CN105693705A - 基于香豆素的唑醇类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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CN105693705A CN201610126346.5A CN201610126346A CN105693705A CN 105693705 A CN105693705 A CN 105693705A CN 201610126346 A CN201610126346 A CN 201610126346A CN 105693705 A CN105693705 A CN 105693705A
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Abstract

本发明公开了通式I,II所示的基于香豆素的唑醇类化合物，还公开了该类化合物的制备方法，以取代苯酚为原料经多步反应得到氨基或羟基取代的香豆素环，再通过与氯乙酰氯或三氯氧磷反应得到含氯香豆素衍生物，含氯香豆素衍生物在乙腈的碱性溶液中与哌嗪反应制得关键中间体，中间体在碱性的乙醇溶液中与环氧化物通过开环反应即可制得通式I,II所示化合物。本发明中基于香豆素的唑醇类化合物对所测试的细菌/真菌有一定抑制活性，可用于制备潜在的抗细菌和/或真菌类药物。通用分子式中R1、R2、R3、R4、X1、X2和Im如权利要求书所定义。

Description

基于香豆素的唑醇类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于化学领域，具体涉及一类新的有机化合物基于香豆素的唑醇类化合物，还涉及该化合物的制备方法及其医药用途。
背景技术
细菌和真菌感染是世界范围内的一种普遍且高发的感染性疾病，虽然已有许多抗生素和合成药物用于临床，但新出现的致病性微生物，微生物的耐药性及临床药物的毒副作用、窄的抗菌谱及单一剂型等缺点使感染性疾病仍然是人类健康的致命威胁。鉴于此，对新型抗感染药物的研发迫在眉睫。香豆素是一类具有α-苯并吡喃酮结构的化合物，易于进行结构修饰并能方便地引入各种功能基团，在药学领域发挥着越来越重要的作用。
唑醇类抗感染制剂如氟康唑是治疗全身性真菌感染的一线药物，具有抗菌能力强，肝毒性小，口服吸收好，生物利用度高，组织分布广等优点。大量文献研究显示氟康唑结构中的三唑醇片段在氟康唑的药理性质中起着非常重要的作用，其羟基通过靶酶活性位点的结晶水与活性位点残基H310形成氢键，增加水溶性；三唑环中的氮原子与细胞色素P450蛋白血红素辅基Fe2+结合，使血红蛋白失去与氧的结合机会，从而抑制羊毛甾醇14α位去甲基化反应，进而抑制真菌的生长达到抑菌效果。近年来，不少研究工作致力于唑醇类化合物的研发，发现将唑醇片段引入许多杂环分子如香豆素、喹诺酮、喹唑啉酮等中所得的目标分子在抗细菌和/或抗真菌领域有广泛的应用潜能。因此，本发明设计合成了一系列新结构的基于香豆素的唑醇类化合物，期望得到新型的高效抗感染药物。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一类新型结构的基于香豆素的唑醇类化合物；本发明的目的之二在于提供基于香豆素的唑醇类化合物的制备方法；本发明的目的之三在于提供香豆素的唑醇类化合物的应用。
为实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：
通式I,II所示的基于香豆素的唑醇类化合物：
式中：
R1为氢、氟、氯、甲基、甲氧基；
R2为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基；
R3为氢、氟、氯、甲基、甲氧基；
R4为氢、氟、氯、甲基、甲氧基；
X1为氢、氟、氯；
X2为氟、氯；
Im为2-甲基-5-硝基咪唑基、4-硝基咪唑基、咪唑基、2-甲基咪唑基、2-乙基咪唑基、2-丙基咪唑基、2-异丙基咪唑基、2-乙基-4-甲基咪唑基、2-苯基咪唑基、吡唑基、苯并咪唑基、5,6-二甲基苯并咪唑基、5-硝基苯并咪唑基、2-巯基苯并咪唑基、2-甲基苯并咪唑基、2-三氟甲基苯并咪唑基、1,2,3,4-四唑基、5-甲基-1,2,3,4-四唑基。
优选的，R1为氢；
R2为氢、氟、氯、甲基、甲氧基；
R3为氢；
R4为氢；
X1为氢、氟、氯；
X2为氟、氯；
Im为2-甲基-5-硝基咪唑基、4-硝基咪唑基、咪唑基、2-甲基咪唑基、2-乙基咪唑基、2-丙基咪唑基、2-异丙基咪唑基、2-乙基-4-甲基咪唑基、2-苯基咪唑基、吡唑基、苯并咪唑基、2-甲基苯并咪唑基、2-三氟甲基苯并咪唑基、5,6-二甲基苯并咪唑基、5-硝基苯并咪唑基、2-巯基苯并咪唑基、1,2,3,4-四唑基、5-甲基-1,2,3,4-四唑基。
更优选的，为下述化合物中的任一种：
2、所述的基于香豆素的唑醇类化合物的制备方法，
a.以取代苯酚为原料经多步反应得到氨基或羟基取代的香豆素环，再在碱性条件下与氯乙酰氯或三氯氧磷反应得到含氯香豆素衍生物，含氯香豆素衍生物在乙腈的碱性溶液中与哌嗪反应制得关键中间体III或IV，通式如下：
