NO322503B1

NO322503B1 - Orale farmasoytiske sammensetninger omfattende rifampicin og isoniazid

Info

Publication number: NO322503B1
Application number: NO20021599A
Authority: NO
Inventors: Amarjit Singh; Rajesh Jain
Original assignee: Panacea Biotec Ltd
Priority date: 2000-08-09
Filing date: 2002-04-04
Publication date: 2006-10-16
Also published as: RU2002115283A; WO2002011728A3; KR100620404B1; AU778389B2; BG106606A; JP2004505918A; NO20021599D0; RU2240795C2; HUP0203451A3; CZ20021319A3; CA2386725A1; KR20020061602A; BG65848B1; HUP0203451A2; NZ518216A; WO2002011728A2; CN1388758A; IL149030A0; JP2008056696A; PL355844A1

Description

Tuberkulose er et stort problem hovedsakelig i utviklings-land, men i senere tid er utvikling av Mycobacterium-infek-sjoner i HIV-infiserte individer også på fremgang i utvik-lede land. Styringen av tuberkulosebehandling er videre komplisert grunnet utviklingen av legemiddelresistens. Legemiddelresistens i tuberkulose er grunnet uhensiktsmes-sig foreskriving eller inntak av medisinering, som effek-tivt resulterer i monoterapi. For å redusere muligheten for monoterapi, har World Health Organization (WHO) og International Union Against Tuberculosis and lung Diseases (IUATLD) anbefalt at antituberkuløse legemidler bør tas i kombinasjon (Fast dose kombinasjonstabletter for behandlingen av tuberkulose, Rapport fra et uformelt møte holdt i Genéve 27. April 1999, World Health Organization Communi-cable Diseases Cluster, 1999). Et antall kombinasjoner av førstelinjelegemidler inneholder rifampicin, isoniazid, pyrazinamid og etambutol. De faste dosekombinasjons-(FDC) tabletter tilveiebringer en enkel tilnærming for å levere det riktige antall av legemidler ved den korrekte dosering ettersom alle nødvendige legemidler er kombinert i en enkelt tablett. Ved å alternere antallet piller i henhold til pasientens kroppsvekt, leveres fullstendig behandling uten behovet for beregning av dose. Derimot er slike FDC-tabletter ikke frie for ulemper. Hovedtemaet er den ugunstige effekt på biotilgjengelighet av rifampicin i nærvær av andre legemidler. Forskjellige forskere har arbeidet på forskjellige aspekter av dette problem med FDC-tabletter og forskjellige anbefalinger er registrert i litteraturen. WHO beskriver at når rifampicin kombineres med andre legemidler innen den samme formulering, blir biotilgjengeligheten negativt påvirket dersom tilvirkningsprosessen ikke kon-trolleres strengt. Mot denne bakgrunn utga WHO og IUATLD en felles uttalelse i 1994 som anbefalte at kun FDC-tabletter av god kvalitet og bevist biotilgjengelighet av rifampicin bør anvendes i behandlingen av tuberkulose (Anonym; 1994; Tuber. Lung Dis.; 75: 180-181). Det er flere kommende ar-tikler i et spesielt vedlegg av International Journal of Tuberculosis and Lung disease som er viet kvalitetssikring-en av FDC-tabletter. Disse inkluderer en forenklet proto-koll for å evaluere rifampicin biotilgjengelighet og dens anvendelse og dens bruk i studier utført i Sør-Afrika og India (Ellard, G.A.; 1999; Int. J. Tuberc. Lung Dis.; Nov 3; 11; Suppl. 3: S284-5; Mclleron, H. et al.; 1999; Int. J. Tuberc. Lung Dis.; Nov. 3; 11: Suppl 3; S329-35; Panchagnula, R. et al.; 1999; Int. J. Tuberc. Lung Dis.; Nov. 3; 13.; Suppl 3; S336-42) ; høy ytelse væskekromatografimetoder for å analysere rifampicin, isoniazid og pyrazinamid (Smith, P. et al.; 1999; Int. J. Tuberc. Lung Dis.; Nov. 3; 11; Suppl 3; S325-28) fremgangsmåter for å sikre laboratoriekompetanse for rifampicin biotilgjengelighetsstudier (Ellard, G.A.; 1999; Int. J. Tuberc. Lung Dis.; Nov. 3; 11; Suppl 3; S343-46) forbedret prosedyre for oppløsningstesting av rifampicin i nærvær av isoniazid (Shishoo, C.J. et al.; 1999; Int. J. Pharm.; Nov 10; 190 (1) : 109-23) og en gjennomgåelse av farmakologi av rifampicin (Ellard, G.A. et al.; 1999; Int. J. Tuberc. Lung Dis.; Nov 3; 11 Suppl 3; S301-8: S317-21).

Det har blitt rapportert at den dårlige absorpsjonen av rifampicin fra kombinasjonsprodukter kan være grunnet nedbrytning av legemiddelet i sure magebetingelser som ak-selereres i nærvær av isoniazid (Shishoo, C.J. et al.; 1999; Int. J. Pharm.; Nov 10; 190 (1): 109-23; Singh, S. et al; 2000; Pharm. Pharmacol. Commun: 6 : 491-494). Mekanis-men av denne nedbrytningen ble foreslått av Singh et al.

(Singh. S. et al. 2000: Pharm. Pharmacol. Commun.: 6: 405-410). Studier avslørte at nedbrytingen av rifampicin i sure betingelser i fravær av isoniazid stoppet ved dannelsen av 3-formylrifamycin, mens reaksjonen i nærvær av isoniazid fortsatte å danne et hydrazon mellom 3-formyltrifamycin og

isoniazid. Videre ble det foreslått at når 3-formylrifamycin er dannet, virker den sammen med isoniazid for å danne hydrazonet gjennom en rask annengradsreaksjon. Ettersom hydrazon er ustabilt i sure betingelser, regene-reres 3-formylrifamycin og isoniazid på en reversibel måte gjennom en saktere førsteorensreaksjon. I denne komplekse reaksjonsprosessen blir rifampicin videre nedbrutt mens isoniazid gjenvinnes.

