CN1662515A - (－)－[2－[4－[(4－氯苯基)－苯基甲基]－1－哌嗪基]乙氧基]醋酸二盐酸盐(盐酸左西替利嗪)的无定形形式 - Google Patents

Abstract

本发明涉及无定形形式的左西替利嗪二盐酸盐(I)。本发明还涉及制备无定形形式左西替利嗪二盐酸盐的方法。无定形形式的左西替利嗪二盐酸盐适用治疗过敏症的药学目的，其中所说的过敏症包括诸如慢性和急性过敏性鼻炎、变应性结膜炎、瘙痒、荨麻疹(uiticaria)等等之类的疾病。

Description

(-)-[2-[4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基] 醋酸二盐酸盐(盐酸左西替利嗪)的无定形形式

技术领域

本发明涉及(-)-[2-[4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]醋酸二盐酸盐(一般被称为左西替利嗪二盐酸盐)的无定形形式、制备无定形形式左西替利嗪二盐酸盐的方法、以及包含无定形形式左西替利嗪二盐酸盐的组合物。

背景技术

在过去三十年所报道的过敏情况的数目显著增加。其迹象为由于对环境过敏因素的响应而使得抗体水平增加，所说的过敏因素如尘螨、宠物、和空气污染物。见例如，American Journal of Respiratory和Critical Care Medicine，159：125-29(1999)。所以，研制可以减轻过敏症状的新药物是十分重要的。

已知西替利嗪及其盐，包括二盐酸盐可有效治疗过敏症，所说的过敏症非限制性地包括慢性和急性过敏性鼻炎、变应性结膜炎、瘙痒、荨麻疹等等。西替利嗪是口服有效的具有长期作用的组胺H₁受体拮抗剂。抗组胺药如西替利嗪阻断了由体内过敏反应所释放的组胺的作用。这减轻了组胺促进过敏症状的能力。西替利嗪属于第二代H₁组胺受体拮抗剂，认为其显著优于第一代化合物。研究已经表明西替利嗪可以安全有效地缓解季节性过敏症的症状。已经表明西替利嗪对由于过敏而使活动受到损害的患者具有积极影响；从而显著改善了与健康有关的生活质量。见，例如，Murray等人，西替利嗪在控制季节性过敏性鼻炎中的综合评估：对症状、生活质量、生产能力、和活动受损性的影响，Allergy AsthmaProc.，Nov-Dec，23(6)：391-8(2002)。优点包括镇静性较低、抗胆碱能活性低、和作用持续时间更长。西替利嗪无镇静性的特性是过敏治疗中的重要突破，这是因为新一代的过敏药降低了通常所经历的镇静作用并且使得患者可以享受改善的生活质量。

西替利嗪在分子中具有不对称中心(其在下式中用星号进行了标记)，因此可以以光学异构体(对映异构体)的形式存在：

左西替利嗪是西替利嗪的R对映异构体。与西替利嗪一样，左西替利嗪在伴有哮喘的过敏性鼻炎的治疗中可能具有抗炎作用。认为左西替利嗪对人H₁受体的亲合力比西替利嗪高两倍。认为左西替利嗪被迅速和广泛吸收。还表明左西替利嗪没有中枢神经系统的副作用。见，例如，Journal of Allergy and Clinical Immunology，111：3：623-627(2003)。

西替利嗪的制备在现有技术中通常是已知的。例如在US 4,525,358中公开了制备西替利嗪及其盐的方法。所公开的方法包括用氢氧化钾乙醇溶液将西替利嗪的甲基酯水解，得到西替利嗪的钾盐。然后，用盐酸将该包含钾盐的溶液酸化。US 6,255,487公开了通过将(4-氯苯基)苯基甲基氯和2-(1-哌嗪基)乙氧基醋酸钾在乙腈中缩合，然后用浓盐酸在丙酮介质中酸化来制备西替利嗪二盐酸盐的方法。

EP 58,146公开了一种制备西替利嗪二盐酸盐的方法，其包括将西替利嗪用(2-氯乙氧基)醋酸甲酯进行处理，然后用无机碱对其进行水解，得到钠盐或钾盐；然后将其转化成游离的酸，再将后者转化成西替利嗪二盐酸盐。

与结晶形式相比，药物的无定形形式可能表现出不同的溶解特性，并且在一些情况中可能表现出不同的生物利用度方式。见，例如，KonneT.，Chem.Pharm.Bull.38，2003(1990)。对于一些治疗适应症而言，一种生物利用度方式可能比另一种更有利。例如，无定形形式头孢氨呋肟酯(ceturoxime axetil)的生物利用度高于其结晶形式。此外，药物的无定形和结晶形式可能具有不同的处理性质、溶解速度、溶解度、和稳定性。为此，对于一些不同的应用而言可能希望使用药物的无定形或结晶形式。

