KR20020061602A - 항결핵 약물의 신규 약제학적 조성물 및 그의 제조방법 - Google Patents

항결핵 약물의 신규 약제학적 조성물 및 그의 제조방법

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KR20020061602A
KR20020061602A KR1020027004329A KR20027004329A KR20020061602A KR 20020061602 A KR20020061602 A KR 20020061602A KR 1020027004329 A KR1020027004329 A KR 1020027004329A KR 20027004329 A KR20027004329 A KR 20027004329A KR 20020061602 A KR20020061602 A KR 20020061602A
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Abstract

리팜피신 및/또는 다른 약물의 생체이용률이 증진된, 리팜피신 및/또는 이소니아지드를 포함하는 항결핵 약물의 경구용 약제학적 조성물. 바람직하게는, 리팜피신의 생체이용률이 이소니아지드의 존재에 의해 유발된 그의 분해를 방지함으로써 증진된다. 최소량의 약물이 pH 1 내지 4에서 용출되도록 리팜피신 및/또는 이소니아지드가 지연 방출 및/또는 연장 방출 형태로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 리팜피신 및/또는 이소니아지드의 지연 방출은 약물을 pH 감수성 폴리머로 처리함으로써 이루어진다.

Description

항결핵 약물의 신규 약제학적 조성물 및 그의 제조방법{Novel pharmaceutical compositions of anti-tubercular drugs and process for their preparation}
결핵은 주로 개발도상국의 주요 문제이지만 최근 선진국에서도 HIV에 감염된 개체에서 마이코박테리움 감염의 출현이 증가하고 있다. 결핵 치료의 관리는 약물 내성의 출현으로 인해 더욱 복잡해진다. 결핵에 있어서 약물 내성은 부적절한 처방이나 약물 복용에 기인하며, 실제로 단일 약물치료(monotherapy)에 이르게 한다. 단일 약물치료의 가능성을 줄이기 위하여, 세계보건기구(WHO)와 국제결핵-폐질환대책연맹(IUATLD)은 항결핵 약물을 배합 복용할 것을 권고하여 왔다(결핵 치료를 위한 고정 용량 배합(fixed dose combination) 정제, 1999년 4월 27일 제네바에서 개최된 비공식 회의 보고서, 세계보건기구 전염성 질병군, 1999). 리팜피신(rifampicin), 이소니아지드(isoniazid), 피라진아미드(pyrazinamide) 및 에탐부톨(ethambutol)을 포함한 제1선 약물의 수많은 배합. 이 고정 용량 배합(FDC) 정제는 모든 필요한 약물이 단일 정제내에 배합되므로 정확한 수의 약물을 정확한 용량으로 송달하는 간단한 접근법을 제공한다. 환자 체중에 따른 환약 수를 변화시킴으로써, 용량을 계산할 필요없이 완전한 치료제가 송달된다. 그러나, 그러한 FDC 정제에 단점이 없는 것은 아니다. 주요 문제점은 다른 약물 존재시 리팜피신의 생체이용률에 부정적인 영향을 미친다는 점이다. 많은 연구자들이 FDC 정제의 이 문제점의 몇몇 측면에 대해 연구해왔고 몇몇 권고사항이 문헌에 기록되어 있다. WHO는 리팜피신이 동일한 제제내에서 다른 약물과 배합될 때 제조과정이 엄격하게 조절되지 않으면 생체이용률에 부정적인 영향을 받는다고 하였다. 이러한 배경으로, WHO와 IUATLD는 양질의, 리팜피신의 생체이용률이 입증된 FDC 정제만을 결핵 치료에 사용하여야 한다는 것을 충고하는 연합 진술서를 1994년에 발행하였다(익명; 1994; Tuber. Lung Dis.; 75: 180-181). 결핵 및 폐질환의 국제적 저널의 특별 부록에 FDC 정제의 품질 보증에 대한 몇몇 근간 논문이 있다. 이들은 남아프리카와 인도에서 행해진 연구에 있어서 리팜피신의 생체이용률을 평가하는 단순화된 프로토콜과 그의 용도(Ellard, G.A.; 1999; Int. J. Tuberc. Lung Dis.; Nov 3; 11; Suppl. 3: S284-5; Mclleron, H. 등; 1999; Int. J. Tuberc. Lung Dis.; Nov. 3; 11; Suppl 3; S329-35; Panchagnula, R 등; 1999; Int. J. Tuberc. Lung Dis.; Nov. 3; 11; Suppl 3; S336-42), 리팜피신, 이소니아지드 및 피라진아미드의 분석을 위한 고성능 액체 크로마토그래피 방법(Smith, P 등; 1999; Int. J. Tuberc. Lung Dis.; Nov. 3; 11; Suppl 3; S325-28), 리팜피신 생체이용률 연구를 위한 실험실 능력을 보증하기 위한 과정(Ellard, G.A.; 1999; Int. J. Tuberc. Lung Dis.; Nov. 3; 11; Suppl 3: S343-46), 이소니아지드 존재시 리팜피신의 용출시험의 개량된 과정(Shishoo, C.J. 등; 1999; Int. J. Pharm.; Nov 10; 190(1): 109-23) 및 리팜피신의 약물학 개요(Ellard, G.A. 등; 1999; Int. J. Tuberc. Lung Dis.; Nov 3; 11 Suppl 3; S301-8; S317-21)를 포함한다.
배합 생성물로부터 리팜피신의 불량한 흡수는 이소니아지드의 존재하에 가속화되는, 산성의 위장 조건에서 약물의 분해에 기인할 것으로 보고된 바 있다(Shishoo, C.J. 등; 1999; Int. J. Pharm.; Nov 10; 190(1): 109-23; Singh, S. 등; 2000; Pharm. Pharmacol. Commun.: 6: 491-494). 이 분해 기작은 Singh 등(Singh, S. 등, 2000: Pharm. Pharmacol. Commun.: 6: 405-410)에 의해 제안되었다. 연구 결과 산성 조건에서 리팜피신의 분해는, 이소니아지드 존재시에는 반응이 진행되어 3-포밀리팜피신과 이소니아지드 사이에 하이드라존을 형성하는데 비해, 이소니아지드 부재시에는 3-포밀리팜피신의 생성에서 중단되는 것으로 밝혀졌다. 또한, 일단 3-포밀리팜피신이 형성되면, 빠른 2차 반응을 통해 이소니아지드와 상호작용하여 하이드라존을 형성한다는 것이 제안되었다. 하이드라존은 산성 조건에서 불안정하므로, 3-포밀리팜피신과 이소니아지드는 느린 1차 반응을 통해 가역적으로 재생된다. 이 복잡한 반응 과정에서 이소니아지드는 회수되는 반면, 리팜피신은 더 분해된다.
Devani 등(Devani, M.B. 등; 1985; J. Pharm. Sci.; 74: 427-432)은 또한 환원당 존재하에 이소니아지드로부터의 하이드라존 형성의 동력학을 논의하였다. 어떠한 보고서도 상기 문제에 대한 약제학적·기술적 해결책을 제시하지 못하였다. 본 발명자들은 조심스러운 실험과 상당한 양의 정신적 능력과 시간을 소모한 후 FDC 정제에서 약물의 생체이용률 문제를 해결할 수 있는 새로운 방법을 발견하였다.
여기에 기재된 발명은 이소니아지드의 존재시 리팜피신의 생체이용률 유실을방지하기 위한 시도가 있었던 항결핵 약물의 조성물을 개시한다.
실험중 본 발명자들은 리팜피신의 분해가 이소니아지드의 존재시 pH 의존적임을 발견하였다. 1 부근의 pH에서 분해는 최소이고 2 내지 3의 pH 범위에서 급격히 증가한다. 그 후, pH 3 초과에서 분해는 최소이다.
위장 내용물의 pH는 보통 1 내지 3이어서 다른 항결핵 약제, 특히 이소니아지드와 함께 경구로 투여시 리팜피신의 심각한 분해가 일어난다.
이 문제는 약물중 어느 하나의 총 생체이용률을 손상시키지 않으면서 방출이 위장관내의 다른 위치에서 일어나게 하는 방식으로 두 약물 모두의 방출이나 용출을 제어함으로써 해결되었다. 그것은 두 약물, 즉 리팜피신과 이소니아지드가 위장관내에서 용액 상태로 서로 접촉하지 않음으로써 상호작용을 방지함을 의미한다. 본 조성물은 또한 에탐부톨 하이드로클로라이드와 피라진아미드와 같은 다른 공지의 항결핵 약물을 포함할 수 있다.
활성 성분의 위치-특이적 방출은
a) pH 감수성 물질을 사용함으로써 위장관내의 다른 위치로 리팜피신과 이소니아지드의 방출을 조절하거나,
b) 용액 상태에서 리팜피신과 이소니아지드의 접촉이 방지되도록 pH 비감수성 물질로 배리어 코트(barrier coat) 및/또는 매트릭스를 형성함으로써 약물 용출을 조절하거나,
c) 약물의 용출속도에 상당한 차이가 있도록 상이한 결정형의 약물을 사용하거나,
d) 메틸폴리실록산, 천연 및 합성 오일과 같은 물질을 사용하여 리팜피신의 계면활성 작용을 변형시키는 것(그러한 물질의 사용은 리팜피신의 용해도를 상응한 정도로 감소시키면서 계면활성 작용을 감소시킨다)
과 같은 다양한 기술에 의해 달성되었다.
바람직하게 약물은 방출이 약 5.0의 pH에서 일어나도록 변형된다. pH 5.0에서 약물 방출은 생체이용률의 유실이 없도록 매우 신속하게 일어난다. 반면 다른 약물이나 약물들은 위장의 더 산성인(pH 1.0-3.0) 환경에서 방출된다.
