EP4313155A1 - Formulation par voie orale d'ivermectine et utilisations - Google Patents

Formulation par voie orale d'ivermectine et utilisations

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Publication number
EP4313155A1
EP4313155A1 EP22717151.9A EP22717151A EP4313155A1 EP 4313155 A1 EP4313155 A1 EP 4313155A1 EP 22717151 A EP22717151 A EP 22717151A EP 4313155 A1 EP4313155 A1 EP 4313155A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
ivermectin
formulation
mini
micronized
formulation according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
EP22717151.9A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Pascal Suplie
Eléonore JOUANNY
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Substipharm
Original Assignee
Substipharm
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Substipharm filed Critical Substipharm
Publication of EP4313155A1 publication Critical patent/EP4313155A1/fr
Pending legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
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    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides

Definitions

  • the present invention relates to a galenic formulation, suitable for oral administration, comprising ivermectin, its method of preparation and its therapeutic uses.
  • Ivermectin belongs to the class of macrolide lactones; it is an avermectin derivative isolated from the fermentation of broths of Streptomyces avermitilis. This molecule has a high affinity for the glutamate-dependent chloride channels present in the nerve and muscle cells of invertebrates.
  • Ivermectin also interacts with other ligand-gated chloride channels such as the one involving the neuromediator GABA (gamma-amino-butyric acid).
  • Mammals do not have glutamate-gated chloride channels. In addition, avermectins do not easily cross the blood-brain barrier, which explains their relatively low toxicity in humans.
  • ivermectin is effective against many nematodes, mites and also certain insects such as anopheles; it is an old antiparasitic very widely used in veterinary medicine but also historically, because of its low toxicity, in humans in Africa in onchocerciasis or filariasis. Today it is also used more ubiquitously in the treatment of pediculosis and scabiosis commonly called scabies.
  • Scabies is an infection caused by a mite: scabies scabei var. Hominis. It is a contagious skin parasitosis that is very widespread throughout the world with approximately 300 million cases per year. It affects all social and economic backgrounds, however it is often associated with poverty, overcrowding and malnutrition. It is pandemic in tropical and developing countries. This parasitosis is very contagious and poses a significant problem for communities such as nursing homes, schools, homes, even hospitals. Scabies is manifested by a nocturnal recrudescent pruritus accompanied by specific lesions such as the scabious furrow; There are several forms of different severity, in particular depending on age, but in all cases contagion remains extremely problematic. Ivermectin is used orally in the form of 3 mg tablets, at the rate of 200 pg per kg. The dosage should be adjusted according to the weight of the patient; an adult weighing more than 80 kg will therefore need to take 6 tablets at once.
  • Ivermectin has been described in patent EP 0001689. It is a mixture of 22,23-dihydroavermectin Bla (CAS number: [71827-03-7]) and 22,23-dihydroavermectin Blb (CAS number : [70209-81-3]), with
  • Stromectol ® tablets contain 3 mg of ivermectin and the following excipients: anhydrous citric acid, modified corn starch, butylated hydroxyanisole, microcrystalline cellulose, magnesium stearate.
  • Ivermectin tablets are moreover in particular described in patent applications CN106619685, CN106852930, CN107028892, CN107669646, CN107837238 and CN 108079006.
  • Ivermectin gives good results in the treatment of malaria with substantially equivalent or slightly higher dosages and the implementation of a mass prophylactic treatment is under study. Ivermectin and other molecules of the macrolide lactone class also possess antibacterial and antiviral activity and recently many studies have been conducted to demonstrate antiviral activity.
  • ivermectin can also be used in bacterial infections, such as nosocomial diseases, infections with staphylococcus aureus [staphylococcus aureus) and viral infections such as influenza or coronavirus diseases, in particular COVID-19.
  • the doses tested are higher: between 24 mg and 70 mg minimum per day and over several days of treatment.
  • ivermectin and related molecules have a very broad spectrum of activity and in this very interesting, especially since the associated toxicity is quite low; however, the existing oral formulations require repeated and simultaneous intake of several tablets, which is not conducive to good compliance with the treatment.
  • the other problem generated is the phenomenon of resistance: stopping or poor compliance with treatment by the patient is likely to promote the appearance of the phenomenon of resistance, i.e. the emergence of parasites resistant to the molecule, or even to the therapeutic class. It is therefore essential to have effective and suitable drugs in the therapeutic arsenal.
  • the object of the invention presented here is to respond to this problem and therefore to allow the therapist to have a multi-particle and homothetic oral form allowing him to more easily adjust the dose to the weight of the patient and presenting improved pharmacokinetics. compared to the reference product, which is Stromectol ® . Summary of the invention
  • the subject of the invention is a galenic formulation, suitable for oral administration, comprising an envelope containing mini formulations in solid form, having a size of less than 4.5 mm, of micronized ivermectin.
  • the micronized ivermectin has a distribution of particle sizes in which the D50 varies between 1 ⁇ m and 30 ⁇ m, preferentially between 1 ⁇ m and 20 ⁇ m.
  • the galenic formulation comprising an envelope is advantageously chosen from capsules, sachets or sticks.
  • the galenic formulation according to the invention advantageously comprises 3 mg to 75 mg of ivermectin per formulation, more advantageously more than 3 mg to 75 mg of ivermectin per formulation, more advantageously more than 6 mg to 60 mg of ivermectin per formulation , even more preferably from 12 mg to 50 mg of ivermectin per formulation, even more preferably from 12 mg to 24 mg of ivermectin per formulation.
  • the solid mini formulation comprises from 2% to 50% by weight, relative to the total weight of the mini formulation, of micronized ivermectin.
  • the mini solid formulations are advantageously chosen from microgranules or mini tablets.
  • each microgranule comprises from the center towards the periphery
  • a support - at least one mounting layer comprising micronized ivermectin, optionally an antioxidant, and a pharmaceutically acceptable binding agent,
  • each mini tablet comprises a diluent, a binder, an antioxidant agent, a lubricant, and micronized ivermectin.
  • each mini tablet has a size of less than 3 mm.
  • a subject of the invention is also a process for the preparation of a galenic formulation according to the invention, comprising the following steps: a) preparation of a mini formulation in solid form, having a size of less than 4.5 mm, of micronized ivermectin; b) filling an envelope of the formulation with the desired quantity of solid mini formulation prepared in step a).
  • a subject of the invention is also the use of a galenic formulation according to the invention for homothetically adapting the dosage of ivermectin as a function of the dosage.
  • the invention also relates to the use of a galenic formulation according to the invention in the treatment or prevention of diseases due or induced by a parasite, a bacterium, a virus, in particular:
  • staphylococcus aureus in particular certain infections with staphylococcus aureus (staphylococcus aureus);
  • the subject of the invention is a galenic formulation, suitable for oral administration, comprising an envelope containing mini formulations in solid form, having a size of less than 4.5 mm, of micronized ivermectin.
  • the galenic formulation includes mini formulations of micronized ivermectin.
  • the mini formulations are contained in an envelope.
  • the mini formulations are in solid form and have a size less than 4.5 mm, advantageously less than or equal to 4 mm, advantageously less than or equal to 4.0 mm, more advantageously less than or equal to 3 mm, more advantageously less than or equal at 3.0mm.
  • This formulation makes it possible to offer several dosages of ivermectin and in particular makes it possible to administer a larger dose of ivermectin in a single dose.
  • This formulation also allows a homothetic adaptation of the quantity of mini formulations included in the envelope according to the desired dosage.
  • This formulation also allows an improvement in the pharmacokinetics of ivermectin, compared to a tablet comprising the same dose of ivermectin
  • the first manufacturing step comprises a step of micronizing the ivermectin
  • micronized it is meant that the size of the ivermectin particles is reduced, in particular either by wet grinding or by dry micronization.
  • micronized ivermectin is characterized by a distribution of particle sizes in which the D50 varies between 1 ⁇ m and 30 ⁇ m, preferentially between 1 ⁇ m and 20 ⁇ m, more preferentially between 1 ⁇ m and 15 ⁇ m, more preferentially between 2 ⁇ m and 12 ⁇ m, even more preferably between 3 ⁇ m and 10 ⁇ m.
  • micronized ivermectin is characterized by a particle size distribution in which the D10 is less than 10 ⁇ m, preferably less than or equal to 5 ⁇ m, more preferably less than or equal to 3 ⁇ m.
  • micronized ivermectin is characterized by a distribution of particle sizes in which the D90 is less than 100 ⁇ m, preferentially less than 80 ⁇ m, more preferentially less than or equal to 50 ⁇ m, preferentially less than or equal to 40 ⁇ m, more preferably less than or equal to 30 ⁇ m, even more preferably less than or equal to 20 ⁇ m.
  • the D50 is the 50th percentile of the particle size distribution, by volume, ie 50% of the particles have a size less than or equal to the D50 and 50% of the particles have a size greater than the D50.
  • the D10 is the 10th percentile of the particle size distribution, by volume, that is to say that 10% of the particles have a size less than or equal to the D10 and 90% of the particles have a size greater than the D10.
  • the D90 is the 90th percentile of the particle size distribution, by volume, ie 90% of the particles have a size less than or equal to the D90 and 10% of the particles have a size greater than the D90.
  • Particle size distributions and smaller particle sizes are measured by laser diffraction techniques, eg light scattering.
  • Light scattering equipment is well known in the art, for example a Mastersizer 3000 laser diffraction particle size analyzer.
  • Milling techniques are well known in the art and include media milling, such as ball milling, vibration milling; jet milling, for example using a micronizer, a jet mill or a jet atomizer; dispersion milling and colloidal milling; homogenization; and any other technique known to those skilled in the art.
  • the galenic formulation comprises an envelope making it possible to contain the mini formulations.
  • the envelope can be any galenic allowing to contain the mini formulations.
  • This envelope can be a device making it possible to contain, advantageously also to distribute, the mini formulations, such as sachets or sticks.
  • the envelope may also itself be suitable for oral administration and may thus for example be chosen from gelatin capsules and capsules, preferably gelatin capsules.
  • the gelatin capsules or capsules advantageously have a size suitable for oral administration, and in particular varying from one centimeter to a few centimeters.
  • the capsules are most often gelatin-based capsules, paraffin capsules, cellulose-based capsules (in particular hydroxypropylmethylcellulose), pullulan capsules, capsules based on unleavened leaves.
  • the pharmaceutical formulation advantageously comprises 3 mg to 75 mg of ivermectin per envelope, advantageously from more than 3 mg to 75 mg of ivermectin per envelope, advantageously from 6 mg to 60 mg of ivermectin per envelope, more advantageously from more than 6 mg to 50 mg of ivermectin per envelope, even more advantageously from 12 mg to 50 mg of ivermectin per envelope, even more advantageously from 12 mg to 24 mg of ivermectin per envelope.
