CN105218537A - 黄连素苯并咪唑类化合物或其可药用盐及其制备方法和应用 - Google Patents

黄连素苯并咪唑类化合物或其可药用盐及其制备方法和应用 Download PDF

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CN105218537A CN201510667383.2A CN201510667383A CN105218537A CN 105218537 A CN105218537 A CN 105218537A CN 201510667383 A CN201510667383 A CN 201510667383A CN 105218537 A CN105218537 A CN 105218537A
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Abstract

本发明公开了通式I所示的黄连素苯并咪唑类化合物或其可药用盐；还公开了该类化合物的制备方法，以黄连素为起始原料经去甲基化及还原反应得到9-去甲基四氢黄连素，再在三氟乙酸溶液中与六次甲基四胺反应获得四氢黄连素醛，后者在DMF-水溶液中与多种取代的邻苯二胺反应即可制得通式I所示化合物。本发明的黄连素苯并咪唑类化合物或其可药用盐对革兰阳性菌、革兰阴性菌、真菌都有一定抑制活性，可用于制备抗细菌和/或抗真菌类药物。通用分子式中R1、R2、R3和R4如权利要求书所定义。

Description

黄连素苯并咪唑类化合物或其可药用盐及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于化学领域，涉及一类新的有机化合物黄连素苯并咪唑类或其可药用盐，还涉及该化合物的制备方法及其医药用途。
背景技术
黄连素是一类具有稠环芳香烃结构的季胺类异喹啉生物碱，由于其自身的稠环芳香烃结构及正负离子中心易于通过静电、氢键、疏水-疏水、π-π等多种非共价键力与微生物体内的许多酶及活性位点发生相互作用，因而具有多种生物活性，也表现出了潜在的医药研究价值。黄连素作为一种传统的天然药物，对革兰阳性菌、革兰阴性菌具有显著的抑制作用，临床主要用于治疗大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、痢疾志贺杆菌等引起的细菌性胃肠炎、痢疾等消化道疾病和眼结膜炎等疾病。然而，该类化合物溶解性差、生物利用度低、患者用药次数多、耐受性与药效差及存在首过效应等缺点大大限制了其临床应用。因此，对黄连素进行结构修饰与改造以增强水溶性，提高生物利用度与疗效等已成为众多化学家，特别是药物化学家关注的重要课题。
苯并咪唑是苯环与咪唑环稠合的芳香N-杂环，能与生物体内的酶和受体等形成氢键，与金属离子配位以及发生疏水-疏水和π-π相互作用等，从而表现出广泛的生物活性。此外，苯并咪唑环在结构上类似于嘌呤，苯并咪唑类化合物在生物体内能与嘌呤相竞争，显著地阻断核酸和蛋白质的生物合成，进而达到杀死微生物或抑制其生长的效果。近来研究表明，苯并咪唑类化合物还能通过有效地嵌入DNA来阻断其复制，发挥抗菌活性。因此，用苯并咪唑来修饰黄连素，有望获得高活性的新型抗感染药物。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一类结构新颖的黄连素苯并咪唑类化合物或其可药用盐，以及这些化合物的制备方法以及其在制药领域中的应用。
经过大量研究，本发明提供如下技术方案：
1.通式I所示的黄连素苯并咪唑类化合物或其可药用盐：
式中：
R1为氢、硝基；
R2为氢、氟、氯、溴、甲氧基、硝基、三氟甲基；
R3为氢、氯；
R4为氢、4-氟苄基、3-氟苄基、2-氟苄基、4-氯苄基、3-氯苄基、2-氯苄基、2,4-二氯苄基、3,4-二氯苄基、2,4-二氟苄基、3,4-二氟苄基、4-硝基苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、苯基、乙基、1-丙基、1-丁基、1-戊基、1-己基、1-庚基、1-辛基、1-壬基、1-癸基、1-十一烷基、1-十二烷基、9-乙基咔唑、9-丙基咔唑、9-丁基咔唑、9-戊基咔唑、9-己基咔唑。
作为本发明优选的技术方案：
R1为氢；
R2为氢、氟、氯；
R3为氢；
R4为氢、4-氟苄基、3-氟苄基、2-氟苄基、4-氯苄基、3-氯苄基、2-氯苄基、2,4-二氯苄基、3,4-二氯苄基、4-甲氧基苄基、乙基、1-丙基、1-辛基、1-十二烷基、9-己基咔唑。
作为本发明进一步优选的技术方案，为下述化合物中的任一种：
作为本发明进一步优选的技术方案：所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
2.所述的黄连素苯并咪唑类化合物或其可药用盐的制备方法，
通式I所示黄连素苯并咪唑类化合物的制备：以黄连素为起始原料经去甲基化及还原反应得到9-去甲基四氢黄连素，再在三氟乙酸溶液中与六次甲基四胺反应获得四氢黄连素醛II，中间体II在DMF-水溶液中与多种取代的邻苯二胺反应即可制得通式I所示化合物。
作为本发明优选的技术方案，所述DMF-水混合溶液比例为9:1；
本发明中，通式I所示黄连素苯并咪唑类化合物的可药用盐的制备：将通式I所示黄连素苯并咪唑类化合物溶于乙醇、乙醚、四氢呋喃和三氯甲烷中的任一种或多种混合溶剂中，在搅拌条件下加入盐酸水溶液/气体、硝酸水溶液或醋酸水溶液，搅拌反应至无沉淀生成，即制得通式I所示黄连素苯并咪唑类化合物的盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
