CN102579447B

CN102579447B - 抗结核药物复方制剂的制备方法

Info

Publication number: CN102579447B
Application number: CN201110462333.2A
Authority: CN
Inventors: 孙长山; 毕开顺; 王思玲; 徐晖
Original assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Current assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Priority date: 2011-12-31
Filing date: 2011-12-31
Publication date: 2014-10-15
Anticipated expiration: 2031-12-31
Also published as: CN102579447A

Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及含利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇的抗结核药物复方制剂的制备方法。先将利福平采用干法制粒技术制粒，再将异烟肼、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇中的任意两种或三种一起采用湿法制剂技术或者干法制剂技术制粒。压制成利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇的双层片或多层片。其目的是避免利福平与制剂中其他药物密切接触而产生或加速的降解，从而保障复方利福平制剂的稳定性。

Description

抗结核药物复方制剂的制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，确切地说它是有关抗结核药及其制各工艺的发明，一种抗结核药物复方制剂及其制备方法。

背景技术

结核病是由结核杆菌引起的慢性传染病，可侵及许多脏器，以肺部受累形成肺结核最为常见，结核病既是一种古老的疾病，又是目前全世界所面临的一个紧迫的公共卫生和社会问题。二十世纪九十年代以后，全球结核病的发病率迅速回升。国际防痨协会和世界卫生组织将利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇、链霉素和氨硫脲这六种药物列为重要的一线抗结核药物。其中链霉素一般为注射用。氨硫脲在我国因毒性大，病人耐受性差而早已被淘汰。

利福平为一广谱抗生素，对大多数革兰氏阳性菌和许多革兰氏阴性菌均有明显抗菌作用，高浓度时对衣原体与病毒也有作用。体内外实验证明利福平对结核杆菌与非典型的分枝杆菌及麻风分枝杆菌均有效。本品对繁殖期结核杆菌作用最强，对静止期的结核杆菌也有杀菌作用，但所需浓度比繁殖期细菌约高10倍。利福平口服吸收迅速完全，分布于全身各组织，其生物利用度可达90％～95％，口服常用剂量后，于1～2h达血药浓度高峰，血浆t_1/2约为3.5～8h，血浆蛋白结合率为89％。本品能渗入各种机体组织与体液(包括脑脊液)中。药物在肝中经肝药酶代谢，主要代谢物仍具有抗菌活性。体内药物多自胆汁排泄，约18％～30％由尿排泄，60％～65％经粪便排泄。存在“肝肠循环”，故能在体内维持较高浓度。本品有肝酶诱导作用，反复用药用后，药物代谢(包括首过效应)加强，约在2w后，t_1/2缩短为2h。利福平是一线抗结核药，对各种类型的肺结核，包括初治和复治病例，均有良好效果，但需与其它1～2种抗结核药合用，以提高疗效、延缓耐药菌株产生、缩短疗程、减少药量及减轻不良反应。它与异烟肼合用是最有效的初治药物。对复治者由于结核菌已对若干老一线药预先耐药，所以常以利福平与盐酸乙胺丁醇对吡嗪酰胺等合用。

异烟肼对结核分枝杆菌有高度选择性的抗菌作用，而对其它细菌无作用。本品仅对生长旺盛的结核杆菌有杀菌作用，对静止期结核杆菌仅有抑菌作用。异烟肼易渗入吞噬细胞，能杀灭细胞内的结核杆菌。因此，异烟肼是能杀灭细胞内、外结核杆菌的全效杀菌剂。异烟肼能分布于全身各组织细胞与体液中，还能透入细胞内及干酪病灶中，这是该药的重要特性。异烟肼口服吸收快而完全，生物利用度达90％，服后1～2h血清药物浓度可达高峰，平均半衰期为6h。异烟肼是一线抗结核药，是最安全而有效的抗结核药，适用于全身各部位各种类型的结核病，对渗出性病灶疗效最佳。异烟肼治疗应用必须与其它一线药合用以避免或延缓耐药性产生。