또한, 본 발명은 경구 현탁액 형태의 항결핵 약물의 고정 용량 배합물을 개시한다. 현탁액 형태의 제형은 단일 용량의 활성 성분의 총량이 매우 높아지는 경우 고정 용량 배합물을 위해 특히 중요하다. 그러한 고용량은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐에 충진될 수 없다. 타정된 정제조차도 너무 커서 삼키기가 매우 어렵다.
본 발명에 있어서 놀랍게도 하나 이상의 활성 성분이 경구 현탁액 형태의, 연장되거나 지연된 방출 형태로 존재할 수 있는, 그러한 항결핵 약물의 고용량 배합물을 활성 성분중 어느 것의 생체이용률도 유실시키지 않고 편리하게 투여할 수 있음이 밝혀졌다. 이것은 미세 분말화시에도 pH 의존적으로 지연되는 방출 특성을 갖는 리팜피신 및/또는 이소니아지드의 분자 분산물(molecular dispersion)을 제조함으로써 이루어졌다. 그러한 분말은 다른 약물과 혼화되어 정제로 타정되거나 다른 약물과 함께 현탁액으로 제조될 수 있다. 또 다른 장점은 고용량 약물의 심각한 문제점인 정제의 크기가 최소한으로 증가된다는 것이다.
또한, 활성성분은 맛 차폐 형태일 수 있다. 그러한 제형은 다량의 결핵 치료와 일반적으로 현존하는 제형의 복약 비순응으로 인해 발생하는 약물 내성 발현의 감소를 위해 매우 바람직할 것이다.
활성 성분은 약물-약물/부형제 상호작용을 방지하기 위하여 배리어 코팅을 가질 수 있다.
현탁액은 즉시사용형이거나 사용전에 재구성될 수 있다. 바람직하게 즉시사용 현탁액은 비-수성 기제/담체를 갖는다. 현탁액 기제의 적당한 예는 글리콜과 글리콜 유도체; 프로필렌 카보네이트; 글리세롤; 동물, 식물 또는 광물 기원의 오일; 중급 트리글리세리드; 천연 식물유와 알킬렌 폴리올의 트랜스에스테르화 생성물; 폴리올과 지방산의 에스테르를 포함한다.
현탁액 제형의 다른 성분은 당업자에게 알려진, 현탁화제, 증점제, 케이킹(caking) 방지제, 감미제, 향료, 착색제 등을 포함한다.
약물 방출을 변형시키기 위해 사용되는 폴리머는 천연, 반합성, 합성 또는 인공-변형된 것일 수 있다. 적당한 물질은 셀룰로스와 미세결정성 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 카복시메틸 에테르 및 그의 염, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트와 같은 셀룰로스 유도체; 폴리에틸렌; 폴리쿼터늄-1; 폴리비닐 아세테이트(호모폴리머); 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트; 프로필렌 글리콜 알기네이트; PVM/MA 코폴리머, PVP/디메티코닐아크릴레이트/폴리카바밀/폴리글리콜 에스테르; PVP/디메틸아미노에틸메타크릴레이트 코폴리머; PVP/디메틸아미노에틸메타크릴레이트/폴리카바밀 폴리글리콜 에스테르; PVP/폴리카바밀 폴리글리콜 에스테르; PVP/VA 코폴리머 라놀린 및 라놀린 유도체, 완충제, 지방, 지방산 글리세리드, 올레산, 콜레스테롤과 같은 친지성 물질, 폴리올과 지방산의 트랜스에스테르화 생성물, 글리세릴 모노스테아레이트, 스테아르산, 파라핀, 밀랍, 카나우바 왁스, 트리베헤닌(tribehenin), 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 폴리올; 젤라틴과 젤라틴 유도체; 알기네이트; 카보머; 폴리카보필; 메타크릴산 코폴리머; 카라기난; 펙틴; 키토산; 사이클로덱스트린; 레시틴; 잔탄 검, 트라가칸트, 아카시아, 아가, 구아 검 등과 같은 갈락토만난을 함유하는 천연 및 합성 검; 폴아크릴린 포타슘, 아크릴산 코폴리머, 소듐 폴리스티렌 설포네이트, 폴리스티렌 코폴리머 등과 같은 이온 교환 수지를 포함한다.
소듐 디하이드로젠 오르토포스페이트, 디소듐 하이드로젠 포스페이트, 디포타슘 하이드로젠 포스페이트, 포타슘 디하이드로젠 오르토포스페이트, 보레이트 완충제, 프탈레이트 완충제, 옥살레이트 완충제 등과 같은 완충제.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 활성 성분은 미분화된 형태로 존재하여 더 빠른 흡수를 얻을 수도 있다. 미분화는 에어 젯트 밀링, 볼 밀 등과 같은 방법에 의해 수행할 수 있다. 평균 입자 크기는 5 마이크론 미만이어야 한다.
추가로 본 발명은 또한 피페린(Piperine)과 그의 유도체와 같은 생체이용률 증진제의 사용을 개시한다. 본 발명의 조성물과 함께 트리카투(Trikatu)와 같은아유르베다(Ayurvedic) 제제는 생체이용률 증가를 도울 수 있다.
본 발명은 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안되는 하기 실시예의 도움으로 더 기술될 것이다.
1. 리팜피신의 마이크로캡슐화
셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 64 g
리팜피신 800 g
폴리에틸렌 글리콜 4000 6.4 g
물1200 ㎖
염산 0.5 ㎖
디클로로메탄 200 ㎖
이소프로필 알콜 100 ㎖
과정
1. 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트와 폴리에틸렌 글리콜 4000을 이소프로필 알콜과 디클로로메탄 혼합물에 녹인다.
2. 리팜피신을 0.5 ㎖의 염산을 함유하는 물에 분산시켜 슬러리를 만들어 50 ℃의 수욕상에 유지시킨다.
3. 일정한 교반하에 슬러리에 CAP 용액을 가한다.
4. 마이크로캡슐을 여과하고 건조시킨다.
상기 리팜피신 마이크로캡슐을 다른 항결핵 약물과 적당한 부형제와 혼화하여 정제, 캡슐 또는 현택액으로 제형화한다.
2. 리팜피신의 마이크로캡슐화
소듐 알기네이트 20 g
리팜피신100 g
염화칼슘 용액 5%w/v
물500 ㎖
과정
1. 소듐 알기네이트를 정제수에 녹인다.
2. 리팜피신을 상기 용액에 분산시킨다.
3. 일정한 교반하에 상기 현탁액을 염화칼슘 용액에 적가한다.
4. 마이크로캡슐을 여과하고 건조시킨다.
상기 리팜피신 마이크로캡슐을 다른 항결핵 약물과 적당한 부형제와 혼화하여 정제, 캡슐 또는 현택액으로 제형화한다.
3. 리팜피신 마이크로캡슐의 제조
리팜피신100 g
에틸 셀룰로스 M20100 g
물600 ㎖
디클로로메탄300 ㎖
과정
1. 에틸 셀룰로스를 디클로로메탄에 녹인다.
2. 리팜피신을 물에 분산시키고 40 ℃의 수욕상에 유지시킨다.
3. 일정한 교반하에 에틸 셀룰로스 용액을 약물 슬러리에 가한다.
4. 마이크로캡슐을 여과하고 수세한 후 공기 건조되도록 한다.
상기 리팜피신 마이크로캡슐을 다른 항결핵 약물과 적당한 부형제와 혼화하여 정제, 캡슐 또는 현택액으로 제형화한다.
4. 리팜피신의 마이크로스피어
키토산500 ㎎
플루로닉 F68 2 g
리팜피신 10 ㎎
소듐 트리폴리포스페이트(10%w/v 수용액) 10 g
물200 ㎖
과정
1. 키토산을 계면활성제로서 플루로닉 F-68을 함유하는 아세트산에 녹인다.
2. 키토산 용액에 10 ㎎ 약물을 가한다. 그 후 소듐 트리폴리포스페이트를 격렬히 흔들면서 적가한다. 뿌연 현탁액이 키토산 마이크로스피어의 가교 및 침전 결과 형성된다.
3. 마이크로스피어를 3000 rpm에서 10 분간 원심분리하고 침전물을 탈이온수로 2 회 세척하고 건조시킨다.
상기 리팜피신 마이크로스피어를 다른 항결핵 약물과 적당한 부형제와 혼화하여 정제, 캡슐 또는 현택액으로 제형화한다.
5. 리팜피신의 마이크로스피어
리팜피신 10 g
아가 아가 4 g
시트르산 2 g
물 50 ㎖
폴리비닐 알콜 15 g
에탄올100 ㎖
과정
1. 시트르산을 물에 녹이고 일정한 교반하에 리팜피신과 아가 아가를 분산시킨다.
2. 한편, 폴리비닐 알콜을 에탄올에 녹인다.
3. 일정한 교반하에 수용액을 폴리비닐 알콜의 알콜 용액에 가한다.
4. 증발 건조시키고 마이크로스피어를 분리한다. 그러한 마이크로스피어는 아래 예시하는 바와 같은 현탁액 타입의 제형으로 제형화될 수 있다.
리팜피신0.200 g
(실시예 5와 같은 마이크로스피어 형태)
이소니아지드0.300 g
(실시예 39와 같은 맛 차폐 형태)
피라진아미드0.750 g
에탐부톨 하이드로클로라이드0.400 g
(실시예 28과 같은 맛 차폐 형태)
아스파탐0.025 g
라브라팩 PG(가테포세, 프랑스)5.000 g
옥수수유3.000 g
부틸화 하이드록시아니솔0.0015g
향료0.097 g
과정
1. 라브라팩 PG와 옥수수유를 혼합하고 부틸화 하이드록시아니솔을 용해시킨다.
