CZ20021319A3 - Farmaceutické prostředky anti-tuberkulárního léčiva a způsob jejich přípravy - Google Patents
Farmaceutické prostředky anti-tuberkulárního léčiva a způsob jejich přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021319A3 CZ20021319A3 CZ20021319A CZ20021319A CZ20021319A3 CZ 20021319 A3 CZ20021319 A3 CZ 20021319A3 CZ 20021319 A CZ20021319 A CZ 20021319A CZ 20021319 A CZ20021319 A CZ 20021319A CZ 20021319 A3 CZ20021319 A3 CZ 20021319A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- rifampicin
- isoniazid
- pharmaceutical composition
- oral administration
- drug
- Prior art date
Links
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 title claims abstract description 42
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 5
- 229940124976 antitubercular drug Drugs 0.000 title abstract 2
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 claims abstract description 177
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 claims abstract description 177
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 claims abstract description 119
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 119
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims abstract description 54
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 46
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 45
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000013265 extended release Methods 0.000 claims abstract 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 141
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 101
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 36
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 36
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 36
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 33
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 28
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 22
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 19
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 16
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 13
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 13
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 12
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 9
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 8
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 7
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 7
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 6
- 229940049413 rifampicin and isoniazid Drugs 0.000 claims description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 4
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 claims description 3
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 claims description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 3
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 claims description 3
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 3
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 claims description 3
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 claims description 3
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims 5
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims 2
- 229920000591 gum Polymers 0.000 claims 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 claims 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 claims 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- BYXHQQCXAJARLQ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BYXHQQCXAJARLQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 191
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 176
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 96
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 89
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 69
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 51
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 50
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 50
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 50
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 50
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 45
- AUAHHJJRFHRVPV-BZDVOYDHSA-N ethambutol dihydrochloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CC[C@@H](CO)[NH2+]CC[NH2+][C@@H](CC)CO AUAHHJJRFHRVPV-BZDVOYDHSA-N 0.000 description 44
- 229960001618 ethambutol hydrochloride Drugs 0.000 description 44
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 36
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 36
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 36
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 30
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 28
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 27
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 27
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 27
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 25
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 24
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 23
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 18
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 18
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 17
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 description 16
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 16
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 14
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 14
- 229940080507 isoniazid 150 mg Drugs 0.000 description 14
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 13
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 13
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 12
- 229940006864 ethambutol hydrochloride 400 mg Drugs 0.000 description 11
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 10
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 10
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 10
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 10
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 10
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 9
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 8
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 8
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 8
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 6
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,32-tetrahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-1'-(2-methylpropyl)-6,23-dioxospiro[8,33-dioxa-24,27,29-triazapentacyclo[23.6.1.14,7.05,31.026,30]tritriaconta-1(32),2,4,9,19,21,24,26,30-nonaene-28,4'-piperidine]-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c4NC5(CCN(CC(C)C)CC5)N=c4c(=NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 6
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 6
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 6
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 6
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 6
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 5
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 5
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 5
- BLEBFDYUDVZRFG-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-ol Chemical compound ClCCl.CC(C)O BLEBFDYUDVZRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000013561 fixed dose combination tablet Substances 0.000 description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 5
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 5
- -1 polysiloxane Polymers 0.000 description 5
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 5
- WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N rifapentine Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N(CC1)CCN1C1CCCC1 WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N 0.000 description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 4
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 4
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 4
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 4
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 4
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 4
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BBNQHOMJRFAQBN-UPZFVJMDSA-N 3-formylrifamycin sv Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C(C=O)=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O BBNQHOMJRFAQBN-UPZFVJMDSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 3
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 3
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 3
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical group CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 3
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 3
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920001522 polyglycol ester Polymers 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 2
- 229920008347 Cellulose acetate propionate Polymers 0.000 description 2
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 2
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- HWGNBUXHKFFFIH-UHFFFAOYSA-I pentasodium;[oxido(phosphonatooxy)phosphoryl] phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O HWGNBUXHKFFFIH-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000019832 sodium triphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- AKSNFBZYFYUEGF-UHFFFAOYSA-N (2-aminoacetyl) octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CN AKSNFBZYFYUEGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVVJCLFLKMGEIY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dioctadecoxypropyl 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC HVVJCLFLKMGEIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 1
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol alginate Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(C)C(C(=O)OCC(C)O)O1 HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229940106302 chitosan 500 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007791 dehumidification Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008206 lipophilic material Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003923 mental ability Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960000540 polacrilin potassium Drugs 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WVWZXTJUCNEUAE-UHFFFAOYSA-M potassium;1,2-bis(ethenyl)benzene;2-methylprop-2-enoate Chemical compound [K+].CC(=C)C([O-])=O.C=CC1=CC=CC=C1C=C WVWZXTJUCNEUAE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000770 propane-1,2-diol alginate Substances 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000275 quality assurance Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229940103135 rifabutin 150 mg Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940096803 sodium bicarbonate 360 mg Drugs 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 229940006186 sodium polystyrene sulfonate Drugs 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098780 tribehenin Drugs 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002525 ultrasonication Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/12—Mucolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových farmaceutických prostředků, náležejících mezi léčiva používaná k léčbě tuberkulózy, která se stává stále větším problémem hlavně v rozvojových zemích, z nichž se následně šíří i do ostatních oblastí. Vzhledem k tomu, že dosud používané prostředky mají řadu nevýhod, jsou tyto nové prostředky velmi významné z hlediska lékařského a farmaceutického.
Dosavadní stav techniky
Tuberkulóza je velký problém převážně rozvojových zemí, ale na vzestupu je v rozvojových zemích také latentní nebezpečí infekcí vyvolaných mykobakteriemi u HIV infikovaných jedinců. Snaha o zvládnutí léčby tuberkulózy je navíc komplikována možným nebezpečím rezistence vůči léku. Rezistence vůči léku u tuberkulózy bývá způsobena nevhodným předepisováním nebo braním léků, účinných při monoterapii. Pro redukování této možnosti u monoterapie doporučuje Světová zdravotnická organizace (WHO - World Health Organizatíon) a International Against Tuberculosis and Lung Diseases (IUATLD), aby antituberkulózní léky byly brány v kombinaci (Fixed combination tablets far the treatment of tuberculosis, zpráva z neoficiálního setkání konaného v Zenevě 27. dubna 1999, World Health Organizatíon Communicable Diseases Cluster, 1999). Do většiny kombinací v první řadě náleží léky jako je rifampicin, isoniazid, pyrazinamid a ethambutol. U těchto fixních dávkových kombinací (FDC - fixed dose combination) tablet se vychází ze základního přístupu pro dodávání přesného počtu léků z toho, že jsou při přesném dávkování všechny nezbytné léky zkombinovány a obsaženy v jedné tabletě. Změnami počtu pilulek podle hmotnosti pacienta je umožněna celková léčba bez nutnosti vypočítávání dávky. Nicméně však nejsou tyto FDC tablety bez nevýhod. Hlavní z nich je nepříznivý vliv na biologickou dostupnost rifampicínu za přítomnosti jiných léků. Byly provedeny rozmanité výzkumy z několika aspektů tohoto problému FDC tablet a v literatuře je uvedeno několik doporučení. WHO tento jev přisuzuje tomu, že u rifampicínu kombinovaného s jiným lékem ve stejné formulaci je negativně ovlivňována biologická dostupnost tehdy, pokud nejsou striktně dodržovány výrobní postupy. Na tomto základě vydaly WHO a IUATLD dodatečné připojené vyjádření v roce 1994, informující o tom, že při léčení tuberkulózy je třeba používat FDC tablety pouze dobré kvality a prokázané biologické dostupnosti (nejmenovaný autor; 1994; Tuber. Lung Dis.; 75, str. 180 až 181). Existuje několik chystaných článků ve speciálním dodatku k International Journal of Tuberculosis and Lung Disease věnovaných zabezpečení kvality FDC tablet. Mezi ně patří zjednodušený protokol pro stanovení biologické dostupnosti rifampicínu a jeho použití ve studiích, které byly provedeny v Jižní Africe a v Indii (Ellard, G. A.; 1999; Int. J. Tuberc. Lung Dis.; Nov. 3; 1Ϊ; Suppl. 3: str. 284 až 285; Mclleron, H. a kol.; 1999; Int. J. Tuberc. Lung Dis.; Nov. 3; 11; Suppl. 3: str. 329 až 336; Panchagnula, R. a kol.; 1999; Int. J. Tuberc. Lung Dis.; Nov, 3; H; Suppl. 3: str. 336 až 342), stanovení rifampicínu, isoniazidu a pyrazinamidu za použití způsobu vysokoúčinné kapalinové chromatografie (Smith, P. a kol.; 1999; Int. J. Tuberc. Lung Dis.; Nov. 3; Π.; Suppl. 3: str. 325 až 328), způsoby pro zjišťování laboratorní odbornosti pro studie biologické dostupnosti rifampicinu (Ellard, G. A.; 1999; Int. J. Tuberc. Lung Dis.; Nov. 3; JI; Suppl. 3: str. 343 až 346), zlepšený způsob testování rozpouštění rifampicinu za přítomnosti isoniazidu (Shishoo, C. J. a kol.; 1999; Int. J. Pharm.; Nov 10, 190 (1): str. 109 až 123) a dále pak zpráva o léčivých účincích rifampicinu (Ellard, G. A. a kol.; 1999; Int. J. Tuberc. Lung Dis.; Nov. 3; ϋ; Suppl. 3: str. 301 až 308; str. 317 až 321).
Bylo již publikováno, že slabá absoipce rifampicinu z kombinace produktů může být způsobena rozkladem léku v kyselém prostředí žaludku, jež urychluje též přítomnost isoniazidu (Shishoo, C. J. a kol.; 1999; Int. J. Pharm.; Nov. 10; 190 (1). str. 109 až 123; Singh, S. a kol.; 2000; Pharm. Pharmacol. Commun: 6: str. 491 až 494). Návrh mechanismu této degradace předložil Singh a kol. (Singh, S. a kol.; 2000; Pharm. Pharmacol. Commun: 6: str. 405 až 410). Ve studii se uvádí, že rozklad rifampicinu v kyselém prostředí za nepřítomnosti isoniazidu končí u utvořeni 3-formylrifamycinu, zatímco při této reakci za přítomnosti isoniazidu dochází ke vzniku
·· ··· ·· ··· ·· ···· hydrazonu mezi 3-formyIrifamycinem a isoniazidem. Dále se předpokládá, že se nejprve utvoří 3-formylrifamycin, ten pak dále interaguje s isoniazidem za vzniku hydrazonu, a to rychlou reakcí druhého řádu. Forma hydrazonu je nestabilní v kyselém prostředí, 3-formylrifamycin a isoniazid se regenerují reverzibilním způsobem pomalejší reakcí prvního řádu. Při tomto celkovém komplexním reakčním způsobuje rifampicin dále degradován, přičemž isoniazid je regenerován.
Také Devani a kol. (Devani, Μ. B. a kol.; 1985; J. Pharm. Sci.; 74, str. 427 až 432) diskutovali kinetiku vzniku z isoniazidu za přítomnosti redukčních cukrů.
V žádné z uvedených zpráv není navrženo farmaceutické technologické řešení výše uvedeného problému. Žadatelé provedli pečlivé experimenty, výzkumy a šetření u značného množství mentálních schopností a nalezli nový způsob řešení problémů biologické dostupnosti léků v FDC tabletách.
Podstata vynálezu
Zde předložený vynález uvádí prostředky z oblasti antituberkulózních léčiv, které jsou vyrobeny tak, zeje zabráněno ztrátě biologické dostupnosti rifampicinu za přítomnosti isoniazidu.
Při provádění experimentů žadatelé zjistili, že degradace rifampicinu je závislá na hodnotě pH za přítomnosti isoniazidu. Při hodnotě pH 1 je degradace minimální a k jejímu náhlému zvýšení dochází v rozmezí hodnot pH mezi 2 a 3. Potom při hodnotě pH nad 3 je degradace minimální.
Hodnota pH obsahu žaludku je obvykle v rozmezí 1 až 3, z Čehož vyplývá, že dochází k významné degradaci Rifampicinu, pokud je podáván orálně současně s jinými antituberkulóznímí činidly, zejména pak s isoniazidem.
Uvedený problém byl řešený kontrolováním či řízením uvolňování nebo rozpouštění obou uvedených léků takovým způsobem, že se uvolňování odehrává v různých částech uvnitř gastrointestinálního traktu tak, aby nebyla ohrožena celková biologická dostupnost ani jednoho z těchto léků. To znamená, že uvedené dva léky, tj. rifampicin a isoniazid nepřicházejí spolu navzájem do styku v rozpuštěném stavu v gastrointestinálním traktu, tedy je zabráněno interakci. Tento uvedený prostředek » · · · · » · « k · « • · · · · může také obsahovat jiné známé antituberkulózní léčivé látky, jako je hydrochlorid ethambutolu a pyrazinamid.
Uvolňování aktivních složek specificky pro vazebné místo, bylo dosaženo « různými způsoby, jako je:
a) Kontrolované uvolňování rifampicinu a isoniazidu v různých místech v gastrointestinálním traktu použitím látek, citlivých vůči pH.
b) Kontrolované rozpouštění léků tak, že se utvoří bariérový povlak a/nebo matrice s materiály, které nejsou citlivé vůči pH, takže je zabráněno kontaktu mezi rifampicinem a isoniazidem v rozpuštěném stavu.
a
c) Použití rozmanitých krystalických forem uvedených léků, takže dochází k významným rozdílům v rychlosti rozpouštění uvedených léků.
d) Modifikování působení povrchově aktivních vlastností rifampicinu za použití látek, jako je methylpolysiloxan, přírodní a syntetické oleje. Použití takovýchto látek redukuje působení povrchově aktivních vlastností spolu s odpovídajícím snížením rozpustnosti rifampicinu.
S výhodou je lék modifikován tak, že se vyvíjení odehrává při hodnotě pH 5,0. Při pH 5,0 dochází k uvolňování léku velmi rychle, takže nedochází ke ztrátě biologické dostupnosti, přičemž však jiný lék nebo jiné léky se uvolňují v kyselejším (pH 1,0 až 3,0) prostředí žaludku.
Dále předložený vynález uvádí fixní dávkovou kombinaci protituberkulózních léků ve formě suspenze pro orální podávání. Dávkové formy typu suspenze jsou zvláště důležité pro ty fixní dávkové kombinace, kde se stává celkové množství aktivních složek v jednotlivé dávce již velmi vysoké. Takovéto vysoké dávky není možné plnit do tuhých nebo měkkých želatinových tobolek. Dokonce i lisované tablety se stávají příliš velkými a je velice obtížné je polykat.
Překvapivě bylo v předloženém vynálezu nalezeno, že je možné obvyklé podávání takto vysokých dávkových kombinací antituberkulózních léků, přičemž jedna nebo více aktivních složek může být přítomna ve formě s prodlouženým nebo opožděným uvolňováním, a to tak, že ve formě suspenze pro orální nedochází k žádné ztrátě biologické dostupnosti u žádné z aktivních složek. Toho bylo dosaženo připravením molekulární disperze rifampicinu a/nebo isoniazidu, jež má hodnotu pH závisející na charakteristikách opožděného uvolňování a to při velmi jemném rozetřením na prášek. Takovéto prášky je možné smíchat s jinými léky a lisovat do tablet nebo upravovat do suspenzí společně s dalšími jinými léky. Jinou další výhodou je minimální nárůst velikosti tablet, což je vážným problémem u léků o vysokých dávkách.
