CN110283166A - 乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物及其制备方法和应用，属于化学合成技术领域，乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物如通式I‑II所示，该类化合物对革兰阳性菌、革兰阴性菌和真菌中的一种或多种具有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而有机会为临床抗微生物治疗提供更多安全、高效的多样化候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。其制备原料简单，廉价易得，合成路线短，对抗感染方面的应用具有重要意义。

Description

乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
天然及合成香豆素是一类以苯并α-吡喃酮为母体的芳香氧杂环化合物，由于具有较大的共轭体系和强的分子内电子转移能力，使得这种特殊的刚性稠环结构易通过氢键、疏水作用、π-π堆积以及静电相互作用等多种非共价键作用与有机体中的活性分子和活性结合位点发生作用而表现出广谱性。近些年来，尤其在药物化学领域表现出巨大的开发价值和广阔的应用前景，使得越来越多的研究工作致力于以香豆素为基本骨架的药物研发，比如在抗凝血、抗HIV、抗癌、抗高血压、抗菌、抗真菌、抗病毒、抗氧化等方面。但由于其肝毒性等毒副作用导致其未能在临床上得到广泛应用，不过，香豆素环易于进行结构修饰并能方便地引入各种功能基团，在药学领域发挥着越来越重要的作用。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物及其可药用盐；本发明的目的之二在于提供乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物及其可药用盐的制备方法；本发明的目的之三在于提供所述的乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用；本发明的目的之四在于提供含所述的乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物及其可药用盐的制剂。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1、乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物及其可药用盐，结构如通式I-II所示：
式中：
R1为氢、烷基、芳基、卤亚甲基、醇亚甲基、醛基、巯基、炔基、烯基、氰基、硝基、酯基或羧基；
R2为氢、烷基、芳基、巯基、炔基、烯基、氰基、羧基、酯基或羟基；
n为0-18的整数。
优选地，
R1为氢、甲基、氯亚甲基或醇亚甲基；
R2为氢、烷基、芳基、巯基、炔基或烯基；
n为0、1、2、3或5。
优选地，为下述化合物中的任一种：
优选地，所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
2、所述的乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物及其可药用盐的制备方法，所述方法如下：
a、中间体III的制备：2-乙酰噻唑与溴素经溴化反应，即得中间体III；
b、中间体IV的制备：以水杨醛为起始原料，经环化缩合反应得7-羟基香豆素，再以乙腈作溶剂，以碳酸钾做碱，所述7-羟基香豆素与中间体III反应，即得中间体IV；
c、中间体V-VI的制备：以间苯二酚为起始原料，经Pechmann反应分别得到4-甲基-7-羟基香豆素和4-氯亚甲基-7-羟基香豆素，再以乙腈作溶剂，以碳酸钾做碱，所述4-甲基-7-羟基香豆素和4-氯亚甲基-7-羟基香豆素分别与中间体III反应，即得中间体V-VI；
d、中间体VII的制备：以4-氯亚甲基-7-羟基香豆素为原料，以水作溶剂得到中间体VII；
e、中间体VIII的制备：以中间体VII为原料，乙腈作溶剂，碳酸钾做碱，所述中间体VII与中间体III反应即得中间体VIII；
f、通式I-1～4所示乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物的制备，将中间体IV、V、VI和VIII溶于甲醇溶剂后分别在硼氢化钠的作用下发生还原反应，即得通式I-1～4所示乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物；
式中：R1为氢、甲基、氯亚甲基或醇亚甲基；R2为氢；n等于0；
g、通式I-5所示乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物的制备，将化合物I-2溶于乙腈溶剂，在碳酸钾作用下与卤代化合物发生亲核取代反应，即得通式I-5所示乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物；
式中：R1为甲基；R2为甲基；n等于1；
h、通式II-1～6所示乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物的制备，将中间体IV、V、VI和VIII溶于乙醇溶剂后分别在乙酸钠的作用下，与盐酸羟胺发生加成反应，即得通式II-1～4所示乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物；将中间体V溶于乙醇溶剂后在乙酸钠的作用下，与巯基乙胺盐酸盐或苄氧基胺盐酸盐发生加成反应，即得通式II-5～6所示乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物；
式中：R1为氢、甲基、氯亚甲基或醇亚甲基；R2为氢、巯基或苯基；n等于0或1；
i、通式II-7～9所示乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物的制备，将化合物II-2溶于乙腈溶液，在碳酸钾作用下与卤代化合物发生亲核取代反应，即得通式II-7～9所示乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物；
式中：R1为甲基；R2为甲基、烯基或炔基；n为0、1、2、3或5；
j、通式I-II所示乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物的可药用盐的制备：将通式I-II所示乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物溶于有机溶剂中，加入可药用酸反应至无沉淀生成为止，即得通式I-II所示乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物的可药用盐。
优选地，
步骤a中，所述2-乙酰噻唑与溴素的摩尔比为1:1.125；
步骤b中，所述环化缩合反应的温度为0℃；所述7-羟基香豆素与碳酸钾和中间体III的摩尔比为1:1.1:1.1；
步骤c中，所述Pechmann反应的温度为0℃；所述4-甲基-7-羟基香豆素或4-氯亚甲基-7-羟基香豆素与碳酸钾和中间体III的摩尔比为1:1.1:1.1；
步骤d中，所述4-氯亚甲基-7-羟基香豆素与水的摩尔比小于1:100；
