CN106309388A - 一种用于心衰治疗的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于心衰治疗的药物组合物及其制备方法。本发明提供一种适合粉末直压工艺的LCZ696药物组合物，通过使用特定种类、特定用量的填充剂，解决了粉末直压工艺制备LCZ696固体制剂的技术问题并进一步提供一种采用粉末直压工艺制备得到LCZ696制剂及其制备方法，所得制剂各项指标如溶出性能、稳定性等均符合临床用药质量要求。

Description

一种用于心衰治疗的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种用于治疗心衰的药物组合物及其制备方法。
背景技术
心力衰竭(简称心衰)，是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征。心力衰竭主要临床表现为呼吸困难和乏力(活动耐量受限)，以及液体潴留(肺淤血和外周水肿)。心衰为各种心脏疾病的严重和终末阶段，发病率高，是当今最重要的心血管疾病之一(《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》)。
自2005年以来，由于心血管病危险因素的流行，我国心血管病的发病人数呈持续增加的态势。据统计，我国心血管病患者约为2.9亿人，其中心力衰竭病患约有450万人(《中国心血管病报告2013》)。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)是被证实能降低患者病死率的第一类药物，也是循证医学证据积累最多的药物，是工人的治疗心衰的首选药物，依拉普利即为常用于临床心衰治疗的ACEI之一。
LCZ696(CAS:936623-90-4)是由诺华公司研发的一种用于抗心衰的药物，其结构在专利WO2007056546中首次公开。该化合物由缬沙坦和AHU377通过非共价键结合而成的超分子络合物(复合物)，具有血管紧张素受体阻断和中性内肽酶抑制双重作用。临床实验结果表明，与依拉普利治疗组相比，LCZ696使受试者因心力衰竭住院率下降了21％，并减少了心力衰竭的症状和身体限制，在降低心力衰竭患者的死亡率和住院率方面优于依拉普利(NEngl J Med，2014，371(1):993-1004)。可以看出，LCZ696是一种极具市场潜力抗心衰药物，产品预计将于2015年获批上市。
由于LCZ696对湿不稳定，且在溶液体系中会发生离解，因此在制剂过程中应尽量避免溶剂的使用。中国专利CN200880114940.6公开了一种含有LCZ696的固体口服型制剂，该制剂具有溶出性能好的特点，符合临床给药要求。但是该制备方法采用干法制粒工艺，该方法工序较多，工艺较为繁琐，不利于制剂成本控制。而粉末直压工艺则是解决以上问题的方案之一。
由于LCZ696产品本身的流动性不佳，在制剂中占的比例较大，制备成适合粉末直压粉体存在困难，现有技术未有公开粉末直压制备LCZ696固体口服制剂的处方及工艺，因此寻找适用于粉末直压制备符合临床使用的LCZ696固体口服制剂的药物组合物，是现有技术需要解决的技术问题。
发明内容
本发明的第一个目的在于克服现有技术的不足，提供一种含有LCZ696的药物组合物，该药物组合物具有流动性能适中、原辅料兼容性好等特点，适合采用粉末直压工艺制备LCZ696固体口服制剂。
本发明的上述有益效果通过如下技术方案实现：
一种含有LCZ696的药物组合物，所述药物组合物包含LCZ696、填充剂、粘合剂、崩解剂，其特征在于所述填充剂为亲水性填充剂。
所述亲水性填充剂选自乳糖、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、糊精、磷酸氢钙、山梨醇中的一种或两种以上以任意比例的混合。由于填充剂通常在辅料中所占比例较大，因此对于粉末直压工艺中填充剂的选择，需要综合考量其对制剂工艺(如流动性)和产品质量(如溶出性能等)的影响。具体的，对于特定的LCZ696原料药，所述亲水性填充剂优选乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、磷酸氢钙、山梨醇。当LCZ696的质量份为1时，所述亲水性填充剂的质量份用量为0.5～2.75份，由于LCZ696的常用规格为100mg和200mg，过多填充剂的使用使得最终制剂片重过大，降低了患者服用的顺应性，而过少填充剂的使用则不利于压片成型，优选的，所述亲水性填充剂的质量份用量为0.6～2份，更优选0.6～1份。