Dále mohou být aktivní složky v maskované formě pokud se týká jejich chuti. A Takovéto dávkové formy jsou velice žádané pro léčení tuberkulózy jako celek;
dochází k poklesu rozvíjení rezistence vůči léku, k čemuž dochází u používaných » existujících typů dávkových forem.
Aktivní složky mohou mít bariérový povlak pro ochranu léku vzhledem k možným vzájemným interakcím mezi léky a vehikulem.
Suspenze může být ve formě připravené k upotřebení nebo může být * připravena, zředěna před vlastním použitím. S výhodou mají takovéto formy připravené k upotřebení nevodný základ/nosiě. Mezi vhodné základy suspenzí patří glykoly a glykolové deriváty; propylenkarbonát; glycerol; oleje živočišného, rostlinného nebo minerálního původu; triglyceridy se středně dlouhými řetězci; transesterifikační produkty přírodních rostlinných olejů s alkylenovými polyoly;
estery polyolů s mastnými kyselinami.
Mezi jiné složky uvedených dávkových forem ve formě suspenzí patří suspenzační činidla, činidla působící na viskozitu, prostředky proti spékání, sladidla, příchutě, barvicí činidla, a podobně, jak jsou známa odborníkům vdané oblasti techniky.
Polymery používané pro modifikování uvolňování léků mohou být přírodní, polosyntetické, syntetické nebo modifikované ručně. Mezi vhodné materiály patří celulóza a deriváty celulózy jako je mikrokrystalická celulóza, methylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, acetát ftalát »
celulózy, acetát celulózy, acetát butyrát celulóza, acetát propionát celulózy, acetát trimellitát celulózy, ethery karboxymethylcelulózy a jejich soli, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, acetát sukcinát hydroxypropylmethylcelulózy. Dále potom polyethylen; Polyquatemium-1; polyvinylacetát (homopolymer); polyvinylacetát ftalát, propylenglykol-alginát; kopolymer PVM/MA; PVP/dimethikonakrylát/polykarbamyl/polyglykolester; PVP/dimethylaminoethylmethakrylátový kopolymer; PVP/dimethylaminoethylmethakrylát/polykarbamylpoIyglykolester; PVP/polykarbamylpolyglykolester; PVP/VA kopolymer, lanolin a lanolinové deriváty, pufry, tlumivé roztoky, lipofilní materiály jako jsou tuky, glyceridy mastných kyselin, kyselina olejová, cholesterol, transesterifikační produkty polyolů s mastnými kyselinami, glyceryl-monostearát, kyselina stearová, parafíny, včelí vosk, kamaubský vosk, tribehenin. Dále polyoly jako jsou polyethylenglykoly. Želatina a želatinové deriváty. Al^ináty. Polykarbofily. Kopolymery kyseliny methakiylové. Karagenany, pektiny, chitosany, cyklodextriny, lecitiny. Přírodní a syntetické pryskyřice, které obsahují galaktomannany jako je xanthan, tragant, arabská guma, agar, guar guma atd. Iontoměničové pryskyřice jako je například polacrilin draselný, kopolymery kyseliny akrylové, natrium-polystyren-sulfonát, kopolymery polystyrenu a podobně.
Mezi vhodné pufiy a tlumivé roztoky patří takové, jako například dihydrogen-orthofosforečnan sodný, hydrogen-orthofosforečnan sodný, hydrogen-orthofosforečnan draselný, dihydrogen-orthofosforečnan draselný, borátové pufiy, ftalátové pufiy, oxalátové pufry a podobně.
Podle jiného provedení tohoto vynálezu může být aktivní složka přítomna v mikronizované, mikromleté formě pro dosažení rychlejší absorpce. Mikromletí se může provádět takovými způsoby, jako je například vzduchové tryskové mletí, mletí v kulových mlýnech a podobně. Průměrná velikost částic by měla být menší než 5 mikrometrů.
Dále předložený vynález také uvádí použití zvýšení biologické dostupnosti pomocí takových látek jako je piperidin a jeho deriváty. Zlepšení biologické dostupnosti mohou napomáhat také ayurvediové preparáty jako je trikatu společně s prostředky podle předloženého vynálezu.
Dále budou uvedeny příklady provedení tohoto vynálezu, jejich účelem je blíže ilustrovat tento vynález, přičemž však žádným způsobem neomezují obsah ani rozsah tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Mikrozapouzdření Rifampicinu
Ingredience
Acetát ftalát celulózy Rifampicin
Polyethylenglykol 4000 g 800 g 6,4 g
Ί
| Voda | 1 200 ml |
| Kyselina chlorovodíková | 0,5 ml |
| Dichlormethan | 200 ml |
| Isopropylalkohoi | 100 ml |
Způsob
1. Rozpustí se acetát ftalát celulózy a polyethylenglykol 4000 ve směsi isopropylalkoholu a dichlormethanu.
2. Dispergováním Rifampicinu ve vodě obsahující 0,5 ml kyseliny chlorovodíkové se utvoří suspenze, která se vloží do vodní lázně o teplotě 50 °C.
3. K této suspenzi se za konstantního míchání přidá roztok CAP.
4. Odfiltruji se mikrotobolky a suší se.
Výše uvedené mikrotobolky Rifampicinu se mohou míchat s jinými antítuberkulózními léky a vhodnými vehikuly, a dále tvarovat do tablet, kapslí, tobolek nebo suspenzí.
Příklad 2
Mikrozapouzdření Rifampicinu
Ingredience
Natríum-alginát
Rifampicin
Roztok chloridu vápenatého Voda g 100 g % (hmotnost/objem) 500 ml
I ’ · · 9 · «· ··· · · ·«·
Způsob
1. Rozpustí se natrium-algínát v puntíkované vodě.
2. Ve výše uvedeném roztoku se disperguje Rifampicin.
3. Výše uvedená suspenze se za konstantního míchání přidává po kapkách k roztoku chloridu vápenatého.
4. Odfiltrují se mikrotobolky a suší se.
Výše uvedené mikrotobolky Rifampicinu se mohou míchat s jinými antituberkulózními léky a vhodnými vehikuly, a dále tvarovat do tablet, kapslí, tobolek nebo suspenzí.
Příklad 3
Příprava mikrotobolek Rifampicinu
Ingredience
Rifampicin 100 g
Ethyl Cellulose M20 100 g
Voda 600 ml
Dichlormethan 300 mi
Způsob
1. Rozpustí se ethylcelulóza v dichlormethanu.
2. Rifampicin se disperguje ve vodě a udržuje se na vodní lázni při teplotě 40 °C.
3. Roztok ethylcelulózy se za konstantního míchání přidá k suspenzi léčivé látky.
·· ·«· ·* ··9·
4. Odfiltrují se mikrotobolky, promyjí se vodou a ponechají se sušit na vzduchu.
Výše uvedené mikrotobolky Rifampicinu se mohou míchat s jinými antituberkulózními léky a vhodnými vehikuly, a dále tvarovat do tablet, kapslí, tobolek nebo suspenzí.
Příklad 4
Mikroskopické kuličky z Rifampicinu
Ingredience
Chitosan 500 mg
Pluronic F68 2 g
Rifampicín 10 mg
Trifosforečnan pentasodný (jako 10 % (hmotnost/objem) roztok ve vodě) 10 g Voda 200 ml
Způsob
1. Rozpustí se Chitosan v kyselině octové obsahující Pluronic F68 jako povrchově aktivní látku.
2. Do roztoku Chitosanu se přidá 10 mg léčivé látky. Potom se po kapkách přidává trifosforečnan pentasodný za intenzivního protřepávání. Jako důsledek zesíťování a srážení mikroskopických kuliček Chitosanu vznikne zakalená suspenze.
3. Mikroskopické kuličky se odstřeďují při rychlosti 3 000 otáček za minutu po dobu 10 minut a granule se dvakrát promyjí deionizovanou destilovanou vodou a poté se suší.
Výše uvedené mikrotobolky Rifampicinu se mohou míchat s jinými antituberkulózními léky a vhodnými vehikuly, a dále tvarovat do tablet, kapslí, tobolek nebo suspenzí.
Příklad 5
Mikroskopické kuličky z Rifampicinu
Ingredience
| Rifampicin | 1 mg |
| Agar agar | 4g |
| Kyselina citrónová | 2g |
| Voda | 50 ml |
| Polyvinylalkohol | 15 g |
| Ethanol | 100 ml |
Způsob
1. Rozpustí se kyselina citrónová ve vodě a disperguje se Rifampicin a agar agar za konstantního míchání.
2. Mezitím se rozpustí polyvinylakohol v ěthanolu.
3. K tomuto alkoholickému roztoku polyvinylalkoholu se přidá vodný roztok za konstantního míchání.
4. Po odpaření do sucha se separují mikroskopické kuličky. Tyto mikroskopické kuličky mohou být dále formulovány do dávkové formy suspenzního typu, jak je například uvedeno níže.
II ·· φ'φφ'φ ♦ ♦ · • · *♦« » « · φ
Ingredience
Rifampicin 0,200 g (ve formě mikroskopických kuliček jak je uvedeno v příkladu 5)
Isoniazid 0,300 g (ve formě, kdy je maskována chuť jako v příkladu 39)
Pyrazinamid 0,750 g
Hydrochlorid ethambutolu 0,400 g (ve formě, kdy je maskována chuť jako v příkladu 28)
Aspartam 0,025 g
Labrafac PG (Gattefosse, Francie) 5,000 g
Kukuřičný olej 3,000 g
Butylátovaný hydroxyanisol 0,001 5 g
Příchuť 0,097 g
Způsob
1, Smíchá se Labrafac PG s kukuřičným olejem a rozpustí se v butylátovaném hydroxyanisolu.
2. Potom se za současného míchání přidá Rifampicin, isoniazid, pyrazinamid, hydrochlorid ethambutolu, příchuť a aspartam.
Příkladů
Dvouvrstvá tableta
Vrstva -1 Ingredience
Rifampicin
0,225 g
0,050 g
2,000 g
9 9 · ·· ·♦··
9 9 9 » · • « * «999 • 9 9 9 9 9 · »9· · · ·9*
9* 99
9 * 9 ♦ 9 9 · 9 •· 9999
Ftalát hydroxypropylmethylcelulózy Isopropylalkohol
Vrstva - II
Ingredience
Isoniazid 0,150 g
Pyrazinamid 0,750 g
Hydrochlorid ethambutolu 0,400 g
Škrob 0,075 g
Voda 0,500 g
Způsob
1. Granuluje se Rifampicin s roztokem ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy v isopropylalkoholu a poté se suší.
2. Odděleně se granuluje isoniazid, pyrazinamid, hydrochlorid ethambutolu se škrobovou pastou a suší se.
3. Granule se lisují do dvouvrstvých tablet za použití rotačního lisu. Isoniazid (vrstva - II) se uvolňuje ihned. Vrstva Rifampicinu se uvolňuje v opožděné formě při hodnotě pH 5,5 a výše.
Příklad 7
Enterosolventní zrnka Rifampicinu
Ingredience
Rifampicin
Zrnka velikosti nonpareíl (2,256 mm)
0,5 kg 1,2 kg > » · ♦· 4 ► w · ·
4 • ··♦
| Polyvinypyrrol idon | 0,100 kg |
| Isopropylalkohol | 7,001 |
| Eudragit LI 00 | 0,40 kg |
| Eceton | 6,001 |
| Voda | 1,001 |
| Triethyl-citrát | 0,04 kg |
Způsob
1. Enterosolventní zrnka Rifampicinu se připraví za použití natíracího stroje s fluidním ložem.
2. Disperze Rifampicinu a polyvinylpyrrolidonu se rozprašuje v isopropylalkoholu na fluidizovaná zrnka velikosti nonpareil.
3. Disperze Eudragitu LI00 a triethyl-citrátu ve směsi vody a acetonu se rozprašuje na zrnka Rifampicinu.
Tato zrnka lže použít ve spojení a jinými léčivými látkami pro přípravu formulací jako jsou například:
(i) Rifampicin 600 mg (ve formě enterosolventních zrnek Rifampicinu jako v příkladu 6) (ii) Isoniazid 150 mg
Směs (i) a (ii) se plní do tuhých želatinových tobolek, nebo se směs (i) a (ii) s vhodnými mazivy a ředidly jako je laktóza, mikrokrystalická celulóza lisuje do tablet nebo se plní do tuhých tobolek.
| 4 4 4 4 | • | 44 | 44 4 4 | 4 · | 4 4 | ||
| 4 | 4 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 4 |
| 4 | • | 4 | 4 | 4 4 4 | 4 | • | • |
| 4 | 4 | 4 * | 4 | 4 4 | 4 | 4 | 4 |
| ·· | 4 4 4 | 4· | 44· | 4 * | 4444 |
Příklad 8
Granule Rifampicinu (s opožděným uvolňováním)
Ingredience
Rifampicin 9,00 kg
Eudragit L100 (Rohm Pharma, Německo) 1,00 kg
Eceton 3,01
Voda 0,51
Způsob
1. Eudragit L100 se Rozpustí ve směsi acetonu a vody.
2. Rifampicin se granuluje v granulátoru s rychlým mixérem s výše uvedeným roztokem. Vlhká hmota se prosévá protlačováním skrze 10 mesh síto a suší se.
3. Po usušení se granule prosévají 30 mesh sítem. Tyto granule se mohou přidávat do suspenze pro orální podávání nebo do tobolek nebo mohou být lisovány do tablet společně s jinými dalšími aktivními činidly nebo excipienty.
Výše uvedené granule Rifampicinu lze smíchat s jinými dalšími antituberkulózními léky nebo s vhodnými excipienty k formulování do tablet, tobolek nebo suspenzí.
Příklad 9
Molekulární disperze Rifampicinu s enterickým (opožděně se uvolňujícím) účinkem
| 9999 9 9 | 9 • 9 • | ♦ 9 | • 1»* 9 9 9 9 | 9*, 9 • | 9 • | 9 · * « • 9 | |
| 9 9 | 9 • | ||||||
| • 9 | • | 9 | • | 9 | • | • | 9 |
| 9· | 9*9 | 9 9 | 9 9 9 | ♦ · | • ••9 |
Ingredience
Rifampicin 9,00 kg
Eudragit L100 (Rohm Pharma, Německo) 0,50 kg
Ftalát acetátové celulózy 1,00 kg
Isopropylalkohol 5,01
Methylenchlorid 10,01
Způsob
1. Odděleně se rozpustí Eudragit LI00 a ftalát acetátové celulózy ve směsi isopropylalkoholu a methylenchloridu. Oba roztoky se smíchají.
2. Rozpustí se Rifampicin v methylenchloridu a přidá se k výše uvedenému roztoku a míchá se po dobu jedné hodiny.
3. Rozpouštědla se odpaří na vodní lázni a zbytek se protlačí 100 mesh sítem.
U výše uvedeného prášku Rifampicinu nedochází k uvolňování v kyselém stupni, tj. při hodnotě pH 1 až 3 do doby dvou hodin. Když je hodnota pH vyšší než 5,5, dochází k uvolňování více než 85 % uvedeného léku v době 45 minut. Tento prášek lze smíchat s jinými dalšími antituberkulózními léky nebo s vhodnými excipienty k formulování do tablet, tobolek nebo suspenzí. Po lisování nedochází k žádné změně v uvolňování Rifampicinu během kyselého stupně.