2. 그 후 교반하에 리팜피신, 이소니아지드, 피라진아미드, 에탐부톨 하이드로클로라이드, 향료 및 아스파탐을 벌크에 가한다.
6. 이층정
Ⅰ-층
리팜피신0.225 g
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트0.050 g
이소프로필 알콜2.000 g
Ⅱ-층
이소니아지드0.150 g
피라진아미드0.750 g
에탐부톨 하이드로클로라이드0.400 g
전분0.075 g
물0.500 g
과정
1. 리팜피신을 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트의 이소프로필 알콜 용액으로 제립하고 건조시킨다.
2. 별도로, 물중의 전분 페이스트로 이소니아지드, 피라진아미드, 에탐부톨 하이드로클로라이드를 제립하고 건조시킨다.
3. 로타프레스에서 과립을 이층정으로 타정한다. 이소니아지드(Ⅱ-층)는 즉시 방출된다. 리팜피신 층은 pH 5.5 이상에서 지연된 형태로 방출된다.
7. 리팜피신의 장용 제피 비드
리팜피신0.5 ㎏
Non-pareil 비드1.2 ㎏
폴리비닐 피롤리돈0.100 ㎏
이소프로필 알콜7.00 ℓ
유드라짓 L1000.40 ㎏
아세톤6.00 ℓ
물1.00 ℓ
트리에틸 시트레이트0.04 ㎏
과정
1. 유동층 제피기를 이용하여 리팜피신의 장용 제피 비드를 제조한다.
2. 이소프로필 알콜중의 리팜피신과 폴리비닐 피롤리돈의 분산물을 유동화된 non pareil 비드상으로 분무한다.
3. 리팜피신 비드상에 물/아세톤 혼합물중의 유드라짓 L100과 트리에틸 시트레이트의 분산물을 분무한다.
그러한 비드는 다른 약물과 배합 사용되어 아래 예시하는 바와 같은 제형을 제조할 수 있다:
(ⅰ) 리팜피신600 ㎎
(실시예 6과 같은 장용 제피 비드 형태)
(ⅱ) 이소니아지드150 ㎎
(ⅰ)과 (ⅱ)를 혼합하고 경질 젤라틴 캡슐에 충진하거나, (ⅰ)과 (ⅱ)를 적당한 활택제 및 락토스, 미세결정성 셀룰로스와 같은 희석제와 혼합하여 타정하거나 경질 캡슐에 충진한다.
8. 리팜피신 과립(지연 방출)
리팜피신9.00 ㎏
유드라짓 L100(롬 파마, 독일)1.00 ㎏
아세톤3.0 ℓ
물0.5 ℓ
과정
1. 유드라짓 L100을 아세톤과 물의 혼합물에 녹인다.
2. 리팜피신을 급속 혼합 제립기에서 상기 용액으로 제립한다. 습윤 매스를 10 메쉬 스크린으로 체질하고 건조한다.
3. 과립을 건조시킨 후, 과립을 30 메쉬 스크린으로 체질한다. 그러한 과립을 경구 현탁액이나 캡슐에 가하거나 다른 활성 약제와 부형제와 함께 정제로 타정할 수 있다.
상기 리팜피신 과립을 다른 항결핵 약물과 적당한 부형제와 혼화하여 정제, 캡슐 또는 현택액으로 제형화한다.
9. 장용(지연 방출) 효과를 갖는 리팜피신의 분자 분산물
리팜피신 9.00 ㎏
유드라짓 L100(롬 파마, 독일) 0.50 ㎏
셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 1.00 ㎏
이소프로필 알콜 5.0 ℓ
메틸렌 클로라이드10.0 ℓ
과정
1. 유드라짓 L100과 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 이소프로필 알콜과 메틸렌 클로라이드의 혼합물에 별도로 녹인다. 두 용액을 모두 혼합한다.
2. 리팜피신을 메틸렌 클로라이드에 녹이고 상기 용액에 가한 후 1 시간동안 혼합한다.
3. 용매를 수욕상에서 증발시키고 잔사를 메쉬 크기 100의 체를 통해 통과시킨다.
상기한 리팜피신 분말은 산성 단계, 즉 pH 1-3에서 2 시간내에 거의 방출되지 않는다. 반면 pH 5.5 초과에서는 약물의 85%가 약 45 분내에 방출된다. 이 분말을 다른 항결핵 약물 및 적당한 부형제와 혼화하여 정제, 캡슐 또는 현탁액으로 제형화시킨다. 타정시, 산성 단계동안 리팜피신 방출에 변화가 없다.
10. 장용(지연 방출) 효과를 갖는 리팜피신의 분자 분산물
리팜피신8.00 ㎏
유드라짓 L100(롬 파마, 독일)0.50 ㎏
폴리비닐 아세테이트 프탈레이트0.75 ㎏
이소프로필 알콜4.0 ℓ
디클로로메탄2.0 ℓ
과정
1. 유드라짓 L100과 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트를 이소프로필 알콜과 디클로로메탄의 혼합물에 별도로 녹인다. 두 용액을 모두 혼합한다.
2. 리팜피신을 디클로로메탄에 녹이고 상기 용액에 가한 후 1 시간동안 혼합한다.
3. 용매를 수욕상에서 증발시키고 잔사를 메쉬 크기 100의 체를 통해 통과시킨다.
상기한 리팜피신 분말을 다른 항결핵 약물 및 적당한 부형제와 혼화하여 정제, 캡슐 또는 현탁액으로 제형화시킨다.
11. 장용(지연 방출) 효괴를 갖는 리팜피신의 분자 분산물
리팜피신2.00 ㎏
쉘락0.10 ㎏
이소프로필 알콜1.0 ℓ
메틸렌 클로라이드8.0 ℓ
과정
1. 쉘락을 이소프로필 알콜과 메틸렌 클로라이드의 혼합물에 별도로 녹인다.
2. 리팜피신을 메틸렌 클로라이드에 녹이고 상기 용액에 가한 후 2 시간동안 혼합한다.
3. 용매를 수욕상에서 증발시키고 잔사를 메쉬 크기 100의 체를 통해 통과시킨다.
상기한 리팜피신 분말을 다른 항결핵 약물 및 적당한 부형제와 혼화하여 정제, 캡슐 또는 현탁액으로 제형화시킨다.
12. 리팜피신 과립제(지연 방출)
리팜피신2.00 ㎏
유드라짓 L30D0.20 ㎏
정제수0.50 ℓ
과정
1. 유드라짓 L30D를 정제수로 희석시킨다.
2. 리팜피신을 상기 용액으로 매스 혼합기에서 1.5-2.0 시간동안 제립한다.
3. 습윤 매스를 멀티밀을 통해 통과시키고 과립을 건조시킨다.
그러한 과립을 이용한 경구 용액은 하기와 같다:
경구 현탁액
리팜피신225 ㎎
(실시예 12와 같은 지연 방출 과립 형태)
이소니아지드150 ㎎
(실시예 39와 같은 맛 차폐를 위한 맛차폐 형태)
에탐부톨 하이드로클로라이드400 ㎎
(실시예 28과 같은 맛 차폐를 위한 이온-교환 복합 형태)
피라진아미드750 ㎎
콜로이드상 실리콘 디옥사이드100 ㎎
아스파탐 20 ㎎
향료충분량
중급 트리글리세리드10 ㎖가 되도록
과정
콜로이드상 실리콘 디옥사이드, 아스파탐을 중급 트리글리세라이드에 분산시킨다. 리팜피신 과립, 이소니아지드, 에탐부톨 하이드로클로라이드와 피라진아미드와 향료를 교반하에 가한다.
13. 흡수증진제로서 피페린을 함유하는 FDC 제제
리팜피신225 ㎎
(실시예 12와 같은 지연 방출 과립 형태)
피페린 60 ㎎
이소니아지드150 ㎎
(실시예 39와 같은 맛 차폐를 위한 맛 차폐 형태)
에탐부톨 하이드로클로라이드400 ㎎
(실시예 28과 같은 맛 차폐를 위한 이온-교환 복합 형태)
피라진아미드750 ㎎
콜로이드상 실리콘 디옥사이드100 ㎎
아스파탐 20 ㎎
향료충분량
중급 트리글리세리드10 ㎖이 되도록
과정
콜로이드상 실리콘 디옥사이드, 아스파탐을 중급 트리글리세라이드에 분산시킨다. 리팜피신 과립, 피페린, 이소니아지드, 에탐부톨과 피라진아미드와 향료를 교반하에 가한다.
14. 리팜피신의 pH 감수성 속방성 과립제
핵
리팜피신20 부
저치환 하이드록시프로필 셀룰로스52 부
락토스13 부
하이드록시프로필 셀룰로스 5 부
알콜(에탄올 95%v/v)20 부
필름
유드라짓 L100 5.5 부
이소프로필 알콜60.2 부
아세톤33.5 부
디부틸 프탈레이트 0.8 부
과정
1. 리팜피신, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로스, 락토스를 혼합한다.
2. 상기 벌크를 하이드록시프로필 셀룰로스의 알콜 용액으로 제립한다.
3. 과립을 건조시키고 메쉬 60을 통해 체질한다.
4. 과립을 이소프로필 알콜과 아세톤중의 유드라짓 L100과 디부틸 프탈레이트의 장용 필름 형성 용액으로 유동층 제피기를 이용하여 제피한다.