Devani et al. (Devani, M.B. et al.; 1985; J. Pharm. Sei.; 74: 427-432), har også diskutert kinetikker av hydrazon-formulering fra isoniazid i nærvær av reduserende sukre.

Ingen av rapportene har foreslått en farmasøytisk teknolo-gisk løsning på problemet over. Oppfinnerne har etter nøye eksperimentering, vurdering og tid funnet en ny måte å løse problemene med biotilgjengelighet av legemidler i FDC-tabletter.

Oppfinnelsen beskrevet heri beskriver orale farmasøytiske sammensetninger omfattende rifampicin og isoniazid som angitt i krav 1, hvor tap i biotilgjengelighet av rifampicin ved tilstedeværelse av isoniazid er hindret.

Under eksperimentering har oppfinnerne funnet at nedbrytningen av rifampicin er pH-avhengig ved tilstedeværelse av isoniazid. Ved pH rundt 1 er nedbrytningen minimal og øker plutselig ettersom pH varierer mellom 2 og 3. Deretter er nedbrytningen over pH 3 minimal.

pH av det gastriske innhold er normalt mellom 1 og 3, noe som resulterer i betydelig nedbrytning av rifampicin når administrert oralt sammen med andre anti-tuberkuløse midler, spesielt isoniazid.

Dette problemet har blitt løst ved å kontrollere frigivelsen eller oppløsningen av begge legemidlene på en slik måte at frigivelsen skjer ved forskjellige lokaliseringer inne i det gastrointestinale system uten å kompromittere den totale biotilgjengelighet av noen av legemidlene. Dette betyr at de to legemidlene dvs. rifampicin og isoniazid ikke kom-mer i kontakt med hverandre i løsningstilstand i det gastrointestinale system, noe som derved hindrer interaksjonen.

Den stedspesifikke frigivelsen av aktive ingredienser har blitt oppnådd ved å inkludere pH-sensitive polymerer av den type som er angitt i krav 1, hvor polymerene har effekten: a) å kontrollere frigivelse av rifampicin og isoniazid ved forskjellige lokaliseringer i det gastrointestinale system ved anvendelse av pH-følsomme materialer; b) å kontrollere oppløsning av legemidler ved å danne barrierebelegg og/eller matrise med pH-ufølsomme materialer slik at kontakten av rifampicin og isoniazid i løsnings-tilstand unngås; c) å anvende forskjellige krystallformer av legemidlene slik at det er betydelig forskjell i oppløsningshastig-het av legemidlene; d) å modifisere surfaktantvirkningen av rifampicin med anvendelse av materialer som metylpolysiloksan, naturlige og syntetiske oljer. Anvendelse av slike materialer reduserer surfaktantvirkningen med tilsvarende reduksjon i løselighet av rifampicin.

Fortrinnsvis er legemiddelet modifisert slik at frigivelsen skjer ved pH på omtrent 5,0. Ved pH 5,0 skjer legemiddel-frigivelse meget raskt slik at det ikke er noe tap av biotilgjengelighet, mens det andre legemiddelet eller legemidlene frigis i det mer sure (pH 1,0-3,0) miljø i magen.

Videre foreligger den faste dosekombinasjon av anti-tuberkuløse legemidler i oral suspensjonsform. Suspensjonstype doseringsformer er av spesiell viktighet for faste dosekombinasjoner der den totale mengde av aktiv ingrediens av en enkelt dose blir meget høy. Slike høye doser kan ikke fylles i harde eller myke gelatinkapsler. Selv sammenpressede tabletter blir for store og er meget vanske-lige å svelge.

Det har overraskende blitt funnet at det er mulig å passende administrere slike høye dosekombinasjoner av de aktuelle anti-tuberkuløse legemidler hvori en eller flere aktive ingredienser kan være til stede i utvidet eller forsinket frigivende form, i form av oral suspensjon som fører til ingen tap av biotilgjengelighet av noen av de aktive midler. Dette har blitt oppnådd ved å lage moleky-lære dispersjoner av rifampicin og/eller isoniazid med pH-avhengig frigivende karakteristikker selv når fint pulveri-sert. Slike pulvere kan presses til tabletter eller lages til suspensjoner. En annen fordel er minimal økning i størrelse av tabletter som er et alvorlig problem for høy-dose legemidler.

Videre kan de aktive ingredienser være i smaksmaskert form. Slike doseringsformer vil være høyt ønskelige for behandling av tuberkulose i masser og reduksjon i utviklingen av legemiddelresistans som vanligvis oppstår grunnet uoverens-stemmelse av eksisterende type doseringsformer.

Den aktive ingrediens kan ha barrierebelegg for å hindre legemiddel - legemiddel/eksipient interaksjoner. Suspensjonen kan være i klar-til-bruk form eller for å re-konstitueres før bruk. Fortrinnsvis vil klar-til-bruk suspensjonen ha ikke-vandig base/bærer. Egnede eksempler på suspensjonsbaser inkluderer glykoler og glykolderivater; propylenkarbonat; glyserol; oljer av dyr, vegetabilsk, eller mineral opprinnelse; mediumkjede triglyserider; trans-esterifiseringsprodukter av naturlige vegetabilske oljer med alkylenpolyoler; estere av polyoler med fettsyrer.

Andre ingredienser av suspensjon doseringsformen inkluderer suspenderende midler, viskositet overførende midler, anti-bakende midler, søtningsmidler, smaksstoffer, fargestoffer og lignende, kjente for fagpersoner.