步骤e中，所述中间体VII与碳酸钾和中间体III的摩尔比为1:1.1:1.1；
步骤f中，所述中间体IV、V、VI或VIII与硼氢化钠的摩尔比为1:1；
步骤g中，所述化合物I-2与碳酸钾和卤代化合物的摩尔比为1:1.1:1.1；
步骤h中，所述中间体IV、V、VI或VIII与乙酸钠和盐酸羟胺的摩尔比为1:1.2:2；所述中间体V与乙酸钠和巯基乙胺盐酸盐或苄氧基胺盐酸盐的摩尔比为1:1.2:2；
步骤i中，所述化合物II-2与碳酸钾和卤代化合物的摩尔比为1:1.1:1.1；
步骤j中，所述有机溶剂为氯仿、丙酮、乙腈、乙醚或四氢呋喃中的一种或多种。
3、所述的乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
优选地，所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、大肠杆菌ATCC25922、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC27853或鲍曼不动杆菌中的一种或多种；所述真菌为白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC90023或近平滑假丝酵母菌ATCC20019中的一种或多种。
4、含所述的乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物及其可药用盐的制剂。
优选地，所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂或气雾剂中的一种。
本发明的有益效果在于：本发明提供了乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物及其制备方法和应用，本发明利用药物设计拼合原理，首次将噻唑结构引入到香豆素，设计合成了一系列结构新颖的乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物，这些化合物经体外抗微生物活性检测发现对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、大肠杆菌ATCC25922、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC27853、鲍曼不动杆菌)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC90023、近平滑假丝酵母菌ATCC20019)都有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而有机会为临床抗微生物治疗提供更多安全、高效的多样化候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。其制备原料简单，廉价易得，合成路线短，对抗感染方面的应用具有重要意义。
本发明的其他优点、目标和特征在某种程度上将在随后的说明书中进行阐述，并且在某种程度上，基于对下文的考察研究对本领域技术人员而言将是显而易见的，或者可以从本发明的实践中得到教导。本发明的目标和其他优点可以通过下面的说明书来实现和获得。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
实验例1
中间体III的制备
在100mL圆底烧瓶中加入2-乙酰噻唑(15.0g,0.12mol)，以冰醋酸(30mL)作溶剂，溴素(21.5g,0.135mol)在滴液漏斗中用冰醋酸稀释后缓慢滴入圆底烧瓶中，50℃下搅拌反应，饱和碳酸钠溶液尾气吸收，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，有浅黄色固体析出，抽滤，滤渣用乙醚洗涤2遍，干燥等后处理即得中间体III(18.0g)，产率73.2％。
实验例2
中间体IV的制备
在50mL圆底烧瓶中加入7-羟基香豆素(720mg,4.4mmol)，碳酸钾(670mg,4.88mmol)和中间体III(1.0g,4.9mmol)，以乙腈(25mL)作溶剂，60℃下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，经柱层析分离、干燥等后处理即得中间体IV(700mg)，产率54.9％；白色固体；熔点：179-180℃，其中7-羟基香豆素以间苯二酚为起始原料经Pechmann反应得到。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J＝2.2Hz,1H,thiazolyl-4-H),8.24(d,J＝2.4Hz,1H,thiazolyl-5-H),8.00(d,J＝9.4Hz,1H,coumarin-4-H),7.65(d,J＝8.6Hz,1H,coumarin-5-H),7.09(s,1H,coumarin-6-H),7.04(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H,coumarin-8-H),6.31(d,J＝9.5Hz,1H,coumarin-3-H),5.80(s,2H,OCH2)ppm。
实验例3
中间体V的制备
在50mL圆底烧瓶中加入4-甲基-7-羟基香豆素(880mg,5.0mmol)，碳酸钾(691mg,5.5mmol)和中间体III(1.1g,5.5mmol)，以乙腈(25mL)作溶剂，60℃下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，经柱层析分离、干燥等后处理即得中间体V(800mg)，产率53.2％；粉色固体；熔点：225-226℃，其中4-甲基-7-羟基香豆素以间苯二酚为起始原料经Pechmann反应得到。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.32(d,J＝3.0Hz,1H,thiazolyl-4-H),8.23(d,J＝2.9Hz,1H,thiazolyl-5-H),7.69(d,J＝8.6Hz,1H,coumarin-5-H),7.09–7.03(m,2H,coumarin-6,8-H),6.22(s,1H,coumarin-3-H),5.80(s,2H,OCH2),2.40(s,3H,CH3)ppm。
实验例4
中间体VI的制备
在50mL圆底烧瓶中加入4-氯亚甲基-7-羟基香豆素(210mg,1.0mmol)，碳酸钾(152mg,1.1mmol)和溴乙酰噻唑(225mg,1.1mmol)，以乙腈(25mL)作溶剂，60℃下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，经柱层析分离、干燥等后处理即得中间体VI(150mg)，产率44.8％；白色固体；熔点：190-192℃，其中4-氯亚甲基-7-羟基香豆素以间苯二酚为起始原料经Pechmann反应得到。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.32(d,J＝3.0Hz,1H,thiazolyl-4-H),8.24(d,J＝3.0Hz,1H,thiazolyl-5-H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H,coumarin-5-H),7.12(dd,J＝9.0,3.2Hz,2H,coumarin-6,8-H),6.52(s,1H,coumarin-3-H),5.82(s,2H,OCH2),5.00(s,2H,CH2CI)ppm。