本发明的概述

本发明一方面提供了一种无定形形式的左西替利嗪二盐酸盐。

本发明另一方面提供了一种包含预防或治疗有效量的基本不含其结晶形式的无定形形式的左西替利嗪二盐酸盐和一种或多种可药用的赋形剂的药物组合物。本发明这方面的药物组合物可以被制备成例如，用于口服给药的固体剂型。

本发明另一方面还提供了一种包含至少80％是无定形的固体形式的左西替利嗪二盐酸盐的组合物。

本发明另一方面还提供了一种制备无定形形式左西替利嗪二盐酸盐的方法。认为该方法简单、经济、成本效益有利。在本发明这一方面的一个实施方案中，该方法包括用盐酸将左西替利嗪溶解于水可混溶或不可混溶溶剂的水性混合物中并通过加入水不混溶的芳族或脂族烃溶剂进一步分离。还提供了包含预防或治疗有效量的用所述方法制备的无定形形式的左西替利嗪二盐酸盐以及一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。

附图简要说明

图1是无定形形式左西替利嗪二盐酸盐的X-射线粉末衍射模式图。

图2表示了结晶形式的左西替利嗪二盐酸盐的X-射线粉末衍射。

图3表示了结晶形式的右西替利嗪二盐酸盐的X-射线粉末衍射。

本发明的详细描述

除非特别定义，否则这里所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。虽然在本发明的操作或试验中可以使用与这里所述的方法和材料相似的任何方法和材料，但是对优选的方法和材料进行了描述。

除非做了相反的说明，否则术语如“包括”、“包含”、“含有”、“具有”等等的任何应用指的是“非限制性地包括”，并且不应被解释为将其紧跟的一般性叙述限制为紧随其后的具体或类似条款或物质。除非在上下文中进行了相反的说明，否则所有的实例性数值都是假设的，与实际实体无关并且仅仅是用其来进行说明。前面供选择实施方案的大多数都不相互排除，而是可以以各种组合的形式来实施。因为可以不脱离权利要求所定义的本发明地利用上面所讨论的这些特征的这些和其它变化以及组合，所以应当以对所附权利要求所定义的本发明进行说明而不是进行限制的方式来考虑上面有关实施方案的描述。

对本发明的目的而言，下面术语的定义如下。

“可药用的”指的是可用于制备药物组合物，通常是无毒的和不是生物学上不希望的，并且包括对兽医应用和/或人类药用是可接受的。

术语“组合物”非限制性地包括溶液、混悬液、凝胶、软膏、乳剂和/或其混合物。术语组合物包括一种含有特定数量的特定成分的产品以及由所说的特定数量特定成分的组合物直接或间接得到的任何产品。“组合物”可包括单一的化合物或一些化合物的混合物。“化合物”是一种包括相同化学结构的分子的化学物质。

术语“药物组合物”包括一种包含活性成分(活性成分组)、构成载体的可药用赋形剂的产品以及由任两种或多种成分的组合、络合体或聚集体、或由一种或多种成分的解离、或由其它类型的反应、或由一种或多种成分的相互作用所直接或间接产生的任何产品。因此，本发明的药物组合物包括通过将无定形形式的左西替利嗪、另外的活性成分(活性成分组)以及可药用的赋形剂进行混合所制得的任何组合物。

术语“赋形剂”指的是不是活性成分的药学产品的组分，如填充剂、稀释剂、载体等等。用于制备药物组合物的赋形剂优选地通常是安全无毒的并且生物学和其它方面都不会是不希望的，并且可用于兽医应用以及人类药用。在本说明书和权利要求中所用的“可药用的赋形剂”既包括一种又包括一种以上的该类赋形剂。

“治疗有效量”指的是当被给药来治疗或预防疾病时，足以完成该疾病的该类治疗或预防的化合物的数量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重程度和被治疗患者的年龄、体重等等而变化。

当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”在这里可以互换使用并且指的是在适宜的条件下加入两种或多种试剂或将其进行混合，从而制备出所标明的和/或所需的产品。应当意识到产生所标明和/或所需产品的反应不一定是由最初被加入的两种试剂的组合所产生的，即，可以有一种或多种在最终导致所标明和/或所需产品形成的混合物中被产生的中间体。

