CN101524353B - 口服抗过敏复方药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种口服抗过敏复方药物组合物，该组合物含有左西替利嗪和肥大细胞膜稳定剂。其剂型包括片剂、胶囊剂、混悬液、干混悬剂、口服液、颗粒剂等。本发明的口服药物用于治疗荨麻疹，湿疹，皮炎，过敏性鼻炎，皮肤瘙痒等过敏性疾病。

Description

口服抗过敏复方药物组合物
技术领域：
本发明涉及一种口服抗过敏复方药物组合物，具体涉及左西替利嗪和肥大细胞膜稳定剂的口服复方制剂。
背景技术：
抗组胺药是最常用的抗变态反应性疾病药物。但是，变态反应性疾病约涉及50种以上的炎症介质，其复杂性导致单一种药物往往起不到有效的作用。随着对各种炎症性细胞及其介质广泛而深入的研究，人们日益明确地认识到肥大细胞在变态反应性炎症的发病机制中起核心作用。因此，抗组胺药和有关调控肥大细胞的药物的复方具有较好的效果。
一些文献报道了抗组胺药和有关调控肥大细胞的药物的外用复方制剂，如：专利CN1104498/94103562公开了一种由色甘酸二钠，抗组胺剂和血管收缩剂组成的局部给药制剂。其中抗组胺剂是马来酸扑尔敏，血管收缩剂是盐酸萘唑啉，该局部制剂为点鼻剂或点眼剂，用于过敏性鼻炎或结膜炎。专利WO9701340公开了一种鼻喷剂或鼻滴剂组合物，含有：选自氮卓斯汀，阿扎他定的局部抗组胺药；选自色甘酸钠，奈多罗米，洛度沙胺的局部用肥大细胞膜稳定剂。
专利WO2005030331/US2006228306公开了抗组胺药与选自于肥大细胞抑制剂，非甾体抗炎药，磷酸二酯酶抑制剂，抗IgE物质，肝磷脂，局部类固醇，白三烯阻滞剂中的一种或几种组成的组合物，用于过敏性鼻炎和非过敏性鼻炎的局部治疗。其中，肥大细胞膜稳定剂选自：色甘酸钠，色甘酸酯，洛度沙胺氨丁三醇，奈多罗米，奥洛他定，吡嘧司特。抗组胺药选自阿司咪唑，氮卓斯汀，溴苯吡胺，氯苯那敏，西替立嗪，吡咯醇胺，地氯雷他定，右旋溴苯吡胺，苯海拉明，多西拉敏，依巴斯汀，依美斯汀，依匹那丁，非索非那定，安他乐，酮替芬，左卡巴司汀，左西替利嗪，氯雷他定，美喹他嗪，咪唑斯汀，奥洛他定，奥沙米特，苯茚胺，屈米通，马来酸吡拉明，特非那定，曲普利啶，及其活性异构体或前药。
上述专利公开的制剂都是外用药物，仅针对局部的应用，以求改善局部的过敏症状。
但事实上过敏常常是全身性的反应，如荨麻疹，湿疹，皮炎，皮肤瘙痒等过敏性疾病。即使是过敏性鼻炎，过敏介质不仅存在于鼻腔，眼部，在全身也有广泛分布。而且，同一患者身上常常有多种过敏性反应。而外用药仅仅在局部应用，其中的肥大细胞膜稳定剂难以发挥其从源头上控制过敏介质的作用。
左西替利嗪是第三代抗组胺药西替利嗪的左旋异构体，由于去掉了副作用大且效果差的右旋体，其治疗效果更好，且起效快，无嗜睡等副作用。
目前尚未发现用左西替利嗪和肥大细胞膜稳定剂的口服复方制剂。
发明内容：
本发明要解决的技术问题是提供含左西替利嗪和肥大细胞膜稳定剂的口服药物组合物。
本发明提供了一种口服的抗过敏复方药物，含有两种活性成分。活性成分之一为左西替利嗪或其药学上可接受的盐。所述药学上可接受的盐包括：盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、棕榈酸盐、乙酸盐、硝酸盐。
另一种活性成分是肥大细胞膜稳定剂，选自：色羟丙钠、酮替芬、曲尼司特、喘吡司特、甲磺司特、氨米占司、他扎司特。
本发明的口服复方药物的剂型可以是片剂、胶囊剂、混悬液、干混悬剂、口服液、颗粒剂等。
用于制备该组合物口服的载体可以包括本领域技术人员常用的各种口服药物的辅剂、赋形剂等，例如，淀粉、微晶纤维素、乳糖、糊精、可压性淀粉、甘露醇、糖粉、聚维酮、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羧甲纤维素钠、明胶、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠和交联聚维酮、微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉和聚乙二醇4000或6000、山梨醇、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、丙烯酸树脂、环糊精。还可以含有矫味剂、芳香剂。