b.以卤代苯为原料经付克酰基化反应、亲核取代反应和环氧化反应得到环氧化产物V，通式如下：
X1为氢、氟、氯；X2为氟、氯；Im为苯并咪唑基、5,6-二甲基苯并咪唑基、2-甲基苯并咪唑基、2-三氟甲基苯并咪唑基；
R1为氢、氟、氯、甲基、甲氧基；
R2为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基；
R3为氢、氟、氯、甲基、甲氧基；
R4为氢、氟、氯、甲基、甲氧基；
X1为氢、氟、；
X2为氟；
Im为2-甲基-5-硝基咪唑基、4-硝基咪唑基、咪唑基、2-甲基咪唑基、2-乙基咪唑基、2-丙基咪唑基、2-异丙基咪唑基、2-乙基-4-甲基咪唑基、2-苯基咪唑基、吡唑基、苯并咪唑基、2-甲基苯并咪唑基、2-三氟甲基苯并咪唑基、5,6-二甲基苯并咪唑基、5-硝基苯并咪唑基、2-巯基苯并咪唑基、1,2,3,4-四唑基、5-甲基-1,2,3,4-四唑基；
c.中间体III或IV在碱性的乙醇溶液中与环氧化物V通过开环反应即可制得通式I,II所示化合物。
3、所述的基于香豆素的唑醇类化合物在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
优选的，所述细菌为金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、藤黄微球菌、枯草杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌、痢疾志贺菌和伤寒沙门菌中的任一种或多种；所述真菌为产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠菌和假丝酵母菌中的任一种或多种。
本发明的有益效果在于：本发明设计合成了一系列新型结构的基于香豆素的唑醇类化合物，这些化合物经体外抗微生物活性检测，发现对革兰阳性菌(金黄色葡萄球菌、MASR、藤黄微球菌、枯草杆菌)、革兰阴性菌(大肠杆菌(DH52/JM109)、铜绿假单胞菌、变形杆菌、痢疾志贺菌、伤寒沙门菌)和真菌(产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠菌、假丝酵母菌)有部分抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。此外，这些化合物的制备方法简单，原料易得，成本较低。
具体实施方式
下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1、化合物I-1的制备
在50mL圆底烧瓶中，中间体III(1equiv)和碳酸氢钠(1.5equiv)以乙醇(15mL)作溶剂，60℃下搅拌反应2h，冷却至室温，加入环氧化物V(1equiv)，升温至70℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到黄色固体，产率72％。
其中，X1为氟，X2为4-氟，Im为苯并咪唑。
化合物I-1：熔点：120–122℃；IR(KBr):3432,2926,2853,2823,2378,1721,1695,1616,1511,1459,1332,1218,1139,1013cm-1；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ9.76(s,1H),8.61(s,1H),7.96(s,1H),7.71(d,J＝7.9Hz,1H),7.53(dd,J＝15.6,8.9Hz,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.43–7.41(m,2H),7.31–7.29(m,2H),7.27–7.25(m,1H),7.21(t,J＝7.5Hz,1H),6.83–6.77(m,1H),6.76–6.72(m,1H),5.15(s,1H),4.46–4.40(m,2H),3.26(d,J＝13.2Hz,1H),3.13–3.07(m,2H),2.58(d,J＝13.3Hz,1H),2.49(s,4H),2.42(s,4H)。
实施例2、化合物I-2的制备
在50mL圆底烧瓶中，中间体III(1equiv)和碳酸氢钠(1.5equiv)以乙醇(15mL)作溶剂，60℃下搅拌反应2h，冷却至室温，加入环氧化物V(1equiv)，升温至70℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到黄色固体，产率74％。
其中，X1为氟，X2为4-氟，Im为5,6-二甲基苯并咪唑。
化合物I-2：熔点：127–129℃；IR(KBr):3431,2927,2823,2050,1721,1695,1625,1510,1460,1330,1162,1138,1014cm-1；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ9.77(s,1H),8.60(s,1H),7.84(s,1H),7.57(dd,J＝15.6,8.9Hz,1H),7.47(d,J＝5.8Hz,2H),7.44–7.40(m,1H),7.30(d,J＝8.3Hz,1H),7.29–7.25(m,1H),7.16(s,1H),6.84–6.79(m,1H),6.79–6.74(m,1H),5.10(s,1H),4.33(bs,2H),3.24(d,J＝13.2Hz,1H),3.15–3.05(m,2H),2.54(d,J＝13.3Hz,1H),2.46(d,J＝20.2Hz,4H),2.40(d,J＝7.7Hz,4H),2.38(s,3H),2.32(d,J＝20.4Hz,3H)。
