CN1974569A - 8－辛基小檗碱盐酸盐、合成方法及应用 - Google Patents

8－辛基小檗碱盐酸盐、合成方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种新的化学物质，其化学名称为8－辛基小檗碱盐(盐酸盐或者溴酸盐或者碘酸盐或氢氟酸盐)，其分子式为C28H34O4N·X(X＝F－、Cl－、Br－、I－等阴离子)，其分子结构式如下：本物质的抗菌活性明显高于小檗碱盐，其降血脂和降糖的活性也明显高于小檗碱盐。是一种极有前途的抗菌、降血脂和降糖等药用价值的新化合物。

Description

8-辛基小檗碱盐酸盐、合成方法及应用
技术领域
本发明涉及一种新化合物，具体涉及一种盐酸小檗碱的衍生物。
背景技术
小檗碱(Berberine)，又称黄连素，是从黄连中提取的一种传统的天然抗菌活性物质，临床上主要用于肠道细菌性感染的治疗用药。近年来的药理研究发现，盐酸小檗碱及其某些结构衍生物具有抗菌，抗炎，抗肿瘤，降血糖和降血脂等多种药理活性，因此，对盐酸小檗碱药理作用的深入研究和结构改造工作已经引起广泛的兴趣。Iwasa等的研究结果表明，在小檗碱分子中接入亲脂性基团后小檗碱衍生物的抑菌等生物活性可以增加。但是，到目前为止，尚未见在小檗碱的8位接上长链烷基的衍生物(比如辛基以上的小檗碱盐酸盐衍生物的报道)。
到目前为止，对于小檗碱盐、8-乙基小檗碱盐、8-丁基小檗碱盐、8-己基小檗碱盐等物质的合成有研究报道，但是对于8-辛基小檗碱盐及碳链更长的8-烷基小檗碱盐的合成尚未见报道。另外，关于小檗碱盐、8-乙基小檗碱盐、8-丁基小檗碱盐、8-己基小檗碱盐等物质的抗菌活性有过研究报道，关于该类物质的降血脂和降糖活性尚未见报道；关于8-辛基小檗碱盐的降血脂和降糖活性更是未见任何报道。
发明内容
本发明的目的在于提出一种8-辛基小檗碱盐酸盐，公开其合成方法及应用，发现8-辛基小檗碱盐酸盐的抗菌活性和降血脂活性明显高于其他衍生物，而其毒性(LD50)明显低于其他衍生物。
本发明提出的8-辛基小檗碱盐酸盐其分子式如下：C28H34O4N·X，其分子结构式如下：
Figure A20061009528800031
其中，X＝F-、Cl-、Br-、I-等阴离子。
8-辛基小檗碱盐酸盐合成方法如下：
1、以无水四氢呋喃或乙醚为反应溶剂，在氮气保护下用镁屑和卤代烷或卤代正辛烷按1～2∶1的重量体积比制备相应的格氏试剂，溶剂与卤代烷的重量体积比的5～100∶1；
2、在盐酸小檗碱中加入无水四氢呋喃或乙醚或二氧六环，使成盐酸小檗碱悬液后在氮气保护下进行冰浴降温到-20～20℃，盐酸小檗碱中小檗碱盐与卤代烷的摩尔比为1∶1～10，溶剂与小檗碱的重量体积比为1～500∶1；
3、在氮气保护和冰浴下，将格氏试剂加入小檗碱悬液中，同时搅拌，加完以后去除冰浴，加热回流使其反应完毕。
4、分离获得上清液，真空浓缩成固体后用甲醇结晶，得到8-辛基二氢小檗碱溴酸盐中间体；
5、将8-辛基二氢小檗碱溴酸盐或8-烷基二氢小檗碱溴酸盐中间体在醋酸中用溴水氧化，二者的摩尔比为1∶1～2，得到8-辛基小檗碱卤酸盐或8-烷基小檗碱卤酸盐产物；
6、反应液冷却后过滤、沉淀，用甲醇结晶，即得8-烷基小檗碱卤酸盐产物或8-辛基小檗碱卤酸盐；
该产物可利用薄层层析鉴别是否为纯物质，薄层层析条件：硅胶G制板，展开剂为：苯∶乙酸乙酯∶异丙醇∶甲醇∶氨水(6∶3∶1.5∶1.5∶0.5)；所用试剂均为分析纯。
提纯后的样品用Perkin Elmer 2400型元素分析仪测定其元素组成；IR分析采用PerkinElmer one型红外分光光度仪测定IR光谱图(KBr压片)；UV分析采用Hitachi U-1800型紫外分光光度计测定紫外光谱；1HNMR，13CNMR分析采用Bruker 300型核磁共振仪测定化合物的氢谱和碳谱，溶剂均为DMSO-d6，1HNMR测定的内标为TMS。
上述获得的8-辛基小檗碱盐酸盐的结构表征结果如下：