通过小鼠4-氨基吡啶致痒实验、大鼠过敏性支气管哮喘试验、大鼠过敏性鼻炎试验和大鼠被动皮肤致敏试验(PCA)证实：本发明的口服抗过敏复方药物比单独使用左西替利嗪或单独使用各种肥大细胞膜稳定剂均能更加有效地抑制鼻炎过敏症状，延长引喘潜伏期，抑制皮肤过敏反应，并且能够更加显著地减轻小鼠的皮肤瘙痒反应。因此认为，与相应单方比较，左西替利嗪和肥大细胞膜稳定剂两组分的口服复方药物在抗过敏反应方面更具有优越性。
本发明的抗过敏复方口服药物可用于治疗荨麻疹，湿疹，皮炎，过敏性鼻炎，皮肤瘙痒等过敏性疾病。
具体实施方式
实施例1左西替利嗪酮替芬片
配方：
成分                毫克/组合物
左西替利嗪          2.5
淀粉                30.0
乳糖                70.0
羧甲基淀粉钠        5.0
5％PVPK30溶液       适量
微粉硅胶            0.2
硬脂酸镁            1.0
成分                毫克/组分
酮替芬              0.5
淀粉                10.0
乳糖                30.0
羧甲基淀粉钠        2.0
5％PVPK30溶液       适量
微粉硅胶            0.1
硬脂酸镁            0.5
制法：
取配方量的左西替利嗪、淀粉、乳糖、羧甲基淀粉钠，混匀，置于高速搅拌制粒机，加入适量粘合剂，制粒，过筛，于50～60℃烘干，加入适量微粉硅胶和硬脂酸镁，备用；取配方量的酮替芬、淀粉、乳糖、羧甲基淀粉钠混合均匀，置于高速搅拌制粒机中，加入适量粘合剂，制粒，过筛，于50～60℃烘干，加入适量微粉硅胶和硬脂酸镁，与上述已制备的左西替利嗪颗粒置于双层压片机中压片，即得。
实施例2左西替利嗪酮替芬胶囊
配方：
成分                毫克/组合物
左西替利嗪          5.0
淀粉                50.0
乳糖                    80.0
羧甲基淀粉钠            6.5
5％PVPK30溶液           适量
微粉硅胶                0.3
硬脂酸镁                1.5
成分                    毫克/组分
酮替芬                  1.0
淀粉                    15.0
乳糖                    50.0
羧甲基淀粉钠            3.5
5％PVPK30溶液           适量
微粉硅胶                0.2
硬脂酸镁                0.8
制法：
取配方量的左西替利嗪、淀粉、乳糖、羧甲基淀粉钠，混匀，置于高速搅拌制粒机，加入适量粘合剂，制粒，过筛，于50～60℃烘干，加入适量微粉硅胶和硬脂酸镁，备用；取配方量的酮替芬、淀粉、乳糖、羧甲基淀粉钠混合均匀，置于高速搅拌制粒机中，加入适量粘合剂，制粒，过筛，于50～60℃烘干，加入适量微粉硅胶和硬脂酸镁，与上述已制备的左西替利嗪颗粒混匀装胶囊，即得。
实施例3左西替利嗪曲尼司特胶囊
配方：
成分                毫克/组合物
左西替利嗪          2.5
曲尼司特            100
淀粉                60.0
乳糖                90.0
羧甲基淀粉钠        6.0
5％PVPK30溶液       适量
微粉硅胶            0.4
硬脂酸镁            1.5
制法：
取配方量的左西替利嗪、曲尼司特、淀粉、乳糖、羧甲基淀粉钠，混匀，置于高速搅拌制粒机，加入适量粘合剂，制粒，过筛，于50～60℃烘干，加入适量微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀装入胶囊，即得。
实施例4左西替利嗪曲尼司特片
配方：
成分                毫克/组合物
左西替利嗪          3.0
曲尼司特            450
微晶纤维素          30.0
羧甲基淀粉钠        8.0
5％PVPK30溶液       适量
微粉硅胶            0.4
硬脂酸镁            2.0
制法：