实施例3、化合物I-3的制备
在50mL圆底烧瓶中，中间体III(1equiv)和碳酸氢钠(1.5equiv)以乙醇(15mL)作溶剂，60℃下搅拌反应2h，冷却至室温，加入环氧化物V(1equiv)，升温至70℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到黄色固体，产率61％。
其中，X1为氟，X2为4-氟，Im为2-甲基苯并咪唑。
化合物I-3：熔点：105–107℃；IR(KBr):3471,2919,2855,1982,1721,1692,1625,1511,1495,1371,1222,1015cm-1；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ9.76(s,1H),8.61(s,1H),7.71–7.64(m,2H),7.48(d,J＝7.7Hz,1H),7.44–7.40(m,2H),7.32(d,J＝8.3Hz,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.23–7.21(m,2H),6.88–6.85(m,2H),4.98(s,1H),4.44(d,J＝15.2Hz,1H),4.28(d,J＝15.3Hz,1H),3.34(d,J＝13.1Hz,1H),3.10(d,J＝16.8Hz,1H),3.06(d,J＝16.8Hz,1H),2.66(s,3H),2.54(d,J＝13.2Hz,1H),2.44(s,4H),2.36(s,4H)。
实施例4、化合物I-4的制备
在50mL圆底烧瓶中，中间体III(1equiv)和碳酸氢钠(1.5equiv)以乙醇(15mL)作溶剂，60℃下搅拌反应2h，冷却至室温，加入环氧化物V(1equiv)，升温至70℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到黄色固体，产率70％。
其中，X1为氢，X2为4-氟，Im为苯并咪唑。
化合物I-4：熔点：123–125℃；IR(KBr):3424,3060,2924,2853,2823,1721,1695,1628,1510,1459,1160,1141,1013cm-1；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ9.77(s,1H),8.62(s,1H),7.95(s,1H),7.75(d,J＝7.5Hz,1H),7.48(d,J＝7.3Hz,1H),7.45–7.41(m,3H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.33–7.27(m,3H),7.25–7.23(m,1H),6.99(t,J＝8.5Hz,2H),4.85(s,1H),4.32–4.25(m,2H),3.16–3.04(m,3H),2.66(d,J＝13.0Hz,1H),2.55–2.32(m,8H)。
实施例5、化合物I-5的制备
在50mL圆底烧瓶中，中间体III(1equiv)和碳酸氢钠(1.5equiv)以乙醇(15mL)作溶剂，60℃下搅拌反应2h，冷却至室温，加入环氧化物V(1equiv)，升温至70℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到黄色固体，产率70％。
其中，X1为氢，X2为4-氟，Im为5,6-二甲基苯并咪唑。
化合物I-5：熔点：111–113℃；IR(KBr):3415,2935,2821,1721,1695,1628,1510,1459,1330,1160,1141,1014cm-1；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ9.78(s,1H),8.62(s,1H),7.86(s,1H),7.55–7.38(m,5H),7.35–7.20(m,2H),7.08(s,1H),7.02–7.00(m,2H),4.78(s,1H),4.24–4.19(m,2H),3.12–3.06(m,3H),2.60(d,J＝12.7Hz,1H),2.47–2.35(m,14H)。
实施例6、化合物I-6的制备
在50mL圆底烧瓶中，中间体III(1equiv)和碳酸氢钠(1.5equiv)以乙醇(15mL)作溶剂，60℃下搅拌反应2h，冷却至室温，加入环氧化物V(1equiv)，升温至70℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到黄色固体，产率70％。
其中，X1为氟，X2为5-氟，Im为苯并咪唑。
