CN1388758A - 抗结核病药物的新颖的药学组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种抗结核病药物的口服药学组合物,它含有利福平和/或异烟肼,其中,利福平和/或其它药物的生物利用度得到提高。较佳的是,通过阻止由异烟肼的存在导致的利福平的降解来提高利福平的生物利用度。利福平和/或异烟肼可以以缓释和/或延长释放的形式存在,这样药物在pH为1－4时溶出最小。较佳的是,使用pH敏感性聚合物处理药物从而实现利福平和/或异烟肼的缓释。

Description

抗结核病药物的新颖的药学组合物及其制备方法
结核病主要是发展中国家的一大问题，但是近来在发达国家感染了HIV的个体感染分支杆菌的情况也在增加。由于抗药性的出现，使得结核病治疗的手段更复杂。结核病的抗药性是由于不恰当的开药方和服用药物的结果，实际上是单一治疗导致。为了减少单一治疗的可能性，世界卫生组织(WHO)和国际抗结核病和肺疾病联盟(IUATLD)已推荐应组合给予抗结核病药物(“用于治疗结核病的固定剂量组合的片剂”，于1999年4月27日在Geneva的非正式会议上的报告，世界卫生组织可传染疾病组，1999)。一线药物的许多组合含有利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。这种固定剂量组合(FDC)片剂提供了一种简单的将正确数目的药物以正确剂量传送的方法，因为所有必需的药物都组合在单一的药片中。根据患者体重改变药丸的数目，能传送完全的治疗而不需计算剂量。但是，这种FDC片剂并不是没有缺点。主要的问题是在其它药物的存在下利福平的生物利用度受到不利的影响。许多研究者已对FDC片剂的这种问题的几个方面进行了研究，并且在文献中记录了几个建议。WHO认为如果不严格控制生产过程，那么当利福平与其它药物组合于同一制剂中时其生物利用度将受到负面的影响。在此基础上，WHO和IUATLD于1994年提出了联合声明，建议应在结核病的治疗中仅使用质量好且已证明了利福平的生物利用度的FDC片剂(无名氏，1994，Tuber.LungDis.， 75：180-181)。国际结核病和肺疾病杂志的一期专门增刊中几篇即将发表的论文致力于研究FDC片剂的质量保证。它们包括评估利福平生物利用度的简化的方案以及这个方案在南非和印度进行的研究中的应用(G.A.Ellard，1999，Int.J.Tuberc.Lung Dis.，Nov 3， 11，Suppl.3，S284-5；H.Mclleron等人，1999，Int.J.Tuberc.Lung Dis.，Nov 3， 11，Suppl.3，S329-35；R.Panchagnula等人，1999，Int.J.Tuberc.Lung Dis.，Nov 3， 11，Suppl.3，S336-42)、检测利福平、异烟肼和吡嗪酰胺的高效液相色谱法(P.Smith等人，1999，Int.J.Tuberc.Lung Dis.，Nov.3， 11，Suppl.3，S325-28)、确保利福平生物利用度研究的实验熟练程度的方法(G.A.Ellard，1999，Int.J.Tuberc.Lung Dis.，Nov.3， 11，Suppl.3，S343-46)、在异烟肼的存在下利福平的溶出试验的改进方法(C.J.Shishoo等人，1999，Int.J.Pharm.，Nov 10， 190(1)：109-23)和利福平的药理学综述(G.A.Ellard等人，1999，Int.J.Tuberc.Lung Dis.，Nov.3， 11，Suppl.3，S301-8，S317-21)。
已报道组合物产品中利福平吸收差的原因可能是它在胃酸性条件下分解，异烟肼的存在加快了这种分解(C.J.Shishoo等人，1999，Int.J.Pham.，Nov 10， 190(1)：109-23；S.Singh等人，2000，Pham.Pharmacol.Commun， 6：491-494)。Singh等人提出了这种降解的机制(S.Singh等人，2000，Pharm.Pharmacol.Commun， 6：405-410)。研究表明，在酸性条件下，缺乏异烟肼时利福平分解成3-甲酰基利福霉素，当存在异烟肼时，3-甲酰基利福霉素与异烟肼反应成腙。此外，该研究提出，3-甲酰基利福霉素一旦形成，它将通过快速的二级反应与异烟肼相互作用形成腙。由于腙在酸性条件下不稳定，它以可逆的方式通过缓慢的一级反应再生3-甲酰基利福霉素和异烟肼。在这复杂的反应过程中，利福平进一步被降解，而异烟肼得到恢复。
Devani等人也讨论了在还原性糖的存在下从异烟肼形成腙的动力学(M.B.Devani等人，1985，J.Pharm.Sci.， 74，427-432)。
没有哪个报道提出使用药学技术来解决上述问题。本发明者在进行细致的实验和花费了相当大量的智力劳动和时间后发现了一种新颖的解决FDC药片中药物的生物利用度的问题的方法。
本文所述的发明公开了抗结核病药物的组合物，在发明中尝试阻止异烟肼存在时利福平生物利用度的损失。
在实验过程中，发明者发现异烟肼存在下利福平的降解是pH依赖性的。pH为1左右的降解最小，pH在2-3的范围内降解突然增加。之后，pH在3以上降解又最小。
胃内容物的pH通常在1-3之间，这使得当口服利福平与其它抗结核病药物(具体是异烟肼)时产生明显的降解。
通过使两种药物在胃肠道内的不同位置释放而不使任一种药物的总生物利用度受损这种控制药物的释放或溶出的方法解决了上述问题。即两种药物利福平和异烟肼于胃肠道中在溶解状态下互不接触，从而阻了它们之间的相互作用。此组合物可以含有其它已知的抗结核病药物，如盐酸乙胺丁醇和吡嗪酰胺。
采用许多技术可实现活性成分的位点特异性释放，如
a)通过使用pH敏感性物质控制利福平和异烟肼在胃肠道的不同位置释放；
b)通过使用pH敏感性物质形成隔离层和/或基质控制药物的溶出，从而避免利福平和异烟肼在溶液状态下的接触；
c)使用药物的不同晶形，这样药物的溶出速率有明显的差异；
d)使用甲基聚硅氧烷、天然油和合成油等物质修饰利福平的表面活性剂作用，使用这些物质减少利福平的表面活性剂作用，也相应减少了它的溶解度。
较佳的是，将该药物修饰成在pH约为5.0时释放。在pH为5.0时，该药物快速地释放，这样其生物利用度没有损失。而其它药物在胃中更酸性(pH1.0-3.0)的条件下释放。
此外，本发明公开了抗结核病药物口服悬浮液形式的固定剂量组合物。悬浮液型的剂型对固定剂量组合物特别重要，其中单次剂量的活性成分的总量非常高。这种高剂量不能装填到硬的或软的明胶胶囊中。即使压制片剂也太大，难以咽下。
让人惊异的是，在本发明中，可方便地以口服悬浮液形式给予其一种或多种活性成分以持续释放或缓释形式存在的抗结核病药物的这种高剂量组合物，而不导致任何一种活性成分的生物利用度的损失。可通过制备具有pH依赖性的缓释特征的利福平和/或异烟肼的分子分散体达到这种结果，甚至当药物经磨细成粉末时。这种粉末可以与其它药物混合并压成片剂，或者与其它药物配制成悬浮液。另一优点是对于高剂量药物来说是严重问题的药片的大小的增加最小。
此外，活性成分可以是遮味形式。这种剂型对于大规模的结核病治疗以及减少常由于对现有类型的剂型的非顺从性而产生的抗药性的出现是非常需要的。
活性成分可以具有隔离层，以阻止药物-药物/赋形剂的相互作用。
悬浮液可以是即时使用型，或者在使用前进行配制。较佳的即时使用型悬浮液将具有非水基质/载体。悬浮液基质的合适例子包括乙二醇和乙二醇衍生物、碳酸异丙二烯酯、甘油、动物油、植物或矿物油、中链甘油三酯、天然植物油与亚烷基多元醇的转酯产品、多元醇与脂肪酸的酯。
悬浮液剂型的其它成分包括本领域熟练技术人员已知的悬浮剂、粘性赋予剂(viscosity imparting agent)、防结块剂、甜味剂、香料、着色剂等。
用于修饰药物的释放的聚合物可以是天然的、半合成的、合成的或人共改性的。合适的物质包括纤维素和纤维素衍生物如微晶纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、纤维素乙酸酯偏苯三酸酯、纤维素羧基甲醚和它们的盐、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、聚乙烯、聚季铵-1、聚乙酸乙烯酯(均聚物)、聚乙烯乙酸酯邻苯二甲酸酯、藻酸丙二醇酯、PVM/MA共聚物、PVP/丙烯酸二甲基硅油酯/聚氨甲酰基/聚乙二醇酯、PVP/二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯共聚物、PVP/二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯/聚氨甲酰基聚乙二醇酯、PVP/聚氨甲酰基聚乙二醇酯、PVP/VA共聚物羊毛脂和羊毛脂衍生物、缓冲剂、亲脂性物质(如脂肪、脂肪酸甘油酯、油酸、胆固醇、多元醇与脂肪酸的转酯产物、一硬脂酸甘油酯、硬脂酸、石蜡、蜂蜡、巴西棕榈蜡、三山嵛精)、聚亚烷基多元醇(如聚乙二醇)、明胶和明胶衍生物、藻酸酯、卡波姆、聚卡波非、甲基丙烯酸共聚物、角叉菜聚糖、果胶、脱乙酰壳多糖、环糊精、  卵磷脂、含有半乳甘露聚糖的天然和合成的橡胶(如黄原胶、西黄蓍胶、阿拉伯树胶、琼脂、瓜尔胶等)、离子交换树脂〔如波拉克力林钾(polacrilinpottasium)、丙烯酸共聚物、聚苯乙烯磺酸钠、聚苯乙烯共聚物等〕、缓冲剂(如正磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、正磷酸二氢钾、硼酸盐缓冲剂、邻苯二甲酸盐缓冲剂、草酸盐缓冲剂等)。
在本发明的另一实施例中，活性成分可以以微粉化的形式存在，以达到较快的吸收。可采用如空气喷射磨、球磨等方法进行微粉化。颗粒的平均尺寸应小于5微米。
本发明还公开了生物利用度提高剂如胡椒碱和其衍生物的使用。印度药草(ayurvedic)制品如特利卡土(trikatu)与本发明的组合物也有助于增加生物利用度。
通过下述实施例对本发明进行进一步的描述，这些实施例不应认为是对本发明范围的限制。1.利福平的微胶囊化
      乙酸邻苯二甲酸纤维素                64g
      利福平                              800g
      聚乙二醇4000                        6.4g
      水                                  1200ml
      盐酸                                0.5ml
      二氯甲烷                            200ml
      异丙醇                       100ml