  • each capsule or capsule advantageously comprises 3 mg to 75 mg of ivermectin per capsule or capsule, advantageously more than 3 mg to 75 mg of ivermectin per capsule or capsule , more preferably from more than 6 mg to 60 mg of ivermectin per capsule or capsule, more preferably from more than 6 mg to 50 mg of ivermectin per capsule or capsule, even more preferably from 12 mg to 50 mg of ivermectin per capsule or capsule, even more advantageously from 12 mg to 24 mg of ivermectin per capsule or capsule.
  • Ivermectin is formulated in the form of mini solid formulations which will be placed in the envelope. Each mini formulation constitutes a galenic unit.
  • the mini solid formulation that is to say each galenic unit, advantageously comprises 2 to 50% by weight, more advantageously 2 to 40% by weight, even more advantageously 2 to 30% by weight, relative to the total weight of the mini formulation, that is to say relative to the total weight of a galenic unit, of micronized ivermectin.
  • the mini solid formulation that is to say each galenic unit, advantageously comprises micronized ivermectin as the only active principle having its own therapeutic activity.
  • the mini solid formulation that is to say each galenic unit, advantageously also comprises an antioxidant such as butylhydroxyanisole (BHA), citric acid, 2,6-di-tert-butyl-4-methyl, propyl gallate, vitamin E, and combinations thereof, advantageously BHA.
  • BHA butylhydroxyanisole
  • the content of antioxidant agent advantageously varies from 0.005 to 0.05% by weight, relative to the total weight of the mini-formulation, that is to say relative to the total weight of a galenic unit.
  • the mini solid formulation that is to say each galenic unit, can comprise one or more excipients intended for example to support the micronized ivermectin, to promote the course of the preparation process such as anti-sticking agents, lubricants , to improve the cohesion such as binders, fillers, plasticizers, fillers, surfactants, disintegrants, sweeteners, colorants.
  • excipients intended for example to support the micronized ivermectin, to promote the course of the preparation process such as anti-sticking agents, lubricants , to improve the cohesion such as binders, fillers, plasticizers, fillers, surfactants, disintegrants, sweeteners, colorants.
  • the mini solid formulations are advantageously chosen from microgranules or mini tablets.
  • microgranules of the present invention relate to spherical galenic units, consisting in their center of a support, covered with at least one layer containing the active principle which is itself covered with at least one polymeric layer.
  • microgranules of the present invention can also be obtained by a method known per se such as, for example, extrusion-spheronization, wet or hot granulation.
  • microgranules can be obtained conventionally by depositing (mounting) micronized ivermectin on the surface of supports.
  • support means spherical or quasi-spherical supports of size between 50 ⁇ m and 800 ⁇ m and preferably between 100 ⁇ m and 600 ⁇ m such as those usually used in the pharmaceutical industry as base support for active principles for the constitution of microgranules such as microbeads based on cellulose, obtained for example by extrusion-spheronization, or a mixture of sugar and starch and sold under the term “sugar spheres” or even granules of other excipients, such as lactose for example, or other carriers suitable for pharmaceutical use obtained by extrusion-spheronization. These carriers are advantageously neutral, that is to say inert from a pharmaceutical point of view.
  • the support can also be chosen from the inert compounds previously described covered with a polymeric layer, the polymer possibly being chosen among sustained-release polymers and disintegrating polymers such as gums, in particular xanthan gum.
  • the process for depositing (mounting) the active ingredient is carried out in a conventional manner known to those skilled in the art.
  • the deposition (assembly) can be carried out by spraying a solution or suspension of micronized ivermectin on the surface of the support, alternating with the deposition by powdering of micronized ivermectin on the surface of the support previously moistened with the aid of of a binder solution.
  • the deposition (assembly) can also be carried out by spraying a solution or suspension comprising micronized ivermectin and a binder on the surface of the support.
  • At least one mounting layer comprising micronized ivermectin and a pharmaceutically acceptable binding agent, - at least one coating layer.
  • the editing layer is also called the active layer.
  • the micronized ivermectin is integrated into the active layer in combination with a pharmaceutically acceptable binding agent, such as those usually used in the pharmaceutical industry for fixing active principles to the surface of supports.
  • a pharmaceutically acceptable binding agent such as those usually used in the pharmaceutical industry for fixing active principles to the surface of supports.
  • pharmaceutically acceptable binders use will preferably be made of binders of a hydrophilic nature and in particular cellulose derivatives such as HPMC, in particular the Methocel ® E5 grades, or hydroxypropylcellulose or hydroxyethylcellulose, derivatives of polyvinylpyrrolidone, and also derivatives of polyethylene glycol, vinyl derivatives such as polyvinyl alcohol.
  • the content of pharmaceutical binder advantageously varies from 1% to 5% by weight, advantageously 1 to 3% by weight, relative to the total weight of the microgranule.
  • the active layer of the microgranules in accordance with the invention is applied by spraying with a dispersion of micronized ivermectin in a solvent (called assembly dispersion).
  • the solvent may for example be chosen from water, organic solvents, among them ethanol or hydro-alcoholic solutions of various concentrations. It is preferable to use solvents that are non-toxic and easily eliminated by evaporation during drying so that no trace of them remains in the microgranules.
  • the active layer can also comprise an antioxidant as described previously, in particular butylhydroxyanisole (BHA).
  • the coating makes it possible to protect the layer of ivermectin from the outside, and in particular from external humidity.
  • the microgranules are preferably coated with a coating agent chosen from the group consisting of shellac, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol (PEG), cellulose derivatives such as hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) or hydroxypropylcellulose (HPC ), sucrose, alginate, fatty acid glycerides, methacrylic polymers, water-soluble polymers.
  • a water-soluble polymer mention may in particular be made of polyvinyl alcohol and its derivatives.
  • the coating layer is advantageously soluble in water.
  • the coating layer advantageously also comprises an inert filler.
  • the inert filler uniformly distributed in the coating layer is chosen from the group comprising in particular talc, titanium dioxide, magnesium stearate, glycerol monostearate, silica and silicate derivatives (magnesium silicate, aluminum silicate), magnesium stearylfumarate, mineral powders (gypsum, zeolite, stone, diatomaceous earth) and mixtures thereof.
  • a surfactant is optionally present in the coating.
  • the surfactant is preferably selected from the following group of products: alkaline or alkaline earth salts of fatty acids, sodium dodecyl sulphate and sodium docusate being preferred, polyoxyethylenated oils, preferably polyoxyethylenated hydrogenated castor oil, polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers, polyoxyethylene sorbitan esters, polyoxyethylene castor oil derivatives, stearates, preferably of calcium, magnesium, aluminum or zinc, polysorbates, stearylfumarates, preferably of sodium , glycerol behenate, benzalkonium chloride, acetyltrimethyl ammonium bromide, cetyl alcohol and mixtures thereof.
  • a plasticizer is also optionally present in the coating.
  • the plasticizer is selected in particular from the following group of products: glycerol and its esters, preferably from the following subgroup: medium-chain triglycerides, acetylated glycerides, glyceryl-monostearate, glyceryl-thacetate, glyceryl -tributyrate, phthalates, preferably from the following subgroup: dibutylphthalate, diethylphthalate, dimethylphthalate, dioctylphthalate, citrates, preferably from the following subgroup: acetyltributylcitrate, acetylthethylcitrate, tributylcitrate, triethylcitrate, sebacates, preferably from the under- following group: diethylsebacate, dibutylsebacate, adipates, azelates, benzoates, chlorobutanoles polyethylene glycols,
  • excipients such as lubricants, colorants, sweeteners, anti-adherent agents.
  • the coating layer preferably comprises HPMC or a polymer such as polyvinyl alcohol.
  • HPMC high-density polyethylene
  • a polymer such as polyvinyl alcohol.
  • Commercial products of ready-to-use coating formulations comprising a polymer, a plasticizer and a pigment, such as the commercial products sold under the designation Opadry, can be used.
  • the commercial product Opadry AMB II is a ready-to-use coating formulation comprising polyvinyl alcohol, talc, titanium dioxide, glycerol monocaprylocaprate and sodium dodecyl sulfate.
  • Each microgranule advantageously has a diameter of less than 2 mm, ie less than 2000 ⁇ m, advantageously less than 1000 ⁇ m, even more advantageously varying from 0.35 ⁇ m to 1 mm, ie 1000 ⁇ m.
  • microgranules comprise, by weight relative to the total weight of microgranule:
  • a binder in an amount ranging from 1% to 3% by weight, relative to the total weight of microgranule
  • an antioxidant in an amount ranging from 0.005% to 0.05% by weight, relative to the total weight of microgranule
  • the support is advantageously made up of particles of sugar and starch and sold under the term “sugar spheres” having an average diameter of 500-600 ⁇ m. This is neutral support.
  • the binder is advantageously HPMC.
  • the antioxidant agent is advantageously BHA.
  • the coating may include HPMC or polyvinyl alcohol.
  • spherical supports s into a fluidized air bed enclosure, for example, - the spraying, in a fluidized air bed or in a perforated turbine for example, on these spherical supports of micronized ivermectin in suspension in a suitable solvent, in particular a hydro-alcoholic solvent, added with at least one binding agent and optionally with an antioxidant,
  • microgranules thus obtained, for example in a fluidized air bed or in a perforated turbine, then optionally sieving.
  • the mini tablets of the present invention relate to dosage units resulting from the compression of powders or granules and have a size of less than 4.5 mm, preferably less than 4 mm, preferably less than 4.0 mm, more preferably less to 3 mm, more preferably less than 3.0 mm.
  • Minitablets preferably have a size greater than 0.5 mm, preferably greater than 1 mm, preferably greater than 1.0 mm, more preferably greater than 2 mm, more preferably greater than 2.0 mm.
  • the various tablet manufacturing processes for example by direct compression or by compression after granulation by wet or dry process, are presented in particular in “Remington's pharmaceutical Sciences, 16th Ed, 1980, Mack Publ. Co. of Easton, PA, USA”.
  • the mini tablets in accordance with the invention can be prepared by compression after granulation.
  • the mini tablets according to the present invention are obtained by dry granulation then homogenization.
  • the homogenized mixture is then subjected to a compression force which gives the resulting tablet a satisfactory hardness.
  • the micronized ivermectin can be mounted on supports (obtaining microgranules) or by extrusion-spheronization or granulated by a wet or dry route (obtaining granules).
  • micronized ivermectin granulates can be obtained by dry or wet granulation, generally in the presence of at least one binding agent and a wetting liquid where appropriate, according to techniques well known to those skilled in the art. art. This granulation step improves the content uniformity of the manufactured tablets.
  • the mini tablet may include one or more excipients intended either to promote the progress of the compression process such as anti-sticking agents such as colloidal silica, talc, magnesium stearate, Polyethylene Glycol (PEG) or calcium stearate , or to improve the cohesion of the tablet during compression, such as the binding agents conventionally used in this function, in particular starches, cellulose derivatives, or bulking agents, or lubricants, or plasticizers, or agents fillers, either sweeteners or colorants.
  • each mini tablet according to the present invention comprises at least one pharmaceutically acceptable diluent.