化合物I-6：熔点：127–129℃；IR(KBr):3431,3079,2926,2855,2824,2050,1723,1695,1629,1512,1486,1333,1177,1115,1014cm-1；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ9.76(s,1H),8.62(s,1H),8.04(s,1H),7.74(d,J＝7.8Hz,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.45–7.42(m,2H),7.32–7.28(m,4H),7.25–7.22(m,1H),7.05–6.99(m,1H),6.90–6.87(m,1H),5.25(bs,1H),4.52–4.42(m,2H),3.30(d,J＝13.3Hz,1H),3.17–3.06(m,2H),2.60(d,J＝13.4Hz,1H),2.51(bs,4H),2.44(bs,4H)。
实施例7、化合物I-7的制备
在50mL圆底烧瓶中，中间体III(1equiv)和碳酸氢钠(1.5equiv)以乙醇(15mL)作溶剂，60℃下搅拌反应2h，冷却至室温，加入环氧化物V(1equiv)，升温至70℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到黄色固体，产率70％。
其中，X1为氟，X2为5-氟，Im为5,6-二甲基苯并咪唑。
化合物I-7：熔点：130–132℃；IR(KBr):3472,2923,2853,1991,1722,1696,1628,1512,1486,1365,1221,1014cm-1；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ9.77(s,1H),8.62(s,1H),7.92(s,1H),7.50–7.47(m,2H),7.43(t,J＝7.8Hz,1H),7.35–7.29(m,3H),7.20(s,1H),7.05–7.01(m,1H),6.93–6.89(m,1H),5.16(bs,1H),4.43–4.38(m,2H),3.27(d,J＝13.3Hz,1H),3.14–3.07(m,2H),2.54(d,J＝13.4Hz,1H),2.49(bs,4H),2.40(bs,7H),2.35(s,3H)。
实施例8、化合物I-8的制备
在50mL圆底烧瓶中，中间体III(1equiv)和碳酸氢钠(1.5equiv)以乙醇(15mL)作溶剂，60℃下搅拌反应2h，冷却至室温，加入环氧化物V(1equiv)，升温至70℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到白色固体，产率59％。
其中，X1为氟，X2为4-氟，Im为2-三氟甲基苯并咪唑。
化合物I-8：熔点：121–123℃；IR(KBr):3469,2918,2861,1979,1723,1695,1631,1513,1498,1380,1221,1021cm-1；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ9.75(s,1H),8.60(s,1H),7.83(d,J＝7.9Hz,1H),7.68–7.67(m,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.47(d,J＝7.5Hz,1H),7.43(t,J＝7.4Hz,1H),7.37–7.27(m,4H),6.90–6.83(m,2H),5.05(s,1H),4.73(d,J＝15.3Hz,1H),4.49(d,J＝15.3Hz,1H),3.33–3.23(m,1H),3.11–3.05(m,2H),2.56(d,J＝13.0Hz,1H),2.45(s,4H),2.37(s,4H)。
实施例9、化合物II-1的制备
在50mL圆底烧瓶中，中间体IV(1equiv)和碳酸氢钠(1.5equiv)以乙醇(15mL)作溶剂，60℃下搅拌反应2h，冷却至室温，加入环氧化物V(1equiv)，升温至70℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到黄色固体，产率75％。
其中，X1为氟，X2为4-氟，Im为苯并咪唑。
化合物II-1：熔点：110–112℃；IR(KBr):3432,2925,2851,1710,1609,1497,1271,1231,1190,1012cm-1；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.74(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(dt,J＝15.5,7.8Hz,1H),7.48–7.42(m,3H),7.31–7.27(m,2H),7.26–7.23(m,1H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),6.86–6.77(m,2H),5.63(s,1H),4.99(s,1H),4.50–4.45(m,2H),3.32(d,J＝13.3Hz,1H),3.09(bs,4H),2.62(d,J＝13.4Hz,1H),2.52(bs,4H)。