方法
1.将乙酸邻苯二甲酸纤维素和聚乙二醇4000溶解在异丙醇和二氯甲烷的混合液中；
2.将利福平分散在含有0.5ml盐酸的水中，以制备浆液，并将其维持在50℃水浴中；
3.将CAP溶液加到该浆液中，同时不停地搅拌；
4.滤出微胶囊，将其干燥。
上述利福平的微胶囊可以与其它抗结核病药物以及合适的赋形剂混合，以配制成片剂、胶囊或悬浮液。2.利福平的微胶囊化
      藻酸钠                          20g
      利福平                          100g
      氯化钙溶液                      5％w/v
      水                              500ml
方法
1.将藻酸钠溶解在净化水中；
2.将利福平分散在上述溶液中；
3.将上述悬浮液滴加到氯化钙溶液中，同时不停地搅拌；
4.滤出微胶囊，干燥。
上述利福平的微胶囊可以与其它抗结核病药物以及合适的赋形剂混合，以配制成片剂、胶囊或悬浮液。3.利福平的微胶囊的制备
      利福平                          100g
      乙基纤维素M20                   100g
      水                              600ml
      二氯甲烷                        300ml
方法
1.将乙基纤维素溶解在二氯甲烷中；
2.将利福平分散在水中，并将其维持在40℃水浴中；
3.将乙基纤维素溶液加到药物浆液中，同时不停地搅拌；
4.滤出微胶囊，用水洗涤，使其在空气中干燥。
上述利福平的微胶囊可以与其它抗结核病药物以及合适的赋形剂混合，以配制成片剂、胶囊或悬浮液。4.利福平的微球体
      脱乙酰壳多糖                      500mg
      普卢兰尼克F68                     2g
      利福平                            10mg
      三聚磷酸钠(10％w/v的水溶液)       10g
      水                                200ml
方法
1.将脱乙酰壳多糖溶解在含有作为表面活性剂的普卢兰尼克F68的乙酸中；
2.将10mg药物加到脱乙酰壳多糖溶液中，然后在剧烈摇动下滴加三聚磷酸钠，脱乙酰壳多糖微球体的交联和沉积形成混浊的悬浮液；
3.3000rpm离心该微球体10分钟，用去离子蒸馏水洗涤该球体两次，干燥。
上述利福平的微胶囊可以与其它抗结核病药物以及合适的赋形剂混合，以配制成片剂、胶囊或悬浮液。5.利福平的微球体
      利福平                          10g
      琼脂                            4g
      柠檬酸                          2g
      水                              50ml
      聚乙烯醇                        15g
      乙醇                            100ml
方法
1.将柠檬酸溶解在水中，并在所得溶液中分散利福平和琼脂，同时不停地搅拌；
2.其间，将聚乙烯醇溶解在乙醇中；
3.将该水溶液加到聚乙烯醇的醇性溶液中，同时不停地搅拌；
4.蒸干，分离出微球体，可将这种微球体配制成下列悬浮液类型的剂型：
    利福平(按照实施例5，成微球体型)     0.200g
    异烟胼(按照实施例39，成遮味型)      0.300g
    吡嗪酰胺                            0.750g
    盐酸乙胺丁醇
    (按照实施例28，成遮味型)            0.400g
    天冬甜素                            0.025g
    Labtafac PG(Gattefosse，法国)       5.000g
    玉米油                              3.000g
    丁基化羟基茴香醚                    0.0015g
    香料                                0.097g
方法
1.混合Labrafac PG和玉米油，并将丁基化羟基茴香醚溶解在其中；
2.然后加入利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇、香料和天冬甜素，同时搅拌。6.双层片剂
层-I
    利福平                              0.225g
    羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯        0.050g
    异丙醇                              2.000g
层-II
    异烟肼                              0.150g
    吡嗪酰胺                            0.750g
    盐酸乙胺丁醇                        0.400g
    淀粉                                0.075g
    水                                  0.500g
方法
1.以羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯在异丙醇中的溶液将利福平制粒，然后将其干燥；
2.分别用淀粉糊在水中的混合物将异烟肼、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇制粒，然后将其干燥；
3.在旋转式压片机(rotapress)上将颗粒压成双层药片，异烟肼(层-II)立即释放，利福平层以缓释的形式在pH5.5以上释放。7.利福平的肠溶包衣珠
      利福平                     0.5Kg
      非pareil珠                 1.2Kg
      聚乙烯基吡咯烷酮           0.100Kg
      异丙醇                     7.00L
      Eudragit L100              0.40Kg
      丙酮                       6.00L
      水                         1.00L
      柠檬酸三乙酯               0.04Kg
方法
1.使用流化床包衣器(fluid bed coater)制备利福平的肠溶包衣珠；
2.将利福平和聚乙烯基吡咯烷酮在异丙醇中的分散液喷雾到流化的非pareil珠上；
3.将Eudragit L100和柠檬酸三乙酯在水/丙酮中的分散液喷雾到利福平珠上。
可使用这种珠和其它药物配制如下制剂：
(i)利福平(按照实施例6，成肠溶包衣珠型)    600mg
(ii)异烟肼                                150mg
混合(i)和(ii)，将其填充到硬明胶胶囊中，或者用合适的润滑剂和稀释剂如乳糖、微晶纤维素混合(i)和(ii)，并将其压制成片剂或填充到硬胶囊中。8.利福平颗粒(缓释)
      利福平                              9.00Kg
     Eudragit L100(Rohm Pharma，德国)    1.00Kg
     丙酮                                3.0L
     水                                  0.5L
方法
1.将Eudragit L100溶解在丙酮和水的混合物中；
2.在快速混合制粒机(rapid mixer granulator)中用上述溶液将利福平制粒，使该湿的物料过10目筛并将其干燥；
3.该颗粒干燥后，使该颗粒过30目筛，可将这种颗粒加到口服悬浮液或胶囊中，或者与其它活性物质和赋形剂压片。
上述利福平的颗粒可以与其它抗结核病药物以及合适的赋形剂混合，以配制成片剂、胶囊或悬浮液。9.具有肠溶(缓释)效果的利福平的分子分散体
    利福平                             9.00Kg
    Eudragit L100(Rohm Pharma，德国)   0.50Kg
    乙酸邻苯二甲酸纤维素               1.00Kg
    异丙醇                             5.0L
    二氯甲烷                           10.0L
方法
1.将Eudragit L100和乙酸邻苯二甲酸纤维素分别溶解在异丙醇和二氯甲烷的混合物中，混合两种溶液；
2.将利福平溶解在二氯甲烷中，然后将所得溶液加到上述溶液中并混合一小时；
3.在水浴中蒸发溶剂，然后使残留物通过100目的筛。
上述利福平粉末在酸性状态即pH为1-3时直到2小时也几乎不释放。而在pH5.5以上则有85％的药物在约45分钟内释放。这种粉末可与其它抗结核病药物和合适的赋形剂混合，以配制成片剂、胶囊或悬浮液。利福平在压片时在酸性状态下的释放没有改变。10.具有肠溶(缓释)效果的利福平的分子分散体
    利福平                             8.00Kg
    Eudragit L100(Rohm Pharma，德国)   0.50Kg
    聚乙烯乙酸酯邻苯二甲酸酯           0.75Kg
    异丙醇                             4.0L
    二氯甲烷                           8.0L
方法
1.将Eudragit L100和聚乙烯乙酸酯邻苯二甲酸酯分别溶解在异丙醇和二氯甲烷的混合物中，将所得两种溶液混合；
2.将利福平溶解在二氯甲烷中，并将其加到上述溶液中，混合1小时；
3.在水浴中蒸发溶剂，使所得残留物通过100目的筛。
上述利福平的粉末可以与其它抗结核病药物以及合适的赋形剂混合，以配制成片剂、胶囊或悬浮液。11.具有肠溶(缓释)效果的利福平的分子分散体
     利福平                            2.00kg
     虫胶                              0.10Kg