吡嗪酰胺仅对人型结核杆菌有抑制或杀灭作用，对结核杆菌的抗菌活性在体内外有较大差异，体外抗菌作用很弱，受pH值的影响很大，细胞内环境为酸性，其抗菌作用增强，抑制结核杆菌所需浓度仅为细胞外所需浓度的1/10，是半效杀菌药。在吞噬细胞的结核杆菌由于缺氧和pH值低而代谢缓慢，多数杀菌药物难以起到作用，但吡嗪酰胺对此类顽固菌最为有效。吡嗪酰胺的这一特点对缩短疗程和减少远期复发起着至关重要的作用。吡嗪酰胺口服吸收快，2h达血药浓度高峰，t_1/2为9～10h，血浆蛋白给合率约为50％。本品能广泛分布至全身各组织中，特别在肝、肺、脑脊液中浓度较高，几乎与血药浓度相近。本品经肾小球滤过排出，单次给药后，24h内排出口服量的70％，4％～14％为原形，30％～41％为代谢物，多以吡嗪酸的形式排出。吡嗪酰胺原来仅作为二线药物谨慎使用。二十世纪七十年代后，对比嗪酰胺的评价极大提高。现被公认为是一线抗结核药，是短程化疗中不可缺少的重要药物。因此吡嗪酰胺主要用于对异烟肼、链霉素、对氨基水杨酸钠耐药或不能耐受其它抗结核药的复治病例。目前在短程化疗的三联或四联强化期给药方案中，吡嗪酰胺已成为基本药物之一。

盐酸乙胺丁醇几乎对所有的结核杆菌、堪萨斯和鸟分支杆菌有抑菌作用，在pH中性时作用最强。盐酸乙胺丁醇的抗菌作用机制尚未阐明。近期研究证实本品为全效杀菌剂，能在细胞内、外发挥杀菌作用。盐酸乙胺丁醇口服吸收约80％，血药浓度达峰时间2～4h，t_1/2为3～4h，血浆蛋白结合率20～30％，在体内仅有10％左右的药物代谢成为非活性物，主要经肾排泄(约80％)。本品能透入干酪样病灶及纤维空洞内，脑膜炎时脑脊液中也可达抑菌浓度。肾功能不全者可能有蓄积作用。盐酸乙胺丁醇是一线抗结核药，适用于各型肺结核及肺外结核。对静止状态的细菌几乎无影响，仅对各种生长繁殖状态的结核杆菌有作用。本品与其他抗结核药间无交叉耐药性。但当未同时使用其他有效药物时，结核杆菌对本品可缓慢产生耐药性，故应与其他抗结核药合用，以增强疗效并延缓细菌耐药性的产生。本品和异烟肼等联合应用治疗各种类型的结核病获得显著的成功，安全有效，不良反应发生率低。常与异烟肼及利福平合用作为肺结核初治的常规用药。在结核病的间歇疗法与短程疗法中盐酸乙胺丁醇的应用已日益受到重视。

近年来耐药性问题越发突出。细菌对利福平可迅速产生耐药性，利福平单用时，在体外包括分枝杆菌在内的多种细菌能一步突变形成对利福平的耐药性，在体内也出现这种现象；利福平与其它抗结核药之间无交叉耐药性，因此利福平在治疗结核病时不宜单独使用。结核杆菌对异烟肼易产生耐药性，但在异烟肼与链霉素、对氨基水杨酸钠及利福平等其它结核杆菌抑制之间无交叉耐药性。结核杆菌对吡嗪酰胺能迅速产生耐药性，单用吡嗪酰胺，约6周即可产生耐药性，与其它抗结核药无交叉耐药现象；与其它抗结核药合用(如与利福平和异烟肼合用)有明显协同作用，可延缓耐药性产生。感染结核分枝杆菌的动物，口服盐酸乙胺丁醇的治疗作用与异烟肼相似；当未同时使用其他有效药物时，结核杆菌对本品可逐渐产生耐药性，但发生很慢，故应与其它抗结核药合用。盐酸乙胺丁醇能抑制抗异烟肼和抗链霉素的结核杆菌的生长；盐酸乙胺丁醇与其它药物之间无交叉耐药性。

非正规用药是产生耐药性的主要原因，而缺乏对结核病人的严格管理的制度和措施，是导致不正规用药的重要原因。另外，当前抗结核药物服用药量多，剂型大，服药方式繁琐也是难以取得患者的密切合作，不易完成正规化疗的一个不容忽视的因素。因此开发服用简便的新型抗结核药物具有重要的现实意义。世界卫生组织、国际防痨协会和肺病联合会主张用固定剂量复合制剂代替单独药物给药作为治疗结核病的基本方法。

