CN101679335A - 用于治疗或者预防包括代谢综合征疾病的新型基于菲醌的化合物以及含有其的药物组合物 - Google Patents

用于治疗或者预防包括代谢综合征疾病的新型基于菲醌的化合物以及含有其的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本申请提供了用于治疗和/或预防包括代谢综合征的疾病药物组合物，包括(a)说明书中定义的治疗有效量的式1代表的特定化合物，或其异构体，前药，或者溶剂化物，以及(b)药用载体，稀释剂或者赋形剂或者其任一组合。

Description

用于治疗或者预防包括代谢综合征疾病的新型基于菲醌的化合物以及含有其的药物组合物
技术领域
本发明涉及基于菲醌的化合物，以及含有其的药物组合物，所述基于菲醌的化合物可用于治疗或者预防包括代谢综合征的疾病。
技术背景
代谢综合征是一种综合性的病症，是指涉及健康危险因素诸如高甘油三酯血症，高血压，糖代谢失常，血液凝固紊乱和肥胖的综合征。代谢综合征本身不是致命的，但是指示易患严重疾病，诸如糖尿病和局部缺血性心血管疾病，并且被理解为现代人最具威胁性的疾病。不久以前，由于缺乏对这种综合征病因的了解，代谢综合征已知被冠以多个其他名字，包括综合征X，但是被WHO和NIH的国家心脏，肺和血液研究所(National Heart，Lung，and Blood Institute of the NIH)正式命名为代谢综合征或者经历成人治疗程序III(ATP III)的胰岛素抵抗综合征。
胰岛素抵抗是指其中即使体内正常分泌胰岛素，胰岛素也不诱导葡萄糖对细胞的充分供应的现象。因此，如果人具有胰岛素抵抗，血液中的葡萄糖不被吸收到细胞中，导致高血糖，因此导致细胞由于缺少葡萄糖表现出不能执行正常功能的代谢综合征。
目前，没有有效的药物治疗代谢综合征。已经对使用用于糖尿病，高脂血症和高血压的治疗剂治疗代谢综合征进行了很多尝试，但是这些药物对于治疗代谢综合征的效果很有限。目前可用的药物，用于治疗糖尿病的美福明(metformin)，属于TZD(噻唑烷二酮类)家族的药物，葡萄糖苷酶抑制剂，双重PPARγ/α(激动剂和DDP(二肽基肽酶)IV抑制剂作为治疗代谢综合征的有希望的药物受到了许多关注。另外，有许多关注已经集中于apoA-I及其相关肽的异构体，所述apoA-I及其相关肽是抗血压药物和抗高血脂和CETP(胆固醇酯转运蛋白)抑制剂的靶。可以治疗代谢综合征的这些药物已知显示活化AMPK的通用效果。上述的药物中，美福明和TZD药物也属于这个类别。为此，本发明人还采用了证实对于AMP-活化的蛋白激酶(AMPK)存在/没有活化效果的方法作为证实目的化合物对于疾病综合征的生物学效力最基本的预初试验。
由此可见，AMPK已知在葡萄糖，蛋白质和脂肪的体外和体内能量代谢中起着重要作用。Neil等人(Nature drug discovery，3(4月)，340，2004)宣称AMPK和丙二酸单酰基-CoA是治疗代谢综合征的可能靶，并且他们还指出患有代谢综合征的患者的特征为胰岛素抵抗，肥胖，高血压，血脂异常，和胰腺β-细胞的机能障碍，II型糖尿病和表现动脉硬化。有人假设将些多重紊乱联系起来的共同特征是AMPK/丙二酸单酰基CoA能量级-感应和信号转导网路的异常调节。有人提出这样的异常调节导致细胞脂肪酸代谢的改变，反过来引起脂肪累积的异常，细胞机能障碍和最终的疾病。同时提出的证据是活化AMPK和/或降低丙二酸单酰基-CoA水平的因子可能逆转这些紊乱和综合征或者预防这些疾病的发生。
Roger等(Cell，117，145-151，2004)建议AMPK可能是通过降低下丘脑AMPK的活性从而提高丙二酸单酰基-CoA的含量然后调节摄入食物的食欲来控制肥胖的靶。
Lee等(Nature medicine，13(6月)，2004)建议α-硫辛酸可以通过抑制下丘脑AMPK活性，因此控制食欲来发挥抗肥胖的效果。他们还报道说α-硫辛酸经活化肌肉组织中而非下丘脑中的AMPK促进脂肪代谢，而且α-硫辛酸对于治疗肥胖有效，因为其通过活化尤其是脂肪细胞中的UCP-1促进能量消耗。
Diraison等(Diabetes 53，S84-91，2004)报道说胰腺细胞中AMPK的活化导致负责控制食欲的胃肠激素肽YY的表达增加四倍，并由此可以通过除了下丘脑以外的其他组织中的AMPK的作用调节食欲。
Nandakumar等(Progress in lipid research 42，238-256，2003)认为，在局部缺血性心脏病中，AMPK是经调节脂肪和葡萄糖代谢治疗局部缺血性再灌注损伤的靶。