그러한 과립을 사용하여 캡슐, 정제 또는 경구 현탁액을 제조할 수 있다.
15. 리팜피신의 밀리스피어
Ⅰ-상
리팜피신 10 g
소듐 알기네이트 20 g
물 90 g
Ⅱ-상
키토산 5 g
염화칼슘 5 g
물200 ㎖
리팜피신과 소듐 알기네이트를 물에 분산시켜 Ⅰ-상 용액을 제조한다. 키토산, 염화칼슘을 물에 녹여 Ⅱ-상을 제조한다. Ⅰ-상을 Ⅱ-상에 교반하에 적가한다. 리팜피신의 연질 밀리스피어가 형성된다. 여과에 의해 분리하고 진공 건조시킨다.
16. 친지성 매트릭스내의 리팜피신
리팜피신5.0 ㎏
글리세릴 모노스테아레이트2.0 ㎏
폴록사머 1880.1 ㎏
락토스2 ㎏
에틸 셀룰로스0.5 ㎏
알콜(에탄올 95%v/v)2.0 ℓ
과정
1. 글리세릴 모노스테아레이트와 폴록사머를 알콜에 녹이고 70 ℃까지 가열하여 등명한 용액을 얻는다.
2. 약물을 벌크에 가하고 냉각시킨다.
3. 알콜을 증발시키고 잔사를 희석제로서 락토스 및 결합제로서 에틸 셀룰로스로 제립한다.
그러한 과립을 사용하여 다른 항결핵 약제와 함께 정제, 캡슐 제형 또는 경구 현탁액 제형을 제조할 수 있다.
17. 카보머 매트릭스내의 리팜피신
리팜피신 5.0 ㎏
카보머(카보폴 934P, BF 굳리치) 1.0 ㎏
락토스 5.0 ㎏
에틸 셀룰로스 0.5 ㎏
아세톤 2.0 ℓ
알콜(에탄올 95%v/v)10.0 ℓ
물 5.0 ℓ
과정
1. 약물을 알콜에, 카보폴을 물에 녹인다. 두 용액 모두를 혼합하고 1 시간동안 방치한다.
2. 용매를 증발시키고 매스를 분말로 분쇄하고 희석제로서 락토스 및 결합제로서 아세톤중의 에틸 셀룰로스로 제립한다.
그러한 과립을 사용하여 다른 항결핵 약제와 함께 정제, 캡슐 제형 또는 경구 현탁액 제형을 제조할 수 있다.
18. 리팜피신의 메소좀(mesosomes)
리팜피신2.0 ㎏
글리세릴 모노스테아레이트1.0 ㎏
팔미트산0.5 ㎏
트윈 60 0.1 ㎏
물5.0 ℓ
글리세릴 모노스테아레이트와 팔미트산을 수욕에서 용융시키고 약물을 분산시킨다. 용융된 매스를 트윈 60을 함유하는 뜨거운 정제수에 교반하에 붓는다.그 후 이것을 연속적으로 교반하면서 빙냉수에 가한다. 메소좀을 여과하고 공기 건조시킨다.
상기 리팜피신 메소좀을 항결핵 약물과 적당한 부형제와 혼화하여 정제, 캡슐 또는 현탁액으로 제형화한다.
19. 정제내 정제 제형(지연 방출 형태의 리팜피신)
핵정 정제당
리팜피신225 ㎎
전분 20 ㎎
락토스 28 ㎎
물------
마그네슘 스테아레이트 10 ㎎
소듐 라우릴 설페이트 10 ㎎
소듐 스타치 글리콜레이트 30 ㎎
리팜피신과 락토스를 체를 통해 통과시키고 전분 페이스트로 제립한 후 멀티밀을 통해 통과시킨다. 과립을 50 내지 60 ℃에서 건조시키고 메쉬 크기 18의 체를 통해 통과시킨다. 소듐 스타치 글리콜레이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트를 메쉬 크기 40의 체를 통해 통과시키고 건조 과립과 혼합하여 타정한다.
리팜피신 정제의 장용 제피(뱃취 크기 2.0 ㎏)
유드라짓 L10088.00 g
정제 탈크20.00 g
트리에틸 시트레이트18.00 g
디클로로메탄 1.30 ℓ
이소프로필 알콜 0.60 ℓ
유드라짓 L100을 이소프로필 알콜과 디클로로메탄 혼합물에 녹인다. 트리에틸 시트레이트와 탈크를 상기 벌크에 가하고 45 분동안 혼합한다. 정제를 6-8% w/w의 중량이 되도록 제피한다.
외정(Outer Tablet)
피라진아미드750 ㎎
에탐부톨 하이드로클로라이드400 ㎎
이소니아지드150 ㎎
마그네슘 스테아레이트 10 ㎎
소듐 스타치 글리콜레이트 30 ㎎
락토스 65 ㎎
포비돈 50 ㎎
정제수------
피라진아미드, 에탐부톨 하이드로클로라이드, 이소니아지드와 락토스를 체를 통해 통과시키고 물에서 포비돈 용액으로 제립한다. 습윤 매스를 멀티밀을 통해 통과시키고 과립을 50-60 ℃에서 건조시킨다. 건조 과립을 메쉬 크기 16의 체를통해 통과시킨다. 마그네슘 스테아레이트와 소듐 스타치 글리콜레이트를 메쉬 크기 60의 체를 통해 통과시키고 건조 과립과 혼합한다. 그 사이의 리팜피신 장용 제피 정제와 함께 정제로 타정한다.
외정의 필름 코팅(뱃취 크기 2.0 ㎏)
하이프로멜로스40.00 g
정제 탈크 2.00 g
폴리에틸렌 글리콜 400 8.00 g
이산화티탄 2.00 g
착색제충분량
디클로로메탄 0.66 ℓ
이소프로필 알콜 0.33 ℓ
하이프로멜로스를 이소프로필 알콜과 디클로로메탄 혼합물에 녹인다. 폴리에틸렌 글리콜 400, 이산화티탄, 정제 탈크와 착색제를 상기 벌크에 가하고 45 분동안 혼합한다. 정제를 3-4%w/w의 중량이 되도록 제피한다.
20. 정제내 정제 제형(지연 방출 형태의 이소니아지드)
핵정 정제당
이소니아지드150 ㎎
락토스 30 ㎎
전분 5 ㎎
물------
마그네슘 스테아레이트 3 ㎎
정제 탈크 3 ㎎
이소니아지드와 락토스를 체를 통해 통과시키고 전분 페이스트로 제립한 후 멀티밀을 통해 통과시킨다. 과립을 50 내지 60 ℃에서 건조시키고 메쉬 크기 18의 체를 통해 통과시킨다. 마그네슘 스테아레이트와 탈크를 메쉬 크기 60의 체를 통해 통과시키고 건조 과립과 혼합하고 타정한다.
이소니아지드 정제의 장용 제피(뱃취 크기 2.0 ㎏)
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트80.00 g
정제 탈크25.00 g
디부틸 세바케이트15.00 g
디클로로메탄 1.30 ℓ
이소프로필 알콜 0.60 ℓ
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트를 이소프로필 알콜과 디클로로메탄 혼합물에 녹인다. 디부틸 세바케이트와 탈크를 상기 벌크에 가하고 45 분동안 혼합한다. 정제를 4-6% w/w의 중량이 되도록 제피한다.
외정
피라진아미드750 ㎎
에탐부톨 하이드로클로라이드400 ㎎
리팜피신225 ㎎
락토스 70 ㎎
마그네슘 스테아레이트 10 ㎎
소듐 스타치 글리콜레이트 15 ㎎
포비돈 30 ㎎
정제수------
피라진아미드, 에탐부톨 하이드로클로라이드, 리팜피신과 락토스를 체를 통해 통과시키고 물에서 포비돈 용액으로 제립한다. 습윤 매스를 멀티밀을 통해 통과시키고 과립을 50-60 ℃에서 건조시킨다. 건조 과립을 메쉬 크기 16의 체를 통해 통과시킨다. 마그네슘 스테아레이트와 소듐 스타치 글리콜레이트를 메쉬 크기 60의 체를 통해 통과시키고 건조 과립과 혼합한다. 그 사이의 이소니아지드 장용 제피 정제와 함께 정제로 타정한다.
외정의 필름 코팅(뱃취 크기 2.0 ㎏)
하이프로멜로스40.00 g
정제 탈크 2.00 g
폴리에틸렌 글리콜 400 8.00 g
이산화티탄 2.00 g
착색제충분량
디클로로메탄 0.66 ℓ
이소프로필 알콜 0.33 ℓ
하이프로멜로스를 이소프로필 알콜과 디클로로메탄 혼합물에 녹인다. 폴리에틸렌 글리콜 400, 이산화티탄, 정제 탈크와 착색제를 상기 벌크에 가하고 45 분동안 혼합한다. 정제를 3-4%w/w의 중량이 되도록 제피한다.
21. 지연 방출 형태의 이소니아지드 함유 정제 제형
핵정 정제당
이소니아지드150 ㎎
락토스 30 ㎎
유드라짓 L30D(롬 파마, 독일) 50 ㎎
정제수------
이소니아지드와 락토스를 체를 통해 통과시키고 희석된 유드라짓 L30D의 수성 분산액으로 매스 혼합기에서 적어도 2 시간동안 제립한다. 과립을 체를 통해 통과시키고 건조시킨다.