取配方量的左西替利嗪、曲尼司特、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，混匀，置于高速搅拌制粒机，加入适量粘合剂，制粒，过筛，于50～60℃烘干，加入适量微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀压片，即得。
实施例5左西替利嗪曲尼司特干混悬剂
配方：
成分                毫克/组合物
左西替利嗪          3.0
曲尼司特            200.0
糖粉                60.0
甘露醇              20.0
羟丙甲纤维素        1.0
明胶                3
纯化水              适量
制备：
取处方量的左西替利嗪、糖粉、甘露醇、羟丙甲纤维素、明胶，溶于适量水中，加入过100目筛的曲尼司特置于高速搅拌机下混合均匀，经流化床干燥后即得。
实施例6左西替利嗪曲尼司特颗粒剂
配方：
成分                毫克/组合物
左西替利嗪          5.0
曲尼司特            300.0
糖粉                600.0
糊精                80.0
淀粉                200.0
纯化水              适量
制备：
取处方量的左西替利嗪、曲尼司特、糖粉、糊精、淀粉置于高速搅拌机下混合均匀，加适量水润湿后制粒，过筛，于50～60℃烘干，分装入双铝袋即得。
实施例7左西替利嗪色羟丙钠片(一)
配方：
成分                毫克/组合物
左西替利嗪          2.5
色羟丙钠            200.0
甘露醇              80.0
乳糖                100.0
羧甲基淀粉钠        10.0
5％PVPK30溶液       适量
微粉硅胶            0.5
硬脂酸镁            2.4
制法：
取配方量的左西替利嗪、色羟丙钠、甘露醇、乳糖、羧甲基淀粉钠，混匀，置于高速搅拌制粒机，加入适量粘合剂，制粒，过筛，于50～60℃烘干，加入适量微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀压片，即得。
实施例8左西替利嗪色羟丙钠片(二)
配方：
成分                毫克/组合物
左西替利嗪          5.0
色羟丙钠            100.0
淀粉                90.0
乳糖                150.0
羧甲基淀粉钠        15.0
5％PVPK30溶液       适量
微粉硅胶            0.8
硬脂酸镁            3.0
制法：
取配方量的左西替利嗪、色羟丙钠、淀粉、乳糖、羧甲基淀粉钠，混匀，置于高速搅拌制粒机，加入适量粘合剂，制粒，过筛，于50～60℃烘干，加入适量微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀压片，即得。
实施例9左西替利嗪色羟丙钠口服液
配方：
成分                毫克/组合物
左西替利嗪          5.0
色羟丙钠            400.0
糖粉                90.0
阿斯帕坦            1.0
纯化水              加至5ml
制法：
取配方量的左西替利嗪、色羟丙钠、糖粉、阿司帕坦在搅拌下加入纯化水中，分装入口服液瓶中，121℃灭菌30分钟，即得。
实施例10左西替利嗪瑞吡司特片
配方：
成分                毫克/组合物
左西替利嗪          2.5
瑞吡司特            300.0
甘露醇              80.0
乳糖                100.0
羧甲基淀粉钠        10.0
5％PVPK30溶液       适量
微粉硅胶        0.5
硬脂酸镁        2.4
制法：
取处方量的左西替利嗪、瑞吡司特、甘露醇、乳糖、羧甲基淀粉钠，混匀，置于高速搅拌制粒机，加入适量粘合剂，制粒，过筛，于50～60℃烘干，加入适量微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀压片，即得。
