CN103690555B - 一种治疗乙酰胆碱性荨麻疹的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明属于荨麻疹疾病的治疗药品技术领域，尤其涉及一种治疗乙酰胆碱性荨麻疹的药物组合物及其制备预防或治疗乙酰胆碱性荨麻疹药物的应用。针对目前乙酰胆碱性荨麻疹治疗药物效果较差作用不能持久的现有技术不足，本发明的提供一种治疗或预防乙酰胆碱性荨麻疹的中药组合物，其由左西替利嗪和异丙景糖酐组成。该中药组合物在治疗乙酰胆碱性荨麻疹方面均具有很好的治疗效果，具有显著的临床推广价值。

Description

一种治疗乙酰胆碱性荨麻疹的药物组合物

技术领域

本发明涉及荨麻疹疾病的治疗药品技术领域，尤其涉及一种治疗乙酰胆碱性荨麻疹的药物组合物。

背景技术

荨麻疹俗称风团、风疹团、风疙瘩、风疹块，是一种常见的皮肤病。此病的皮疹表现就像人接触了植物荨麻，所导致的皮肤损害相似，故称其为荨麻疹。此病特点是：全身泛发性风团型皮肤损害，皮疹来去迅速，消退不留痕迹，自觉痒甚，可伴有全身症状和内脏损害，如发烧、腹痛、腹泻或其他全身症状。分为乙酰胆碱性荨麻疹、慢性荨麻疹、血管神经性水肿与丘疹状荨麻疹等，常缠绵多年不愈。

乙酰胆碱性荨麻疹为荨麻疹的一种，这类过敏反应除了无皮疹仅有针刺、剧痒感外，还可在躯干和肢体近端皮肤（腋、掌跖除外）出现红色的、2毫米左右的风团，这种风团是速来速去不留痕迹。轻型胆碱能性荨麻疹发生在平常人青春期，一般在停止运动或平静以后，症状即可消退，故不易引起重视。整个过程可数月或数年不等，发作频繁者应及时去皮肤科诊治。经抗组胺药、抗乙酰胆碱的药物治疗，病情可减轻或缓解。精神紧张、机体受热或运动时常常可诱发皮损发生。症之临床最大特点是风团损害颇小，约1-3mm，周边绕以红晕，奇痒无比，且常伴头痛、头晕、流涎、出汗、等症状。有时还可见到卫星状风团分布。对患者使用1：5000乙酰胆碱进行皮内试验可呈阳性反应，即出现强烈红斑。这一型掌跖通常不受累，病性可反复发作数月或数年。

荨麻疹初起皮肤局部发生瘙痒，抓后皮肤潮红，迅即发生形状不一，大小不等鲜红或白色风团，剧烈瘙痒，此起彼伏，一日之内可发作数次。一般皮疹泛发全身，粘膜部位亦可受累，发生于胃肠道可伴有腹痛、腹泻，发生于喉头粘膜，则可引起喉头水肿产生呼吸困难，胸闷憋气，严重者可窒息死亡。反复发作者，可迁延数月或数年。给患者的身体带来了较严重的摧残，其疗效差、反复发作令患者不满意，不仅给患者带来了许多的痛苦，而且带来了较高的医疗费用。因此，寻求一种新的、能消除患者的疾患、具有服药方便、疗效快、无副作用的治疗乙酰胆碱性荨麻疹的药物组合物仍是本技术领域的技术人员亟待解决的课题。

目前西医对荨麻疹尚无特效疗法，多采用以内服抗组胺药物，皮质激素类药物临时抑制为多，如口服西药、口服激素、外用溶液洗剂、乳剂、泥膏、油剂、软膏、乳剂、涂膜剂、酊剂及硬膏等。长时间或大剂量外用使用皮质激素类药物，会成瘾导致药物依赖性，最常见的是用药后病情好转，一旦停药后，用药部位原发病变加重。当重新用激素后，上述病情好转或消失；如再停药，反跳性再发，而且比以前更严重。患者为了避免停药后的痛苦，完全依赖于激素。会皮肤明显变薄，毛细血管扩张，有时出现紫癜等，特别是在面部可出现更深的持续性红斑。用激素时间越长、产生反跳性过敏也就越重。可使皮肤变薄、脆弱、萎缩、毛细血管扩张、紫癜、真菌感染、痤疮样皮炎等。变得易受损伤；还可出现轻度多毛、多汗、皮下出血和伤口愈合困难等。尤其是一些皮肤病更不适宜使用激素类制剂。