Příklad 10
Molekulární disperze Rifampicinu s enterickým (opožděně se uvolňujícím) účinkem
φφφφ · ·* φφφφ
ΦΦ · Φ Φ
Φ Φ Φ φφφφ
Φ ΦΦΦΦ Φ
ΦΦΦ Φ Φ Φ
ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ
Ingredience
Rifampicin 8,00 kg
Eudragit L100 (Rohm Pharma, Německo) 0,50 kg
Ftalát polyvinylacetátu 0,75 kg
Isopropylalkohol 4,01
Dichlormethan 8,01
Způsob
1. Odděleně se rozpustí Eudragit LI00 a ftalát polyvinylacetátu ve směsi isopropylalkoholu a dichlormethanu. Oba roztoky se smíchají.
2. Rozpustí se Rifampicin v dichlormethanu a přidá se k výše uvedenému roztoku a míchá se po dobu jedné hodiny.
3. Rozpouštědla se odpaří na vodní lázni a zbytek se protlačí 100 mesh sítem.
Výše uvedený prášek Rifampicinu se může smíchat s jinými dalšími antituberkulózními léky nebo s vhodnými excipienty k formulování do tablet, tobolek nebo suspenzí.
| Přikladli | |
| Molekulární disperze Rifampicinu účinkem | s enterickým (opožděně se uvolňujícím) |
| Ingredience | |
| Rifampicin | 2,00 kg |
| Shellac | 0,10 kg |
| Isopropylalkohol | 1,01 |
| Methylenchlorid | 2,01 |
• 4 4 ·· · • 4 ·· 44 · · 4 ♦ 4 4 · 4 4 4 4 4 4
4444 4 4 4 4 4
444 · 4 · 4 4 4
444 ·· 444 4· 4444
Způsob
1. Odděleně se rozpustí Shellac ve směsi isopropylalkoholu a methylenchloridu.
2. Rozpustí se Rifampicin v methylenchloridu, přidá se k výše uvedenému roztoku a míchá se po dobu dvou hodin.
3. Rozpouštědla se odpaří na vodní lázni a zbytek se protlačí 100 mesh sítem.
Výše uvedený prášek Rifampicinu se může smíchat s jinými dalšími antítuberkulózními léky nebo s vhodnými excipienty k formulování do tablet, tobolek nebo suspenzí.
Příklad 12
Rifampicinové granule (s opožděným uvolňováním)
Ingredience
Rifampicin 2,00 kg
Eudragit L 30D 0,20 kg
Purifíkovaná voda 0,501
Způsob
1. Eudragit L 3 OD se rozpustí v purifikované vodě.
2. Granuluje se Rifampicin s výše uvedeným roztokem a hmota se míchá po dobu 1,5 až 2 hodiny.
3. Vlhká hmota se promele a granule se suší.
φφφφ v ·· ΦΦΦΦ ·Φ *· φφφ φ φ φ φφφφ φ φ * · φφφ φ φ φ φ φφφφ φφφφ φ • ΦΦ · · φ · ♦ · φφ φφφ φφ φφφ φφ ΦΦΦΦ
Orální suspenze za použití těchto granulí je uvedena níže:
Orální suspenze
Ingredience
Rifampicin 225 mg (ve formě granulí s opožděným uvolňováním jak je uvedeno v příkladu 12) Isoniazid 150 mg (ve formě, kdy je maskována chuť jako v příkladu 39)
Hydrochlorid ethambutolu 400 mg (ve formě komplexu s iontoměničovou pryskyřicí, kdy je maskována chuť jako v příkladu 28)
Pyrazinamid 750 mg
Koloidní oxid křemičitý 100 mg
Aspartam 20 mg
Příchuť odpovídající množství
Triglycerid se středně dlouhým řetězcem odpovídající množství do 10 ml
Způsob
Disperguje se koloidní oxid křemičitý a aspartam v triglyceridů se středně dlouhým řetězcem. Za stálého míchání se přidají Rifampicinové granule, Isoniazid, hydrochlorid ethambutolu, pyrazinamid a příchuť.
Příklad 13
FDC formulace obsahující piperidin jako činidlo zvyšující absorpci
| • · * · | • | v * | *·«· | ·· | ·· | ||
| • | • Φ | • | • | Λ | • | • | • 1 |
| * | * | • | *·· | • · | • | ||
| Φ · | • | • | • | • | • | • | • |
| ·· | • « | »·· | • * | • · 9 ♦ |
Ingredience
Rifampicin 225 mg (ve formě granulí s opožděným uvolňováním jak je uvedeno v příkladu 12) Piperidin 60 mg
Isoniazid 150 mg (ve formě, kdy je maskována chuť jako v příkladu 39)
Hydrochlorid ethambutolu 400 mg (ve formě komplexu s iontoměniěovou piyskyřicí, kdy je maskována chuť jako v příkladu 28)
Pyrazinamid 750 mg
Koloidní oxid křemičitý 100 mg
Aspartam 20 mg
Příchuť odpovídající množství
Triglycerid se středně dlouhým řetězcem odpovídající množství do 10 ml
Způsob
Disperguje se koloidní oxid křemičitý a aspartam v triglyceridu se středně dlouhým řetězcem. Za stálého míchání se přidají Rifampicinové granule, piperidin, Isoniazid, ethambutol, pyrazinamid a příchuť.
Příklad 14
Granule Rifampicinu s rychlým uvolňováním, citlivé vůči pH
Ingredience
Jádro
Rifampicin
Málo substituovaná hydroxypropylcelulóza dílů dílů
AAAA · A* AAA· AA AA • ·· « · A A · A A
A A A AAAA A A >
• AAt« AAAA A • AA AA AAAA • A AAA *A AAA AA AAAA
Laktóza
Hydroxypropylcelulóza
Alkohol (ethanol 95 % objem/objem) Film
EudragitLIOO
Isopropylalkohol
Eceton
Dibutylftalát dílů dílů dílů
5.5 dílů 60,2 dílů
33.5 dílů 0,8 dílů
Způsob
1. Smíchá se Rifampicin, málo substituovaná hydroxypropylcelulóza a laktóza.
2. Výše uvedená směs se granuluje s alkoholickým roztokem hydroxypropylcelulózy.
3. Granule se suší a prosévají 60 mesh sítem.
4. Granule se potahují enterickým filmem tvořeným roztokem Eudragitu L 100 a dibutylftalátem v isopropylalkoholu a acetonu za použití natíracího stroje s fluidním ložem.
Výše uvedené granule mohou být použity pro přípravu tobolek, tablet nebo orálních suspenzí.
Příklad 15
Milikuličky z Rifampicinu Ingredience
Fáze -1 Rifampicin Natři um-alginát
10g 20 g
Voda
Fáze - II
Chitosan Chlorid vápenatý Voda
| • • | • ·· • | «9 • • | • • | • ··· | • • | • e · | |
| • | 9 | ||||||
| 9 · | • | • | • | • | • | • | • |
| ·· | ··« | A· | • A· | ·· | ··· · |
g
5g
5g
200 ml
Způsob
Připraví se fáze - I dispergováním Rifampicinu a natrium-alginátu ve vodě. Rozpustí se chitosan, chlorid vápenatý ve vodě pro přípravu fáze - II. Po kapkách se přidá fáze -1 k fázi - II. Tvoří se měkké milikuličky Rifampicinu. Oddělí se filtrací a suší se za velmi nízkého tlaku (vakuum).
Tyto milikuličky mohou být použity pro formulování orálních suspenzních dávek spolu s jinými antituberkulózními činidly.
Příklad 16
Rifampicin v lipofílní matrici
Ingredience
| Rifampicin | 5,0 kg |
| Glyceryl-monostearát | 2,0 kg |
| Poloxamer 188 | 0,1 kg |
| Laktóza | 2 kg |
| Ethylcelulóza | 0,5 kg |
| Alkohol (ethanol 95 % objem/objem) | 2,01 |
• · • ·· ·
Způsob
1. Rozpustí se glyceryl-monostearát a poloxamer v alkoholu a zahřívá se na teplotu do 70 °C tak, že se získá čirý roztok.
2. Ke směsi se přidá léčivo a ochladí se.
3. Alkohol se odpaří a zbytek se granuluje slaktózou jako ředidlem a ethylcelulózou jako pojivém.
Uvedené granule lze použít k formulování do tablet, tobolek nebo orálních suspenzních dávkových forem společně s jinými dalšími antituberkulózními činidly.
Příklad 17
Rifampicin v karbomemí matrici
Ingredience
| Rifampicin | 5,0 kg |
| Karbomer (Carbopol 934P, BF Goodrich) | 1,0 kg |
| Laktóza | 5,0 kg |
| Ethylcelulóza | 0,5 kg |
| Aceton | 2,01 |
| Alkohol (ethanol 95 % objem/objem) | 10,01 |
| Voda | 5,01 |
Způsob
1. Rozpustí se léčivá látka v alkoholu a Carbopol ve vodě. Oba roztoky se smíchají a udržují se stranou po dobu jedné hodiny.
2, Rozpouštědla se odpaří a získaná hmota se jemně rozmělní na prášek a granuluje se s laktózou jako ředidlem a ethylcelulózou v acetonu jako pojivém.
Uvedené granule lze použít k formulování do tablet, tobolek nebo orálních suspenzních dávkových forem společně s jinými dalšími antituberkulózními činidly.
Příklad 18
Mezosomy z Rifampicinu
Ingredience
| Rifampicin | 2,0 kg |
| Glyceryl-monostearát | 1,0 kg |
| Kyselina palmitová | 0,5 kg |
| Tween 60 | 0,1 kg |
| Voda | 5,01 |
Způsob
Roztaví se glyceiyl-monostearát a kyselina palmitová na vodní lázni a do taveniny se disperguje léčivá látka. Roztavená směs se nalije do horké purifikované vody obsahující Tween 60, přičemž se směs míchá. Toto se potom přidá k ledem chlazené vodě a to za stálého míchání. Mezosomy se filtrují se a suší se na vzduchu.
Výše uvedené mezosomy z Rifampicinu je možné smíchat s jinými dalšími antituberkulózními činidly a vhodnými excipienty pro formulování do tablet, tobolek nebo suspenzí.
• · · • · • · · · • · ·· ·· · · · • · ·
Příklad 19
Formulace tableta-v-tabletě (Rifampicin ve formě s opožděným uvolňováním)
Vnitřní část (jádro) tablety_na tabletu
| Rifampicin | 225 mg |
| Škrob | 20 mg |
| Laktóza | 28 mg |
| Voda | - |
| Magnesium-stearát | 10 mg |
| Natrium-Iaurylsulfát | 10 mg |
| Natrium-škrob-glykolát | 30 mg |
Způsob
Rifampicin a laktóza se protlačují sítem a granulují se škrobovou pastou a poté se protlačují skrze multimlecí zařízení. Granule se suší při teplotě 50 °C až 60 °C a protlačují se 18 mesh sítem. Dále pak 40 mesh sítem prochází natrium-škrob-glykolát, natrium-Iaurylsulfát a magnesium-stearát a míchá se se suchými granulemi a lisuje se.
Enterosolventní Rifampicinové tablety (velikost vsádky 2,0 kg)
Ingredience
| EudragitLIOO | 88,00 g |
| Purifikovaný talek | 20,00 g |
| Triethyl-citrát | 18,00 g |
| Dichlormethan | 1,301 |
| Isopropylalkohol | 0,601 |
• · · · · ·
Způsob
Rozpustí se Eudragit L 100 ve směsi isopropylalkoholu a díchlormethanu. K této směsi se přidá triethyl-citrát a talek a míchá se po dobu 45 minut. Tablety se potahují tak, aby jejich hmotnost byla do 6 až 8 % hmotnost/hmotnost.
Vnější část tablety
Pyrazinamid 750 mg
Hydrochlorid ethambutolu 400 mg
Isoniazid 150 mg
Magnesium-stearát 10 mg
Natrium-škrob-glykolát 30 mg
Laktóza 65 mg
Povidone 50 mg
Purifíkovaná voda ------Způsob
Pyrazinamid, hydrochlorid ethambutolu, isoniazid a laktóza procházejí sítem a granulují sPovidonovým roztokem ve vodě. Vlhká hmota prochází multimlecím zařízením; granule se suší při teplotě 50 °C až 60 °C. Suché granule dále procházejí 16 mesh sítem. Dále pak magnesium-stearát a natrium-škrob-glykolát prochází 60 mesh sítem a míchá se se suchými granulemi. Dále se potom lisují do tablet společně s Rifampicinovými enterosolventními tabletami v poloze uprostřed.
99·· · · ·· ··
9 *
Film potahující vnější část tablety (velikost vsádky 2,0 kg)
Ingredience
| Hypromellose | 40,00 g |
| Purifikovaný talek | 2,00 g |
| Polyethylenglykol 400 | 8,00 g |
| Oxid titaničitý | 2,00 g |
| Barvivo | potřebné množství |
| Dichlormethan | 0,661 |
| Isopropyíalkohol | 0,331 |
| Způsob | |
| Rozpustí se Hypromellose ve směsi isopropylalkoholu a dichlormethanu. K této směsi se přidá polyethylenglykol 400, oxid titaničitý, purifikovaný talek a barvivo a míchá se po dobu 45 minut. Tablety se potahují tak, aby jejich hmotnost byla do 3 až 4 % hmotnost/hmotnost. |
Příklad 20
Formulace tableta-v-tabletě (Isoniazid ve formě s opožděným uvolňováním)
Vnitřní část (jádro) tablety_ na tabletu
Isoniazid 150 mg
Laktóza 30 mg
Škrob 5 mg
Voda
• · · · · · mg mg
Magnesium-stearát Purifikovaný talek
Způsob
Isoniazid a laktóza se protlačují sítem a granulují se škrobovou pastou a poté se protlačují skrze multimlecí zařízení. Granule se suší při teplotě 50 °C až 60 °C a protlačují se 18 mesh sítem. Dále pak 60 mesh sítem prochází také magnesium-stearát a talek, míchá se se suchými granulemi a lisuje se.
Enterosolventní Isoniazidové tablety (velikost vsádky 2,0 kg)
Ingredience
| Ftalát hydroxypropylmethylcelulózy | 80,00 g |
| Purifikovaný talek | 25,00 g |
| Dibutyl-sebakát | 15,00 g |
| Dichlormethan | 1,301 |
| Isopropylalkohol | 0,601 |
Způsob
Rozpustí se ftalát hydroxypropylmethylcelulózy ve směsi isopropylalkoholu a dichlormethanu. K této směsi se přidá dibutyl-sebakát a talek a míchá se po dobu 45 minut. Tablety se potahují tak, aby jejich hmotnost byla do 4 až 6 % hmotnost/hmotnost.
Vnější část tablety
Pyrazinamid
Hydrochlorid ethambutolu
750 mg 400 mg ·· · ·
| Rifampicin | 225 mg |
| Laktóza | 70 mg |
| Magnesium-stearát | 10 mg |
| Natrium-škrob-glykolát | 15 mg |
| Povidone | 30 mg |
| Purifikovaná voda |
Způsob
Pyrazinamid, hydrochlorid ethambutolu, Rifampicin a laktóza procházejí sítem a granulují sPovidonovým roztokem ve vodě. Vlhká hmota prochází skrze multimlecí zařízení a granule se suší pri teplotě 50 °C až 60 °C. Suché granule dále procházejí 16 mesh sítem. Dále prochází magnesium-stearát a natrium-škrob-glykolát 60 mesh sítem a míchá se se suchými granulemi. Dále se potom lisují do tablet společně s Isoniazidovými enterosolventními tabletami v poloze uprostřed.