Polymerene anvendt for å modifisere frigivelsen av legemidler kan være naturlige, halvsyntetiske, syntetiske eller modifiserte. Egnede materialer inkluderer cellulose og cellulosederivater som mikrokrystallinsk cellulose, metylcellulose, etylcellulose, hydroksypropylmetyl cellulose, hydroksypropylcellulose, celluloseacetat ftalat, celluloseacetat, celluloseacetat butyrat, celluloseacetat propionat, celluloseacetat trimellitat, cellulose karboksy-metyletere og deres salter, hydroksypropylmetyl cellulose-ftalat, hydroksypropylmetyl celluloseacetat succinat. Poly-etylen; polyquaternium-1; polyvinylacetat (homopolymer); polyvinylacetatfthalat; propylenglykol alginat; polyvinylmetakrylat/maleinsyreanhydrid kopolymer, polyvinylsyrepyrrolidon/dimetikonylakrylat/ polykarbamyl/polyglykolester, polyvinylpyrrolidon/ dimetylaminoetyl metakrylat kopolymer; polyvinylsyrepyrrolidon/dimetylaminoetylmetakrylat/ polykarbamyl polyglykolester; polyvinylsyrepyrrolidon/ polykarbamyl polyglykolester; polyvinylsyrepyrrolidon/vinylsyre kopolymer lanolin og lanolinderivater, buffere, lipofile materialer som fett, fettsyre glyserider, oleinsyre, kolesterol, transesterifi-seringsprodukter av polyoler med fettsyrer, glyserylmonostearat, stearinsyre, parafiner, bivoks, karnauba voks, tribehenin, polyalkylen polyoler som polyetylenglykoler, gelatin og gelatinderivater, alginater, karbomerer, polykarbofiler, metakrylsyre kopolymerer, karrageenaner, pektiner, chitosaner, cyklodekstriner, lecitiner, naturlige og syntetiske gummier inneholdende galaktomannaner som xantangummi, tragakant, akasie, agar, guargummi, etc.

Ionebytteharpikser som polacrilinkalium, akrylsyre kopolymerer, natrium polystyrensulfonat, polystyren kopolymerer og lignende kan også brukes.

Buffere som natriumdihydrogenortofosfat, dinatriumhydrogen-fosfat, dikaliumhydrogenfosfat, kaliumdihydrogenortofosfat, borat buffer, ftalat buffer, oksalat buffer og lignende er anvendelige.

I en annen utførelse av oppfinnelsen, kan den aktive ingrediens være til stede i mikronisert form for å oppnå raskere absorpsjon. Mikronisering kan utføres ved prosesser som lufttett maling, kulemølle og lignende. Den gjennomsnitt-lige partikkelstørrelse bør være mindre enn 5 mikrometer.

Videre kan også anvendelsen av biotilgjengelighetforbedrere som piperidin og dets derivater, ayuvedicpreparater som trikatu hjelpe med å øke biotilgjengeligheten.

Oppfinnelsen er videre beskrevet med hjelp av de følgende eksempler.

1. Mikroinnkapsling av rifampicin

Fremgangsmåte

1. Løs celluloseacetatftalat (CAP) og polyetylenglykol 4000 i isopropylalkohol & diklormetan blanding. 2. Disperger rifampicin i vann inneholdende 0,5 ml saltsyre for å lage en slurry og hold på vannbad ved 50°C. 3. Tilsett celluloseacetat ftalat (CAP)-løsning til slurryen med konstant omrøring.

4. Filtrer av mikrokapslene og tørk dem.

De ovennevnte mikrokapsler av rifampicin kan blandes med andre anti-tuberkuløse legemidler og egnede eksipienter for å formuleres til tabletter, kapsler eller suspensjon.

2. Mikroinnkapsling av rifampicin

Fremgangsmåte

1. Løs natriumalginat i renset vann.

2. Disperger rifampicin i løsningen over.

3. Tilsett suspensjonen over dråpevis til kalsiumklorid-løsning med konstant omrøring.

4. Filtrer av mikrokapslene og tørk dem.

3. Fremstilling av mikrokapsler av rifampicin

Fremgangsmåte

1. Løs etylcellulose i diklormetan.

2. Disperger rifampicin i vann og hold i et vannbad ved 40°C. 3. Tilsett løsning av etylcellulose til legemiddelslurry med konstant omrøring. 4. Filtrer av mikrokapslene og vask med vann og tillat å lufttørke.

4. Mikrosfærer av rifampicin

Fremgangsmåte

1. Løs chitosan i eddiksyre inneholdende Pluronic F-68 som surfaktant. 2. Tilsett 10 mg legemiddel til chitosanløsning. Tilsett deretter natriumtripolyfosfat dråpevis med kraftig rist-ing. En tåkete suspensjon dannes som et resultat av for-netting og utfelling av chitosanmikrosfærer. 3. Sentrifuger mikrosfærene ved 3000 rpm i 10 minutter og vask pelletene to ganger med avionisert vann og tørk dem.

De ovennevnte mikrosfærer av rifampicin kan blandes med andre anti-tuberkuløse legemidler og egnede eksipienter for å formuleres til tabletter, kapsler eller suspensjon.

5. Mikrosfærer rifampicin

Fremgangsmåte

1. Løs sitronsyre i vann og disperger rifampicin, og agar-agar i det med konstant omrøring.

2. Løs imens polyvinylalkohol i etanol.

3. Tilsett den vandige løsningen til alkoholløsningen av polyvinylalkohol med konstant omrøring. 4. Fordamp til tørt og separer mikrosfærene. Slike mikrosfærer kan formuleres i suspensjonstype doseringsform som eksemplifisert under:

Fremgangsmåte

1. Bland Labrafac PG og maisolje og løs opp butylert hydroksyanisol i det ved oppvarming (40-50 °C) . 2. Tilsett deretter rifampicin, isoniazid, pyrazinamid, etambutolhydroklorid, smakstoff og aspartam til mengden med omrøring. 6. Bilagstablett

Fremgangsmåte

1. Granuler rifampicin med løsning av hydroksypropylmetylcelluloseftalat i isopropylalkohol og tørk dem. 2. Separat, granuler isoniazid, pyrazinamid, etambutolhydroklorid med stivelsepasta i vann og tørk dem. 3. Press granulatene til bilagstabletter på en rotopresse. Isoniazid (lag-II) frigis øyeblikkelig. Rifampicin laget frigis i forsinket form i pH 5,5, og over. 7. Enterisk belagte perler av Rifampicin

Fremgangsmåte

1. Fremstil de enterisk belagte perler av rifampicin anvendende en fluidsjiktbelegger. 2. Spray dispersjon av rifampicin og polyvinylpyrrolidon i isopropylalkohol over på de fluidiserte ulike perler. 3. Spray dispersjon av "Eudragit" L100 og trietylacetat i vann-/acetonblanding på rifampicin perlene.

