CN104910176A - 香豆素唑类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

香豆素唑类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了香豆素唑类化合物及其制备方法和应用，香豆素唑类化合物的通式如I和II所示，该化合物具有革兰阳性菌、革兰阴性菌和真菌都有一定抑制活性，可用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，本发明还公开了该类化合物的制备方法，路线短、原料商业化程度高、价廉易得、方法简便，为高效抗感染提供了新的药物。

Description

香豆素唑类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于化学领域，具体涉及香豆素唑类化合物，还涉及该化学物的制备方法和应用。
背景技术
细菌和真菌感染是世界范围内的一种普遍且高发的感染性疾病，尤其是在印度、南美和非洲，虽然已有许多抗生素和合成药物用于临床，但对于人类健康仍然是致命的威胁。如新出现的感染性疾病，微生物的耐药性及临床药物的毒副作用、窄的抗菌谱及单一剂型不足等缺点使抗感染药物的研发仍然是一个具有挑战性的研究课题。
研究表明，杂环化合物具有广泛的生物活性，包括抗细菌、抗真菌、抗癌、抗氧化等，尤其是唑类化合物，其特殊的结构决定了其在医药发展中的重要作用。由于唑环结构的富电子性，使得唑类化合物能与生物体的活性位点通过多种非共价键相结合，从而发挥或加强药物的药效。如咪唑类和三唑类抗真菌药物，尤其是氟康唑，已成为临床首选的抗真菌感染药物。香豆素是一类具有α-苯并吡喃酮结构的化合物，易于进行结构修饰并能方便地引入各种功能基团，在药学领域发挥着越来越重要的作用。因此，在香豆素结构中引入不同的唑环，有望得到新型的高效抗感染药物。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供香豆素唑类化合物及其可药用盐；本发明的目的之二在于提供香豆素唑类化合物及其可药用盐的制备方法；本发明的目的之三在于提供香豆素唑类化合物及其可药用盐的应用。
为实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：
1.通式I-II所示的香豆素唑类化合物及其可药用盐：
式中：
Im为1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、3-巯基-1,2,4-三唑基、4-氨基-1,2,4-三唑基、苯并-1,2,3-三唑基、5-甲基苯并-1,2,3-三唑基、咪唑基、2-甲基咪唑基、2-乙基咪唑基、2-丙基咪唑、2-异丙基咪唑基、4-硝基咪唑基、2-甲基-5-硝基咪唑基、2-乙基-4-甲基咪唑基、氨基咪唑基、苯并咪唑基、5-甲基苯并咪唑基、2-巯基咪唑基、2-巯基苯并咪唑基、吡唑基、1,2,3,4-四唑基、5-巯基四唑基、5-甲基-1,2,3,4-四唑基、1-甲基-巯基四唑基、2-咪唑醛基、4-咪唑醛基、4-甲基-5-咪唑醛基或2-丁基-4-氯-1H-咪唑醛基。
优选的，Im为1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、咪唑基、2-甲基咪唑基、2-乙基咪唑基、苯并咪唑基、5-甲基苯并咪唑基、2-甲基-5-硝基咪唑基、2-巯基苯并咪唑基、吡唑基、1,2,3,4-四唑基、5-甲基-1,2,3,4-四唑基、2-丁基-4-氯-1H-咪唑醛基、3-巯基-1,2,4-三唑基、苯并-1,2,3-三唑基或5-甲基苯并-1,2,3-三唑基。
优选的，为下述化合物中的任一种：
2、所述的香豆素唑类化合物及可药用盐的制备方法，
通式I-II所示香豆素唑类化合物及可药用盐的制备：以间二苯酚和乙酰乙酸乙酯为原料发生环化缩合反应得到4-甲基-7-羟基香豆素，再通过曼尼希、卤化反应制得中间体III，再以碱作催化剂，乙腈为溶剂，在50～60℃下发生自身脱HBr环化反应得到中间体IV，中间体III和IV再与唑类及其衍生物通过亲核取代反应即制得通式I-II所示的香豆素唑类化合物，
式中：
Im为1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、3-巯基-1,2,4-三唑基、4-氨基-1,2,4-三唑基、苯并-1,2,3-三唑基、5-甲基苯并-1,2,3-三唑基、咪唑基、2-甲基咪唑基、2-乙基咪唑基、2-丙基咪唑基、2-异丙基咪唑基、4-硝基咪唑基、2-甲基-5-硝基咪唑基、2-乙基-4-甲基咪唑基、氨基咪唑基、苯并咪唑基、5-甲基苯并咪唑基、2-巯基咪唑基、2-巯基苯并咪唑基、吡唑基、1,2,3,4-四唑基、5-巯基四唑基、5-甲基-1,2,3,4-四唑基、1-甲基-巯基四唑基、2-咪唑醛基、4-咪唑醛基、4-甲基-5-咪唑醛基或2-丁基-4-氯-1H-咪唑醛基。