3.所述的黄连素苯并咪唑类化合物或其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
作为本发明进一步优选的技术方案，所述细菌为金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、藤黄微球菌、枯草杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌、痢疾志贺菌和伤寒沙门菌中的任一种或多种；所述真菌为产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠菌和假丝酵母菌中的任一种或多种。
本发明的有益效果在于：本发明利用药物设计拼合原理，将黄连素的12-位醛基化后与不同取代的邻苯二胺进行环化反应将苯并咪唑引入黄连素母核结构，并通过改变苯并咪唑环上的取代基，设计合成了一系列新型结构的黄连素苯并咪唑类化合物。这些化合物经体外抗微生物活性检测，发现对革兰阳性菌(金黄色葡萄球菌、MASR、藤黄微球菌、枯草杆菌)、革兰阴性菌(大肠杆菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌、痢疾志贺菌、伤寒沙门菌)和真菌(产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠菌、假丝酵母菌)都有一定程度的抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的代表性实施例进行详细的描述。
实施例1、化合物I-1的制备
在50mL圆底烧瓶中，加入邻苯二胺(0.276g,2.554mmol)和中间体II(1.000g,2.838mmol)，以DMF-水(10mL)作溶剂，80℃下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经冷却、抽滤、柱层析分离、干燥得到0.490g，产率40％。
化合物I-1：黄棕色固体；熔点：242–244℃；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.34(s,1H),9.16(s,1H),7.63(d,J＝7.3Hz,1H),7.49(d,J＝7.3Hz,1H),7.30(s,1H),7.21–7.14(m,2H),6.78(s,1H),6.69(s,1H),5.93(d,J＝7.7Hz,2H),4.10(d,J＝15.7Hz,1H),3.88(s,3H),3.54(dd,J＝16.5,2.8Hz,1H),3.39(t,J＝11.5Hz,2H),3.16–3.11(m,1H),3.02(dd,J＝16.4,11.3Hz,1H),2.97–2.91(m,1H),2.63(d,J＝15.7Hz,1H),2.47(d,J＝11.2Hz,1H)ppm。
实施例2、化合物I-2的制备
在50mL圆底烧瓶中，加入4-氟邻苯二胺(0.323g,2.554mmol)和中间体II(1.000g,2.838mmol)，以DMF-水(10mL)作溶剂，80℃下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经冷却、抽滤、柱层析分离、干燥得到0.560g，产率45％。
化合物I-2：黄棕色固体；熔点：230–232℃；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.52(d,J＝17.6Hz,1H),9.23(s,1H),7.68(s,0.5H),7.64(d,J＝8.4Hz,0.5H),7.50(d,J＝8.5Hz,1H),7.30(s,1H),7.19(dd,J＝17.0,8.3Hz,1H),6.79(s,1H),6.69(s,1H),5.93(d,J＝9.0Hz,2H),4.11(d,J＝15.7Hz,1H),3.88(s,3H),3.52(d,J＝16.0Hz,1H),3.40(d,J＝14.9Hz,2H),3.13(s,1H),3.03–2.91(m,2H),2.63(d,J＝15.7Hz,1H),2.48(s,1H)ppm。
实施例3、化合物I-3的制备
在50mL圆底烧瓶中，加入4-氯邻苯二胺(0.384g,2.554mmol)和中间体II(1.000g,2.838mmol)，以DMF-水(10mL)作溶剂，80℃下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经冷却、抽滤、柱层析分离、干燥得到0.590g，产率48％。
化合物I-3：黄棕色固体；熔点：222–224℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:12.45(d,J＝12.6Hz,1H),9.18(d,J＝11.3Hz,1H),7.63(dd,J＝8.7,4.9Hz,0.5H),7.47(dd,J＝8.6,4.9Hz,0.5H),7.42(dd,J＝9.9,2.1Hz,0.5H),7.29(d,J＝5.0Hz,1H),7.26(dd,J＝9.0,2.3Hz,0.5H),7.06–6.98(m,1H),6.79(s,1H),6.69(s,1H),5.93(d,J＝6.9Hz,2H),4.10(d,J＝15.7Hz,1H),3.88(s,3H),3.51(dd,J＝21.4,8.0Hz,1H),3.39(t,J＝12.0Hz,2H),3.13(dd,J＝10.8,3.0Hz,1H),3.04–2.91(m,2H),2.63(d,J＝15.8Hz,1H),2.46(dd,J＝11.1,2.9Hz,1H)ppm。