西替利嗪二盐酸盐是下式的化合物：

R对映异构体被称为左西替利嗪，S对映异构体被称为右西替利嗪。这里所用的“西替利嗪”是一种表示R和S对映异构体(用星号表示不对称中心)的外消旋混合物以及各独立的对映异构体的一般术语。因此，这里所用的术语“基本不含结晶形式的西替利嗪二盐酸盐”指的是用本领域技术人员所公知的方法不能检测到结晶形式的西替利嗪二盐酸盐。

制备包括二盐酸盐在内的左西替利嗪及其盐的方法是已知的。例如，GB 2 225 321 A公开了一种制备左西替利嗪及其二盐酸盐的方法，其包括用酸或碱在水性、醇性或水性-醇性介质中对西替利嗪进行处理，然后对其进行水解并将其转化成左西替利嗪或其二盐酸盐。表明了制备方法的该′321专利以及其美国相应申请(如果有的话)都在这里被引用作为参考。在这里被引入作为参考的Tetrahedron Letters37(28)，4837-4840(1996)中的文章公开了左西替利嗪二盐酸盐的对映选择(enantioselective)合成以及通过离子交换色谱对其进行进一步纯化。

本发明提供了无定形形式的左西替利嗪二盐酸盐以及制备该无定形形式的左西替利嗪二盐酸盐的方法。本发明人推断药学应用通常优选可自由流动的无定形的左西替利嗪二盐酸盐，除其它原因外，这是因为其容易在药学处理中进行操作。使用无定形形式左西替利嗪的优点还包括增强了溶解度。

图(1)表示了本发明发明人所获得的无定形形式左西替利嗪二盐酸盐的X-射线粉末衍射图。用使用Cu Kα-1放射源的Bruker Axs，D8Advance粉末X-射线衍射计来测量无定形形式左西替利嗪二盐酸盐的X-射线粉末衍射模式。本发明还提供了一种包含左西替利嗪二盐酸盐的组合物，其在所说组合物中西替利嗪二盐酸盐总重量的至少80％是无定形的。该组合物中剩余的西替利嗪二盐酸盐，即西替利嗪二盐酸盐总重量的20％或20％以下可以是例如结晶形式的左西替利嗪二盐酸盐。在一个更优选的实施方案中，该组合物包含至少90％无定形形式的左西替利嗪二盐酸盐(相对于该组合物中左西替利嗪二盐酸盐的总重量而言)。该组合物还更优选地包含至少95％的无定形形式左西替利嗪二盐酸盐(相对于该组合物中左西替利嗪二盐酸盐的总重量而言)。在最优选的实施方案中，该组合物基本不含结晶形式的西替利嗪二盐酸盐。在一个优选的变型中，该组合物包括至少少量结晶的西替利嗪二盐酸盐，优选地为结晶的左西替利嗪二盐酸盐。在一个非限制性的实例中，该组合物包含至少80％无定形的左西替利嗪二盐酸盐和至少1％结晶的左西替利嗪二盐酸盐。在另一个非限制性的实例中，该组合物包含至少80％无定形的左西替利嗪二盐酸盐和至少5％结晶的左西替利嗪二盐酸盐。考虑以0.1％的增量包含至少80％无定形的左西替利嗪二盐酸盐和至少1％结晶的左西替利嗪二盐酸盐的所有组合物。所有的百分比都是以该组合物中西替利嗪二盐酸盐的总量为基础的。

X-射线衍射提供了一种简便实用地对结晶和无定形形式相对数量进行定量测定的方法。该X-射线粉末衍射法能提供有关存在于固体样品中的化合物的定性和定量数据。X-射线衍射能用于定量，这是因为混合物中给定化合物的衍射峰与该物质在混合物中的分数成比例。

由其粉末衍射模式对化合物进行鉴定是以θ线的位置以及其相对强度为基础的。衍射角2θ是通过设定特定平面之间的距离来进行测定的。用布拉格方程可以容易地由放射源的已知波长和所测量的角度来计算该距离d。

结晶形式的鉴定是根据经验进行的。通过测量衍射线的强度并将其与标准品进行比较使得可以对结晶混合物进行定量分析。可以通过测量峰高将定性信息转化成定量数据。用于定量分析X-射线衍射的两种方法是内标法和外标法。内标法是分析粉状系统的优选方法。这种方法测量被加入到未知数量粉末中的已知数量的参照粉末。不必预先知道该混合物的质量吸收系数。可以分别对该混合物中任何数目的组分，包括无定形(非结晶)的组分进行定量。当质量吸收系数是已知的时候用外标法来对固体系统进行分析。其使得可以对系统中一种或多种组分进行定量，可包括无定形部分。