目前市场上含有利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇的活性成分制成的复方制剂有片剂。在抗结核复方制剂方面已有部分专利报道。如印度专利NO.181730公开了2种湿法制粒的方法来制备复方制剂。其一是先将利福平与盐酸乙胺丁醇进行制粒，再将异烟肼与吡嗪酰胺进行制粒。最后将两种颗粒按一定配比混合均匀；其二是先将利福平单独进行制粒，再将其他三种药物进行制粒，最后将两种颗粒按一定比例混合均匀。该发明需要两次进行制粒。国际专利WO02/087547中，公开了几种湿法制粒的方法制备抗结核复方制剂。其中可以采用3步制粒法，即将利福平，盐酸乙胺丁醇分别单独进行制粒，异烟肼、吡嗪酰胺共同进行制粒，再将上述三种颗粒按照处方比例进行混合；4步制粒法，即将四种主药成分分别制成粒后再按处方比例进行混合。该发明需要3～4次的制粒才能制得利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇四种成分组成的复方制剂。中国专利发明将利CN101524355利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇四种药物按照特定的配比制成复方制剂，先将主药与崩解剂和稀释剂混合均匀后进行干法制粒，整粒，再加入其他辅料制成适宜的制剂。本发明受国家重点基础研究发展计划(973计划)项目-纳米技术改善难溶性药物功效的应用基础研究(2009CB930300)支持。

发明内容

本发明的目的是提供一种抗结核药物复方固体制剂及其制备方法，它可以减少服药片数和给药体积，降低耐药性产生，提高药物疗效。

本发明是抗结核复方固体制剂-利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇多层片。本发明需要解决的技术问题之一是公开含有利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇复方固体制剂的制备方法，以克服利福平与异烟肼之间的相互作用，解决利福平的不稳定性等问题。

该固体制剂包括利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇和适用于制备利福平固体制剂的药学上可用的添加剂制成，药片采用多层片的形式，或采用三层片的形式，或采用四层片的形式。

多层片为双层片，双层片中其中一层含有利福平，另外一层中含有异烟肼、吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇。

本发明所述的复方固体剂型中含0.06～0.24克利福平、0.06～0.24克异烟肼、0.2～0.6克吡嗪酰胺和0.125～0.4克盐酸乙胺丁醇。

本发明所述的复方固体剂型可以是双层片或者三层片。

本发明所述双层片中其中一层中含有0.06～0.24克利福平、7～27％的崩解剂、0～30％的稀释剂、0～15％的黏合剂，0.1～6％的润滑剂以及0.1～5％的助流剂。另外一层中含有0.06～0.24克异烟肼、0.2～0.6克吡嗪酰胺、0.125～0.4克盐酸乙胺丁醇、7～27％的崩解剂、0～30％的稀释剂、0～15％的黏合剂，0.1～6％的润滑剂以及0.1～5％的助流剂。

本发明所述的三层片，利福平和吡嗪酰胺可任意的分别独立的处于三层片中的任意两层中，而异烟肼和盐酸乙胺丁醇一起存在于第三层中；或者利福平和盐酸乙胺丁醇可任意的分别独立的处于三层片中的任意两层中，而异烟肼和吡嗪酰胺一起存在于第三层中；或者利福平和异烟肼可任意的分别独立的处于三层片中的任意两层中，而盐酸乙胺丁醇和吡嗪酰胺一起存在于第三层中。各个片层的排列顺序没有限制。

本发明所述的复方固体制剂中，利福平片层必须采用干法制粒压片，即先将利福平与崩解剂、稀释剂混合均匀，采用干法制粒技术进行制粒、整粒，得到颗粒。而其他片层可以采用干法制粒压片，也可以采用湿法制粒压片。

本发明所述的崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、淀粉、泡腾崩解剂中的一种或一种以上。

本发明所述的稀释剂选自淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、糊精、乳糖、葡萄糖、磷酸钙、蔗糖、蔗糖硬脂酸及其酯类、山梨醇、甘露醇中的一种或一种以上。

本发明所述的粘合剂为淀粉、聚维酮、羟丙基甲基纤维素的一种或一种以上。如采用两种成分组成的黏合剂，两种成分的黏合剂可以任意比例进行混合，优选的单种成分的黏合剂浓度为总质量的3～10％。