     异丙醇                            1.0L
     二氯甲烷                          2.0L
方法
1.将虫胶溶解在异丙醇和二氯甲烷的混合物中；
2.将利福平溶解在二氯甲烷中，然后将所得溶液加到上述溶液中，并混合2小时；
3.在水浴中蒸发溶剂，然后将残留物通过100目的筛。
上述利福平的粉末可以与其它抗结核病药物以及合适的赋形剂混合，以配制成片剂、胶囊或悬浮液。12.利福平颗粒(缓释)
     利福平                          2.00Kg
     Eudragit L30D                   0.20Kg
     净化水                          0.50L
方法
1.用净化水将Eudragit L30D稀释。
2.用上述溶液在团块混合器(mass mixer)中将利福平制粒1.5-2.0小时；
3.使所得湿物质通过多用磨(multimill)并将颗粒干燥。
下面描述了使用这种颗粒的口服悬浮液：
口服悬浮液
  利福平(按照实施例12，成缓释颗粒型)                 225mg
  异烟肼
  (按照实施例39，成用于遮蔽味道的遮味型)             150mg
  盐酸乙胺丁醇
  (按照实施例28，成用于遮蔽味道的例子交换复合物型)   400mg
  吡嗪酰胺                                           750mg
  胶体二氧化硅                                       100mg
  天冬甜素                                           20mg
  香料                                               适量
  中链甘油三酯                                       适量到10ml
方法
将胶体二氧化硅、天冬甜素分散在中链甘油三酯中。加入利福平颗粒、异烟肼、盐酸乙胺丁醇和吡嗪酰胺以及香料，同时搅拌。13.含有作为吸收增强剂的胡椒碱的FDC制剂
  利福平(按照实施例12，成缓释颗粒)            225mg
  胡椒碱                                      60mg
  异烟肼
  (按照实施例39，成用于遮蔽味道的遮味型)      150mg
  盐酸乙胺丁醇
  (按照实施例28，成用于遮蔽味道的
  离子交换复合物型)                           400mg
  吡嗪酰胺                                    750mg
  胶体二氧化硅                                100mg
  天冬甜素                                  20mg
  香料                                      适量
  中链甘油三酯                              适量到10ml
方法
将胶体二氧化硅和天冬甜素分散在中链甘油三酯中。加入利福平颗粒、胡椒碱、异烟肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺以及香料，同时搅拌。14.利福平的pH敏感性快速释放颗粒
核心
  利福平                              20份
  低取代的羟丙基纤维素                52份
  乳糖                                13份
  羟丙基纤维素                        5份
  醇(乙醇，95％v/v)                   20份
膜
  Eudragit L100                       5.5份
  异丙醇                              60.2份
  丙酮                                33.5份
  邻苯二甲酸二丁酯                    0.8份
方法
1.将利福平、低取代的羟丙基纤维素和乳糖混合；
2.用羟丙基纤维素的醇性溶液将上述物质制粒；
3.干燥上述颗粒，过60目筛；
4.使用流化床包衣机用Eudragit L100和邻苯二甲酸二丁酯在异丙醇和丙酮中形成的肠溶膜包衣液时对该颗粒包衣。
可使用这种颗粒配制胶囊、片剂或口服悬浮液。15.利福平的毫球体(millisphere)
相-I
  利福平                                  10g
  藻酸钠                              20g
  水                                  90g
相-II
  脱乙酰壳多糖                        5g
  氯化钙                              5g
  水                                  200ml
将利福平和藻酸钠分散在水中配制相-I溶液。将脱乙酰壳多糖、氯化钙溶解在水中配制相-II。将相-I溶液滴加到相-II溶液中，同时搅拌。形成利福平的软的毫球体。过滤分离并在真空中干燥。
可使用这种毫球体与其它抗结核病药配制口服悬浮液剂型。16.在亲脂基质中的利福平
  利福平                              5.0Kg
  一硬脂酸甘油酯                      2.0Kg
  Poloxamer 188                       0.1Kg
  乳糖                                2Kg
  乙基纤维素                          0.5Kg
  醇(乙醇，95％v/v)                   2.0L
方法
1.将一硬脂酸甘油酯和泊洛沙姆(Poloxamer)溶解在醇中，并加热到70℃，这样获得清晰的溶液；
2.将药物加到上述溶液中，冷却；
3.蒸发醇，用乳糖作为稀释剂、乙基纤维素作为粘合剂将残留物制粒。
可使用这种颗粒与其它抗结核病药一起配制成片剂、胶囊或口服悬浮液剂型。17.在卡波姆基质中的利福平
  利福平                                 5.0Kg
  卡波姆(Carbopol 934P，BF Goodrich)     1.0Kg
  乳糖                                   5.0Kg
  乙基纤维素                        0.5Kg
  丙酮                              2.0L
  醇(乙醇，95％v/v)                 10.0L
  水                                5.0L
方法
1.将药物溶解在醇中，将Carbopol溶解在水中，混合这两种溶液，并放置1小时；
2.蒸发溶剂，将所得物质磨成粉末，并用乳糖作为稀释剂、用乙基纤维素丙酮溶液作为粘合剂制粒。
可使用这种颗粒与其它抗结核病药一起配制成片剂、胶囊或口服悬浮液剂型。18.利福平的间体(mesosome)
     利福平                 2.0Kg
     一硬脂酸甘油酯         1.0Kg
     棕榈酸                 0.5kg
     Tween 60               0.1kg
     水                     5.0L
使一硬脂酸甘油酯和棕榈酸在水浴中熔化，将药物分散于其中。在搅拌的情况下，将此熔化的物质倒到热的含有Tween 60的净化水中。然后将得到的溶液加到冰冷的水中，并继续搅拌。滤出该间体，使其在空气中干燥。
可使用上述利福平的间体与抗结核病药物以及合适的赋形剂混合，以配制成片剂、胶囊或悬浮液。19.片中片剂型(缓释型的利福平)
     核心片                       每片含量
     利福平                       225mg
     淀粉                         20mg
     乳糖                         28mg
     水                           -
     硬脂酸镁                         10mg
     十二烷基硫酸钠                   10mg
     淀粉羟基乙酸钠                   30mg
将利福平和乳糖通过筛，用淀粉糊制粒，然后使其通过多用磨。50-60℃干燥所得颗粒，使其通过18目的筛。使淀粉羟基乙酸钠、十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁通过40目的筛，将其与干颗粒混合并压片。
     利福平片的肠溶包衣(批量大小2.0Kg)
     Eudragit L100                 88.00g
     净化的滑石粉                  20.00g
     柠檬酸三乙酯                  18.00g
     二氯甲烷                      1.30L
     异丙醇                        0.60L
将Eudragit L100溶解在异丙醇和二氯甲烷的混合物中。将柠檬酸三乙酯和滑石粉加到上述溶液中，混合45分钟。包衣药片至增重6-8％w/w。
     外层片
     吡嗪酰胺                      750mg
     盐酸乙胺丁醇                  400mg
     异烟肼                        150mg
     硬脂酸镁                      10mg
     淀粉羟基乙酸钠                30mg
     乳糖                          65mg
     聚维酮                        50mg
     纯水                          -
将吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇、异烟肼和乳糖过筛，用聚维酮的水溶液制粒。将此湿的物料通过多用磨，在50-60℃干燥得到的颗粒。将此干颗粒通过16目的筛。将硬脂酸镁和淀粉羟基乙酸钠通过60目的筛，并使其与干颗粒混合。与放在中间的上述利福平肠溶包衣片一起压制成片。
     外层片的膜包衣(批量大小2.0Kg)
     羟丙基甲基纤维素              40.00g
     净化的滑石粉                  2.00g
     聚乙二醇400                  8.00g
     二氧化钛                     2.00g
     着色剂                       适量
     二氯甲烷                     0.66L
     异丙醇                       0.33L
将羟丙基甲基纤维素溶解在异丙醇和二氯甲烷混合物中。将聚乙二醇400、二氧化钛、净化的滑石粉和着色剂加到上述溶液中，混合45分钟。包衣药片至增重3-4％w/w。20.片中片制剂(缓释型的异烟肼)
         核心片                   每片含量
         异烟肼                   150mg
         乳糖                     30mg
         淀粉                     5mg
         水                       -
         硬脂酸镁                 3mg
         净化的滑石粉             3mg
将异烟肼和乳糖过筛，然后用淀粉糊制粒，再使其通过多用磨。50-60℃干燥此颗粒，过18目筛。使硬脂酸镁和滑石粉过60目筛，将所得物料与上述干颗粒混合并进行压片。
      异烟肼片的肠溶包衣(批量大小2.0Kg)
      羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯      80.00g
      净化的滑石粉                      25.00g
      癸二酸二丁酯                      15.00g
      二氯甲烷                          1.30L
      异丙醇                            0.60L
将羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯溶解在异丙醇和二氯甲烷的混合物中。将癸二酸二丁酯和滑石粉加到上述溶液中，混合45分钟。包衣药片至增重4-6％w/w。
      外层片
      吡嗪酰胺                          750mg
      盐酸乙胺丁醇                   400mg
      利福平                         225mg
      乳糖                           70mg
      硬脂酸镁                       10mg
      淀粉羟基乙酸钠                 15mg
      聚维酮                         30mg
      净化水                         -
将吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇、利福平和乳糖过筛，之后用聚维酮的水溶液制粒。将此湿的物料通过多用磨，并在50-60℃干燥颗粒。将所得的干颗粒过16目筛。将硬脂酸镁和淀粉羟基乙酸钠过60目筛，与上述干颗粒混合。与放在中间的异烟肼肠溶包衣片一起压片。
      外层片的膜包衣(批量大小2.0Kg)
      羟丙基甲基纤维素               40.00g
      净化的滑石粉                   2.00g
      聚乙二醇400                    8.00g
      二氧化钛                       2.00g
      着色剂                         适量
      二氯甲烷                       0.66L
      异丙醇                         0.33L
将羟丙基甲基纤维素溶解在异丙醇和二氯甲烷的混合物中。将聚乙二醇400、二氧化钛、净化的滑石粉和着色剂加到上述溶液中，混合45分钟。包衣药片至增重3-4％w/w。21.含有缓释型异烟肼的片剂
      核心片                               每片含量
      异烟肼                               150mg
      乳糖                                 30mg
      Eudragit L30D(Rohm Pharma，德国)     50mg
      净化水                               -
将异烟肼和乳糖过筛，然后在团块混合器中用稀Eudragit L30D的水分散体制粒2小时。将颗粒过筛，并将其干燥。
      外层片
      相当于150mg异烟肼的肠溶包衣的异烟肼    230mg
      盐酸乙胺丁醇                           400mg
      吡嗪酰胺                               750mg
      利福平                                 225mg
      乳糖                                   20mg
      硬脂酸镁                               10mg
      淀粉羟基乙酸钠                         35mg
      聚维酮                                 30mg
      净化水                                 -
将吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇、利福平和乳糖过筛，接着用聚维酮的水溶液制粒。将此湿的物料通过多用磨，并在50-60℃干燥颗粒。将此干颗粒过16目筛。将硬脂酸镁、淀粉羟基乙酸钠和异烟肼颗粒与上述颗粒一起混合并压片。
      药片的膜包衣(批量大小2.0Kg)
      羟丙基甲基纤维素            40.00g
      净化的滑石粉                2.00g
      聚乙二醇400                 8.00g
      二氧化钛                    2.00g
      着色剂                      适量
      二氯甲烷                    0.66L
      异丙醇                      0.33L
将羟丙基甲基纤维素溶解在异丙醇和二氯甲烷的混合物中。将聚乙二醇400、二氧化钛、净化的滑石粉和着色剂加到该混合液中，混合45分钟。包衣药片至增重3-4％w/w。22.具有肠溶(缓释)效果的异烟肼的分子分散体
      异烟肼                                10.00Kg
      Eudragit L100(Rohm Pharma，德国)      2.00kg
      异丙醇                                5.0L
      醇(乙醇，95％v/v)                      15.0L
将Eudragit L100溶解在异丙醇中。将异烟肼溶解在醇中，并将所得溶液加到上述溶液中，混合1小时。在水浴中蒸发溶剂，将残留物过100目筛。
可使用上述粉末制备胶囊、片剂或口服悬浮液。23.具有肠溶(缓释)效果的异烟肼的分子分散体
      异烟肼                                 8.00Kg
      Eudragit L100(Rohm Pharma，德国)       1.00Kg
      聚乙烯乙酸酯邻苯二甲酸酯               0.75Kg
      异丙醇                                 4.0L
      醇(乙醇，95％v/v)                      15.0L
将Eudragit L100和聚乙烯乙酸酯邻苯二甲酸酯分别溶解在异丙醇中。混合两种溶液，将异烟肼溶解在醇中，将所得溶液加到上述混合液中，混合1小时。在水浴中蒸发溶剂，将残留物过100目筛。
可将上述粉末制成胶囊、片剂或口服悬浮液。24.具有肠溶(缓释)效果的异烟肼的分子分散体
     异烟肼                             2.00Kg
     虫胶                               0.10Kg
     异丙醇                             1.0L
     醇(乙醇，95％v/v)                  5.0L
将虫胶溶解在异丙醇中。将异烟肼溶解在醇中，然后将所得溶液加到上述溶液中，混合2小时。在水浴中蒸发溶剂，然后将残留物过100目筛。
下面描述了使用上述分子分散体的口服悬浮液：
  口服悬浮液
  异烟肼
  (按照实施例23，成缓释的分子分散体)       150mg
  利福平                                   225mg
  盐酸乙胺丁醇                             400mg
  (按照实施例28，成用于遮蔽味道的离子交换复合物型)
  吡嗪酰胺                                750mg
  胶体二氧化硅                            100mg
  天冬甜素                                20mg
  香料                                    适量
  中链甘油三酯                            适量到10ml