盐酸左旋西替利嗪是西替利嗪的活性光学异构体，是UCB公司首先于2001年在德国上市的第三代抗过敏药物，它用药量少，毒副作用较西替利嗪小，而继承了西替利嗪起效快、抗过敏作用强的特性，在体内很少被代谢，药物的相互作用较少，是理想的H1受体拮抗剂，是西替利嗪的替代品。能用于6岁以上儿童，而脱羧氯雷他定只能用于12岁以上儿童。左西替利嗪不会引起服用外消旋体时出现的镇静、嗜睡、肠胃紊乱等抗胆碱能副作用及心律失常等心血管副作用。左西替利嗪获得了同类药物所有的全部三个适应症，即季节性和常年性变应性鼻炎及慢性特应性荨麻疹。西替利嗪是我国公费医疗、劳保医疗用药报销范围内的药品，已成为国内抗过敏药中最畅销的品种。左旋西替利嗪较西替利嗪有效且安全，价格也适宜，相信很快也会进入此种名录，从而渐渐替代西替利嗪，为过敏病人提供更优质的服务。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，而提供一种以消除患者的疾患，促进身心健康，同时具有治疗费用低、患者服药方便、疗效快、无副作用的治疗乙酰胆碱性荨麻疹的药物组合物。

为解决上述技术问题，本发明是采用如下技术方案的：

本发明要求保护的是一种含有活性成分左西替利嗪和异丙景糖酐的治疗乙酰胆碱性荨麻疹的药物组合物。异丙景糖酐是自景天科植物长药八宝(Hylotelphium spectabile)或八宝 (Herythrostic-tum)中提取分离并纯化的单一化合物，化学名为：2,7-脱水-4,5-O-异丙叉-β-D-阿卓-2-庚酮吡喃糖。经化学、药效、毒理及Ⅰ期临床研究结果表明，本品安全有效，具有显著的抗乙肝病毒活性。

申请人通过药理学试验证实,当异丙景糖酐单药使用时仅表现出微弱的抗过敏作用,但当其与左西替利嗪联合使用时抗过敏效果显著增强,两种药物活性成分在抗过敏方面存在着显著的协同作用。根据申请人所进行的药理学试验中药物组合物的抗过敏药效,上述药物组合物中所述其中左西替利嗪和异丙景糖酐的重量比优选为1: 0.05-50，左西替利嗪和异丙景糖酐重量比优选比例为1:0.25-10，通过药效学试验发现在此优选比例内左西替利嗪和异丙景糖酐联合应用协同效果最好。根据药物的性质和患者用药方便的需要，我们将本发明的药物组合物制备成固体口服药物制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、散剂、膜剂等。其中片剂包括普通片剂、分散片、缓释片、崩解片、咀嚼片、泡腾片、肠溶衣片等剂型。本发明采用固体药物制剂，具有携带、使用方便，给药途径简单、易行的优点，易于为患者接受。

本发明的药物组合物按照通常的制药技术配制，可以使用以下添加剂按常规技术制备：赋形剂（例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、糊精、微晶纤维素、阿拉伯胶、葡聚糖等），润滑剂（例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶、硼酸、十二烷基硫酸钠等），粘合剂（例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等），崩解剂（例如低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮等），乳化剂（例如膨润土、氢氧化镁、氢氧化铝、十二烷基硫酸钠等），稳定剂（例如对羟基苯甲酸甲酯、苯甲醇、苯乙醇、苯酚、山梨酸、脱氢乙酸等），矫味剂（例如蔗糖、香料、阿斯巴甜、环糊精等），稀释剂等。

