TWI652058B - 一種含有癒創木酚甘油醚的劑型組成及其應用 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種含有癒創木酚甘油醚的劑型組成，該含有癒創木酚甘油醚的特殊劑型包含一核心，該核心含有癒創木酚甘油醚，和一包覆層，該包覆層包含少量可塑劑和控釋聚合物，該聚合物所佔該含有癒創木酚甘油醚的醫藥組成物的總重量之重量百分比是5~35wt.%。

Description

一種含有癒創木酚甘油醚的劑型組成及其應用
本發明係關於一種含有癒創木酚甘油醚(Guaifenesin)的劑型組成，該含有癒創木酚甘油醚的劑型組成是一具有高效價及苦未遮蔽的組成物，同時該醫藥組成物於腸胃道中能完全釋放劑型中之癒創木酚甘油醚。
癒創木酚甘油醚為一去痰活性成分，其作用是藉由降低呼吸道分泌物的黏度以增加咳嗽和纖毛作用的效率，進而移除氣管和支氣管中累積的分泌物。癒創木酚甘油醚在腸道中能被快速被吸收且於體內快速代謝，其半衰期(half-life)約為1小時。
關於癒創木酚甘油醚苦味掩飾之早期技術，皆為使用卡波(Carbopol)或臘質作為遮味和控制釋放的材料，但是上述技術之藥物劑型效價都小於50%。
基於以上所述，一種具有高效價且具有遮味(taste-masked)之癒創木酚甘油醚劑型組成在醫藥產業上亟待研發，特別是用於口服且具有高效價之遮味劑型更是具有開發潛力。
鑒於上述之發明背景，為了符合產業上之要求，本發明之目的在於提供一種含有癒創木酚甘油醚之劑型組成及其應用。
本發明之第一目的在於提供一種含有癒創木酚甘油醚的劑型組成，該癒創木酚甘油醚之組成物包含一核心，該核心含有有效成份癒創木酚甘油醚，和一膜衣層，該膜衣層包含可塑劑和聚合物，該聚合物所佔該含有癒創木酚甘油醚之劑型組成總重量之重量百分比是5~35wt.%。
本發明之第二目的在於提供一種含有袪痰活性成分的劑型組成之用途，其係用於製備口腔控制釋放之藥物，該含有袪痰活性成分的劑型組成包含一核心，該核心含有一袪痰活性成分，和一包覆層，該包覆層包含少量可塑劑和控釋聚合物，該聚合物所佔該含有袪痰活性成分的劑型組成的總重量之重量百分比是5~35wt.%，其中上述之袪痰活性成分在唾液的酸鹼值中，該袪痰活性成分在初始5分鐘內的釋放百分比小於30%，但在45分鐘內的釋放百分比大於75%。
綜上所述，本發明之一代表性之含有癒創木酚甘油醚的劑型組成為一遮味粒劑，該遮味粒劑是使用聚合物作為包覆癒創木酚甘油醚的材料，其中上述之聚合物包含乙基纖維素。根據本發明所提供的劑型配方組成及其組成佔比，本發明所提供的含有癒創木酚甘油醚的劑型組成是一同時具有遮味和高活性的技術特徵的特殊劑型，相較於先前技術，當本發明之含有癒創木酚甘油醚的的醫藥組成物採用美國藥典所規範的溶離試驗進行測試時，該癒創木酚甘油醚在45分鐘內的釋放比例就超過75%，據此證實本發明之含有癒創木酚甘油醚的的劑型組成克服了先前技術的缺點，實為一新穎且具有特殊功效的遮味劑型。
本發明之含有癒創木酚甘油醚的劑型組成還可與其他的藥物賦形劑，該賦形劑包含香料、甜味劑和防腐劑等混合製成其他劑型。其次，本發明之含有癒創木酚甘油醚的醫藥組成物亦可與其他的藥物活性成分混合，製成具有緩解咳嗽症狀的複方劑型。
有關本發明之前述及其他技術內容、特點與功效，在以下配合參考圖式之一較佳實施例的詳細說明中，將可清楚的呈現。為了能徹底地瞭解本發明，將在下列的描述中提出詳盡的步驟及其組成。顯然地，本發明的施行並未限定於該領域之技藝 者所熟習的特殊細節。另一方面，眾所周知的組成或步驟並未描述於細節中，以避免造成本發明不必要之限制。本發明的較佳實施例會詳細描述如下，然而除了這些詳細描述之外，本發明還可以廣泛地施行在其他的實施例中，且本發明的範圍不受限定，其以之後的專利範圍為準。
根據本發明的第一實施例，本發明提供一種含有癒創木酚甘油醚的劑型組成，包含一核心，該核心含有癒創木酚甘油醚，和一包覆層，該包覆層包含少量可塑劑和一控釋聚合物，該聚合物所佔該含有癒創木酚甘油醚的劑型組成的總重量之重量百分比是5~35wt.%。
於一具體實施例，其中上述之癒創木酚甘油醚在唾液酸鹼值範圍內執行之溶離試驗顯示該癒創木酚甘油醚在初始5分鐘內的釋放百分比小於50%，在上腸道酸鹼值範圍內執行之溶離試驗顯示該癒創木酚甘油醚在約45分鐘內的釋放百分比至少大於75%。