외정
이소니아지드 150 ㎎과 균등한
장용 제피 이소니아지드230 ㎎
에탐부톨 하이드로클로라이드400 ㎎
피라진아미드750 ㎎
리팜피신225 ㎎
락토스 20 ㎎
마그네슘 스테아레이트 10 ㎎
소듐 스타치 글리콜레이트 35 ㎎
포비돈 30 ㎎
정제수------
피라진아미드, 에탐부톨 하이드로클로라이드, 리팜피신과 락토스를 체를 통해 통과시키고 물에서 포비돈 용액으로 제립한다. 습윤 매스를 멀티밀을 통해 통과시키고 과립을 50-60 ℃에서 건조시킨다. 건조 과립을 메쉬 크기 16의 체를 통해 통과시킨다. 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스타치 글리콜레이트와 이소니아지드 과립을 상기 과립과 혼합하고 타정한다.
정제의 필름 코팅(뱃취 크기 2.0 ㎏)
하이프로멜로스40.00 g
정제 탈크 2.00 g
폴리에틸렌 글리콜 400 8.00 g
이산화티탄 2.00 g
착색제충분량
디클로로메탄 0.66 ℓ
이소프로필 알콜 0.33 ℓ
하이프로멜로스를 이소프로필 알콜과 디클로로메탄 혼합물에 녹인다. 폴리에틸렌 글리콜 400, 이산화티탄, 정제 탈크와 착색제를 상기 벌크에 가하고 45 분동안 혼합한다. 정제를 3-4%w/w의 중량이 되도록 제피한다.
22. 장용(지연 방출) 효과를 갖는 이소니아지드의 분자 분산물
이소니아지드10.00 ㎏
유드라짓 L100(롬 파마, 독일) 2.00 ㎏
이소프로필 알콜 5.0 ℓ
알콜(에탄올 95%v/v)15.0 ℓ
유드라짓 L100을 이소프로필 알콜에 녹인다. 이소니아지드를 알콜에 녹이고 상기 용액에 가한 후 1 시간동안 혼합한다. 용매를 수욕상에서 증발시키고 잔사를 메쉬 크기 100의 체를 통해 통과시킨다.
상기 분말을 사용하여 캡슐, 정제 또는 경구 현탁액을 제조한다.
23. 장용(지연 방출) 효과를 갖는 이소니아지드의 분자 분산물
이소니아지드 8.00 ㎏
유드라짓 L100(롬 파마, 독일) 1.00 ㎏
폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 0.75 ㎏
이소프로필 알콜 4.0 ℓ
알콜(에탄올 95%v/v)15.0 ℓ
유드라짓 L100과 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트를 이소프로필 알콜에 별도로 녹인다. 두 용액 모두 혼합하고 이소니아지드를 알콜에 녹인 후 상기 용액에 가하고 1 시간동안 혼합한다. 용매를 수욕상에서 증발시키고 잔사를 메쉬 크기 100의 체를 통해 통과시킨다.
상기 분말을 사용하여 캡슐, 정제 또는 경구 현탁액을 제조한다.
24. 장용(지연 방출) 효과를 갖는 이소니아지드의 분자 분산물
리팜피신2.00 ㎏
쉘락0.10 ㎏
이소프로필 알콜1.0 ℓ
알콜(에탄올 95%v/v)5.0 ℓ
쉘락을 이소프로필 알콜에 녹인다. 이소니아지드를 알콜에 녹이고 상기 용액에 가한 후 2 시간동안 혼합한다. 용매를 수욕상에서 증발시키고 잔사를 메쉬 크기 100의 체를 통해 통과시킨다.
상기 분자 분산물을 이용한 경구 현탁액을 아래 기재한다:
경구 현탁액
이소니아지드150 ㎎
(실시예 23과 같은 지연 방출 분자 분산물 형태)
리팜피신225 ㎎
에탐부톨 하이드로클로라이드400 ㎎
(실시예 28과 같은 맛 차폐를 위한 이온-교환 복합 형태)
피라진아미드750 ㎎
콜로이드상 실리콘 디옥사이드100 ㎎
아스파탐 20 ㎎
향료충분량
중급 트리글리세리드10 ㎖가 되도록
콜로이드상 실리콘 디옥사이드, 아스파탐을 중급 트리글리세라이드에 분산시킨다. 이소니아지드 분말, 리팜피신, 에탐부톨 하이드로클로라이드와 피라진아미드와 향료를 교반하에 가한다.
25. 이소니아지드의 장용 제피 비드
이소니아지드 1.0 ㎏
Non-pareil 비드 3.0 ㎏
폴리비닐 피롤리돈 0.20 ㎏
이소프로필 알콜14.00 ℓ
유드라짓 L1000.80 ㎏
아세톤12.00 ℓ
물 2.00 ℓ
트리에틸 시트레이트 0.10 ㎏
과정
이소니아지드의 장용 제피 비드를 유동층 제피기를 이용하여 제조한다. 이소프로필 알콜중의 이소니아지드와 폴리비닐 피롤리돈의 분산물을 유동화된 non pareil 비드상으로 분무한다. 추가로 물/아세톤 혼합물중의 유드라짓 L100과 트리에틸 시트레이트를 이소니아지드 비드상에 제피한다.
그러한 비드는 다른 약물과 배합 사용되어 아래 예시하는 바와 같은 제형을 제조할 수 있다:
(ⅰ) 이소니아지드150 ㎎
(실시예 25와 같은 장용 제피 비드 형태)
(ⅱ) 리팜피신600 ㎎
(ⅰ)과 (ⅱ)를 혼합하고 경질 젤라틴 캡슐에 충진하거나, (ⅰ)과 (ⅱ)를 적당한 활택제 및 락토스, 미세결정성 셀룰로스와 같은 희석제와 혼합하여 정제로 타정한다.
26. 친지성 매트릭스내의 이소니아지드
이소니아지드 5.0 ㎏
글리세릴 모노스테아레이트 2.0 ㎏
폴록사머 188 0.1 ㎏
락토스 2 ㎏
에틸 셀룰로스 1.0 ㎏
알콜(에탄올 95%v/v)10.0 ℓ
과정
글리세릴 모노스테아레이트와 폴록사머를 알콜에 녹이고 70 ℃까지 가열하여 등명한 용액을 얻는다. 약물을 벌크에 가하고 냉각시킨다. 알콜을 증발시키고 혼합물을 희석제로서 락토스 및 결합제로서 에틸 셀룰로스로 제립한다.
상기 이소니아지드 과립을 다른 항결핵 약제 및 적당한 부형제와 혼화하여 정제, 캡슐 또는 현탁액을 제형화할 수 있다.
27. 연장 방출 형태의 이소니아지드 함유 이층정
Ⅰ-층
이소니아지드0.150 g
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 K4M0.050 g
이소프로필 알콜2.000 g
Ⅱ-층
리팜피신0.225 g
에탐부톨 하이드로클로라이드0.400 g
피라진아미드0.750 g
전분0.075 g
물0.500 g
리팜피신을 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 K4M의 이소프로필 알콜 용액으로 제립하고 건조시킨다. 물중의 전분 페이스트로 리팜피신, 에탐부톨 하이드로클로라이드와 피라진아미드를 제립하고 건조시킨다. 로타프레스에서 이층정으로 타정한다. 리팜피신(Ⅱ-층)은 즉시 방출된다. 이소니아지드 층은 지연된 형태로 방출된다.
28. 복합화를 이용한 맛 차폐 형태의 에탐부톨 하이드로클로라이드
에탐부톨 하이드로클로라이드1.0 ㎏
폴리스티렌 코폴리머2.0 ㎏
물5.0 ℓ
폴리스티렌 코폴리머를 물에 분산시키고 에탐부톨 하이드로클로라이드를 일정한 교반하에 가한다. 2 시간동안 계속 교반하고 복합체를 여과 건조시킨다.
상기 복합체를 다른 항결핵 약물을 함유하는 맛 차폐 및 지연 방출 이소니아지드 현탁액을 위한 정제, 캡슐 또는 현탁액 제형에 포함시킬 수 있다.
29. 정제내 정제 제형(지연 방출 형태의 리파펜틴)
핵정 정제당
리파펜틴150 ㎎
미세결정성 셀룰로스 75 ㎎
전분 10 ㎎
물------
디소듐 에데테이트 3 ㎎
마그네슘 스테아레이트 5 ㎎
정제 탈크 2 ㎎
소듐 라우릴 설페이트 5 ㎎
리파펜틴과 미세결정성 셀룰로스를 체를 통해 통과시키고 매스를 전분 페이스트로 제립한 후 멀티밀을 통해 통과시킨다. 과립을 50 내지 60 ℃에서 건조시키고 메쉬 크기 18의 체를 통해 통과시킨다. 마그네슘 스테아레이트, 디소듐 에데테이트, 소듐 라우릴 설페이트와 정제 탈크를 메쉬 크기 60의 체를 통해 통과시키고 건조 과립과 혼합하고 타정한다.
리파펜틴 정제의 장용 제피(뱃취 크기 2.0 ㎏)
셀룰로스 아세테이트 프탈레이트85.00 g
정제 탈크20.00 g
폴리에틸렌 글리콜 40010.00 g
디클로로메탄 1.33 ℓ
이소프로필 알콜 0.66 ℓ
셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 이소프로필 알콜과 디클로로메탄 혼합물에 녹인다. 폴리에틸렌 글리콜 400과 탈크를 상기 벌크에 가하고 45 분동안 혼합한다. 정제를 4-6% w/w의 중량이 되도록 제피한다.