压片过程中，向干法制备的颗粒中添加润滑剂总质量的0.4～2.0％；向湿法制得的颗粒中添加润滑剂总质量的0.5～2.5％。所述润滑剂选自：硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、硬脂酸、聚乙二醇、滑石粉、微粉硅胶。

为了美观及更好的储存，可以对上述制剂进行包衣。

通过上述方法制备的制剂，疗效与毒副反应与单剂联合使用时相仿。该系列复方制剂可以减少服药片数和给药体积；降低耐药性产生；降低在肺结核和误用利福平的风险，极大地方便病人服药，提高了病人和医护人员对化疗的顺应性，使药品储备管理、运输和销售更方便；从而提高药物疗效；满足国内广大结核病患者的需要。

具体实施方式

实例1利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇双层片

处方：

双层片的制备：将利福平单独过100目筛，与聚乙二醇6000进行热熔制粒，得到干颗粒A；将吡嗪酰胺、异烟肼和盐酸乙胺丁醇过80目筛。将吡嗪酰胺、异烟肼、盐酸乙胺丁醇、微晶纤维素及2/3处方量的低取代羟丙基纤维素和1/2处方量的硬脂酸镁，混合均匀，干法制粒，整粒，得颗粒B。再将1/6处方量的低取代羟丙基纤维素与颗粒A混合均匀，再将1/6处方量的低取代羟丙基纤维素与1/2处方量的硬脂酸镁与颗粒B混合均匀，用双层压片机，两种颗粒压片制得双层片，即得。

包衣溶液的配制：在适宜容器中加入适量的水，开动搅拌，将处方量的欧巴代固体粉末均匀地加入到漩涡中，同时尽量避免有粉末漂浮在液体表面，必要时，可以提高转速以保持适当的漩涡，待所有欧巴代Ⅱ全部加入后，降低搅拌速度，使漩涡消失，继续搅拌45分钟，即得。

薄膜包衣片的制备：将片芯置包衣床内，保持床温45±5℃，进行包衣，即得。对于本处方的含量测定，均采用了高效液相色谱系统进行测定。对于利福平、异烟肼、吡嗪酰胺三项的测定，参考了中国药典2005版中的异福酰胺片的含量测定方法。

表1含量测定结果

批号	20101112	20101122	20101202
				利福平	101.9％	100.5％	99.8％
异烟肼	99.8％	99.2％	100.2％
				吡嗪酰胺	100.8％	99.6％	101.2％
盐酸乙胺丁醇	100.0％	99.9％	102.7％
				有关物质	1.95％	1.99％	2.08％

实例2利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇双层片

处方：

双层片的制备：将利福平单独过100目筛，与2/3处方量的低取代羟丙基纤维素和微晶纤维素混合均匀，采用干法制粒技术制粒，得到颗粒A；将吡嗪酰胺、异烟肼和盐酸乙胺丁醇过80目筛，与处方量的淀粉混合均匀，加入5％淀粉浆制备软材，过16目尼龙筛制备湿颗粒，置于烘箱(约55℃)内通风干燥，再用16目尼龙筛整粒，得颗粒B。再将剩余1/3处方量的低取代羟丙基纤维素与1/3处方量的硬脂酸镁与颗粒A混合均匀，再将2/3处方量的硬脂酸镁与颗粒B混合均匀，用双层压片机将两种颗粒压片制得双层片，即得。

薄膜包衣片的制备：将片芯置包衣床内，保持床温45±5℃，进行包衣，即得。

对于本处方的含量测定，均采用了高效液相色谱系统进行测定。对于利福平、异烟肼、吡嗪酰胺三项的测定，参考了中国药典2005版中的异福酰胺片的含量测定方法。

表1含量测定结果

实例3利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇三层片

三层片的制备：将利福平单独过100目筛，与1/3处方量的低取代羟丙基纤维素和1/3处方量的微晶纤维素混合均匀，采用干法制粒技术制粒，得到颗粒A；将吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇、异烟肼过80目筛，将异烟肼、盐酸乙胺丁醇、2/3处方量的微晶纤维素及2/3处方量的低取代羟丙基纤维素，混合均匀，采用干法制粒技术制粒，得颗粒B。将吡嗪酰胺与处方量的淀粉混合均匀，加入5％淀粉浆制备软材，过16目尼龙筛制备湿颗粒，置于烘箱(约55℃)内通风干燥，再用16目尼龙筛整粒，得颗粒C。将1/4处方量的滑石粉与颗粒A混合均匀，将1/2处方量的滑石粉与颗粒B混合均匀，将1/4处方量的滑石粉与颗粒C混合均匀，三种颗粒采用多层压片机压片制得三层片。