可以用X-射线衍射对结晶形式左西替利嗪二盐酸盐的数量进行描述。结晶形式的X-射线衍射模式表现出具有一系列独特衍射峰的衍射模式，所说的衍射峰可以用2θ角、d-间距值和相对峰强度进行表示。2θ衍射角和相应的d-间距值解释了X-射线粉末衍射模式中各峰的位置。用布拉格方程，用所观测到的2θ角和铜K(α1)波长来计算D-间距值。预期根据分析员使用的特定衍射计和样品制备技术所观测到的2θ角或d-间距值会有微小变化。预期对于相对峰强度而言会有更大的变化。化合物结晶形式的鉴定应当主要以所观测到的2θ角为基础，其对相对峰强度的贡献较低。

本发明无定形形式的左西替利嗪二盐酸盐具有基本如图1(1)所描述的X-射线粉末衍射图。该X-射线粉末衍射模式没有峰并给出了平坦的晕，因此证明了该产品的无定形性。为了进行参照，提供了结晶的左西替利嗪二盐酸盐(图2)和结晶的右西替利嗪二盐酸盐(图3的)X-射线衍射模式(本发明人所得到的)。所有的衍射图都是用使用Cu Kα-1放射源的Bruker Axs，D8 Advance粉末X-射线衍射计得到的。下面的表1表示了本发明发明人测得的结晶形式的西替利嗪二盐酸盐以及其各对映异构体的2θ和强度值：

右西替利嗪二盐酸盐		左西替利嗪二盐酸盐		西替利嗪二盐酸盐(外消旋体)
						2θ(°)	强度(％)	2θ(°)	强度(％)	2θ(°)	强度(％)
18.815	100	18.855	100	18.637	100
						25.247	73.2	25.311	79.2	18.244	81.1
18.170	59.5	18.244	48.9	25.115	78.8
						14.805	35.6	24.211	41.0	14.423	47.9
24.325	34.6	24.361	40.5	17.328	35.9
						18.591	29.9	8.018	37.2	8.007	28.0
14.347	29.0	14.87	34.2	20.388	27.8
						24.158	28.2	18.648	30.8	24.143	25.8
7.955	27.1	23.415	27.5	7.099	25.4
						23.354	27.0	14.408	26.1	14.731	22.5
17.394	23.4	26.602	24.7	23.432	20.7
						7.053	23.2	22.388	21.6	12.966	20.9
20.327	21.7	17.475	20.6	22.949	17.8
						22.330	19.5	7.096	19.7	26.109	16.5
24.727	19.0	24.812	19.5	29.204	11.3
						27.347	17.7	29.282	19.1	26.706	10.7
30.571	16.8	7.424	18.8	8.756	9.9
						26.514	16.5	20.42	18.7	19.965	9.0
26.799	16.3	27.385	16.1	15.923	8.8

                                          表1

可以测定未知组分中结晶左西替利嗪的组分百分比。可以将未知组分的X-射线粉末衍射模式与包含纯结晶左西替利嗪的公知标准品进行比较以确定结晶形式左西替利嗪二盐酸盐的百分比例。可以通过将得自未知组分衍射模式的相对峰强度与得自纯的左西替利嗪结晶样品的X-射线衍射模式的校准曲线进行比较来实现这一点。可以根据纯的左西替利嗪结晶样品X-射线粉末衍射模式的最强峰来对曲线进行校准。峰强度被报告为相对于最强峰(“100％峰”)峰强度而言的强度。西替利嗪二盐酸盐的100％峰在2-θ～18.64处，左西替利嗪二盐酸盐在～18.85处，右西替利嗪二盐酸盐在～18.81处(表1)。

可以用本领域技术人员公知的方式来建立校准曲线。例如，可以以不同的数量制备五种或更多种结晶左西替利嗪二盐酸盐的无定形和结晶形式的人工混合物。作为非限制性的实例，该类混合物可以包含2％、5％、7％、8％、和10％结晶的左西替利嗪二盐酸盐，剩余的是该盐的无定形形式。然后，用标准X-射线衍射技术得到各人工混合物的X-射线衍射模式。如果有任何变化的话，可以通过调整被测量峰的特定区域来解释峰位置的轻微变化。然后用各人工混合物100％峰(峰组)的强度对该盐结晶形式的已知重量百分比作图。所得的图是使得可以测定未知样品中结晶西替利嗪二盐酸盐数量的校准曲线。对于结晶和无定形左西替利嗪二盐酸盐的未知混合物而言，相对于这种峰在校准曲线中的强度而言，可以用该混合物中100％峰(峰组)的强度来测定该组分中结晶形式的百分比，剩余的是无定形物质。

