CN102040592A - 具有抗微生物活性的香豆素唑类化合物、制备方法和医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类具有抗微生物活性的香豆素唑类化合物及其在药学领域可接受的盐，结构通式为：
Description
技术领域
本发明涉及有机化学和药学领域，具体涉及香豆素唑类化合物设计，本发明还涉及香豆素唑类化合物及其药学上可接受的盐的制备、生物活性。本发明还涉及这类化合物的医药用途。
背景技术
抗菌药物是一类治疗细菌性感染的药物，种类众多，如β-内酰胺类、大环内酯、氨基糖苷类、四环素类、喹诺酮类、磺胺类、噁唑烷酮类等。但是，由于外膜通透性而改变阻断药物进入、产生某种酶而灭活抗生素、作用靶位变异导致对药物不应答、增加外排加速泵出进入菌体内药物等多种原因，导致细菌耐药性日益严重。无论是革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌均已出现多种耐药菌株，其中革兰氏阳性菌的耐药问题尤为严重，世界范围内出现的耐甲氧西林的的金黄色葡萄球菌和表皮球菌、耐青霉素的肺炎链球菌、耐万古霉素的肠球菌等，是临床中存在的主要问题。目前这种耐药细菌引起的感染，还缺乏有效的药物治疗手段。另外现有的抗菌药物还存在着毒性大这一严重问题，这种情况迫切要求开发新型高效、低毒、无交叉耐药性的抗菌药物。
真菌感染是一种常见病、多发病。真菌感染可分为浅表感染和深部感染。浅表感染主要由表皮癣菌、发癣菌和小孢霉菌等引起的头癣、足癣、指(趾)癣及体癣等；深部感染主要由真菌引起的深部组织和内脏器官感染，如肺、胃肠道、泌尿道等感染，严重者可引起心内膜炎、脑膜炎和败血症等，其发病率虽较浅表感染低，但危害性大、死亡率高。现已有多种药物用于治疗真菌感染，例如多烯类、烯丙胺类/硫代氨甲酸酯类、核苷类、唑类等。特别是氮唑类药物的产生，开辟了真菌的药物治疗新时代。该类药物抗真菌的作用部位是真菌的细胞壁。即通过抑制细胞内细胞色素P450催化的羟化反应，使麦角固醇合成受阻从而破坏了真菌细胞的完整性，阻止了真菌细胞的生长及繁殖。常用的该类药物有氟康唑、伊曲康唑等。目前临床应用的氮唑类抗真菌药物在有效控制致病真菌感染方面发挥了巨大作用，但还存在一些不足，该类药物在抑制真菌P45014DM的同时对哺乳动物的P450系统也具有抑制作用，进而产生毒副反应，少数使用者还可产生了严重的肝毒性；氟康唑、伊曲康唑、酮康唑等均有引起肝坏死或肝毒性致死的报道。同时，随着唑类药物应用日益广泛，真菌耐药性问题日趋严重。寻找新型高效低毒抗真菌药物已成为近年来抗真菌药物研究领域的一大热点。
人类获得性免疫缺陷综合症又称艾滋病，传播区域广、速度快，严重着威胁人类健康。当前临床治疗艾滋病药物已有齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、斯他夫定等。毒副作用大、长期用药产生的耐药性在很大程度上限制了这些药物的应用，并且这些药物只能一定程度上延长患者生命，不能根治艾滋病。因此寻找高效、低毒的抗艾滋病药物成为当前重要研究课题。
香豆素是一类具有苯并α-吡喃酮母核结构的化合物，具有广泛的生物活性，如抗癌、抗菌、抗真菌、抗病毒、抗高血压、抗氧化、抗心律失常、抗骨质疏松、抗炎、镇痛等。特别是作为抗感染药物具有显著的疗效。首先，该类化合物可以键合到DNA回旋酶的β亚基，通过抑制三磷酸腺苷酶的活性而抑制DNA的超螺旋，从而发挥抗菌作用；其次，香豆素衍生物也作用于DNA拓扑异构酶II，进而影响DNA的复制、转录和染色体的分离，从而抑制细菌的增殖；另外该类化合物通过对HIV-1-RT(人类免疫缺陷病毒I型逆转录酶)抑制作用，还表现出了显著的抗病毒活性。常用的该类抗感染药物有新生霉素、氯新生霉素、香豆霉素等，在它们有效控制致病菌所引起的感染方面发挥了巨大作用的同时，也存在一定的不足，如耐药性、毒副作用等。因此，研发新型高效低毒香豆素类抗感染药物成为了解决当前香豆素类抗生素易产生耐药性和毒副作用大这一严峻局面的最佳方法之一。
鉴于此，本发明发明了新型多靶点、高效、低毒、广谱抗微生物的香豆素唑类化合物及其在药学上可接受的盐的合成方法。该类化合物有望发展成为新型的抗感染药物。
发明内容
本发明目的在于提供一类新型高效、低毒、广谱抗微生物的香豆素唑类化合物及其在药学上可接受的盐。具体而言，本发明提供了-类具有下式I所示的香豆素唑类化合物：
式中R1和R2分别是氢、烷基、芳烷基或芳基；R3是-(CH2)n-、芳烷基或芳基；Im为唑类基团，是1，2，4-三唑、苯并三氮唑、咪唑、苯并咪唑、2-甲基咪唑、2-苯基咪唑、2-硝基咪唑、4-硝基咪唑、2-甲基-5-硝基咪唑、2-甲基苯并咪唑、2-甲基-5-硝基苯并咪唑或5，6-二甲基苯并咪唑基团。
本发明的另一目的在于提供香豆素唑类化合物(I式所示)在药学上可接受的盐的制备，如其盐酸盐、硝酸盐、醋酸盐的制备方法。
本发明的目的还在于提供香豆素唑类化合物(I)及其在药学上可接受的盐(IV、V、VI)用于制备抗细菌、真菌等感染性疾病药物的用途。