Film potahující vnější část tablety (velikost vsádky 2,0 kg)
Ingredience
Hypromellose Purifíkovaný talek Polyethylenglykol 400 Oxid titaničitý Barvivo
Dichlormethan ísopropylalkohol
40,00 g 2,00 g 8,00 g 2,00 g potřebné množství 0,661 0,33 1 «· ·♦·· • » * • · · ·
Způsob
Rozpustí se Hypromellose ve směsi isopropylalkoholu a dichlormethanu. K této směsi se přidá polyethylenglykol 400, oxid títaniěitý, purifikovaný talek a barvivo a míchá se po dobu 45 minut. Tablety se potahují tak, aby jejich hmotnost byla do 3 až 4 % hmotnost/hmotnost.
Příklad 21
Formulace tablety obsahující Isoniazid ve formě s opožděným uvolňováním
| Vnitřní část (jádro) tablety | na tabletu |
| Isoniazid | 150 mg |
| Laktóza | 30 mg |
| Eudragit L 30 D (Rohm Pharma, Německo) | 50 mg |
| Purifíkovaná voda | |
| Způsob | |
| Isoniazid a laktóza se protlačují sítem a granulují se svodnou disperzí zředěného Eudragitu L 30 D v hnětači po dobu alespoň 2 hodiny. Granule se protlačují sítem a poté se suší. |
Vnější část tablety
| Isoniazidový enterosolventní ekvivalent | 230 mg |
| Odpovídající Isoniazidu 150 mg | |
| Hydrochlorid ethambutolu | 400 mg |
| Pyrazinamid | 750 mg |
| Rifampicin | 225 mg |
| 30 | ···· 9 * • · 4 · « · • · · · · » » · · · • 9 · · * 9 9 9 9 9 ·· · | |
| Laktóza | 20 mg | |
| Magnesium-stearát | 10 mg | |
| Natři um-škrob-glykolát | 35 mg | |
| Povidone | 30 mg | |
| Purifíkovaná voda |
Způsob
Pyrazinamid, hydrochlorid ethambutolu, Rifampicin a laktóza procházejí sítem a granulují s Povidonovým roztokem ve vodě. Vlhká hmota prochází skrze multimlecí zařízení a granule se suší při teplotě 50 °C až 60 °C. Suché granule dále procházejí 16 mesh sítem. Dále se pak směs magnesium-stearátu, natrium-škrob-glykolátu a Isoniazidu granuluje s výše uvedenými granulemi a lisuje se.
| Film potahující vnější část tablety (velikost vsádky 2,0 kg) Ingredience | |
| Hypromellose Purifíkovaný talek Polyethylenglykol 400 Oxid titaničitý Barvivo | 40,00 g 2,00 g 8,00 g 2,00 g potřebné odpovídající množství |
Dichlormethan 0,661
Isopropylalkohol 0,331 φφφφ φ φ φ φφ ·
Způsob
Rozpustí se Hypromellose ve směsi isopropylalkoholu a dichlormethanu. K této směsi se přidá polyethylenglykol 400, oxid titaničitý, purifíkovaný talek a barvivo a míchá se po dobu 45 minut. Tablety se potahují tak, aby jejích hmotnost byla do 3 až 4 % hmotnost/hmotnost.
Příklad 22
Molekulární disperze Isoniazidu s enterickým (opožděně se uvolňujícím) účinkem
Ingredience
| Isoniazid | 10,00 kg |
| Eudragit L 100 (Rohm Pharma, Německo) | 2,00 kg |
| Isopropylalkohol | 5,001 |
| Alkohol (ethanol 95 % objem/objem) | 15,01 |
Způsob
Rozpustí se Eudragit L 100 v isopropylalkoholu. V alkoholu se rozpustí Isoniazid a přidá se k výše uvedenému roztoku a míchá se po dobu jedné hodiny. Rozpouštědla se odpaří na vodní lázni a zbytek se protlačuje 100 mesh sítem.
Tento uvedený prášek může být použit na přípravu tobolek, tablet nebo orálních suspenzí.
• 4 ··
Λ · · 4 • · * • · ♦ • · 4 ·· 4444
Příklad 23
Molekulární disperze Isoniazidu senterickým (opožděně se uvolňujícím) účinkem
Ingredience
| Isoniazid | 8,00 kg |
| Eudragit L 100 (Rohm Pharma, Německo) | 1,00 kg |
| Ftalát poíyvinylacetátu | 0,75 kg |
| Isopropylalkohoi | 4,001 |
| Alkohol (ethanol 95 % objem/objem) | 15,01 |
Způsob
Odděleně se rozpustí Eudragit L 100 a ftalát poíyvinylacetátu v isopropylalkoholu. Oba roztoky se smíchají, Isoniazid se rozpustí v alkoholu a přidá se k výše uvedenému roztoku a dále se potom míchá se po dobu jedné hodiny. Rozpouštědla se odpaří na vodní lázni a zbytek se protlačuje 100 mesh sítem.
Tento uvedený prášek může být použit na přípravu tobolek, tablet nebo orálních suspenzí.
Shellac
Příklad 24
Molekulární disperze Isoniazidu senterickým (opožděně se uvolňujícím) účinkem
Ingredience
Isoniazid 2,00 kg
0,10 kg
9999
9 ♦ • * * · · ·· · «· · >to 999 ·· ísopropylalkohol 1,001
Alkohol (ethanol 95 % objem/objem) 5,0 1
Způsob
Rozpustí se Shellac v isopropylalkoholu. Isoniazid se rozpustí v alkoholu, přidá se k výše uvedenému roztoku a dále se potom míchá se po dobu dvou hodin. Rozpouštědla se odpaří na vodní lázni a zbytek se protlačuje 100 mesh sítem.
Za použití výše uvedené molekulární disperze se připraví níže uvedená orální suspenze.
Orální suspenze Ingredience
Isoniazid 150 mg (ve formě molekulární disperze jak je uvedeno v příkladu 23)
Rifampicin 225 mg
Hydrochlorid ethambutolu 400 mg (ve formě komplexu s iontoměniěovou pryskyřicí, kdy je maskována chuť jako v příkladu 28)
Pyrazinamid 750 mg
Koloidní oxid křemičitý 100 mg
Aspartam 20 mg
Příchuť odpovídající množství
Triglycerid se středně dlouhým řetězcem odpovídající množství do 10 ml ·· ·♦€· ·· ·· * · * ϊ * 4 < 9 999 * * *
9« ·♦··
Způsob
Disperguje se koloidní oxid křemičitý a aspartam v triglyceridů se středně dlouhým řetězcem. Za stálého míchání se přidá práškový ísoniazid, Rifampicin, hydrochlorid ethambutolu, pyrazinamid a příchuť.
Příklad 25
Enterosoiventní zrnka Isoniazidu
Ingredience
| ísoniazid | LO kg |
| Zrnka velikosti nonpareil (2,256 mm) | 3,0 kg |
| Polyvmypyrroíidon | 0,20 kg |
| Isopropylalkohol | 14,001 |
| Eudragit LI00 | 0,80 kg |
| Eceton | 12,001 |
| Voda | 2,001 |
| Triethyl-citrát | 0,10 kg |
Způsob
Enterosoiventní zrnka Isoniazidu se připraví za použití natíracího stroje sfluidním ložem. Disperze Isoniazidu a polyvinylpyrrolidonu v isopropylalkoholu se rozprašuje na fluidizovaná zrnka velikosti nonpareil. Dále se disperze Eudragitu LI00 a tríethyl-citrátu ve směsi vody a acetonu se nanáší na zrnka Isoniazidu.
Tato zrnka lze použít ve spojení a jinými léčivými látkami pro přípravu formulací jako jsou například:
ΦΦ ·♦
Φ · ♦ · « · ♦ Φ
ΦΦΦΦ (i) Isoniazid 150 mg (ve formě enterosolventních zrnek jako v příkladu 25) (ii) Rifampicin 600 mg
Směs (i) a (ii) se plní do tuhých želatinových tobolek, nebo se směs (i) a (ii) s vhodnými mazivy a ředidly jako je laktóza, mikrokrystalícká celulóza a lisuje se do tablet.
Příklad 26
Isonazid v lipofilní matrici
Ingredience
| Isoniazid | 5,0 kg |
| Glyceryl-monostearát | 2,0 kg |
| Poloxamer 188 | 0,1 kg |
| Laktóza | 2 kg |
| Ethylcelulóza | 1,0 kg |
| Alkohol (ethanol 95 % objem/objem) | 10,01 |
Způsob
Rozpustí se glyceiyl-monostearát a poloxamer v alkoholu a zahřívá se na teplotu do 70 °C tak, že se získá čirý roztok. Ke směsi se přidá léčivo a ochladí se. Odpaří se alkohol a směs se granuluje s laktózou jako ředidlem a ethylcelulózou jako pojivém.
Uvedené granule Isoniazidu lze smíchat s jinými dalšími antituberkulózními činidly a vhodnými excipienty k formulování do tablet, tobolek nebo suspenzí.
• φφφ «4 ·«··
Φ · • * Φ Φ • ·
ΦΦ Φ
Φ ΦΦ Φ·Φ • Φ ΦΦ
Φ Φ Φ · • Φ ·
ΦΦΦ · ΦΦΦ
ΦΦ ΦΦΦΦ
Příklad 27
Dvouvrstvá tableta obsahující Isoníazid v opožděně se uvolňující formě
Vrstva -1
Ingredience
| Isoníazid | 0,150 g |
| Hydroxypropylmethylcelulóza K4M | 0,050 g |
| Isopropylalkohol | 2,000 g |
| Vrstva - II Ingredience | |
| Rifampicin | 0,225 g |
| Hydrochlorid ethambutolu | 0,400 g |
| Pyrazinamid | 0,750 g |
| Škrob | 0,075 g |
| Voda | 0,500 g |
Způsob
Granuluje se Isoníazid s roztokem hydroxypropylmethylcelulózy K4M v isopropylalkoholu a poté se suší. Granuluje se Rifampicin, hydrochlorid ethambutolu a pyrazinamid, se škrobovou pastou ve vodě a suší se. Na rotačním lisu se lisuje do dvouvrstvých tablet. Rifampicin (vrstva - II) se uvolňuje ihned. Vrstva Isoniazidu se uvolňuje v opožděné formě.
• •toto • · to ···
Příklad 28
Hydrochlorid ethambutolu ve formě, kdy je maskována chuť za použití tvorby komplexu
Ingredience
Hydrochlorid ethambutolu 1,0 kg
Kopolymer polystyrenu 2,0 kg
Voda 5,01
Způsob
Disperguje se kopolymer polystyrenu ve vodě a k němu se za konstantního míchání přidává hydrochlorid ethambutolu. Míchání pokračuje po dobu dalších dvou hodin; vzniklý komplex se filtruje a suší se.
Výše uvedený komplex může být použit do tablet, tobolek nebo suspenzních dávkových forem pro maskování chuti a do Isoniazidových suspenzí s opožděným uvolňováním, které obsahují i jiné další antituberkulózní léčivé látky.
Příklad 29
Formulace tableta-v-tabletě (Rifapentin ve formě s opožděným uvolňováním)
Vnitřní část (jádro) tablety_ na tabletu
| Rifapentin | 150 mg |
| Mikrokrystalická celulóza | 75 mg |
| Škrob | 10 mg |
| Voda | - |
| Dinatrium-ethylendiamintetraacetát | 3 mg |
·· 999
Magnesi um-stearát Purifíkovaný talek Natři um-laurylsulfát mg 2 mg 5 mg
Způsob
Rifapentin a mikrokrystalická celulóza se protlačují sítem a granulují se škrobovou pastou a poté proházejí skrze multimlecí zařízení. Granule se suší při teplotě 50 °C až 60 °C a protlačují se 18 mesh sítem. Dále pak 60 mesh sítem prochází magnesium-stearát, dinatrium-ethylendiamintetraacetát, natríum-Iaurylsulfát a purifíkovaný talek, míchá se se suchými granulemi a lisuje se.
Enterosolventní Rifapentinové tablety (velikost vsádky 2,0 kg)
Ingredience
| Acetát ftalát celulózy | 85,00 g |
| Purifíkovaný talek | 20,00 g |
| Polyethylenglykoí 400 | 10,00 g |
| Dichlormethan | 1,331 |
| Isopropylalkohol | 0,661 |
Způsob
Rozpustí se acetát ftalát celulózy ve směsi isopropylalkoholu a dichlormethanu. K této směsi se přidá polyethylenglykoí 400 a talek a míchá se po dobu 45 minut. Tablety se potahují tak, aby jejich hmotnost byla do 4 až 6 % hmotnost/hmotnost.
«0 «0 0
0 0 « 0
0 0
0000 ·
• • 9 ·
0·«0 #» »«*· · 0 «00« «· 0 · 0 0 ·
0 ·· 0
| Vněiší část tablety | |
| Pyrazinamid | 750 mg |
| Hydrochlorid ethambutolu | 400 mg |
| Isoniazid | 150 mg |
| Laktóza | 60 mg |
| Magnesium-stearát | 20 mg |
| Natrium-škrob-glykolát | 30 mg |
| Škrob | 20 mg |
| Purifikovaný talek | 5 mg |
| Purifikovaná voda |
Způsob
Pyrazinamid, hydrochlorid ethambutolu, Isoniazid a laktóza procházejí sítem a granulují se škrobovou pastou připravenou v purifikované vodě. Vlhká hmota prochází multimlecím zařízením; granule se suší při teplotě 50 °C až 60 °C. Suché granule dále procházejí 16 mesh sítem. Dále pak magnesium-stearát, purifikovaný talek a natrium-škrob-glykolát prochází 60 mesh sítem a míchá se se suchými granulemi. Dále se lisují do tablet společně s Rífapentinovými enterosolventními tabletami v poloze uprostřed.
Film potahující vnější část tablety (velikost vsádky 2,0 kg)
Ingredience
| Hypromellose | 40,00 g |
| Purifikovaný talek | 2,00 g |
| Polyethylenglykol 400 | 8,00 g |
| Oxid titaničitý | 2,00 g |
• · • *
9
9 ··*· ·· »»«· • · • · ««
9 9
9 9
999
9 9
9 9
9999
Barvivo
Dichlormethan
Isopropylalkohol potřebné množství 0,661 0,33 1
Způsob
Rozpustí se Hypromellose ve směsi isopropylalkoholu a dichlormethanu. K této směsi se přidá polyethylenglykol 400, oxid titaničitý, puntíkovaný talek a barvivo a míchá se po dobu 45 minut. Tablety se potahují tak, aby jejich hmotnost byla do 3 až 4 % hmotnost/hmotnost.
| Příklad 30 | |
| Šumivé tablety/granu!e(Rifampicin ve formě s opožděným uvolňováním) | |
| Ingredience | na tabletu |
| Rifampicinové enterosolventní granule | 225 mg |
| Ekvivalentní Rifampicinu (z příkladu 8) | |
| Pyrazinamid | 750 mg |
| Isoniazid | 150 mg |
| Hydrochlorid ethambutolu | 400 mg |
| Bezvodá kyselina citrónová | 340 mg |
| Hydrogenuhličitan sodný | 360 mg |
| Bezvodý uhličitan sodný | 20 mg |
| Povidone | 50 mg |
| Polyethylenglykol 6000 | 25 mg |
| Benzoát sodný | 20 mg |
| Aspartam | 20 mg |
| Magnesium-stearát | 7,5 mg |
| Natrium-laurylsulfát | 2,5 mg |
• 4
44·· • 4
Příchuť mg
Isopropylalkohol
Dichlormethan
Způsob
Pyrazinamid, hydrochlorid ethambutolu a Isoniazid procházejí 40 mesh sítem. Bezvodá kyselina citrónová, hydrogenuhličitan sodný a bezvodý uhličitan sodný procházejí 100 mesh sítem a míchají se svýše uvedenou směsí. Rozpustí se Povidon ve směsi isopropylalkoholu a dichlormethanu a granuluje se s uvedenou sypkou směsí a s pojivovým roztokem a dále pak prochází tato vlhká směs multimlecím zařízením; granule se pak suší. Suché granule procházejí 16 mesh sítem. Dále pak magnesium-stearát, polyethylenglykol 6000, aspartam, benzoát sodný, natrium-laurylsulfát a příchuť procházejí sítem a mísí se s suchými granulemi.