  • maltodextrin anhydrous sugar powder, starch, cellulose derivatives, in particular microcrystalline cellulose, ethylcellulose and hydroxypropyl methylcellulose, polyols, in particular polyols of less than 13 carbon atoms, in particular mannitol, xylitol, sorbitol, maltitol, gums, silica derivatives, calcium or potassium derivatives, mineral compounds such as dicalcium phosphates, tricalcium phosphates and calcium carbonates, sucrose, glycine and other pharmaceutically compatible amino acids, and their derivatives, lactose and its derivatives, or mixtures thereof.
  • maltodextrin anhydrous sugar powder, starch, cellulose derivatives, in particular microcrystalline cellulose, ethylcellulose and hydroxypropyl methylcellulose, polyols, in particular polyols of less than 13 carbon atoms, in particular mannitol, xylitol, sorbitol, maltitol
  • each mini tablet according to the present invention comprises at least one pharmaceutically acceptable binder.
  • a binder such as starch, in particular pre-gelatinized starch, sucrose, gum arabic, polyvinylpyrrolidone (PVP or povidone), hydroxypropyl methylcellulose (HPMC ), shellac, hydroxypropyl cellulose (HPC), cellulose, polyols or alginates, polyglycolyzed glycerides (Gelucire ® ) or macrogolglycerides, in particular stearoyl macrogolglycerides, also acrylic derivatives, as well as mixtures of these.
  • each mini tablet according to the present invention comprises at least one pharmaceutically acceptable lubricant.
  • a lubricant mention may for example be made of talc, silica derivatives, in particular micronized silica gel, waxes, magnesium stearate, and mixtures thereof, advantageously magnesium stearate.
  • each mini tablet comprises a diluent, a binder, an antioxidant, a lubricant, and micronized ivermectin.
  • each mini-tablet comprises, by weight relative to the total weight of the mini-tablet: - micronized ivermectin, in the amounts described above;
  • diluent in an amount ranging from 70% to 90% by weight, relative to the total weight of the mini tablet
  • a binder in an amount ranging from 5% to 15% by weight, relative to the total weight of the mini tablet;
  • an antioxidant in an amount ranging from 0.005% to 0.05% by weight, relative to the total weight of the mini tablet;
  • the micronized ivermectin is mixed with the compression excipient(s), then this mixture is granulated by a dry or wet route in order to obtain directly compressible granules.
  • the mini tablets can be prepared by a process comprising the following steps: mixing the micronized ivermectin with the excipient(s), - optionally granulating and compressing said mixture, optionally coating the mini tablet.
  • Each mini tablet preferably comprises 0.5 to 2 mg ivermectin, preferably 0.5 to 2.0 mg ivermectin, more preferably 1 mg ivermectin, more preferably 1.0 mg ivermectin.
  • Each mini tablet advantageously has a hardness varying from 8 to 20 N, advantageously from 8 to 14 N.
  • mini formulations advantageously in the form of microgranules or mini tablets, which will fill an envelope, advantageously itself intended to be administered orally such as a capsule or capsule, preferably capsule, makes it possible to easily adapt the ivermectin content per dose according to the desired dose.
  • the preparation of a single-dose oral formulation having a higher concentration of ivermectin makes it possible to reduce the number of doses and thus improve compliance with the treatment.
  • the formulation consists of a formulation of microgranules or mini tablets; this formulation then being itself distributed in gelatin capsules or capsules of different sizes depending on the desired final dosage of ivermectin.
  • capsules or capsules advantageously dosed from 3 mg to 75 mg, advantageously from more than 3 mg to 75 mg, development of capsules or capsules advantageously dosed from 6 mg to 60 mg, more advantageously from more than 6 mg to 50 mg, more advantageously from 12 mg to 50 mg, more advantageously from 12 mg to 24 mg, of ivermectin makes it possible to administer the same formulation to patients while reducing the number of therapeutic units absorbed.
  • the other advantage of the formulation presented lies in the superior pharmacological effect observed compared to the reference oral tablet, stromectol ® ; indeed the formulation presented also allows an increase in bioavailability.
  • the formulation has a bioavailability greater than 100% compared to the stromectol ® tablet for the same ivermectin dosage.
  • taking a formulation for a given dosage of ivermectin has a bioavailability greater than 100% compared to taking an identical dose of ivermectin in the form of one or more stromectol ® tablets. .
  • the pharmacokinetic study carried out on the two formulations microgranules in capsules or capsules and mini tablets in capsules or capsules, each comprising 12 mg of ivermectin, respectively gave bioavailability values, in particular a maximum plasma concentration (Cmax) of 104% and 185% compared to the stromectol ® tablet for the same ivermectin dosage
  • the improvement in bioavailability is seen in particular through a reduced T max (time to reach maximum plasma concentration C max ) when the same dose of ivermectin is administered in the form of a formulation according to the invention compared to an administration in the form of one or more tablet(s) of stromectol ® .
  • a subject of the invention is also a process for the preparation of a galenic formulation according to the invention, comprising the following steps: a) preparation of a mini formulation in solid form, having a size less than
  • step a) filling an envelope of the formulation with the desired quantity of solid mini formulation prepared in step a).
  • step b) is a step of filling capsules with the desired quantity of solid mini formulation prepared in step a).
  • Stage b) makes it possible to vary the final content of ivermectin, by varying the quantity of mini-formulation, according to the desired dosage.
  • a particular subject of the invention is the preparation of a mini-formulation in solid form which is a set of microgranules prepared in step a) according to the method described above.
  • a method comprising the following steps: i) preparation of a suspension comprising micronized ivermectin, an antioxidant, a binder and a solvent; ii) spraying the suspension prepared in step ii) on a solid support with a size of less than 800 ⁇ m then drying the uncoated microgranules thus obtained; iii) spraying a coating suspension on the microgranules obtained following step ii) then drying the coated microgranules thus obtained.
  • the suspension is advantageously sprayed in a fluidized air bed at a temperature between 40°C and 55°C.
  • the solid support is advantageously preheated to a temperature between 40°C and 55°C.
  • the suspension is advantageously sprayed in a fluidized air bed at a temperature between 40°C and 55°C.
  • microgranules, the coating, the solid support, the antioxidant agent, the binder, the solvent, the micronized ivermectin and the devices involved are as described previously.
  • a particular subject of the invention is the preparation of a mini-formulation in solid form which is a mini-tablet prepared in step a) according to the process described previously, in particular a wet granulation process.
  • a method comprising the following steps: j) mixing an antioxidant agent and a part of the diluent; jj) addition to the mixture obtained following step j) of the micronized ivermectin, of the remainder of the diluent and of the binder then mixing of the whole; jjj) adding to the mixture obtained following step jj) part of the lubricant then mixing the whole; jjjj) dry granulation of the mixture obtained following step jjj); jjjjj) addition to the particles obtained following step jjj) of the remainder of the lubricant, mixing then compression to form the mini tablets.
  • a subject of the invention is also the use of a galenic formulation as described for homothetically adapting the dosage of ivermectin according to the dosage.
  • the invention makes it possible to offer the patient a galenic formulation adapted to his weight.
  • the treatment can be carried out by oral administration of a single galenic formulation per dose; instead of having to swallow several tablets with each intake. This treatment allows a finer adjustment of the dosage in relation to the weight of the patient. This treatment thus also improves compliance.
  • a subject of the invention is also a galenic formulation as described for its use in the treatment or prevention of diseases due or induced by a parasite, a bacterium, a virus.
  • the formulation can be used in the treatment or prevention of parasitosis, in particular onchocerciasis, filariasis, pediculosis, or scabies.
  • the formulation can be used in the treatment or prevention of bacterial infections, such as nosocomial diseases including certain infections with staphylococcus aureus (staphylococcus aureus).
  • the formulation can be used in the treatment or prevention of viral infections such as influenza or coronavirus diseases, in particular COVID-19.
  • viral infections such as influenza or coronavirus diseases, in particular COVID-19.
  • the viruses can be SARS-CoV or MERS-CoV.
  • a subject of the invention is also a galenic formulation as described for its use in the preparation of a medicament intended for the treatment or prevention of diseases due or induced by a parasite, a bacterium, a virus.
  • the medicament is intended for the treatment or prevention of parasitosis, in particular onchocerciasis, filariasis, pediculosis, or scabies.
  • the medicine is intended for the treatment or prevention of bacterial infections, such as hospital-acquired diseases and infections with staphylococcus aureus ( staphylococcus aureus).
  • the medicinal product is intended for the treatment or prevention of viral infections such as influenza or coronavirus diseases, in particular COVID-19.
  • the viruses can be SARS-CoV or MERS-CoV.
  • the invention also relates to a method of therapeutic treatment, or prevention, of diseases due or induced by a parasite, a bacterium, a virus comprising the administration, to a person in need thereof, of a galenic formulation such as previously described.
  • a galenic formulation such as previously described.
  • one formulation is administered per dose.
  • the invention allows a finer adjustment of the dosage in relation to the patient's weight, which is moreover favorable to compliance with the treatment.
  • the disease can be a parasitosis, in particular onchocerciasis, filariasis, pediculosis, or scabies.
  • the disease can be a bacterial infection, such as hospital-acquired illnesses and Staphylococcus aureus (staphylococcus aureus) infections.
  • the disease can be a viral infection such as influenza or coronavirus diseases, in particular COVID-19.
  • the viruses can be SARS-CoV or MERS-CoV.
  • the patient is advantageously the man.
  • the formulation described here makes it possible in particular to improve compliance with the treatment. Indeed, by a finer adjustment of the dosage in the formulation according to the weight of the patient, a single formulation per dose must be swallowed by the patient.
  • the recommended dose is advantageously 200 ⁇ g of ivermectin per kg in a single dose.
  • the single dose can be renewed 6 months later.
  • the recommended dose of ivermectin is advantageously from 24 mg to 70 mg minimum per day, advantageously over 5 to 15 days of treatment.
  • Two types of capsules according to the invention are prepared.
  • the capsules comprise microgranules and have the following composition:
  • microgranules are prepared according to the following process: a) preparation of an ivermectin dispersion according to the following successive steps:
  • the capsules comprise mini tablets and have the following composition: Table 2
  • mini tablets are prepared according to the following process: a) preparation of a BHA solution by adding BHA in 96% by volume ethanol until a clear solution is obtained; b) mixing in a granulator the BHA solution obtained in a) with a portion of the microcrystalline cellulose (55% by weight relative to the total weight of the microcrystalline cellulose); c) addition and sieving to 1 mm of: half by weight of the mixture obtained in b), then the micronized ivermectin, then the second half by weight of the mixture obtained in b), then the second part of the microcrystalline cellulose (45 % by weight relative to the total weight of the microcrystalline cellulose), then the pregelatinized starch; then mixing the whole; d) addition of a portion of the magnesium stearate to the mixture obtained in c) then dry mixing and granulation; e) adding the other part of the magnesium stearate to the mixture obtained in d) then mixing; f) compression of the mixture obtained in e) g) putting into capsules
  • the pharmacokinetics of type A capsules (capsule filled with microgranules) and type B capsules (capsule filled with mini tablets) is evaluated and compared with the reference product Stromectol ® after a single oral administration on an empty stomach in humans.