외정
피라진아미드750 ㎎
에탐부톨 하이드로클로라이드400 ㎎
이소니아지드150 ㎎
락토스 60 ㎎
마그네슘 스테아레이트 20 ㎎
소듐 스타치 글리콜레이트 30 ㎎
전분 20 ㎎
정제 탈크 5 ㎎
정제수------
피라진아미드, 에탐부톨 하이드로클로라이드, 이소니아지드와 락토스를 체를 통해 통과시키고 정제수에서 제조된 전분 페이스트로 제립한다. 습윤 매스를 멀티밀을 통해 통과시키고 과립을 50-60 ℃에서 건조시킨다. 건조 과립을 메쉬 크기 16의 체를 통해 통과시킨다. 마그네슘 스테아레이트, 정제 탈크와 소듐 스타치 글리콜레이트를 메쉬 크기 60의 체를 통해 통과시키고 건조 과립과 혼합한다. 그 사이의 리파펜틴 장용 제피 정제와 함께 정제를 타정한다.
외정의 필름 코팅(뱃취 크기 2.0 ㎏)
하이프로멜로스40.00 g
정제 탈크 2.00 g
폴리에틸렌 글리콜 400 8.00 g
이산화티탄 2.00 g
착색제충분량
디클로로메탄 0.66 ℓ
이소프로필 알콜 0.33 ℓ
하이프로멜로스를 이소프로필 알콜과 디클로로메탄 혼합물에 녹인다. 폴리에틸렌 글리콜 400, 이산화티탄, 정제 탈크와 착색제를 상기 벌크에 가하고 45 분동안 혼합한다. 정제를 3-4%w/w의 중량이 되도록 제피한다.
30. 발포성 정제/과립(지연 방출 형태의 리팜피신)
정제당
리팜피신과 균등한 리팜피신 장용 제피 과립
(실시예 8로부터)225 ㎎
피라진아미드750 ㎎
이소니아지드150 ㎎
에탐부톨 하이드로클로라이드400 ㎎
무수 시트르산340 ㎎
탄산수소나트륨360 ㎎
무수 탄산나트륨 20 ㎎
포비돈 50 ㎎
폴리에틸렌 글리콜 6000 25 ㎎
소듐 벤조에이트 20 ㎎
아스파탐 20 ㎎
마그네슘 스테아레이트 7.5 ㎎
소듐 라우릴 설페이트 2.5 ㎎
향료 25 ㎎
이소프로필 알콜------
디클로로메탄-------
피라진아미드, 에탐부톨 하이드로클로라이드, 이소니아지드를 메쉬 크기 40의 체를 통해 통과시킨다. 무수 시트르산, 탄산수소나트륨과 무수 탄산나트륨을 메쉬 크기 100의 체를 통해 통과시키고 상기 벌크와 혼합한다. 포비돈을 이소프로필 알콜과 디클로로메탄 혼합물에 녹이고 벌크를 결합제 용액으로 제립한 후 습윤 매스를 멀티밀을 통해 통과시키고 과립을 건조한다. 건조 과립을 메쉬 크기 16의 체를 통해 통과시킨다. 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 6000, 아스파탐, 소듐 벤조에이트, 소듐 라우릴 설페이트와 향료를 체를 통해 통과시키고 건조 과립과 혼합한다.
상기 발포 과립을 파우치/뱃취 또는 정제 제형으로 조제할 수 있다. 모든 가공을 상대습도 20% 이하의 제습 조건 및 및 25 ℃ 이하의 온도에서 수행한다.
31. 지연 방출 형태의 리팜피신 함유 완충 정제
정제당
리팜피신225 ㎎
피라진아미드750 ㎎
이소니아지드150 ㎎
에탐부톨 하이드로클로라이드400 ㎎
락토스 22.5 ㎎
전분 30 ㎎
마그네슘 스테아레이트 7.5 ㎎
소듐 스타치 글리콜레이트 30 ㎎
탄산나트륨100 ㎎
정제수------
피라진아미드, 에탐부톨 하이드로클로라이드, 이소니아지드와 락토스를 메쉬 크기 40의 체를 통해 통과시킨다. 상기 벌크를 함수 전분 페이스트로 제립하고 습윤 매스를 멀티밀을 통해 통과시키고 과립을 건조시킨다. 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스타치 글리콜과 탄산나트륨을 체를 통해 통과시키고 건조 과립, 리팜피신 장용 제피 과립과 혼합하고 타정한다.
정제의 필름 제피(뱃취 크기 2.0 ㎏)
하이프로멜로스40.00 g
정제 탈크 2.00 g
폴리에틸렌 글리콜 400 8.00 g
이산화티탄 2.00 g
착색제충분량
디클로로메탄 0.66 ℓ
이소프로필 알콜 0.33 ℓ
하이프로멜로스를 이소프로필 알콜과 디클로로메탄 혼합물에 녹인다. 폴리에틸렌 글리콜 400, 이산화티탄, 정제 탈크와 착색제를 상기 벌크에 가하고 45 분동안 혼합한다. 정제를 3-4%w/w의 중량이 되도록 제피한다.
32. 지연 방출 형태의 이소니아지드 함유 경질 젤라틴 캡슐 제형
정제당
이소니아지드 장용 제피 정제200 ㎎=1 정
(실시예 20)
리팜피신(컴팩트)225 ㎎
소듐 라우릴 설페이트 3 ㎎
리팜피신을 메쉬 크기 22의 체를 통해 통과시키고 미리 메쉬 크기 40의 체를 통해 통과시킨 소듐 라우릴 설페이트와 혼합한다. 228 ㎎의 상기 분말과 "0" 크기의 빈 경질 젤라틴 캡슐 각각에 하나의 이소니아지드 장용 제피 정제를 충진한다.
33. 장용(지연 방출) 효과를 갖는 리파부틴의 분자 분산물
리파부틴10.00 ㎏
유드라짓 L100(롬 파마, 독일) 2.50 ㎏
이소프로필 알콜 6.0 ℓ
디클로로메탄 17.0 ℓ
유드라짓 L100을 이소프로필 알콜과 디클로로메탄의 혼합물에 녹인다. 리파부틴을 디클로로메탄에 녹이고 상기 용액에 가한 후 1 시간동안 혼합한다. 용매를 수욕상에서 증발시키고 잔사를 메쉬 크기 100의 체를 통해 통과시킨다.
상기 리파부틴 분말을 다른 항결핵 약물 및 적당한 부형제와 혼화하여 정제, 캡슐 또는 현탁액으로 제형화할 수 있다.
34. 지연 방출 형태의 리파부틴 함유 정제 제형
정제당
리파부틴150 ㎎
(실시예 33과 같은 지연 방출 분자 분산물 형태)
이소니아지드150 ㎎
에탐부톨 하이드로클로라이드400 ㎎
피라진아미드750 ㎎
락토스135 ㎎
마그네슘 스테아레이트 20 ㎎
소듐 스타치 글리콜레이트 30 ㎎
전분 30 ㎎
정제 탈크 5 ㎎
피라진아미드, 에탐부톨 하이드로클로라이드, 이소니아지드와 락토스를 체를 통해 통과시키고 정제수중에서 제조된 전분 페이스트로 제립한다. 습윤 매스를 멀티밀을 통해 통과시키고 과립을 50-60 ℃에서 건조시킨다. 건조 과립을 메쉬 크기 16의 체를 통해 통과시킨다. 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스타치 글리콜레이트, 정제 탈크와 리파부틴 지연 방출 분말을 건조 과립과 혼합하고 타정한다.
정제의 필름 제피(뱃취 크기 2.0 ㎏)
하이드록시프로필 메틸셀룰로스40.00 g
정제 탈크 2.00 g
폴리에틸렌 글리콜 400 8.00 g
이산화티탄 2.00 g
착색제충분량
디클로로메탄0.66 ℓ
이소프로필 알콜0.33 ℓ
하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 이소프로필 알콜과 디클로로메탄 혼합물에 녹인다. 폴리에틸렌 글리콜 400, 이산화티탄, 정제 탈크와 착색제를 상기 벌크에 가하고 45 분동안 혼합한다. 정제를 3-4% w/w의 중량까지 제피한다.
35. 지연 방출 형태의 이소니아지드 함유 재구성용 분말
각 10 ㎖의 재구성 현탁액은
이소니아지드150 ㎎
(실시예 22와 같은 이소니아지드와 균등한 지연 방출 분자 분산물 형태)
리팜피신225 ㎎
에탐부톨 하이드로클로라이드400 ㎎
(실시예 28과 같은 맛 차폐를 위한 이온 교환 복합 형태)
피라진아미드750 ㎎
메틸 하이드록시벤조에이트 5 ㎎
메타중아황산나트륨 10 ㎎
감미제충분량
잔탄 검 20 ㎎
항료충분량
을 함유한다.
피라진아미드, 에탐부톨 하이드로클로라이드, 이소니아지드 지연 방출 분말, 리팜피신, 메틸 하이드록시벤조에이트와 메타중아황산나트륨을 메쉬 크기 60의 체를 통해 통과시킨다. 잔탄 검과 감미제를 메쉬 크기 100의 체를 통해 통과시킨다. 두 벌크를 모두 혼합하고 호박색 유리병에 충진한다.
36. 지연 방출 형태의 리팜피신 함유 재구성용 분말
각 10 ㎖의 재구성 현탁액은
리팜피신225 ㎎
(실시예 9와 같은 지연 방출 분자 분산물 형태)
이소니아지드150 ㎎
(실시예 39와 같은 맛 차폐 형태)
에탐부톨 하이드로클로라이드400 ㎎
(실시예 28과 같은 맛 차폐를 위한 이온 교환 복합 형태)
피라진아미드750 ㎎
메틸 하이드록시벤조에이트 5 ㎎
메타중아황산나트륨 10 ㎎
감미제충분량
잔탄 검 20 ㎎
항료충분량
을 함유한다.