黄色粉末状固体，溶于甲醇，Rf＝0.96，产率为65.6％。MP＝173～174℃；UV(CH3OH)λmax：348(0.295)，266(0.333)nm；1HNMR(DMSO-d6)δ：0.86(t，3H，-CH3)，1.31(m，8H，-(CH2)4-)，1.58(m，2H，-CH2-)，1.77(m，2H，Ar-CHX-)，3.15(t，2H，5-CH2)，3.75(t，2H，Ar-CH2-)，4.03，4.06(each s，6H，-OCH3)，4.81(d，2H，6-CH2)，6.17(s，2H，-OCH2O-)，7.11(s，1H，4-CH)，7.73(s，1H，1-CH)，8.02(d，1H，11-CH)，8.19(d，1H，12-CH)，8.80(s，1H，13-CH)；13CNMR(DMSO-d6)δ：13.80，21.93，26.53，27.78，28.48，28.53，29.20，31.10，32.15，49.52，56.94，61.45，101.85，105.65，107.54，120.07，121.08，121.28，124.60，125.07，130.63，132.52，137.67，145.51，147.49，149.48，152.37，160.96.IR(KBr)v：3435，3036，3007，2953，2921，2852，1630，1617，1602，1550，1509，1485，1466cm-1。Anal.calcd for C28H34NClO4：C 69.50，H 7.03，N 2.90，Cl 7.33；found C 69.35，H 6.94，N2.97.Cl 7.12.
有关数据表明，得到的化合物确实为8-辛基小檗碱盐酸盐。
以下是盐酸小檗碱的结构表征结果：
Rf＝0.43，UV(CH3OH)λmax：348(0.284)，266(0.322)nm；1HNMR(DMSO-d6)δ：3.21(t，2H，5-CH2)，4.07，4.09(each s，6H，-OCH3)，4.93(d，2H，6-CH2)，6.12(s，2H，-OCH2O-)，7.091(s，1H，4-CH)，7.80(s，1H，1-CH)，8.00(d，1H，11-CH)，8.21(d，1H，12-CH)，8.94(s，1H，13-CH)，9.89(s，1H，8-CH)；13CNMR(DMSO-d6)δ：26.65，49.63，57.08，61.57，101.10，105.82，107.54，120.29，121.19，121.41，124.68，125.25，130.78，132.67，137.83，145.57，147.63，149.66，152.44，160.17.IR(KBr)v：3413，3017，3000，2946，2909，2846，1634，1619，1601，1567，1509，1480，1458cm-1。
对比盐酸小檗碱和8-辛基小檗碱盐酸盐的结构表征数据发现，修饰后的小檗碱分子中，除8位质子峰消失外，另外新出现辛基相应的峰。表明修饰的位点却是8-辛基小檗碱盐酸盐。
发明人发现本发明化合物具有比其它小檗碱盐或者其他8-烷基小檗碱盐具有更好的抗菌活性。将8-辛基小檗碱盐用0.5～3％的Tween-80等乳化剂溶解后，稀释为1～100ppm的溶液，即可作为良好的抗菌剂使用；也可开发为各种制剂，用于治疗肠道病菌，如痢疾杆菌的药物；也可以开发为各种制剂作为治疗“幽门螺旋杆菌”引发胃病的抗菌原料药。因此，8-辛基小檗碱盐可以作为一种新的抗菌原料药使用。
本发明人还发现本发明8-辛基小檗碱盐酸盐具有明显的降血脂活性，其降血脂活性明显高于小檗碱。小檗碱本身是一种效果很好的降血脂药物，患者可以直接口服小檗碱片达到降血脂效果。新化合物的降血脂功能明显高于小檗碱盐，而且是小檗碱的类似物，由于脂溶性增加，更有利于人体吸收，其分子作用机制可能与小檗碱相同，因此，将8-辛基小檗碱盐做成片剂等剂型单独使用，或者与其他降血脂药物同时使用，或者与其他中药和中成药同时使用，其降血脂效果将更好。因此8-辛基小檗碱盐酸盐可以作为一种降血脂的新原料药开发利用。