  • Each Stromectol ® tablet contains 3mg of ivermectin. 13 patients (healthy adult male and female human subjects) are included in the pharmacokinetic study.
  • a single oral dose of 12 mg ivermectin was administered on an empty stomach during each study period.
  • 22 blood samples were taken from each subject.
  • the first blood sample was collected before drug administration while the others were collected up to 36 hours after drug administration.
  • Subjects were confined to the clinical site at least 10 hours before each administration until at least 24 hours after each administration. Subjects return to the clinical site for the remaining blood sample.
  • Ivermectin Bla plasma concentrations were measured to determine the following pharmacokinetic parameters:
  • Non-compartmental analysis with a log-linear terminal phase assumption was used for PK analysis.
  • the trapezoidal rule was used to estimate the AUC.
  • - Plasma concentrations of ivermectin Bla were averaged per time and per treatment using the arithmetic mean, the geometric mean, the minimum, the median, the maximum, the standard deviation and the coefficient of variation (CV);
  • T max was analyzed using a nonparametric approach.
  • INV2 treatment one dose of type B capsule (12 mg of ivermectin)
  • the time to reach the maximum plasma concentration (T max ) is 2.67 hours for the INV1 treatment whereas it is 2 additional hours for the REF treatment at 4.67 hours.
  • the maximum plasma concentration of ivermectin Bla (C max ) for INV1 treatment is approximately 85% higher than the C max after administration of REF treatment.
  • the overall mean exposure to ivermectin Bla from Treatment INV1 is 70% higher than the overall exposure from Treatment REF.
  • T max The time to reach the maximum plasma concentration (T max ) is 3.67 hours for the INV2 treatment whereas it takes 1 hour more after the administration of the REF treatment at 4.67 hours.

Abstract

L'invention a pour objet une formulation galénique, adaptée à une administration par voie orale, comprenant une enveloppe renfermant des mini formulations sous forme solide, ayant une taille inférieure à 4,5 mm, d'ivermectine micronisée; son procédé de préparation et ses utilisations.

Description

Formulation par voie orale d'ivermectine et utilisations
La présente invention concerne une formulation galénique, adaptée à une administration par voie orale, comprenant de l'ivermectine, son procédé de préparation et ses utilisations thérapeutiques.
L'ivermectine appartient à la classe des lactones macrolides ; il s'agit d'un dérivé des avermectines isolé à partir de la fermentation de bouillons de Streptomyces avermitilis. Cette molécule présente une affinité importante pour les canaux chlorure glutamate-dépendants présents dans les cellules nerveuses et musculaires des invertébrés.
Sa fixation sur ces canaux favorise une augmentation de la perméabilité membranaire aux ions chlorure entraînant une hyperpolarisation de la cellule nerveuse ou musculaire. Il en résulte une paralysie neuromusculaire pouvant entraîner la mort de certains parasites. L'ivermectine interagit également avec d'autres canaux chlorure ligand-dépendants comme celui faisant intervenir le neuromédiateur GABA (acide gamma-amino-butyrique).
Les mammifères ne possèdent pas de canaux chlorure glutamate-dépendants. De plus, les avermectines ne passent pas facilement la barrière hémato méningée ce qui explique leur toxicité relativement faible chez l'Homme.
Ainsi l'ivermectine est efficace contre de nombreux nématodes, acariens et certains insectes également tels que l'anophèle ; c'est un antiparasitaire ancien très largement utilisé en médecine vétérinaire mais aussi historiquement, du fait de sa faible toxicité, chez l'homme en Afrique dans l'onchocercose ou les filarioses. Aujourd'hui elle est également utilisée de façon plus ubiquitaire dans le traitement des pédiculoses et scabiose communément appelée gale.
La gale est une infection due à un sarcopte : le scabies scabei var. Hominis. Il s'agit d'une parasitose cutanée contagieuse très répandue à travers le monde avec environ 300 millions de cas par an. Elle touche tous les milieux sociaux économiques cependant elle est souvent associée à la pauvreté, au surpeuplement et à la malnutrition. Elle est pandémique dans les pays tropicaux et en voie de développement. Cette parasitose est très contagieuse et pose un problème important pour les collectivités telles que les EHPAD, écoles, foyers, voire hôpitaux. La gale se manifeste par un prurit à recrudescence nocturne accompagné de lésions spécifiques telles que le sillon scabieux ; Il existe plusieurs formes de sévérité différente, notamment en fonction de l'âge mais dans tous les cas la contagion reste extrêmement problématique. L'ivermectine est utilisée par voie orale sous forme de comprimés dosés à 3 mg, à raison de 200 pg par kilo. La posologie doit être adaptée en fonction du poids du patient ; un adulte de poids supérieur à 80 kg sera donc amené à prendre 6 comprimés en une fois.
Il existe également des formes topiques (lotions ou crèmes, décrits notamment dans les demandes de brevet EP 1294375, EP 1620113, EP 1729811 ; EP 2010148 ; EP 3019 173 ; EP 3 EP 326608 ; EP 3326609 ; EP 3326614 ; EP 2653 160) et également des préparations type shampoing plus spécifiquement destinées à traiter les pédiculoses.
L'ivermectine a été décrite dans le brevet EP 0001689. Il s'agit d'un mélange de 22,23- dihydroavermectin Bla (numéro CAS : [71827-03-7]) et de 22,23-dihydroavermectin Blb (numéro CAS : [70209-81-3]), avec
Bla répondant à la formule suivante : et Blb répondant à la formule suivante : Des comprimés d'ivermectine sont commercialisés sous le nom commercial Stromectol®. Les comprimés de Stromectol® comprennent 3 mg d'ivermectine et les excipients suivants : acide citrique anhydre, amidon de maïs modifié, butylhydroxyanisole, cellulose microcristalline, stéarate de magnésium.
Des comprimés d'ivermectine sont par ailleurs notamment décrits dans les demandes de brevet CN106619685, CN106852930, CN107028892, CN107669646, CN107837238 et CN 108079006.
L'ivermectine donne de bons résultats dans le traitement du paludisme avec des posologies sensiblement équivalentes ou légèrement supérieures et la mise en place d'un traitement de masse en prophylaxie est en cours d'étude. L'ivermectine et les autres molécules de la classe des lactones macrolides possèdent également une activité antibactérienne et antivirale et récemment de nombreuses études ont été conduites afin de mettre en évidence l'activité antivirale.
Le mécanisme d'action n'est pas encore bien défini mais passerait principalement par une inhibition du transfert du virus dans le cytoplasme des cellules épithéliales via l'ACE2 (enzyme de conversion de l'angiotensine 2) et / ou inhibition du transfert des protéines virales vers le noyau cellulaire. Ainsi, l'ivermectine peut également être utilisée dans des infections bactériennes, telles que les maladies nosocomiales, les infections au staphylocoque doré [staphylococcus aureus) et les infections virales telles que la grippe ou les maladies à coronavirus notamment la COVID-19.
Les doses testées sont plus élevées : entre 24 mg et 70 mg minimum par jour et sur plusieurs jours de traitement.
Il apparaît donc que l'ivermectine et les molécules apparentées présentent un spectre d'activité très large et en cela très intéressant, d'autant plus que la toxicité associée est assez faible ; cependant les formulations orales existantes imposent une prise répétée et simultanée de plusieurs comprimés ce qui n'est pas propice à une bonne observance du traitement.
Ceci est notamment exacerbé dans le cas de la population âgée ou bien dans les parasitoses aiguës où les patients vont présenter des difficultés à ingérer les prises répétées.
L'autre problématique engendrée est le phénomène de résistance : l'arrêt ou la mauvaise observance du traitement par le patient sont susceptibles de favoriser l'apparition de phénomène de résistance c'est à dire l'émergence de parasites résistants à la molécule, voire à la classe thérapeutique. Il est donc primordial de disposer dans l'arsenal thérapeutique de médicaments efficaces et adaptés.
Par ailleurs, dans le souhait de traiter les infections d'origine bactérienne ou virale, nécessitant des doses plus élevées, une amélioration de la pharmacocinétique est également recherchée.
L'objet de l'invention ici présentée est de répondre à cette problématique et donc de permettre au thérapeute de disposer d'une forme orale multi particulaire et homothétique lui permettant d'ajuster plus facilement la dose au poids du patient et présentant une pharmacocinétique améliorée par rapport au produit de référence, qui est le Stromectol®. Résumé de l'invention
L'invention a pour objet une formulation galénique, adaptée à une administration par voie orale, comprenant une enveloppe renfermant des mini formulations sous forme solide, ayant une taille inférieure à 4,5 mm, d'ivermectine micronisée. Avantageusement, l'ivermectine micronisée a une distribution de tailles de particules dans laquelle le D50 varie entre 1 pm et 30 pm, préférentiellement entre 1 pm et 20 pm.
La formulation galénique comprenant une enveloppe est avantageusement choisie parmi des gélules, des sachets ou des sticks.
La formulation galénique selon l'invention comprend avantageusement 3 mg à 75 mg d'ivermectine par formulation, plus avantageusement de plus de 3mg à 75 mg d'ivermectine par formulation, plus avantageusement de plus de 6 mg à 60 mg d'ivermectine par formulation, encore plus avantageusement de 12 mg à 50 mg d'ivermectine par formulation, encore plus avantageusement de 12 mg à 24 mg d'ivermectine par formulation.
Avantageusement, la mini formulation solide comprend de 2% à 50% en poids, par rapport au poids total de la mini formulation, d'ivermectine micronisée.
Les mini formulations solides sont avantageusement choisies parmi des microgranules ou des mini comprimés.
Avantageusement, chaque microgranule comprend du centre vers la périphérie
- un support, - au moins une couche de montage comprenant l'ivermectine micronisée, optionnellement un agent antioxydant, et un agent liant pharmaceutiquement acceptable,
- au moins une couche d'enrobage.
Avantageusement, chaque mini comprimé comprend un diluant, un liant, un agent antioxydant, un lubrifiant, et de l'ivermectine micronisée.
Avantageusement, chaque mini comprimé a une taille inférieure à 3 mm.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'une formulation galénique selon l'invention, comprenant les étapes suivantes : a) préparation d'une mini formulation sous forme solide, ayant une taille inférieure à 4,5 mm, d'ivermectine micronisée ; b) remplissage d'une enveloppe de la formulation avec la quantité désirée de mini formulation solide préparée à l'étape a). L'invention a également pour objet l'utilisation d'une formulation galénique selon l'invention pour adapter de manière homothétique le dosage en ivermectine en fonction de la posologie. L'invention a également pour objet l'utilisation d'une formulation galénique selon l'invention dans le traitement ou la prévention de maladies dues ou induites par un parasite, une bactérie, un virus, en particulier :
- dans le traitement ou la prévention des parasitoses, notamment de l'onchocercose, des filarioses, des pédiculoses, ou de la gale ;
- dans le traitement ou la prévention d'infections bactériennes, telles que les maladies nosocomiales, notamment certaines infections au staphylocoque doré ( staphylococcus aureus) ;
- dans le traitement ou la prévention d'infections virales telles que la grippe ou les maladies à coronavirus notamment la COVID-19.