本发明还提供一种上述药物组合物的医药用途，即所述药物组合物在制备治疗乙酰胆碱性荨麻疹药物中的用途。本发明实施例7实验证实，与空白对照组相比，本发明药物组合物组以及左西替利嗪组均体现出了较好的抗过敏活性。其中本发明药物组合物组作用更为迅速，抗过敏效果更为持久，并且两种药物在抗过敏方面体现出了显著的协同作用。具体如下：异丙景糖酐单药使用时抗过敏效果较差，其与空白对照组无显著性差异；左西替利嗪组体现出了较强的抗过敏效果，其在给药4h后抗过敏效果最强，且随着时间延长，抗过敏效果下降较快，这表明左西替利嗪单独使用时起效较慢，作用时间较短；本发明药物组合物组在2h时抗过敏效果最强，随着时间延长缓慢降低；其抗过敏效果不仅与空白对照组或异丙景糖酐相比体现出极显著性差异，与左西替利嗪组相比也具有显著性的差异，表明两种药物联合使用后抗过敏效果具有显著协同作用；其中组合物C组的抗过敏效果最强，作用也更为持久。基于此,上述药物用途中,所述的乙酰胆碱性荨麻疹为过敏性乙酰胆碱性荨麻疹。

下面通过临床应用进一步说明本发明所述的药物组合物对治疗乙酰胆碱性荨麻疹的效果。

一、临床诊断标准：

乙酰胆碱性荨麻疹是一种由多种病因引起的皮肤黏膜小血管扩张、渗透性增加的局限性水肿反应。在荨麻疹中，整个皮肤炎症系统被激活，因此，在乙酰胆碱性荨麻疹的发病机制中，除了已明确的组胺外，其他递质也起到协同作用。急性湿疹，发病迅速，皮疹呈多形性；主要表现为红斑水肿基础上的丘疹、丘疱疹、水疱、糜烂、渗出、结痂等，严重时可泛发全身，瘙痒剧烈。乙酰胆碱性荨麻疹样血管炎风团持续时间长达24-72 小时，伴有发热、关节痛、血沉增快、低补体血症，病理检查为破碎性血管炎改变。伴有呕吐、腹泻、腹痛等症状时，应与胃肠炎及某些急腹症鉴别。其诊断标准有：

1．皮肤出现大小不等之风团样损害，骤然发生，迅速消退，瘙痒剧烈，愈后不留痕迹；

2．荨麻疹，风团损害反复发作，时间持续1 - 3 个月以上；

3．实验室检查，皮肤过敏源检查可查到阳性结果；血清水平增高。

鉴别诊断：

1、与婴儿湿疹鉴别：婴儿湿疹是指发生于婴儿期的具有湿疹特点皮肤损害。婴儿湿疹可包括婴儿异位性皮炎、婴儿接触性皮炎、婴儿脂溢性和擦烂性皮炎，荨麻疹不能等同或取代；

2、与血管性水肿鉴别：血管性水肿为慢性复发性真皮深层及皮下组织的大片局部性水肿；病因及发病机制与荨麻疹相同，只是血浆是从真皮深部或皮下组织的小血管内皮细胞间隙中渗出，进入到周围疏松组织内而引起；

3、与胃肠炎及某些急腹症鉴别：荨麻疹样血管炎风团持续时间长达24 - 72 小时，伴有发热、关节痛、血沉增快、低补体血症，病理检查为破碎性血管炎改变。伴有呕吐、腹泻、腹痛等症状时，应与胃肠炎及某些急腹症鉴别。

二、病例选择

对于符合上述疾病的患者均可作为病例进行观察，尤其对体弱多病、中老年人、妇女、儿童更是作为首选病例进行观察；观察的方法则通过望、问、闻、切的方法对患者进行全面观察；而对于病情较重患者不分年龄、性别，一律作为观察治疗的直接受试对象。

临床资料：选择门诊具有典型临床表现的慢性荨麻疹患者100例，男45例，女55例，年龄18-60岁，平均年龄35岁，病程3月-12年，平均6个月。所有患者均无严重心、肝、肾脏病史，无从事高空作业、驾车、复杂操作过程等工作者。将100例患者分治疗组与对照组，每组各50例，两组各方面条件如年龄、性别等方面差异无显著性。

 三、 用药方法

 治疗方法 治疗组口服本发明药物组合物（按照本发明实施例2制备的片剂），每次10mg，每日1次，连续口服3-7天；对照组口服盐酸赛庚啶每次2-4mg，每日三次，连续口服3-7天；治疗期间停止其他药物治疗，对所有患者均在出诊日、治疗结束时及停药后3个月分别进行疗效判定。