本发明还提供了一种制备无定形的左西替利嗪二盐酸盐的方法。用于制备无定形的西替利嗪二盐酸盐的起始材料可以是西替利嗪游离碱或除二盐酸盐外的其它盐。在这种情况中，将起始材料混悬或溶解于溶剂载体中并向其中加入适宜数量的盐酸从而将该起始材料转化成二盐酸盐。如果该起始材料是左西替利嗪的二盐酸盐(例如，结晶形式或油形式)，则不是必需加入盐酸。所说的溶剂载体是水与有机溶剂的混合物。如果该起始材料是西替利嗪游离碱，则可以将其混悬于以水为基础的溶剂载体中并在加入盐酸形成二盐酸盐时溶解。然后，除去溶剂，例如可以通过在真空下蒸发等等除去溶剂，从而得到二盐酸盐的残余物，然后用烃溶剂对其进行研磨。

在一个特定的实施方案中，例如可以通过下面的方法制备无定形形式的左西替利嗪二盐酸盐，

(i)提供位于溶剂载体中的左西替利嗪游离碱或其盐，

(ii)用盐酸对位于所说载体中的左西替利嗪进行处理；

(iii)除去溶剂载体，得到一种残余物；

(iv)向所说的残余物中加入水不混溶的芳族或脂族或脂环族烃溶剂如甲苯、二甲苯、环己烷或庚烷，优选环己烷，从而将所说的无定形形式的左西替利嗪二盐酸盐以固体物质的形式分离出来；

(v)将所说的化合物过滤；

(vi)将该化合物干燥，从而将所需的无定形形式的左西替利嗪二盐酸盐分离出来。

溶剂载体的实例非限制性地包括水；酮溶剂，如丙酮、甲基乙基酮、2-戊酮或其混合物；水和水-可混溶溶剂的混合物，所说的水可混溶地溶剂如C₁-C₅直链或支链醇溶剂(例如，甲醇、乙醇、正-丙醇、异丙醇、2-丁醇、正-丁醇、正-戊醇或2-戊醇)；腈溶剂，如乙腈或丙腈；和水不混溶的芳族或脂族或脂环族烃溶剂，如甲苯、环己烷或庚烷。优选丙酮、异丙醇、乙腈、和甲苯。

这里所描述的无定形形式的左西替利嗪二盐酸盐是热稳定的并且可以用作药物制剂中的活性成分。本发明的药物组合物包含作为活性成分的无定形形式的左西替利嗪二盐酸盐、和一种或多种可药用的赋形剂。适宜的可药用的赋形剂包括淀粉、糖、纤维素(如微晶纤维素、羟丙基纤维素、和羟丙基甲基纤维素)、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等。

该包含左西替利嗪二盐酸盐组分的无定形形式用KF法测定时具有0.3至12.0％的水分含量。该物质的水分含量一般为约1.5至7.5％(用KF法测量)。本发明物质的水分含量是使用卡尔-费歇尔(Karl-Fischer)试剂，用Mettler DL-35仪器测量的。

本发明的药物组合物一般是通过将活性成分与液体或固体载体均匀混合，然后将产品成形为所需的形式来进行制备的。该药物组合物可以是混悬液、溶液、酏剂、气雾剂的形式或固体剂型。因为其易于给药，所以在使用固体药物载体的情况中，片剂和胶囊代表了最有利的口服剂量单位形式。在US 6,245,353和5,698,558中公开了适用于本发明无定形形式左西替利嗪二盐酸盐的制剂的实例，其内容在这里被整体引入作为参考。

最优选的口服固体制剂是片剂。可以通过用本领域技术人员公知的方式将无定形形式的左西替利嗪二盐酸盐与载体或其它赋形剂直接压片、湿法制粒、或模塑来制备片剂。可以通过在适宜的机器中将任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性物质或分散剂混合的自由流动形式如粉末或颗粒形式的活性成分压缩来制备压缩片。可以用适宜的机器，将用在口服固体剂型(例如粉剂、胶囊、和片剂)的情况中其是适宜的惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物制备成模塑片剂。如果需要的话，可以用标准技术对片剂进行包衣。这里所描述的无定形形式的左西替利嗪二盐酸盐可以被制备成典型的崩解片，或者被制备成控释或延期释放剂型。在US 3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；和4,008,719中公开了适宜控释制剂基质的实例，其内容在这里被整体引入作为参考。在这里被整体引入作为参考的US 5,698,558公开了一种利用基本不含其(+)立体异构体的左西替利嗪或其可药用的盐的方法。