本发明还提出的香豆素唑化合物及其在药学上可接受的盐的合成方法，即以取代的酚类、取代的酰基乙酸酯为起始原料合成中间体7-羟基香豆素，7-羟基香豆素再与二卤化物反应合成中间体卤代烷基/芳烷基/芳基香豆素，然后再与一系列唑类化合物反应制得香豆素唑类化合物，最后再将香豆素唑类化合物转化为硝酸盐、盐酸盐或醋酸盐。
具体制备包括如下步骤：
1)、7-羟基香豆素类化合物的合成
酚类和酰基乙酸酯，在酸催化下，温度控制在室温至100℃反应12～72小时，得到中间体7-羟基香豆素；
2)、卤代烷基/芳烷基/芳基香豆素的合成
7-羟基香豆素和二卤化物反应，以丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙二醇二乙醚、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，以碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、氢化钠或三乙胺为碱，控温0～100℃反应12～48小时，得对应中间体卤代烷基/芳烷基/芳基香豆素；
3)、香豆素唑类化合物的合成
卤代烷基/芳烷基/芳基香豆素类化合物和唑类化合物，以乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，以碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、氢化钠或三乙胺作为碱，控温0～100℃反应12～48小时，得到香豆素唑类化合物；
4)、香豆素唑类化合物硝酸盐、盐酸盐或醋酸盐的制备
香豆素唑类化合物溶于乙醚或四氢呋喃中，缓慢滴加硝酸水溶液、盐酸水溶液或醋酸水溶液，至无白色沉淀生成为止，然后用乙醚或四氢呋喃洗涤固体后干燥得产品；
或将香豆素唑类化合物溶于有机溶剂，再滴加过量硝酸水溶液、盐酸水溶液或醋酸水溶液，搅拌，薄层色谱跟踪至反应完毕，除去溶剂后干燥得产品；
注：香豆素唑类化合物在乙醚、四氢呋喃或乙醇中溶解度差时，加入氯仿助溶。
本发明采用上述合成路线和方法，得到本发明的目标化合物的合成方法简便，原料易得，成本低。
采用上述方法合成的香豆素唑类化合物或其在药学上可接受的盐预期可制备获得抗微生物活性药物组合物，该药物组合物含有生理有效量的香豆素唑类化合物或其药学上可接受的盐，它们在组合物中的用量重量比为0.1％～100％。
本发明发明的香豆素唑类化合物或其药学上可接受的盐可以以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道和非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔等。
本发明发明的香豆素唑类化合物或其药学上可接受的盐的给药途径可为静脉给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射和穴位注射等。
本发明发明的香豆素唑类化合物或其药学上可接受的盐的给药剂型可以是片剂、胶囊剂、气雾剂、分散片、口服液、栓剂、滴丸剂、大输液、小针、冻干粉针、软膏或搽剂等剂型药物，包括采用现已公认的药剂学常识常规制备而得的各种缓释、控释剂型或纳米制剂。
具体实施方式
以下通过对若干具体化合物合成实例的实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述的实例，根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明的保护范围。
实施例1：7-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-乙氧基)-4-甲基-香豆素(简称化合物1)的制备
100mL单颈圆底烧瓶中，依次加入乙腈30mL、无水碳酸钾4.141g(30.0mmol)、1，2，4-三唑1.321g(20.0mmol)，室温搅拌1小时，加入7-(2-溴-乙氧基)-4-甲基香豆素2.820g(10.0mmol)，薄层色谱跟踪至反应完毕，减压蒸馏除去乙腈，残留固体加水100mL，等体积氯仿萃取三次，合并有机层，饱和食盐水反萃取有机层一次，无水硫酸钠干燥有机层。浓缩有机相，柱层析(以氯仿和丙酮(3/1，V/V)作为洗脱剂)，得到白色固体2.093g，产率：77.2％；熔点：199～201℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.11(s，1H，triazole 3-H)，7.99(s，1H，triazole 5-H)，7.51～7.49(d，1H，coumarin 5-H)，6.88～6.83(m，2H，coumarin6，8-H)，6.14(s，1H，coumarin 3-H)，4.46～4.43(m，2H，coumarin-OCH2)，4.01～3.99(m，2H，triazole-CH2)，2.43～2.40(m，3H，Ar-CH3)ppm.