将胶体二氧化硅、天冬甜素分散在中链甘油三酯中。加入异烟肼粉末、利福平、盐酸乙胺丁醇和吡嗪酰胺以及香料，同时搅拌。25.异烟肼的肠溶包衣珠
      异烟肼                              1.0Kg
      非pareil珠                          3.0kg
      聚乙烯吡咯烷酮                      0.20Kg
      异丙醇                              14.00L
      Eudragit L100                       0.80Kg
      丙酮                                12.00L
      水                                  2.00L
      柠檬酸三乙酯                        0.10Kg
方法
使用流化床包衣机生产异烟肼的肠溶包衣珠。将异烟肼和聚乙烯吡咯烷酮在异丙醇中的分散体喷雾到流化的非pareil珠上。接着将Eudragit L100和柠檬酸三乙酯在水/丙酮中的包衣分散体喷雾到该异烟肼珠上。
可使用这种珠与其它药物配制下列制剂：
  (i)异烟肼(按照实施例25，成肠溶包衣珠)       150mg
  (ii)利福平                                  600mg
混合(i)和(ii)，将所得混合物填充到硬明胶胶囊中，或者使用适当的润滑剂和稀释剂如乳糖、微晶纤维素混合(i)和(ii)，然后将其压成片。26.亲脂性基质中的异烟肼
     异烟肼                                    5.0Kg
     一硬脂酸甘油酯                            2.0Kg
     Poloxamer 188                           0.1Kg
     乳糖                                    2Kg
     乙基纤维素                              1.0Kg
     醇(乙醇，95％v/v)                       10.0L
将一硬脂酸甘油酯和Poloxamer 188溶解在醇中，加热到70℃，获得清晰的溶液。将药物加到该溶液中，冷却。蒸发醇，然后用乳糖作为稀释剂、用乙基纤维素作为粘合剂将所得混合物制粒。
可将上述异烟肼的颗粒与其它抗结核病药物以及合适的赋形剂混合，配制成片剂、胶囊或悬浮液。27.含有缓释型异烟肼的双层药片
层-I
     异烟肼                                 0.150g
     羟丙基甲基纤维素K4M                    0.050g
     异丙醇                                 2.000g
层-II
     利福平                                 0.225g
     盐酸乙胺丁醇                           0.400g
     吡嗪酰胺                               0.750g
     淀粉                                   0.075g
     水                                     0.500g
用羟丙基甲基纤维素K4M在异丙醇中的溶液将异烟肼制粒，之后将其干燥。用水中的淀粉糊将利福平、盐酸乙胺丁醇和吡嗪酰胺制粒，使其干燥。在旋转式压片机上将两种颗粒压成双层片。利福平(层-II)立即释放。异烟肼层缓释。28.使用络合作用配制遮味型盐酸乙胺丁醇
     盐酸乙胺丁醇                     1.0Kg
     聚苯乙烯共聚物                   2.0Kg
     水                               5.0L
将聚苯乙烯共聚物分散在水中，加入盐酸乙胺丁醇，同时不停地搅拌。继续搅拌2小时，过滤得到复合物，将其干燥。
上述复合物可包含在用于遮味和缓释的、含有其它抗结核病药物的异烟肼悬浮液的药片、胶囊和悬浮液剂型中。29.片中片制剂(缓释型利福平)
     核心片                            每片含量
     利福平                              150mg
     微晶纤维素                          75mg
     淀粉                                10mg
     水                                  -
     乙胺四乙酸二钠                      3mg
     硬脂酸镁                            5mg
     净化的滑石粉                        2mg
     十二烷基硫酸钠                      5mg
将利福平和微晶纤维素过筛，用淀粉糊制粒，之后使其通过多用磨。50-60℃干燥所得颗粒，过18目筛。将硬脂酸镁、乙二胺四乙酸二钠、十二烷基硫酸钠和净化的滑石粉过60目筛，并与干颗粒混合、压片。
利福平片的肠溶包衣(批量大小2.0Kg)
     乙酸邻苯二甲酸纤维素                         85.00g
     净化的滑石粉                                 20.00g
     聚乙二醇400                                  10.00g
     二氯甲烷                                     1.33L
     异丙醇                                       0.66L
将乙酸邻苯二甲酸纤维素溶解在异丙醇和二氯甲烷的混合物中。将聚乙二醇400和滑石粉加到该混合液中，混合45分钟。以4-6％w/w的重量包衣该药片。
外层片
     吡嗪酰胺                                     750mg
     盐酸乙胺丁醇                                 400mg
     异烟肼                                       150mg
     乳糖                                         60mg
     硬脂酸镁                                     20mg
     淀粉羟基乙酸钠                               30mg
     淀粉                                         20mg
     净化的滑石粉                                 5mg
     净化水                                       -
将吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇、异烟肼和乳糖过筛，用以净化水制备的淀粉糊制粒。使该湿的物料通过多用磨，之后在50-60℃干燥。将此干颗粒过16目的筛。将硬脂酸镁、净化的滑石粉和淀粉羟基乙酸钠过60目筛，然后与干颗粒混合。与放在中间的利福平肠溶包衣片一起压片。
外层片的膜包衣(批量大小2.0Kg)
     羟丙基甲基纤维素                 40.00g
     净化的滑石粉                     2.00g
     聚乙二醇400                      8.00g
     二氧化钛                         2.00g
     着色剂                           适量
     二氯甲烷                         0.66L
     异丙醇                           0.33L
将羟丙基甲基纤维素溶解在异丙醇和二氯甲烷的混合物中。将聚乙二醇400、二氧化钛、净化的滑石粉和着色剂加到该混合液中，混合45分钟。包衣药片至增重3-4％w/w。30.泡腾片/颗粒(缓释型利福平)
                                     每片含量
  利福平肠溶包衣颗粒
  (实施例8)相当于利福平               225mg
  吡嗪酰胺                            750mg
  异烟肼                              150mg
  盐酸乙胺丁醇                        400mg
  无水柠檬酸                          340mg
  重碳酸钠                            360mg
  无水碳酸钠                              20mg
  聚维酮                                  50mg
  聚乙二醇6000                            25mg
  苯甲酸钠                                20mg
  天冬甜素                                20mg
  硬脂酸镁                                7.5mg
  十二烷基硫酸钠                          2.5mg
  香料                                    25mg
  异丙醇                                  -
  二氯甲烷                                -
将吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇、异烟肼过40目筛。使无水柠檬酸、重碳酸钠和无水碳酸钠通过100目的筛，并与先前过筛的物料混合。将聚维酮溶解在异丙醇和二氯甲烷的混合物中，用此粘合剂溶液制粒，将所得湿物料通过多用磨，然后干燥颗粒。将该干颗粒过16目筛。将硬脂酸镁、聚乙二醇6000、天冬甜素、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠和香料过筛，并与干颗粒混合。