Výše uvedené šumivé tablety mohou být rozdělovány do pouzder, váčků či sáčků nebo do tabletových dávkových forem. Veškeré zpracovávání probíhá za odvlhěených podmínek (tj. při zbavení vlhkosti) tak, aby vlhkost nepřevyšovala hodnotu 20 % a teplota nebyla vyšší než 25 °C.
Příklad 31
Pufrované tablety obsahující Rifampicin ve formě s opožděným uvolňováním
Ingredience na tabletu
Rifampicin
Pyrazinamid
Isoniazid
Hydrochlorid ethambutolu
Laktóza
Škrob
225 mg 750 mg 150 mg 400 mg 22,5 mg 30 mg
Magnesium-stearát 7,5 mg
Natrium-škrob-glykolát 30 mg
Uhličitan sodný 100 mg
Purifikovaná voda ------Způsob
Pyrazinamid, hydrochlorid ethambutolu, Isoniazid a laktóza procházejí 40 mesh sítem. Výše uvedená směs se granuluje se škrobovou pastou obsahující vodu a vlhká hmota prochází skrze multimlecí zařízení; vzniklé granule se suší. Dále pak prochází sítem magnesium-stearát, natrium-škrob-glykolát a uhličitan sodný, míchají se se suchými granulemi, Rifampicinovými enterosolventními granulemi a lisují se.
Film potahující vnější část tablety (velikost vsádky 2,0 kg)
Ingredience
| Hypromellose | 40,00 g |
| Purifikovaný talek | 2,00 g |
| Polyethylenglykol 400 | 8,00 g |
| Oxid titaničitý | 2,00 g |
| Barvivo | potřebné množství |
| Dichlormethan | 0,661 |
| Isopropylalkohol | 0,331 |
Způsob
Rozpustí se Hypromellose ve směsi isopropylalkoholu a dichlormethanu. K této směsi se přidá polyethylenglykol 400, oxid titaničitý, purifikovaný talek a barvivo a míchá se po dobu 45 minut. Tablety se potahují tak, aby jejich hmotnost byla do 3 až 4 % hmotnost/hmotnost.
·· · · ··«· ·· ·· • · · · · • ·· · · · • · · · ·
Příklad 32
Formulace tuhých želatinových tobolek obsahující Isoniazid ve formě s
| opožděným uvolňováním | |
| Ingredience | na tabletu |
| Isoniazidové enterosolventní tablety | 200 mg = 1 tab. |
| (příklad 20) | |
| Rifampicin (lisovaný) | 225 mg |
| Natrium-laurysulfát | 3 mg |
| Způsob | |
| Rifampicin prochází 22 mesh sítem a míchá se s natrium-lauiysulfátem. Sulfát předtím prošel 40 mesh sítem. Do jednotlivých prázdných tuhých želatinových tobolek velikosti „0“ se plní 228 mg výše uvedeného prášku a jedna Isoniazidová enterosolventní tableta. |
| Příklad 33 | |
| Molekulární disperze Rifabutinu s enterickým (opožděně se účinkem | uvolňujícím) |
| Ingredience | |
| Rifabutin | 10,00 kg |
| Eudragit LI00 (Rohm Pharma, Německo) | 2,50 kg |
| Isopropylalkohol | 6,01 |
| Dichlormethan | 17,01 |
Způsob
Rozpustí se Eudragit LI00 ve směsi isopropylalkoholu a dichlormethanu. Rozpustí se Rifabutin v dichlormethanu a přidá se k výše uvedenému roztoku a míchá se po dobu jedné hodiny. Rozpouštědla se odpaří na vodní lázni a zbytek se protlačí 100 mesh sítem.
Výše uvedený prášek Rifabutinu se může smíchat s jinými dalšími antituberkulózními léky nebo s vhodnými excipienty k formulování do tablet, tobolek nebo suspenzí.
| Příklad 34 Formulace tablet obsahující Rifabutin ve formě s opožděným uvolňováním | |
| Ingredience | na tabletu |
| Rifabutin | 150 mg |
| (ve formě opožděně se uvolňující molekulární disperze | v příkladu 33) |
| Isoniazid | 150 mg |
| Hydrochlorid ethambutolu | 400 mg |
| Pyrazinamid | 750 mg |
| Laktóza | 135 mg |
| Magnesium-stearát | 20 mg |
| Natři um-škrob-glykolát | 30 mg |
| Škrob | 30 mg |
| Purifíkovaný talek | 5 mg |
• · · · · · > · · • · · · · ··· ·
Způsob
Pyrazinamid, hydrochlorid ethambutolu, Isoniazid a laktóza procházejí sítem a granulují se škrobovou pastou připravenou v purifikované vodě. Vlhká hmota prochází skrze multimlecí zařízení a vzniklé granule se suší za teploty 50 °C až 60 °C. Suché granule procházejí 16 mesh sítem. Dále se pak míchá magnesium-stearát, natrium-škrob-glykolát, purifikovaný talek a Rifabutinový prášek s opožděným uvolňováním se suchými granulemi a lisují se.
Film potahující tablety (velikost vsádky 2,0 kg)
Ingredience
| Hydroxypropylmethylcelulóza | 40,00 g |
| Purifikovaný talek | 2,00 g |
| Polyethylenglykol 400 | 8,00 g |
| Oxid titaniěitý | 2,00 g |
| Barvivo | potřebné množství |
| Dichlormethan | 0,661 |
| Isopropylalkohol | 0,331 |
Způsob
Rozpustí se hydroxypropylmethylcelulóza ve směsi isopropylalkoholu a dichlormethanu. K této směsi se přidá polyethylenglykol 400, oxid titaniěitý, purifikovaný talek a barvivo a míchá se po dobu 45 minut. Tablety se potahují tak, aby jejich hmotnost byla do 3 až 4 % hmotnost/hmotnost.
··«· · ·· «··· ·· ·· • · · · · ♦ · ♦ ♦ · • · ····· ·· » • ···· · · · · · ·· ··· ·· ··· ·· ····
Příklad 35
Prášek pro rekonstrukci obsahující Isoniazid ve formě s opožděným uvolňováním
Ingredience _každých 10 ml rekonstruované suspenze obsahuje
Isoniazid (ve formě molekulární disperze s opožděným uvolňováním „ekvivalentní Isoniazidu“ jako v příkladu 22)
Rifampicin
Hydrochlorid ethambutolu (ve formě komplexu s iontoměničovou pryskyřicí, kdy je maskována chuť jako v příkladu 28)
Pyrazinamid
Methylhydroxybenzoát
Disiřičitan sodný
Sladidlo
Xanthan
Příchuť
150 mg
225 mg 400 mg
750 mg 5 mg 10 mg potřebné množství 20 mg potřebné množství
Způsob
Pyrazinamid, hydrochlorid ethambutolu a Isoniazid ve formě prášku s opožděným uvolňováním, Rifampicin, methylhydroxybenzoát a disiřičitan sodný procházejí 60 mesh sítem. Xanthan a sladidlo procházejí 100 mesh sítem Obě směsi se spolu smíchají a plní se do žlutohnědě zbarvených skleněných lahviček.
·«·· · ·· ···· ·· ·· • · · · · · ♦ * < · • · ····· · · · • · · · · · · · · 4 • » · ·· · · · · ·· · · · · · · · · ·· · · 4 ·
Příklad 36
Prášek pro rekonstrukci obsahující Rifampicin ve formě s opožděným uvolňováním
Ingredience každých 10 ml rekonstruované suspenze obsahuje
Rifampicin (ve formě molekulární disperze s opožděným uvolňováním jako v příkladu 9)
Isoniazid (kdy je chuť maskována jako v příkladu 39) Hydrochlorid ethambutolu (ve formě komplexu s iontoměničovou pryskyřicí, kdy je maskována chuť jako v příkladu 28)
Pyrazinamid
Methylhydroxybenzoát
Disiriěitan sodný
Sladidlo
Xanthan
225 mg
150 mg
400 mg
750 mg 5 mg 10 mg potřebné množství 20 mg
Příchuť potřebné množství
Způsob
Pyrazinamid, hydrochlorid ethambutolu, Isoniazid Rifampicin, ve formě prášku s opožděným uvolňováním, methylhydroxybenzoát a disiřiěitan sodný procházejí 60 mesh sítem. Xanthan a sladidlo procházejí 100 mesh sítem Obě směsi se spolu smíchají a plní se do žlutohnědě zbarvených skleněných lahviček.
• · to ····
Příklad 37
Antituberkulózní fomulace ve formě kitu
Kit obsahuje (A) jednu tabletu Isoniazidu 150 mg (enterosolventní) (B) jednu tabletu obsahující Rifampicin, hydrochlorid ethambutolu a Pyrinazimid (potažené filmem) (A) Isoniazidové tablety 150 mg (enterosolventní)
Ingredience_ na tabletu
| Isoniazid | 150 mg |
| Laktóza | 30 mg |
| Škrob | 5 mg |
| Voda | |
| Magnesium-stearát | 3 mg |
| Purifíkovaný talek | 3 mg |
Způsob
Isoniazid a laktóza procházejí 40 mesh sítem a granulují se se škrobovou pastou skrze multimlecí zařízení. Granule se suší za teploty 50 °C až 60 °C a dále prochází 18 mesh sítem. Magnesium-stearát a talek prochází 60 mesh sítem, míchají se se suchými granulemi a lisují se.
Enterosolventní Isoniazidové tablety (velikost vsádky 2,0 kg)
Ingredience
EudragitL 100 Purifíkovaný talek Triethyl-citrát
80,00 g
25,00 g 15,00g ·♦««
Dichlormethan ísopropylalkohol
1,301
0,601
| Způsob Rozpustí se Eudragít L 100 ve směsi isopropylalkoholu a dichlormethanu. K této směsi se přidá triethyl-citrát a talek a míchá se po dobu 45 minut. Tablety se potahují tak, aby jejich hmotnost byla do 4 až 6 % hmotnost/hmotnost. | |
| (B) Rifampicinové, hydrochlorid ethambutolové a Pyrinazimidové tablety (potažené filmem) | |
| Ingredience | na tabletu |
| Pyrazinamid | 750 mg |
| Hydrochlorid ethambutolu | 400 mg |
| Rifampicin | 225 mg |
| Laktóza | 50 mg |
| Magnesium-stearát | 15 mg |
| Talek | 6 mg |
| Škrob | 19 mg |
| Crospovidone | 35 mg |
| Purifíkovaná voda |
Způsob
Pyrazinamid, hydrochlorid ethambutolu, Rifampicin a laktóza procházejí sítem a granulují se škrobovou pastou připravenou v puntíkované vodě. Vlhká hmota poté prochází multimlecím zařízením. Granule se suší za teploty 50 °C až 60 °C. Suché granule procházejí 16 mesh sítem. Magnesium-stearát, • toto* • to ··♦· • to ·« ·· • * · ♦ • ♦ · • · · · • · to • * to to to · purifikovaný talek a Crospovidone prochází 60 mesh sítem, míchá se suchými granulemi a lisuje se.
Film potahující tablety (velikost vsadky 2,0 kg)
Ingredience
Hypromellose Purifikovaný talek Polyethylenglykol 400 Oxid títaniěitý Barvivo
Dichlormethan
Isopropylalkohol
40,00 g 2,00 g 8,00 g 2,00 g potřebné množství 0,661 0,331
Způsob
Rozpustí se Hypromellose ve směsi isopropylalkoholu a dichlormethanu. K této směsi se přidá polyethylenglykol 400, oxid titaničitý, purifikovaný talek a barvivo a míchá se po dobu 45 minut. Tablety se potahují tak, aby jejich hmotnost byla do 3 až 4 % hmotnost/hmotnost.
Příklad 38
Antituberkulózní fomulace ve formě křtu
Kit obsahuje (A) jednu tabletu Rifampicinu 150 mg (enterosolventní) (B) jednu tabletu obsahující Isoniazid, hydrochlorid ethambutolu a Pyrinazimid (potažené filmem) (A)Rifampicinové tablety 150 mg (enterosolventní)
| Ingredience | na tabletu |
| Rifampicin | 225 mg |
| Mikrokrystalická celulóza | 55 mg |
| Škrob | 10 mg |
| Voda | |
| Magnesium-stearát | 5 mg |
| Natrium-laurylsulfát | 5 mg |
Způsob
Rifampicin a mikrokrystalická celulóza procházejí sítem, granulují se se škrobovou pastou a poté prochází multimlecím zařízením. Granule se suší za teploty 50 °C až 60 °C a potom procházejí 18 mesh sítem. Magnesium-stearát a natrium-laurylsulfát prochází 60 mesh sítem, míchá se suchými granulemi a lisuje se.
Enterosolventní Rifampicinové tablety (velikost vsádky 2,0 kg)
Ingredience
| Eudragit L 100 | 80,00 g |
| Purifíkovaný talek | 25,00 g |
| Triethyl-citrát | 15,00 g |
| Dichlormethan | 1,301 |
| Isopropylalkohol | 0,601 |
Způsob
Rozpustí se Eudragit L 100 ve směsi isopropylalkoholu a dichlormethanu. Ktéto směsi se přidá triethyl-citrát a talek a míchá se po dobu 45 minut. Tablety se potahují tak, aby jejich hmotnost byla do 4 až 6 % hmotnost/hmotnost.
(B) Isoniazidové, hydrochlorid ethambutolové a Pyrinazimidové tablety (potažené filmem)
Ingredience__na tabletu
Pyrazinamid 750 mg
Hydrochlorid ethambutolu 400 mg
Isoniazid 150 mg
Magnesium-stearát 15 mg
Talek 6 mg
Škrob 35 mg
Natrium-škrob-glykolát 35 mg
Purifikovaná voda -------Způsob
Pyrazinamid, hydrochlorid ethambutolu a Isoniazid procházejí sítem a granulují se se škrobovou pastou připravenou v purifikované vodě. Vlhká hmota poté prochází multimlecím zařízením a granule se suší za teploty 50 °C až 60 °C. Suché granule procházejí 16 mesh sítem. Magnesium-stearát, purifikovaný talek a natrium-škrob-glykolát prochází 60 mesh sítem, míchá se suchými granulemi a lisuje se.
>« to· to •
• «
Film potahující tablety (velikost vsádky 2,0 kg)
Ingredience
| Hydroxypropylmethylcelulóza | 40,00 g |
| Purifíkovaný talek | 2,00 g |
| Polyethylenglykol 400 | 8,00 g |
| Oxid titaničitý | 2,00 g |
| Barvivo | potřebné množství |
| Dichlormethan | 0,661 |
| Isopropylalkohol | 0,33 1 |
Způsob
Hydroxypropylmethylcelulóza se rozpustí ve směsi isopropylalkoholu a dichlormethanu. K této směsi se přidá polyethylenglykol 400, oxid titaničitý, purifíkovaný talek a barvivo a míchá se po dobu 45 minut. Tablety se potahují tak, aby jejich hmotnost byla do 3 až 4 % hmotnost/hmotnost.