所述粘合剂选自聚维酮、高取代羟丙纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或两种以上以任意比例的混合。粘合剂的使用在于使所述药物组合物在制备过程中利于成型。优选的，所述粘合剂选自高取代羟丙纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或两种以上以任意比例的混合。当LCZ696的质量份为1时，所述粘合剂的质量份用量为0.02～0.2份。粘合剂的使用量存在选择，过多粘合剂的使用使得所述药物组合物制备成制剂后硬度过大而不易崩解，而过少粘合剂的使用则无法达到粘合作用，不利于压片成型，另外，过少粘合剂的使用也会使制剂崩解过快，不利于临床给药。优选的，所述粘合剂的质量份用量为0.02～0.14份。
所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或两种以上以任意比例的混合。崩解剂的使用在于使得产品进入体内后顺利崩解后实现有效溶出，以达到治疗效果。优选的，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或两种以上以任意比例的混合。当LCZ696的质量份为1时，所述崩解剂的质量份用量为0.03～0.2份。过多崩解剂的使用使得所述药物组合物容易吸潮，制备成制剂后过快崩解也不利于实现临床治疗目的，而过少崩解剂的使用则不能保证药物完全释放，不利于实现临床治疗目的，优选的，所述崩解剂的质量份用量为0.04～0.15份。
所述LCZ696药物组合物可以进一步含有助流剂，所述助流剂选自二氧化 硅、滑石粉中的一种或两种以上以任意比例的混合。使用助流剂的目的在于进一步改善粉体流动性能，以更好的实现LCZ696药物组合物的粉末直压工艺。当LCZ696的质量份为1时，所述助流剂的质量份用量为0.002～0.05份。优选的，所述助流剂的用量为0.01～0.04份。
本发明所述LCZ696的药物组合物还可以视处方需要进一步包含润滑剂。所述润滑剂选自硬脂酸镁、氢化植物油、聚乙二醇类、硬脂酸、棕榈酸、巴西棕榈蜡中的一种或两种以上以任意比例的混合。润滑剂的目的在于防止所述药物组合物在后续冲压过程中发生粘冲，所述润滑剂的量以本领域公知的能实现润滑效果为准，优选的，所述润滑剂的质量份用量为0.01～0.1份。
综上所述，对于所述LCZ696的药物组合物，除了需要考虑进一步所得制剂溶出性能、稳定性等外，对于粉末直压工艺，其总混粉体的粉体性质均应控制在本领域公知的合理范围内，所述粉体压片之后，其片重差异均符合《中国药典(2010版)》相关要求，可见其混粉流动性符合要求，且工艺稳定。
此外，由于所述LCZ696的药物组合物具有较好的流动性能，因此还可以利用所述总混粉体的该优势将所述LCZ696的药物组合物制备成片剂外的其他剂型，如分装后得到胶囊剂；也可以采用传统干法制粒工艺制备成片剂、胶囊剂。
本发明一个优选的含有LCZ696的药物组合物，其处方如下：
名称 质量份
LCZ696 1
乳糖 0.78
交联聚维酮 0.1
高取代羟丙纤维素 0.06
二氧化硅 0.02
硬脂酸镁 0.04
本发明一个优选的含有LCZ696的药物组合物，其处方如下：
本发明一个优选的含有LCZ696的药物组合物，其处方如下：
名称 质量份
LCZ696 1
甘露醇 0.78
交联聚维酮 0.1
高取代羟丙纤维素 0.06
二氧化硅 0.02
硬脂酸镁 0.04
本发明一个优选的含有LCZ696的药物组合物，其处方如下：
名称 质量份
LCZ696 1
乳糖 0.74
交联聚维酮 0.1
羟丙甲纤维素 0.10
胶态二氧化硅 0.02
硬脂酸镁 0.04
本发明一个优选的含有LCZ696的药物组合物，其处方如下：
本发明一个优选的含有LCZ696的药物组合物，其处方如下：
名称 质量份
LCZ696 1
山梨醇 0.72
交联羧甲基淀粉钠 0.12
羟丙甲纤维素 0.10
二氧化硅 0.02
硬脂酸镁 0.04
本发明的第二个目的在于提供一种基于前述处方特点制备LCZ696药物组合物，并采用粉末直压的工艺将所述药物组合物进一步制备成片剂的方法。该方法制备得到的LCZ696具有混合均匀度高、流动性好等有益效果，适合采用粉末直压工艺。
该方法的上述有益效果通过如下技术方案实现：
一种制备适合粉末直压LCZ696药物组合物的方法，所述方法包含如下步骤：
1)将原、辅料过40目筛，并按处方量进行称量备料；
2)取处方量粘合剂、崩解剂与1/2处方量填充剂混合均匀得混粉A；
3)取处方量原料药、助流剂、填充剂混合均匀得混粉B；
将步骤2所得混粉A加入步骤3所得混粉B中，并加入处方量润滑剂混合均匀，得总混粉末。
采用上述方法所得的总混粉末可以进一步采用粉末直压法制备得到LCZ696片剂，所述粉末直压的工艺遵从本领域公知常识，优选的，所述片剂规格为100mg、200mg、400mg，所述粉末直压的工艺需将片剂硬度控制在10kgf以下。