实施例4、化合物I-4的制备
在50mL圆底烧瓶中，加入N-4-氟苄基邻苯二胺(0.552g,2.554mmol)和中间体II(1.000g,2.838mmol)，以DMF-水(10mL)作溶剂，80℃下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经冷却、抽滤、柱层析分离、干燥得到0.480g，产率31％。
化合物I-4：黄棕色固体；熔点：156–158℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.17(s,1H),7.67(d,J＝7.3Hz,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.27–7.22(m,2H),7.08(t,J＝8.8Hz,2H),7.00(dd,J＝8.2,5.7Hz,2H),6.86(s,1H),6.63(s,1H),6.31(s,1H),5.90(s,1H),5.81(s,1H),5.40(d,J＝16.3Hz,1H),5.24(d,J＝16.2Hz,1H),4.08(d,J＝15.8Hz,1H),3.67(s,3H),3.38(d,J＝15.7Hz,1H),3.26(d,J＝9.6Hz,1H),3.07(d,J＝8.1Hz,1H),2.88(dd,J＝19.0,8.1Hz,1H),2.60(t,J＝12.4Hz,2H),2.47–2.42(m,1H),2.40–2.34(m,1H)ppm。
实施例5、化合物I-5的制备
在50mL圆底烧瓶中，加入N-3-氟苄基邻苯二胺(0.552g,2.554mmol)和中间体II(1.000g,2.838mmol)，以DMF-水(10mL)作溶剂，80℃下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经冷却、抽滤、柱层析分离、干燥得到0.520g，产率34％。
化合物I-5：黄棕色固体；熔点：164–166℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.16(s,1H),7.68(d,J＝7.3Hz,1H),7.59(d,J＝7.7Hz,1H),7.31–7.23(m,3H),7.05(dd,J＝11.8,5.1Hz,1H),6.87(s,1H),6.80(d,J＝7.7Hz,1H),6.75(d,J＝9.8Hz,1H),6.63(s,1H),6.30(s,1H),5.90(s,1H),5.81(s,1H),5.44(d,J＝16.5Hz,1H),5.28(d,J＝16.5Hz,1H),4.07(d,J＝15.9Hz,1H),3.67(s,3H),3.36(d,J＝15.8Hz,1H),3.23(d,J＝10.8Hz,1H),3.09–3.05(m,1H),2.90–2.84(m,1H),2.64–2.56(m,2H),2.47–2.38(m,2H)ppm。
实施例6、化合物I-6的制备
在50mL圆底烧瓶中，加入N-2-氟苄基邻苯二胺(0.552g,2.554mmol)和中间体II(1.000g,2.838mmol)，以DMF-水(10mL)作溶剂，80℃下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经冷却、抽滤、柱层析分离、干燥得到0.480g，产率31％。
化合物I-6：黄棕色固体；熔点：171–173℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.13(s,1H),7.68(d,J＝7.3Hz,1H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.26(tt,J＝14.5,7.1Hz,3H),7.16–7.12(m,1H),7.04(t,J＝7.5Hz,1H),6.84(s,1H),6.79(t,J＝7.5Hz,1H),6.63(s,1H),6.32(s,1H),5.90(s,1H),5.82(s,1H),5.46(d,J＝16.5Hz,1H),5.33(d,J＝16.5Hz,1H),4.07(d,J＝15.9Hz,1H),3.64(s,3H),3.35(d,J＝16.5Hz,1H),3.19(d,J＝9.6Hz,1H),3.06(d,J＝6.5Hz,1H),2.88(dd,J＝18.9,7.8Hz,1H),2.64–2.56(m2H),2.46–2.37(m,2H)ppm。
实施例7、化合物I-7的制备
在50mL圆底烧瓶中，加入N-4-氯苄基邻苯二胺(0.594g,2.554mmol)和中间体II(1.000g,2.838mmol)，以DMF-水(10mL)作溶剂，80℃下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经冷却、抽滤、柱层析分离、干燥得到0.560g，产率35％。