实施例2：7-(3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丙氧基)-4-甲基-香豆素(简称化合物2)的制备
按实施例1合成方法。起始原料乙腈30mL、无水碳酸钾4.140g(30.0mmol)、1，2，4-三唑1.321g(20.0mmol)、7-(3-溴-丙氧基)-4-甲基香豆素2.960g(10.0mmol)，得到白色固体2.221g，产率：77.9％；熔点：145～146℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：8.09(s，1H，triazole 3-H)，7.97(s，1H，triazole 5-H)，7.50～7.48(d，1H，coumarin 5-H)，6.83～6.78(m，2H，coumarin 6，8-H)，6.14(s，1H，coumarin 3-H)，4.44～4.42(m，2H，coumarin-OCH2)，4.00～3.99(m，2H，triazole-CH2)，2.43～2.40(m，5H，Ar-CH3，triazole-CH2CH2)ppm.
实施例3：7-(4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丁氧基)-4-甲基-香豆素(简称化合物3)的制备
按实施例1合成方法。起始原料为乙腈30mL、无水碳酸钾4.141g(30.0mmol)、1，2，4-三唑1.321g(20.0mmol)、7-(4-溴-丁氧基)-4-甲基香豆素3.101g(10.0mmol)，得到白色固体2.300g，产率：76.9％；熔点：85～86℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.13(s，1H，triazole 3-H)，7.96(s，1H，triazole 5-H)，7.50～7.48(d，1H，coumarin 5-H)，6.84～6.78(m，2H，coumarin 6，8-H)，6.13(s，1H，coumarin 3-H)，4.28～4.26(m，2H，coumarin-OCH2)，4.04～4.03(m，2H，triazole-CH2)，2.39(s，1H，Ar-CH3)，2.14～2.11(m，4H，coumarin-OCH2CH2，triazole-CH2CH2)ppm.
实施例4：7-(5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-戊氧基)-4-甲基-香豆素(简称化合物4)的制备
按实施例1合成方法。起始原料乙腈30mL、无水碳酸钾4.140g(30.0mmol)、1，2，4-三唑1.321g(20.0mmol)、7-(5-溴-戊氧基)-4-甲基香豆素3.240g(10.0mmol)，得到白色固体2.339g，产率：74.7％；熔点：103～104℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.12(s，1H，triazole 3-H)，7.93(s，1H，triazole 5-H)，7.51～7.49(d，1H，coumarin 5-H)，6.74～6.70(m，2H，coumarin 6，8-H)，6.13(s，1H，coumarin 3-H)，4.17～4.14(m，2H，coumarin-OCH2)，4.00～3.98(m，2H，triazole-CH2)，2.41(s，1H，Ar-CH3)，2.22～2.19(m，2H，coumarin-OCH2CH2)，2.14～2.10(m，2H，triazole-CH2CH2)，1.84～1.81(m，2H，coumarin-OCH2CH2CH2)ppm.
实施例5：7-(6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-己氧基)-4-甲基-香豆素(简称化合物5)的制备
按实施例1合成方法。起始原料乙腈30mL、无水碳酸钾4.141g(30.0mmol)、1，2，4-三唑1.321g(20.0mmol)、7-(6-溴-己氧基)-4-甲基香豆素3.381g(10.0mmol)，得到白色固体2.476g，产率：75.7％；熔点：76～77℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.07(s，1H，triazole 3-H)，7.95(s，1H，triazole 5-H)，7.50～7.47(d，1H，coumarin 5-H)，6.85～6.79(m，2H，coumarin 6，8-H)，6.13(s，1H，coumarin 3-H)，4.22～4.18(m，2H，coumarin-OCH2)，4.02～3.98(m，2H，triazole-CH2)，2.40(s，3H，Ar-CH3)，1.97～1.79(m，4H，triazole-CH2CH2，coumarin-OCH2CH2)，1.56～1.36(m，4H，triazole-CH2CH2CH2，coumarin-OCH2CH2CH2)ppm.
实施例6：7-(2-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-苯甲氧基)-4-甲基-香豆素(简称化合物6)的制备
按实施例1合成方法。起始原料乙腈30mL、无水碳酸钾4.141g(30.0mmol)、1，2，4-三唑1.321g(20.0mmol)、7-((2-溴甲基)-苯甲氧基)-4-甲基香豆素3.580g(10.0mmol)，得到白色固体2.541g，产率：73.2％；熔点：156～157℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：7.77(s，1H，triazole 3-H)，7.65(s，1H，triazole 5-H)，7.54～7.50(d，1H，coumarin 5-H)，7.23～7.15(m，4H，Ar 2，3，4，5-H)，6.85～6.79(m，2H，coumarin 6，8-H)，6.18(s，1H，coumarin 3-H)，5.48(s，2H，coumarin-OCH2)，5.17(s，2H，triazole-CH2)，2.42(s，3H，Ar-CH3)ppm.
实施例7：7-(4-((1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)-苯甲氧基)-4-甲基-香豆素(简称化合物7)的制备
按实施例1合成方法，起始原料乙腈30mL、无水碳酸钾4.141g(30.0mmol)、1，2，4-三唑1.321g(20.0mmol)、7-((4-溴甲基)-苯甲氧基)-4-甲基香豆素3.580g(10.0mmol)，得白色固体2.671g，产率：77.1％；熔点：145～146℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.63～7.60(m，2H，triazole 3，5-H)，7.53～7.50(d，1H，coumarin 5-H)，7.46～6.95(m，4H，Ar 2，3，5，6-H)，6.88(s，1H，coumarin 8-H)，6.66(s，1H，coumarin 6-H)，6.13(s，1H，coumarin 3-H)，5.15(s，2H，coumarin-OCH2)，4.99(s，2H，triazole-CH2)，2.40(s，3H，Ar-CH3)ppm.