优选的，唑类及其衍生物可以为1,2,4-三唑、1,2,3-三唑、3-巯基-1,2,4-三唑、4-氨基-1,2,4-三唑、苯并-1,2,3-三唑、5-甲基苯并-1,2,3-三唑、咪唑、2-甲基咪唑、2-乙基咪唑、2-丙基咪唑、2-异丙基咪唑、4-硝基咪唑、2-甲基-5-硝基咪唑、2-乙基-4-甲基咪唑、氨基咪唑、苯并咪唑、5-甲基苯并咪唑、2-巯基咪唑、2-巯基苯并咪唑、吡唑、1,2,3,4-四唑、5-巯基四唑、5-甲基-1,2,3,4-四唑、1-甲基-巯基四唑、2-咪唑醛、4-咪唑醛、4-甲基-5-咪唑醛或2-丁基-4-氯-1H-咪唑醛。
优选的，所述碱试剂为碳酸钾。
优选的，所述碱试剂添加量为中间体III和IV与碱试剂的摩尔比为1∶1.2～1.5。
3、所述的香豆素唑类化合物及其可用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
优选的，所述细菌为金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、藤黄微球菌、枯草杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌和伤寒沙门菌中的任一种或多种；所述真菌为产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠菌和假丝酵母菌中的任一种或多种。
本发明的有益效果在于：本发明通过在简单香豆素和稠环香豆素结构中引入不同的唑类化合物，设计合成了一系列新颖的香豆素唑类衍生物，这些化合物经体外抗微生物活性检测，发现对革兰阳性菌(金黄色葡萄球菌、MASR、藤黄微球菌、枯草杆菌)、革兰阴性菌(大肠杆菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌、伤寒沙门菌)和真菌(产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠菌、假丝酵母菌)都有一定程度的抑制活性，可用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。此外，这些化合物的合成产率高、制备方法简单，原料易得，成本较低。
具体实施方式
下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1、化合物I-1的制备
在50mL圆底烧瓶中加入1,2,4-三唑(0.069g,1mmol)和K2CO3(0.207g,1.5mmol)，以乙腈(5mL)作溶剂，60℃下搅拌反应2～4h，冷却至室温，加入中间体IV(0.338g,1mmol)，60℃下搅拌反应至反应结束，减压蒸馏溶剂，再经萃取、柱层析分离、干燥得到0.143g化合物I-1，产率为44％。
化合物I-1：白色固体；熔点：147-148℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：δ8.45(s,1H,triazole 3-H),7.92(s,1H,triazole 5-H),7.61(d,J＝8.6Hz,1H,coumarin 5-H),7.00(d,J＝8.6Hz,1H,coumarin 6-H),6.30(s,1H,coumarin 3-H),4.31(t,J＝6.0Hz,2H,triazole-CH2),4.12(br,2H,7-member ring OCH2),4.08(s,2H,7-membered ring NCH2),3.06(br,2H,7-member ring OCH2CH2,),2.88(t,J＝6.0Hz,2H,triazole-CH2CH2),2.41(s,3H,coumarin 4-CH3)ppm。
实施例2、化合物I-2的制备
在50mL圆底烧瓶中加入2-甲基-5-硝基咪唑(0.127g,1mmol)和K2CO3(0.207g,1.5mmol)，以乙腈(5mL)作溶剂，60℃下搅拌反应2-4h，冷却至室温，加入中间体IV(0.338g,1mmol)，60℃下搅拌反应至反应结束，减压蒸馏溶剂，再经萃取、柱层析分离、干燥得到化合物I-20.188g，产率49％。
化合物I-2：白色固体；熔点：138-139℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：δ7.67(s,1H,imidazole 4-H),7.42(d,J＝8.6Hz,1H,coumarin 5-H),7.02(d,J＝8.6Hz,1H,coumarin6-H),6.28(s,1H,coumarin 3-H),4.14(s,2H,7-member ring OCH2),4.06(t,J＝6.0Hz,2H,imidazole-CH2),4.03(br,2H,7-membered ring NCH2),3.04(br,2H,7-member ringOCH2CH2,),2.80(t,J＝6.0Hz,2H,triazole-CH2CH2),2.34(s,3H,coumarin 4-CH3),2.30(s,3H,imidazole 2-CH3)ppm。
实施例3、化合物I-3的制备
在50mL圆底烧瓶中加入4-硝基咪唑(0.113g,1mmol)和K2CO3(0.207g,1.5mmol)，以乙腈(5mL)作溶剂，60℃下搅拌反应2～4h，冷却至室温，加入中间体IV(0.338g,1mmol)，60℃下搅拌反应至反应结束，减压蒸馏溶剂，再经萃取、柱层析分离、干燥得到化合物I-30.155g，产率42％。