化合物I-7：黄棕色固体；熔点：167–169℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.17(s,1H),7.67(d,J＝7.2Hz,1H),7.57(d,J＝7.5Hz,1H),7.30(d,J＝8.3Hz,2H),7.28–7.22(m,2H),6.97(d,J＝8.3Hz,2H),6.85(s,1H),6.63(s,1H),6.32(s,1H),5.91(s,1H),5.82(s,1H),5.41(d,J＝16.4Hz,1H),5.24(d,J＝16.4Hz,1H),4.07(d,J＝15.8Hz,1H),3.67(s,3H),3.37(d,J＝17.1Hz,1H),3.25(d,J＝7.6Hz,1H),3.07(d,J＝4.3Hz,1H),2.87(t,J＝10.6Hz,1H),2.59(d,J＝15.1Hz,2H),2.45(d,J＝10.4Hz,1H),2.40–2.34(m,1H)ppm。
实施例8、化合物I-8的制备
在50mL圆底烧瓶中，加入N-3-氯苄基邻苯二胺(0.594g,2.554mmol)和中间体II(1.000g,2.838mmol)，以DMF-水(10mL)作溶剂，80℃下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经冷却、抽滤、柱层析分离、干燥得到0.510g，产率32％。
化合物I-8：黄棕色固体；熔点：163–165℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.16(s,1H),7.67(d,J＝7.4Hz,1H),7.57(d,J＝7.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.28–7.22(m,2H),6.97(d,J＝8.3Hz,2H),6.85(s,1H),6.63(s,1H),6.32(s,1H),5.91(s,1H),5.82(s,1H),5.41(d,J＝16.4Hz,1H),5.24(d,J＝16.4Hz,1H),4.07(d,J＝15.8Hz,1H),3.67(s,3H),3.38(d,J＝15.8Hz,1H),3.25(d,J＝7.3Hz,1H),3.06(s,1H),2.89–2.84(m,1H),2.59(d,J＝15.2Hz,2H),2.47–2.42(m,1H),2.40–2.34(m,1H)ppm。
实施例9、化合物I-9的制备
在50mL圆底烧瓶中，加入N-2-氯苄基邻苯二胺(0.594g,2.554mmol)和中间体II(1.000g,2.838mmol)，以DMF-水(10mL)作溶剂，80℃下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经冷却、抽滤、柱层析分离、干燥得到0.570g，产率36％。
化合物I-9：黄棕色固体；熔点：171–173℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.10(s,1H),7.72–7.69(m,1H),7.52–7.50(m,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),7.29–7.25(m,3H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H),6.75(s,1H),6.69(d,J＝7.6Hz,1H),6.64(s,1H),6.43(s,1H),5.91(s,1H),5.84(s,1H),5.46(d,J＝17.1Hz,1H),5.37(d,J＝17.1Hz,1H),4.05(d,J＝15.3Hz,1H),3.53(s,3H),3.29(s,1H),3.18(t,J＝8.5Hz,1H),3.06(s,1H),2.90–2.84(m,1H),2.79(d,J＝14.7Hz,1H),2.58(d,J＝15.2Hz,1H),2.45(d,J＝12.9Hz,2H)ppm。
实施例10、化合物I-10的制备
在50mL圆底烧瓶中，加入N-2,4-二氯苄基邻苯二胺(0.682g,2.554mmol)和中间体II(1.000g,2.838mmol)，以DMF-水(10mL)作溶剂，80℃下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经冷却、抽滤、柱层析分离、干燥得到0.640g，产率38％。
化合物I-10：黄棕色固体；熔点：179–181℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.20(s,1H),7.67(t,J＝8.5Hz,2H),7.49(d,J＝8.3Hz,1H),7.27(dt,J＝21.9,7.3Hz,2H),7.09(s,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.90(s,1H),6.63(s,1H),6.28(s,1H),5.91(s,1H),5.81(s,1H),5.44(d,J＝16.4Hz,1H),5.27(d,J＝16.4Hz,1H),4.07(d,J＝15.9Hz,1H),3.72(s,3H),3.37(d,J＝16.9Hz,1H),3.20(d,J＝8.5Hz,1H),3.06(d,J＝7.7Hz,1H),2.87(t,J＝10.9Hz,1H),2.58(d,J＝15.8Hz,1H),2.47–2.29(m,3H)ppm。
实施例11、化合物I-11的制备
在50mL圆底烧瓶中，加入N-3,4-二氯邻苯二胺(0.682g,2.554mmol)和中间体II(1.000g,2.838mmol)，以DMF-水(10mL)作溶剂，80℃下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经冷却、抽滤、柱层析分离、干燥得到0.610g，产率36％。