实施例8：7-(2-(1H-苯并三氮唑-1-基)-乙氧基)-4-甲基-香豆素(简称化合物8)的制备
100mL单颈圆底烧瓶中，依次加入丙酮30mL、无水碳酸钾2.760g(20.0mmol)、苯并三氮唑1.429g(12.0mmol)，室温搅拌1小时，加入7-(2-溴-乙氧基)-4-甲基香豆素2.820g(10.0mmol)，40℃搅拌24小时，薄层色谱跟踪至反应完毕，减压蒸馏除去乙腈，残留固体加水100mL，等体积氯仿萃取三次，合并有机层，饱和食盐水反萃取有机层一次，无水硫酸钠干燥。浓缩有机相，柱层析(以氯仿和丙酮(5/1，V/V)作为洗脱剂)，得白色固体2.543g，产率：79.2％；熔点：135～136℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.86～7.59(m，2H，benztriazloe 4，7-H)，7.42～7.39(m，3H，coumarin 5-H，benztriazloe 5，6-H)，6.82～6.75(m，2H，coumarin 6，8-H)，6.14(s，1H，coumarin 3-H)，5.16～5.14(m，2H，coumarin-OCH2)，4.75～4.71(m，2H，benztriazloe-CH2)，2.38(s，3H，Ar-CH3)ppm.
实施例9：7-(3-(1H-苯并三氮唑-1-基)-丙氧基)-4-甲基-香豆素(简称化合物9)的制备
按实施例8合成方法。起始原料丙酮30mL、无水碳酸钾2.761g(20.0mmol)、苯并三氮唑1.429g(12.0mmol)、7-(3-溴-丙氧基)-4-甲基香豆素2.960g(10.0mmol)，得白色固体2.487g，产率：74.2％；熔点：122～123℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.88～7.85(m，2H，benztriazloe 4，7-H)，7.49～7.46(d，1H，coumarin 5-H)，7.41～7.38(d，2H，benztriazloe5，6-H)，6.83～6.78(m，2H，coumarin 6，8-H)，6.14(s，1H，coumarin 3-H)，5.00～4.96(m，2H，coumarin-OCH2)，4.13～4.09(m，2H，benztriazloe-CH2)，2.69～2.61(m，2H，coumarin-OCH2CH2)，2.40(s，3H，Ar-CH3)ppm.
实施例10：7-(4-(1H-苯并三氮唑-1-基)-丁氧基)-4-甲基-香豆素(简称化合物10)的制备
按实施例8合成方法。起始原料丙酮30mL、无水碳酸钾2.760g(20.0mmol)、苯并三氮唑1.429g(12.0mmol)、7-(4-溴-丁氧基)-4-甲基香豆素3.101g(10.0mmol)，得白色固体2.615g，产率：74.9％；熔点：127～128℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：7.88～7.85(m，2H，benztriazloe 4，7-H)，7.48～7.45(d，1H，coumarin 5-H)，7.40～7.37(m，2H，benztriazloe5，6-H)，6.83～6.77(m，2H，coumarin 6，8-H)，6.13(s，1H，coumarin 3-H)，4.86～4.82(m，2H，coumarin-OCH2)，4.07～4.03(m，2H，benztriazloe-CH2)，2.39～2.33(m，5H，Ar-CH3，coumarin-OCH2CH2)，1.91～1.86(m，2H，benztriazloe-CH2CH2)ppm.
实施例11：7-(5-(1H-苯并三氮唑-1-基)-戊氧基)-4-甲基-香豆素(简称化合物11)的制备
按实施例8合成方法。起始原料丙酮30mL、无水碳酸钾2.761g(20.0mmol)、苯并三氮唑1.429g(12.0mmol)、7-(5-溴-戊氧基)-4-甲基香豆素3.240g(10.0mmol)，得白色固体2.731g，产率：75.2％；熔点：106～108℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：7.99～7.90(m，2H，benztriazloe 4，7-H)，7.53～7.38(m，3H，coumarin 5-H，benztriazloe 5，6-H)，6.82～6.76(m，2H，coumarin 6，8-H)，6.13(s，1H，coumarin 3-H)，4.72～4.68(m，2H，coumarin-OCH2)，4.01～4.68(m，2H，benztriazloe-CH2)，2.39(s，3H，Ar-CH3)，2.15～2.10(m，2H，coumarin-OCH2CH2)，1.87～1.82(m，2H，benztriazloe-CH2CH2)，1.58～1.56(m，2H，coumarin-OCH2CH2CH2)ppm.