Descriptif de l'invention L'invention a pour objet une formulation galénique, adaptée à une administration par voie orale, comprenant une enveloppe renfermant des mini formulations sous forme solide, ayant une taille inférieure à 4,5 mm, d'ivermectine micronisée.
Ainsi, la formulation galénique comprend des mini formulations d'ivermectine micronisée. Les mini formulations sont contenues dans une enveloppe. Les mini formulations sont sous forme solide et ont une taille inférieure à 4,5 mm, avantageusement inférieure ou égale à 4 mm, avantageusement inférieure ou égale à 4,0 mm, plus avantageusement inférieure ou égale à 3 mm, plus avantageusement inférieure ou égale à 3,0 mm.
Cette formulation permet de proposer plusieurs dosages d'ivermectine et permet notamment d'administrer une dose plus importante d'ivermectine en une seule prise. Cette formulation permet également une adaptation homothétique de la quantité de mini formulations comprises dans l'enveloppe en fonction du dosage recherché. Cette formulation permet également une amélioration de la pharmacocinétique de l'ivermectine, comparée à un comprimé comprenant la même dose en ivermectine
La première étape de fabrication comprend une étape de micronisation de l'ivermectine Par « micronisé », on entend que la taille des particules d'ivermectine est réduite, notamment soit par broyage humide soit par micronisation à sec.
Dans la description de l'invention, sauf indication contraire, l'emploi du terme « ivermectine » fera référence à de l'ivermectine micronisée. En particulier, l'ivermectine micronisée se caractérise par une distribution de tailles de particules dans laquelle le D50 varie entre 1 pm et 30 pm, préférentiellement entre 1 pm et 20 pm, plus préférentiellement entre 1 pm et 15 pm, plus préférentiellement entre 2 pm et 12 pm, encore plus préférentiellement entre 3 pm et 10 pm. En particulier, l'ivermectine micronisée se caractérise par une distribution de tailles de particules dans laquelle le D10 est inférieur à 10 pm, préférentiellement inférieur ou égal à 5 pm, plus préférentiellement inférieur ou égal à 3 pm.
En particulier, l'ivermectine micronisée se caractérise par une distribution de tailles de particules dans laquelle le D90 est inférieur à 100 pm, préférentiellement inférieur à 80 pm, plus préférentiellement inférieur ou égal à 50 pm, préférentiellement inférieur ou égal à 40 pm, plus préférentiellement inférieur ou égal à 30 pm, encore plus préférentiellement inférieur ou égal à 20 pm.
Le D50 est le 50ème centile de la distribution de taille des particules, en volume, c'est-à-dire que 50 % des particules ont une taille inférieure ou égale au D50 et 50 % des particules ont une taille supérieure au D50.
Le D10 est le lOème centile de la distribution de taille des particules, en volume, c'est-à-dire que 10 % des particules ont une taille inférieure ou égale au D10 et 90 % des particules ont une taille supérieure au D10.
Le D90 est le 90ème centile de la distribution de taille des particules, en volume, c'est-à-dire que 90 % des particules ont une taille inférieure ou égale au D90 et 10 % des particules ont une taille supérieure au D90.
Les distributions de taille de particules et les tailles de particules inférieures sont mesurées par des techniques de diffraction laser, par exemple diffusion de la lumière. Un équipement de diffusion de la lumière est bien connu dans l'art, par exemple un analyseur de taille de particules à diffraction laser Mastersizer 3000.
La réduction de taille peut être obtenue par broyage humide. Les techniques de broyage sont bien connues dans la technique et comprennent le broyage de supports, tel que le broyage de billes, le broyage par vibration ; le broyage à jet, par exemple à l'aide d'un microniseur, d'un broyeur à jet ou d'un pulvérisateur à jet; broyage par dispersion et broyage colloïdal ; l'homogénéisation ; et tout autre technique connue de l'homme du métier.
La formulation galénique comprend une enveloppe permettant de contenir les mini formulations. L'enveloppe peut être toute galénique permettant de renfermer les mini formulations. Cette enveloppe peut être un dispositif permettant de renfermer, avantageusement également de distribuer, les mini formulations, tel que des sachets ou des sticks. L'enveloppe peut également être elle-même adaptée à une administration par voie orale et peut ainsi par exemple être choisie parmi des gélules et les capsules, de préférence les gélules. Les gélules ou capsules ont avantageusement une taille adaptée à une administration par voie orale, et notamment variant du centimètre à quelques centimètres. Les gélules sont le plus souvent des gélules à base de gélatine, des gélules de paraffine, des gélules à base de cellulose (en particulier en hydroxypropylméthylcellullose), des gélules en pullulane, des gélules à base de feuilles d'azyme.
La formulation galénique comprend avantageusement 3 mg à 75 mg d'ivermectine par enveloppe, avantageusement de plus de 3 mg à 75 mg d'ivermectine par enveloppe, avantageusement de 6 mg à 60 mg d'ivermectine par enveloppe, plus avantageusement de plus de 6 mg à 50 mg d'ivermectine par enveloppe, encore plus avantageusement de 12 mg à 50 mg d'ivermectine par enveloppe, encore plus avantageusement de 12 mg à 24 mg d'ivermectine par enveloppe.
Ainsi, lorsque par exemple l'enveloppe est une gélule ou une capsule, chaque gélule ou capsule comprend avantageusement 3 mg à 75 mg d'ivermectine par gélule ou capsule, avantageusement de plus de 3 mg à 75 mg d'ivermectine par gélule ou capsule, plus avantageusement de plus de 6 mg à 60 mg d'ivermectine par gélule ou capsule, plus avantageusement de plus de 6 mg à 50 mg d'ivermectine par gélule ou capsule, encore plus avantageusement de 12 mg à 50 mg d'ivermectine par gélule ou capsule, encore plus avantageusement de 12 mg à 24 mg d'ivermectine par gélule ou capsule. L'ivermectine est formulée sous forme de mini formulations solides qui vont être disposées dans l'enveloppe. Chaque mini formulation constitue une unité galénique.
La mini formulation solide, c'est-à-dire chaque unité galénique, comprend avantageusement 2 à 50% en poids, plus avantageusement 2 à 40% en poids, encore plus avantageusement 2 à 30% en poids, par rapport au poids total de la mini formulation, c'est-à-dire par rapport au poids total d'une unité galénique, d'ivermectine micronisée.
La mini formulation solide, c'est-à-dire chaque unité galénique, comprend avantageusement l'ivermectine micronisée comme seul principe actif ayant une activité thérapeutique propre. La mini formulation solide, c'est-à-dire chaque unité galénique, comprend avantageusement également un agent antioxydant tel que le butylhydroxyanisole (BHA), l'acide citrique, le 2,6-di- tert-butyl-4-méthyl, le propyl gallate, la vitamine E, et leurs combinaisons, avantageusement le BHA. La teneur en agent antioxydant varie avantageusement de 0,005 à 0,05% en poids, par rapport au poids total de la mini formulation, c'est-à-dire par rapport au poids total d'une unité galénique.
La mini formulation solide, c'est-à-dire chaque unité galénique, peut comprendre un ou plusieurs excipients destinés par exemple à supporter l'ivermectine micronisée, à favoriser le déroulement du processus de préparation tels que des agents anti-collage, des lubrifiants, à améliorer la cohésion tels que les agents liants, des agents de charge, des plastifiants, des agents de remplissage, des tensioactifs, des désintégrants, des édulcorants, des colorants.
Les mini formulations solides sont avantageusement choisies parmi des microgranules ou des mini comprimés.
Les microgranules de la présente invention se rapportent à des unités galéniques sphériques, constituées en leur centre d'un support, recouvert d'au moins une couche contenant le principe actif qui est elle-même recouverte d'au moins une couche polymérique.
Les microgranules de la présente invention peuvent également être obtenus par un procédé en lui-même connu tel que, par exemple, l'extrusion-sphéronisation, la granulation humide ou à chaud.
Ces microgranules peuvent être obtenus de façon classique par dépôt (montage) de l'ivermectine micronisée à la surface de supports.
On entend par « support « ou « noyau », des supports sphériques ou quasi-sphériques de taille comprise entre 50 pm et 800 pm et préférentiellement entre 100 pm et 600 pm tels que ceux habituellement utilisés dans l'industrie pharmaceutique comme support de base de principes actifs pour la constitution de microgranules tels que des microbilles à base de cellulose, obtenues par exemple par extrusion-sphéronisation, ou d'un mélange de sucre et d'amidon et vendues sous le terme « sugar spheres » ou encore des granulés d'autres excipients, comme le lactose par exemple, ou autres supports adaptés à un usage pharmaceutique obtenus par extrusion-sphéronisation. Ces supports sont avantageusement neutres, c'est-à-dire inertes d'un point de vue pharmaceutique. Le support peut également être choisi parmi les composés inertes préalablement décrits recouverts d'une couche polymérique, le polymère pouvant être choisi parmi les polymères à libération prolongée et les polymères désintégrants tels que les gommes, en particulier la gomme xanthane.
Le procédé de dépôt (montage) de l'actif est réalisé de façon classique et connue de l'homme du métier. Ainsi, le dépôt (montage) peut s'effectuer par pulvérisation d'une solution ou suspension d'ivermectine micronisée à la surface du support en alternance avec le dépôt par poudrage d'ivermectine micronisée à la surface du support préalablement humidifié à l'aide d'une solution d'agent liant. Le dépôt (montage) peut également s'effectuer par pulvérisation d'une solution ou suspension comprenant l'ivermectine micronisée et un liant à la surface du support.
Un microgranule selon l'invention comprend avantageusement du centre vers la périphérie
- un support,
- au moins une couche de montage comprenant l'ivermectine micronisée et un agent liant pharmaceutiquement acceptable, - au moins une couche d'enrobage.
La couche de montage est également appelée couche active.
L'ivermectine micronisée est intégrée dans la couche active en association avec un agent liant pharmaceutiquement acceptable, tel que ceux habituellement utilisés dans l'industrie pharmaceutique pour la fixation de principes actifs à la surface de supports. Parmi les agents liants pharmaceutiquement acceptables, on utilisera préférentiellement des agents liants de nature hydrophile et notamment des dérivés de la cellulose tels que l'HPMC, en particulier les grades Methocel® E5, ou l'hydroxypropylcellulose ou l'hydroxyéthylcellulose, des dérivés de la polyvinylpyrrolidone, et également des dérivés du polyéthylène glycol, des dérivés vinyliques tels que l'alcool polyvinylique. La teneur en liant pharmaceutique varie avantageusement de 1% à 5% en poids, avantageusement 1 à 3% en poids, par rapport au poids total du microgranule.