本发明人进一步发现本发明8-烷基小檗碱盐的降血糖能力均强于小檗碱盐，与8-乙基小檗碱盐、8-丁基小檗碱盐、8-己基小檗碱盐、8-葵基小檗碱盐、8-十二基小檗碱盐等相比较降血糖效果最好。小檗碱本身是一种效果很好的降糖药物，患者可以直接口服小檗碱片达到降糖的效果，尤其是与其他降糖药如消渴丸同时使用或者降糖基本稳定后作为后续保持疗效的药物使用，效果很好。新化合物的降糖功能明显高于小檗碱盐，而且是小檗碱的类似物，由于脂溶性增加，更有利于人体吸收，其分子作用机制可能与小檗碱相同，因此，将8-辛基小檗碱盐做成片剂等剂型单独使用，或者与其他降糖药物同时使用，或者与其他中药和中成药同时使用，或者作为患者病情稳定后康复期间的用药，其降糖效果将更好。因此8-辛基小檗碱盐酸盐可以作为一种降糖的新原料药开发利用。
当本发明作为抗菌、降血脂或降血糖的药物原料来制备药物时，是将治疗有效量的本发明化合物与一种或多种药学上可接受的载体进行组合。用所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂如酒精或水等、赋形剂如水等、填充剂如蔗糖或淀粉等、粘合剂如明胶、崩解剂如海澡酸等、湿润剂如硬脂酸锌等、着色剂如蔗糖、矫味剂如山梨醇等、吸附剂如PVP等、药用高分子材料等、缓释材料等、缓控释材料等、乳化剂如吐温等。
本发明化合物可以组合物的形式通过口服、注射或外用等给药的方式用于相关疾病的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等，制成液体制剂如水油悬浮剂或糖浆等；用于注射给药时，可将其制成注射用溶液或油悬浮剂等；用于外用可以制成贴膏或擦剂。以上各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。
本发明化合物的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗疾病的类型和严重程度等变化。
本发明具有以下优点：
①、8-辛基小檗碱盐酸盐、8-癸基小檗碱盐酸盐和8-十二基小檗碱盐酸盐为第一次合成的新物质。
②、8-辛基小檗碱盐酸盐的抗菌活性、降血脂活性和降糖活性明显高于小檗碱盐，同时也高于其他8-烷基小檗碱盐同系物。
③、8-辛基小檗碱盐酸盐可以作为新型抗菌物质、新型降血脂物质和新型降血糖物质开发利用。
④、本化合物收率高，价格低，具有极好的开发利用价值。
具体实施方式
以下的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1：8-辛基小檗碱盐酸盐的制备
①、干燥所有的反应玻璃仪器，称取干燥后的镁屑0.1mol置250mL三颈烧瓶中，以无水四氢呋喃40mL为反应溶剂，在氮气保护下加入0.1mol的氯代正辛烷，制备相应的格氏试剂。
②、称取0.1mol的干燥盐酸小檗碱置于500mL三颈烧瓶中，加入100mL无水四氢呋喃，使成盐酸小檗碱悬液后在氮气保护下冰浴到-10℃。
③、在氮气保护和冰浴下将制备的格氏试剂缓慢加入到小檗碱悬液中，同时搅拌，加完以后去除冰浴，使回到室温，加热回流2h后反应完毕。
④、将反应液离心，取上清液后，再加入四氢呋喃提取，反复多次，用薄层法监测反应产物的提取情况，至原料点很小为止。离心上清液真空浓缩成固体后用甲醇结晶，晶体即为8-辛基二氢小檗碱盐酸盐。
⑤、用移液管量取0.01mol Br2溶入10mL冰醋酸中，称取0.01mol 8-辛基二氢小檗碱盐酸盐溶入100mL冰醋酸后将两液混合，加热回流1h。
⑥、反应液冷却后过滤，沉淀用10％的Na2S2O5溶液洗涤，最后水洗沉淀，沉淀用甲醇结晶，即8-辛基小檗碱盐酸盐。
实施例2
①、干燥所有的反应玻璃仪器，称取干燥后的镁屑0.12mol置250mL三颈烧瓶中，以无水乙醚100mL为反应溶剂，在氮气保护下加入0.06mol的溴代正癸烷，制备相应的格氏试剂。