实施例11左西替利嗪瑞吡司特口服混悬液
配方：
成分            毫克/组合物
左西替利嗪      5.0
瑞吡司特        50.0
羧甲基纤维素钠  2.0
阿斯帕坦        1.0
柠檬香精        适量
纯化水          加至5ml
制法：
取处方量的瑞吡司特粉碎过100目筛备用，取处方量的羧甲基纤维素钠、左西替利嗪、阿斯帕坦、柠檬香精溶于纯化水中，加入瑞吡司特微粉，搅拌分散均匀后分装入口服液瓶中，121℃灭菌30分钟，即得。
实施例12左西替利嗪甲磺司特片
配方：
成分            毫克/组合物
左西替利嗪      5.0
甲磺司特        50.0
山梨醇          60.0
微晶纤维素      30.0
交联PVP         10.0
羟丙甲纤维素    0.5
硬脂酸镁        0.5
制法：
取处方量的左西替利嗪、甲磺司特、山梨醇、微晶纤维素、交联PVP，混匀，置于高速搅拌制粒机，加入羟丙甲纤维素水溶液，制粒，过筛，于50～60℃烘干，加入适量硬脂酸镁，混匀压片，即得。
实施例13左西替利嗪甲磺司特胶囊(一)
配方：
成分            毫克/组合物
左西替利嗪      2.5
甲磺司特        300.0
糖粉            20.0
淀粉            50.0
糊精            10
交联PVP         10.0
羟丙甲纤维素    0.5
硬脂酸镁        0.5
制法：
取处方量的左西替利嗪、甲磺司特、糖粉、淀粉、糊精、交联PVP，混匀，置于高速搅拌制粒机，加入羟丙甲纤维素水溶液，制粒，过筛，于50～60℃烘干，加入适量硬脂酸镁，混匀装入胶囊，即得。
实施例14左西替利嗪甲磺司特胶囊(二)
配方：
成分            毫克/组合物
左西替利嗪      5.0
甲磺司特        100.0
其余成分及用量同实施例13，制备方法同实施例13。
实施例15左西替利嗪他扎司特胶囊(一)
配方：
成分            毫克/组合物
左西替利嗪      2.5
他扎司特        250.0
糖粉            20.0
淀粉            50.0
糊精            10
交联PVP         10.0
羟丙甲纤维素    0.5
硬脂酸镁        0.5
制备：
取处方量的左西替利嗪、他扎司特、糖粉、淀粉、糊精、交联PVP，混匀，置于高速搅拌制粒机，加入羟丙甲纤维素水溶液，制粒，过筛，于50～60℃烘干，加入适量硬脂酸镁，混匀装入胶囊，即得。
实施例16左西替利嗪他扎司特胶囊(二)
配方：
成分            毫克/组合物
左西替利嗪      2.5
他扎司特        150.0
其余成分及用量同实施例15，制备方法同实施例15。
实施例17左西替利嗪他扎司特片
配方：
成分            毫克/组合物
左西替利嗪      5.0
他扎司特        75.0
乳糖            60.0
微晶纤维素      15.0
交联PVP         10.0
羟丙甲纤维素    0.5
硬脂酸镁        0.5
制备：
取处方量的左西替利嗪、他扎司特、乳糖、微晶纤维素、交联PVP，混匀，置于高速搅拌制粒机，加入羟丙甲纤维素水溶液，制粒，过筛，于50～60℃烘干，加入适量硬脂酸镁，混匀压片即得。
实施例18左西替利嗪氨米占司片(一)
配方：
成分            毫克/组合物
左西替利嗪        5.0
氨米占司          25.0
乳糖              60.0
微晶纤维素        15.0
交联PVP           10.0
羟丙甲纤维素      0.5
硬脂酸镁          0.5
制备：
取处方量的左西替利嗪、氨米占司、乳糖、微晶纤维素、交联PVP，混匀，置于高速搅拌制粒机，加入羟丙甲纤维素水溶液，制粒，过筛，于50～60℃烘干，加入适量硬脂酸镁，混匀压片即得。
实施例19左西替利嗪氨米占司片(二)
配方：
成分            毫克/组合物
左西替利嗪      2.5
氨米占司        150.0
其余成分及用量同实施例18，制备方法同实施例18。
实施例20左西替利嗪氨米占司片(三)
配方：
成分            毫克/组合物