De façon préférée, la couche active des microgranules conformes à l'invention est appliquée par pulvérisation d'une dispersion d'ivermectine micronisée dans un solvant (appelée dispersion de montage). Le solvant pourra par exemple être choisi parmi l'eau, des solvants organiques, parmi eux l'éthanol ou des solutions hydro- alcooliques de diverses concentrations. Il est préférable d'utiliser des solvants non toxiques et facilement éliminables par évaporation lors du séchage afin qu'il n'en subsiste aucune trace dans les microgranules. La couche active peut également comprendre un agent antioxydant tel que décrit précédemment, notamment le butylhydroxyanisole (BHA).
L'enrobage permet de protéger la couche d'ivermectine de l'extérieur, et notamment de l'humidité extérieure. Les microgranules sont de préférence enrobés par un agent d'enrobage choisi dans le groupe constitué de la gomme laque, de la polyvinylpyrrolidone, du polyéthylène glycol (PEG), des dérivés cellulosiques tels que l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC) ou l'hydroxypropylcellulose (HPC), du saccharose, de l'alginate, des glycérides d'acides gras, des polymères méthacryliques, les polymères hydrosolubles. A titre de polymère hydrosoluble on peut en particulier citer l'alcool polyvinylique et ses dérivés.
La couche d'enrobage est avantageusement soluble dans l'eau.
La couche d'enrobage comprend avantageusement également une charge inerte. Avantageusement, la charge inerte uniformément répartie dans la couche d'enrobage est choisie dans le groupe comprenant notamment le talc, le dioxyde de titane, le stéarate de magnésium, le monostéarate de glycérol, la silice et les dérivés des silicates (silicate de magnésium, silicate d'aluminium), le stéarylfumarate de magnésium, les poudres minérales (gypse, zéolithe, pierre, terres diatomées) et leurs mélanges.
Un agent tensioactif est optionnellement présent dans l'enrobage. L'agent tensioactif est de préférence sélectionné dans le groupe de produits suivants : les sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, le sodium dodécyl sulfate et le docusate de sodium étant préférés, les huiles polyoxyéthylénées, de préférence l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée, les copolymères polyoxyéthylène- polyoxypropylène, les esters de sorbitan polyoxyéthylénés, les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés, les stéarates, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, les polysorbates, les stéarylfumarates, de préférence de sodium, le béhénate de glycérol, le chlorure de benzalkonium, le bromure d'acétyltriméthyl ammonium, l'alcool cétylique et leurs mélanges.
Un agent plastifiant est également optionnellement présent dans l'enrobage. L'agent plastifiant est sélectionné notamment dans le groupe de produits suivants : le glycérol et ses esters, de préférence dans le sous-groupe suivant : les triglycérides à chaînes moyennes, les glycérides acétylés, glycéryl-mono- stéarate, glycéryl-thacétate, glycéryl -tributyrate, les phtalates, de préférence dans le sous-groupe suivant : dibutylphtalate, diéthylphtalate, diméthylphtalate, dioctylphtalate, les citrates, de préférence dans le sous-groupe suivant : acétyltributylcitrate, acétylthéthylcitrate, tributylcitrate, triéthylcitrate, les sébacates, de préférence dans le sous- groupe suivant : diéthylsébacate, dibutylsébacate, les adipates, les azélates, les benzoates, le chlorobutanoles polyéthylène glycols, les huiles végétales, les fumarates, de préférence le diéthylfumarate, les malates, de préférence le diéthylmalate, les oxalates, de préférence le diéthyloxalate, les succinates ; de préférence le dibutylsuccinate, les butyrates, les esters de l'alcool cétylique, les malonates, de préférence le diéthylmalonate, l'huile de ricin, et leurs mélanges.
On peut également ajouter dans l'enrobage un ou plusieurs excipients tels que des lubrifiants, des colorants, des édulcorants, des agents anti- adhérants.
La couche d'enrobage comprend de préférence l'HPMC ou un polymère tel que l'alcool polyvinylique. On peut utiliser des produits commerciaux de formulation d'enrobage prêt à l'emploi comprenant un polymère, un plastifiant et un pigment, tels que les produits commerciaux vendus sous la désignation Opadry. Par exemple, le produit commercial Opadry AMB II est une formulation d'enrobage prête à l'emploi comprenant de l'alcool polyvinylique, du talc, du dioxide de titane, du glycerol monocaprylocaprate et du sodium dodécyl sulfate.
Chaque microgranule a avantageusement un diamètre inférieur à 2 mm, soit inférieur à 2000 pm, avantageusement inférieur à 1000 pm, encore plus avantageusement variant de 0,35 pm à 1 mm, soit à 1000 pm.
Avantageusement, les microgranules comprennent, en poids par rapport au poids total de microgranule :
- de l'ivermectine micronisée, dans les quantités décrites précédemment ;
- un support, en une quantité allant de 70% à 90% en poids, par rapport au poids total de microgranule ;
- un liant, en une quantité allant de 1% à 3% en poids, par rapport au poids total de microgranule ;
- un agent antioxydant, en une quantité allant de 0,005% à 0,05% en poids, par rapport au poids total de microgranule ;
- une couche d'enrobage.
Le support est avantageusement constitué de particules de sucre et d'amidon et vendues sous le terme "sugar spheres" ayant un diamètre moyen de 500-600 pm. Il s'agit d'un support neutre. Le liant est avantageusement l'HPMC. L'agent antioxydant est avantageusement le BHA. L'enrobage peut comprendre de l'HPMC ou de l'alcool polyvinylique. Les microgranules peuvent être préparés par des procédés bien connus de l'homme de l'art. Les microgranules peuvent notamment être préparés par un procédé qui comprend les étapes suivantes :
- l'introduction de supports sphériques s dans une enceinte à lit d'air fluidisé, par exemple, - la pulvérisation, en lit d'air fluidisé ou en turbine perforée par exemple, sur ces supports sphériques d'ivermectine micronisée en suspension dans un solvant adapté, notamment un solvant hydro-alcoolique, additionné d'au moins un agent liant et optionnellement d'un antioxydant,
- la pulvérisation d'une suspension d'enrobage ou solution d'enrobage, en lit d'air fluidisé ou en turbine perforée par exemple
- éventuellement, le séchage des microgranules ainsi obtenus, par exemple en lit d'air fluidisé ou en turbine perforée puis éventuellement tamisage.
Les mini comprimés de la présente invention se rapportent à des unités galéniques résultant de la compression de poudres ou de granules et ont une taille inférieure à 4,5 mm, avantageusement inférieure à 4 mm, avantageusement inférieure à 4,0 mm, plus avantageusement inférieure à 3 mm, plus avantageusement inférieure à 3,0 mm. Les mini comprimés ont avantageusement une taille supérieure à 0,5 mm, avantageusement supérieure à 1 mm, avantageusement supérieure à 1,0 mm, plus avantageusement supérieure à 2 mm, plus avantageusement supérieure à 2,0 mm.
Les différents procédés de fabrication de comprimés, par exemple par compression directe ou par compression après granulation par voie humide ou par voie sèche, sont présentés notamment dans « Remington's pharmaceutical Sciences, 16 ème Ed, 1980, Mack Publ. Co. of Easton, PA, USA ». Les mini comprimés conformes à l'invention peuvent être préparés par compression après granulation.
De façon avantageuse, les mini comprimés selon la présente invention sont obtenus par granulation à sec puis homogénéisation. Le mélange homogénéisé est ensuite soumis à une force de compression qui confère au comprimé résultant une dureté satisfaisante. Plus particulièrement, l'ivermectine micronisée peut être montée sur supports (obtention de microgranules) ou par extrusion-sphéronisation ou granulée par voie humide ou sèche (obtention de granules).
Les granulats d'ivermectine micronisée peuvent être obtenus par granulation par voie sèche ou par voie humide, généralement en présence d'au moins un agent liant et d'un liquide de mouillage le cas échéant, selon des techniques bien connues de l'homme de l'art. Cette étape de granulation améliore l'uniformité de teneur des comprimés fabriqués.
Le mini comprimé peut comprendre un ou plusieurs excipients destinés soit à favoriser le déroulement du processus de compression tels que des agents anti-collage comme la silice colloïdale, le talc, le stéarate de magnésium, le Polyéthylène Glycol (PEG) ou le stéarate de calcium, soit à améliorer la cohésion du comprimé lors de la compression, tels que les agents liants utilisés classiquement dans cette fonction, en particulier les amidons, les dérivés cellulosiques, soit des agents de charge, soit des lubrifiants, soit des plastifiants, soit des agents de remplissage, soit des édulcorants soit des colorants. De façon avantageuse, chaque mini comprimé selon la présente invention comprend au moins un diluant pharmaceutiquement acceptable. A titre d'exemple de diluant, on peut par exemple citer maltodextrine, poudre de sucre anhydre, amidon, des dérivés de cellulose, notamment de la cellulose microcristalline, de l'éthylcellulose et de l'hydroxypropylméthylcellulose, des polyols, notamment les polyols de moins de 13 atomes de carbone, en particulier le mannitol, le xylitol, le sorbitol, le maltitol, des gommes, des dérivés de la silice, des dérivés de calcium ou de potassium, des composés minéraux tels que les phosphates dicalciques, des phosphates tricalciques et des carbonates de calcium, du saccharose, la glycine et autres acides aminés pharmaceutiquement compatibles, et leurs dérivés, le lactose et ses dérivés, ou des mélanges de ceux-ci. De façon avantageuse, chaque mini comprimé selon la présente invention comprend au moins un liant pharmaceutiquement acceptable. A titre d'exemple de liant, on peut par exemple citer de l'amidon, notamment de l'amidon pré-gélatinisé, du saccharose, de la gomme arabique, de la polyvinylpyrrolidone (PVP ou polyvidone), de l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC), de la gomme laque, de l'hydroxypropylcellulose (HPC), de la cellulose, des polyols ou des alginates, des glycérides polyglycolysés (Gelucire® ) ou des macrogolglycérides, notamment macrogolglycérides de stéaroyle, également des dérivés acryliques, ainsi que des mélanges de ceux-ci. Parmi les polyols, on peut citer notamment le mannitol, le sorbitol, le maltitol ou le xylitol. De façon avantageuse, chaque mini comprimé selon la présente invention comprend au moins un lubrifiant pharmaceutiquement acceptable. A titre d'exemple de lubrifiant, on peut par exemple citer le talc, les dérivés de silice en particulier le gel de silice micronisé, les cires, le stéarate de magnésium, et leurs mélanges, avantageusement le stéarate de magnésium.
De façon avantageuse, chaque mini comprimé comprend un diluant, un liant, un agent antioxydant, un lubrifiant, et de l'ivermectine micronisée.