②、称取0.03mol的干燥盐酸小檗碱置于500mL三颈烧瓶中，加入100mL无水乙醚，使成盐酸小檗碱悬液后在氮气保护下冰浴到0℃。
③、在氮气保护和冰浴下将制备的格氏试剂缓慢加入到小檗碱悬液中，同时搅拌，加完以后去除冰浴，使回到室温，加热回流2h后反应完毕。
④、将反应液离心，取上清液后，再加入乙醚提取，反复多次，用薄层法监测反应产物的提取情况，至原料点很小为止。离心上清液真空浓缩成固体后用甲醇结晶，晶体即为8-癸基二氢小檗碱溴酸盐。
⑤、用移液管量取0.015mol Br2溶入10mL冰醋酸中，称取0.01mol 8-癸基二氢小檗碱溴酸盐溶入100mL冰醋酸后将两液混合，加热回流1h。
⑥、反应液冷却后过滤，沉淀用10％的Na2S2O5溶液洗涤，最后水洗沉淀，沉淀用甲醇结晶，即8-癸基小檗碱溴酸盐。
实施例3
①、干燥所有的反应玻璃仪器，称取干燥后的镁屑0.12mol置250mL三颈烧瓶中，以二氧六环150mL为反应溶剂，在氮气保护下加入0.1mol的碘代正十二烷，制备相应的格氏试剂。
②、称取0.05mol的干燥盐酸小檗碱置于500mL三颈烧瓶中，加入100mL二氧六环，使成盐酸小檗碱悬液后在氮气保护下冰浴到10℃。
③、在氮气保护和冰浴下将制备的格氏试剂缓慢加入到小檗碱悬液中，同时搅拌，加完以后去除冰浴，使回到室温，加热回流2h后反应完毕。
④、将反应液离心，取上清液后，再加入二氧六环提取，反复多次，用薄层法监测反应产物的提取情况，至原料点很小为止。离心上清液真空浓缩成固体后用甲醇结晶，晶体即为8-十二基二氢小檗碱碘酸盐。
⑤、用移液管量取0.01mol Br2溶入10mL冰醋酸中，称取0.01mol 8-十二基二氢小檗碱碘酸盐溶入100mL冰醋酸后将两液混合，加热回流1h。
⑥、反应液冷却后过滤，沉淀用10％的Na2S2O5溶液洗涤，最后水洗沉淀，沉淀用甲醇结晶，即8-十二基小檗碱碘酸盐。
实施例4
取10克8-辛基小檗碱盐(药物)，加入聚乙烯吡咯烷酮10克(辅料)、羟甲基淀粉钠20克(辅料)、乳糖(辅料)40克，玉米淀粉20克，总量100克。药物混合均匀后，用95％乙醇20毫升制粒，干燥，过16目筛，即为缓释颗粒药物。胶囊包装，每粒0.5克。即为每粒含原药50mg的缓释胶囊。口服，即可作为胃和肠道病菌的抗菌药物。
实施例5
取10克8-辛基小檗碱盐(药物)，加入球粒状乳糖(辅料)70克、硬脂酸镁(辅料)15克、微晶纤维素(辅料)5克，混合均匀后压制成为0.5克一片的片剂。即为每片含药50mg。口服，即可作为降血脂和降血糖的药物。
实施例6
8-辛基小檗碱盐酸盐的抗菌作用：
8-烷基小檗碱盐酸盐(8-辛基小檗碱盐酸盐)的抗菌实验结果
①、实验材料。试验药：小檗碱盐、8-乙基小檗碱盐、8-丁基小檗碱盐、8-己基小檗碱盐、8-辛基小檗碱盐、8-葵基小檗碱盐、8-十二基小檗碱盐，配制为1000ppm/ml。
②、菌种：金黄色葡萄球菌(标准菌株，ATCC25923)、金黄色葡萄球菌(耐药菌，MR)、脓肿分枝杆菌、痢疾杆菌、肠炎沙门氏菌、大肠杆菌、枯草杆菌、巨大芽孢杆菌、四联球菌、变形杆菌、埃希氏大肠杆菌、鱼烂腮病细菌、念珠菌、假丝酵母、鱼肠炎细菌、白色葡萄球菌。
③、培养基：MH肉汤，MH琼脂均为售品。
④、定性试验(采用纸片法)：菌液制备：将金黄色葡萄球菌等培养24小时(脓肿分枝杆菌培养2天)后，用NS洗下，比浊法配成108cfu/ml菌液。纸片制备：将直径约6mm的纸片浸泡于药液，每片约10μl，置冰箱干燥后保存。试验：将试验菌液均匀涂抹于MH琼脂平板上，放上药物纸片，金黄色葡萄球菌培养24h，脓肿分枝杆菌培养2天后观察，记录抑菌环直经。
⑤、定量试验(采用液体培养基连续稀释法)：用肉汤将各试验药倍半稀释为1∶2、1∶4、1∶8、∶1∶16、1∶32、1∶64、1∶128、1∶256、1∶512、1∶1024、1∶2048、1∶4096、1∶8192，另设不加试验药的阳性对照管；每试验管加入试验菌液0.05ml(108cfu/ml)，混匀后置37℃培养24h观察结果。