於一較佳具體實施例，其中上述之癒創木酚甘油醚在唾液的酸鹼值中，該癒創木酚甘油醚在初始5分鐘內的釋放百分比小於50%。
於一較佳具體實施例，其中上述之核心還包含一封閉塗層，該封閉塗層包含蟲膠(shellac)、可塑性羥丙基甲基纖維素(plasticized hydroxypropyl methylcellulose)、腸溶性甲基丙烯酸甲酯共聚物(enteric methylmethacrylate copolymer)和乙基纖維素(ethylcellulose)。
於一具體實施例，其中上述之可塑劑包含聚乙二醇(polyethylene glycol)、癸二酸二丁酯(dibutyl sebacate)、鄰苯二甲酸二乙酯(diethylphthalate)、鄰苯二甲酸衍生物(phthalic acid derivatives)、三乙酸甘油酯(triacetin)和檸檬酸酯(citric acid esters)。
於一實施例，其中上述之聚合物包含甲基丙烯酸酯共聚物(methacrylic ester copolymer)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(cellulose acetate phthalate)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethyl cellulose phthalate)、乙基纖維素(ethylcellulose)和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(methacrylic acid-methylmethacrylate copolymers)。
於一較佳具體實施例，其中上述之聚合物所佔該含有癒創木酚甘油醚的劑型組成的總重量之重量百分比是5~35wt.%。
於一較佳具體實施例，其中上述之封閉塗層所佔該含有癒創木酚甘油醚的劑型組成的總重量之重量百分比是小於或等於3wt.%。
於一具體實施例，該含有癒創木酚甘油醚的劑型組成是一遮味藥物劑型。
於一具體實施例，該含有癒創木酚甘油醚的劑型組成可應用於以下劑型：粉劑、膠囊、微膠囊、粒劑或錠劑。其中上述之微膠囊的平均粒徑大小一般介於100~1000微米之間，如果可以該微膠囊的平均粒徑大小最好介於150~800微米之間。
根據上述，本發明是提供一含有癒創木酚甘油醚的遮味粒劑，特別適合口服。其他的口服劑型，如錠劑或粉劑皆可利用本發明所提供的癒創木酚甘油醚之包覆技術和配方達到遮味的目的。同時本發明所述的醫藥組成物之遮味粒劑在口腔環境中的初始5分鐘不會快速溶解，但是在服用後45分鐘內即可釋放出超過75%癒創木酚甘油醚而達到藥物控制釋放的目的，以上的技術特徵都是透過本發明所提供的特殊包覆配方和技術而達成。
本發明之含有癒創木酚甘油醚的劑型組成是特別適用於口服的給藥途徑。其中，癒創木酚甘油醚可先使用相對於該醫藥組成物0.1~3wt%左右的封閉塗層物進行包覆，然後再使用可塑性的腸溶性高分子或不溶性聚合物包覆製備而成本發明所述之含有癒創木酚甘油醚的醫藥組成物。
整體而言，本發明所述之癒創木酚甘油醚是使用腸溶性聚合物或是不溶性聚合物包覆。適用於本發明之腸溶性聚合物包含甲基丙烯酸酯共聚物、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物。適用於本發明之不溶性聚合物包含乙基纖維素。此外，上述之腸溶性聚合物是甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物。前述之聚合物通常添加相對於該聚合物之5-30%wt%的可塑劑以利於製程操作。代表性之可塑劑包含聚乙二醇、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸衍生物、三乙酸甘油酯和檸檬酸酯(acetyl tributyl citrate和triethyl citrate)。