实验例5
中间体VII的制备
在50mL圆底烧瓶中加入4-氯亚甲基-7-羟基香豆素(420mg,2.0mmol)，以水(18mL)作溶剂，100℃下回流搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，趁热抽滤得到固体。干燥等后处理即得中间体VII(280mg)，产率72.9％；白色固体，其中4-氯亚甲基-7-羟基香豆素以间苯二酚为起始原料经Pechmann反应得到。
实验例6
中间体VIII的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体VII(384mg,2.0mmol)，碳酸钾(304mg,2.2mmol)和中间体III(451mg,2.2mmol)，以乙腈(25mL)作溶剂，60℃下搅拌反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，经柱层析分离、重结晶、干燥等后处理即得中间体VIII(450mg)，产率67.2％；白色粉末；熔点：224-225℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.32(d,J＝2.9Hz,1H,thiazolyl-4-H),8.23(d,J＝2.9Hz,1H,thiazolyl-5-H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H,coumarin-5-H),7.09(d,J＝2.2Hz,1H,coumarin-6-H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H,coumarin-8-H),6.32(s,1H,coumarin-3-H),5.80(s,2H,OCH2CO),5.62(t,J＝5.4Hz,1H,OH),4.74(d,J＝4.7Hz,2H,CH2OH)ppm。
实验例7
化合物I-1的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV(84mg,0.29mmol)，甲醇(20mL)，冰浴搅拌下加入硼氢化钠(11mg,0.29mmol)，搅拌1小时后室温继续反应，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后，经柱层析分离、干燥等后处理即得化合物I-1(40mg)，产率47.7％；棕色粉末；熔点：195-197℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,J＝9.5Hz,1H,thiazolyl-4-H),7.79(d,J＝3.1Hz,1H,thiazolyl-5-H),7.68(d,J＝3.1Hz,1H,coumarin-4-H),7.62(d,J＝8.6Hz,1H,coumarin-5-H),7.01(s,1H,coumarin-6-H),6.96(d,J＝8.6Hz,1H,coumarin-8-H),6.29(d,J＝9.5Hz,1H,coumarin-3-H),5.27–5.23(m,1H,CH),5.16(s,1H,OH),4.48–4.45(m,1H,OCH2),4.31(dd,J＝10.1,6.7Hz,1H,OCH2)ppm。
实验例8
化合物I-2的制备
在100mL圆底烧瓶中加入中间体V(100mg,0.33mmol)，甲醇(20mL)，冰浴搅拌下加入硼氢化钠(12mg,0.33mmol)，搅拌1小时后室温继续反应，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温后，经柱层析分离、干燥等后处理即得化合物I-2(50mg)，产率50.0％；白色粉末；熔点：190-193℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.81(s,1H,thiazolyl-4-H),7.72–7.65(m,2H,thiazolyl-5-H,coumarin-5-H),6.98(d,J＝11.6Hz,2H,coumarin-6-H),6.66(s,1H,coumarin-8-H),6.21(s,1H,coumarin-3-H),5.25(s,1H,CH),4.48(d,J＝10.1Hz,1H,OCH2),4.32(d,J＝6.7Hz,1H,OCH2),2.39(s,3H,CH3)ppm。
实验例9
化合物I-3的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体VI(78mg,0.23mmol)，甲醇(20mL)，冰浴搅拌下加入硼氢化钠(9mg,0.23mmol)，搅拌1小时后室温继续反应，薄层色谱跟踪至反应结束。经柱层析分离、干燥等后处理即得化合物得目标化合物I-3(43mg)，产率55.4％；棕色固体；熔点：141-143℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.80(d,J＝3.0Hz,1H,thiazolyl-4-H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H,thiazolyl-5-H),7.70(d,J＝3.1Hz,1H,coumarin-5-H),7.05(dd,J＝8.5,2.5Hz,2H,coumarin-6,8-H),6.51(s,1H,coumarin-3-H),5.25(d,J＝2.5Hz,1H,CHOH),4.99(s,2H,CH2CI),4.85(s,1H,OH),4.50–4.48(m,1H,OCH2),4.33(d,J＝3.4Hz,1H,OCH2)ppm。
实验例10
化合物I-4的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体VIII(78mg,0.23mmol)，甲醇(20mL)，冰浴搅拌下加入硼氢化钠(9mg,0.23mmol)，搅拌1小时后室温继续反应，薄层色谱跟踪至反应结束。经柱层析分离、干燥等后处理即得化合物得目标化合物I-4(30mg)，产率40.4％；棕色粉末；熔点：265-268℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.78(d,J＝2.8Hz,2H,thiazolyl-4,5-H),7.67(d,J＝3.0Hz,2H,coumarin-5,6-H),7.12(d,J＝8.1Hz,1H,coumarin-8-H),6.40(s,1H,coumarin-3-H),5.75(s,1H,CH2OH),5.36(s,1H,CHOH),5.16(s,1H,CHOH),4.29(d,J＝6.4Hz,2H,OCH2CHOH),4.10(d,J＝6.6Hz,2H,CH2OH)ppm。
实验例11