化合物I-3：白色固体；熔点：101-102℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：δ8.34(s,1H,imidazole-2H),7.82(s,1H,imidazole-5H),7.62(d,J＝8.6Hz,1H,coumarin 5-H),7.00(d,J＝8.6Hz,1H,coumarin 6-H),6.29(s,1H,coumarin 3-H),4.20(t,J＝6.0Hz,2H,imidazole-CH2),4.15(br,2H,7-member ring OCH2),4.09(s,2H,7-membered ring NCH2),3.11(br,2H,7-member ring OCH2CH2,),2.89(t,J＝6.0Hz,2H,triazole-CH2CH2),2.42(s,3H,coumarin 4-CH3)ppm。
实施例4、化合物I-4的制备
在50mL圆底烧瓶中加入咪唑(0.068g,1mmol)和K2CO3(0.207g,1.5mmol)，以乙腈(5mL)作溶剂，60℃下搅拌反应2～4h，冷却至室温，加入中间体IV(0.338g,1mmol)，60℃下搅拌反应至反应结束，减压蒸馏溶剂，再经萃取、柱层析分离、干燥得到化合物I-40.143g，产率34％。
化合物I-4：白色固体；熔点：122-123℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：δ8.45(s,1H,triazole 3-H),7.92(s,1H,triazole 5-H),7.61(d,J＝8.6Hz,1H,coumarin 5-H),7.00(d,J＝8.6Hz,1H,coumarin 6-H),6.30(s,1H,coumarin 3-H),4.31(t,J＝6.0Hz,2H,triazole-CH2),4.12(br,2H,7-member ring OCH2),4.08(s,2H,7-membered ring NCH2),3.06(br,2H,7-member ring OCH2CH2,),2.88(t,J＝6.0Hz,2H,triazole-CH2CH2),2.41(s,3H,coumarin 4-CH3)ppm。
实施例5、化合物I-5的制备
在50mL圆底烧瓶中加入2-甲基咪唑(0.082g,1mmol)和K2CO3(0.207g,1.5mmol)，以乙腈(5mL)作溶剂，60℃下搅拌反应2～4h，冷却至室温，加入中间体IV(0.338g,1mmol)，60℃下搅拌反应至反应结束，减压蒸馏溶剂，再经萃取、柱层析分离、干燥得到化合物I-50.231g，产率68％。
化合物I-5：白色固体；熔点：132-133℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：δ7.63(d,J＝8.6Hz,1H coumarin 5-H),7.14-6.98(m,3H,coumarin 6-H,imidazole 4,5-H),6.30(s,1H,coumarin 3-H),4.12(s,1H,coumarin-CH2),4.10(br,2H,7-member ring OCH2),4.00(t,J＝6.0Hz,1H,imidazole-CH2),3.10(br,2H,7-member ring,OCH2CH2),2.75(t,J＝6.0Hz,2H,imidazole-CH2CH2),2.41(s,3H,coumarin 4-CH3),2.22(s,1H,imidazole 2-CH3)ppm。
实施例6、化合物I-6的制备
在50mL圆底烧瓶中加入2-乙基咪唑(0.096g,1mmol)和K2CO3(0.207g,1.5mmol)，以乙腈(5mL)作溶剂，60℃下搅拌反应2～4h，冷却至室温，加入中间体IV(0.338g,1mmol)，60℃下搅拌反应至反应结束，减压蒸馏溶剂，再经萃取、柱层析分离、干燥得到化合物I-60.113g，产率32％。
化合物I-6:白色固体；熔点：132-133℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：δ7.48(d,J＝8.6Hz,1H coumarin 5-H),7.05-6.83(m,3H,coumarin 6-H,imidazole 4,5-H),6.22(s,1H,coumarin 3-H),4.24(s,1H,coumarin-CH2),4.12(br,2H,7-member ring OCH2),4.07(t,J＝6.0Hz,1H,imidazole-CH2),3.11(br,2H,7-member ring,OCH2CH2),2.81(t,J＝6.0Hz,2H,imidazole-CH2CH2),2.66(q,2H,imidazole-CH2CH3),2.43(s,1H,coumarin 4-CH3),1.28(t,1H,imidazole-CH2CH3)ppm。
实施例7、化合物I-7的制备