四、疗效判定标准

1. 痊愈：疹块消退，瘙痒消失，急性者1 周以上无发作，慢性者半年以上无反复。

2. 显效：疹块消退，瘙痒基本消失。急性者1 周以上仍有少量疹块，有轻度瘙痒；慢性者发作次数减少，时间间隔延长，瘙痒明显减轻，半年后仍有小发作。

3.有效：慢性者经治疗，疹块减少，发作次数略有减少，间隔时间略长，瘙庠减轻。

4. 无效：急性者1 周内、慢性者3 日内疹块与瘙痒无改善。

五、临床治疗结果

表1 本发明药物组合物对荨麻疹的治疗效果观察

由表1可以看出，本发明药物组合物的痊愈率高，与对照组相比具有显著性的差异，适合临床推广应用。

本发明药物组合物与现有技术相比具有如下优势：

1)  当异丙景糖酐单药使用时仅表现出微弱的抗过敏作用,但当其与左西替利嗪联合使用时抗过敏效果显著增强,两种药物活性成分在抗过敏方面存在着显著的协同作用；

2)  本发明实施例7表明,两种药物联合使用后可以显著提高药物的起效时间,并显著延长了药物的维持时间；

3)  本发明药物组合物应用于荨麻疹治疗时,药物的治疗痊愈率和有效率高,与对照组相比具有显著性的差异,且本发明药物组合物毒副作用低,可以大幅度增加患者的用药依从性,适合在临床中广泛推广。

具体实施方式

以下通过具体实施例进一步说明本发明的内容，但所述实施例并不以任何方式限定本发明。

实施例1 普通片剂

处方：左西替利嗪15g、异丙景糖酐0.75g、微晶纤维素250g、乳糖20g、10%淀粉浆适量、硬脂酸镁0.8g。

制备工艺：称取处方量的左西替利嗪、异丙景糖酐、微晶纤维素、乳糖混合均匀。另将适量的10%淀粉浆加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，60℃左右干燥，干粒水分应控制在1.5%以下。20目筛整粒，再与硬脂酸镁混匀，压片，即得。

实施例2 普通片剂

处方：左西替利嗪10g、异丙景糖酐200g、淀粉140g、糊精20g、50%乙醇适量、硬脂酸镁1.0g。

制备工艺：称取处方量的左西替利嗪、异丙景糖酐、淀粉、糊精混合均匀。另将适量的50%乙醇加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，60℃左右干燥，干粒水分应控制在1.5%以下。20目筛整粒，再与硬脂酸镁混匀，压片，即得。

实施例3 分散片

处方：左西替利嗪10g、异丙景糖酐2.5g、交联羧甲基纤维素钠10g、微晶纤维素150g、聚乙烯吡咯烷酮5.5g、5％PVP 60％乙醇溶液适量、微粉硅胶5g。

制备工艺：按处方量称取左西替利嗪、异丙景糖酐，以微晶纤维素为填充剂，交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，5％PVP 60％乙醇溶液为黏合剂，微粉硅胶为助流剂，用流化床一步制粒，然后压片，即得。

实施例4 缓释片

处方：左西替利嗪10g、异丙景糖酐100g、羟丙基甲基纤维素20g、乳糖250g、80%乙醇溶液适量、硬脂酸镁1.5g。

制备工艺：先将左西替利嗪、异丙景糖酐、乳糖粉碎过100目筛；羟丙基甲基纤维素过80目筛。然后按处方量称取左西替利嗪、异丙景糖酐、羟丙基甲基纤维素及乳糖将其混匀，加80%乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，湿颗粒在60℃左右干燥，干颗粒经16目筛整粒，加硬脂酸镁混匀，混匀压片，即得。

实施例5 胶囊剂

处方：左西替利嗪20g、异丙景糖酐20g、微晶纤维素130g、微分硅胶2g。

制备工艺：将左西替利嗪、异丙景糖酐、微晶纤维素、微分硅胶粉碎过100目筛混匀，直接填装胶囊即得。

实施例6 颗粒剂

处方：左西替利嗪15g、异丙景糖酐 75g、淀粉220g、糊精25g、蔗糖粉30g、80%乙醇适量。

制备工艺：称取处方量的左西替利嗪、异丙景糖酐、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均匀。另将适量的80%乙醇加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，60℃左右干燥，20目筛整粒，分装，即得。