化合物I-5的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物I-2(100mg,0.33mmol)、碳酸钾(12mg,0.36mmol)以乙腈(20mL)作溶剂，80℃下搅拌反应2h后，冷却至室温再加入溴乙烷(39mg,0.36mmol)，继续80℃下搅拌反应3h。薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，经柱层析分离、干燥等后处理即得化合物I-5(51mg)，产率46.8％；黄色固体；熔点：149-153℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.84(d,J＝3.1Hz,1H,thiazolyl-4-H),7.77(d,J＝3.1Hz,1H,thiazolyl-5-H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H,coumarin-5-H),7.01(d,J＝2.3Hz,1H,coumarin-6-H),6.98(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H,coumarin-8-H),6.22(s,1H,coumarin-3-H),5.11(dd,J＝5.9,3.5Hz,1H,CH2CH),4.50(dd,J＝10.7,3.4Hz,1H,OCH2CH),4.39(dd,J＝10.7,6.2Hz,1H,OCH2CH),3.66(ddd,J＝16.3,9.3,2.3Hz,2H,OCH2CH3),2.39(s,3H,coumarin-3-CH3),1.17(t,J＝7.0Hz,3H,OCH2CH3)ppm。
实验例12
化合物II-1的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV(100mg,0.34mmol)，无水乙醇(25mL)，乙酸钠(54mg,0.41mmol)于80℃下反应搅拌一小时后再加入盐酸羟胺(47mg,0.68mmol)，继续搅拌回流80℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，经柱层析分离、干燥等后处理即得化合物II-1(60mg)，产率58.4％；乳白色粉末；熔点：208-209℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.74(s,1H,OH),8.06(dd,J＝16.0,3.0Hz,1H,thiazolyl-4-H),8.01(d,J＝9.5Hz,1H,thiazolyl-5-H),7.93(d,J＝3.0Hz,1H,coumarin-4-H),7.65(d,J＝8.6Hz,1H,coumarin-5-H),7.15(d,J＝1.6Hz,1H,coumarin-6-H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H,coumarin-8-H),6.31(d,J＝9.4Hz,1H,coumarin-3-H),5.31(d,J＝49.4Hz,2H,OCH2)ppm。
实验例13
化合物II-2的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体V(500mg,1.66mmol)，无水乙醇(25mL)，乙酸钠(270mg,1.99mmol)于80℃下反应搅拌一小时后再加入盐酸羟胺(230mg,3.32mmol)，继续搅拌回流80℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，经柱层析分离、干燥等后处理即得化合物II-2(315mg)，产率60.2％；白色粉末；熔点：211-213℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.26(s,1H,OH),8.06(dd,J＝13.8,3.1Hz,2H,thiazolyl-4,5-H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H,coumarin-5-H),7.13(d,J＝2.4Hz,1H,coumarin-6-H),7.02(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H,coumarin-8-H),6.23(s,1H,coumarin-3-H),5.35(s,2H,OCH2),2.41(s,3H,CH3)ppm。
实验例14
化合物II-3的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体VI(50mg,0.15mmol)，无水乙醇(25mL)，乙酸钠(25mg,0.18mmol)于80℃下反应搅拌一小时后再加入盐酸羟胺(21mg,0.30mmol)，继续搅拌回流80℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，经柱层析分离、干燥等后处理即得化合物II-3(25mg)，产率47.6％；土黄色粉末；熔点：217-219℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.31(s,1H,OH),8.06(d,J＝7.1Hz,2H,thiazolyl-4,5-H),7.78(d,J＝8.6Hz,1H,coumarin-5-H),7.19(d,J＝2.2Hz,1H,coumarin-6-H),7.08(d,J＝8.8Hz,1H,coumarin-8-H),6.53(s,1H,coumarin-3-H),5.37(s,2H,OCH2),5.02(s,2H,CH2CI)ppm。
实验例15
化合物II-4的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体VIII(50mg,0.15mmol)，无水乙醇(25mL)，乙酸钠(25mg,0.18mmol)于80℃下反应搅拌一小时后再加入盐酸羟胺(21mg,0.30mmol)，继续搅拌回流80℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，经柱层析分离、干燥等后处理即得化合物II-4(23mg)，产率46.2％；乳白色粉末；熔点：227--228℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H,CNOH),8.06(dd,J＝13.1,3.0Hz,2H,thiazolyl-4,5-H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H,coumarin-5-H),7.15(d,J＝2.3Hz,1H,coumarin-6-H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H,coumarin-8-H),6.32(s,1H,coumarin-3-H),5.77(s,1H,OH),5.35(s,2H,OCH2CN),4.73(s,2H,CH2OH)ppm。
实验例16