Avantageusement, chaque mini comprimé comprend, en poids par rapport au poids total du mini comprimé : - de l'ivermectine micronisée, dans les quantités décrites précédemment ;
- un diluant, en une quantité allant de 70% à 90% en poids, par rapport au poids total du mini comprimé ;
- un liant, en une quantité allant de 5% à 15% en poids, par rapport au poids total du mini comprimé ; - un agent antioxydant, en une quantité allant de 0,005% à 0,05% en poids, par rapport au poids total du mini comprimé ;
- un lubrifiant, en une quantité allant de 0,5% à 1,5% en poids, par rapport au poids total du mini comprimé. Avantageusement, on mélange l'ivermectine micronisée avec le ou les excipients de compression, puis on granule ce mélange par voie sèche ou humide afin d'obtenir des granules directement compressibles.
Les mini comprimés peuvent être préparés par un procédé comportant les étapes suivantes : mélange de l'ivermectine micronisée avec le ou les excipients, - éventuellement granulation et compression dudit mélange, éventuellement enrobage du mini comprimé.
La compression est avantageusement réalisée sur machine à comprimer rotative. Chaque mini comprimé comprend avantageusement de 0,5 à 2 mg d'ivermectine, avantageusement de 0,5 à 2,0 mg d'ivermectine, plus avantageusement 1 mg d'ivermectine, plus avantageusement 1,0 mg d'ivermectine. Chaque mini comprimé a avantageusement une dureté variant de 8 à 20 N, avantageusement de 8 à 14 N.
La préparation de mini formulations, avantageusement sous forme de microgranules ou de mini comprimés, qui vont remplir une enveloppe, avantageusement elle-même destinée à être administrée par voie orale telle qu'une gélule ou capsule, de préférence gélule, permet d'adapter facilement la teneur en ivermectine par prise selon la dose recherchée. La préparation de formulation à prise orale unique ayant une concentration plus élevée en ivermectine permet de diminuer le nombre de prises et ainsi d'améliorer l'observance du traitement. En particulier, la formulation consiste en une formulation de microgranules ou mini comprimés ; cette formulation étant ensuite elle-même repartie dans des gélules ou capsules de différentes tailles en fonction du dosage final d'ivermectine souhaité.
Le développement de gélules ou capsules dosées avantageusement de 3 mg à 75 mg, avantageusement de plus de 3 mg à 75 mg, développement de gélules ou capsules dosées avantageusement de 6 mg à 60 mg, plus avantageusement de plus de 6 mg à 50 mg, plus avantageusement de 12 mg à 50 mg, plus avantageusement de 12 mg à 24 mg, en ivermectine permet d'administrer aux patients une même formulation tout en diminuant le nombre d'unités thérapeutiques absorbées.
L'autre intérêt de la formulation présentée réside dans l'effet pharmacologique supérieur observé comparativement au comprimé oral de référence, le stromectol® ; en effet la formulation présentée permet également une augmentation de la biodisponibilité. La formulation a une biodisponibilité supérieure à 100% comparativement au comprimé de stromectol® pour un même dosage en ivermectine. Ainsi, de manière surprenante la prise d'une formulation pour un dosage donné en ivermectine présente une biodisponibilité supérieure à 100% comparativement à la prise d'une dose identique d'ivermectine sous forme d'un ou plusieurs comprimé(s) de stromectol®. En particulier, l'étude pharmacocinétique effectuée sur les deux formulations microgranules en gélules ou capsules et mini comprimés en gélules ou capsules, comprenant chacune 12 mg d'ivermectine, ont donné respectivement des valeurs de biodisponibilité, notamment une concentration plasmatique maximale (Cmax) de 104 % et 185 % comparativement au comprimé de stromectol® pour un même dosage en ivermectine
(soit 4 comprimés de 3 mg d'ivermectine) ce qui correspond à un gain d'activité très supérieure, sans apparition de toxicité. L'amélioration de la biodisponibilité se voit notamment au travers d'une valeur d'aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (AUC), du temps zéro (To, 0 dans AUCo-t) au moment de la dernière concentration mesurée au-dessus de la limite de quantification, plus élevée lorsqu'une même dose d'ivermectine est administrée sous la forme d'une formulation selon l'invention comparativement à une administration sous la forme d'un ou plusieurs comprimé(s) de stromectol®.
L'amélioration de la biodisponibilité se voit notamment au travers d'un Tmax (temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale Cmax) réduit lorsqu'une même dose d'ivermectine est administrée sous la forme d'une formulation selon l'invention comparativement à une administration sous la forme d'un ou plusieurs comprimé(s) de stromectol®.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'une formulation galénique selon l'invention, comprenant les étapes suivantes : a) préparation d'une mini formulation sous forme solide, ayant une taille inférieure à
4,5 mm, d'ivermectine micronisée ; b) remplissage d'une enveloppe de la formulation avec la quantité désirée de mini formulation solide préparée à l'étape a).
En particulier, l'étape b) est une étape de mise en gélules avec la quantité désirée de mini formulation solide préparée à l'étape a).
L'étape b) permet de faire varier la teneur finale en ivermectine, en faisant varier la quantité de mini formulation, selon le dosage recherché.
La mini formulation et l'enveloppe sont tels que décrits précédemment. L'invention a en particulier pour objet la préparation d'une mini formulation sous forme solide qui est un ensemble de microgranules préparées à l'étape a) selon le procédé décrit précédemment. En particulier, selon un procédé comprenant les étapes suivantes : i) préparation d'une suspension comprenant l'ivermectine micronisée, un agent anti oxydant, un liant et un solvant ; ii) pulvérisation de la suspension préparée à l'étape ii) sur support solide d'une taille inférieure à 800 pm puis séchage des microgranules non revêtus ainsi obtenus ; iii) pulvérisation d'une suspension d'enrobage sur les microgranules obtenus suite à l'étape ii) puis séchage des microgranules revêtus ainsi obtenus. Lors de l'étape ii), la suspension est avantageusement pulvérisée en lit d'air fluidisé à une température comprise en 40°C et 55°C.
Lors de l'étape ii), le support solide est avantageusement pré-chauffé à une température comprise en 40°C et 55°C. Lors de l'étape iii), la suspension est avantageusement pulvérisée en lit d'air fluidisé à une température comprise en 40°C et 55°C.
Les microgranules, l'enrobage, le support solide, l'agent antioxydant, le liant, le solvant, l'ivermectine micronisé et les appareils mis en jeu sont tels que décrits précédemment. L'invention a en particulier pour objet la préparation d'une mini formulation sous forme solide qui est un mini comprimé préparé à l'étape a) selon le procédé décrit précédemment, notamment un procédé de granulation humide. En particulier, selon un procédé comprenant les étapes suivantes : j) mélange d'un agent anti-oxydant et d'une partie du diluant ; jj) ajout au mélange obtenu suite à l'étape j) de l'ivermectine micronisée, du reste du diluant et du liant puis mélange de l'ensemble ; jjj) ajout au mélange obtenu suite à l'étape jj) d'une partie du lubrifiant puis mélange de l'ensemble ; jjjj) granulation à sec du mélange obtenu suite à l'étape jjj) ; jjjjj) ajout aux particules obtenues suite à l'étape jjjj) du reste du lubrifiant, mélange puis compression pour former les mini comprimés.
Les mini comprimés, le lubrifiant, le diluant, l'agent antioxydant, le liant, le solvant, l'ivermectine micronisé et les appareils mis en jeu sont tels que décrits précédemment. L'invention a également pour objet l'utilisation d'une formulation galénique telle que décrite pour adapter de manière homothétique le dosage en ivermectine en fonction de la posologie. L'invention permet d'offrir au patient une formulation galénique adaptée à son poids. Ainsi, le traitement pourra s'effectuer par administration par voie orale d'une seule formulation galénique par prise ; au lieu de nécessiter d'avaler plusieurs comprimés à chaque prise. Ce traitement permet un ajustement plus fin de la posologie par rapport au poids du patient. Ce traitement permet ainsi également une amélioration de l'observance. L'invention a également pour objet une formulation galénique telle que décrite pour son utilisation dans le traitement ou la prévention de maladies dues ou induites par un parasite, une bactérie, un virus.
En particulier, la formulation peut être utilisée dans le traitement ou la prévention des parasitoses, notamment de l'onchocercose, des filarioses, des pédiculoses, ou de la gale.
En particulier, la formulation peut être utilisée dans le traitement ou la prévention d'infections bactériennes, telles que les maladies nosocomiales dont certaines infections au staphylocoque doré ( staphylococcus aureus).
En particulier, la formulation peut être utilisée dans le traitement ou la prévention d'infections virales telles que la grippe ou les maladies à coronavirus notamment la COVID-19. En particulier, les virus peuvent être des SRAS-CoV ou des MERS-CoV.
L'invention a également pour objet une formulation galénique telle que décrite pour son utilisation dans la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies dues ou induites par un parasite, une bactérie, un virus. En particulier, le médicament est destiné au traitement ou à la prévention des parasitoses, notamment de l'onchocercose, des filarioses, des pédiculoses, ou de la gale.
En particulier, le médicament est destiné au traitement ou à la prévention d'infections bactériennes, telles que les maladies nosocomiales et les infections au staphylocoque doré ( staphylococcus aureus). En particulier, le médicament est destiné au traitement ou à la prévention d'infections virales telles que la grippe ou les maladies à coronavirus notamment la COVID-19. En particulier, les virus peuvent être des SRAS-CoV ou des MERS-CoV.
L'invention a également pour objet une méthode de traitement thérapeutique, ou de prévention, de maladies dues ou induites par un parasite, une bactérie, un virus comprenant l'administration, à une personne en ayant besoin, d'une formulation galénique telle que décrite précédemment. Avantageusement, on administre une formulation par prise. En effet, l'invention permet un ajustement plus fin de la posologie par rapport au poids du patient, ce qui est par ailleurs favorable à l'observance du traitement.
En particulier, la maladie peut être une parasitose, notamment de l'onchocercose, des filarioses, des pédiculoses, ou de la gale.
En particulier, la maladie peut être une infection bactérienne, telle que les maladies nosocomiales et les infections au staphylocoque doré ( staphylococcus aureus). En particulier, la maladie peut être une infection virale telle que la grippe ou les maladies à coronavirus notamment la COVID-19. En particulier, les virus peuvent être des SRAS-CoV ou des MERS-CoV.
Dans tous ces traitements curatifs ou préventifs, le patient est avantageusement l'homme. La formulation ici décrite permet en particulier d'améliorer l'observance du traitement. En effet, par un ajustement plus fin du dosage dans la formulation en fonction du poids du patient, une seule formulation par prise doit être avalée par le patient.
Pour le traitement d'infections parasitaires, la dose recommandée est avantageusement de 200 pg d'ivermectine par kg en une prise unique. Dans le cas de certains vers tropicaux, la prise unique peut être renouvelée 6 mois après. Dans le cas de la gale, il peut être nécessaire de renouveler le traitement après 8 à 15 jours.
Pour le traitement d'infections bactériennes ou virales, la dose recommandée en ivermectine est avantageusement de 24 mg à 70 mg minimum par jour, avantageusement sur 5 à 15 jours de traitement.
Exemples
Deux types gélules selon l'invention sont préparées.