各片剂优选地包含约2mg至约10mg无定形形式的左西替利嗪二盐酸盐，并且各扁囊剂或胶囊包含约2mg至约10mg无定形形式的左西替利嗪二盐酸盐。对于口服给药而言，该片剂最优选地包含约2mg、约5mg或约10mg无定形形式的左西替利嗪二盐酸盐。

无定形形式的左西替利嗪二盐酸盐的预防或治疗剂量可以随着被治疗情况的严重程度以及给药途径而变化。该剂量和也许给药频率也将根据各患者的年龄、体重和响应而变化。无定形形式左西替利嗪二盐酸盐的总日剂量范围一般为约1.0mg至约25mg。日剂量范围优选地应该为约2.0mg至约20mg(单剂量或分割剂量)；该剂量范围最优选地为每天约5mg至约10mg。已知儿童和老年患者以及肾或肝功能受损的那些患者应使用低剂量，至少开始时应使用低剂量。

术语“预防或治疗有效量”指的是上述剂量和给药频率时间表。可以使用任何适宜的给药途径。例如，口服给药、直肠给药、胃肠外(皮下、肌内、静脉内)给药、和经皮给药等形式可能是适宜的。优选口服给药途径。

因此，本发明涉及提供无定形形式的左西替利嗪二盐酸盐。本发明的制备方法简单、经济和可商业化。

实施例

参考下面详细描述了本发明化合物和组合物的制备以及其实用性的实施例来对本发明进一步进行明确。可以对这些材料和方法进行许多不脱离本发明目的和兴趣的变化对于本领域技术人员而言是显而易见的。

参考实施例：

左西替利嗪的制备：

将(+)-[2-[4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙醇(105克)溶解于二甲基甲酰胺(357ml)中并将其冷却至0-5℃。向该反应混合物中加入氢氧化钾(53.3克)并将其维持90分钟。然后向其中加入单氯醋酸钠(55.5克)并将其在0-5℃下再放置90分钟。将该反应混合物的温度升至30-35℃并将其维持至该反应基本进行完全。向该反应混合物中加入水(1155ml)并用盐酸将该反应混合物的pH调至9.5-9.8。然后将反应混合物用乙酸乙酯(760ml)进行洗涤，并进行层分离。用盐酸将水层的pH调至4-4.5并用二氯甲烷(875ml)对其进行萃取。将所萃取得有机层首先用10％氯化钠溶液进行洗涤，然后用水进行洗涤。将溶剂从反应溶液中蒸馏出来，得到左西替利嗪(重量：123.0克)。

实施例1.

在室温下，将左西替利嗪(5克)溶解于水(20ml)和丙酮(50ml)的混合物中。向该反应混合物中加入盐酸(5ml)并将该溶液搅拌10至30分钟。然后，将该反应溶液过滤并在低于80℃的温度下将溶剂完全蒸馏至干燥。向残余物中加入环己烷(50ml)并将其在30-35℃下搅拌30分钟。然后将该产品过滤并用环己烷(25ml)洗涤，随后再60-110℃的温度下干燥至恒重，得到无定形形式的左西替利嗪二盐酸盐。重量：4.7克，用KF测得的M.C为：1.7％。

实施例2.

在室温下将左西替利嗪(10.0克)用甲苯(100ml)和水(50ml)的混合物吸收。向该反应混合物中加入浓盐酸溶液(10ml)并搅拌该溶液，从而得到澄清的溶液。然后，将该反应溶液过滤，在真空下，在70-90℃的温度下将溶剂完全蒸馏至干燥。向残余物中加入甲苯(100ml)并将其在30-35℃下搅拌30分钟。然后将该化合物滤出并用甲苯(50ml)对其进行洗涤。随后，将该化合物在60-65℃下干燥至恒重，得到无定形形式的左西替利嗪二盐酸盐。重量：9.4克，用KF测得的M.C为：4.0％。

实施例3.

在室温下将左西替利嗪(10.0克)用乙腈(100ml)和水(50ml)的混合物吸收。向该反应混合物中加入浓盐酸溶液(6.0ml)并搅拌该溶液，从而得到澄清的溶液。然后，将该反应溶液过滤。在真空下，在70-80℃的温度下将溶剂完全蒸馏至干燥，得到无定形形式的左西替利嗪二盐酸盐。重量：12.0克，用KF测得的M.C为：2.3％。

实施例4.

将左西替利嗪二盐酸盐(10.0克)溶解于丙酮(40ml)和水(100ml)的混合物中。将该反应混合物在25-35℃下进行搅拌，从而得到一种澄清的溶液。然后对该反应溶液过滤，在50-75℃的温度下在减压下将溶剂从反应溶液中完全蒸馏出来至干燥，得到无定形形式的左西替利嗪二盐酸盐。将该无定形形式的左西替利嗪二盐酸盐在70-75℃下进一步干燥至恒重，得到无定形形式的左西替利嗪二盐酸盐。重量：9.4克；用KF测得的M.C为：5.8％。

实施例5.