在本發明提供的含有癒創木酚甘油醚的劑型組成中之聚合物所佔該含有癒創木酚甘油醚的劑型組成的總重量之重量百分比是5~35wt.%。一般而言，腸溶性聚合物的重量百分比是10-35wt%，較佳之比例為20-30wt%。不溶性聚合物是5-30wt%，較佳之比例為10-20wt%。封閉塗層所佔該含有癒創木酚甘油醚的劑型組成的總重量之重量百分比是小於或等於3wt.%。
在本發明所述的包覆技術中，通常會以乾燥程序降低製程中所使用之溶劑殘存量以提升本發明之含有癒創木酚甘油醚的劑型組成的安全性和品質。其次，在本發明之劑型組成的包覆製程中，通常用以懸浮分散所述聚合物的溶劑是純水，因此上 述之乾燥程序的另一主要目的是有利於遮味粒劑的成型，同時亦降低其中的水含量。
上述使用腸溶性聚合物和不溶性聚合物進行包覆的方法可以是藉由噴霧包衣法(spraying coating)進行，其中腸溶性聚合物和不溶性聚合物是先預溶在溶劑或是分散在水中後，再進行噴塗包覆。上述之噴塗包覆製程還可使用色素等添加劑作為最終藥品的劑型區別或行銷之用途。
根據本發明的第二實施例，本發明提供一種含有袪痰活性成分(expectorant agent)的劑型組成之用途，其係用於製備口腔控制釋放之藥物，該含有袪痰活性成分的劑型組成包含一核心，該核心含有一袪痰活性成分，和一包覆層，該包覆層包含一可塑劑和一聚合物，該聚合物所佔該含有袪痰活性成分的劑型組成的總重量之重量百分比是5~35wt.%，其中上述之袪痰活性成分在唾液的酸鹼值中，該袪痰活性成分在初始5分鐘內的釋放百分比小於30%，但在45分鐘內的釋放百分比大於75%。
於一具體實施例，其中上述之袪痰活性成分是癒創木酚甘油醚。
於一較佳具體實施例，其中上述之核心還包含一封閉塗層，該封閉塗層包含蟲膠(shellac)、可塑性羥丙基甲基纖維素、腸溶性甲基丙烯酸甲酯共聚物和乙基纖維素。
於一具體實施例，其中上述之可塑劑包含聚乙二醇、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸衍生物、三乙酸甘油酯和檸檬酸酯。
於一具體實施例，其中上述之聚合物包含甲基丙烯酸酯共聚物、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物。
於一較佳具體實施例，其中上述之聚合物所佔該含有袪痰活性成分的劑型組成的總重量之重量百分比是5~35wt.%。
於一較佳具體實施例，其中上述之封閉塗層所佔該含有袪痰活性成分的劑型組成的總重量之重量百分比是小於或等於3wt.%。
於一具體實施例，該含有袪痰活性成分的劑型組成是一遮味藥物劑型。
於一具體實施例，該含有袪痰活性成分的劑型組成的劑型型態是選自下列群組之一：粉劑、膠囊、微膠囊、粒劑和錠劑。較佳的，其中上述之微膠囊的平均粒徑大小是在100~1000微米。
根據本發明第二實施例所述，本發明所提供之含有袪痰活性成分(expectorant agent)的劑型組成之用途，其係用於製備口腔控制釋放之藥物，其中當袪痰活性成分是癒創木酚甘油醚時，所述的含有癒創木酚甘油醚的劑型組成在唾液的酸鹼值中(PH 4~6)，該癒創木酚甘油醚在初始5分鐘內的釋放百分比小於30%，但在45分鐘內的釋放百分比大於75%。
其次，可根據本發明第二實施例所提供之含有袪痰活性成分的劑型組成之用途，用於製備口腔控制釋放之多種藥物配方劑型。上述之配方劑型包括粉劑、含有增加流動性添加物(free-flowing material)之膠囊、快速崩解錠劑(fast disintegrating tablet)和咀嚼型錠劑(chewable tablet)。固體配方通常包含10wt%-95wt%的微膠囊。在上述配方製劑中，傳統的載體、甜味劑、香料、色料、潤滑劑、粘合劑、崩解劑和其他功能型助劑皆可以與本發明所述之含有袪痰活性成分的醫藥組成物相混合。其中上述之粘合劑包括各種纖維素，如商品名Klucel LF(hydroxypropylcellulose)和Avicel(microcrystalline cellulose)。 崩解劑包括玉米澱粉、果糖、麥芽糖、蔗糖、商品名Avicel(microcrystalline cellulos),Primogel(sodium carboxymethyl starch)、Emcompress(dibasic calcium pholyvinyl pyrrolidone)和磷酸鈣。濕潤劑包含十二烷基磺酸鈉(sodium lauryl sulfate).。潤滑劑包含硬脂酸皂、如stearic acid magnesium、stearic acid calcium和stearic acid magnesium sodium、硬脂酸滑石粉和臘(waxes)等。此外可遇水釋放氣體(CO2)的發泡劑亦可與本發明之醫藥組成物混合，例如碳酸鹽類與檸檬酸之組合。