实施例10、化合物II-2的制备
在50mL圆底烧瓶中，中间体IV(1equiv)和碳酸氢钠(1.5equiv)以乙醇(15mL)作溶剂，60℃下搅拌反应2h，冷却至室温，加入环氧化物V(1equiv)，升温至70℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到黄色固体，产率71％。
其中，X1为氟，X2为4-氟，Im为5,6-二甲基苯并咪唑。
化合物II-2：熔点：115–117℃；IR(KBr):3431,2924,2853,2055,1710,1609,1499,1328,1230,1192,1019cm-1；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),7.61(dd,J＝15.6,8.7Hz,1H),7.49–7.44(m,3H),7.30(d,J＝8.2Hz,1H),7.18–7.16(m,2H),6.86–6.80(m,2H),5.63(s,1H),4.93(s,1H),4.43–4.37(m,2H),3.30(d,J＝13.3Hz,1H),3.09(s,4H),2.60(d,J＝13.4Hz,1H),2.50(d,J＝4.5Hz,4H),2.39(s,3H),2.35(s,3H)。
实施例11、化合物II-3的制备
在50mL圆底烧瓶中，中间体IV(1equiv)和碳酸氢钠(1.5equiv)以乙醇(15mL)作溶剂，60℃下搅拌反应2h，冷却至室温，加入环氧化物V(1equiv)，升温至70℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到黄色固体，产率57％。
其中，X1为氟，X2为4-氟，Im为2-甲基苯并咪唑。
化合物II-3：熔点：110–112℃；IR(KBr):3417,2080,2921,2857,1711,1605,1482,1323,1225,1184,1015cm-1；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.76–7.72(m,1H),7.69–7.65(m,1H),7.47–7.41(m,3H),7.29(d,J＝8.2Hz,1H),7.24–7.21(m,2H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),6.94–6.88(m,2H),5.60(s,1H),4.82(s,1H),4.47(d,J＝15.2Hz,1H),4.30(d,J＝15.3Hz,1H),3.39(d,J＝13.2Hz,1H),3.04(s,4H),2.67(s,3H),2.59(d,J＝13.3Hz,1H),2.44(s,4H)。
实施例12、化合物II-4的制备
在50mL圆底烧瓶中，中间体IV(1equiv)和碳酸氢钠(1.5equiv)以乙醇(15mL)作溶剂，60℃下搅拌反应2h，冷却至室温，加入环氧化物V(1equiv)，升温至70℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到黄色固体，产率70％。
其中，X1为氢，X2为4-氟，Im为苯并咪唑。
化合物II-4：熔点：109–111℃；IR(KBr):3438,3069,2925,2853,2054,1707,1607,1504,1331,1230,1016cm-1；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),7.79–7.77(m,1H),7.49–7.43(m,4H),7.37–7.36(m,1H),7.32–7.27(m,3H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),7.03(t,J＝8.5Hz,2H),5.63(s,1H),4.71(s,1H),4.40–4.32(m,2H),3.17(d,J＝13.1Hz,1H),3.10(s,4H),2.71(d,J＝13.1Hz,1H),2.52–2.48(m,4H)。
实施例13、化合物II-5的制备
在50mL圆底烧瓶中，中间体IV(1equiv)和碳酸氢钠(1.5equiv)以乙醇(15mL)作溶剂，60℃下搅拌反应2h，冷却至室温，加入环氧化物V(1equiv)，升温至70℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到黄色固体，产率69％。
其中，X1为氢，X2为4-氟，Im为5,6-二甲基苯并咪唑。