在25-35℃的温度下将左西替利嗪二盐酸盐(10.0克)溶解于水(30ml)中。向该反应混合物中加入甲苯(100ml)并在60-80℃的温度下将溶剂从该反应溶液中完全蒸馏出来至干燥。然后向残余物中加入环己烷(200ml)，然后将其在25-35℃下搅拌45-60分钟以使固体物质结晶。将分离出来的固体滤出并用环己烷(50ml)洗涤。然后将该固体在60-70℃下干燥至恒重，得到无定形形式的左西替利嗪二盐酸盐。重量：9.6克；用KF测得的M.C为：3.5％。

实施例6.

在25-35℃的温度下将左西替利嗪二盐酸盐(15.0克)溶解于水(15ml)。然后向反应溶液中加入异丙醇(150ml)并在70-80℃下将溶剂从该反应溶液中完全蒸馏出来至干燥。然后向残余物中加入二异丙醚(300ml)并将其在25-35℃下搅拌45-60分钟以使固体物质结晶。将分离出来的固态滤出，然用用二异丙醚(75ml)对其进行洗涤。然后将该固体在60-75℃的温度下干燥至恒重，得到无定形形式的左西替利嗪二盐酸盐。重量：14.8克；用KF测得的M.C为：4.6％。

实施例7.

在25-35℃下将左西替利嗪(10.0克)溶解于乙酸乙酯(100ml)中并将其搅拌10-15分钟。向其中加入异丙醇性盐酸(20ml)直至反应物的pH变为2.0。将该反应物搅拌1-2小时从而将固体分离出来。将分离出的固体滤出，用乙酸乙酯(20ml)洗涤，然后用己烷(10ml)进行洗涤，随后将其在80-100℃下干燥至恒重，得到新型的无定形形式的左西替利嗪二盐酸盐。重量：10.2克。

实施例8.包含无定形左西替利嗪二盐酸盐的可溶性颗粒

包含无定形左西替利嗪二盐酸盐的可溶性颗粒可以具有下面的含量：

成分	含量(mg)
		无定形的左西替利嗪二盐酸盐	10
碳酸钙	800
		枸橼酸	900
微晶纤维素	40
		甘露醇	625
麦芽糖糊精	15
		阿司帕坦	3
香料	20

实施例9.包含左西替利嗪二盐酸盐的可分散的片剂包含无定形左西替利嗪二盐酸盐的可分散的片剂可以具有下面的含量：

成分	含量(mg)
		无定形的左西替利嗪二盐酸盐	10
碳酸钙	500
		聚乙烯吡咯烷酮	17
微晶纤维素	15
		甘露醇	400
麦芽糖糊精	15
		阿司帕坦	3
香料	20

实施例10.结晶的左西替利嗪二盐酸盐标准品的制备

在25-35℃的温度下将左西替利嗪(10.0克)溶解于乙酸乙酯(100ml)中并将其搅拌10-15分钟。加入异丙醇性盐酸(20ml)直至反应物的pH变成2.0。将该反应物搅拌1-2小时以将固体分离出来。将分离的固体滤出，用乙酸乙酯(20ml)，然后用己烷(10ml)进行洗涤，随后将其在80-100℃下干燥至恒重，得到新型的I型结晶形式的西替利嗪二盐酸盐(重量：10.2克)。

除非进行了相反的说明，否则这里的术语如“包括”、“包含”、“含有”、“具有”等等的任何应用指的是“非限制性地包括”，并且不应被解释为将其紧跟的一般性叙述限制为紧随其后的具体或类似条款或物质。除非在上下文中进行了相反的说明，否则所有的实例性数值都是假定的，与实际实体无关并且仅仅是用其来进行说明。前面供选择实施方案的大多数都不相互排除，而是可以以各种组合的形式来实施。因为可以不脱离权利要求所定义的本发明地利用上面所讨论的这些特征的这些和其它变化以及组合，所以应当以对所附权利要求所定义的本发明进行说明而不是进行限制的方式来考虑上面有关实施方案的描述。

Claims (37)

1.一种无定形形式的左西替利嗪二盐酸盐。

2.一种无定形形式的左西替利嗪二盐酸盐，其基本不含结晶形式的西替利嗪二盐酸盐。

3.一种无定形形式的左西替利嗪二盐酸盐，其特征在于其X-射线粉末衍射模式基本与图(1)相一致。

4.一种包含预防或治疗有效量的无定形形式的左西替利嗪二盐酸盐以及一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。