实施例 7 本发明药物组合物的抗过敏药效观察

1、实验动物

SD大鼠，90-100 g，SPF级；Balb∕c小鼠，SPF级，18-22 g，雌雄各半，由广东省新兴中药学校实验动物中心提供。屏障环境内饲养，室温20-25℃；湿度40％-70％，10-15次∕h全新风。光照：12 h明12 h暗。

2、模型制备

大鼠抗血清制备：抗血清制备取健康大鼠6只，氢氧化铝凝胶(4％)加入天花粉配成5 mg·ml 混悬液，每鼠于四足掌皮下分别注射0.1mL。致敏14 d后，断头取血，血经低速离心，分离血清，制得大白鼠抗血清备用。

抗原攻击及被动皮肤致敏：取200只昆明种小鼠，雌雄各半，随机分成6个实验大组，称重，并记录。分别给予下述药物：

空白对照组：给予等容量生理盐水；

左西替利嗪组：灌胃给予盐酸左西替利嗪0.2 mg/kg；

异丙景糖酐组：灌胃给予异丙景糖酐0.1mg/kg；

组合物A组：灌胃给予盐酸左西替利嗪0.1 mg/kg和异丙景糖酐1 mg/kg；

组合物B组：灌胃给予盐酸左西替利嗪0.2 mg/kg和异丙景糖酐0.4 mg/kg；

组合物C组：灌胃给予盐酸左西替利嗪0.4 mg/kg和异丙景糖酐0.1 mg/kg。

上述每大组分为5个小组，每只小白鼠的两只耳廓各皮下注射大白鼠抗血清0.20 ml，5个小组分别在46、44、42、40、38 h后灌胃生理盐水或药物，分别过2、4、6、8、10 h后，各尾静脉注射0.25 ml 0.5％ 伊文思蓝溶液(内含天花粉0．25mg)，半小时后将小白鼠脱臼处死，剪下耳廓备用。

3、指标测定

吸光度测定 把剪下的小白鼠耳廓分20个小组进行吸光度测定。将每只小白鼠的两只耳廓置于试管内加入0.75 ml KOH(1 mol/L )溶液37℃过夜，然后加3.5 mlH₃PO₄(0.6 mol/L )溶液和丙酮混和液(按5：13比例混和)，震摇提取，再以2500r/min 离心15 min，分离得上清液，在640 nm处测吸光度，求每小组的吸光度平均值和标准差，比较给药前后和不同给药组的吸光度差异。

4、实验结果

     表2 各给药组不同时间的吸光度

与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与左西替利嗪组比较，#P＜0.05，##P＜0.01。与异丙景糖酐组比较，··P＜0.01。

由表2可以看出，与空白对照组相比，本发明药物组合物组以及左西替利嗪组均体现出了较好的抗过敏活性。其中本发明药物组合物组作用更为迅速，抗过敏效果更为持久，并且两种药物在抗过敏方面体现出了显著的协同作用。具体如下：

1)  异丙景糖酐单药使用时抗过敏效果较差，其与空白对照组无显著性差异；

2)  左西替利嗪组体现出了较强的抗过敏效果，其在给药4h后抗过敏效果最强，且随着时间延长，抗过敏效果下降较快，这表明左西替利嗪单独使用时起效较慢，作用时间较短；

3)  本发明药物组合物组在2h时抗过敏效果最强，随着时间延长缓慢降低。其抗过敏效果不仅与空白对照组或异丙景糖酐相比体现出极显著性差异，与左西替利嗪组相比也具有显著性的差异，表明两种药物联合使用后抗过敏效果具有显著协同作用；其中组合物C组的抗过敏效果最强，作用也更为持久。

Claims (5)

1.一种治疗乙酰胆碱性荨麻疹的药物组合物，其特征在于：其药物活性成分为左西替利嗪和异丙景糖酐，所述左西替利嗪和异丙景糖酐的重量比为1: 0.25。

2.如权利要求1所述治疗乙酰胆碱性荨麻疹的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为固体口服制剂。

3.如权利要求2所述治疗乙酰胆碱性荨麻疹的药物组合物，其特征在于：所述固体口服剂型为片剂、胶囊剂或颗粒剂。

4.如权利要求2所述治疗乙酰胆碱性荨麻疹的药物组合物，其特征在于：所述固体口服制剂为缓释制剂。

5.权利要求1所述治疗乙酰胆碱性荨麻疹的药物组合物在制备治疗乙酰胆碱性荨麻疹药物中的用途。