定性实验结果见表1，定量实验结果见表2。
                              表1、定性抑菌实验结果
  菌种   小檗碱   8-乙基   8-丁基小   8-己基小   8-辛基小   8-癸基小   8-十二基
  盐酸盐   小檗碱盐酸盐   檗碱盐酸盐   檗碱盐酸盐   檗碱盐酸盐   檗碱盐酸盐   小檗碱盐酸盐
  枯草杆菌   0.85   0.88   1.76   1.94   2.22   1.63   1.03
  巨大芽孢杆菌   1.25   1.87   2.23   2.47   2.50   1.72   1.12
  四联球菌   3.04   3.08   2.83   3.03   3.15   2.31   1.31
  金黄色葡萄球菌   0.65   0.67   0.81   1.03   1.08   0.98   0.88
  大肠杆菌   0   0   0   0.67   0.76   0.84   0.94
  变形杆菌   0.68   1.18   1.31   2.18   1.83   1.45   0.95
  肠炎沙门氏菌   0   0   0.80   0.91   0.90   0.85   0.80
  埃希氏大肠杆菌   0   0   0.76   1.35   1.45   1.10   0.70
  鱼烂腮病细菌   0   0   0.82   1.80   1.73   1.23   0.93
  念珠菌   0   0.86   0.75   1.57   1.70   1.27   0.97
  假丝酵母   0   0.83   1.05   1.78   1.88   1.32   0.82
  鱼肠炎细菌   0   0   0.95   1.78   1.80   1.50   1.40
  痢疾杆菌   0   1.17   2.57   3.02   3.25   2.20   1.20
  白色葡萄球菌   0.68   1.20   1.56   1.96   1.97   1.57   1.27
  耐药金色葡萄球菌   0.78   1.24   1.96   2.45   2.55   1.89   1.29
  脓肿分歧杆菌   0.69   1.22   2.05   2.34   2.44   1.77   1.17
  幽门螺杆菌   0.32   0.46   0.98   1.56   2.03   1.72   1.23
表2、小檗碱及其修饰化合物的抗菌结果(MIC；药物浓度：μg/ml)
  试验菌 小檗碱盐   8-丁基小檗碱盐   8-己基小檗碱盐   8-辛基小檗碱盐   8-癸基小檗碱盐   8-十二基小檗碱盐
  金黄色葡萄球菌(标准菌株ATCC25923)   250   15.63   3.91   1.95   3.91   7.81
  金黄色葡萄球菌(耐药菌株)   250   15.63   7.81   3.91   7.81   15.63
  脓肿分枝杆菌   250   31.25   3.91   3.91   15.63   31.25
从上述实验结果可以看到，8-辛基小檗碱盐的抗菌活性最好。其抗菌活性比小檗碱盐高64～128倍。
实施例7：8-辛基小檗碱盐酸盐的降血脂作用
8-烷基小檗碱盐酸盐(8-辛基小檗碱盐酸盐)的降血脂实验结果
①、动物实验：健康成年雄性Wistar大鼠190只(每只150～220g)，在实验环境下大鼠喂饲基础饲料观察5～10天；然后取尾血，测定血清总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)水平。自正式实验开始各组动物换用高脂饲料(78.8％基础饲料、1％胆固醇、10％蛋黄粉和10％猪油、0.2％胆盐)喂饲7～10天，取尾血，在测定血清TC，TG水平，与喂饲高脂饲料前比以确定是否已形成高脂血症模型。已经建成高脂模型的大鼠，根据血清总胆固醇(TC)水平，进行随机分为19组，实验组在给予高脂饲料的同时，分别按照5mg/kg、15mg/kg、30mg/kg的剂量进行灌喂样品；高脂对照组给同体积的溶剂；连续喂养30天，于实验结束时禁食16小时，测血清TC，TG水平。