可将上述泡腾颗粒调配在袋/包中或者片剂剂型中。所有的操作都在相对湿度不超过20％的减湿的条件下以及25℃以下进行。31.含有缓释型利福平的缓冲片
                                         每片含量
     利福平                               225mg
     吡嗪酰胺                             750mg
     异烟肼                               150mg
     盐酸乙胺丁醇                         400mg
     乳糖                                 22.5mg
     淀粉                                 30mg
     硬脂酸镁                             7.5mg
     淀粉羟基乙酸钠                       30mg
     碳酸钠                               100mg
     净化水                               -
将吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇、异烟肼和乳糖通过40目的筛。用含有水的淀粉糊制粒，并将湿的物料通过多用磨，然后将颗粒干燥。将硬脂酸镁、淀粉羟基乙酸钠和碳酸钠过筛，将过筛的物料与上述干颗粒、利福平肠溶包衣颗粒混合并压片。
药片的膜包衣(批量大小2.0Kg)
     羟丙基甲基纤维素                 40.00g
     净化的滑石粉                     2.00g
     聚乙二醇400                      8.00g
     二氧化钛                         2.00g
     着色剂                           适量
     二氯甲烷                         0.66L
     异丙醇                           0.33L
将羟丙基甲基纤维素溶解在异丙醇和二氯甲烷的混合物中。将聚乙二醇400、二氧化钛、净化的滑石粉和着色剂加到该混合液中，混合45分钟。包衣药片至增重3-4％w/w。32.含有缓释型异烟胼的硬明胶胶囊制剂
                                       每片含量
     异烟肼肠溶包衣片(实施例20)        1片200mg
     利福平(压紧的)                    225mg
     十二烷基硫酸钠                    3mg
将利福平过22目筛，将过筛的物料与十二烷基硫酸钠混合，十二烷基硫酸钠预先过40目筛。将228mg上述粉末和一片异烟肼肠溶包衣药片填充到空的“0”号硬明胶胶囊中。33.具有肠溶(缓释)效果的利福布丁的分子分散体
     利福布丁                                   10.00Kg
     Eudragit L100(Rohm Pharma，德国)           2.50Kg
     异丙醇                                     6.0L
     二氯甲烷                                   17.0L
将Eudragit L100溶解在异丙醇和二氯甲烷的混合液中。将利福布丁溶解在二氯甲烷中，并将其加到上述溶液中，混合1小时。在水浴中蒸发溶剂，使残留物通过100目的筛。
上述利福布丁粉末可与其它抗结核病药物以及合适的赋形剂混合，配制成片剂、胶囊或悬浮液。34.含有缓释型利福布丁的片剂
                                            每片含量
     利福布丁
     (按照实施例33，成缓释分子分散体)         150mg
     异烟肼                                   150mg
     盐酸乙胺丁醇                             400mg
     吡嗪酰胺                                 750mg
     乳糖                                     135mg
     硬脂酸镁                                 20mg
     淀粉羟基乙酸钠                           30mg
     淀粉                                     30mg
     净化滑石粉                               5mg
将吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇、异烟肼和乳糖过筛，用以净化水制备的淀粉糊制粒。将所得的湿的物料通过多用磨，并在50-60℃干燥颗粒。将该干颗粒过16目筛。将硬脂酸镁、淀粉羟基乙酸钠、净化的滑石粉和利福布丁缓释粉末与该干颗粒混合并压片。
药片的膜包衣(批量大小2.0Kg)
     羟丙基甲基纤维素                       40.00g
     净化的滑石粉                           2.00g
     聚乙二醇400                            8.00g
     二氧化钛                               2.00g
     着色剂                                 适量
     二氯甲烷                               0.66L
     异丙醇                                 0.33L
将羟丙基甲基纤维素溶解在异丙醇和二氯甲烷的混合液中。将聚乙二醇400、二氧化钛、净化的滑石粉和着色剂加到上述溶液中，混合45分钟。以增加3-4％w/w的重量包衣此药片。35.用于再配制的含有缓释型异烟肼的粉末
                                       每10ml再配制的悬浮液含有
     异烟肼
     (按照实施例22，
     缓释型分子分散体“相当于异烟肼”)            150mg
     利福平                                       225mg
     盐酸乙胺丁醇
     (按照实施例28，成用于遮蔽味道
     的离子交换复合物型)                          400mg
     吡嗪酰胺                                     750mg
     羟基苯甲酸甲酯                               5mg
     偏亚硫酸氢钠                                 10mg
     甜味剂                                       适量
     黄原胶                                       20mg
     香料                                         适量
将吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇、异烟肼缓释型粉末、利福平、羟基苯甲酸甲酯和偏亚硫酸氢钠过60目筛。将黄原胶和甜味剂过100目的筛。混合筛分得到的两种物料，将其填充到琥珀色玻璃瓶中。36.用于再配制和含有缓释型利福平的粉末
                                         每10ml再配制的悬浮液含有
     利福平
     (按照实施例9，成缓释分子分散体)               225mg
     异烟肼(按照实施例39，成遮味型)                150mg
     盐酸乙胺丁醇
     (按照实施例28，成用于遮蔽味道
     的离子交换复合物型)                    400mg
     吡嗪酰胺                               750mg
     羟基苯甲酸甲酯                         5mg
     偏亚硫酸氢钠                           10mg
     甜味剂                                 适量
     黄原胶                                 20mg
     香料                                   适量
将吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇、异烟肼、利福平缓释粉末、羟基苯甲酸甲酯和偏亚硫酸氢钠过60目筛。将黄原胶和甜味剂过100目筛，混合过筛的两种颗粒，将其填充到琥珀色的玻璃瓶中。37.盒装的抗结核病药
该盒含有        (A)一片150mg的异烟肼(肠溶包衣)
                (B)一片含有利福平、盐酸乙胺丁醇和吡嗪酰胺的药片(膜
                包衣)
(A)150mg的异烟肼药片(肠溶包衣)
                                         每片含量
     异烟肼                               150mg
     乳糖                                 30mg
     淀粉                                 5mg
     水                                   -
     硬脂酸镁                             3mg