피라진아미드, 에탐부톨 하이드로클로라이드, 이소니아지드, 리팜피신 지연 방출 분말, 메틸 하이드록시벤조에이트와 메타중아황산나트륨을 메쉬 크기 60의 체를 통해 통과시킨다. 잔탄 검과 감미제를 메쉬 크기 100의 체를 통해 통과시킨다. 두 벌크를 모두 혼합하고 호박색 유리병에 충진한다.
37. 키트 형태의 항결핵 제제
키트는 (A) 이소니아지드 150 ㎎ 1 정(장용 제피), (B) 리팜피신, 에탐부톨 하이드로클로라이드와 피라진아미드를 함유하는 1 정(필름 제피)
(A) 이소니아지드 정제 150 ㎎(장용 제피)
정제당
이소니아지드150 ㎎
락토스 30 ㎎
전분 5 ㎎
물------
마그네슘 스테아레이트 3 ㎎
정제 탈크 3 ㎎
이소니아지드와 락토스를 체를 통해 통과시키고 매스를 전분 페이스트로 제립한 후 멀티밀을 통해 통과시킨다. 과립을 50 내지 60 ℃에서 건조하고 메쉬 크기 18의 체를 통해 통과시킨다. 마그네슘 스테아레이트와 탈크를 메쉬 크기 60의 체를 통해 통과시키고 건조 과립과 혼합한 후 타정한다.
이소니아지드 정제의 장용 제피(뱃취 크기 2.0 ㎏)
유드라짓 L100 80.00 g
정제 탈크 25.00 g
트리에틸 시트레이트 15.00 g
디클로로메탄 1.30 ℓ
이소프로필 알콜 0.60 ℓ
유드라짓 L100을 이소프로필 알콜과 디클로로메탄 혼합물에 녹인다. 트리에틸 시트레이트와 탈크를 상기 벌크에 가하고 45 분동안 혼합한다. 정제를 4-6%w/w의 중량까지 제피한다.
(B) 리팜피신, 에탐부톨 하이드로클로라이드 및 피라진아미드 정제(필름 제피)
정제당
피라진아미드750 ㎎
에탐부톨 하이드로클로라이드400 ㎎
리팜피신225 ㎎
락토스 50 ㎎
마그네슘 스테아레이트 15 ㎎
탈크 6 ㎎
전분 19 ㎎
크로스포비돈 35 ㎎
정제수------
피라진아미드, 에탐부톨 하이드로클로라이드, 리팜피신과 락토스를 체를 통해 통과시키고 정제수에서 제조된 전분 페이스트로 제립한다. 습윤 매스를 멀티밀을 통해 통과시키고 과립을 50-60 ℃에서 건조시킨다. 건조 과립을 메쉬 크기 16의 체를 통해 통과시킨다. 마그네슘 스테아레이트, 정제 탈크와 크로스포비돈을 메쉬 크기 60의 체를 통해 통과시키고 건조 과립과 혼합한 후 타정한다.
정제의 필름 제피(뱃취 크기 2.0 ㎏)
하이프로멜로스 40.00 g
정제 탈크 2.00 g
폴리에틸렌 글리콜 400 8.00 g
이산화티탄 2.00 g
착색제충분량
디클로로메탄 0.66 ℓ
이소프로필 알콜 0.33 ℓ
하이프로멜로스를 이소프로필 알콜과 디클로로메탄 혼합물에 녹인다. 폴리에틸렌 글리콜 400, 이산화티탄, 정제 탈크와 착색제를 상기 벌크에 가하고 45 분동안 혼합한다. 정제를 3-4%w/w의 중량까지 제피한다.
38. 키트 형태의 항결핵 제제
키트는 (A) 리팜피신 150 ㎎ 1 정(장용 제피), (B) 이소니아지드, 에탐부톨 하이드로클로라이드와 피라진아미드를 함유하는 1 정(필름 제피)
(A) 리팜피신 정제 150 ㎎(장용 제피)
정제당
리팜피신225 ㎎
미세결정성 셀룰로스 55 ㎎
전분 10 ㎎
물------
마그네슘 스테아레이트 5 ㎎
소듐 라우릴 설페이트 5 ㎎
리팜피신과 미세결정성 셀룰로스를 체를 통해 통과시키고 매스를 전분 페이스트로 제립한 후 멀티밀을 통해 통과시킨다. 과립을 50 내지 60 ℃에서 건조하고 메쉬 크기 18의 체를 통해 통과시킨다. 마그네슘 스테아레이트와 소듐 라우릴 설페이트를 메쉬 크기 60의 체를 통해 통과시키고 건조 과립과 혼합한 후 타정한다.
리팜피신 정제의 장용 제피(뱃취 크기 2.0 ㎏)
유드라짓 L100 80.00 g
정제 탈크 25.00 g
트리에틸 시트레이트 15.00 g
디클로로메탄 1.30 ℓ
이소프로필 알콜 0.60 ℓ
유드라짓 L100을 이소프로필 알콜과 디클로로메탄 혼합물에 녹인다. 트리에틸 시트레이트와 탈크를 상기 벌크에 가하고 45 분동안 혼합한다. 정제를 4-6%w/w의 중량까지 제피한다.
(B) 이소니아지드, 에탐부톨 하이드로클로라이드 및 피라진아미드 정제(필름 제피)
정제당
피라진아미드750 ㎎
에탐부톨 하이드로클로라이드400 ㎎
이소니아지드150 ㎎
마그네슘 스테아레이트 15 ㎎
탈크 6 ㎎
전분 35 ㎎
소듐 스타치 글리콜레이트 35 ㎎
정제수------
피라진아미드, 에탐부톨 하이드로클로라이드와 이소니아지드를 체를 통해 통과시키고 정제수에서 제조된 전분 페이스트로 제립한다. 습윤 매스를 멀티밀을 통해 통과시키고 과립을 50-60 ℃에서 건조시킨다. 건조 과립을 메쉬 크기 16의 체를 통해 통과시킨다. 마그네슘 스테아레이트, 정제 탈크와 소듐 스타치 클리콜레이트를 메쉬 크기 60의 체를 통해 통과시키고 건조 과립과 혼합한 후 타정한다.
정제의 필름 제피(뱃취 크기 2.0 ㎏)
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 40.00 g
정제 탈크 2.00 g
폴리에틸렌 글리콜 400 8.00 g
이산화티탄 2.00 g
착색제충분량
디클로로메탄 0.66 ℓ
이소프로필 알콜 0.33 ℓ
하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 이소프로필 알콜과 디클로로메탄 혼합물에 녹인다. 폴리에틸렌 글리콜 400, 이산화티탄, 정제 탈크와 착색제를 상기 벌크에 가하고 45 분동안 혼합한다. 정제를 3-4%w/w의 중량까지 제피한다.
39. 복합화를 이용한 맛 차폐 형태의 이소니아지드
이소니아지드1.0 ㎏
폴리스티렌 코폴리머2.0 ㎏
물5.0 ℓ
폴리스티렌 코폴리머를 물에 분산시키고 이소니아지를 일정한 교반하에 가한다. 2 시간동안 계속 교반하고 복합물을 여과 건조시킨다.
상기 복합물을 다른 항결핵 약물을 함유하는 맛 차폐 및 지연 방출 이소니아지드 현탁액을 위한 정제, 캡슐 또는 현탁액 제형에 포함시킬 수 있다.
40. 리팜피신과 다른 항결핵 약물의 마이크로에멀젼 제제
정제당
리팜피신150 ㎎
피라진아미드250 ㎎
에탐부톨 하이드로클로라이드267 ㎎
이소니아지드100 ㎎
폴록사머 188 25 ㎎
비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트 20 ㎎
수소화 오일 20 ㎎
마그네슘 스테아레이트 15 ㎎
탈크 6 ㎎
전분 35 ㎎
소듐 스타치 글리콜레이트 35 ㎎
정제수------
피라진아미드, 에탐부톨 하이드로클로라이드, 리팜피신과 이소니아지드를 체를 통해 통과시키고 폴록사머 188, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트와 수소화 오일을 함유하는 전분 페이스트로 제립한다. 습윤 매스를 멀티밀을 통해 통과시키고 과립을 50-60 ℃에서 건조시킨다. 건조 과립을 메쉬 크기 16의 체를 통해 통과시킨다. 마그네슘 스테아레이트, 정제 탈크와 소듐 스타치 글리콜레이트를 메쉬 크기 60의 체를 통해 통과시키고 건조 과립과 혼합한 후 타정한다.
그러한 정제는 물로 희석시 마이크로에멀젼을 생성시킨다.
41. 리팜피신을 위한 소포성 담체(vesicular carriers)
리팜피신500 ㎎
클로로포름충분량
콜레스테롤 49 ㎎
폴리소르베이트 80 35 ㎎
디클로로메탄 10 ㎖
염화칼슘(25 mM 용액) 10 ㎖
리팜피신을 최소 부피의 클로로포름에 녹이고 콜레스테롤, 폴리소르베이트 80과 디스테아릴 포스파티틸 콜린을 가한다. 디클로로메탄, 염화칼슘 용액 2 ㎖를 가한다. 2 시간동안 또는 유백색 에멀젼이 형성될 때까지 초음파 처리하고 반고형 점성 액체가 얻어질 때까지 로타 증발기에서 제어된 온도 및 압력 조건하에 용매층을 증발시킨다. 이제 잔여량의 염화칼슘 용액을 가하고 용매를 로타 증발기에서 밤새 증발시키고 소포성 담체를 모은다.
그러한 담체는 정제, 캡슐 또는 액상 제형에 혼입될 수 있다.