在50mL圆底烧瓶中加入2-丁基-4-氯-1H-咪唑醛(0.187g,1mmol)和K2CO3(0.207g,1.5mmol)，以乙腈(5mL)作溶剂，60℃下搅拌反应2～4h，冷却至室温，加入中间体IV(0.338g,1mmol)，60℃下搅拌反应至反应结束，减压蒸馏溶剂，再经萃取、柱层析分离、干燥得到化合物I-70.284g，产率64％。
化合物I-7：白色固体；熔点：110-111℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：δ9.67(s,1H,imidazole CHO),7.45(d,J＝8.6Hz,1H,coumarin 5-H),6.97(d,J＝8.6Hz,1Hcoumarin 6-H),6.20(s,1H,coumarin 3-H),4.37(t,J＝6.0Hz,1H,imidazole-CH2),4.20(br,2H,7-member ring OCH2),4.12(s,2H,coumarin-CH2),3.11(br,2H,7-member ringOCH2CH2),2.80(t,J＝6.0Hz,2H,imidazole-CH2CH2),2.65(q,2H,n-butyl-CH2CH2CH2CH3),2.41(s,1H,coumarin 4-CH3),1.75-1.60(m,2H,n-butyl-CH2CH2CH2CH3),1.38-1.21(m,2H,n-butyl-CH2CH2CH2CH3),0.85(t,3H,n-butyl-CH2CH2CH2CH3)ppm。
实施例8、化合物I-8的制备
在50mL圆底烧瓶中加入吡唑(0.068g,1mmol)和K2CO3(0.207g,1.5mmol)，以乙腈(5mL)作溶剂，60℃下搅拌反应2～4h，冷却至室温，加入中间体IV(0.338g,1mmol)，60℃下搅拌反应至反应结束，减压蒸馏溶剂，再经萃取、柱层析分离、干燥得到化合物I-80.143g，产率44％。
化合物I-8：白色固体；熔点：198-199℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：δ7.70(d,1H,pyrazole 5-H),7.59(d,1H,coumarin 5-H),7.13(d,1H,pyrazole 3-H),6.99(d,1H,coumarin 6-H),6.22-6.27(m,2H,pyrazole 4-H,coumarin 3-H),4.29(t,J＝6.0Hz,2H,pyrazole-CH2),4.15(br,2H,7-member ring OCH2),4.11(s,2H,7-membered ring NCH2),3.13(br,2H,7-member ring OCH2CH2,),2.93(t,J＝6.0Hz,2H,pyrazole-CH2CH2),2.39(s,3H,coumarin 4-CH3)ppm。
实施例9、化合物I-9的制备
在50mL圆底烧瓶中加入3-巯基-1,2,4-三唑(0.101g,1mmol)和K2CO3(0.207g,1.5mmol)，以乙腈(5mL)作溶剂，60℃下搅拌反应2～4h，冷却至室温，加入中间体IV(0.338g,1mmol)，60℃下搅拌反应至反应结束，减压蒸馏溶剂，再经萃取、柱层析分离、干燥得到化合物I-90.233g，产率65％。
化合物I-9：白色固体；熔点：127-128℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：δ13.10(br,1H,triazole NH),7.96(s,1H,triazole 5-H),7.41(d,J＝8.6Hz,1H,coumarin 5-H),6.95(d,J＝8.6Hz,1H,coumarin 6-H),6.15(s,1H,coumarin 3-H),4.21(s,1H,coumarin-CH2),4.14(br,2H,7-member ring OCH2),3.26(t,J＝6.0Hz,1H,mercapto triazole-CH2),3.13(br,2H,7-member ring OCH2CH2),2.93(t,J＝6.0Hz,2H,mercapto triazole-CH2CH2),2.32(s,3H,coumarin 4-CH3)ppm。
实施例10、化合物I-10的制备
在50mL圆底烧瓶中加入苯并咪唑(0.118g,1mmol)和K2CO3(0.207g,1.5mmol)，以乙腈(5mL)作溶剂，60℃下搅拌反应2-4h，冷却至室温，加入中间体IV(0.338g,1mmol)，60℃下搅拌反应至反应结束，减压蒸馏溶剂，再经萃取、柱层析分离、干燥得到化合物I-100.186g，产率50％。
化合物I-10：白色固体；熔点：128-129℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：δ8.05(s,1H,benzimidazole 2-H),7.66(d,J＝8.6Hz,1H,coumarin 5-H),7.47-7.39(m,2H,benzimidazole 5-H,8-H),7.34-7.27(m,2H,benzimidazole 6,7-H),6.96(d,J＝8.6Hz,1H,coumarin 6-H),6.23(s,1H,coumarin 3-H),4.40(t,J＝6.0Hz,2H,benzimidazole-CH2),4.04(br,2H,7-member ring OCH2),3.96(s,2H,7-membered ring NCH2),3.05(br,2H,7-memberring OCH2CH2),2.93(t,J＝6.0Hz,2H,benzimidazole-CH2CH2),2.42(s,3H,coumarin4-CH3)ppm。