Min等(Am.J.Physiol.Gastrointest Liver Physiol 287，G1-6，2004)报道说AMPK可有效调节酒精性脂肪肝。
Genevieve等(J.Biol.Chem.279，20767-74，2004)报道说AMPK的活化抑制iNOS酶的活性，iNOS酶是慢性炎性疾病或者内毒素休克，包括肥胖相关的糖尿病的炎症介质，因此AMPK对于开发具有能够加强胰岛素敏感性的机制的新药是有效的。另外，他们报道说iNOS活性的抑制是通过活化AMPK实现的，因此这个发现在临床上可用于诸如败血症，多发性硬化，心肌梗死，炎性肠病和胰腺β-细胞机能障碍的疾病。
Zing-ping等(FEBS Letters 443，285-289，1999)报道说AMPK通过在鼠肌细胞和心肌细胞中的Ca-钙调蛋白存在下的磷酸化活化内皮的NO合酶。这代表AMPK参与包括心绞痛的心脏病。
Javier等(Genes & Develop.2004)报道可以通过限制能量利用延长寿命，并且这样延长的寿命是以提高体内AMP/ATP比率因此通过AMP活化AMPK的α2亚基的方式实现的。因此，他们建议AMPK可以起到检测寿命延长和能量级以及胰岛素类信号信息之间的关系的感受器的作用。
同时，自古以来，丹参(Salvia miltiorrhiza)就已经被广泛用作东北亚地区的重要草药，并且公知对预防和治疗多种心血管疾病有优良的效果。在我们将注意力集中于丹参这样的治疗效力后，本发明的发明人提出丹参的主要成分是能够治疗诸如肥胖，糖尿病和代谢综合征的多种疾病的优良的药用物质。例如，参见转让给本申请的申请人的韩国专利2003-0099556，2003-0099557，2003-0099657，2003-0099658，2004-0036195，2004-0036197和2004-0050200。尤其是，本发明人揭示包括隐丹参酮，15，16-二氢丹参酮的丹参的主要成份可以治疗代谢综合征疾病。
Figure G2008800137469D00041
本发明的发明人最新证实基于萘醌的新化合物诸如β-拉杷醌(lapachone){7，8-二氢-2，2-二甲基-2H-萘(2，3-b)二氢吡喃-7，8-二酮)，董尼酮(dunnione){2，3，3-三甲基-2，3，4，5-四氢-萘(2，3-b)二氢呋喃-6，7-二酮)，α-董尼酮{2，3，3-三甲基-2，3，4，5-四氢-萘(2，3-b)二氢呋喃-6，7-二酮)，nocardinone A，nocardinone B，lantalucratin A，lantalucratin B和lantalucratin C不仅具有与隐丹参酮和二氢丹参酮等相同或者类似的化学官能团，而且还具有作为包括代谢综合征的疾病的治疗和预防药剂的药理作用。
也就是说，本发明人已经试图检验本申请中公开的基于萘醌的化合物是否活化细胞和组织中的AMPK。然后，为了基于由此获得的结果检验所述化合物对于疾病综合征疾病的深入的治疗学效果，本申请的发明人通过使用OB小鼠的多种实验检验了对于治疗和/或预防包括代谢综合征的疾病，包括肥胖和糖尿病的治疗效果，所述OB小鼠是由瘦素(leptin)分泌降低导致的肥胖动物模型。
Figure G2008800137469D00051
发明概述
因此，本发明的发明人研究了隐丹参酮和二氢丹参酮的多种衍生物，及其作为包括代谢综合征的疾病、还可用于预防或者治疗包括代谢综合征的疾病的治疗和预防药剂的药理作用，并且试图检验了新结构的基于菲醌的化合物是否活化细胞和组织中的AMPK。然后，为了基于由此获得的结果检验所述化合物对于包括代谢综合征疾病的疾病的深入的治疗效果，本申请的发明人通过使用OB小鼠的多种实验检验了对于治疗和/或预防包括代谢综合征的疾病，包括肥胖和糖尿病的治疗效果，所述OB小鼠是由瘦素(leptin)分泌降低导致的肥胖动物模型。因此，本发明人证实根据本发明的基于新的菲醌的化合物对于治疗和/或预防包括代谢综合征的疾病具有优良的效果。本发明是基于这些发现完成的。
因此，本发明的目的是提供包括作为活性成分的基于菲醌的化合物的药物组合物，所述基于菲醌的化合物对于治疗和预防包括代谢综合征的疾病具有治疗效果。
根据本发明的一个方面，上述及其他目的可以通过提供用于治疗和/或预防包括代谢综合征的疾病的药物组合物实现，提供：(a)治疗有效量的下式I的化合物：
Figure G2008800137469D00061
其中