5.如权利要求4所述的药物组合物，其基本不含结晶形式的西替利嗪二盐酸盐。

6.一种包含固体形式左西替利嗪二盐酸盐的组合物，其中所说左西替利嗪二盐酸盐的至少80％重量是无定形形式。

7.如权利要求5所述的组合物，其中所说固体左西替利嗪二盐酸盐的至少90％是无定形形式。

8.如权利要求6所述的组合物，其中所说固体左西替利嗪二盐酸盐的至少95％是无定形形式。

9.如权利要求7所述的组合物，其中所说固体左西替利嗪二盐酸盐的至少99％是无定形形式。

10.如权利要求8所述的组合物，其基本不含结晶形式的西替利嗪二盐酸盐。

11.如权利要求6所述的组合物，其中所说固体左西替利嗪二盐酸盐的至少1％是结晶形式。

12.如权利要求11所述的组合物，其中所说固体左西替利嗪二盐酸盐的至少5％是结晶形式。

13.如权利要求6所述的组合物，其是一种药物组合物。

14.如权利要求13所述的组合物，其还包含一种或多种可药用的赋形剂。

15.如权利要求14所述的组合物，其中所说的药物组合物是一种用于口服的固体剂型。

16.如权利要求15所述的组合物，其中所说的固体剂型是片剂。

17.如权利要求6所述的组合物，用KF法测量时其具有约0.3％至约12％的水分含量。

18.如权利要求6所述的组合物，用KF法测量时其具有约1.5％至约7.5％的水分含量。

19.一种制备无定形形式(-)-[2-[4-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]醋酸二盐酸盐(左西替利嗪二盐酸盐)的方法，其包括

a)提供位于溶剂载体中的左西替利嗪游离碱或其盐；

b)用盐酸对所说的位于所说载体中的左西替利嗪进行处理，从而形成一种西替利嗪二盐酸盐溶液；

c)除去所说的溶剂载体，得到一种残余物；

d)向所说的残余物中加入液体烃化合物，从而将所说的无定形形式的左西替利嗪二盐酸盐以固体物质形式分离出来。

20.如权利要求19所述的方法，其还包括将所说的固体物质分离出来。

21.如权利要求20所述的方法，其还包括从所说的分离出来的固体物质中除去任何未结合的溶剂，从而得到基本干燥形式的所说的无定形形式的左西替利嗪二盐酸盐。

22.如权利要求21所述的方法，其中所说的除去所说的未结合的溶剂的步骤包括将所述的固体物质在约60至约110℃的温度下进行干燥。

23.如权利要求22所述的方法，其还包括从所说的分离出来的固体物质中除去任何未结合的溶剂，从而得到基本干燥形式的所说的无定形形式的左西替利嗪二盐酸盐。

24.如权利要求19所述的方法，其中所说的液体烃化合物选自甲苯、二甲苯、环己烷、或庚烷。

25.如权利要求19所述的方法，其中所说的溶剂载体选自酮溶剂、水可混溶溶剂的水性混合物、腈溶剂、或烃溶剂。

26.如权利要求25所述的方法，其中所说的酮溶剂选自丙酮、甲基乙基酮或2-戊酮或其混合物。

27.如权利要求25所述的方法，其中所说的水可混溶溶剂的水性混合物是C₁-C₅直链或支链醇溶剂。

28.如权利要求27所述的方法，其中所说的支链醇溶剂选自甲醇、乙醇、正-丙醇、异丙醇、2-丁醇、正-丁醇、正-戊醇或2-戊醇。

29.如权利要求25所述的方法，其中所说的腈溶剂是乙腈或丙腈。

30.用如权利要求19所述的方法制备的无定形形式的左西替利嗪二盐酸盐。

31.用如权利要求22所述的方法制备的无定形形式的左西替利嗪二盐酸盐。

32.用如权利要求25所述的方法制备的无定形形式的左西替利嗪二盐酸盐。

33.一种药物组合物，其包含i)预防或治疗有效量的用权利要求19所述方法制备的固体形式的左西替利嗪二盐酸盐，和ii)一种或多种可药用的赋形剂。

34.如权利要求33所述的组合物，其中所说的药物组合物是一种用于口服的固体剂型。

35.如权利要求34所述的组合物，其中所说的固体剂型是片剂。

36.如权利要求33所述的组合物，用KF法测量时其具有约0.3％至约12％的水分含量。

37.如权利要求33所述的组合物，用KF法测量时其具有约1.5％至约7.5％的水分含量。

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