实施例11、化合物II-1的制备
在50mL圆底烧瓶中加入1,2,4-三唑(0.069g,1mmol)和K2CO3(0.207g,1.5mmol)，以乙腈(5mL)作溶剂，60℃下搅拌反应2～4h，冷却至室温，加入中间体III(0.21g,0.5mmol)，60℃下搅拌反应至反应结束，减压蒸馏溶剂，再经萃取、柱层析分离、干燥得到化合物II-10.217g，产率55％。
化合物II-1：白色固体；熔点：169-170℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：δ10.63(s,1H,coumarin OH),8.19(s,2H,triazole 3-H),7.79(s,2H,triazole 5-H),7.55(d,1H,coumarin 5-H),6.85(d,1H,coumarin 6-H),6.16(s,1H,coumarin 3-H),4.18(t,J＝5.8Hz,2H,triazole-CH2),3.83(s,2H,coumarin-CH2),2.89(t,J＝5.8Hz,4H,triazole-CH2CH2),2.37(s,3H,coumarin 4-CH3)ppm。
实施例12、化合物II-2的制备
在50mL圆底烧瓶中加入2-甲基-5-硝基咪唑(0.127g,1mmol)和K2CO3(0.207g,1.5mmol)，以乙腈(5mL)作溶剂，60℃下搅拌反应2～4h，冷却至室温，加入中间体III(0.21g,0.5mmol)，60℃下搅拌反应至反应结束，减压蒸馏溶剂，再经萃取、柱层析分离、干燥得到化合物II-20.307g，产率60％。
化合物II-2：白色固体；熔点：162-163℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：δ10.64(s,1H,coumarin OH),8.06(s,2H,imidazole 3-H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H,coumarin 5-H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H,coumarin 6-H),6.09(s,1H,coumarin 3-H),4.10(t,J＝5.8Hz,2H,imidazole-CH2),3.78(s,2H,coumarin-CH2),2.96(t,J＝5.8Hz,4H,imidazole-CH2CH2),2.33(s,3H,coumarin 4-CH3)ppm。
实施例13、化合物II-3的制备
在50mL圆底烧瓶中加入吡唑(0.068g,1mmol)和K2CO3(0.207g,1.5mmol)，以乙腈(5mL)作溶剂，60℃下搅拌反应2～4h，冷却至室温，加入中间体III(0.21g,0.5mmol)，60℃下搅拌反应至反应结束，减压蒸馏溶剂，再经萃取、柱层析分离、干燥得到化合物II-30.059g，产率15％。
化合物II-3：白色固体；熔点：141-142℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：δ10.57(s,1H,coumarin OH),δ7.85-7.64(m,3H,pyrazole 5-H,coumarin 5-H),7.64(d,J＝8.6Hz,2H,pyrazole 3-H),6.89(d,J＝8.6Hz,1H,coumarin 6-H),6.27(s,1H,coumarin 3-H),6.12-6.20(m,2H,pyrazole 4-H),4.24(t,J＝5.8Hz,2H,pyraozole-CH2),3.89(s,2H,coumarin-CH2),2.91(t,J＝5.8Hz,4H,imidazole-CH2CH2),2.39(s,3H,coumarin 4-CH3)ppm。
实施例14、化合物II-4的制备
在50mL圆底烧瓶中加入苯并咪唑(0.118g,1mmol)和K2CO3(0.207g,1.5mmol)，以乙腈(5mL)作溶剂，60℃下搅拌反应2～4h，冷却至室温，加入中间体III(0.21g,0.5mmol)，60℃下搅拌反应至反应结束，减压蒸馏溶剂，再经萃取、柱层析分离、干燥得到化合物II-40.124g，产率25％。