Příklad 39
Isoniazid, kdy je chuť maskována za použití tvorby komplexu
Ingredience
Isoniazid 1,0 kg
Kopolymer polystyrenu 2,0 kg
Voda 5,01 • * 99 9 9
Způsob
Kopolymer polystyrenu se disperguje ve vodě a k němu se za konstantního míchání přidá ísoniazid. Míchání pokračuje po dobu dvou hodin, poté se komplex filtruje a suší.
Výše uvedený komplex může být použit do tablet, tobolek nebo do suspenzních dávkových forem pro maskování chuti a opožděné uvolňování Isoniazidové suspenze obsahující též i jiné antituberkulózní léčivé látky.
Příklad 40
| Mikroemulzní formulace Rifampicinu a jiných antituberkulózních léčiv | |
| Ingredience | na tabletu |
| Rifampicin | 150 mg |
| Pyrazinamid | 250 mg |
| Hydrochlorid ethambutolu | 267 mg |
| ísoniazid | 100 mg |
| Poloxamer 188 | 25 mg |
| Vitamin E polyethylenglykol-sukcinát | 20 mg |
| Hydrogenovaný olej | 20 mg |
| Magnesium-stearát | 15 mg |
| Talek | 6 mg |
| Škrob | 35 mg |
| Natrium-škrob-glykolát | 35 mg |
| Purifíkovaná voda |
··♦· φ φφ φφφφ φφ φφ φφφ φφφ φφφφ φ φ φφφφφ φφ φ φ φφφφ φφφφ φ φφφ φφ φφφφ φφ φφφ φφ φφφ φφ φφφφ
Způsob
Pyrazinamid, hydrochlorid ethambutolu, Rifampicin a Isoniazid procházejí sítem a granulují se se škrobovou pastou obsahující Poloxamer 188, vitamin E polyethylenglykol-sukcinát a hydrogenovaný rostlinný olej. Vlhká hmota prochází skrze multimlecí zařízení a granule se suší při teplotě 50 °C až 60 °C. Suché granule dále procházejí 16 mesh sítem. Směs magnesium-stearátu, purifíkovaného talku a natrium-škrob-glykolátu prochází 60 mesh sítem a míchá se s výše uvedenými granulemi a lisuje se.
Z takovýchto tablet se po zředění vodou získává mikroemulze.
Příklad 41
Vezikulámí nosiče pro Rifampicin
Ingredience
Rifampicin
Chloroform
Cholesterol
Polysorbate 80
Dichlormethan
Chlorid vápenatý (25mM roztok)
500 mg potřebné množství 49 mg 35 mg 10 ml ml
Způsob
Rifampicin se rozpustí v minimálním objemu chloroformu a k němu se přidá cholesterol, Polysorbate 80 a distearylfosfatidylcholin. Dále se přidá dichlormethan, 2 ml roztoku chloridu vápenatého. Působením ultrazvuku po dobu dvou hodin nebo déle vznikne zakalená emulze; vrstva rozpouštědla se odpařuje za kontrolovaných podmínek teploty a tlaku na rotační odparce tak dlouho, až se získá polotuhá viskózní kapalina. Nyní se přidá zbylé množství
99
9 9 9
9 9
9 9
9 9 · 99 9 9 * · Ο · 9 · 9 * ·
9 · · ·
9 · ·
99 roztoku chloridu vápenatého a rozpouštědla se odpařují na rotační odparce po celou noc a shromáždí se vezikulámí nosič.
Takovéto nosiče mohou být začleněny do tablet, tobolek nebo kapalných dávkových forem.
| Příklad 42 | |
| Tableta obsahující Rifampicin ve formě molekulární disperze (ve formě s opožděným uvolňováním) | |
| Ingredience | na tabletu |
| Rifampicin (ve formě molekulární | 225 mg |
| disperze s opožděným uvolňováním jako v příkladu 9) | |
| Pyrazinamid | 750 mg |
| Hydrochlorid ethambutolu | 400 mg |
| Isoníazid | 150 mg |
| Laktóza | 60 mg |
| Magnesium-stearát | 20 mg |
| Natrium-škrob-glykolát | 30 mg |
| Škrob | 20 mg |
| Purifikovaný talek | 5 mg |
| Purifikovaná voda |
Způsob
Pyrazinamid, hydrochlorid ethambutolu, isoníazid a laktóza procházejí sítem a granulují se s škrobovou pastou připravenou v purifikované vodě. Vlhká hmota prochází multimlecím zařízením; granule se suší při teplotě 50 °C až 60 °C. Suché granule dále procházejí 16 mesh sítem. Dále pak magnesiumstearát, purifikovaný talek a natrium-škrob-glykolát prochází 60 mesh sítem a φφφφ • · «φφφ φφ φφ • φφ φφφ φφφφ • φ φφφφ* φφ φ φ φφφφ φφφ· φ φφ φφ φφφφ φφ φφφ φφ φφφ φφ φφφφ míchá se se suchými granulemi a Rifampicinovým práškem s opožděným uvolňováním. Potom se tato směs lisuje do tablet.
Film potahující tablety (velikost vsádky 2,0 kg)
Ingredience
| Hypromellose | 40,00 g |
| Puntíkovaný talek | 2,00 g |
| Polyethylenglykol 400 | 8,00 g |
| Oxid titaničitý | 2,00 g |
| Barvivo | potřebné množství |
| Dichlormethan | 0,661 |
| Isopropylalkohol | 0,331 |
| Způsob | |
| Rozpustí se Hypromellose ve směsi isopropylalkoholu a dichlormethanu. K této směsi se přidá polyethylenglykol 400, oxid titaničitý, puntíkovaný talek a barvivo a míchá se po dobu 45 minut. Tablety se potahují tak, aby jejich hmotnost byla do 3 až 4 % hmotnost/hmotnost. | |
| Příklad 43 | |
| Tableta obsahující Isoniazid ve formě molekulární disperze (ve formě s opožděným uvolňováním) | |
| Ingredience | na tabletu |
150 mg
Isoniazid (ve formě molekulární disperze s opoceným uvolňováním „ ekvivalentní • 9
9 9 • 9 •
9 • 9 9 »99· 99 99
9 9 9 9 9 « «·· 9 · *
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
999 99 9999
Rifampicinu“ jako v příkladu 23) Pyrazinamid
Hydrochlorid ethambutolu
Rifampicin
Laktóza
Magnesium-stearát
Natrium-škrob-glykolát
Škrob
Purifikovány talek
Purifíkovaná voda
750 mg 400 mg 225 mg 60 mg 20 mg 30 mg 20 mg 5 mg
Způsob
Pyrazinamid, hydrochlorid ethambutolu, Rifampicin a laktóza procházejí sítem a granulují se s škrobovou pastou připravenou vpurifikované vodě. Vlhká hmota prochází multimlecím zařízením; granule se suší při teplotě 50 °C až 60 °C. Suché granule dále procházejí 16 mesh sítem. Dále pak magnesium-stearát, purifikovaný talek a natrium-škrob-glykolát prochází 60 mesh sítem a míchá se se suchými granulemi a s Isoniazidovým práškem s opožděným uvolňováním. Potom se tato směs lisuje do tablet.
Film potahující tablety (velikost vsádky 2,0 kg)
| Ingredience | |
| Hypromellose | 40,00 g |
| Purifikovaný talek | 2,00 g |
| Polyethylenglykol 400 | 8,00 g |
| Oxid titaničitý | 2,00 g |
| Barvivo | potřebné množství |
4**4 » ·* ·»*·
44 4 4 · • · 4 *44 4 • · · 4 · 4
4 · 4 4 4
444 4» *44 •
*
4
4
4 β
•
4 4 4
Dichlormethan isopropylalkohol
0,661 0,33 1
Způsob
Hypromellose se rozpustí ve směsi isopropylalkoholu a dichlormethanu. K této směsi se přidá polyethylenglykol 400, oxid titaničitý, purifikovaný talek a barvivo a míchá se po dobu 45 minut. Tablety se potahují tak, aby jejich hmotnost byla do 3 až 4 % hmotnost/hmotnost.
« 4
• 9 ·»··
4444 • 4 4 4 4 4
59a
Příklad 44
Začlenění komplexu s cyklodextriny
Rifampicin β-cyklodextrin
8,23 kg 11,35 kg
Rifampicin a β-cyklodextrin se melou v kulovém mlýně za vzniku komplexu pro začlenění. Tento komplex je pak možné začlenit do dávkové formy tableta-v-tabletě jak je uvedeno v příkladu 20.
Formulace tableta-v-tabletě (Isoniazid ve formě s opožděným uvolňováním)
Vnitřní část (jádro) tablety_na tabletu
Isoniazid 75 mg
Laktóza 15 mg
Škrob 2,5 mg
Voda
Magnesium-stearát Purifikovaný talek
1,5 mg 1,5 mg
Způsob
Isoniazid a laktóza procházejí sítem a granulují se škrobovou pastou a poté pak procházejí multimlecím zařízením. Granule se suší při teplotě 50 °C až 60 °C a poté procházejí 18 mesh sítem. Dále pak 60 mesh sítem prochází také magnesium-stearát a talek, míchá se se suchými granulemi a lisuje se.
59b «00 0 * • 99 ·
• 0
0 0
000 • 0 0··· 00 ··
0 0 0 0 0 0
0 000 0 0 ·
0 0 0 0 0 «
0 0 0 0 0
000 00 000·
Enterosolventní Isoniazidové tablety (velikost vsádky 2,0 kg)
Ingredience
Ftalát hydroxypropylmethylcelulózy 40,00 g
Purifikovaný talek 12,50 g
Dibutyl-sebakát 7,50 g
Dichlormethan 0,651
Isopropyíalkohol 0,301
Způsob
Rozpustí se ftalát hydroxypropylmethylcelulózy ve směsi isopropylalkoholu a dichlormethanu. K této směsi se přidá dibutyl-sebakát a talek a míchá se po dobu 45 minut. Tablety se potahují tak, aby jejich hmotnost byla do 4 až 6 % hmotnost/hmotnost.
Vnější část tablety
| Pyrazinamid | 400 mg |
| Hydrochlorid ethambutolu | 275 mg |
| Rifampicinový komplex s β-cyklodextrinem | 357 mg |
| Laktóza | 30 mg |
| Magnesium-stearát | 10 mg |
| Natrium-škrob-glykolát | 15 mg |
| Povidone | 20 mg |
| Purifikovaná voda |
59c
Způsob
Pyrazinamid, hydrochlorid ethambutolu, Rifampicinový komplex a laktóza procházejí sítem a granulují s Povidonovým roztokem ve vodě. Vlhká hmota prochází skrze multimlecí zařízení a granule se suší při teplotě 50 °C až 60 °C. Suché granule dále procházejí 16 mesh sítem. Dále magnesium-stearát a natrium-škrob-glykolát prochází 60 mesh sítem a míchá se se suchými granulemi. Dále se potom lisují do tablet společně s Isoniazidovými enterosolventními tabletami v poloze uprostřed.
Film potahující vnější část tablety (velikost vsádky 2,0 kg)
Ingredience
Hypromellose Purifíkovaný talek Polyethylenglykol 400 Oxid titaničitý Barvivo
Dichlormethan
Isopropylalkohol
40,00 g 2,00 g 8,00 g 2,00 g potřebné množství 0,661 0,33 1
Způsob
Rozpustí se Hypromellose ve směsi isopropylalkoholu a dichlormethanu. K této směsi se přidá polyethylenglykol 400, oxid titaničitý, purifíkovaný talek a barvivo a míchá se po dobu 45 minut. Tablety se potahují tak, aby jejich hmotnost byla do 3 až 4 % hmotnost/hmotnost.
59d ·· ···
Příklad 45
Začlenění komplexu s cyklodextriny
Rifampicin 8,23 kg
2-hydroxypropyl-P-cyklodextrin 14 kg
Rifampicin a 2-hydroxypropyl-P-cyklodextrin se melou v kulovém mlýně za vzniku komplexu pro začlenění. Tento komplex je pak možné začlenit do dávkové formy tableta-v-tabletě jak je uvedeno v příkladu 20.
Formulace tableta-v-tabletě (Isoniazid ve formě s opožděným uvolňováním)
| Vnitřní část (jádro) tabletv | na tabletu |
| Isoniazid | 75 mg |
| Laktóza | 15 mg |
| Škrob | 2,5 mg |
| Voda | - |
| Magnesi um-stearát | 1,5 mg |
| Purifíkovaný talek | 1,5 mg |
Způsob
Isoniazid a laktóza procházejí sítem a granulují se škrobovou pastou a poté procházejí multimlecím zařízením. Granule se suší při teplotě 50 °C až 60 °C a pak procházejí 18 mesh sítem. Dále prochází 60 mesh sítem také magnesium-stearát a talek, míchá se se suchými granulemi a lisuje se.
59e
Enterosolventní Isoniazidové tablety (velikost vsádky 2,0 kg)
Ingredience
| Ftalát hydroxypropylmethylcelulózy | 40,00 g |
| Puntíkovaný talek | 12,50 g |
| Dibutyl-sebakát | 7,50 g |
| Dichlormethan | • 0,651 |
| Isopropylalkohol | 0,301 |
Způsob
Rozpustí se ftalát hydroxypropylmethylcelulózy ve směsi isopropylalkoholu a díchlormethanu. K této směsi se přidá dibutyl-sebakát a talek a míchá se po dobu 45 minut. Tablety se potahují tak, aby jejich hmotnost byla do 4 až 6 % hmotnost/hmotnost.
Vnější část tablety
Pyrazinamid 400 mg
Hydrochlorid ethambutolu 275 mg
Rifampicinový komplex s 2-hydroxypropyl-P-cyklodextrinem 405 mg
Laktóza 30 mg
Magnesium-stearát 10 mg
Natrium-škrob-glykolát 60 mg
Povidone 20 mg
Purifíkovaná voda ------to • · toto ·· ·· to to· · • · *
59f
Způsob
Pyrazinamid, hydrochlorid ethambutolu, Rifampicinový komplex a laktóza procházejí sítem a granulují s Povidonovým roztokem ve vodě. Vlhká hmota prochází multimlecím zařízením; granule se suší při teplotě 50 °C až 60 °C. Suché granule dále procházejí 16 mesh sítem. Dále magnesium-stearát a natrium-škrob-glykolát prochází 60 mesh sítem a míchá se suchými granulemi. Poté se lisují do tablet společně s Isoniazidovými enterosolventními tabletami v poloze uprostřed.
Film potahující vnější část tablety (velikost vsádky 2,0 kg)
Ingredience
Hypromellose Purifikovaný talek Polyethylenglykol 400 Oxid titaničitý Barvivo
Dichlormethan ísopropylalkohol
40,00 g 2,00 g 8,00 g 2,00 g potřebné množství 0,661 0,33 1
Způsob
Rozpustí se Hypromellose ve směsi isopropylalkoholu a dichlormethanu. K této směsi se přidá polyethylenglykol 400, oxid titaničitý, purifikovaný talek a barvivo a míchá se po dobu 45 minut. Tablety se potahují tak, aby jejich hmotnost byla do 3 až 4 % hmotnost/hmotnost.