化合物I-11：黄棕色固体；熔点：164–166℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.17(s,1H),7.67(dd,J＝12.3,7.9Hz,2H),7.49(d,J＝8.3Hz,1H),7.30–7.23(m,2H),7.09(d,J＝1.4Hz,1H),6.94(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.89(s,1H),6.62(s,1H),6.28(s,1H),5.90(s,1H),5.81(s,1H),5.44(d,J＝16.4Hz,1H),5.27(d,J＝16.4Hz,1H),4.07(d,J＝15.6Hz,1H),3.72(s,3H),3.37(d,J＝15.8Hz,1H),3.23–3.18(m,1H),3.06(d,J＝8.6Hz,1H),2.87(t,J＝12.4Hz,1H),2.58(d,J＝15.7Hz,1H),2.46–2.29(m,3H)ppm。
实施例12、化合物I-12的制备
在50mL圆底烧瓶中，加入N-4-甲氧基苄基邻苯二胺(0.583g,2.554mmol)和中间体II(1.000g,2.838mmol)，以DMF-水(10mL)作溶剂，80℃下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经冷却、抽滤、柱层析分离、干燥得到0.660g，产率42％。
化合物I-12：黄棕色固体；熔点：153-155℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.13(s,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.27–7.21(m,2H),6.90–6.88(m,3H),6.79(d,J＝8.6Hz,2H),6.62(s,1H),6.23(s,1H),5.90(s,1H),5.80(s,1H),5.34(d,J＝15.9Hz,1H),5.16(d,J＝15.9Hz,1H),4.11–4.06(m,1H),3.71(s,3H),3.64(s,3H),3.40(d,J＝12.9Hz,1H),3.26–3.22(m,1H),3.08(d,J＝3.0Hz,1H),2.87(t,J＝12.9Hz,1H),2.59(d,J＝15.6Hz,2H),2.46–2.41(m,1H),2.37(d,J＝13.3Hz,1H)ppm。
实施例13、化合物I-13的制备
在50mL圆底烧瓶中，加入N-乙基邻苯二胺(0.367g,2.554mmol)和中间体II(1.000g,2.838mmol)，以DMF-水(10mL)作溶剂，80℃下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经冷却、抽滤、柱层析分离、干燥得到0.510g，产率39％。
化合物I-13：黄棕色固体；熔点：175–177℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.15(s,1H),7.65(d,J＝7.9Hz,1H),7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H),7.22(t,J＝7.5Hz,1H),6.94(s,1H),6.63(s,1H),6.49(s,1H),5.89(s,1H),5.80(s,1H),4.13–4.09(m,2H),4.05(dd,J＝14.5,7.2Hz,1H),3.82(s,3H),3.41(d,J＝14.2Hz,2H),3.10(d,J＝7.8Hz,1H),2.92–2.86(m,2H),2.60(d,J＝15.9Hz,1H),2.47(d,J＝10.8Hz,1H),2.40(dd,J＝15.4,11.7Hz,1H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。
实施例14、化合物I-14的制备
在50mL圆底烧瓶中，加入N-1-丙基邻苯二胺(0.405g,2.554mmol)和中间体II(1.000g,2.838mmol)，以DMF-水(10mL)作溶剂，80℃下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经冷却、抽滤、柱层析分离、干燥得到0.610g，产率45％。
化合物I-14：黄棕色固体；熔点：157-159℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:9.15(s,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.26(dd,J＝11.1,4.0Hz,1H),7.21(dd,J＝11.0,4.0Hz,1H),6.94(s,1H),6.64(s,1H),6.44(s,1H),5.89(s,1H),5.81(s,1H),4.13–4.05(m,2H),3.98(dt,J＝14.4,7.3Hz,1H),3.81(s,3H),3.41(d,J＝15.7Hz,2H),3.10(d,J＝6.7Hz,1H),2.92–2.87(m,2H),2.60(d,J＝15.9Hz,1H),2.47(d,J＝10.4Hz,1H),2.42–2.35(m,1H),1.66–1.58(m,2H),0.70(t,J＝7.4Hz,3H)ppm。