本发明的第三个目的在于提供一种LCZ696片剂，该制剂由本发明所述LCZ696药物组合物通过粉末直压工艺制备得到，所述LCZ696片剂具有合格率高的特点，各项指标如片重差异、溶出性能、稳定性等均符合临床用药质量要求。
与现有技术相比，本发明具有如下技术特点及优势：
1、首次提供一种适合粉末直压工艺的LCZ696药物组合物，该药物组合物流动性能适中、原辅料兼容性好等特点，适合采用更简单的粉末直压工艺制备LCZ696固体制剂。
2、提供一种LCZ696药物组合物的制备方法，该方法结合特定的LCZ696药物组合物处方，适合工业化大生产使用，有利于得到符合粉末直压工艺的LCZ696药物组合物。
3、提供一种LCZ696制剂，该制剂采用粉末直压工艺制备得到，其各项指标如溶出性能、稳定性等均符合临床用药质量要求。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
实施例1
LCZ696药物组合物的制备
1、乳糖、高取代羟丙纤维素、交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁过40目筛备 用，按照处方量进行称量备料；
2、取处方量交联聚维酮、高取代羟丙纤维素与1/2处方量乳糖混合均匀得混粉A；
3、取处方量原料药、二氧化硅、1/2处方量乳糖混合均匀得混粉B；
4、将混粉A加入混粉B中，另加入处方量硬脂酸镁混合，得总混粉末。
片剂的制备
将总混粉末采用粉末直压工艺制备成规格为100mg的片剂，所述片剂的硬度控制在5～10kgf。
所得片剂片重差异波动较小，且符合《中国药典》(2010版)第二部附录IA的相关要求。
实施例2
采用与实施例1相同的方法制备LCZ696总混粉末，并采用粉末直压工艺制备成规格100mg的片剂，所述片剂的硬度控制在5～10kgf。
所得片剂片重差异波动较小，且符合《中国药典》(2010版)第二部附录IA的相关要求，但实施例2所得片剂片重相对更重。
实施例3
采用与实施例1相同的方法制备LCZ696总混粉末，并采用粉末直压工艺制备成规格100mg的片剂，所述片剂的硬度控制在5～10kgf。
所得片剂片重差异波动较小，且符合《中国药典》(2010版)第二部附录IA的相关要求。
实施例4
采用与实施例1相同的方法制备LCZ696总混粉末，并采用粉末直压工艺制备成规格100mg的片剂，所述片剂的硬度控制在5～10kgf。
所得片剂片重差异波动较小，且符合《中国药典》(2010版)第二部附录IA的相关要求。
实施例5
采用与实施例1相同的方法制备LCZ696总混粉末，并采用粉末直压工艺制备成规格100mg的片剂，所述片剂的硬度控制在5～10kgf。
所得片剂片重差异波动较小，且符合《中国药典》(2010版)第二部附录IA的相关要求。
实施例6
采用与实施例1相同的方法制备LCZ696总混粉末，并采用粉末直压工艺制备成规格100mg的片剂，所述片剂的硬度控制在5～10kgf。
所得片剂片重差异波动较小，且符合《中国药典》(2010版)第二部附录IA的相关要求。
实施例7
采用与实施例1相同的方法制备LCZ696总混粉末，并采用粉末直压工艺制备成规格100mg的片剂，所述片剂的硬度控制在5～10kgf。
由于实施例7处方中未加助流剂，其片重差异波动偏大，大于实施例
1～6，但仍符合《中国药典》(2010版)相关要求。
实施例8
采用与实施例1相同的方法制备LCZ696总混粉末，并采用粉末直压工艺制备成规格100mg的片剂，所述片剂的硬度控制在5～10kgf。
所得片剂片重差异波动较小，且符合《中国药典》(2010版)第二部附录IA的相关要求。
实施例9
采用与实施例1相同的方法制备LCZ696总混粉末，并采用粉末直压工艺制备成规格100mg的片剂，所述片剂的硬度控制在5～10kgf。
所得片剂片重差异波动较小，且符合《中国药典》(2010版)第二部附录IA的相关要求。
对比实施例1
采用与实施例1相同的方法制备LCZ696总混粉末，并采用粉末直压工艺制备成规格100mg的片剂，所述片剂的硬度控制在5～10kgf。
所得片剂片重差异符合《中国药典》(2010版)第二部附录IA的相关要求。
对比实施例2
采用与实施例1相同的方法制备LCZ696总混粉末，并采用粉末直压工艺制备成规格100mg的片剂，但是由于填充剂用量过少，片重仅有162mg，片厚较薄，硬度范围为3～5kgf；另外，所得片剂的片重差异不符合《中国药典》(2010版)第二部附录IA的相关要求。
对比实施例3
采用与实施例1相同的方法制备LCZ696总混粉末，并采用粉末直压工艺制备成规格100mg的片剂，所述片剂的硬度控制在5～10kgf。
所得片剂片重差异波动较小，且符合《中国药典》(2010版)第二部附录IA的相关要求。
实施例10
溶出度检测
采用中国药典(2010版)附录XC溶出度测定方法第二法桨法分别检测实施例1～9及对比实施例1～3所得LCZ696直压片剂的溶出度情况，所得数据如下表所示：