薄膜包衣片的制备：将片芯置包衣床内，保持床温60±5℃，进行包衣，即得。对于本处方的含量测定，均采用了高效液相色谱系统进行测定。对于利福平、异烟肼的测定，参考了中国药典2005版中的异福酰胺片的含量测定方法。对于盐酸乙胺丁醇的测定，

表2含量测定结果

批号	20101112	20101122	20101202
				利福平	102.1％	99.5％	99.1％
异烟肼	99.2％	98.9％	101.0％
				吡嗪酰胺	100.1％	99.9％	101.0％
盐酸乙胺丁醇	100.1％	99.7％	99.2％
				有关物质	1.55％	1.67％	1.74％

实例4利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇四层片

四层片的制备：将利福平单独过100目筛，将吡嗪酰胺、异烟肼和盐酸乙胺丁醇分别过80目筛。利福平与1/4处方量的低取代羟丙基纤维素和1/2处方量的微晶纤维素混合均匀，采用干法制粒技术制粒，得到颗粒A；将吡嗪酰胺与1/4处方量的低取代羟丙基纤维素和1/2处方量的淀粉混合均匀，采用干法制粒技术制粒，得到颗粒B；将异烟肼与1/4处方量的低取代羟丙基纤维素和1/2处方量的淀粉混合均匀，采用干法制粒技术制粒，得到颗粒C；将盐酸乙胺丁醇与1/4处方量的低取代羟丙基纤维素和1/2处方量的微晶纤维素混合均匀，采用干法制粒技术制粒，得到颗粒D；再将颗粒A、B、C、D分别与1/3处方量的硬脂酸镁混合均匀，用多层压片机将四种颗粒压片制得四层片，即得。

薄膜包衣片的制备：将片芯置包衣床内，保持床温60±5℃，进行包衣，即得。对于本处方的含量测定，均采用了高效液相色谱系统进行测定。对于利福平、异烟肼、吡嗪酰胺三项的测定，参考了中国药典2005版中的异福酰胺片的含量测定方法。对于盐酸乙胺丁醇的测定，参考了美国药典27版中的复方制剂的测定方法。

表3含量测定结果

批号	20101112	20101122	20101202
				利福平	100.1％	99.7％	101.1％
异烟肼	100.2％	100.9％	101.4％
				吡嗪酰胺	99.3％	99.9％	99.1％
盐酸乙胺丁醇	100.1％	99.7％	99.2％
				有关物质	1.98％	1.97％	2.04％

Claims

1.利福平抗结核药复方固体剂型，固体制剂包括利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和盐酸乙胺丁醇和适用于制备利福平固体制剂的药学上可用的添加剂制成，其特征在于：

利福平 120.0g 异烟肼 120.0g 吡嗪酰胺 250.0g 盐酸乙胺丁醇 200.0g 低取代羟丙基纤维素 180.0g 微晶纤维素 120.0g 淀粉 30 g 5%淀粉浆适量滑石粉 5.5g 欧巴代II 30.0 1000片

三层片的制备：将利福平单独过100目筛，与1/3处方量的低取代羟丙基纤维素和1/3处方量的微晶纤维素混合均匀，采用干法制粒技术制粒，得到颗粒A；将吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇、异烟肼过80目筛，将异烟肼、盐酸乙胺丁醇、2/3处方量的微晶纤维素及2/3处方量的低取代羟丙基纤维素，混合均匀，采用干法制粒技术制粒，得颗粒B；将吡嗪酰胺与处方量的淀粉混合均匀，加入5%淀粉浆制备软材，过16目尼龙筛制备湿颗粒，置于烘箱内55℃通风干燥，再用16目尼龙筛整粒，得颗粒C，将1/4处方量的滑石粉与颗粒A混合均匀，将1/2处方量的滑石粉与颗粒B混合均匀，将1/4处方量的滑石粉与颗粒C混合均匀，三种颗粒采用多层压片机压片制得三层片。