实施例15、化合物I-15的制备
在50mL圆底烧瓶中，加入N-1-辛基邻苯二胺(0.563g,2.554mmol)和中间体II(1.000g,2.838mmol)，以DMF-水(10mL)作溶剂，80℃下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经冷却、抽滤、柱层析分离、干燥得到0.430g，产率28％。
化合物I-15：黄棕色固体；熔点：121–123℃；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ:7.83(dd,J＝6.1,2.8Hz,1H),7.39–7.37(m,1H),7.32–7.30(m,2H),6.86(s,1H),6.54(s,1H),6.46(s,1H),6.06(s,1H),5.83(d,J＝0.9Hz,1H),5.80(s,1H),4.31(d,J＝14.9Hz,1H),4.04–3.99(m,1H),3.93–3.89(m,1H),3.87(s,3H),3.56(d,J＝34.9Hz,2H),3.20(s,1H),3.09(s,1H),3.03(d,J＝15.4Hz,1H),2.65(d,J＝13.8Hz,2H),2.51(s,1H),1.23–1.19(m,2H),1.13(d,J＝4.7Hz,10H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H)ppm。
实施例16、化合物I-16的制备
在50mL圆底烧瓶中，加入N-1-十二烷基邻苯二胺(0.706g,2.554mmol)和中间体II(1.000g,2.838mmol)，以DMF-水(10mL)作溶剂，80℃下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经冷却、抽滤、柱层析分离、干燥得到0.430g，产率25％。
化合物I-16：黄棕色固体；熔点：100–102℃；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ:7.84–7.82(m,1H),7.40–7.37(m,1H),7.32–7.29(m,2H),6.85(s,1H),6.53(s,1H),6.46(s,1H),6.11(s,1H),5.83(d,J＝1.0Hz,1H),5.80(d,J＝1.1Hz,1H),4.31(d,J＝15.8Hz,1H),4.04–3.99(m,1H),3.91(dd,J＝14.9,7.6Hz,1H),3.86(d,J＝1.7Hz,3H),3.59(d,J＝15.6Hz,1H),3.53(s,1H),3.47(d,J＝1.6Hz,2H),3.19(s,1H),3.09(s,1H),3.02(d,J＝16.3Hz,1H),2.64(d,J＝13.7Hz,2H),2.51(s,1H),1.28(dd,J＝13.4,6.7Hz,2H),1.23–1.11(m,16H),0.88(t,J＝7.0Hz,3H)ppm。
实施例17、化合物I-17的制备
在50mL圆底烧瓶中，加入N-9-己基咔唑基邻苯二胺(0.963g,2.696mmol)和中间体II(1.000g,2.838mmol)，以DMF-水(10mL)作溶剂，80℃下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经冷却、抽滤、柱层析分离、干燥得到0.540g，产率28％。
化合物I-17：黄棕色固体；熔点：151–153℃；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ:8.07(d,J＝7.7Hz,2H),7.83(d,J＝7.5Hz,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,2H),7.31(d,J＝6.1Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,4H),7.20(t,J＝7.4Hz,2H),6.79(s,1H),6.51(s,1H),6.45(s,1H),6.06(s,1H),5.81(s,1H),5.77(s,1H),4.30(d,J＝14.6Hz,1H),4.17(t,J＝7.1Hz,2H),3.96(dd,J＝14.1,7.0Hz,1H),3.87(d,J＝6.9Hz,1H),3.75(s,3H),3.54(d,J＝33.2Hz,2H),3.18(s,1H),3.04(d,J＝13.3Hz,2H),2.63(d,J＝14.4Hz,2H),2.49(s,1H),1.75–1.69(m,2H),1.59(dd,J＝14.6,7.3Hz,2H),1.20(dd,J＝14.5,7.3Hz,2H),1.15–1.10(m,2H)ppm。
实施例18、化合物I-18的制备
在50mL圆底烧瓶中，加入黄连素苯并咪唑类化合物1-4(0.100g)，以乙醚(6mL)作溶剂，通入HCl气体，室温(18～25℃)下搅拌反应至无沉淀生成，抽滤、乙醚洗涤、干燥得到0.870g，产率77％。