实施例12：7-(2-(1H-苯并三氮唑-1-基)-己氧基)-4-甲基-香豆素(简称化合物12)的制备
按实施例8合成方法。起始原料丙酮20mL、无水碳酸钾2.761g(20.0mmol)、苯并三氮唑1.429g(12.0mmol)、7-(6-溴-己氧基)-4-甲基香豆素3.380g(10.0mmol)，得到白色固体2.931g，产率：77.7％；熔点：119～120℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.99～7.85(m，2H，benztriazloe 4，7-H)，7.50～7.46(d，1H，coumarin 5-H)，7.40～7.37(m，2H，benztriazloe5，6-H)，6.80～6.74(m，2H，coumarin 6，8-H)，6.13(s，1H，coumarin 3-H)，4.85～4.80(m，2H，coumarin-OCH2)，4.02～4.01(m，2H，benztriazloe-CH2)，2.39～2.33(s，3H，Ar-CH3)，1.91～1.86(m，4H，benztriazloe-CH2CH2，coumarin-OCH2CH2)，1.58～1.56(m，4H，coumarin-OCH2CH2CH2，benztriazloe-CH2CH2CH2)ppm.
实施例13：7-(2-((1H-苯并三氮唑-1-基)甲基)-苯甲氧基)-4-甲基-香豆素(简称化合物13)的制备
按实施例8合成方法。起始原料丙酮20mL、无水碳酸钾2.760g(20.0mmol)、苯并三氮唑1.429g(12.0mmol)、7-((2-溴甲基)-苯甲氧基)-4-甲基香豆素3.580g(10.0mmol)，合成得到白色固体3.046g，产率：76.7％；熔点：160～161℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.03～7.96(m，2H，benztriazloe 4，7-H)，7.52～7..41(m，7H，coumarin 3-H，Ar 2，3，4，5-H，benztriazloe 5，6-H)，6.90～683(m，2H，coumarin 6，8-H)，6.16(s，1H，coumarin 3-H)，5.48(s，2H，coumarin-OCH2)，5.17(s，2H，benztriazloe-CH2)，2.40(s，3H，Ar-CH3)ppm.
实施例14：7-(4-((1H-苯并三氮唑-1-基)甲基)-苯甲氧基)-4-甲基-香豆素(简称化合物14)的制备
按实施例8合成方法。起始原料丙酮20mL、无水碳酸钾2.761g(20.0mmol)、苯并三氮唑1.429g(12.0mmol)、7-((4-溴甲基)-苯甲氧基)-4-甲基香豆素3.381g(10.0mmol)。得白色固体3.001g，产率：75.5％；熔点：150～151℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.00～7.95(m，3H，benztriazloe 4，7-H)，7.52～7.50(d，1H，coumarin 5-H)，7.47～7.40(m，6H，Ar 2，3，5，6-H，benztriazloe 5，6-H)，6.89～6.80(m，2H，coumarin 6，8-H)，6.16(s，1H，coumarin3-H)，5.40(s，2H，coumarin-OCH2)，5.17(s，2H，benztriazloe-CH2)，2.40(s，3H，Ar-CH3)ppm.
实施例15：7-(3-(1H-咪唑-1-基)-丙氧基)-4-甲基-香豆素(简称化合物15)的制备
向装置有冷凝管、干燥管和N2保护装置的100mL三颈圆底烧瓶中，依次加入20mL四氢呋喃(新蒸)、0.721g(30.0mmol)氢化钠、咪唑1.361g(20.0mmol)室温搅拌一小时，加入7-(3-溴-丙氧基)-4-甲基香豆素2.960g(10.0mmol)，薄层色谱跟踪至反应完毕；减压蒸馏除去四氢呋喃，残留固体冰水浴冷却下加入冰水混合物100mL，等体积氯仿萃取三次，合并有机层，饱和食盐水反萃取有机层一次，无水硫酸钠干燥。浓缩有机相，柱层析(以氯仿和丙酮(10/3，V/V)作为洗脱剂)，得无色油状液体1.977g，产率：69.6％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.81～7.78(d，1H，coumarin 5-H)，7.47(s，1H，imidazole 2-H)，6.95～6.90(d，1H，imidazole 4-H)，6.83～6.78(d，2H，coumarin 6，8-H)，6.76～6.71(d，2H，imidazole 5-H)，6.14(s，1H，coumarin 3-H)，4.46～4.31(m，2H，coumarin-OCH2)，4.46～4.31(m，2H，imidazole-CH2)，2.40(s，3H，Ar-CH3)，2.18～2.11(m，2H，coumarin-OCH2CH2)ppm.
实施例16：7-(3-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)-丙氧基)-4-甲基-香豆素(简称化合物16)的制备
按实施例15的合成方法。用乙腈代替四氢呋喃作为溶剂，4-硝基咪唑1.361g(12.0mmol)，7-(3-溴-丙氧基)-4-甲基香豆素2.960g(10.0mmol)，得到白色固体2.873g，产率：87.3％；熔点：150～151℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.86(s，1H，imidazole 2-H)，7.80～7.77(d，1H，coumarin 5-H)，6.85～6.78(m，3H，coumarin 6，8-H，imidazole 5-H)，6.14(s，1H，coumarin 3-H)，4.36～4.30(m，2H，coumarin-OCH2)，4.09～4.00(m，2H，imidazole-CH2)，2.35(s，3H，Ar-CH3)，2.23～2.18(m，2H，coumarin-OCH2CH2)ppm.