Slike perler kan anvendes i sammenheng med andre legemidler for å lage formuleringer som eksemplifisert under:

Bland (i) og (ii) og fyll i hardgelatinkapsler, eller bland (i) og (ii) med egnede smøremidler og fortynnere som laktose, mikrokrystallinsk cellulose og sammenpress til

tabletter eller fyll i harde kapsler.

8. Rifampicin granulater (forsinket frigivelse)

Fremgangsmåte

1. Løs "Eudragit" L 100 i blanding av aceton og vann.

2. Granuler rifampicin i en rask blandegranulator med den ovennevnte løsning. Sikt den våte massen gjennom 10 mesh, sil og tørk. 3. Etter tørking av granulatene, sikt granulatene gjennom 30 mesh sikt. Slike granulater kan tilsettes til en oral

suspensjon eller kapsel eller sammenpresses til tabletter sammen med andre aktive midler og eksipienter.

De ovennevnte granulater av rifampicin kan blandes med andre anti-tuberkuløse legemidler og egnede eksipienter for å formuleres til tabletter, kapsler eller suspensjon.

9. Molekylær suspensjon av rifampicin med enterisk (forsinket frigivende) effekt

Fremgangsmåte

1. Løs "Eudragit" L 100 og celluloseacetatftalat i blanding av isopropylalkohol og metylenklorid hver for seg. Bland begge løsningene. 2. Løs rifampicin i metylenklorid og tilsett til den ovennevnte løsning og bland i en time. 3. Fordamp løsemidlene på et vannbad og send resten gjennom en sikt med mesh 100.

Det ovennevnte pulver av rifampicin har omtrent ingen frigivelse i surt stadium dvs. pH 1-3 i opptil 2 timer. Mens over pH 5 blir mer en 85% av legemiddelet frigitt i omtrent 45 minutter. Dette pulver kan blandes med andre anti-tuber-kuløse legemidler og egnede eksipienter for å formuleres til tabletter, kapsler eller suspensjoner. Ved sammenpres-sing er det ingen forandring i frigivelse av rifampicin under surt stadium.

10. Molekylær dispersjon av rifampicin med enterisk (forsinket frigivende) effekt

Fremgangsmåte

1. Løs "Eudragit" L 100 og polyvinylacetatftalat i blanding av isopropylalkohol og diklormetan hver for seg. Bland begge løsningene. 2. Løs rifampicin i diklormetan og tilsett til den ovennevnte løsning og bland i en time. 3. Fordamp løsemidlene på et vannbad og send resten gjennom en sikt med mesh 100.

Det ovennevnte pulver av rifampicin kan blandes med andre anti-tuberkuløse legemidler og egnede eksipienter for å formuleres til tabletter, kapsler eller suspensjon.

11. Molekylær dispersjon av rifampicin med enterisk (forsinket frigivende) effekt

Fremgangsmåte

1. Løs skjellakk i en blanding av isopropylalkohol og metylenklorid hver for seg. 2. Løs rifampicin i metylenklorid og tilsett til den ovennevnte løsning og bland i to timer. 3. Fordamp løsemidlene på et vannbad og send resten gjennom en sikt med mesh 100.

12. Rifampicingranulater (forsinket frigivelse)

Fremgangsmåte

1. Fortynn "Eudragit" L 30D med renset vann.

2. Granuler rifampicin med den ovennevnte løsning i en masseblander i 1,5-2,0 timer. 3. Send den våte massen gjennom en multimølle og tørk granulatene.

En oral suspensjon anvendende slike granulater er beskrevet under:

Oral suspensjon

Fremgangsmåte

Disperger kolloidal silikondioksid, aspartam i mediumkjede triglyserid. Tilsett rifampicin granulater, isoniazid, etanbutol hydroklorid og pyrazinamid og smakstoff med om-røring.

13. FDC-formulering inneholdende piperidin som absopsjonsforbedrer

Fremgangsmåte

Disperger kolloidal silikondioksid, aspartam i mediumkjede triglyserid. Tilsett rifampicin granulater, piperidin, isoniazid, etambutol og pyrazinamid og smakstoff med om-røring.

14. pH-sensitive raske frigivende granulater av rifampicin

Fremgangsmåte

1. Bland rifampicin, lavsubstituert hydroksypropylcellulose, laktose. 2. Granuler mengden over med alkoholløsning av hydroksypropylcellulose.

3. Tørk granulatene og sikt gjennom mesh 60.

4. Belegg granulatene med enterisk filmdannende løsning av "Eudragit" L 100 og dibutylftalat i isopropylalkohol og aceton anvendende fluidsjikt belegger.

Slike granulater kan anvendes for å lage kapsler, tabletter eller orale suspensjoner.

15. Millisfærer av rifampicin

Fremstill fase-I ved å dispergere rifampicin og natriumalginat i vann. Løs chitosan, kalsiumklorid i vann for å fremstille fase-II. tilsett fase-I dråpevis med omrøring til fase-II. Myke millisfærer av rifampicin dannes. Separer ved filtrering og tørk under vakuum.

Slike millisfærer kan anvendes for å formulere en oral suspensjonsdoseringform sammen med andre anti-tuberkuløse midler.

16. Rifampicin i lipofil matrise

Fremgangsmåte

1. Løs glyserylmonostearat og Poloxamer i alkohol og varm opp til 70°C for å oppnå en klar løsning.

2. Tilsett legemiddel til mengden og avkjøl.

3. Fordamp alkoholen og granuler resten med laktose som fortynner og etylcellulose som bindemiddel.

Slike granulater kan anvendes for å formulere en tablett, kapsel, doseringsform eller oral suspensjon doseringsform sammen med andre anti-tuberkuløse midler.