左西替利嗪      5.0
氨米占司        50.0
其余成分及用量同实施例18，制备方法同实施例18。
实验例1小鼠4-氨基吡啶致痒实验
一、试验目的及动物试验模型的建立
本试验旨在评价左西替利嗪曲尼司特复方、左西替利嗪甲磺司特复方对4一氨基吡啶致小鼠皮肤瘙痒的止痒作用，并与各单一活性成分止痒作用进行比较。
4-氨基吡啶通过释放组胺等活性介质导致小鼠皮肤瘙痒，出现舔体反应。
二、试验药物：
①左西替利嗪，重庆华邦制药股份有限公司产品。
②曲尼司特，中国药科大学制药有限公司产品。
③甲磺司特胶囊，配方及制备方法如下：
配方：
成分            毫克/组合物
甲磺司特        100.0
乳糖            60.0
微晶纤维素      15.0
交联PVP         10.0
羟丙甲纤维素    0.5
硬脂酸镁        0.5
取甲磺司特、乳糖、微晶纤维素、交联PVP，混匀，置于高速搅拌制粒机，加入羟丙甲纤维素水溶液，制粒，过筛，于50～60℃烘干，加入适量硬脂酸镁，混匀装入胶囊。
④左西替利嗪曲尼司特颗粒剂，按实施例6的配方及制备方法制备。
⑤左西替利嗪甲磺司特胶囊，按实施例14的配方及制备方法制备。
以上各试验药物临用前使用蒸馏水配制到所需浓度。
三、试验方法：
取小鼠60只，雌雄各半，随机分成6组，每组10只：模型组、左西替利嗪组、曲尼司特组、甲磺司特组、左西替利嗪曲尼司特复方组、左西替利嗪甲磺司特复方组。除模型组灌胃给予蒸馏水外，其它各给药组分别灌胃给予相应药物，体积为20ml/kg，1次/d，给药3d，末次给药后1h，在小鼠尾背部皮下注射4-氨基吡啶1mg/kg，给药后立即开始记录10min内舔体次数。
四、试验结果
结果表明，与模型组比较，左西替利嗪、曲尼司特、甲磺司特以及左西替利嗪曲尼司特复方、左西替利嗪甲磺司特复方均能够显著减少小鼠舔体次数(P＜0.05，P＜0.01)。与相应的单方相比，左西替利嗪曲尼司特复方、左西替利嗪甲磺司特复方抑制舔体反应作用更加明显，止痒作用明显优于相应单方，具有显著性差异(P＜0.05)。结果见表1。
表1对4-氨基吡啶致小鼠舔体反应的影响
Figure S2008101012585D00121
  组别   剂量(mg/kg)   10min内舔体次数
  模型组左西替利嗪组甲磺司特组曲尼司特组左西替利嗪甲磺司特复方组左西替利嗪曲尼司特复方组   -0.6412.938.70.64+12.90.64+38.7   51.9±10.0529.3±11.0**30.4±12.63**39.2±9.58*16.8±9.49**#△19.6±10.23**#△
和模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；和左西替利嗪比较，#P＜0.05；
和相应的肥大细胞膜稳定剂比较，△P＜0.05。
五、结论
单独使用左西替利嗪，甲磺司特和曲尼司特均能抑制小鼠皮肤瘙痒，但甲磺司特和曲尼司特分别与左西替利嗪组成复方后减少小鼠舔体次数更加显著，止痒作用较单方更为明显。
实验例2大鼠过敏性支气管哮喘试验
一、试验目的及动物试验模型的建立
本试验旨在评价左西替利嗪酮替芬复方、左西替利嗪瑞吡司特复方、左西替利嗪氨米占司复方延长大鼠引喘潜伏期的作用，并进行三种复方对过敏性支气管哮喘的治疗作用及与各单一活性成分作用的比较评价。
采用卵清白蛋白(OVA)致敏后吸入激发建立大鼠过敏性支气管哮喘模型，此模型常用来进行抗过敏性哮喘药物的筛选。
二、试验药物：
①左西替利嗪，重庆华邦制药股份有限公司产品。
②酮替芬，北京双鹤药业股份有限公司产品。
③瑞吡司特片，配方及制备方法如下：
成分            毫克/组合物
吡瑞司特        50.0
乳糖            70.0
微晶纤维素      25.0
交联PVP         10.0
羟丙甲纤维素    0.5
硬脂酸镁        0.5
取处方量的吡瑞司特、乳糖、微晶纤维素、交联PVP，混匀，置于高速搅拌制粒机，加入羟丙甲纤维素水溶液，制粒，过筛，于50～60℃烘干，加入适量硬脂酸镁，混匀压片即得。
④氨米占司片，配方及制备方法如下：
成分        毫克/组合物
氨米占司    50.0
乳糖        70.0
微晶纤维素  25.0
交联PVP        10.0
羟丙甲纤维素   0.5
硬脂酸镁       0.5