实施例17：7-(3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)-丙氧基)-4-甲基-香豆素(简称化合物17)的制备
按实施例15的合成方法。二甲亚砜代替四氢呋喃作为溶剂，2-甲基-5-硝基咪唑1.401g(11.0mmol)，7-(3-溴-丙氧基)-4-甲基香豆素2.960g(10.0mmol)，得到白色固体3.174g，产率：92.5％；熔点：167～168℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.99(s，1H，imidazole 4-H)，7.77～7.65(d，1H，coumarin 5-H)，6.89～6.87(m，2H，coumarin 6，8-H)，6.14(s，1H，coumarin3-H)，4.36～4.30(m，2H，coumarin-OCH2)，4.00～3.98(m，2H，imidazole-CH2)，2.35～2.23(m，6H，imidazole-CH3，Ar-CH3)，2.21～2.12(m，2H，coumarin-OCH2CH2)ppm.
施例18：7-(3-(1H-苯并咪唑-1-基)-丙氧基)-4-甲基-香豆素(简称化合物18)的制备
按实施例15的合成方法。苯并咪唑1.422g(12mmol)，7-(3-溴-丙氧基)-4-甲基香豆素2.960g(10.0mmol)，合成得到白色固体2.316g，产率：69.3％；熔点：121～122℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.14(s，1H，benzimidazole 2-H)，7.70～7.67(d，1H，coumarin 5-H)，7.55～7.45(m，2H，benzimidazole 4，7-H)，7.41～7.38(d，2H，benzimidazole 5，6-H)，6.83～6.78(m，2H，coumarin 6，8-H)，6.14(s，1H，coumarin 3-H)，5.00～4.96(m，2H，coumarin-OCH2)，4.45～4.40(m，2H，benzimidazole-CH2)，2.69～2.61(m，2H，coumarin-OCH2CH2)，2.40(s，3H，Ar-CH3)ppm.
实施例19：7-(3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丙氧基)-4-甲基-香豆素硝酸盐(简称化合物19)的制备
将7-(3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丙氧基)-4-甲基-香豆素0.285g(1mmol)溶于乙醚/氯仿中，缓慢滴加硝酸溶液，搅拌，至无白色沉淀生成为止，过滤后干燥得白色固体0.270g，产率：78.1％，熔点：160～162℃。
实施例20：7-(3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丙氧基)-4-甲基-香豆素盐酸盐(简称化合物20)的制备
将7-(3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丙氧基)-4-甲基-香豆素0.285g(1mmol)、氯仿5mL加入50mL单颈原地烧瓶中，室温搅拌，再滴加过量盐酸水溶液，室温搅拌48h，减压蒸馏除去溶剂，得白色固体0.253g，产率：78.9％；熔点：170～172℃。
实施例21：7-(6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-己氧基)-4-甲基-香豆素盐酸盐(简称化合物21)的制备
将7-(6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-己氧基)-4-甲基-香豆素0.327g(1mmol)、氯仿5mL加入50mL单颈原地烧瓶中，室温搅拌，再滴加过量盐酸水溶液，室温搅拌48h，减压蒸馏除去溶剂，得白色固体0.227g，产率：71.7％；熔点：154～155℃。
实施例22：7-(3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丙氧基)-4-甲基-香豆素醋酸盐(简称化合物22)的制备
将7-(3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丙氧基)-4-甲基-香豆素0.285g(1mmol)溶于乙醚/氯仿中，缓慢滴加醋酸溶液，搅拌，至无白色沉淀生成为止，过滤后干燥得白色固体0.243g，产率：71.4％；熔点：143～145℃。
本发明的香豆素唑类化合物及其药学上可接受的盐预期可以与药学上常用的辅料或载体结合，制备得到具有真菌、细菌生长抑制活性从而可以作为防治真菌、细菌感染的药物组合物。上述各类药物组合物可以采用片剂、胶囊剂、气雾剂、分散片、口服液、栓剂、滴丸剂、大输液、小针、冻干粉针、软膏或搽剂等剂型药物，包括采用现已公认的药剂学常识常规制备而得的各种缓释、控释剂型、纳米制剂等。