化合物II-4：白色固体；熔点：152-153℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：δ10.91(s,1H,coumarin OH),8.28(s,2H,benzimidazole 2-H),7.76-7.49(m,5H,benzimidazole5,8-H,coumarin 5-H),7.25-7.14(m,4H,benzimidazole 6,7-H),6.94(d,J＝8.6Hz,1H,coumarin 6-H),6.17(s,1H,coumarin 3-H),4.14(t,J＝5.8Hz,2H,benzimidazole-CH2),3.88(s,2H,coumarin-CH2),2.87(t,J＝5.8Hz,4H,imidazole-CH2CH2),2.37(s,3H,coumarin4-CH3)ppm。
实施例15、化合物II-5的制备
在50mL圆底烧瓶中加入2-巯基苯并咪唑(0.15g,1mmol)和K2CO3(0.207g,1.5mmol)，以乙腈(5mL)作溶剂，60℃下搅拌反应2～4h，冷却至室温，加入中间体III(0.21g,0.5mmol)，60℃下搅拌反应至反应结束，减压蒸馏溶剂，再经萃取、柱层析分离、干燥得到化合物II-50.324g，产率58％。
化合物II-5：白色固体；熔点：148-149℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：δ12.50(s,2H,mercapto benzimidazole NH),10.99(s,1H,coumarin OH),7.58-7.22(m,5H,mercaptobenzimidazole 5,8-H,coumarin 5-H),7.14-6.96(m,4H,mercapto benzimidazole 6,7-H),6.85(d,J＝8.6Hz,1H,coumarin 6-H),4.04(s,2H,coumarin-CH2),3.56(t,J＝5.8Hz,2H,benzimidazole-CH2),2.99(t,J＝5.8Hz,4H,benzimidazole-CH2CH2),2.35(s,3H,coumarin4-CH3)ppm.
实施例16、化合物II-6的制备
在50mL圆底烧瓶中加入四唑(0.07g,1mmol)和K2CO3(0.207g,1.5mmol)，以乙腈(5mL)作溶剂，60℃下搅拌反应2～4h，冷却至室温，加入中间体III(0.21g,0.5mmol)，60℃下搅拌反应至反应结束，减压蒸馏溶剂，再经萃取、柱层析分离、干燥得到化合物II-60.186g，产率62％。
化合物II-6：白色固体；熔点：156-157℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：δ10.62(s,1H,coumarin OH),8.54(s,2H,tetrazole 5-H),7.45(d,1H,coumarin 5-H),6.74(d,1H,coumarin 6-H),6.11(s,1H,Coumarin 3-H),4.78(t,J＝6.0Hz,4H,tetrazole-CH2),4.20(s,2H,coumarin-CH2),3.25(t,J＝6.0Hz,4H,tetrazole-CH2CH2),2.39(s,3H,coumarin 4-CH3)ppm。
实施例17、化合物II-7的制备
在50mL圆底烧瓶中加入5-甲基四唑(0.084g,1mmol)和K2CO3(0.207g,1.5mmol)，以乙腈(5mL)作溶剂，60℃下搅拌反应2～4h，冷却至室温，加入中间体III(0.21g,0.5mmol)，60℃下搅拌反应至反应结束，减压蒸馏溶剂，再经萃取、柱层析分离、干燥得到化合物II-70.234g，产率55％。
化合物II-7：白色固体；熔点：149-150℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：δ10.65(s,1H,coumarin OH),7.48(d,1H,coumarin 5-H),6.72(d,1H,coumarin 6-H),6.20(s,1H,coumarin 3-H),4.68(t,J＝6.0Hz,4H,tetrazole-CH2),4.16(s,2H,coumarin-CH2),3.18(t,J＝6.0Hz,4H,coumarin-CH2CH2),2.48(s,6H,terazole-5-CH3),2.41(s,3H,coumarin 4-CH3)ppm。
实施例18、化合物II-8的制备
在50mL圆底烧瓶中加入2-丁基-4-氯-1H-咪唑醛(0.187g,1mmol)和K2CO3(0.207g,1.5mmol)，以乙腈(5mL)作溶剂，60℃下搅拌反应2-4h，冷却至室温，加入中间体III(0.21g,0.5mmol)，60℃下搅拌反应至反应结束，减压蒸馏溶剂，再经萃取、柱层析分离、干燥得到化合物II-80.186g，产率55％。
化合物II-8：白色固体；熔点：104-105℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：δ10.64(s,1H,coumarin OH),9.69(s,2H,imidazole CHO),7.47(d,1H,coumarin 5-H),6.82(d,1H,coumarin 6-H),6.14(s,1H,coumarin 3-H),4.50(t,J＝6.0Hz,4H,imidazole-CH2),4.31(s,2H,coumarin-CH2),3.01(t,J＝6.0Hz,4H,imidazole-CH2CH2),2.58(t,4H,n-butylCH2CH2CH2CH3),2.40(s,3H,coumarin 4-CH3),1.69-1.62(m,4H,n-butyl CH2CH2CH2CH3),1.34-1.20(m,4H,n-butyl CH2CH2CH2CH3),0.88(t,6H,n-butyl CH2CH2CH2CH3)ppm。