17. Rifampicin i karbomer matrise

Fremgangsmåte

1. Løs legemiddelet i alkohol og karbopol i vann. Bland begge løsningene og hold til siden i en time. 2. Fordamp løsemidlene og pulveriser massen til pulver og granuler med laktose som fortynner og etylcellulose som bindemiddel.

18. Mesosomer av rifampicin

Smelt glyserylmonostearat og palmitinsyre i et vannbad og disperger legemiddel i det. Hell den smeltede massen i varmt renset vann inneholdende Tween 60 under omrøring. Tilsett deretter dette til iskjølt vann med kontinuerlig omrøring. Filtrer mesosomene og lufttørk dem.

De ovennevnte mesosomer av rifampicin kan blandes med anti-tuberkuløse legemidler og egnede eksipienter for å formuleres til tabletter, kapsler eller suspensjoner.

19. Tablett-i-tablett formulering (rifampicin i forsinket frigivende form)

Send rifampicin og laktose gjennom sikt og granuler med stivelsepasta og send gjennom multimølle. Tørk granulatene ved 50°C til 60°C og send gjennom sikt med meshstørrelse 18. Send natriumstivelseglykolat, natriumlaurylsulfat og magnesiumstearat gjennom sikt med meshstørrelse 40 og bland med tørkete granulater og press sammen.

Løs opp "Eudragit" L 100 i isopropylalkohol og diklormetanblanding. Tilsett trietylcitrat og talkum til mengden over og bland i 45 minutter. Belegg tablettene til en vektoppbygning på 6-8% vekt/vekt.

Send pyrazinamid, etambutolhydroklorid, isoniazid, og laktose gjennom en sikt og granuler med povidonløsning i vann. Send den våte massen gjennom multimølle og tørk granulatene 50-60°C. Send tørkede granulater gjennom sikt med meshstørrelse 16. Send magnesiumstearat og natriumstivelseglykolat gjennom sikt med meshstørrelse 60 og bland med tørkede granulater. Sammenpress til tabletter sammen med de rifampicin enterisk belagte tabletter i mellom.

Løs opp hypermellose i isopropylalkohol og diklormetanløsning. Tilsett polyetylenglykol 400, titandioksid, renset talkum og farge til den ovennevnte mengde og bland i 45 minutter. Belegg tablettene til en vektoppbygning på 3-4% vekt/vekt. 20. Tablett-i-tablett formulering (rifampicin i forsinket frigivende form)

Send isoniazid og laktose gjennom sikt og granuler med stivelsepasta og send gjennom multimølle. Tørk granulatene ved 50°C til 60°C og send gjennom sikt med meshstørrelse 18. Send magnesiumstearat og talkum gjennom sikt med meshstørrelse 60 og bland med tørkete granulater og sammenpress.

Løs opp hydroksypropylmetylcelluloseftalat i isopropylalkohol og diklormetanblanding. Tilsett dibutylsebakat og talkum til mengden over og bland i 45 minutter. Belegg

tablettene til en vektoppbygning på 4-6% vekt/vekt.

Send pyrazinamid, etambutolhydroklorid, rifampicin, og laktose gjennom en sikt og granuler med povidonløsning i vann. Send den våte massen gjennom multimølle og tørk granulatene ved 50-60°C. Send de tørkede granulater gjennom sikt med meshstørrelse 16. Send magnesiumstearat og natriumstivelseglykolat gjennom sikt med meshstørrelse 60 og bland med tørkede granulater. Sammenpress tablettene sammen med de isoniazidenterisk belagte tabletter i mellom.

Løs opp hypermellose i isopropylalkohol og diklormetan-løsning. Tilsett polyetylenglykol 400, titandioksid, renset talkum og farge til den ovennevnte mengde og bland i 45 minutter. Belegg tablettene til en vektoppbygning på 3-4% vekt/vekt.

21. Tablettformulering inneholdende isoniazid i forsinket frigivende form

Send isoniazid og laktose gjennom sikt og granuler med vandig dispersjon av "Eudragit" L 30 D i en masseblander i mist 2 timer. Send granulatene gjennom sikt og tørk dem.

Send pyrazinamid, etambutolhydroklorid, rifampicin, og laktose gjennom en sikt og granuler med povidonløsning i vann. Send den våte massen gjennom multimølle og tørk granulatene ved 50-60°C. Send de tørkede granulater gjennom sikt med meshstørrelse 16. Bland magnesiumstearat, natriumstivelseglykolat og isoniazidgranulater med granulatene over og sammenpress.

Løs hypermellose i isopropylalkohol og diklormetanløsning. Tilsett polyetylenglykol 400, titandioksid, renset talkum og farge til den ovennevnte mengde og bland i 45 minutter. Belegg tablettene til en vektoppbygning på 3-4% vekt/vekt.

22. Molekylær dispersjon av isoniazid med enterisk (forsinket frigivende) effekt.

Løs opp "Eudragit" L 100 D i isopropylalkohol. Løs opp isoniazid i alkohol og tilsett til den ovennevnte løsning og bland i en time. Fordamp løsemidlene på et vannbad og send resten gjennom en sikt med meshstørrelse 100.

Det ovennevnte pulver kan anvendes for å lage kapsler, tabletter eller oral suspensjon.

23. Molekylær dispersjon av isoniazid med enterisk (forsinket frigivende) effekt.

Løs opp "Eudragit" L 100 og polyvinylacetatftalat i isopropylalkohol hver for seg. Bland begge løsningene og løs opp isoniazid i alkohol og tilsett til den ovennevnte løs-ning og bland i en time. Fordamp løsmidlene på et vannbad og send resten gjennom en sikt med meshstørrelse 100.