本发明的香豆素唑类化合物及其药学上可接受的盐预期可以与现已上市的抗真菌、抗菌药物如氟康唑、磷氟康唑、伊曲康唑、磺胺甲噁唑、环丙沙星等联合使用，制备具有真菌、细菌生长抑制活性或抗细菌、真菌感染的药物组合物。该类药物组合物可以采用片剂、胶囊剂、气雾剂、分散片、口服液、栓剂、滴丸剂、大输液、小针、冻干粉针、软膏或搽剂等剂型药物，包括采用现已公认的药剂学常识常规制备而得的各种缓释、控释剂型、纳米制剂等。
为了更好理解本发明的实质，下面分别用化合物对两种真菌及八种细菌生长的抑制作用的药理实验结果，说明这些化合物在药学领域存在潜在的用途。药理实施例给出了部分化合物的部分活性数据。必须说明，本发明的药理实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明的保护范围。
实施例23：体外抗菌、抗真菌活性实验
试验方法：
本发明化合物使用倍比稀释法和标准微量滴定技术，针对真菌、革兰氏阴性和革兰氏阳性菌进行实验。实验结果以最低抑菌浓度(MIC)值判断。
测试采用符合美国国家委员会制定的临床实验标准(National Committee for ClinicalLaboratory Standards，NCCLS)的96孔微量稀释法。
实验结果：
香豆素唑类化合物的初步抗微生物活性结果见表1。
表1：香豆素唑类化合物的体外抗微生物活性(MIC50(μmol/mL))
初步药理试验结果：
抗真菌方面，所研究化合物均能显著抑制白色念珠菌的增殖；特别是化合物2、3、7、8、9、15、16、19、20、21、22抗白色念珠菌增殖能力可与临床抗菌药物氟康唑相媲美。化合物1、7、8、19、20、22能有效抑制酿酒酵母菌的增殖。这些化合物有可能发展成为新的具有抗真菌作用及治疗真菌感染疾病的药物。
抗细菌方面，所研究化合物均对金黄色葡萄球菌具有显著抑制作用，其中化合物2、8、9、13、14、15、16、19、20、21、22对耐药菌金黄色葡萄球菌N315的抑制能力优于或与临床抗菌药物相当。所研究化合物均显示出了抗大肠杆菌增殖活性，其中化合物2、8、9、10、13、15、19、20、22具有显著抗大肠杆菌增殖能力。化合物2、11、15、19、22对枯草杆菌具有显著抑制作用。化合物15、16、19、20能显著抑制伤寒杆菌的增殖。化合物2、9、14、16、19、20铜绿假单胞菌具有显著抑制作用。这些化合物有可能发展成为新型具有抗菌作用及治疗细菌感染疾病的药物。
实施例24：香豆素唑类化合物对人外周血单核细胞的培养毒性和艾滋病病毒P24的抗病毒活性实验
不同浓度的化合物加入人外周血单核细胞培养加入测定的细胞毒性。人外周血单核细胞感染HIV-1病毒的同时和感染后3小时加入不同浓度的化合物，测定细胞培养液HIV-1P24抗原OD值，比较其对细胞的毒性，和感染同时及感染后3小时的抑制HIV-1作用。
人外周血单核细胞的培养毒性和艾滋病病毒P24的抗病毒活性实验
实验结果表明，香豆素唑类化合物具有良好的抑制HIV-1RT活性，因此该类药物可以发展成为抗艾滋病药物的候选药物。
本发明的化合物可用于制备抗菌、抗真菌、抗病毒药物的组合物，这种组合物含有有效量的本发明化合物和药用辅料；本发明化合物可与其他抗微生物药物联合使用，制成药物组合物。本发明的药物组合物可以用常规的方法制备，可以制成例如片剂、胶囊剂、气雾剂、分散片、口服液、栓剂、滴丸剂、大输液、小针、冻干粉针、软膏或搽剂等剂型药物，包括采用现已公认的药剂学常识常规制备而得的各种缓释、控释剂型或纳米制剂。
实施例25：所发明化合物16片剂的制备方法
处方：
制法：配制4％经丙基甲基纤维素(E-30)溶液，备用。称取10g淀粉置105℃干燥5小时备用。称取20g淀粉和处方量的所发明化合物16、微晶纤维素，混匀，粉碎过80目筛。用4％经丙基甲基纤维素(E-30)溶液将物料制软材，用20目筛制粒，于50～60℃干燥至颗粒中的水份3％左右。过20目筛整粒，加入处方量的干淀粉(105℃干燥5小时)、硬脂酸镁，终混，测中间体含量，定片重；压片。
实施例26：所发明化合物16注射液的制备方法
处方：
制法：称取处方量的所发明化合物16和丙二醇，加注射用水500mL，搅拌溶解；向上述溶液中加入0.1％活性炭，搅拌，放置15分钟，5μm钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤；灌封于10mL安瓿瓶中，100℃流动蒸汽灭菌45分钟，即得所发明化合物16注射液。
Claims (7)
1.一类香豆素唑类化合物及其在药学上可接受的盐，其特征在于化合物的结构用下式表示：
式中R1和R2分别是H、烷基、芳烷基或芳基；R3是-(CH2)n-、芳烷基或芳基Im为唑类基团，是1，2，4-三唑、苯并三氮唑、咪唑、苯并咪唑、2-甲基咪唑、2-苯基咪唑、2-硝基咪唑、4-硝基咪唑、2-甲基-5-硝基咪唑、2-甲基苯并咪唑、2-甲基-5-硝基苯并咪唑或5，6-二甲基苯并咪唑基团；
所述盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
2.权利要求1所述的香豆素唑类衍生物的制备方法，其特征在于：以酚类为起始原料经过一系列反应合成香豆素唑类化合物及其在药学上可接受的盐，包括如下步骤：