化合物II-5的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体V(200mg,0.66mmol)，无水乙醇(25mL)，乙酸钠(108mg,0.8mmol)于80℃下反应搅拌一小时后再加入巯基乙胺盐酸盐(150mg,1.32mmol)，继续搅拌回流80℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，经柱层析分离、干燥等后处理即得化合物II-5(137mg)，产率55.2％；乳白色粉末；熔点：178-180℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝3.2Hz,1H,thiazolyl-4-H),7.63(d,J＝8.9Hz,1H,thiazolyl-5-H),7.61–7.59(m,1H,coumarin-5-H),6.95(d,J＝2.3Hz,1H,coumarin-6-H),6.90(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H,coumarin-8-H),6.20(s,1H,coumarin-3-H),4.59(s,2H,OCH2CN),2.51(s,2H,CH2CH2SH),2.38(s,3H,coumarin-3-CH3),2.37(s,2H,CH2CH2SH),1.23(s,1H,CH2CH2SH)ppm。
实验例17
化合物II-6的制备
在50mL圆底烧瓶中加入中间体V(200mg,0.66mmol)，无水乙醇(25mL)，乙酸钠(108mg,0.8mmol)于80℃下反应搅拌一小时后再加入苄氧基胺盐酸盐(211mg,1.32mmol)，继续搅拌回流80℃反应，薄层色谱跟踪至反应结束。冷却至室温，经柱层析分离、干燥等后处理即得化合物II-6(153mg)，产率57.1％；浅粉色粉末；熔点：248-253℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝6.9Hz,1H,thiazolyl-4-H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H,thiazolyl-5-H),7.42(t,J＝6.3Hz,2H,coumarin-5-H,ph-4-H),7.39–7.31(m,4H,ph-2,3,5,6-H),7.09(d,J＝15.0Hz,1H,coumarin-6-H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H,coumarin-8-H),6.24(s,1H,coumarin-3-H),5.44(s,2H,OCH2CN),5.33(d,J＝7.2Hz,2H,OCH2),2.40(d,J＝6.8Hz,3H,coumarin-3-CH3)ppm。
实验例18
化合物II-7a的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物II-2(200mg,0.63mmol)、碳酸钾(95mg,0.69mmol)以乙腈(20mL)作溶剂，80℃下搅拌反应2h后，冷却至室温再加入碘甲烷(98mg,0.69mmol)，继续80℃下搅拌反应3h。薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，经柱层析分离、干燥等后处理即得化合物II-7a(145mg)，产率66.6％；浅粉色固体；熔点：149-153℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.13(dd,J＝18.9,2.7Hz,1H,thiazolyl-4-H),7.97(d,J＝2.6Hz,1H,thiazolyl-5-H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H,coumarin-5-H),7.12(dd,J＝5.3,2.5Hz,1H,coumarin-6-H),7.03(d,J＝8.7Hz,1H,coumarin-8-H),6.24(s,1H,coumarin-3-H),4.17(s,2H,OCH2CN),3.42(s,3H,OCH3),2.41(d,J＝1.5Hz,3H,coumarin-3-CH3)ppm。
实验例19
化合物II-7b的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物II-2(200mg,0.63mmol)、碳酸钾(95mg,0.69mmol)以乙腈(20mL)作溶剂，80℃下搅拌反应2h后，冷却至室温再加入溴乙烷(75mg,0.69mmol)，继续80℃下搅拌反应3h。薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，经柱层析分离、干燥等后处理即得化合物II-7b(150mg)，产率69.1％；棕色粉末；熔点：162-164℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,2H,thiazolyl-4,5-H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H,coumarin-5-H),7.13(d,J＝2.4Hz,1H,coumarin-6-H),7.03(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H,coumarin-8-H),6.23(s,1H,coumarin-3-H),5.34(s,2H,OCH2CN),4.43(q,J＝7.0Hz,2H,OCH2CH3),2.41(s,3H,coumarin-3-CH3),1.37(t,J＝7.1Hz,3H,OCH2CH3)ppm。
实验例20
化合物II-7c的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物II-2(250mg,0.80mmol)、碳酸钾(122mg,0.88mmol)以乙腈(20mL)作溶剂，80℃下搅拌反应2h后，冷却至室温再加入溴丙烷(108mg,0.88mmol)，继续80℃下搅拌反应3h。薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，经柱层析分离、干燥等后处理即得化合物II-7c(168mg)，产率58.7％；淡黄色粉末；熔点：183-184℃。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H,thiazolyl-4-H),7.97(s,1H,thiazolyl-5-H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H,coumarin-5-H),7.13(s,1H,coumarin-6-H),7.04–7.01(m,1H,coumarin-8-H),6.24(s,1H,coumarin-3-H),5.32(d,J＝24.3Hz,2H,OCH2CN),4.23(t,J＝6.5Hz,2H,OCH2CH2CH3),2.41(d,J＝2.4Hz,3H,coumarin-3-CH3),1.70(dd,J＝14.0,6.8Hz,2H,OCH2CH2CH3),0.92(t,J＝7.4Hz,3H,OCH2CH2CH3)ppm。
实验例21