实施例19、化合物II-9的制备
在50mL圆底烧瓶中加入1,2,3-三唑(0.069g,1mmol)和K2CO3(0.207g,1.5mmol)，以乙腈(5mL)作溶剂，60℃下搅拌反应2-4h，冷却至室温，加入中间体III(0.21g,0.5mmol)，60℃下搅拌反应至反应结束，减压蒸馏溶剂，再经萃取、柱层析分离、干燥得到化合物II-90.158g，产率40％。
化合物II-9：白色固体；熔点℃174-175℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：δ10.63(s,1H,coumarin OH),7.69-7.62(m,4H,triazole 4,5-H),7.40(d,1H,coumarin 5-H),6.71(d,1H,coumarin 6-H),6.11(s,1H,coumarin 3-H),4.35(t,J＝5.8Hz,4H,triazole-CH2),4.02(s,2H,coumarin-CH2),3.08(t,J＝5.8Hz,4H,triazole-CH2CH2),2.30(s,3H,coumarin 4-CH3)ppm。
实施例20、化合物II-10的制备
在50mL圆底烧瓶中加入苯并三唑(0.119g,1mmol)和K2CO3(0.207g,1.5mmol)，以乙腈(5mL)作溶剂，60℃下搅拌反应2～4h，冷却至室温，加入中间体III(0.21g,0.5mmol)，60℃下搅拌反应至反应结束，减压蒸馏溶剂，再经萃取、柱层析分离、干燥得到化合物II-100.186g，产率40％。
化合物II-10：白色固体；熔点：119-120℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：δ9.84(s,1H,coumarin OH),8.12(d,2H,benzotriazole 4-H),7.80(d,2H,benzotriazole 5-H),7.48-7.30(m,5H,benzotriazole 6,7-H,coumarin 5-H),6.60(d,1H,coumarin 6-H),6.12(s,1H,coumarin 3-H),4.85(t,J＝5.8Hz,4H,benzotriazole-CH2),4.18(s,2H,coumarin-CH2),3.45(t,J＝5.8Hz,4H,triazole-CH2CH2),2.37(s,3H,coumarin 4-CH3)ppm。
实施例21、化合物II-11的制备
在50mL圆底烧瓶中加入5-甲基苯并咪唑(0.133g,1mmol)和K2CO3(0.207g,1.5mmol)，以乙腈(5mL)作溶剂，60℃下搅拌反应2～4h，冷却至室温，加入中间体III(0.21g,0.5mmol)，60℃下搅拌反应至反应结束，减压蒸馏溶剂，再经萃取、柱层析分离、干燥得到化合物II-110.22g，产率42％。
化合物II-11：白色固体；熔点：153-154℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)：δ10.18(s,1H,coumarin OH),7.98(m,2H,benzotriazole 4-H),7.61-7.35(m,5H,benzotriazole 6,7-H,coumarin 5-H),6.65(d,1H,coumarin 6-H),6.10(s,1H,coumarin 3-H),4.65(t,J＝5.8Hz,4H,benzotriazole-CH2),4.24(s,2H,coumarin-CH2),3.34(t,J＝5.8Hz,4H,triazole-CH2CH2),2.50(s,6H,benzotriazole 2-CH3),2.37(s,3H,coumarin 4-CH3)ppm。
实施例22、体外抗微生物活性实验
采用符合1993年美国国家委员会制定的临床实验标准(National Committee forClinical Laboratory Standards,NCCLS)的96孔微量稀释法，检测实施例I-II制得的香豆素唑类化合物对MRSA、金黄色葡萄球菌、藤黄微球菌、枯草杆菌、变形杆菌、大肠杆菌、伤寒沙门杆菌、铜绿假单胞菌、产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠菌、假丝酵母菌的最低抑菌浓度(MIC)，将待测化合物用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为1.28mg/mL的溶液，再用培养液稀释至1024μg/mL，37℃培养24～72小时，将培养板置振荡器上充分搅匀后，在波长490nm处测定MIC(nM)。结果见表1和表2。