取氨米占司、乳糖、微晶纤维素、交联PVP，混匀，置于高速搅拌制粒机，加入羟丙甲纤维素水溶液，制粒，过筛，于50～60℃烘干，加入适量硬脂酸镁，混匀压片即得。
⑤左西替利嗪酮替芬复方，按实施例2配方制备。
⑥左西替利嗪瑞吡司特复方，按实施例11配方制备。
⑦左西替利嗪氨米占司复方，按实施例20配方制备。
以上各试验药物临用前使用蒸馏水配制到所需浓度。
三、试验方法：
取SD大鼠80只，雌雄各半，随机分为8组，每组10只：模型组、左西替利嗪组、酮替芬组，氨米占司，瑞吡司特组、左西替利嗪酮替芬复方组、左西替利嗪氨米占司复方组、左西替利嗪瑞吡司特复方组。0.1％OVA 2mL(含100mg氢氧化铝凝胶)大鼠腹腔内注射致敏，第7天加强致敏一次。第14天用0.1％OVA超声雾化吸入激发，1次/2d，30min/次，共3次。第16天开始，激发前1h灌胃给予相应药物，体积为10ml/kg，模型组给蒸馏水，给药3天。以大鼠出现呼吸加快，口唇发绀，腹肌痉挛，点头呼吸及站立不稳等表现时记为激发成功。从喷雾开始到哮喘发作记为引喘潜伏期。
四、试验结果
实验表明，与模型组比较，酮替芬，氨米占司，瑞吡司特均能延长支气管哮喘大鼠的引喘潜伏期(P＜0.05)；左西替利嗪有延长的趋势，但是无显著性意义；酮替芬，氨米占司，瑞吡司特分别与左西替利嗪组成复方后均能够显著抑制哮喘发作(P＜0.01)。左西替利嗪酮替芬复方、左西替利嗪氨米占司复方、左西替利嗪瑞吡司特复方的抑制作用明显优于相应单方，具有显著性差异(P＜0.05，P＜0.01)。结果见表2。
表2对支气管哮喘大鼠引喘潜伏期的影响
Figure S2008101012585D00141
  组别   剂量(mg/kg)   引喘潜伏期(s)
  模型组左西替利嗪组酮替芬组瑞吡司特组   -0.450.094.5   78.4±16.180.2±15.793.3±13.7*97.6±14.2*
  氨米占司组   4.5   94.1±16.8*
  左西替利嗪酮替芬复方组   0.45+0.09   108.4±15.9**##△
  左西替利嗪瑞吡司特复方组   0.45+4.5   116.8±13.2**##△△
  左西替利嗪氨米占司复方组   0.45+4.5   109.8±14.9**##△
和模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；和左西替利嗪比较，##P＜0.01；
和相应的肥大细胞膜稳定剂比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。
五、结论：
酮替芬，氨米占司，瑞吡司特均能延长IgE介导的过敏性支气管哮喘的引喘潜伏期，而左西替利嗪作用不明显。左西替利嗪酮替芬复方、左西替利嗪氨米占司复方、左西替利嗪瑞吡司特复方延长引喘潜伏期作用更加显著，抑制过敏性哮喘作用明显优于单方。
实验例3大鼠过敏性鼻炎试验
一、试验目的及动物试验模型的建立
本试验旨在比较左西替利嗪甲磺司特复方、左西替利嗪色羟丙钠复方对大鼠过敏性鼻炎症状的抑制作用，评价该二种复方对过敏性鼻炎的治疗作用及与各单一活性成分作用的比较评价。
采用卵白蛋白对大鼠全身致敏，局部攻击建立过敏性鼻炎模型，此模型常用来进行抗过敏性鼻炎药物的评价。
二、试验药物：
①左西替利嗪，重庆华邦制药股份有限公司产品。
②甲磺司特，同实验例1。
③色羟丙钠片，配方及制备方法如下：
成分            毫克/组合物
色羟丙钠        100.0
乳糖            50.0
微晶纤维素      15.0
交联PVP         10.0
羟丙甲纤维素    0.5
硬脂酸镁        0.5
取色羟丙钠、乳糖、微晶纤维素、交联PVP，混匀，置于高速搅拌制粒机，加入羟丙甲纤维素水溶液，制粒，过筛，于50～60℃烘干，加入适量硬脂酸镁，混匀压片即得。
④左西替利嗪甲磺司特复方，按实施例14制备
⑤左西替利嗪色羟丙钠复方，按实施例8制备。
三、试验方法