②、降血脂实验结果见表3和表4
表3、8-烷基小檗碱盐酸盐(8-辛基小檗碱盐酸盐)的降血脂(TC)实验结果
  组别   剂量   基础血脂   造模后   给药后
对照   正常高脂   1.63±0.331.67±0.38   1.68±0.402.83±0.38   1.59±0.202.99±0.45
小檗碱盐   5mg/kg15mg/kg30mg/kg   1.74±0.281.69±0.281.66±0.39   2.81±0.342.99±0.572.92±0.34   2.64±0.142.53±0.182.38±0.25
  8-丁基小檗碱盐酸盐   5mg/kg15mg/kg30mg/kg   1.64±0.271.67±0.281.68±0.35   2.87±0.332.88±0.472.95±0.44   2.60±0.242.55±0.322.31±0.19
  8-己基小檗碱盐酸盐   5mg/kg15mg/kg30mg/kg   1.67±0.321.59±0.391.71±0.27   2.92±0.282.86±0.332.97±0.29   2.45±0.182.15±0.281.98±0.27
  8-辛基小檗碱盐酸盐   5mg/kg15mg/kg30mg/kg   1.72±0.251.68±0.331.69±0.27   2.95±0.272.91±0.322.98±0.39   2.31±0.261.99±0.331.70±0.21
  8-癸基小檗碱盐酸盐   5mg/kg15mg/kg30mg/kg   1.70±0.261.66±0.191.67±0.32   2.86±0.332.91±0.252.95±0.18   2.45±0.262.33±0.332.12±0.21
  8-十二基小檗碱盐酸盐   5mg/kg15mg/kg30mg/kg   1.65±0.251.70±0.361.69±0.26   2.93±0.242.96±0.382.89±0.25   2.55±0.322.46±0.212.38±0.37
表4、8-烷基小檗碱盐酸盐(8-辛基小檗碱盐酸盐)的降血脂(TG)实验结果
  组别   剂量   基础血脂   造模后   给药后
对照   正常高脂   1.08±0.131.14±0.35   0.93±0.131.82±0.13   0.96±0.141.93±0.16
小檗碱盐   5mg/kg15mg/kg30mg/kg   1.10±0.291.18±0.101.03±0.18   1.97±0.381.85±0.431.78±0.29   1.71±0.131.65±0.251.59±0.31
  8-丁基小檗碱盐酸盐   5mg/kg15mg/kg30mg/kg   1.06±0.231.08±0.241.13±0.26   1.87±0.211.95±0.221.86±0.32   1.71±0.131.65±0.251.59±0.31
  8-己基小檗碱盐酸盐   5mg/kg15mg/kg30mg/kg   1.10±0.361.13±0.211.07±0.32   1.88±0.371.95±0.291.87±0.27   1.63±0.291.52±0.181.39±0.24
  8-辛基小檗碱盐酸盐   5mg/kg15mg/kg30mg/kg   0.98±0.291.12±0.281.13±0.32   1.79±0.261.92±0.321.86±0.29   1.43±0.421.29±0.291.19±0.32