表1、香豆素唑类化合物的抗细菌活性(MIC,μg/mL)
NA表示没有抑制活性
由表1可以看出，所有待测化合物对所测试细菌均表现出一定的抑制活性，其中化合物I-2,I-3,II-2和II-8对所有测试细菌均表现出较好的抗菌活性，甚至对某些测试细菌的抑制活性与参考药物相当或强于参考药物，尤其是化合物I-3对金黄色葡萄球菌的最低一直浓度低至0.5μg/mL，是参考药物氯霉素(MIC＝8μg/mL)活性的16倍，是诺氟沙星(MIC＝2μg/mL)活性的4倍。
表2香豆素唑类化合物的抗真菌活性(MIC,μg/mL)
NA表示没有抑制活性
由表2可以看出，几乎所有待测化合物对所测试真菌均表现出一定的抑制活性，且所有化合物对黄曲霉菌的抑制活性与参考药物氟康唑相当或优于氟康唑。其中，化合物I-6对啤酒酵母菌的抑制活性较好，与氟康唑活性相当；化合物II-1(MIC＝0.5μg/mL)对啤酒酵母菌的抑制活性明显强于氟康唑(MIC＝16μg/mL)。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (8)

1.通式I-II所示的香豆素唑类化合物及其可药用盐：
式中：
Im为1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、3-巯基-1,2,4-三唑基、4-氨基-1,2,4-三唑基、苯并-1,2,3-三唑基、5-甲基苯并-1,2,3-三唑基、咪唑基、2-甲基咪唑基、2-乙基咪唑基、2-丙基咪唑基、2-异丙基咪唑基、4-硝基咪唑基、2-甲基-5-硝基咪唑基、2-乙基-4-甲基咪唑基、氨基咪唑基、苯并咪唑基、5-甲基苯并咪唑基、2-巯基咪唑基、2-巯基苯并咪唑基、吡唑基、1,2,3,4-四唑基、5-巯基四唑基、5-甲基-1,2,3,4-四唑基、1-甲基-巯基四唑基、2-咪唑醛基、4-咪唑醛基、4-甲基-5-咪唑醛基或2-丁基-4-氯-1H-咪唑醛基。
2.根据权利要求1所述的香豆素唑类化合物及其可药用盐，其特征在于，
Im为1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、咪唑基、2-甲基咪唑基、2-乙基咪唑基、苯并咪唑基、5-甲基苯并咪唑基、2-甲基-5-硝基咪唑基、2-巯基苯并咪唑基、吡唑基、1,2,3,4-四唑基、5-甲基-1,2,3,4-四唑基、2-丁基-4-氯-1H-咪唑醛基、3-巯基-1,2,4-三唑基、苯并-1,2,3-三唑基或5-甲基苯并-1,2,3-三唑基。
3.根据权利要求1或2所述的香豆素唑类化合物及其可药用盐，其特征在于，为下述化合物中的任一种：
。
4.权利要求1至3任一项所述的香豆素唑类化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于：
通式I-II所示香豆素唑类化合物的制备：以间二苯酚和乙酰乙酸乙酯为原料发生环化缩合反应得到4-甲基-7-羟基香豆素，再通过曼尼希、卤化反应制得中间体III，再以碱作催化剂，乙腈为溶剂，在50～60℃下发生自身脱HBr环化反应得到中间体IV，中间体III和IV再与唑类及其衍生物通过亲核取代反应即制得通式I-II所示的香豆素唑类化合物，
式中：
Im为1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、3-巯基-1,2,4-三唑基、4-氨基-1,2,4-三唑基、苯并-1,2,3-三唑基、5-甲基苯并-1,2,3-三唑基、咪唑基、2-甲基咪唑基、2-乙基咪唑基、2-丙基咪唑基、2-异丙基咪唑基、4-硝基咪唑基、2-甲基-5-硝基咪唑基、2-乙基-4-甲基咪唑基、氨基咪唑基、苯并咪唑基、5-甲基苯并咪唑基、2-巯基咪唑基、2-巯基苯并咪唑基、吡唑基、1,2,3,4-四唑基、 5-巯基四唑基、5-甲基-1,2,3,4-四唑基、1-甲基-巯基四唑基、2-咪唑醛基、4-咪唑醛基、4-甲基-5-咪唑醛基或2-丁基-4-氯-1H-咪唑醛基。
5.根据权利要求4所述的香豆素唑类化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于：所述碱试剂为碳酸钾。
6.根据权利要求4所述的香豆素唑类化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于：所述碱试剂添加量为中间体III和IV与碱试剂的摩尔比为1∶1.2～1.5。
7.权利要求1至3任一项所述的香豆素唑类化合物及其可用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述细菌为金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、藤黄微球菌、枯草杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌和伤寒沙门菌中的任一种或多种；所述真菌为产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠菌和假丝酵母菌中的任一种或多种。
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