• · ····
59g
Příklad 46
Způsob dodávání tuhého automikroemulgujícího léku (SSMEDDS - Solid Selfmicro Emulsifying Drug Delivery Technique) pro Rifampicin
| Ingredience | na tabletu |
| Rifampicin | 150 mg |
| Vitamin E TPGS | 12,5 mg |
| Poloxamer 188 | 30,0 mg |
| Hydrogenovaný olej | 40 mg |
Způsob
Vitamin E TPGS, Poloxamer 188 a hydrogenovaný olej se roztaví na vodní lázni a v této tavenině se disperguje Rifampicin. Směs se suší za velmi nízkého tlaku (vakuum) při teplotě 30 °C. Tyto granule mohou být začleněny do tabletové dávkové formy, jež po zředění vodou utvoří mikroemulzi. Jeden takový příklad, kdy je Isoniazid ve formě opožděného uvolňování, je zde uveden níže.
Vnitřní Část (jádro) tablety_na tabletu
Isoniazid 75 mg
Laktóza 15 mg
Škrob 2,5 mg
Voda
Magnesium-stearát 1,5 mg
Purifíkovaný talek 1,5 mg
59h
Způsob isoniazid a laktóza procházejí sítem a granulují se škrobovou pastou a poté procházejí multimlecím zařízením. Granule se suší při teplotě 50 °C až 60 °C a pak procházejí 18 mesh sítem. Dále prochází 60 mesh sítem také magnesium-stearát a talek, míchá se suchými granulemi a lisuje se.
Enterosolventní Isoniazidové tablety (velikost vsádky 2,0 kg)
Ingredience
| Ftalát hydroxypropylmethylcelulózy | 40,00 g |
| Purifikovaný talek | 12,50 g |
| Dibutyl-sebakát | 7,50 g |
| Dichlormethan | 0,651 |
| Isopropylalkohoi | 0,301 |
Způsob
Rozpustí se ftalát hydroxypropylmethylcelulózy ve směsi isopropylalkoholu a dichlormethanu. K této směsi se přidá dibutyl-sebakát a talek a míchá se po dobu 45 minut. Tablety se potahují tak, aby jejich hmotnost byla do 4 až 6 % hmotnost/hmotnost.
Vnější část tablety
Pyrazinamid 400 mg
Hydrochlorid ethambutolu 275 mg
Rifampicinové automikroemulgující granule 232,5 mg
Laktóza 30 mg
Magnesium-ste^) 10 mg
Natrium-škrob-glykolát 32,5 mg
99
59i · ·
9 · · 9
9· 9999
Povidone 20 mg
Purifikovaná voda ------Způsob
Pyrazinamid, hydrochlorid ethambutolu a laktóza procházejí sítem a granulují s Povidonovým roztokem ve vodě. Vlhká hmota prochází multimlecím zařízením; granule se suší při teplotě 50 °C až 60 °C. Suché granule dále procházejí 16 mesh sítem. Dále magnesium-stearát a natrium-škrob-glykolát prochází 60 mesh sítem a míchá se suchými granulemi a Rifampicinovými automikroemulgujícími granulemi. Poté se lisují do tablet společně s Isoniazidovými enterosolventními tabletami v poloze uprostřed.
Film potahující vnější část tablety (velikost vsádky 2,0 kg)
Ingredience
| Hypromellose | 40,00 g |
| Purifikovaný talek | 2,00 g |
| Polyethylenglykol 400 | 8,00 g |
| Oxid titaničitý | 2,00 g |
| Barvivo | potřebné množství |
| Dichlormethan | 0,661 |
| Isopropylalkohol | 0,331 |
Způsob
Rozpustí se Hypromellose ve směsi isopropylalkoholu a dichlormethanu. K této směsi se přidá polyethylenglykol 400, oxid titaničitý, purifikovaný talek a barvivo a míchá se po dobu 45 minut. Tablety se potahují tak, aby jejich hmotnost byla do 3 až 4 % hmotnost/hmotnost.
59j
Příklad 47
Způsob dodávání tuhého automikroemulgujícího léku (SSMEDDS - Solid Selfmicro Emulsifying Drug Delivery Technique) pro Rifampicin
| Ingredience | na tabletu |
| Rifampicin | 150 mg |
| Vitamin E TPGS | 12,5 mg |
| Polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej | 30,0 mg |
| Hydrogenovaný olej | 40 mg |
Způsob
Vitamin E TPGS, Polyoxyl 40 hydrogenovaný ricinový olej a hydrogenovaný olej se roztaví na vodní lázni a v této tavenině se disperguje Rifampicin. Směs se suší za velmi nízkého tlaku (vakuum) při teplotě 30 °C. Tyto granule mohou být začleněny do tabletové dávkové formy, jež po zředění vodou utvoří mikroemulzi. Jeden takový příklad, kdy je Isoniazid ve formě opožděného uvolňování, je zde uveden níže.
Vnitřní část (jádro) tablety__na tabletu
Rifampicinové automikroemulgující granule 232,5 mg
Isoniazid (ve formě granulí 90 mg s opožděným uvolňováním jako v příkladu 22)
Pyrazinamid 400 mg
Hydrochlorid ethambutolu 275 mg
Laktóza 30 mg
Magnesium-stearát 10 mg
Natři um-škrob-glykolát 42,5 mg • ♦ · · · ’ » · to » · · ♦ ·
59k
Povidone 20 mg
Purifikovaná voda ------Způsob
Pyrazinamid, hydrochlorid ethambutolu, a laktóza procházejí sítem a granulují s Povidonovým roztokem ve vodě. Vlhká hmota prochází multímlecím zařízením; granule se suší při teplotě 50 °C až 60 °C. Suché granule dále procházejí 16 mesh sítem. Dále magnesium-stearát a natrium-škrob-glykolát prochází 60 mesh sítem a míchá se suchými granulemi, Isoniazidovými granulemi s opožděným uvolňováním a s Rifampicinovými automikroemulgujícími granulemi. Poté se lisují do tablet společně s Isoniazidovými enterosolventními tabletami v poloze uprostřed.
Film potahující vnější část tablety (velikost vsádky 2,0 kg)
Ingredience
Hypromellose Purifíkovaný talek Polyethylenglykol 400 Oxid titaničitý Barvivo
Dichlormethan ísopropylalkohol
40,00 g 2,00 g 8,00 g 2,00 g potřebné množství 0,661 0,331
Způsob
Rozpustí se Hypromellose ve směsi isopropylalkoholu a dichlormethanu. K této směsi se přidá polyethylenglykol 400, oxid titaničitý, purifíkovaný talek a barvivo a míchá se po dobu 45 minut. Tablety se potahují tak, aby jejich hmotnost byla do 3 až 4 % hmotnost/hmotnost.
··♦· ·> ·*« · ♦ 9 9
999 « ί*
Průmyslová využitelnost
Nové farmaceutické prostředky podle tohoto vypálezu náleží mezi léčiva, používaná k léčení tuberkulózy, a jsou tedy z hlediska průmyslové využitelnosti pro farmaceutický průmysl.
Claims (31)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostředek antituberkulózního léčiva ve formě pro orální podávání, vyznačující se t í m, že obsahuje Rifampicin a/nebo Isoniazid, přičemž je biologická dostupnost Rifampicinu a/nebo Isoniazidu zvýšená.
- 2. Farmaceutický prostředek antituberkulózního léčiva ve formě pro orální podávání, vyznačující se t i m, že obsahuje Rifampicin a/nebo Isoniazid, přičemž je výhodně biologická dostupnost Rifampicinu zvýšená tím, že je zabráněno jeho degradaci, k níž dochází za přítomnosti Isoniazidu.
- 3. Farmaceutický prostředek antituberkulózního léčiva ve formě pro orální podávání podle nároku 1,vyznačující se tím, že Rifampicin a Isoniazid spolu navzájem nepřicházejí do styku v rozpuštěném stavu.
- 4. Farmaceutický prostředek antituberkulózního léčiva ve formě pro orální podávání podle nároku 1,vyznačujíc i se tím, že Rifampicin a Isoniazid spolu navzájem nepřicházejí do styku v rozpuštěném stavu při hodnotě pH 1 až 4.
- 5. Farmaceutický prostředek antituberkulózního léčiva ve formě pro orální podávání podle nároku I,vyznačující se tím, že Rifampicin je přítomen ve formě s opožděným uvolňováním a/nebo ve formě s prodlouženou dobou uvolňování tak, aby se při hodnotě pH mezi 1 až 4 rozpouštělo minimální množství Rifampicinu.9 9 • 9 ·«·· ♦9 9 • 9 99999 9 • 9 9 99 9 9 • · • 99 9 • 9 999 9
- 6. Farmaceutický prostředek antituberkulózního léčiva ve formě pro orální podávání podle nároku 1, v y z n a ě u j i c i se t i m, že ísoniazid je přítomen ve formě s opožděným uvolňováním a/nebo ve formě s prodlouženou dobou uvolňování tak, aby se při hodnotě pH mezi 1 až 4 rozpouštělo minimální množství léčivé látky.
- 7. Farmaceutický prostředek antituberkulózního léčiva ve formě pro orální podávání podle kteréhokoliv z předcházejících nároků laž 6, vyznačující se t i m, že opožděného uvolňování Rifampicin a/nebo Isoniazidu je dosaženo tím, že se léčivá látka upravuje pomocí polymerů citlivých vůči pH, mezi něž patří acetát ftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, polyvinylacetát ftalát, sukcinát hydroxypropylmethylcelulózy, kyselina alginová, polymery kyseliny methakrylové, karbomery, polacrilin draselný a chitosan.
- 8. Farmaceutický prostředek antituberkulózního léčiva ve formě pro orální podávání podle nároku laž 7, vyznačující se tím, že Rifampicin a/nebo ísoniazid je přítomen ve formě molekulární disperze spolu s polymerem citlivým vůči pH, jež vede k opožděnému uvolňování léčivé látky.
- 9. Farmaceutický prostředek antituberkulózního léčiva ve formě pro orální podávání podle kteréhokoliv z předcházejících nároků laž 8, vyznačující se t i m, že prodlouženého uvolňování Rifampicinu a/nebo Isoniazidu je dosaženo tím, že se léčivá látka upravuje pomocí polymerů nezávislých na hodnotě pH, mezi něž patří celulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, ethylcelulóza, přírodní pryskyřice jako je xanthan, klovatina, guar guma, tragant a arabská guma.
- 10. Farmaceutický prostředek antituberkulózního léčiva ve formě pro orální podávání podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 9, v y z n a č u j i c i se t9 ·· A A ·♦ A* • A A · · A ·A AAA· · · * • A AAAA *A A · A · · φ · AAA AA AAAA t i m, že se použije kitu, kde jsou léčivé látky přítomny v individuálních dávkových formách.
- 11. Farmaceutický prostředek antituberkulózního léčiva ve formě pro orální podávání podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 10, vyznačující se t i m, že Rifampicin a/nebo Isoniazid je přítomen v mikromleté formě.
- 12. Farmaceutický prostředek antituberkulózního léčiva ve formě pro orální podávání podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 11, v y z n a č u j i c i se t i m, že obsahuje Rifampicin a/nebo Isoniazid v krystalické nebo polymorfní formě mající sníženou rozpustnost při hodnotě pH 1 až 4.
- 13. Farmaceutický prostředek antituberkulózního léčiva ve formě pro orální podávání podle kteréhokoliv z předcházejících nároků lažl 2, vyznačující se t i m, že obsahuje tlumivé roztoky, pufry pro zvýšení pH žaludečního obsahu nad hodnotu 3.
- 14. Farmaceutický prostředek antituberkulózního léčiva ve formě pro orální podávání podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 13, v y z n a č u j i c i se t i m, že obsahuje činidla zlepšující biologickou dostupnost jako je piperidin a ayurvedické formulace jako je trikatu.
- 15. Farmaceutický prostředek antituberkulózního léčiva ve formě pro orální podávání podle kteréhokoliv z předcházejících nároků lažl 4, vyznačující se t i m, že je možné přizpůsobit velkou rychlost, nízké výrobní náklady a také snadné podávání jako je tomu u formy tablet, tobolek, suspenzí, pastilek, želé a prášku po přeformování.♦ · · • · · • to · •to toto*· toto·* ·· ···· • · · • · · · · to· · • · · • to ···
- 16. Farmaceutický prostředek antituberkulózního léčiva ve formě pro orální podávání podle nároku 15, v y z n a č u j í c í se t í m, že tablety mohou být tablety potažené vrstvou, lisované potažené tablety nebo dvouvrstvé tablety.
- 17. Farmaceutický prostředek antituberkulózního léčiva ve formě pro orální podávání podle nároku 1,vyznačuj ící se t í m, že antituberkulózní léčivé látky jsou přítomny v neutralizované formě tablety z hlediska chuti.
- 18. Způsob přípravy farmaceutického prostředku antituberkulózního léčiva ve formě pro orální podávání podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m, že se zvýší biologická dostupnost Rifampicinu a/nebo Isoniazidu.
- 19. Způsob přípravy farmaceutického prostředku antituberkulózního léčiva ve formě pro orální podávání podle nároku 18, v y z n a č u j í c í se t i m, že je výhodně biologická dostupnost Rifampicinu zvýšená tím, že je zabráněno jeho degradaci, k níž dochází za přítomnosti Isoniazidu.
- 20. Způsob přípravy farmaceutického prostředku antituberkulózního léčiva ve formě pro orální podávání podle nároku 18, v y z n a č u j í c í se t í m, že Rifampicin a Isoniazid spolu navzájem nepřicházejí do styku v rozpuštěném stavu.
- 21. Způsob přípravy farmaceutického prostředku antituberkulózního léčiva ve formě pro orální podávání podle nároku 18, vyznačující se tím, že léčivé látky Rifampicin a/nebo Isoniazid jsou připraveny ve „formě s opožděným uvolňováním“ nebo „ve formě s prodlouženou dobou uvolňování“.»· Μ»· • · * • · ··· • # · · • · · ·· *·9 9 9 · • · «9 9·9 9 999 9999
- 22. Způsob přípravy farmaceutického prostředku antituberkulózního léčiva ve formě pro orální podávání podle nároku 21, v y z n a č u j i c i se tí m, že léčivé látky Rifampicín a/nebo Isoniazid jsou připraveny ve „formě s opožděným uvolňováním“ nebo „ve formě s prodlouženou dobou uvolňování“ tvořením mikroskopických kuliček pomocí obvyklých polymerů konvenčními způsoby.
- 23. Způsob přípravy farmaceutického prostředku antituberkulózního léčiva ve formě pro orální podávání podle nároků I8až 22, vyznačující se tím, že opožděného uvolňování Rifampicinu a/nebo Isoniazidu je dosaženo tím, že se léčivá látka upravuje pomocí polymerů citlivých vůči pH, mezi něž patří acetát ftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, polyvinylacetát ftalát, sukcinát hydroxypropylmethylcelulózy, kyselina alginová, polymery kyseliny methakrylové, karbomery, polacrilin a chitosan.
- 24. Způsob přípravy farmaceutického prostředku antituberkulózního léčiva ve formě pro orální podávání podle nároků 18 až 23, v y z n a č u j i c i se t i m, že prodlouženého uvolňování Rifampicinu a/nebo Isoniazidu je dosaženo tím, že se léčivá látka upravuje pomocí polymerů nezávisejících na hodnotě pH, mezi něž patří celulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, ethylcelulóza, přírodní pryskyřice jako je xanthan, klovatina, guar guma, tragant a arabská guma.
- 25. Způsob přípravy farmaceutického prostředku antituberkulózního léčiva ve formě pro orální podávání podle nároků 18 až 24, v y z n a č u j í c í se t i m, že Rifampicín a/nebo Isoniazid je přítomen v mikromleté formě.