取SD大鼠70只，雌雄各半，随机分为7组，每组10只：正常组、模型组、左西替利嗪组、甲磺司特组、色羟丙钠组、左西替利嗪甲磺司特复方组、左西替利嗪色羟丙钠复方组。除正常组大鼠外，每只大鼠脚跖注射0.1％OVA(含0.2％氢氧化铝凝胶)，左右前肢脚跖各注射0.1ml，左右后肢脚跖各注射0.2ml；第5天，于大鼠背部皮下注射1ml 0.1％OVA生理盐水加强致敏，正常组大鼠注射生理盐水；第6天开始灌胃给予相应药物，体积为10ml/kg，每天一次，给药3天，末次给药后1h，用微量加样器将0.1％OVA生理盐水滴入鼻孔进行抗原攻击，每侧各10μl。记录攻击后30min内大鼠过敏症状并计分。过敏症状评分：鼻痒：1分，轻擦鼻几次；2分，抓挠鼻、面不止，到处磨擦。喷嚏：1分，1～3个；2分，4～10个；3分，11个以上。清涕：1分，流至鼻前孔；2分，超过鼻前孔；3分，流涕满面。记录时以叠加法记分。
四、试验结果
与模型组比较，左西替利嗪、甲磺司特、色羟丙钠及左西替利嗪甲磺司特复方、左西替利嗪色羟丙钠复方均能显著降低大鼠的过敏症状评分(P＜0.01)。左西替利嗪甲磺司特复方、左西替利嗪色羟丙钠复方与相应单方比较，抑制大鼠过敏鼻炎症状作用明显优于单方，具有显著差异(P＜0.01)。结果见表3。
表3对大鼠过敏性鼻炎过敏症状的影响
  组别   剂量(mg/kg)   过敏症状评分
  正常组模型组左西替利嗪组甲磺司特组色羟丙钠组左西替利嗪甲磺司特复方组左西替利嗪色羟丙钠复方组   --0.459.09.00.45+9.00.45+9.0   1.00±0.826.50±1.354.37±1.56**4.62±1.25**3.88±1.03**2.00±1.41**##△△1.89±1.54**##△△
和模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；和左西替利嗪比较，#P＜0.05，##P＜0.01；
和相应的肥大细胞膜稳定剂比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。
五、结论：
单独使用左西替利嗪、甲磺司特、色羟丙钠均可减轻大鼠过敏鼻炎症状，但是左西替利嗪甲磺司特复方、左西替利嗪色羟丙钠复方降低过敏鼻炎症状更加显著，治疗过敏性鼻炎作用明显优于相应单方。
实验例4大鼠被动皮肤致敏试验(PCA)
一、试验目的及动物试验模型的建立
本试验旨在评价左西替利嗪瑞吡司特复方、左西替利嗪他扎司特复方对大鼠PCA过敏试验皮肤血管渗透性升高的抑制作用，并进行该二种复方与各单一活性成分作用的比较评价。
PCA试验采用同种抗原攻击已致敏大鼠，引起肥大细胞脱颗粒，释放过敏介质，此试验常用来评价药物的抗过敏作用。
二、试验药物：
①左西替利嗪，重庆华邦制药股份有限公司产品。
②瑞吡司特，同实验例2。
③他扎司特片，配方及制备方法如下：
成分            毫克/组合物
他扎司特        75.0
乳糖            60.0
微晶纤维素      15.0
交联PVP         10.0
羟丙甲纤维素    0.5
硬脂酸镁        0.5
取他扎司特、乳糖、微晶纤维素、交联PVP，混匀，置于高速搅拌制粒机，加入羟丙甲纤维素水溶液，制粒，过筛，于50～60℃烘干，加入适量硬脂酸镁，混匀压片即得。
④左西替利嗪瑞吡司特复方，按实施例11制备。
⑤左西替利嗪他扎司特复方，按实施例17制备。
三、试验方法
取SD大鼠20只，用1％卵白蛋白生理盐水溶液0.5ml肌肉注射于后腿两侧，同时腹腔注射百白破疫苗0.5ml/只，第14天腹主动脉采血。以2000rpm/min，15min分离血清，置于冰箱(-4℃)备用。
另取SD大鼠60只，雌雄各半，随机分为6组，每组10只：模型组、左西替利嗪组、瑞吡司特组、他扎司特组、左西替利嗪瑞吡司特复方组、左西替利嗪他扎司特复方组。除模型组灌胃给予蒸馏水外，其它给药组分别灌胃给予相应药物，体积为10ml/kg，每天1次，给药3天，末次给药后1h在大鼠背中线两侧距脊柱1.5cm处剪毛，每处两点间隔2cm。取上述含IgE的抗血清用生理盐水按1∶5和1∶10稀释，在大鼠左侧两点皮内注射1∶5血清各0.1ml.在右侧两点皮内注射1∶10血清各0.1ml。48h后，进行抗原攻击静脉注射0.5％伊文思兰1ml(含卵白蛋白1mg)，经30min后，脱臼处死动物，剪下背部皮肤，测量注射部位蓝斑的最长直径和与之垂直的最长径，按椭圆形面积公式计算皮肤蓝斑的面积(S＝πAB/4)，比较各组蓝斑面积的大小。剪下背部蓝斑皮肤，浸泡于丙酮一生理盐水(7∶3)溶液6ml中，加盖塞紧，放置48小时，3000r/min离心15分钟，取上清液，用紫外可见分光光度计比色(610nm)，空白管调零，测定吸光度(OD)值，比较各管吸光度值的大小。
四、试验结果：