化合物II-7d的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物II-2(250mg,0.80mmol)、碳酸钾(122mg,0.88mmol)以乙腈(20mL)作溶剂，80℃下搅拌反应2h后，冷却至室温再加入正溴丁烷(122mg,0.88mmol)，继续80℃下搅拌反应3h。薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，经柱层析分离、干燥等后处理即得化合物II-7d(192mg)，产率63.6％；淡黄色粉末；熔点：173-175℃。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H,thiazolyl-4-H),7.97(d,J＝3.2Hz,1H,thiazolyl-5-H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H,coumarin-5-H),7.12(d,J＝2.3Hz,1H,coumarin-6-H),7.02(ddd,J＝8.5,5.8,2.5Hz,1H,coumarin-8-H),6.24(s,1H,coumarin-3-H),5.32(d,J＝31.1Hz,2H,OCH2CN),4.39(t,J＝6.3Hz,1H,OCH2),4.27(t,J＝6.5Hz,1H,OCH2),2.40(d,J＝1.3Hz,3H,coumarin-3-CH3),1.70(dd,J＝24.8,17.1Hz,2H,OCH2CH2CH2CH3),1.45–1.38(m,2H,OCH2CH2CH2CH3),0.92–0.88(m,3H,OCH2CH2CH2CH3)ppm。
实验例22
化合物II-7e的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物II-2(316mg,1.00mmol)、碳酸钾(152mg,1.10mmol)以乙腈(20mL)作溶剂，80℃下搅拌反应2h后，冷却至室温再加入正溴己烷(182mg,1.10mmol)，继续80℃下搅拌反应3h。薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，经柱层析分离、干燥等后处理即得化合物II-7e(221mg)，产率55.3％；黄色粉末；熔点：210-212℃。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝3.2Hz,1H,thiazolyl-4-H),7.97(d,J＝3.2Hz,1H,thiazolyl-5-H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H,coumarin-5-H),7.12(d,J＝2.3Hz,1H,coumarin-6-H),7.01(dt,J＝8.8,2.8Hz,1H,coumarin-8-H),6.23(s,1H,coumarin-3-H),5.32(d,J＝33.4Hz,2H,OCH2CN),4.26(t,J＝6.4Hz,2H,OCH2(CH2)4CH3),2.40(s,3H,coumarin-3-CH3),1.35–1.21(m,8H,OCH2(CH2)4CH3),0.82(dd,J＝14.0,7.0Hz,3H,OCH2(CH2)4CH3)ppm。
实验例23
化合物II-8的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物II-2(250mg,0.79mmol)、碳酸钾(120mg,0.87mmol)，以乙腈(20mL)作溶剂，80℃下搅拌反应2h后，冷却至室温再加入溴丙烯(105mg,0.87mmol)，继续80℃下搅拌反应3h。薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，经柱层析分离、干燥等后处理即得化合物II-8(153mg)，产率54.4％；白色粉末；熔点：112-113℃。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.13(dd,J＝5.8,3.1Hz,1H,thiazolyl-4-H),7.97(d,J＝3.1Hz,1H,thiazolyl-5-H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H,coumarin-5-H),7.13(d,J＝2.1Hz,1H,coumarin-6-H),7.02(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H,coumarin-8-H),6.24(s,1H,coumarin-3-H),6.11–5.99(m,1H,OCH2CHCH2),5.44–5.38(m,1H,OCH2CHCH2),5.32(d,J＝18.0Hz,2H,OCH2CN),5.30–5.24(m,1H,OCH2CHCH2),4.86(dd,J＝67.3,5.5Hz,2H,OCH2CHCH2),2.41(s,3H,coumarin-3-CH3)ppm。
实验例24
化合物II-9的制备
在50mL圆底烧瓶中加入化合物II-2(290mg,0.92mmol)、碳酸钾(138mg,1.00mmol)，以乙腈(20mL)作溶剂，80℃下搅拌反应2h后，冷却至室温再加入溴丙炔(119mg,1.00mmol)，继续80℃下搅拌反应3h。薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温，经柱层析分离、干燥等后处理即得化合物II-9(168mg)，产率51.5％；淡黄色粉末；熔点：149-151℃。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,J＝3.0Hz,1H,thiazolyl-4-H),7.88(d,J＝3.0Hz,1H,thiazolyl-5-H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H,coumarin-5-H),7.12(d,J＝2.2Hz,1H,coumarin-6-H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H,coumarin-8-H),6.24(s,1H,coumarin-3-H),5.30(s,2H,OCH2CN),4.96(s,2H,OCH2CCH),3.62(s,1H,OCH2CCH),2.40(s,3H,coumarin-3-CH3)ppm。
实施例25
乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物的体外抗微生物活性
采用符合美国国家委员会制定的临床实验标准(Clinical and LaboratoryStandards Institute,CLSI)的96孔微量稀释法，检测实施例2-4、6-24制得的乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC27853、大肠杆菌ATCC25922、鲍曼不动杆菌)和真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC90023、近平滑假丝酵母菌ATCC20019)的最低抑制浓度(MIC)，将待测化合物用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为1.28mg/mL的溶液，再用培养液稀释至128μg/mL，35℃培养24-72小时，将培养板至振荡器上充分摇匀后，在波长490nm处测定MIC，结果见表1-3。