化合物I-18：黄棕色固体；熔点：201-202oC；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.45(s,1H),7.95(d,J＝7.5Hz,2H),7.67–7.61(m,2H),7.45(s,1H),7.26–7.23(m,2H),7.14(t,J＝8.5Hz,2H),7.08(s,1H)6.81(s,1H),6.00(s,1H),5.92(s,1H),5.74(d,J＝15.6Hz,1H),5.54(d,J＝15.5Hz,1H),4.71(s,1H),4.59(d,J＝15.4Hz,1H),4.41(s,2H),3.85(d,J＝6.1Hz,1H),3.79(s,3H),3.45(d,J＝10.4Hz,2H),3.27(dd,J＝16.0,12.4Hz,1H),2.86(d,J＝12.4Hz,1H)ppm。
实施例19、化合物I-19的制备
在50mL圆底烧瓶中，加入黄连素苯并咪唑类化合物1-7(0.110g)，以乙醚(6mL)作溶剂，通入HCl气体，室温(18～25℃)下搅拌反应至无沉淀生成，抽滤、乙醚洗涤、干燥得到0.790g，产率70％。
化合物I-19：黄棕色固体；熔点：215–217oC；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.34(s,1H),7.91(d,J＝7.5Hz,1H),7.86(d,J＝7.3Hz,1H),7.59–7.54(m,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(s,1H),7.18(d,J＝8.1Hz,2H),6.95(s,1H),6.80(s,1H),6.00(s,1H),5.92(s,1H),5.68(d,J＝15.8Hz,1H),5.51(d,J＝16.2Hz,1H),4.67(s,1H),4.60(d,J＝15.7Hz,1H),4.37(d,J＝15.0Hz,1H),3.85(d,J＝6.5Hz,1H),3.75(s,3H),3.44–3.40(m,3H),3.27–3.21(m,1H),2.86(d,J＝12.2Hz,1H)ppm。
实施例20、化合物I-20的制备
在50mL圆底烧瓶中，加入黄连素苯并咪唑类化合物1-10(0.110g)，以乙醚(6mL)作溶剂，通入HCl气体，室温(18～25℃)下搅拌反应至无沉淀生成，抽滤、乙醚洗涤、干燥得到0.950g，产率85％。
化合物I-20：黄棕色固体；熔点：219–221℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:10.25(s,1H),7.86(dd,J＝27.8,6.5Hz,2H),7.54–7.48(m,3H),7.47(s,1H),7.22(s,1H),7.04(d,J＝7.7Hz,1H),6.93(s,1H),6.81(s,1H),5.99(s,1H),5.92(s,1H),5.65(d,J＝16.3Hz,1H),5.49(d,J＝16.3Hz,1H),4.68–4.57(m,2H),4.37(s,1H),3.86(d,J＝6.6Hz,1H),3.73(s,3H),3.42(d,J＝10.7Hz,3H),3.29–3.24(m,1H),2.86(d,J＝12.3Hz,1H)ppm。
实施例21、化合物I-21的制备
在50mL圆底烧瓶中，加入黄连素苯并咪唑类化合物1-11(0.100g)，以乙醚(6mL)作溶剂，通入HCl气体，室温(18～25℃)下搅拌反应至无沉淀生成，抽滤、乙醚洗涤、干燥得到0.910g，产率82％。
化合物I-21：黄棕色固体；熔点：201–203℃；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ:10.13(s,1H),7.85–7.75(m,2H),7.53(d,J＝8.3Hz,1H),7.49–7.41(m,3H),7.13(s,1H),7.00(d,J＝7.8Hz,1H),6.86(s,1H),6.80(s,1H),5.99(s,1H),5.91(s,1H),5.60(d,J＝16.4Hz,1H),5.46(d,J＝16.3Hz,1H),4.69–4.58(m,2H),4.35(d,J＝14.3Hz,1H),3.86(s,1H),3.72(s,3H),3.45–3.36(m,3H),3.26(d,J＝12.7Hz,1H),2.85(d,J＝13.1Hz,1H)ppm。
实施例22、化合物I-22的制备
在50mL圆底烧瓶中，加入黄连素苯并咪唑类化合物1-17(0.110g)，以乙醚(6mL)作溶剂，通入HCl气体，室温(18～25℃)下搅拌反应至无沉淀生成，抽滤、乙醚洗涤、干燥得到0.840g，产率80％。
化合物I-22：黄棕色固体；熔点：203–205oC；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ:13.15(s,1H),8.04(d,J＝7.5Hz,3H),7.56(s,1H),7.49(t,J＝7.0Hz,1H),7.43–7.37(m,4H),7.33(d,J＝7.9Hz,2H),7.18(t,J＝7.1Hz,2H),6.97(s,1H),6.74(s,1H),6.48(s,1H),5.83(s,1H),5.75(s,1H),4.69(dd,J＝62.6,49.2Hz,3H),4.32–4.11(m,6H),3.87–3.67(m,6H),3.46(s,3H),3.26(s,1H),2.71(d,J＝15.5Hz,1H),1.77–1.65(m,4H),1.56(s,1H)ppm。
其余化合物可以按照上述相同的方法制备黄连素苯并咪唑类化合物的可药用盐形式，且溶剂可用乙醇、四氢呋喃和三氯甲烷中的任一种或多种混合溶剂中，HCl可用硝酸或醋酸代替，也可使用水溶液形式。
实施例23：体外抗微生物活性实验