Dans un premier type (A), les gélules comprennent des microgranules et ont la composition suivante :
Tableau 1 n.a. non applicable
Ces microgranules sont préparés selon le procédé suivant : a) préparation d'une dispersion d'ivermectine selon les étapes successives suivantes :
-dissolution de l'hypromellose E5 dans de l'eau purifiée jusqu'à obtention d'une solution limpide ;
- ajout de l'ivermectine micronisée à la solution précédemment obtenue ;
- tamisage de la suspension obtenue précédemment au travers d'un filtre à 0,35 mm ; b) préparation d'une solution de BHA par ajout de BHA dans de l'éthanol à 96% en volume jusqu'à obtention d'une solution limpide ; c) ajout de la solution de BHA à la dispersion d'ivermectine obtenue en a) sous agitation ; d) pulvérisation en lit d'air fluidisé (température de l'air injecté : 53°C) de la suspension obtenue en c) sur le support neutre (billes de sucres pré-chauffées à 39°C) ; e) séchage des particules obtenues en d) (température de l'air injecté : 50°C) puis tamisage sur grille à 0,8 mm ; f) préparation d'une suspension d'Opadry AMB II suivant les indications du fournisseur ; g) enrobage des particules obtenues en e) par la suspension obtenue en f) en lit d'air fluidisé (température de l'air injecté : 53°C) ; h) séchage des particules obtenues en g) (température de l'air injecté : 50°C) puis tamisage sur grille à 0,8 mm ; i) mise en gélules avec les microgranules obtenus en h).
Dans un deuxième type (B), les gélules comprennent des mini comprimés et ont la composition suivante : Tableau 2
Ces mini comprimés sont préparés selon le procédé suivant : a) préparation d'une solution de BHA par ajout de BHA dans de l'éthanol à 96% en volume jusqu'à obtention d'une solution limpide ; b) mélange dans un granulateur de la solution de BHA obtenue en a) à une partie de la cellulose microcristalline (55% en poids par rapport au poids total de la cellulose microcristalline) ; c) ajout et tamisage à 1 mm de : la moitié en poids du mélange obtenu en b), puis l'ivermectine micronisée, puis la deuxième moitié en poids du mélange obtenu en b), puis la deuxième partie de la cellulose microcristalline (45% en poids par rapport au poids total de la cellulose microcristalline), puis l'amidon prégélatinisé ; puis mélange de l'ensemble ; d) ajout d'une partie du stéarate de magnésium au mélange obtenu en c) puis mélange et granulation à sec ; e) ajout de l'autre partie du stéarate de magnésium au mélange obtenu en d) puis mélange ; f) compression du mélange obtenu en e) g) mise en gélules avec les mini comprimés obtenus en f). La pharmacocinétique des gélules type A (gélule remplie de microgranules) et de gélules type B (gélule remplie de mini comprimés) est évaluée et comparée au produit de référence Stromectol® après une administration orale unique à jeun chez l'homme. Chaque comprimé de Stromectol® comprend 3mg d'ivermectine. 13 patients (sujets humains mâles et femelles adultes en bonne santé) sont inclus par étude de pharmacocinétique.
Une dose orale unique de 12 mg d'ivermectine a été administrée à jeun au cours de chaque période d'étude. Dans chaque période d'étude, 22 échantillons de sang ont été prélevés pour chaque sujet. Le premier échantillon de sang a été prélevé avant l'administration du médicament tandis que les autres ont été prélevés jusqu'à 36 heures après l'administration du médicament. Les sujets ont été confinés au site clinique au moins 10 heures avant chaque administration jusqu'à au moins 24 heures après chaque administration. Les sujets reviennent au site clinique pour l'échantillon de sang restant.
Critères d'évaluation : Pharmacocinétique (PK):
Les concentrations plasmatiques d'ivermectine Bla ont été mesurées pour déterminer les paramètres pharmacocinétiques suivants :
- La concentration plasmatique maximale (Cmax) ;
- L'aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (AUC) du temps zéro (To, 0 dans AUCo-t) au moment de la dernière concentration mesurée au- dessus de la limite de quantification (noté TLQC, T dans AUCo-t) (cette aire sous la courbe de To à TLQC est notée AUCO-T)
Sécurité : Les évaluations de sécurité comprenaient un examen physique, des signes vitaux, des tests de laboratoire clinique et une surveillance des événements indésirables. Méthodes statistiques :
Une analyse non compartimentale (NCA) avec une hypothèse de phase terminale log-linéaire a été utilisée pour l'analyse PK. La règle trapézoïdale a été utilisée pour estimer l'AUC. - Les concentrations plasmatiques d'ivermectine Bla ont été moyennées par instant et par traitement en utilisant la moyenne arithmétique, la moyenne géométrique, le minimum, la médiane, le maximum, l'écart type et le coefficient de variation (CV) ;
- Cmax, Tmax (temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale Cmax) et AUCO-T et TLQC ont été déterminés par patient et ont été moyennés par traitement en utilisant la moyenne arithmétique, la moyenne géométrique, le minimum, la médiane, le maximum, l'écart type et le CV.
L'analyse statistique a été réalisée en utilisant une analyse de variance à effets mixtes (ANOVA) des paramètres PK ; l'intervalle de confiance (IC) bilatéral à 90% du rapport des moyennes géométriques pour la Cmax et l'AUCo-t était basée sur des données transformées par In.
Tmax a été analysé en utilisant une approche non paramétrique.
Modèle ANOVA :
Facteurs fixes : séquence, période, traitement et sujet (imbriqués dans la séquence)
Une étude croisée à un seul centre, randomisée, à dose unique, en aveugle en laboratoire, sur 3 périodes, 3 séquences, à jeun avec une période de sevrage de 28 jours entre les traitements a été menée chez 13 sujets sains de sexe masculin et féminin.
Les traitements suivants ont été administrés par voie orale :
- traitement INV1 : une dose de gélule type A (12 mg d'ivermectine)
- traitement INV2 : une dose de gélule type B (12 mg d'ivermectine) - traitement REF : 4 comprimés Stromectol® (4x3 = 12 mg d'ivermectine)
Le taux et le degré d'absorption de l'ivermectine Bla ont été mesurés et comparés après une dose unique (1 capsule de 12 mg) du Test (Traitement INV1 et Traitement INV2) et (4 comprimés de 3 mg) des formulations de référence (Traitement REF). Pour évaluer la pharmacocinétique de l'étude, des échantillons de sang ont été prélevés 36 heures après l'administration. Les résultats sont présentés dans les tableaux suivants :
Tableau 3
Tab eau 4
Tableau 5 Comparaison Traitement INV1 vs Traitement REF
Le temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax) est de 2,67 heures pour le traitement INV1 alors qu'il est de 2 heures supplémentaires pour traitement-REF à 4,67 heures. Sur la base de la moyenne géométrique par les moindres carrés, la concentration plasmatique maximale d'ivermectine Bla (Cmax) pour le traitement INV1 est environ 85% plus élevée que la Cmax après l'administration du traitement REF. L'exposition moyenne globale à l'ivermectine Bla du Traitement INV1 est 70% plus élevée que l'exposition globale du Traitement REF.
Comparaison Traitement INV2 vs Traitement REF
Le temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax) est de 3,67 heures pour le traitement INV2 alors qu'il faut 1 heure de plus après l'administration du traitement REF à 4,67 heures.
Effets indésirables :
Aucun événement indésirable grave ni décès n'a été signalé pour aucun des sujets traités dans cette étude. Les quelques effets indésirables rencontrés au cours de l'étude ont été considérés comme non liés au traitement. L'effet indésirable le plus fréquemment ressenti était le mal de tête rapporté par 1 sujet du groupe traitement INV1 et du groupe traitement REF. Tous les autres effets indésirables ont été vécus par pas plus d'un sujet dans n'importe quel groupe de traitement.
Tous les effets indésirables rencontrés au cours de l'étude ont été jugés d'intensité légère. Aucun des sujets n'a présenté d'effets indésirables modérés ou sévères au cours de l'étude. Aucune anomalie cliniquement significative des paramètres de laboratoire, des signes vitaux et des examens physiques n'a été notée au cours de l'étude.
Dans l'ensemble, les médicaments testés étaient généralement sûrs et bien tolérés par les sujets inclus dans cette étude.

Claims

REVENDICATIONS
1. Formulation galénique, adaptée à une administration par voie orale, comprenant une enveloppe renfermant des mini formulations sous forme solide, ayant une taille inférieure à 4,5 mm, d'ivermectine micronisée.
2. Formulation galénique selon la revendication 1, dans laquelle l'ivermectine micronisée a une distribution de tailles de particules dans laquelle le D50 varie entre 1 pm et 30 pm, préférentiellement entre 1 pm et 20 pm.
3. Formulation galénique selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle la formulation galénique comprenant une enveloppe est choisie parmi des gélules, des sachets ou des sticks.
4. Formulation galénique selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant 3 mg à 75 mg d'ivermectine par formulation, avantageusement de plus de 3mg à 75 mg d'ivermectine par formulation.
5. Formulation galénique selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la mini formulation solide comprend de 2% à 50% en poids, par rapport au poids total de la mini formulation, d'ivermectine micronisée.
6. Formulation galénique selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle les mini formulations solides sont choisies parmi des microgranules ou des mini comprimés.
7. Formulation galénique selon la revendication 6, dans laquelle chaque microgranule comprend du centre vers la périphérie
- un support,
- au moins une couche de montage comprenant l'ivermectine micronisée, optionnellement un agent antioxydant, et un agent liant pharmaceutiquement acceptable,
- au moins une couche d'enrobage.
8. Formulation galénique selon la revendication 6, dans laquelle chaque mini comprimé comprend un diluant, un liant, un agent antioxydant, un lubrifiant, et de l'ivermectine micronisée.
9. Formulation galénique selon la revendication 6 ou 8, dans laquelle chaque mini comprimé a une taille inférieure à 3 mm.
10. Procédé de préparation d'une formulation galénique selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant les étapes suivantes : a) préparation d'une mini formulation sous forme solide, ayant une taille inférieure à
4,5 mm, d'ivermectine micronisée ; b) remplissage d'une enveloppe de la formulation avec la quantité désirée de mini formulation solide préparée à l'étape a).
11. Utilisation d'une formulation galénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour adapter de manière homothétique le dosage en ivermectine en fonction de la posologie.
12. Formulation galénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour son utilisation dans le traitement ou la prévention de maladies dues ou induites par un parasite, une bactérie, un virus.
13. Formulation selon la revendication 12 pour son utilisation dans le traitement ou la prévention des parasitoses, notamment de l'onchocercose, des filarioses, des pédiculoses, ou de la gale.
14. Formulation selon la revendication 12 pour son utilisation dans le traitement ou la prévention d'infections bactériennes, telles que les maladies nosocomiales, notamment certaines infections au staphylocoque doré ( staphylococcus aureus).
15. Formulation selon la revendication 12 pour son utilisation dans le traitement ou la prévention d'infections virales telles que la grippe ou les maladies à coronavirus notamment la
COVID-19.
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