项目 15min 30min 45min
实施例1 87.24 99.35 99.13
实施例2 83.71 99.76 98.42
实施例3 80.31 95.34 98.56
实施例4 80.71 93.76 98.42
实施例5 83.21 96.24 98.83
实施例6 81.25 92.34 98.01
实施例7 81.51 92.12 98.32
实施例8 79.29 90.71 98.45
实施例9 75.45 87.51 97.84
对比实施例1 62.70 89.82 93.99
对比实施例2 53.94 84.21 96.63
对比实施例3 90.16* 96.72 98.75
*该数据为10min时检测得到
可以看出，实施例1～9所得制剂具有较好的溶出性能，符合临床用药要求。
对于对比实施例1，其未采用本发明保护的填充剂，尽管所述处方适合粉末直压工艺，但是所得制剂溶出性能明显不如实施例1～9所得产品。
对于对比实施例2，其处方中填充剂的用量过少，使得一方面因总混粉末流动性不佳而导致其片重差异较大，另一方面，所得制剂的溶出性能也不及实施例1～9所得产品。
对于对比实施例3，尽管处方符合粉末直压工艺需求，但是由于其粘合剂用量过少，使得其溶出过快，在10min中即溶出90％以上，不利于临床治疗效果的实现。
实施例11
稳定性检测
将实施例1～9所得制剂在加速条件(40℃±2℃，RH75％±5％)下放置1个月，检测其有效成分含量及单杂、总杂含量，所得结果如下：
由上表可知，在加速实验中，实施例1～9所得制剂的单杂、总杂含量变化较小，符合临床用药相关质量法规的要求，可知实施例1～9所得制剂稳定性较高。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种含有LCZ696的药物组合物，所述药物组合物包含LCZ696、填充剂、粘合剂、崩解剂，其特征在于所述填充剂为亲水性填充剂，当LCZ696的质量份为1时，所述亲水性填充剂的质量份用量为0.5～2.75份。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述亲水性填充剂的质量份用量为0.6～2份。
3.根据权利要求1或2任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述亲水性填充剂选自乳糖、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、糊精、磷酸氢钙、山梨醇中的一种或两种以上以任意比例的混合。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述粘合剂选自聚维酮、高取代羟丙纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或两种以上以任意比例的混合，所述粘合剂的质量份用量为0.02～0.2份。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或两种以上以任意比例的混合，所述崩解剂的质量份用量为0.03～0.2份。
6.根据权利要求1-5任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述亲水性填充剂的质量份用量为0.6～1份，所述粘合剂的质量份用量为0.02～0.14份，所述崩解剂的质量份用量为0.04～0.15份。
7.根据权利要求1-6任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物进一步含有助流剂，所述助流剂选自二氧化硅、滑石粉中的一种或两种以上以任意比例的混合，所述助流剂的质量份用量为0.002～0.05份，优选0.01～0.04份。
8.根据权利要求1-7任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物进一步包含润滑剂，所述润滑剂选自硬脂酸镁、氢化植物油、聚乙二醇类、硬脂酸、棕榈酸、巴西棕榈蜡中的一种或两种以上以任意比例的混合，所述润滑剂的质量份用量为0.01～0.1份。
9.一种LCZ696片剂，其特征在于将权利要求1-8所述含有LCZ696的药物组合物采用粉末直压工艺制备得到。
10.一种制备如权利要求9所述LCZ696片剂的方法，所述方法包含如下步骤：
1)将原、辅料过40目筛，并按处方量进行称量备料；
2)取处方量粘合剂、崩解剂与1/2处方量填充剂混合均匀得混粉A；
3)取处方量原料药、助流剂、填充剂混合均匀得混粉B；
4)将步骤2)所得混粉A加入步骤3)所得混粉B中，并加入处方量润滑剂混合均匀，得总混粉末。
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