  8-癸基小檗碱盐酸盐   5mg/kg15mg/kg30mg/kg   1.19±0.211.18±0.221.16±0.31   1.92±0.321.88±0.291.91±0.28   1.56±0.291.45±0.201.28±0.25
  8-十二基小檗碱盐酸盐   5mg/kg15mg/kg30mg/kg   1.01±0.251.09±0.211.04±0.25   1.89±0.131.80±0.361.89±0.25   1.72±0.221.57±0.181.43±0.27
从表中的结果可以看到，8-辛基小檗碱盐酸盐具有明显的降血脂活性，其降血脂活性明显高于小檗碱。
实施例8：8-辛基小檗碱盐酸盐的降血糖作用
8-辛基小檗碱盐酸盐的降血糖实验：
①、实验方法：取昆明小鼠200只，随机分为20组，每组10只，1组作为对照组，另外19组按200mg/Kg注射四氧嘧啶建立糖尿病模型，48h后选择造模成功的小鼠，平均分别为生理盐水组、低计量组、中计量和高计量组，各剂量组分别按照5mg/kg、15mg/kg、30mg/kg进行灌喂，连续灌喂30天后测定血糖，比较各组血糖。
②、结果见下表5
表5、8-烷基小檗碱盐酸盐(8-辛基小檗碱盐酸盐)的降血脂实验结果
  日期组别   小檗碱盐   8-丁基小檗碱盐酸盐   8-己基小檗碱盐酸盐 8-辛基小檗碱盐酸盐   8-癸基小檗碱盐酸盐   8-十二基小檗碱盐酸盐
  正常对照 6.4±2.3 6.4±2.3 6.4±2.3 6.4±2.3 6.4±2.3 6.4±2.3
  高糖对照 14.8±3.8 14.8±3.8 14.8±3.8 14.8±3.8 14.8±3.8 14.8±3.8
  低剂量   14.3±3.9   10.5±3.1   9.6±3.0   8.9±2.3   10.6±3.0   12.5±3.4
  中剂量   12.1±3.4   9.2±2.8   7.9±2.5   7.8±2.1   9.7±2.9   11.1±2.7
  高剂量   11.5±4.1   7.8±2.4   7.1±2.1   6.8±1.9   8.8±2.7   10.9±3.1
从降血糖的实验结果看，8-烷基小檗碱盐的降血糖能力均强于小檗碱盐，但是以8-己基小檗碱盐和8-辛基小檗碱的降血糖效果为好，其中以8-辛基小檗碱盐的降血糖效果最好。

Claims (6)

1、8-辛基小檗碱盐，其分子式如下：C28H34O4N·X，其分子结构式如下：
其中，X＝F-、Cl-、Br-、I-等阴离子。
2、权利要求1所述的8-辛基小檗碱盐的合成方法，包括以下步骤：
(1)以无水四氢呋喃、乙醚或二氧六环为反应溶剂，在氮气保护下用镁屑和卤代正辛烷或卤代烷按1～2∶1的重量体积比制备相应的格氏试剂，溶剂与卤代烷的重量体积比的5～100∶1；
(2)在盐酸小檗碱中加入无水四氢呋喃或乙醚或二氧六环，使成盐酸小檗碱悬液后在氮气保护下进行冰浴降温到-20～20℃，盐酸小檗碱中小檗碱盐与卤代烷的摩尔比为1∶1～10，溶剂与小檗碱的重量体积比为1～500∶1；
(3)在氮气保护和冰浴下，将格氏试剂加入小檗碱悬液中，同时搅拌，加完以后去除冰浴，加热回流使其反应完毕。
(4)、分离获得上清液，真空浓缩成固体后用甲醇结晶，得到8-辛基二氢小檗碱溴酸盐或8-烷基二氢小檗碱溴酸盐中间体；
(5)将8-辛基二氢小檗碱溴酸盐或8-烷基二氢小檗碱溴酸盐中间体在醋酸中用溴水氧化，二者的摩尔比为1∶1～2，得到8-辛基小檗碱卤酸盐或8-烷基小檗碱卤酸盐产物；
(6)反应液冷却后过滤、沉淀，用甲醇结晶，即得8-辛基小檗碱卤酸盐或8-烷基小檗碱卤酸盐产物；
3、权利要求1所述的8-辛基小檗碱盐在抗菌方面的应用。
4、权利要求1所述的8-辛基小檗碱盐在抗耐药细菌方面的应用。
5、权利要求1所述的8-辛基小檗碱盐在降血脂方面的应用。
6、权利要求1所述的8-辛基小檗碱盐在降血糖方面的应用。
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