- 26. Způsob přípravy farmaceutického prostředku antituberkulózního léčiva ve formě pro orální podávání podle nároků 18 až 25, v y z n a č u j i c í se tím, že Rifampicín a/nebo Isoniazid je přítomen v neutralizované formě z hlediska chuti.« »·♦· > · · , · » · ·
- 27. Způsob přípravy farmaceutického prostředku antituberkulózního léčiva ve formě pro orální podávání podle nároků 18 až 26, v y z n a č u j i c i se t i m, že se použije Rifampicin a/nebo isoniazid v krystalické nebo poiymorfní formě mající sníženou rozpustnost při hodnotě pH 1 až 4.
- 28. Způsob přípravy farmaceutického prostředku antituberkulózního léčiva ve formě pro orální podávání podle nároků 18až 27, vyznačující se tím, že jsou k prostředku přidány obvyklé tlumivé roztoky, pufiy pro zvýšení pH žaludečního obsahu nad hodnotu 3.
- 29. Způsob přípravy farmaceutického prostředku antituberkulózního léčiva ve formě pro orální podávání podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 18 až 28, vyzná č u j i c i se t i m, že jsou k prostředku přidána činidla zlepšující biologickou dostupnost jako je piperidin a ayurvedické formulace jako je trikatu.
- 30. Způsob přípravy farmaceutického prostředku antituberkulózního léčiva ve formě pro orální podávání podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 18 až 29, v y značující se tím, že prostředek je připravován tvarováním do tablet, tobolek, suspenzí, pastilek, želé nebo prášku pro přeformování známými způsoby.
- 31. Způsob přípravy farmaceutického prostředku antituberkulózního léčiva ve formě pro orální podávání, vyznačující se tím, že je v podstatě takový, jako je zde popsán a ilustrován příklady.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN720DE2000 | 2000-08-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021319A3 true CZ20021319A3 (cs) | 2002-08-14 |
Family
ID=11097078
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021319A CZ20021319A3 (cs) | 2000-08-09 | 2001-04-10 | Farmaceutické prostředky anti-tuberkulárního léčiva a způsob jejich přípravy |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7195769B2 (cs) |
| EP (1) | EP1307199A2 (cs) |
| JP (2) | JP4098620B2 (cs) |
| KR (1) | KR100620404B1 (cs) |
| CN (1) | CN1388758A (cs) |
| AU (1) | AU778389C (cs) |
| BG (1) | BG65848B1 (cs) |
| BR (1) | BR0107147A (cs) |
| CA (1) | CA2386725A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20021319A3 (cs) |
| HU (1) | HUP0203451A3 (cs) |
| IL (2) | IL149030A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02003596A (cs) |
| NO (1) | NO322503B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ518216A (cs) |
| PL (1) | PL355844A1 (cs) |
| RU (1) | RU2240795C9 (cs) |
| TR (1) | TR200200966T1 (cs) |
| UA (1) | UA74164C2 (cs) |
| WO (1) | WO2002011728A2 (cs) |
| YU (1) | YU26102A (cs) |
| ZA (1) | ZA200202637B (cs) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7300670B2 (en) * | 2002-04-03 | 2007-11-27 | Unilab Pharmatech, Ltd. | Oral suspension formulation |
| US20050084455A1 (en) * | 2003-10-16 | 2005-04-21 | Council Of Scientific & Industrial Research | Inhalable biodegradable microparticles for target-specific drug delivery in tuberculosis and a process thereof |
| CN1319525C (zh) * | 2004-09-16 | 2007-06-06 | 北京圣医耀科技发展有限责任公司 | 紫杉醇－海藻酸钠微球血管栓塞剂及其制备 |
| EP1824458A1 (en) * | 2004-11-18 | 2007-08-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Enteric coated bead comprising epothilone or an epothilone analog, and preparation and administration thereof |
| CA2588400A1 (en) * | 2004-11-18 | 2006-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Enteric coated bead comprising ixabepilone, and preparation thereof |
| GB0516604D0 (en) * | 2005-08-12 | 2005-09-21 | Sandoz Ag | Rapidly dispersing/disintegrating compositions |
| CN1857220B (zh) * | 2006-04-04 | 2010-10-06 | 济南康泉医药科技有限公司 | 一种抗结核病药物缓释剂 |
| RU2327457C1 (ru) * | 2007-06-26 | 2008-06-27 | Автономная некоммерческая организация "Институт молекулярной диагностики" (АНО "ИнМоДи") | Лекарственное средство на основе рифабутина, препарат противомикробного действия, содержащий наночастицы, и способ его получения |
| US20090280175A1 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Ishwar Chauhan | Multilayer Proton Pump Inhibitor Tablets |
| US20090280173A1 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Ishwar Chauhan | Multilayer Omeprazole Tablets |
| US20100160363A1 (en) * | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Aaipharma Services Corp. | Extended-release pharmaceutical formulations |
| US20100159001A1 (en) * | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Cardinal John R | Extended-Release Pharmaceutical Formulations |
| KR101197277B1 (ko) * | 2009-02-05 | 2012-11-05 | (주) 벡스코아 | 경구용 결핵의 치료용 또는 예방용 고형 제형 |
| AU2010213936B2 (en) * | 2009-02-10 | 2014-07-31 | Celgene Corporation | Methods of using and compositions comprising PDE4 modulators for treatment, prevention and management of tuberculosis |
| RU2012104843A (ru) * | 2009-07-23 | 2013-08-27 | Кадила Фармасьютикалз Лтд. | Фармацевтическая композиция рифампицина |
| WO2011012987A1 (en) * | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Cadila Pharmaceuticals Ltd. | Pharmaceutical composition of isoniazid |
| EA201201098A1 (ru) * | 2010-04-07 | 2013-03-29 | Товарищество С Ограниченной Ответственностью "Фармацевтическая Компания "Ромат" | Противотуберкулезный препарат на основе комплекса включения циклодекстрина с рифампицином и способ его получения |
| IT1400989B1 (it) * | 2010-07-13 | 2013-07-05 | Segix Italia S R L Ora Istituto Biochimico Naz Savio S R L | Forme di somministrazione orale a rilascio controllato di rifampicina per il trattamento di infezioni batteriche dell' apparato intestinale. |
| TWI391134B (zh) * | 2010-07-29 | 2013-04-01 | Taiwan Biotech Co Ltd | 製備抗結核病之組合的改良方法及由其製得之醫藥組合物 |
| US8470365B2 (en) | 2010-07-29 | 2013-06-25 | Taiwan Biotech Co., Ltd. | Process for preparation of anti-tubercular combination and pharmaceutical composition prepared therefrom |
| EA016410B1 (ru) * | 2010-11-13 | 2012-04-30 | Ооо "Нпк Наносистема" | Фармацевтическая композиция на основе наночастиц циклодекстрина, содержащих рифабутин, способ ее получения, способ лечения микобактериоза и геликобактерной инфекции (варианты) |
| CN102727496A (zh) * | 2011-04-12 | 2012-10-17 | 上海双健现代药物技术咨询有限公司 | 一种复方抗结核药口服固体制剂及其制备方法 |
| CN102228439B (zh) * | 2011-06-21 | 2013-01-02 | 中国人民解放军第三0九医院 | 可注射利福霉素类抗生素凝胶微球及其制备方法 |
| CN102552204B (zh) * | 2011-12-30 | 2014-04-02 | 沈阳药科大学 | 复方抗结核包芯片及制备方法 |
| CN102579447B (zh) * | 2011-12-31 | 2014-10-15 | 沈阳药科大学 | 抗结核药物复方制剂的制备方法 |
| SI2844233T1 (sl) | 2012-05-01 | 2020-08-31 | Althera Life Sciences, Llc | Peroralna tableta, sestavljena iz fiksne kombinacije rosuvastatina in ezetimiba za zdravljenje hiperlipidemije in bolezni srca in ožilja |
| WO2013166114A1 (en) * | 2012-05-01 | 2013-11-07 | Althera Life Sciences, Llc | Oral tablet formulation consisting of fixed combination of atorvastatin and ezetimibe |
| KR101301700B1 (ko) * | 2012-11-14 | 2013-08-30 | (주)비씨월드제약 | 용해도 및 안정성이 개선된 리팜피신을 포함하는 결핵 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법 |
| CN105228617A (zh) * | 2013-03-20 | 2016-01-06 | 印度生物技术部 | 抗耐药性细菌的抗菌化合物 |
| MX2016001154A (es) * | 2013-07-26 | 2016-04-29 | Sanofi Sa | Composicion farmaceutica anti-tuberculosis estable en una forma de un comprimido recubierto que comprende granulos de isoniazid y granulos de rifapentina y su proceso de preparacion. |
| CA2918828A1 (en) * | 2013-07-26 | 2015-01-29 | Sanofi | Antitubercular composition comprising rifampicin, isoniazid, ethambutol and pyrazinamide and its process of preparation |
| US9814680B2 (en) * | 2013-07-26 | 2017-11-14 | Sanofi | Anti-tuberculosis stable pharmaceutical composition in a form of a dispersible tablet comprising granules of isoniazid and granules of rifapentine and its process of preparation |
| WO2016105238A1 (ru) * | 2014-12-22 | 2016-06-30 | Анатолий Викторович ЗАЗУЛЯ | Изготовление двухслойных таблеток объединяющих механизмы повышения терапевтической эффективности и коррекции побочных действий |
| CN106619702A (zh) * | 2016-12-07 | 2017-05-10 | 郑州郑先医药科技有限公司 | 一种治疗肺结核的药物 |
| US11717519B2 (en) * | 2017-04-21 | 2023-08-08 | Washington University In St. Louis | Use of fatty acid oxidation inhibitors as antimicrobials |
| WO2018226512A1 (en) * | 2017-06-06 | 2018-12-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Long-action implant for treatment of infectious diseases |
| CN108272766B (zh) * | 2018-03-21 | 2020-07-07 | 江苏四环生物制药有限公司 | 一种甲钴胺分散迟释片及其制备方法 |
| EP3578167A1 (en) * | 2018-06-04 | 2019-12-11 | Universitat de Barcelona | Suspension formulation for the treatment of tuberculosis |
| KR102304069B1 (ko) | 2020-01-20 | 2021-09-23 | 인제대학교 산학협력단 | 항결핵제 치료 효과 증진용 조성물 |
| CN112472702A (zh) * | 2020-12-14 | 2021-03-12 | 卓和药业集团有限公司 | 一种治疗肺结核的药物组合物及其制备方法 |
| CN114053229B (zh) * | 2022-01-17 | 2022-04-22 | 山东国邦药业有限公司 | 一种盐酸沙拉沙星水溶性颗粒剂及其制备方法 |
| US11977085B1 (en) | 2023-09-05 | 2024-05-07 | Elan Ehrlich | Date rape drug detection device and method of using same |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5817442B2 (ja) * | 1977-04-25 | 1983-04-07 | 第一製薬株式会社 | 溶出の良いリフアンピシン固形製剤 |
| GB2135879B (en) * | 1983-03-07 | 1986-05-21 | Ciba Geigy Ag | Pharmaceutical preparations with uniform elution properties |
| JPH0498620A (ja) * | 1990-08-15 | 1992-03-31 | Nec Ibaraki Ltd | 磁気記録媒体製造装置 |
| US5358502A (en) * | 1993-02-25 | 1994-10-25 | Pfizer Inc | PH-triggered osmotic bursting delivery devices |
| EP0650728B1 (en) * | 1993-10-29 | 2002-02-27 | Council of Scientific and Industrial Research | Pharmaceutical compositions containing piperine and an antituberculosis or antileprosydrug |
| IT1289883B1 (it) * | 1996-10-09 | 1998-10-19 | Lupin Lab Ltd | Composizione farmaceutica antitubercolare e procedimento per la sua produzione |
| DE19710009A1 (de) * | 1997-03-12 | 1998-09-24 | Knoll Ag | Mehrphasige wirkstoffhaltige Zubereitungsformen |
| US6235311B1 (en) | 1998-03-18 | 2001-05-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Pharmaceutical composition containing a combination of a statin and aspirin and method |
| US6264991B1 (en) * | 1998-08-18 | 2001-07-24 | Southern Research Institute | Compositions and methods for treating intracellular infections |
| ES2179729B1 (es) * | 2000-03-23 | 2003-12-16 | Dreiman Lab Farmaceuticos S A | Forma farmaceutica solida de administracion oral dispersable en agua, que comprende rifampicina, isoniazida y piridoxina hidrocloruro, procedimiento para su obtencion y forma de presentacion de dicha forma farmaceutica. |
-
2001
- 2001-04-10 PL PL01355844A patent/PL355844A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-04-10 TR TR2002/00966T patent/TR200200966T1/xx unknown
- 2001-04-10 WO PCT/IN2001/000089 patent/WO2002011728A2/en active IP Right Grant
- 2001-04-10 AU AU56661/01A patent/AU778389C/en not_active Ceased
- 2001-04-10 YU YU26102A patent/YU26102A/sh unknown
- 2001-04-10 CZ CZ20021319A patent/CZ20021319A3/cs unknown
- 2001-04-10 JP JP2002517064A patent/JP4098620B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-10 KR KR1020027004329A patent/KR100620404B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-04-10 RU RU2002115283/15A patent/RU2240795C9/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-04-10 EP EP01929986A patent/EP1307199A2/en not_active Withdrawn
- 2001-04-10 IL IL14903001A patent/IL149030A0/xx active IP Right Grant
- 2001-04-10 US US10/110,134 patent/US7195769B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-10 CN CN01802338A patent/CN1388758A/zh active Pending
- 2001-04-10 NZ NZ518216A patent/NZ518216A/en unknown
- 2001-04-10 MX MXPA02003596A patent/MXPA02003596A/es active IP Right Grant
- 2001-04-10 BR BR0107147-5A patent/BR0107147A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-04-10 CA CA002386725A patent/CA2386725A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-10 HU HU0203451A patent/HUP0203451A3/hu unknown
- 2001-10-04 UA UA2002042825A patent/UA74164C2/uk unknown
-
2002
- 2002-04-04 ZA ZA200202637A patent/ZA200202637B/en unknown
- 2002-04-04 NO NO20021599A patent/NO322503B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 IL IL149030A patent/IL149030A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-11 BG BG106606A patent/BG65848B1/bg unknown
-
2007
- 2007-11-14 JP JP2007295610A patent/JP2008056696A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20021319A3 (cs) | Farmaceutické prostředky anti-tuberkulárního léčiva a způsob jejich přípravy | |
| US6726927B2 (en) | Preparation of enteric pharmaceutical dosage forms for omerprazole and lansoprazole | |
| US7550153B2 (en) | Pantoprazole multiparticulate formulations | |
| JP2015098477A (ja) | 弱塩基性薬物を含む組成物及び徐放性剤形 | |
| JP2010526053A (ja) | ニモジピン医薬組成物 | |
| NZ201008A (en) | Oral preparations containing dipyridamole and at least 5 molar equivalents of orally acceptable acidic excipient | |
| US20020031550A1 (en) | Controlled release dosage form of [R-(Z)]-alpha-(methoxyimino)-alpha-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3yl) acetonitrile monohydrochloride | |
| JP4705747B2 (ja) | 薬剤組成物 | |
| KR20030076634A (ko) | 의약 조성물 | |
| AU2022285951A1 (en) | Delayed release compositions of dimethyl fumarate | |
| US20040197394A1 (en) | Stable oral pharmaceutical dosage forms |