表1、实施例2-4和6制备的各中间体、7-24制备的乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物的体外抗革兰阳性菌活性数据(MIC，μg/mL)
从表1可以看出，本发明实施例2-4和6制备的各中间体、7-24制备的乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物，对所测试的革兰阳性菌表现出一定的抑制作用，部分化合物如I-2～I-4、II-7a～II-7b、V等对MASA显示出较强的抑制活性，与参考药物氯霉素和诺氟沙星相比优势显著。其次，化合物I-2、II-7a～II-7b等能够对多种细菌产生抑制作用，表现出较宽的抗菌谱。大部分有长链条烷基取代的化合物对所测试革兰阳性菌的活性相对较差，而短烷基连取代化合物II-7a～II-7b的抗菌活性明显增强，这为以后进一步进行抗菌机制研究提供了一定的基础。
表2、实施例2-4和6制备的各中间体、7-24制备的乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物的体外抗革兰阴性菌活性数据(MIC，μg/mL)
从表2可以看出，本发明实施例2-4和6制备的各中间体、7-24制备的乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物，对所测试的革兰阴性菌表现出一定的抑制作用，化合物I-2～I-3、II-1、II-7a～II-7b均对鲍曼不动杆菌表现出良好的抗菌活性，尤其是化合物I-3的MIC值达1μg/mL。
表3、实施例2-4和6制备的各中间体、7-24制备的乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物的体外抗真菌活性数据(MIC，μg/mL)
从表3可以看出，本发明实施例2-4和6制备的各中间体、7-24制备的乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物，II-7a～II-7b对所测试的真菌表现出一定的抑制作用，更重要的是，部分化合物的抗真菌活性可与参考药物氟康唑相媲美，甚至更强。
实施例26
乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物的制药用途
根据上述抗微生物活性检测结果，本发明的乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物具有较好的抗细菌、抗真菌活性，可以制成抗细菌、抗真菌药物供临床使用。这些药物既可以是单方制剂，例如由一种结构的乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物与药学上可接受的辅料制成；也可以是复方制剂，例如由一种结构的乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物与已有抗细菌、抗真菌活性成分(如诺氟沙星、磺胺甲噁唑、氟康唑、磷氟康唑、伊曲康唑等)以及药学上可接受的辅料制成，或者由不同结构的几种乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物与药学上可接受的辅料制成。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型，以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
1、化合物I-2片剂的制备
处方：化合物I-2 10g，乳糖187g，玉米淀粉50g，硬脂酸镁3g，体积百分浓度为70％的乙醇溶液适量，共制成1000片。
制法：将玉米淀粉与105℃干燥5小时备用；将化合物I-2与乳糖、玉米淀粉混合均匀，用70％的乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，再加入硬脂酸镁，压片，即得；每片重250mg，活性成分含量为10mg。
2、化合物I-2胶囊剂的制备
处方：化合物I-2 25g，改性淀粉(120目)12.5g，微晶纤维素(100目)7.5g，低取代羟丙纤维素(100目)2.5g，滑石粉(100目)2g，甜味剂1.25g，橘子香精0.25g，色素适量，水适量，制成1000粒。
制法：将处方量的化合物I-2微粉化粉碎成极细粉末后，与处方量的改性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、滑石粉、甜味剂、橘子香精和色素混匀，用水制软材，12–14目筛制粒，40–50℃干燥，过筛整粒，装入空胶囊，即得；每片重50mg，活性成分含量为25mg。
3、化合物I-3颗粒剂的制备
处方：化合物I-3 26g，糊精120g，蔗糖280g。
制法：将化合物I-3、糊精、蔗糖混合均匀，湿法制粒，60℃干燥，分装，即得。
4、化合物I-3注射剂的制备
处方：化合物I-3 10g，丙二醇500mL，注射用水500mL，共制成1000mL。
制法：称取化合物I-3、加入丙二醇和注射水，搅拌溶解，再加入1g活性炭，充分搅拌后静置15分钟，用5μm钛棒过滤脱炭，再依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤，最后灌封于10mL安瓿中，100℃流通蒸气灭菌45分钟，即得。
5、化合物I-4粉针剂的制备
制法：化合物I-4无菌粉末在无菌条件下分装，即得。
6、化合物I-4滴眼剂的制备
处方：化合物I-4 3.78g，氯化钠0.9g，硼酸缓冲溶液适量，蒸馏水加至1000mL。
制法：称取化合物I-4、氯化钠加至500mL蒸馏水中，溶解完全后用硼酸缓冲溶液调节pH至6.5，加蒸馏水至1000mL，搅拌均匀，微孔滤膜过滤，灌装，密封，100℃流通蒸气灭菌1小时，即得。
7、化合物I-4搽剂的制备
处方：化合物I-4 4g，钾肥皂7.5g，樟脑5g，蒸馏水加至100mL。
制法：将樟脑用体积百分浓度为95％的乙醇溶液溶解，备用；将钾肥皂加热液化，备用，称取化合物I-4，在不断搅拌下加入钾肥皂液和樟脑乙醇溶液，再逐渐加入蒸馏水，乳化完全后再加入蒸馏水至全量，即得。
8、化合物I-4栓剂的制备
处方：化合物I-4 4g，明胶14g，甘油70g，蒸馏水加至100mL，公制100枚。
制法：称取明胶和甘油，加蒸馏水至100mL，水浴60℃加热熔化呈糊状时加入化合物I-4，搅拌均匀，近凝固时倒入阴道栓模具中，冷却凝固，即得。
9、化合物II-1软膏剂的制备
处方：化合物II-1 0.5–2g，十六醇6–8g，白凡士林8–10g，液体石蜡8–19g，单甘脂2–5g，聚氧乙烯(40)硬脂酸脂2–5g，甘油5–10g，尼泊金乙酯0.1g，蒸馏水加至100g。
制法：将十六醇、白凡士林、液体石蜡、单甘脂和聚氧乙烯(40)硬脂酸脂加热完全溶化后混匀，保温80℃，作为油相备用；将尼泊金乙酯加入甘油和蒸馏水中，加热至85℃溶解，再在不断搅拌下加入油相，乳化后加入化合物II-1，搅拌冷却，即得。
10、化合物II-7a与氟康唑复方粉针剂的制备
处方：化合物II-7a 50g，氟康唑50g，苯甲酸钠1g，共制成100瓶。
制法：取处方量的化合物III-3、氟康唑和苯甲酸钠，在无菌状态下混合均匀，分装100瓶，即得。
11、化合物II-7a气雾剂的制备
处方：化合物II-7a 2.5g，Span20 3g，滑石粉(100目)4g，三氯一氟甲烷加至适量。