24. Molekylær dispersjon av isoniazid med enterisk (forsinket frigivende) effekt.

Løs skjellakk i en isopropylalkohol. Bland isoniazid i alkohol og tilsett til den ovennevnte løsning og bland i to timer. Fordamp løsmidlene på et vannbad og send resten gjennom en sikt med meshstørrelse 100.

Det ovennevnte pulver kan anvendes for å lage kapsler,

tabletter eller oral suspensjon.

Oral suspensjon

Disperger kolloidal silikondioksid, aspartam i mediumkjede triglyserid. Tilsett isoniazidpulver, rifampicin, etambutolhydroklorid og pyrazinamid og smakstoff med omrøring.

25. Enterisk belagte perler av isoniazid

Fremgangsmåte

De enterisk belagte perler av isoniazid tilvirkes anvendende en fulidsjiktbelegger. Spray dispersjon av isoniazid og polyvinylpyrrolidon i isopropylalkohol over på de fluidiserte skilleveggløse perler. Belegg videre dispersjon av "Eudragit" L100 og trietylcitrat i vann-acetonblanding på isoniazidperlene.

Bland (i) og (ii) og fyll i harde gelatinkapsler, eller bland (i) og (ii) med egnede smøremidler og fortynnere som laktose, mikrokrystallinsk cellulose og sammenpress til

tabletter.

26. Isoniazid i lipofil matrise

Løs opp glyserylmonostearat og Poloxamer i alkohol og varm opp til 70°C for å oppnå en klar løsning. Tilsett legemiddel til mengden og avkjøl. Fordamp alkoholen og granuler blandingen med laktose som fortynner og etylcellulose som bindemiddel.

De ovennevnte granulater av isoniazid kan blandes med andre anti-tuberkuløse midler og egnede eksipienter for å formuleres til tabletter, kapsler eller suspensjon.

27. Bilagstablett inneholdende isoniazid i utvidet frigivende form

Granuler isoniazid med løsning av hydroksypropylmetylcellulose K4M i isopropylalkohol og tørk. Granuler rifampicin, etambutolhydroklorid, pyrazinamid, med stivelsepasta i vann og tørk. Sammenpress til bilagstabletter på en rotopresse. Rifampicin (lag-II) frigis øyeblikkelig. Isoniazid laget frigis i forsinket form.

28. Etambutolhydroklorid i smaksmaskert form anvendende kompleksering

Disperger polystyren kopolymer i vann og tilsett etambutolhydroklorid til det med konstant omrøring. Fortsett omrøring i to timer og filtrer komplekset og tørk.

Det ovennevnte kompleks kan være inkludert i en tablett, kapsel eller suspensjonsdoseringsform for smaksmaskert og forsinket frigivelse isoniazidsuspensjon inneholdende andre anti-tuberkuløse legemidler.

29. Tablett-i-tablettformulering (rifampentin i forsinket frigivende form)

Send rifampentin og mikrokrystallinsk cellulose gjennom sikt og granuler massen med stivelsepasta og send gjennom multimølle. Tørk granulatene ved 50°C til 60°C og send gjennom sikt med meshstørrelse 18. Send magnesium stearat, dinatriumedetat, natriumlaurylsulfat og renset talkum gjennom sikt med meshstørrelse 60 og bland med tørkete granulater og press sammen.

Løs celluloseacetatftalat i isopropylalkohol og diklormetanblanding. Tilsett polyetylenglykol 400 og talkum til mengden over og bland i 45 minutter. Belegg tablettene til en vektoppbygning på 4-6% vekt/vekt.

Send pyrazinamid, etambutolhydroklorid, isoniazid, og laktose gjennom en sikt og granuler med stivelsepasta i renset vann. Send den våte massen gjennom multimølle og tørk granulatene ved 50-60°C. Send de tørkede granulater gjennom sikt med meshstørrelse 16. Send magnesiumstearat, renset talkum og natriumstivelseglykolat gjennom sikt med meshstørrelse 60 og bland med tørkede granulater. Sammenpress tablettene sammen med de rifampentin enterisk belagte tabletter i mellom.

Løs opp hypermellose i isopropylalkohol og diklormetanblanding. Tilsett polyetylenglykol 400, titandioksid, renset talkum og farge til den ovennevnte mengde og bland i 45 minutter. Belegg tablettene til en vektoppbygning på 3-4% vekt/vekt.

30. Brusende tablett/granulater (rifampicin i forsinket frigivende form)

Send pyrazinamid, etambutolhydroklorid, isoniazid gjennom en sikt med meshstørrelse 40. Send vannfri sitronsyre, natriumbikarbonat og vannfri natriumkarbonat gjennom sikt med meshstørrelse 100 og bland med den ovennevnte mengde. Løs povidon i isopropylalkohol og diklormetanblanding og granuler mengden med bindemiddelløsning og send den våte massen gjennom multimølle og tørk granulatene. Send de tør-kede granulater gjennom sikt med meshstørrelse 16. Send magnesiumstearat, polyetylenglykol 6000, aspartam, natrium-benzoat, natriumlaurylsulfat og smaksstoff gjennom sikt og bland med tørkede granulater.

De ovennevnte brusende granulater kan doseres i en sekk/ poser eller i en tablettdoseringsform. All behandlingen utføres i avfuktete betingelser ved relativ fuktighet på ikke mer enn 20% og temperatur på ikke mer enn 25°C.

31. Buffrede tabletter inneholdende rifampicin i forsinket frigivende form

Send pyrazinamid, etambutolhydroklorid, isoniazid og laktose gjennom en sikt med meshstørrelse 40. Granuler den ovennevnte mengde med stivelsepasta inneholdende vann og send den våte massen gjennom multimølle og tørk granulatene. Send magnesiumstearat og natriumstivelseglykolat og natriumkarbonat gjennom sikt og bland med tørkede granulater, rifampicin enterisk belagte granulater og sammenpress.

Løs opp hypermellose i isopropylalkohol og diklormetanløs-ning. Tilsett polyetylenglykol 400, titandioksid, renset talkum og farge til den ovennevnte mengde og bland i 45 minutter. Belegg tablettene til en vektoppbygning på 3-4% vekt/vekt.