步骤一：通式(II)所示结构的7-羟基香豆素中间体的制备
酚类化合物与酰基乙酸酯在酸存在的条件下通过Pechmann反应，控温0～100℃，反应12～72小时，反应结束后，采用重结晶、干燥进行分离纯化，即制备通式(II)所示的7-羟基香豆素中间体；
酚类化合物指的是下述化合物中的一种：
其中R4、R5、R6是氯、氟、溴、碘、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、芳烷氧基；
酰基乙酸酯是指下述化合物中的一种：
其中R7是烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、芳烷氧基；R8烷基、芳烷基、芳基。
酸是指下述化合物中的一种：草酸、磷酸、硫酸、氢氟酸；
取代酚∶酰基乙酸酯∶酸的摩尔比为1.0∶1.0～1.5∶1.0～1.5；
步骤二：通式(III)所示结构的卤代烷基/芳烷基/芳基香豆素中间体的制备
在有机溶剂中，投入7-羟基香豆素和碱在常温搅拌0.5～2小时，再加入二卤化合物的等效剂，控温0～100℃反应12～48小时，薄层色谱跟踪至反应结束，采用浓缩、萃取、柱层析、重结晶、干燥等常规的分离纯化手段，即制备通式(III)所示的卤代烷基/芳烷基/芳基香豆素中间体。
所述溶剂是指下述中的一种：丙酮、乙腈、四氢呋喃、乙二醇二乙醚、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺。
所述碱是指下述中的一种：碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、氢化钠或三乙胺。
二卤化合物是指下述中的一种：二氯化合物、二溴化合物或二碘化合物。
7-羟基香豆素∶二卤化合物∶碱试剂的摩尔比为1.0∶1.0～2.0∶1.0～3.0。
步骤三：通式(I)所示结构的香豆素唑类化合物的制备
在有机溶剂中，投入唑类和碱试剂，常温搅拌0.5～2小时，加入卤代烷基/芳烷基/芳基香豆素的等效剂，控温0～100℃反应12～48小时，薄层色谱跟踪至反应结束，采用浓缩、萃取、柱层析、重结晶、干燥等常规的分离纯化手段，即制备通式(I)香豆素唑类衍生物；
所述溶剂是指下述中的一种：乙腈、丙酮、二甲亚砜、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺；
碱试剂是指下述中的一种：碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、氢化钠或三乙胺；
唑类基团是指下述化合物中的一种：1，2，4-三唑、苯并三氮唑、咪唑、苯并咪唑、2-甲基咪唑、2-苯基咪唑、2-硝基咪唑、4-硝基咪唑、2-甲基-5-硝基咪唑、2-甲基苯并咪唑、2-甲基-5-硝基苯并咪唑或5，6-二甲基苯并咪唑基团。
卤代烷基/芳烷基/芳基香豆素∶唑类化合物∶碱试剂的摩尔比为1∶1.0～2.0∶1.0～3.0。
步骤四：通式(IV)所示结构的香豆素唑类化合物盐酸盐的制备
将上述步骤三合成的香豆素唑类化合物溶于乙醚或四氢呋喃中(香豆素唑类化合物在乙醚、四氢呋喃或乙醇中溶解度差时，可加入氯仿助溶)，缓慢滴加盐酸水溶液，至无白色沉淀生成为止，然后用乙醚或四氢呋喃洗涤固体后干燥，即制备通式(IV)香豆素唑类衍生物盐酸盐；
或将上述步骤三合成的香豆素唑类化合物溶于有机溶剂中，室温搅拌，然后再加入过量的盐酸水溶液，控温0～100℃，反应12～48小时，反应结束后，采用浓缩、重结晶、干燥等常规的分离纯化手段，即制备通式(IV)香豆素唑类衍生物盐酸盐；
所述溶剂是指下述溶剂中的一种：氯仿、丙酮、甲醇或乙腈。
步骤五：通式(V)所示结构的香豆素唑类化合物硝酸盐的制备
按上述步骤四方法，以硝酸水溶液替代盐酸水溶液，即制备通式(V)香豆素唑类衍生物硝酸盐；
步骤六：通式(VI)所示结构的香豆素唑类化合物醋酸盐的制备
按上述步骤四方法，以醋酸水溶液替代盐酸水溶液，即制备通式(VI)香豆素唑类衍生物醋酸盐。
3.权利要求1所述的香豆素唑类化合物(I)或它们的可药用盐(IV、V、VI)或它们的溶剂化物或它们的混合物用于制备抗菌药物的应用。
4.权利要求1所述的香豆素唑类化合物(I)或它们的可药用盐(IV、V、VI)或它们的溶剂化物或它们的混合物用于制备抗真菌药物的应用。
5.权利要求1所述的香豆素唑类化合物(I)或者它们的可药用盐(IV、V、VI)或它们的溶剂化物或它们的混合物用于制备抗艾滋病药物的应用。
6.权利要求1所述的香豆素唑类化合物(I)或者它们的可药用盐(IV、V、VI)或它们的溶剂化物或它们的混合物在制备治疗感染性疾病方面的药物中的应用。
7.利用权利要求1所述的具有抗微生物活性的香豆素唑类化合物或其药学上可接受的盐制备的药物组合物，该药物组合物含有生理有效量的香豆素唑类化合物或其药学上可接受的盐，香豆素唑类化合物或其药学上可接受的盐在组合物中的用量重量比为0.1％～100％；组合物以以下药学上可接受的制剂形式存在：片剂、胶囊剂、气雾剂、分散片、口服液、栓剂、滴丸剂、大输液、小针、冻干粉针、软膏或搽剂。
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