制法：将化合物II-7a、Span20和滑石粉分别置真空干燥箱内干燥数小时，置干燥器内冷却至室温，用气流粉碎机粉碎成微粉，再按处方量混匀，灌入密闭容器内，加入三氯一氟甲烷至规定量，即得。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物及其可药用盐，其特征在于，结构如通式I-II所示：
式中：
R1为氢、烷基、芳基、卤亚甲基、醇亚甲基、醛基、巯基、炔基、烯基、氰基、硝基、酯基或羧基；
R2为氢、烷基、芳基、巯基、炔基、烯基、氰基、羧基、酯基或羟基；
n为0-18的整数。
2.如权利要求1所述的乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物及其可药用盐，其特征在于，
R1为氢、甲基、氯亚甲基或醇亚甲基；
R2为氢、烷基、芳基、巯基、炔基或烯基；
n为0、1、2、3或5。
3.如权利要求1所述的乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物及其可药用盐，其特征在于，为下述化合物中的任一种：
4.如权利要求1所述的乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物及其可药用盐，其特征在于，所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
5.权利要求1-4任一项所述的乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于，所述方法如下：
a、中间体III的制备：2-乙酰噻唑与溴素经溴化反应，即得中间体III；
b、中间体IV的制备：以水杨醛为起始原料，经环化缩合反应得7-羟基香豆素，再以乙腈作溶剂，以碳酸钾做碱，所述7-羟基香豆素与中间体III反应，即得中间体IV；
c、中间体V-VI的制备：以间苯二酚为起始原料，经Pechmann反应分别得到4-甲基-7-羟基香豆素和4-氯亚甲基-7-羟基香豆素，再以乙腈作溶剂，以碳酸钾做碱，所述4-甲基-7-羟基香豆素和4-氯亚甲基-7-羟基香豆素分别与中间体III反应，即得中间体V-VI；
d、中间体VII的制备：以4-氯亚甲基-7-羟基香豆素为原料，以水作溶剂得到中间体VII；
e、中间体VIII的制备：以中间体VII为原料，乙腈作溶剂，碳酸钾做碱，所述中间体VII与中间体III反应即得中间体VIII；
f、通式I-1～4所示乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物的制备，将中间体IV、V、VI和VIII溶于甲醇溶剂后分别在硼氢化钠的作用下发生还原反应，即得通式I-1～4所示乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物；
式中：R1为氢、甲基、氯亚甲基或醇亚甲基；R2为氢；n等于0；
g、通式I-5所示乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物的制备，将化合物I-2溶于乙腈溶剂，在碳酸钾作用下与卤代化合物发生亲核取代反应，即得通式I-5所示乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物；
式中：R1为甲基；R2为甲基；n等于1；
h、通式II-1～6所示乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物的制备，将中间体IV、V、VI和VIII溶于乙醇溶剂后分别在乙酸钠的作用下，与盐酸羟胺发生加成反应，即得通式II-1～4所示乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物；将中间体V溶于乙醇溶剂后在乙酸钠的作用下，与巯基乙胺盐酸盐或苄氧基胺盐酸盐发生加成反应，即得通式II-5～6所示乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物；
式中：R1为氢、甲基、氯亚甲基或醇亚甲基；R2为氢、巯基或苯基；n等于0或1；
i、通式II-7～9所示乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物的制备，将化合物II-2溶于乙腈溶液，在碳酸钾作用下与卤代化合物发生亲核取代反应，即得通式II-7～9所示乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物；
式中：R1为甲基；R2为甲基、烯基或炔基；n为0、1、2、3或5；
j、通式I-II所示乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物的可药用盐的制备：将通式I-II所示乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物溶于有机溶剂中，加入可药用酸反应至无沉淀生成为止，即得通式I-II所示乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物的可药用盐。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，
步骤a中，所述2-乙酰噻唑与溴素的摩尔比为1:1.125；
步骤b中，所述环化缩合反应的温度为0℃；所述7-羟基香豆素与碳酸钾和中间体III的摩尔比为1:1.1:1.1；
步骤c中，所述Pechmann反应的温度为0℃；所述4-甲基-7-羟基香豆素或4-氯亚甲基-7-羟基香豆素与碳酸钾和中间体III的摩尔比为1:1.1:1.1；
步骤d中，所述4-氯亚甲基-7-羟基香豆素与水的摩尔比小于1:100；
步骤e中，所述中间体VII与碳酸钾和中间体III的摩尔比为1:1.1:1.1；
步骤f中，所述中间体IV、V、VI或VIII与硼氢化钠的摩尔比为1:1；
步骤g中，所述化合物I-2与碳酸钾和卤代化合物的摩尔比为1:1.1:1.1；
步骤h中，所述中间体IV、V、VI或VIII与乙酸钠和盐酸羟胺的摩尔比为1:1.2:2；所述中间体V与乙酸钠和巯基乙胺盐酸盐或苄氧基胺盐酸盐的摩尔比为1:1.2:2；
步骤i中，所述化合物II-2与碳酸钾和卤代化合物的摩尔比为1:1.1:1.1；
步骤j中，所述有机溶剂为氯仿、丙酮、乙腈、乙醚或四氢呋喃中的一种或多种。
7.权利要求1-4任一项所述的乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、大肠杆菌ATCC25922、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC27853或鲍曼不动杆菌中的一种或多种；所述真菌为白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC90023或近平滑假丝酵母菌ATCC20019中的一种或多种。
9.含权利要求1-4任一项所述的乙氧基桥连的噻唑香豆素类化合物及其可药用盐的制剂。
10.如权利要求9所述的制剂，其特征在于，所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂或气雾剂中的一种。
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