化合物II-5：熔点：131–133℃；IR(KBr):3429,2956,2925,2855,2053,1711,1607,1506,1328,1229,1191,1019cm-1；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.53–7.42(m,5H),7.29(d,J＝8.1Hz,1H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),7.10(s,1H),7.05(t,J＝8.5Hz,2H),5.62(s,1H),4.63(s,1H),4.29–4.22(m,2H),3.13(d,J＝13.1Hz,1H),3.08(bs,4H),2.66(d,J＝13.1Hz,1H),251–2.49(m,2H),2.47–2.42(m,2H),2.38(s,3H),2.36(s,3H)。
实施例14、化合物II-6的制备
在50mL圆底烧瓶中，中间体IV(1equiv)和碳酸氢钠(1.5equiv)以乙醇(15mL)作溶剂，60℃下搅拌反应2h，冷却至室温，加入环氧化物V(1equiv)，升温至70℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到黄色固体，产率70％。
其中，X1为氟，X2为5-氟，Im为苯并咪唑。
化合物II-6：熔点：113–115℃；IR(KBr):3431,3078,2924,2852,2006,1708,1608,1487,1329,1231,1187,1036cm-1；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.47–7.44(m,3H),7.37–7.34(m,1H),7.31–7.28(m,2H),7.27–7.24(m,1H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),7.07–7.03(m,1H),6.95–6.92(m,1H),5.64(s,1H),5.03(s,1H),4.53–4.47(m,2H),3.34(d,J＝13.4Hz,1H),3.11(s,4H),2.62(d,J＝13.4Hz,1H),2.51(s,4H)。
实施例15、化合物II-7的制备
在50mL圆底烧瓶中，中间体IV(1equiv)和碳酸氢钠(1.5equiv)以乙醇(15mL)作溶剂，60℃下搅拌反应2h，冷却至室温，加入环氧化物V(1equiv)，升温至70℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到黄色固体，产率70％。
其中，X1为氟，X2为5-氟，Im为5,6-二甲基苯并咪唑。
化合物II-7：熔点：111–113℃；IR(KBr):3414,2078,2924,2853,1710,1607,1487,1326,1229,1185,1019cm-1；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.51(s,1H),7.47–7.44(m,2H),7.39–7.35(m,1H),7.30(d,J＝8.2Hz,1H),7.20(s,1H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),7.08–7.04(m,1H),6.96–6.93(m,1H),5.63(s,1H),5.03(bs,1H),4.48–4.41(m,2H),3.32(d,J＝13.4Hz,1H),3.11(s,4H),2.61(d,J＝13.4Hz,1H),2.51(s,4H),2.39(s,3H),2.36(s,3H)。
实施例16、化合物II-8的制备
在50mL圆底烧瓶中，中间体IV(1equiv)和碳酸氢钠(1.5equiv)以乙醇(15mL)作溶剂，60℃下搅拌反应2h，冷却至室温，加入环氧化物V(1equiv)，升温至70℃搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、干燥得到白色固体，产率63％。
其中，X1为氟，X2为4-氟，Im为2-三氟甲基苯并咪唑。
化合物II-8：熔点：125–127℃；IR(KBr):3421,2071,2931,2853,1714,1603,1479,1327,1224,1187,1018cm-1；1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.77–7.73(m,1H),7.71(d,J＝8.2Hz,1H),7.45–7.43(m,2H),7.39(t,J＝7.4Hz,1H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.28(s,1H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),6.92–6.89(m,2H),5.59(s,1H),4.91(s,1H),4.77(d,J＝15.3Hz,1H),4.50(d,J＝15.3Hz,1H),3.36(d,J＝13.2Hz,1H),3.04(s,4H),2.59(d,J＝13.4Hz,1H),2.47(s,4H)。
实施例17、体外抗微生物活性实验