42. 분자 분산물(지연 방출) 형태의 리팜피신 함유 정제
정제당
리팜피신225 ㎎
(실시예 9와 같은 지연 방출 분자 분산물 형태)
피라진아미드750 ㎎
에탐부톨 하이드로클로라이드400 ㎎
이소니아지드150 ㎎
락토스 60 ㎎
마그네슘 스테아레이트 20 ㎎
소듐 스타치 글리콜레이트 30 ㎎
전분 20 ㎎
정제 탈크 5 ㎎
정제수------
피라진아미드, 에탐부톨 하이드로클로라이드, 이소니아지드와 락토스를 체를 통해 통과시키고 정제수에서 제조된 전분 페이스트로 제립한다. 습윤 매스를 멀티밀을 통해 통과시키고 과립을 50-60 ℃에서 건조시킨다. 건조 과립을 메쉬 크기 16의 체를 통해 통과시킨다. 마그네슘 스테아레이트, 정제 탈크와 소듐 스타치 글리콜레이트를 메쉬 크기 60의 체를 통해 통과시키고 건조 과립 및 리팜피신 지연 방출 분말과 혼합한다. 혼화물을 정제로 타정한다.
정제의 필름 제피(뱃취 크기 2.0 ㎏)
하이프로멜로스 40.00 g
정제 탈크 2.00 g
폴리에틸렌 글리콜 400 8.00 g
이산화티탄 2.00 g
착색제충분량
디클로로메탄 0.66 ℓ
이소프로필 알콜 0.33 ℓ
하이프로멜로스를 이소프로필 알콜과 디클로로메탄 혼합물에 녹인다. 폴리에틸렌 글리콜 400, 이산화티탄, 정제 탈크와 착색제를 상기 벌크에 가하고 45 분동안 혼합한다. 정제를 3-4%w/w의 중량까지 제피한다.
43. 분자 분산물(지연 방출) 형태의 이소니아지드 함유 정제
정제당
이소니아지드150 ㎎
(실시예 23과 같은 리팜피신과 균등한 지연 방출 분자 분산물 형태)
피라진아미드750 ㎎
에탐부톨 하이드로클로라이드400 ㎎
리팜피신225 ㎎
락토스 60 ㎎
마그네슘 스테아레이트 20 ㎎
소듐 스타치 글리콜레이트 30 ㎎
전분 20 ㎎
정제 탈크 5 ㎎
정제수------
피라진아미드, 에탐부톨 하이드로클로라이드, 리팜피신과 락토스를 체를 통해 통과시키고 정제수에서 제조된 전분 페이스트로 제립한다. 습윤 매스를 멀티밀을 통해 통과시키고 과립을 50-60 ℃에서 건조시킨다. 건조 과립을 메쉬 크기 16의 체를 통해 통과시킨다. 마그네슘 스테아레이트, 정제 탈크와 소듐 스타치 글리콜레이트를 메쉬 크기 60의 체를 통해 통과시키고 건조 과립 및 리팜피신 지연 방출 분말과 혼합한다. 혼화물을 정제로 타정한다.
정제의 필름 제피(뱃취 크기 2.0 ㎏)
하이프로멜로스 40.00 g
정제 탈크 2.00 g
폴리에틸렌 글리콜 400 8.00 g
이산화티탄 2.00 g
착색제충분량
디클로로메탄 0.66 ℓ
이소프로필 알콜 0.33 ℓ
하이프로멜로스를 이소프로필 알콜과 디클로로메탄 혼합물에 녹인다. 폴리에틸렌 글리콜 400, 이산화티탄, 정제 탈크와 착색제를 상기 벌크에 가하고 45 분동안 혼합한다. 정제를 3-4%w/w의 중량까지 제피한다.

Claims (32)

  1. 리팜피신 및/또는 다른 약물의 생체이용률이 증진된, 리팜피신 및/또는 이소니아지드를 포함하는 항결핵 약물의 경구용 약제학적 조성물.
  2. 보다 바람직하게는, 리팜피신의 생체이용률이 이소니아지드의 존재에 의해 유발된 그의 분해를 방지함으로써 증진된, 리팜피신 및/또는 이소니아지드를 포함하는 항결핵 약물의 경구용 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 리팜피신과 이소니아지드가 용액 상태에서 서로 접촉하지 않는 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 리팜피신과 이소니아지드가 pH 1 내지 4의 용액 상태에서 서로 접촉하지 않는 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 최소량의 리팜피신이 pH 1 내지 4에서 용출되도록 리팜피신이 지연 방출 및/또는 연장 방출 형태로 존재하는 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 최소량의 약물이 pH 1 내지 4에서 용출되도록 이소니아지드가 지연 방출 및/또는 연장 방출 형태로 존재하는 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 있어서, 리팜피신 및/또는 이소니아지드의 지연 방출이 약물을 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 산 석시네이트, 알긴산, 메타크릴산 폴리머, 카보머, 폴아크릴린 포타슘 및 키토산을 포함하는 pH 감수성 폴리머로 처리함으로써 이루어지는 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 있어서, 리팜피신 및/또는 이소니아지드가 pH 감수성 폴리머와 함께 분자 분산물 형태로 존재하여 약물이 지연 방출되는 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항중 어느 한 항에 있어서, 리팜피신 및/또는 이소니아지드의 지연 방출이 약물을 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스; 잔탄 검, 카라야 검, 구아 검, 트라가칸트 및 아카시아와 같은 천연 검을 포함하는 pH 비의존성 폴리머로 처리함으로써 이루어지는 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항중 어느 한 항에 있어서, 약물이 개개의 단위 제형으로 존재하는 키트 형태로 조제되는 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항중 어느 한 항에 있어서, 리팜피신 및/또는 이소니아지드가 미분화된 형태로 존재하는 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항중 어느 한 항에 있어서, pH 1 내지 4에서 용해도가 감소된 결정 또는 다형성 형태의 리팜피신 및/또는 이소니아지드를 포함하는 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항중 어느 한 항에 있어서, 완충제를 포함하여 위장 내용물의 pH를 3 초과로 상승시키는 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항중 어느 한 항에 있어서, 피페린과 같은 생체이용률 증진제와 트리카투(Trikatu)와 같은 아유르베다(Ayurvedic) 제제를 포함하는 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항중 어느 한 항에 있어서, 고속의 저비용 제조가 가능할 뿐 아니라 예를 들어 정제, 캡슐, 현탁액, 파스텔, 젤리 및 재구성용 분말 형태로 투여가 용이한 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 정제가 필름 제피정, 압축 제피정 또는 이층정인 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 항결핵 약물이 맛 중화 형태로 존재하는 조성물.
  18. 리팜피신 및/또는 이소니아지드의 생체이용률을 증진시키는 것을 포함하여 제1항에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 보다 바람직하게는, 리팜피신의 생체이용률을 이소니아지드의 존재에 의해 유발된 그의 분해를 방지함으로써 증진시키는 방법.
  20. 제18항에 있어서, 리팜피신과 이소니아지드가 용액 상태에서 서로 접촉하지 않는 방법.
  21. 제18항에 있어서, 약물 리팜피신 및/또는 이소니아지드를 '지연 방출 형태' 또는 '연장 방출 형태'로 제조하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 약물 리팜피신 및/또는 이소니아지드를 통상적인 폴리머와 통상적인 기술에 의한 마이크로스피어 형성에 의해 '지연 방출 형태' 또는 '연장 방출 형태'로 제조하는 방법.
  23. 제18항 내지 제22항중 어느 한 항에 있어서, 리팜피신 및/또는 이소니아지드의 지연 방출이 약물을 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 산 석시네이트, 알긴산, 메타크릴산 폴리머, 카보머, 폴아크릴린 포타슘 및키토산을 포함하는 pH 감수성 폴리머로 처리함으로써 이루어지는 방법.
  24. 제18항 내지 제23항중 어느 한 항에 있어서, 리팜피신 및/또는 이소니아지드의 연장 방출이 약물을 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스; 잔탄 검, 카라야 검, 구아 검, 트라가칸트 및 아카시아와 같은 천연 검을 포함하는 pH 비의존성 폴리머로 처리함으로써 이루어지는 방법.
  25. 제18항 내지 제24항중 어느 한 항에 있어서, 약물 리팜피신 및/또는 이소니아지드가 미분화된 형태로 존재하는 조성물.
  26. 제18항 내지 제25항중 어느 한 항에 있어서, 약물 리팜피신 및/또는 이소니아지드가 맛 중화 형태로 존재하는 방법.
  27. 제18항 내지 제26항중 어느 한 항에 있어서, pH 1 내지 4에서 용해도가 감소된 결정 또는 다형성 형태의 리팜피신 및/또는 이소니아지드를 사용하는 방법.
  28. 제18항 내지 제27항중 어느 한 항에 있어서, 통상적인 완충제를 조성물에 첨가하여 위장 내용물의 pH를 3 초과로 상승시키는 방법.
  29. 제18항 내지 제28항중 어느 한 항에 있어서, 피페린과 같은 생체이용률 증진제와 트리카투와 같은 아유르베다 제제를 조성물에 첨가하는 방법.
  30. 제18항 내지 제29항중 어느 한 항에 있어서, 제조된 조성물을 공지의 방법에 의해 정제, 캡슐, 현탁액, 파스텔, 젤리 및 재구성용 분말 형태로 제조하는 방법.
  31. 실질적으로 본 명세서에 기재되고 그의 실시예에 예시된 바와 같은 항결핵 약물의 경구용 조성물의 제조방법.
  32. 실질적으로 본 명세서에 기재되고 그의 실시예에 예시된 바와 같은 항결핵 약물의 경구용 조성물.
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