32. Hard gelatinkapsel formulering inneholdende isoniazid i forsinket frigivende form.

Send rifampicin gjennom sikt med meshstørrelse 22 og bland med natriumlaurylsulfat tidligere sendt gjennom sikt med meshstørrelse 40. Fyll 228 mg av ovennevnte pulver og en isoniazid enterisk belagt tablett i hver tomme gelatinkapsel størrelse "0".

33. Molekylær dispersjon av rifabutin med enterisk (forsinket frigivende) effekt

Løs opp "Eudragit" L 100 i en blanding av isopropylalkohol og diklormetan. Løs opp rifabutin i diklormetan og tilsett til den ovennevnte løsning og bland i en time. Fordamp løsemidlene på et vannbad og send resten gjennom en sikt med mesh 100.

Det ovennevnte pulver av rifabutin kan blandes med andre anti-tuberkuløse legemidler og egnede eksipienter for å formuleres til tabletter, kapsler eller suspensjon.

34. Tablettformulering inneholdende rifabutin i forsinket frigivende form

Send pyrazinamid, etambutolhydroklorid, isoniazid og laktose gjennom en sikt og granuler med stivelsepasta fremstilt i renset vann. Send den våte massen gjennom multi-mølle og tørk granulatene ved 50-60°C. Send de tørkede granulater gjennom sikt med meshstørrelse 16. Bland magnesiumstearat, natriumstivelseglykolat, reset talkum og rifabutin forsinket frigivende pulver med tørkede granulater og sammenpress.

Løs opp hydroksypropylmetylcellulose i isopropylalkohol og diklormetanblanding. Tilsett polyetylenglykol 400, titandioksid, renset talkum og farge til mengden over og bland i 45 minutter. Belegg tablettene til en vektoppbygning på 4-6% vekt/vekt.

35. Pulver for rekonstituering inneholdende isoniazid i forsinket frigivende form. Hver 10 ml av rekonstituert suspensjon inneholder

Send pyrazinamid, etambutolhydroklorid, isoniazid forsinket frigivende pulver, rifampicin, metylhydroksybenzoat, og natrium metabisulfitt gjennom sikt med meshstørrelse 60. Send xantangummi og søtningsmiddel gjennom sikt med meshstørrelse 100. Bland begge mengdene og fyll i gylne fargede glassflasker.

36. Pulver for rekonstituering inneholdende rifampicin i forsinket frigivende form. Hver 10 ml av rekonstituert suspensjon inneholder

Send pyrazinamid, etambutolhydroklorid, isoniazid, rifampicin forsinket frigivende pulver, metyl hydroksybenzoat, og natrium metabisulfitt gjennom sikt med meshstørrelse 60. Send xantangummi og søtningsmiddel gjennom sikt med meshstørrelse 100 og bland begge mengdene og fyll i gylne fargede glassflasker.

37. En antituberkulose formulering i kit-form

Kittet (A) En tablett isoniazid 150 mg inneholder (enterisk belagt)

(B) En tablett inneholdende rifampicin, etambutolhydroklorid og pyrazinamid

(filmbelagt)

(A) Isoniazidtabletter 150 mg (enterisk belagt)

Send isoniazid, og laktose gjennom sikt og granuler med stivelsepasta og send gjennom multimølle, Tørk granulatene ved 50-60°C og send gjennom sikt med meshstørrelse 18. Send magnesiumstearat og talkum gjennom sikt med meshstørrelse 60 og bland med tørkede granulater og sammenpress.

Løs opp "Eudragit" L 100 i isopropylalkohol og diklormetanblanding. Tilsett trietylcitrat og talkum til mengden over og bland i 45 minutter. Belegg tablettene til en vektoppbygning på 4-6% vekt/vekt.

(B) Rifampicin, etambutolhydroklorid og pyrazinamid-tabletter (filmbelagt)

Send pyrazinamid, etambutolhydroklorid, rifampicin og laktose gjennom en sikt og granuler med stivelsepasta fremstilt i renset vann. Send den våte massen gjennom multimølle og tørk granulatene ved 50-60°C. Send tørkede granulater gjennom sikt med meshstørrelse 16. Send magnesiumstearat, renset talkum og krospovidon gjennom sikt med meshstørrelse 60 og bland med tørkede granulater og sammenpress .

Løs opp hypermellose i isopropylalkohol og diklormetanblanding. Tilsett polyetylenglykol 400, titandioksid, renset talkum og farge til mengden over og bland i 45 minutter. Belegg tablettene til en vektoppbygning på 3-4% vekt/vekt.

38. En antituberkuloseformulering i kit-form

Kittet (A) En tablett rifampicin 150 mg inneholder (enterisk belagt)

(B) En tablett inneholdende isoniazid, etambutolhydroklorid og pyrazinamid

(filmbelagt)

(A) Rifampicin tabletter 150 mg (enterisk belagt)

Send rifampicin og mikrokrystallinsk cellulose gjennom sikt

og granuler massen med stivelsepasta og send gjennom multi-mølle. Tørk granulatene ved 50°C til 60°C og send gjennom sikt med meshstørrelse 18. Send magnesiumstearat og natriumlaurylsulfat gjennom sikt med meshstørrelse 60 og bland med tørkede granulater og sammenpress.

Enterisk belegg av rifampicin tabletter

(batchstørrelse 2,0 kg)

(B) Isoniazid, etambutolhydroklorid og pyrazinamid-tabletter (filmbelagt)

Send pyrazinamid, etambutolhydroklorid og isoniazid gjennom en sikt og granuler med stivelsepasta fremstilt i renset vann. Send den våte massen gjennom multimølle og tørk granulatene ved 50-60°C. Send tørkede granulater gjennom sikt med meshstørrelse 16. Send magnesiumstearat, renset talkum og natriumstivelseglykolat gjennom sikt med meshstørrelse 60 og bland med tørkede granulater og sammenpress .