     净化的滑石粉                         3mg
将异烟肼和乳糖过筛，用淀粉糊制粒，然后使其通过多用磨。50-60℃干燥该颗粒，过18目的筛。将硬脂酸镁和滑石粉过60目的筛，与干颗粒混合并压片。
异烟肼药片的肠溶包衣(批量大小2.0Kg)
     Eudragit L100                        80.00g
     净化的滑石粉                         25.00g
     柠檬酸三乙酯                         15.00g
     二氯甲烷                             1.30L
     异丙醇                                   0.60L
将Eudragit L100溶解在异丙醇和二氯甲烷的混合液中。将柠檬酸三乙酯和滑石粉加到该溶液中，混合45分钟。包衣药片至增重4-6％w/w。
(B)利福平、盐酸乙胺丁醇和吡嗪酰胺药片(膜包衣)
                                             每片含量
     吡嗪酰胺                                 750mg
     盐酸乙胺丁醇                             400mg
     利福平                                   225mg
     乳糖                                     50mg
     硬脂酸镁                                 15mg
     滑石粉                                   6mg
     淀粉                                     19mg
     聚乙烯聚吡咯烷酮                         35mg
     净化水                                   -
将吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇、利福平和乳糖过筛，用以净化水制备的淀粉糊制粒。使此湿的物料通过多用磨，并在50-60℃干燥颗粒。将该干颗粒过16目的筛。将硬脂酸镁、净化的滑石粉和聚乙烯聚吡咯烷酮过60目的筛，将过筛物料与上述干颗粒混合并压片。
药片的膜包衣(批量大小2.0Kg)
     羟丙基甲基纤维素                         40.00g
     净化的滑石粉                             2.00g
     聚乙二醇400                              8.00g
     二氧化钛                                 2.00g
     着色剂                                   适量
     二氯甲烷                                 0.66L
     异丙醇                                   0.33L
将羟丙基甲基纤维素溶解在异丙醇和二氯甲烷的混合物中。将聚乙二醇400、二氧化钛、净化的滑石粉和着色剂加到该混合液中，混合45分钟。包衣药片至增重3-4％w/w。38.盒装的抗结核病药
该盒含有(A)一片150mg的利福平(肠溶包衣)
        (B)一片含有异烟肼、盐酸乙胺丁醇和吡嗪酰胺的药片
           (膜包衣)
(A)150mg的利福平药片(肠溶包衣)
                                 每片含量
     利福平                       225mg
     微晶纤维素                   55mg
     淀粉                         10mg
     水                           -
     硬脂酸镁                     5mg
     十二烷基硫酸钠               5mg
将利福平和微晶纤维素过筛，用淀粉糊制粒，并使其通过多用磨。在50-60℃干燥此颗粒，并通过18目的筛。将硬脂酸镁和十二烷基硫酸钠过60目的筛，与上述干颗粒混合并压片。
利福平药片的肠溶包衣(批量大小2.0Kg)
     Eudragit L100                80.00g
     净化的滑石粉                 25.00g
     柠檬酸三乙酯                 15.00g
     二氯甲烷                     1.30L
     异丙醇                       0.60L
将Eudragit L100溶解在异丙醇和二氯甲烷的混合液中。将柠檬酸三乙酯和滑石粉加到该溶液中，混合45分钟。包衣药片至增重4-6％w/w。
(B)异烟肼、盐酸乙胺丁醇和吡嗪酰胺药片(膜包衣)
                                每片含量
     吡嗪酰胺                     750mg
     盐酸乙胺丁醇                 400mg
     异烟肼                       150mg
     硬脂酸镁                     15mg
     滑石粉                       6mg
     淀粉                             35mg
     淀粉羟基乙酸钠                   35mg
     净化水                           -
将吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇和异烟肼过筛，用以净化水制备的淀粉糊制粒。使此湿的物料通过多用磨，并在50-60℃干燥颗粒。将此干颗粒过16目的筛。将硬脂酸镁、净化的滑石粉和淀粉羟基乙酸钠过60目的筛，与上述干颗粒混合并压片。
药片的膜包衣(批量大小2.0Kg)
     羟丙基甲基纤维素                 40.00g
     净化的滑石粉                     2.00g
     聚乙二醇400                       8.00g
     二氧化钛                         2.00g
     着色剂                           适量
     二氯甲烷                         0.66L
     异丙醇                           0.33L
将羟丙基甲基纤维素溶解在异丙醇和二氯甲烷混合液中。将聚乙二醇400、二氧化钛、净化的滑石粉和着色剂加到该溶液中，混合45分钟。包衣药片至增重3-4％w/w。39.利用络合作用配制遮味型的异烟肼
     异烟肼                           1.0Kg
     聚苯乙烯共聚物                   2.0Kg
     水                               5.0L
将聚苯乙烯共聚物分散在水中，将异烟肼加入其中，同时不停地搅拌。继续搅拌2小时，滤出复合物，将其干燥。
上述复合物可包含在用于遮味的和缓释的、含有其它抗结核病药物的异烟肼悬浮液的片剂、胶囊或悬浮液剂型中。40.利福平和其它抗结核病药物的微乳剂型
                                     每片含量
     利福平                               150mg
     吡嗪酰胺                             250mg
     盐酸乙胺丁醇                         267mg
     异烟肼                               100mg
     Poloxamer 188                        25mg
     维生素E聚乙二醇琥珀酸酯              20mg
     氢化油                               20ml
     硬脂酸镁                             15mg
     滑石粉                               6mg
     淀粉                                 35mg
     淀粉羟基乙酸钠                       35mg
     净化水                               -
将吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇、利福平和异烟肼过筛，用含有Poloxamer 188、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和氢化植物油的淀粉糊制粒。将所得的湿的物料通过多用磨，并在50-60℃干燥此颗粒。将此干颗粒过16目筛。将硬脂酸镁、净化的滑石粉和淀粉羟基乙酸钠过60目的筛，并与上述干颗粒混合并压片。
将这种药片用水稀释可得到微乳剂型。41.利福平的囊状载体
  利福平                              500mg
  氯仿                                适量
  胆固醇                              49mg
  Polysorbate 80                      35mg
  二氯甲烷                            10ml
  氯化钙(25mM的溶液)                  10ml
将利福平溶解在最少体积的氯仿中，加入胆固醇、Polysorbate 80和二硬脂酰基磷脂酰胆碱。加入二氯甲烷、2ml的氯化钙溶液。超声处理2小时或直到形成牛奶状乳状液，在旋转式蒸发器上使用受控的温度和压力条件蒸发掉溶剂层，直到获得半固态粘性液体。现在加入余下的氯化钙溶液，在旋转式蒸发器上过夜蒸发溶剂，收集囊状载体。
可将这种载体掺入药片、胶囊或液体剂型中。42.含有分子分散体(缓释型)形式的利福平的药片