采用符合1993年美国国家委员会制定的临床实验标准(NationalCommitteeforClinicalLaboratoryStandards,NCCLS)的96孔微量稀释法，检测实施例I制得的黄连素苯并咪唑类化合物或其可药用盐对MRSA、金黄色葡萄球菌、藤黄微球菌、枯草杆菌、变形杆菌、大肠杆菌、伤寒沙门杆菌、铜绿假单胞菌、痢疾志贺菌、产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠菌、假丝酵母菌的最低抑菌浓度(MIC)，将待测化合物用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为1.28mg/mL的溶液，再用培养液稀释至1024μg/mL，37℃培养24～72小时，将培养板置振荡器上充分搅匀后，在波长490nm处测定MIC(μg/mL)。结果见表1和表2。
表1黄连素苯并咪唑类化合物或其可药用盐的抗细菌活性(MIC,μg/mL)
由表1可以看出，几乎所有待测化合物对所测试细菌均表现出一定的抑制活性。与参考药物氯霉素相比，化合物I-3、I-7、I-8和I-18对所有测试细菌均表现出较好的抗菌活性，甚至对某些测试细菌的抑制活性与氯霉素相当或强于氯霉素，尤其是化合物I-3对除金黄色葡萄球菌和藤黄微球菌外的所有测试菌的最低抑制浓度等于或低于参考药物氯霉素，这一结果说明黄连素苯并咪唑化合物I-3有进一步研究的价值。然而，化合物I-16和I-17几乎对所有测试细菌均无抑制作用，这可能是由于分子量太大，不利于穿过细胞膜而致。
表2黄连素苯并咪唑类化合物或其可药用盐的抗真菌活性(MIC,μg/mL)
由表2可以看出，除化合物I-2以外，所有待测化合物对所测试真菌均表现出一定的抑制活性，其中，化合物I-3、I-7表现出较好的抗真菌活性。而盐酸盐类化合物I-21对假丝酵母菌的抑制活性达到2μg/mL，强于氟康唑(MIC＝4μg/mL)。此外，几乎所有化合物对黄曲霉菌的抑制活性与参考药物氟康唑相当或优于氟康唑。
最后说明的是，以上实施例仅用于说明本发明的技术方案，并不构成对本发明内容的限制。尽管通过上述实施例已经对本发明做了较为详细的例举，但本领域技术人员仍然可以根据发明内容部分和实施例部分所描述的技术内容，在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。

Claims (9)

1.通式I所示的黄连素苯并咪唑类化合物或其可药用盐：
式中：
R1为氢、硝基；
R2为氢、氟、氯、溴、甲氧基、硝基、三氟甲基；
R3为氢、氯；
R4为氢、4-氟苄基、3-氟苄基、2-氟苄基、4-氯苄基、3-氯苄基、2-氯苄基、2,4-二氯苄基、3,4-二氯苄基、2,4-二氟苄基、3,4-二氟苄基、4-硝基苄基、4-甲基苄基、4-甲氧基苄基、苯基、乙基、1-丙基、1-丁基、1-戊基、1-己基、1-庚基、1-辛基、1-壬基、1-癸基、1-十一烷基、1-十二烷基、9-乙基咔唑、9-丙基咔唑、9-丁基咔唑、9-戊基咔唑、9-己基咔唑。
2.根据权利要求1所述的黄连素苯并咪唑类化合物或其可药用盐，其特征在于，
R1为氢；
R2为氢、氟、氯；
R3为氢；
R4为氢、4-氟苄基、3-氟苄基、2-氟苄基、4-氯苄基、3-氯苄基、2-氯苄基、2,4-二氯苄基、3,4-二氯苄基、4-甲氧基苄基、乙基、1-丙基、1-辛基、1-十二烷基、9-己基咔唑。
3.权利要求1和2任一项所述的黄连素苯并咪唑类化合物或其可药用盐，其特征在于，为下述化合物中的任一种：
4.根据权利要求3所述的黄连素苯并咪唑类化合物或其可药用盐，其特征在于，所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
5.权利要求1至4任一项所述的黄连素苯并咪唑类化合物或其可药用盐的制备方法，其特征在于：
通式I所示黄连素苯并咪唑类化合物的制备：以黄连素为起始原料经去甲基化及还原反应得到9-去甲基四氢黄连素，再在三氟乙酸溶液中与六次甲基四胺反应获得四氢黄连素醛II，中间体II在DMF-水溶液中与多种取代的邻苯二胺反应即可制得通式I所示化合物。
6.根据权利要求5所述的黄连素苯并咪唑类化合物或其可药用盐的制备方法，其特征在于：所述DMF-水混合溶液比例为9:1.。
7.根据权利要求5所述的黄连素苯并咪唑类化合物或其可药用盐的制备方法，其特征在于，通式I所示黄连素苯并咪唑类化合物的可药用盐的制备：将通式I所示黄连素苯并咪唑类化合物溶于乙醇、乙醚、四氢呋喃和三氯甲烷中的任一种或多种混合溶剂中，在搅拌条件下加入盐酸水溶液/气体、硝酸水溶液或醋酸水溶液，搅拌反应至无沉淀生成，即制得通式I所示黄连素苯并咪唑类化合物的盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
8.权利要求1至4任一项所述的黄连素苯并咪唑类化合物或其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述细菌为金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、藤黄微球菌、枯草杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌、痢疾志贺菌和伤寒沙门菌中的任一种或多种；所述真菌为产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠菌和假丝酵母菌中的任一种或多种。
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