采用符合1993年美国国家委员会制定的临床实验标准(NationalCommitteeforClinicalLaboratoryStandards,NCCLS)的96孔微量稀释法，检测实施例I、II制得的基于香豆素的唑醇类化合物对MRSA、金黄色葡萄球菌、藤黄微球菌、枯草杆菌、变形杆菌、大肠杆菌(DH52/JM109)、伤寒沙门杆菌、铜绿假单胞菌、痢疾志贺菌、产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠菌、假丝酵母菌的最低抑菌浓度(MIC)，将待测化合物用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为1.28mg/mL的溶液，再用培养液稀释至1024μg/mL，37℃培养24～72小时，将培养板置振荡器上充分搅匀后，在波长490nm处测定MIC(μg/mL)，结果见表1和表2。
表1基于香豆素的唑醇类化合物的抗细菌活性(MIC,μg/mL)
由表1可以看出，待测化合物对所测试细菌表现出一定的抑制活性，其中伤寒沙门菌较为敏感，化合物II-1和II-2对其表现出中等的抗菌活性(MIC＝64μg/mL)。化合物II-6对金黄色葡萄球菌的生长有显著的抑制效果，其MIC值为16μg/mL，与参考药物氯霉素相当。
表2香豆素喹诺酮杂合体的抗真菌活性(MIC,μg/mL)
由表2可以看出，几乎所有待测化合物对所测试真菌均没抑制活性，由此可推测该类结构修饰所得的目标化合物破坏了氟康唑原本的抗真菌机制，使得唑醇片段在抗真菌方面的有利优势无法发挥出来，对后续研究有一定的指导作用。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (6)

1.通式I,II所示的基于香豆素的唑醇类化合物：
式中：
R1为氢、氟、氯、甲基、甲氧基；
R2为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基；
R3为氢、氟、氯、甲基、甲氧基；
R4为氢、氟、氯、甲基、甲氧基；
X1为氢、氟、氯；
X2为氟、氯；
Im为2-甲基-5-硝基咪唑基、4-硝基咪唑基、咪唑基、2-甲基咪唑基、2-乙基咪唑基、2-丙基咪唑基、2-异丙基咪唑基、2-乙基-4-甲基咪唑基、2-苯基咪唑基、吡唑基、苯并咪唑基、5,6-二甲基苯并咪唑基、5-硝基苯并咪唑基、2-巯基苯并咪唑基、2-甲基苯并咪唑基、2-三氟甲基苯并咪唑基、1,2,3,4-四唑基、5-甲基-1,2,3,4-四唑基。
2.根据权利要求1所述的基于香豆素的唑醇类化合物，其特征在于，
R1为氢；
R2为氢、氟、氯、甲基、甲氧基；
R3为氢；
R4为氢；
X1为氢、氟、氯；
X2为氟、氯；
Im为2-甲基-5-硝基咪唑基、4-硝基咪唑基、咪唑基、2-甲基咪唑基、2-乙基咪唑基、2-丙基咪唑基、2-异丙基咪唑基、2-乙基-4-甲基咪唑基、2-苯基咪唑基、吡唑基、苯并咪唑基、2-甲基苯并咪唑基、2-三氟甲基苯并咪唑基、5,6-二甲基苯并咪唑基、5-硝基苯并咪唑基、2-巯基苯并咪唑基、1,2,3,4-四唑基、5-甲基-1,2,3,4-四唑基。
3.根据权利要求1和2任一项所述的基于香豆素的唑醇类化合物，其特征在于，为下述化合物中的任一种：
4.权利要求1至3任一项所述的基于香豆素的唑醇类化合物的制备方法，其特征在于：
a.以取代苯酚为原料经多步反应得到氨基或羟基取代的香豆素环，再在碱性条件下与氯乙酰氯或三氯氧磷反应得到含氯香豆素衍生物，含氯香豆素衍生物在乙腈的碱性溶液中与哌嗪反应制得关键中间体III或IV，通式如下：
b.以卤代苯为原料经付克酰基化反应、亲核取代反应和环氧化反应得到环氧化产物V，通式如下：
X1为氢、氟、氯；X2为氟、氯；Im为苯并咪唑基、5,6-二甲基苯并咪唑基、2-甲基苯并咪唑基、2-三氟甲基苯并咪唑基；
R1为氢、氟、氯、甲基、甲氧基；
R2为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基；
R3为氢、氟、氯、甲基、甲氧基；
R4为氢、氟、氯、甲基、甲氧基；
X1为氢、氟、；
X2为氟；
Im为2-甲基-5-硝基咪唑基、4-硝基咪唑基、咪唑基、2-甲基咪唑基、2-乙基咪唑基、2-丙基咪唑基、2-异丙基咪唑基、2-乙基-4-甲基咪唑基、2-苯基咪唑基、吡唑基、苯并咪唑基、2-甲基苯并咪唑基、2-三氟甲基苯并咪唑基、5,6-二甲基苯并咪唑基、5-硝基苯并咪唑基、2-巯基苯并咪唑基、1,2,3,4-四唑基、5-甲基-1,2,3,4-四唑基；
c.中间体III或IV在碱性的乙醇溶液中与环氧化物V通过开环反应即可制得通式I,II所示化合物。
5.权利要求1至3任一项所述的基于香豆素的唑醇类化合物在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述细菌为金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、藤黄微球菌、枯草杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌、痢疾志贺菌和伤寒沙门菌中的任一种或多种；所述真菌为产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠菌和假丝酵母菌中的任一种或多种。
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