                                          每片含量
     利福平
     (按照实施例9，成缓释的分子分散体)      225mg
     吡嗪酰胺                               750mg
     盐酸乙胺丁醇                           400mg
     异烟肼                                 150mg
     乳糖                                   60mg
     硬脂酸镁                               20mg
     淀粉羟基乙酸钠                         30mg
     淀粉                                   20mg
     净化的滑石粉                           5mg
     净化水                                 -
将吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇、异烟肼和乳糖过筛，用以净化水制备的淀粉糊制粒。使所得的湿的物料通过多用磨，并在50-60℃干燥颗粒。将该干颗粒过16目筛。将硬脂酸镁、净化的滑石粉和淀粉羟基乙酸钠过60目筛，然后与上述干颗粒以及利福平缓释粉末混合。将该混合物压成药片。
药片的膜包衣(批量大小2.0Kg)
     羟丙基甲基纤维素                 40.00g
     净化的滑石粉                     2.00g
     聚乙二醇400                      8.00g
     二氧化钛                         2.00g
     着色剂                           适量
     二氯甲烷                         0.66L
     异丙醇                           0.33L
将羟丙基甲基纤维素溶解在异丙醇和二氯甲烷的混合物中。将聚乙二醇400、二氧化钛、净化的滑石粉和着色剂加到上述溶液中，混合45分钟。包衣药片至增重3-4％w/w。43.含有分子分散体(缓释型)形式异烟肼的药片
                                          每片含量
     异烟肼
     (按照实施例23，成缓释分子分散体
     “相当于利福平”)                    150mg
     吡嗪酰胺                             750mg
     盐酸乙胺丁醇                         400mg
     利福平                               225mg
     乳糖                                 60mg
     硬脂酸镁                             20mg
     淀粉羟基乙酸钠                       30mg
     淀粉                                 20mg
     净化的滑石粉                         5mg
     净化水                               -
将吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇、利福平和乳糖过筛，用以净化水制备的淀粉糊中研磨筛分得到颗粒。使湿的物料通过多用磨，并在50-60℃干燥。将该干颗粒过16目筛。将硬脂酸镁、净化的滑石粉和淀粉羟基乙酸钠过60目筛，与干颗粒和异烟肼缓释粉末混合。压制该混合物成药片。
药片的膜包衣(批量大小2.0Kg)
     羟丙基甲基纤维素                 40.00g
     净化的滑石粉                     2.00g
     聚乙二醇400                      8.00g
     二氧化钛                         2.00g
     着色剂                           适量
     二氯甲烷                         0.66L
     异丙醇                           0.33L
将羟丙基甲基纤维素溶解在异丙醇和二氯甲烷的混合物中。将聚乙二醇400、二氧化钛、净化的滑石粉和着色剂加到上述溶液中，混合45分钟。包衣药片至增重3-4％w/w。

Claims (32)

1.一种口服的抗结核病药学组合物，它含有利福平和/或异烟肼，其中，利福平和/或其它药物的生物利用度得到提高。
2.一种口服的抗结核病药学组合物，它含有利福平和/或异烟肼，其中，更佳的是，通过阻止由异烟肼的存在所引起的利福平的降解从而提高利福平的生物利用度。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，利福平和异烟肼在溶液状态下互不接触。
4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，利福平和异烟肼在pH为1-4的溶液状态下互不接触。
5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，利福平以缓释和/或延长释放的形式存在，这样它在pH为1-4之间溶出的量最小。
6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，异烟肼于缓释和/或延长释放的形式存在，这样该药物在pH为1-4之间的溶出最小。
7.如前面任一项权利要求所述的组合物，其特征在于，通过用pH敏感性聚合物处理利福平和/或异烟肼，使它们缓释，所述聚合物包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、藻酸、甲基丙烯酸聚合物、卡波姆、波拉克力林钾和脱乙酰壳多糖。
8.如权利要求1-7中任一项所述的组合物，其特征在于，利福平和/或异烟肼以分子分散体的形式与导致药物缓释的pH敏感性聚合物一起存在。
9.如前面任一项权利要求所述的组合物，其特征在于，通过使用与pH无关的聚合物处理利福平和/或异烟肼，使它们延长释放，这些聚合物包括纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素；天然的树胶如黄原胶、刺梧桐树胶、瓜尔胶、西黄蓍胶和阿拉伯树胶。
10.如前面任一项权利要求所述的组合物，其特征在于，这些组合物调配在药盒中，药物以个别的单位剂型存在。
11.如前面任一项权利要求所述的组合物，其特征在于，利福平和/或异烟肼以微粉化的形式存在。
12.如前面任一项权利要求所述的组合物，其特征在于，所述组合物含有在pH为1-4时其溶解度减少的结晶型或多晶型的利福平和/或异烟肼。
13.如前面任一项权利要求所述的组合物，其特征在于，所述组合物含有使胃内容物pH提高到3以上的缓冲剂。
14.如前面任一项权利要求所述的组合物，其特征在于，所述组合物含有生物利用度提高剂如胡椒碱和印度药草制剂如特利卡土。
15.如前面任一项权利要求所述的组合物，其特征在于，所述组合物可高效低成本生产，并且易于给药，例如以片剂、胶囊、悬浮液、锭剂、凝胶和用于再配制的粉末的形式给药。
16.如权利要求15所述的组合物，其特征在于，所述片剂可以是膜包衣片剂、压制包衣片剂或双层片剂。
17.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述抗结核病药物的味道被抵消。
18.一种制备权利要求1所述的药学组合物的方法，该方法包括提高利福平和/或异烟肼的生物利用度。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，更佳的是，通过阻止由异烟肼的存在所引起的利福平的降解从而提高利福平的生物利用度。
20.如权利要求18所述的方法，其特征在于，利福平和/或异烟肼在溶液状态下互不接触。
21.如权利要求18所述的方法，其特征在于，利福平和/或异烟肼药物被制成缓释型或延长释放型。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，采用常规的技术和常规的聚合物将利福平和/或异烟肼制成缓释型或延长释放型的微球体制剂。
23.如权利要求18-22中任一项所述的方法，其特征在于，通过使用pH敏感性聚合物处理利福平和/或异烟肼，使它们缓释，所述聚合物包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯乙酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、藻酸、甲基丙烯酸聚合物、卡波姆、波拉克力林和脱乙酰壳多糖。
24.如权利要求18-23中任一项所述的方法，其特征在于，通过使用与pH无关的聚合物处理利福平和/或异烟肼，使它们延长释放，这些聚合物包括纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素，天然的树胶如黄原胶、刺梧桐树胶、瓜尔胶、西黄蓍胶和阿拉伯树胶。
25.如权利要求18-24中任一项所述的方法，其特征在于，利福平和/或异烟肼以微粉化形式存在。
26.如权利要求18-25中任一项所述的方法，其特征在于，利福平和/或异烟肼的味道被抵消。
27.如权利要求18-26中任一项所述的方法，其特征在于，使用在pH为1-4时溶解度减少的结晶型或多晶型的利福平和/或异烟肼。
28.如权利要求18-27中任一项所述的方法，其特征在于，将所述常规的缓冲剂加到组合物中，将胃内容物的pH提高到3以上。
29.如前面任一项权利要求所述的方法，其特征在于，将生物利用度提高剂如胡椒碱和印度药草制剂如特利卡土加到组合物中。
30.如前面任一项权利要求所述的方法，其特征在于，采用已知的方法将所述组合物配制成片剂、胶囊、悬浮液、锭剂、凝胶或用于再配制的粉末。
31.一种制备抗结核病药物口服组合物的方法，与本文所描述的和实施例举例说明的基本相同。
32.一种抗结核病药物的口服药学组合物，与本文所描述的和实施例举例说明的基本相同。
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