Løs opp hydroksypropylmetylcellulose i isopropylalkohol og diklormetanblanding. Tilsett polyetylenglykol 400, titandioksid, renset talkum og farge til mengden over og bland i 45 minutter. Belegg tablettene til en vektoppbygning på 3-4% vekt/vekt.

39. Isoniazid i smaksmaskert form anvendende kompleksering

Disperger polystyrenkopolymer i vann og tilsett isoniazid til det med konstant omrøring. Fortsett omrøring i to timer og filtrer komplekset og tørk.

40. Mikroemulsjon formulering av rifampicin og andre tuberkuløse legemidler

Send pyrazinamid, etambutolhydroklorid, rifampicin og isoniazid gjennom en sikt og granuler med stivelsepasta inneholdende Poloxamer 188, Vitamin E polyetylenglykolsuccinat og hydrert vegetabilsk olje. Send den våte massen gjennom multimølle og tørk granulatene ved 50-60°C. Send de tørkede granulater gjennom sikt med meshstørrelse 16. Send magnesiumstearat, renset talkum og natriumstivelsesglykolat gjennom sikt med meshstørrelse 60 og bland med tørkede granulater og sammenpress.

Slike tabletter gir en mikroemulsjon ved fortynning i vann.

41. Vesikuløse bærere for rifampicin

Løs opp rifampicin i minimalt volum av kloroform og tilsett kolesterol, polysorbat 80 og distearylfosfatidylcholin til det. Tilsett diklormetan, 2 ml kalsiumkloridløsning. Ultralydbehandle i 2 timer eller til en melkeaktig emulsjon dannes og fordamp løsemiddellaget under kontrollerte betingelser av temperatur og trykk på en rotafordamper til en semifast viskøs væske oppnås. Tilsett deretter gjenvær-ende mengde av kalsiumkloridløsning og fordamp løsemidlene på en rotafordamper over natten og samle opp de vesikuløse bærere.

Slike bærere kan innlemmes i en tablett, kapsel eller flyt-ende doseringsform.

42. Tablett inneholdende rifampicin i molekylær dispersjon (i forsinket frigivende) form

Send pyrazinamid, etambutolhydroklorid, isoniazid og laktose gjennom en sikt og granuler med stivelsepasta fremstilt i renset vann. Send den våte massen gjennom multi-mølle og tørk granulatene ved 50-60°C. Send de tørkede granulater gjennom sikt med meshstørrelse 16. Send magnesiumstearat, reset talkum og natriumstivelseglykolat gjennom sikt med meshstørrelse 60 og bland med tørkede granulater og rifampicin forsinket frigivende pulver. Sammenpress blandingen til tabletter.

Filmbelegg av tabletter

(batchstørrelse 2,0 kg)

43. Tablett inneholdende isoniazid i molekylær dispersjon (i forsinket frigivende) form

Send pyrazinamid, etambutolhydroklorid, rifampicin og laktose gjennom en sikt og granuler med stivelsepasta fremstilt i renset vann. Send den våte massen gjennom multi-mølle og tørk granulatene ved 50-60°C. Send de tørkede granulater gjennom sikt med meshstørrelse 16. Send magnesiumstearat, renset talkum og natriumstivelseglykolat gjennom sikt med meshstørrelse 60 og bland med tørkede granulater og isoniazidforsinket frigivende pulver. Sammenpress blandingen til tabletter.

Claims

1. Oral farmasøytisk sammensetning omfattende rifampicin og isoniazid, karakterisert ved at sammensetningen yt-terligere omfatter pH-sensitive polymerer valgt fra gruppen omfattende celluloseacetatftalat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, polyvinylacetatftalat, hydroksypropylmetylcel-lulosesuccinat, algininsyre, metakrylsyrepolymerer, karbomerer, kaliumpolakrillin og chitosan; eller pH-uavhengige polymerer valgt fra en gruppe omfattende cellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hyroksypropylcellulose, hydroksy-etylcellulose, etylcellulose, naturlige gummier så som xantangummi, karayagummi, guargummi, tragakant og akasia, hvor de pH-sensitive eller pH-sensitive eller pH-uavhengige polymerer forsinker eller utvider frigjøringen av rifampicin eller isoniazid ved foreskjellige steder inne i mage-tarm-kanalen slik at nedbrytningen av rifampicin grunnet interaksjonen med isoniazid blir unngått ved å forhindre mellom disse i oppløst tilstand i det sure miljø av mageområdet ved en pH mellom 1 og 4.

2. Sammensetning ifølge krav 1, hvori rifampicin er til stede i forsinket frigjøring eller forlenget frigjørings-f orm.

3. Sammensetning ifølge krav 1, hvori isoniazid er til stede i forsinket frigjøring eller forlenget frigjørings-f orm.

4. Sammensetning ifølge krav 1 til 3, hvori rifampicin eller isoniazid er tilstede i form av molekylær dispersjon sammen med en pH-sensitiv polymer for å fremskaffe forsinket frigjøring av medikament.

5. Sammensetning ifølge krav 1 til 4, som dispenseres i kit-form hvori legemidlene er til sted i individuelle en-hetsdoseringsformer.

6. Sammensetning ifølge krav 1 til 5, hvori rifampicin eller isoniazid er til stede i mikronisert form.

7. Sammensetning ifølge krav 1 til 6, omfattende krystallformer av rifampicin eller isoniazid.

8. Sammensetning ifølge krav 1 til 7, som omfatter buffere for å heve pH av gastrisk innhold over 3.

9. Sammensetning ifølge krav 1 til 8, som er i form av tabletter, kapsler, suspensjon, pastiller, gelepastiller og pulver for rekonstituering.

10. Sammensetning ifølge krav 9, hvori tablettene kan være filmbelagte tabletter, sammenpressede belagte tabletter eller bilagstabletter.

11. Sammensetning ifølge krav 1, hvori de anti-tuberkuløse legemidler er til stede i smaksmaskert form.