试验表明，与模型组比较，左西替利嗪、瑞吡司特、他扎司特及左西替利嗪瑞吡司特复方、左西替利嗪他扎司特复方均能明显减少蓝斑面积，降低Evan’s的OD值(P＜0.05，P＜0.01)。与相应单方比较，左西替利嗪瑞吡司特复方、左西替利嗪他扎司特复方可更加显著降低蓝斑面积和Evan’s的OD值，抑制过敏介质的释放，使皮肤血管渗透性降低更加明显，抗过敏的作用明显优于单方，具有显著性差异(P＜0.05，P＜0.01)。结果见表4。
表4对大鼠被动皮肤过敏反应的影响
组别   剂量(mg/kg)              1∶5抗血清               1∶10抗血清
  蓝斑面积(cm2)   Evan’s OD值   蓝斑面积(cm2)   Evan’s OD值
  模型组左西替利嗪组瑞吡司特组他扎司特组左西替利嗪瑞吡司特复方组左西替利嗪他扎司特复方组   -0.454.56.70.45+4.50.45+6.7   4.772±1.8202.019±0.993**2.183±1.257**1.954±1.108**0.921±0.368**##△△0.822±0.276**##△△   0.153±0.0280.115±0.037*0.116±0.025**0.097±0.021**0.078±0.032**#△△0.069±0.034**##△   5.522±1.7463.128±0.715**3.350±0.726**2.825±0.803**1.008±0.429**##△△0.945±0.197**##△△   0.161±0.0210.125±0.024**0.131±0.017**0.106±0.020**0.081±0.016**## △△0.074±0.022**##△△
和模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；和左西替利嗪比较，#P＜0.05，##P＜0.01；
和相应的肥大细胞膜稳定剂比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。
五、结论
与相应单方比较，左西替利嗪瑞吡司特复方、左西替利嗪他扎司特复方降低皮肤毛细血管渗透性更加显著，抗过敏作用明显优于单方。

Claims (8)

1.一种口服抗过敏复方药物组合物，其特征在于含有左西替利嗪和肥大细胞膜稳定剂；所述左西替利嗪包括其药物可接受的盐；所述肥大细胞膜稳定剂选自色羟丙钠、曲尼司特、喘吡司特、甲磺司特、氨米占司、他扎司特中的任何一种。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，是抗组织胺药物；所述肥大细胞膜稳定剂是曲尼司特，药物用量的重量比是：左西替利嗪∶曲尼司特＝2.5～5∶100～450。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，是抗过敏性鼻炎药物；所述肥大细胞膜稳定剂是色羟丙钠，药物用量的重量比是：左西替利嗪∶色羟丙钠＝2.5～5∶100～800。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，是抗过敏性支气管哮喘或抗皮肤过敏药物；所述肥大细胞膜稳定剂是瑞吡司特，药物用量的重量比是：左西替利嗪∶瑞吡司特＝2.5～5∶50～300。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，是抗过敏性鼻炎或抗组织胺药物；所述肥大细胞膜稳定剂是甲磺司特，药物用量的重量比是：左西替利嗪∶甲磺司特＝2.5～5∶50～300。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，是抗皮肤过敏药物；所述肥大细胞膜稳定剂是他扎司特，药物用量的重量比是：左西替利嗪∶他扎司特＝2.5～5∶50～250。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，是抗过敏性支气管哮喘药物；所述肥大细胞膜稳定剂是氨米占司，药物用量的重量比是：左西替利嗪∶氨米占司＝2.5～5∶25～150。
8.根据权利要求1～7中任一权利要求所述的药物组合物，其剂型选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、口服混悬液或干混悬剂。 
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