以下以具體實驗範例說明本發明之內容和技術特徵，但並不因此限定本發明之範圍。
範例一
癒創木酚甘油醚、相對於醫藥組成物總重量20wt%的聚合物(Eudragit L30D)和檸檬酸三乙酯(triethyl citrate)以流動床設備進行聚合物包覆癒創木酚甘油醚之程序而得到遮味粒劑，該遮味粒劑根據美國藥典的溶離試驗條件(900mL of pH 4.0 or pH 6.8緩衝溶液(buffer),Basket,50rpm and 100rpm,respectively)進行溶離試驗，結果顯示該遮味粒劑於PH4-6的環境下，在初始5分鐘內的癒創木酚甘油醚之釋放百分比小於50%，在較佳的膜衣包覆之情況下該遮味粒劑於初始5分鐘內的癒創木酚甘油醚之釋放百分比能小於30%。
範例二
癒創木酚甘油醚先和相對於醫藥組成物總重量的3wt%蟲蠟(shellac)以流動床設備進行預包覆，然後再以相對於醫藥組成物總重量20wt%的乙基纖維素(Eudragit L30D)和乙醯檸檬酸三丙酯(acetyl tributyl citrate)以流體化床設備進行再包覆程序而得到遮味粒劑，該遮味粒劑根據美國藥典的溶離試驗條件(900mL of pH 4.0 or pH 6.8緩衝溶液(buffer),Basket,50rpm and 100rpm,respectively)進行溶離試驗，結果顯示該遮味粒劑於PH4-6的環境下，在初始5分鐘內的癒創木酚甘油醚之釋放百分比小於50%，在較佳的膜衣包覆之情況下該遮味粒劑於在初始5分鐘內的癒創木酚甘油醚之釋放百分比能小於30%。
範例三
癒創木酚甘油醚、相對於醫藥組成物總重量20wt%的聚合物混合物(4：1 blend of Eudragit L30D and ethylcellulose)和可塑劑(triethyl citrate和dibutyl sebacetae)以流體化床設備進行聚合物包覆癒創木酚甘油醚之程序而得到遮味粒劑，該遮味粒劑根據美國藥典的溶離試驗條件(900mL of pH 4.0 or pH 6.8緩衝溶液(buffer),Basket,50rpm and 100rpm,respectively)進行溶離試驗，結果顯示該遮味粒劑於PH4的環境下，在1小時內的癒創木酚甘油醚之釋放百分比小於10。但在PH6.8的環境下，該遮味粒劑在 1小時內的癒創木酚甘油醚之釋放百分比大於80%。
範例四
癒創木酚甘油醚、相對於醫藥組成物總重量20wt%的聚合物(Eudragit L30D)分別和不同的可塑劑以流體化床設備進行聚合物包覆癒創木酚甘油醚之程序而得到遮味粒劑，上述之可塑劑是檸檬酸三乙酯、葵酸二丁酯或三乙酸甘油酯，該遮味粒劑根據美國藥典的溶離試驗條件(900mL of pH 4.0 or pH 6.8緩衝溶液(buffer),Basket,50rpm and 100rpm,respectively)進行溶離試驗，結果顯示該遮味粒劑於PH4-6的環境下，在初始5分鐘內的癒創木酚甘油醚之釋放百分比小於50%，在較佳的膜衣包覆之情況下該遮味粒劑於在初始5分鐘內的癒創木酚甘油醚之釋放百分比能小於30%。
範例五：溶離試驗
進行溶離試驗的配方組成和該配方組成之重量百分比如表1所示。
溶離試驗的步驟如下所述：首先放置100.0-115.0mg的本發明含有癒創木酚甘油醚的醫藥組成物於膠囊中，然後跟據藥典中推薦的試驗條件，將該膠囊放入裝有900ml的純水的測試的籃子並在37℃以轉速100rpm進行測試，然後設定取樣分析的時間點，’取樣的樣品以高效液相層析儀(HPLC)或UV分析儀分析吸收波長在276nm的癒創木酚甘油醚之代表波峰，並根據檢量線換算癒創木酚甘油醚的釋放量和釋放百分比，實驗結果如表2所示。根據表2所示，本發明含有癒創木酚甘油醚的醫藥組成物在初始5分鐘內的癒創木酚甘油醚之釋放百分比小於50%，但是在約30分鐘時，癒創木酚甘油醚的釋放百分比至少大於75%。
以上雖以特定範例說明本發明，但並不因此限定本發明之範圍，熟悉本技藝者瞭解在不脫離本發明的意圖及範圍下可進行各種變形或變更。此外，摘要部分和標題僅是用來輔助專利文件搜尋之用，並非用來限制本發明之權利範圍。
第1圖是本發明所述之含有癒創木酚甘油醚的劑型組成的溶離曲線圖，其中聚合物的重量百分比分別0wt.%,9wt.%,10wt.%和11wt.%，測試方法是根據USP apparatus 1,basket,100rpm in 900mL純水。

Claims (10)

  1. 一種含有癒創木酚甘油醚的劑型組成，包含一核心，該核心係為癒創木酚甘油醚，一封閉塗層，該封閉塗層是蟲膠(shellac)，上述之癒創木酚甘油醚使用上述之蟲膠進行預包覆；和一膜衣層，該膜衣層包含一可塑劑和一聚合物，該聚合物所佔該含有癒創木酚甘油醚的劑型組成的總重量之重量百分比是5~35wt.%，其中上述之可塑劑包含聚乙二醇、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸衍生物、三乙酸甘油酯和檸檬酸酯；和其中上述之聚合物是甲基丙烯酸酯共聚物和乙基纖維素的組合物或乙基纖維素。
  2. 如申請專利範圍1所述之含有癒創木酚甘油醚的劑型組成，其中上述之癒創木酚甘油醚在唾液酸鹼值範圍內執行之溶離試驗顯示該癒創木酚甘油醚在初始5分鐘內的釋放百分比小於50%，在上腸道酸鹼值範圍內執行之溶離試驗顯示該癒創木酚甘油醚在約45分鐘內的釋放百分比至少大於75%，所述之溶離試驗是根據美國藥典的溶離試驗條件，在900mL的pH 4.0或pH 6.8緩衝溶液(buffer)，轉速是50rpm和100rpm的籃子(Basket)分別進行。
  3. 如申請專利範圍1所述之含有癒創木酚甘油醚的劑型組成，其中上述之聚合物所佔該含有癒創木酚甘油醚的劑型組成的總重量之重量百分比是5~35wt.%。
  4. 如申請專利範圍1所述之含有癒創木酚甘油醚的劑型組成，其中上述之封閉塗層所佔該含有癒創木酚甘油醚的劑型組成的總重量之重量百分比是小於或等於3wt.%。
  5. 如申請專利範圍1所述之含有癒創木酚甘油醚的劑型組成，該含有癒創木酚甘油醚的劑型組成是一遮味藥物處方。
  6. 如申請專利範圍1所述之含有癒創木酚甘油醚的劑型組成，該含有癒創木酚甘油醚的劑型組成的劑型型態是選自下列群組之一：粉劑、膠囊、微膠囊、粒劑和錠劑。
  7. 如申請專利範圍10所述之含有癒創木酚甘油醚的劑型組成，其中上述之微膠囊的平均尺寸是在100~1000微米。
  8. 含有袪痰活性成分的劑型組成之用途，其係用於製備口腔控制釋放之藥物，該含有袪痰活性成分的劑型組成包含一核心，該核心係為一袪痰活性成分，其中上述之袪痰活性成分是癒創木酚甘油醚，一封閉塗層，該封閉塗層是蟲膠(shellac)，上述之癒創木酚甘油醚使用上述之蟲膠進行預包覆；和一包覆層，該包覆層包含一可塑劑和一聚合物，該聚合物所佔該含有袪痰活性成分的劑型組成的總重量之重量百分比是5~35wt.%，其中上述之可塑劑包含聚乙二醇、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸衍生物、三乙酸甘油酯和檸檬酸酯，其中上述之聚合物是甲基丙烯酸酯共聚物和乙基纖維素的組合物或乙基纖維素，和其中上述之袪痰活性成分在唾液的酸鹼值中進行溶離試驗，該袪痰活性成分在初始5分鐘內的釋放百分比小於30%，但在45分鐘內的釋放百分比大於75%，所述之溶離試驗是根據美國藥典的溶離試驗條件，在900mL的pH 4.0或pH 6.8緩衝溶液(buffer)，轉速是50rpm和100rpm的籃子(Basket)分別進行。
  9. 如申請專利範圍8所述之含有袪痰活性成分的劑型組成之用途，其係用於製備口腔控制釋放之藥物，其中上述之封閉塗層所佔該含有袪痰活性成分的劑型組成的總重量之重量百分比是小於或等於3wt.%。
  10. 如申請專利範圍8所述之含有袪痰活性成分的劑型組成之用途，其係用於製備口腔控制釋放之藥物，該含有癒創木酚甘油醚的劑型組成的劑型可應用於下列劑型使用：粉劑、膠囊、微膠囊、粒劑或錠劑。
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