R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8各自独立地是氢，卤素，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烯基，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，或杂环烷基，C4-C10芳基或杂芳基，或者其中的两个取代基可以一起形成环结构或者形成双键；
R9和R10各自独立地是氢，卤素，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烯基，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，或杂环烷基，C4-C10芳基或杂芳基；
R11，R12，R13，R14，R15和R16各自独立地是氢，卤素，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烯基，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，或杂环烷基，C4-C10芳基或杂芳基，或者其中的两个取代基可以一起形成环结构或者形成双键；
m和n各自独立地是0或1，当m或n是0时，与m或n相邻的碳原子可以经直接键形成环结构；
当m是1，n是0时，与m或n相邻的碳原子经直接键形成环结构，R9，R10和R11是氢，以及R12和R1是氢或者一起形成双键，(i)当R1至R6是氢，以及R7和R8是甲基时，R14不是甲基，以及(ii)当R1，R3和R5是氢，R2，R4，R6和R8一起形成双键，并且R7是甲基时，R14不是甲基；以及
(b)药用载体，稀释剂，赋形剂或其任一组合。
本发明证实了式I的化合物对于代谢综合征的治疗效果，如以下实验实施例中示例的，测定了式I的化合物对肌母细胞细胞(C2C12)中的AMPK活性的活化和对前成脂肪细胞(3T3-L1和F442A细胞)的细胞分化的抑制，并且因此，证实这样的化合物显示出优良的AMPK活化效果和脂肪细胞分化的抑制效果。
另外，本发明人还证实了式I化合物对代谢综合征的治疗和预防效果是通过涉及使用OB小鼠作为肥胖模型，db/db小鼠作为肥胖/糖尿病模型，由高脂肪喂饲条件导致的DIO(饮食-诱导的肥胖)小鼠和Zuckerfa/fa大鼠作为肥胖/糖尿病模型，治疗和预防代谢综合征的体内实验检验的，并且因此，证实式I的化合物是非常有疗效的。
另外，鉴于针对肥胖动物模型的减重，式I的化合物被证实与从丹参提取的丹参酮衍生物相比发挥显著的协同效果。
因此，可以预期包括式I化合物作为活性成分的用于治疗和预防代谢综合征的组合物可以经活化AMPK来治疗和预防代谢综合征。
本文使用的术语“异构体”是指本发明的化合物或其盐，其有相同的化学式或者分子式，但是与其在光学上或者立体结构上不同。D型光学异构体和L型光学异构体可以存在于式1中，取决于所选择的R1～R16取代基的类型。
本文使用的术语“前药”是指在体内转化成母体药物的药剂。前药常常是有用的，因为在一些情况下，他们可能比母体药物更容易施用。例如他们可以是可经口服生物利用的，而母体药物则不能经口服生物利用。前药还可能比母体药物在药物组合物有更改进的溶解度。例如，一旦处于水溶性的细胞内部，前药代谢转化为活性实体。
本文使用的术语“溶剂化物”是指本发明的化合物，还包括通过非共价分子间作用力与其结合的化学计量或者非化学计量的溶剂。优选的溶剂是挥发性的，无毒的和/或适于向人施用。溶剂是水时，溶剂化物是指水合物。
除非另作说明，术语“本发明的化合物”是指包括化合物本身，其药用异构体，前药和溶剂化物。
本文使用的术语“烷基”是指脂族烃基。烷基部分可以是“饱和烷基”，是指其不包含任何烯和炔部分。或者烷基部分也可以是“不饱和烷基”部分，是指其包含至少一个烯或者炔部分。术语“烯”部分是指至少2个碳原子形成至少一个碳-碳双键的基团，“炔”部分是指至少2个碳原子形成至少一个碳-碳三键的基团。烷基部分不管是否被取代或者不被取代，可以使支链，直链或者环状的。烷基也可具有1至20个碳原子，可以是具有1至10个碳原子的中间大小的烷基，优选具有1至6个碳原子的低级烷基，例如C1-C4烷基在烷基链中有1至4个碳原子，即烷基链选自甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。
本文使用的术语“环烷基”是包含3至15个碳原子的烷基，并且如果存在碳原子之间的双键，双键不是交替的或者共振的。可以包含1至4个环。未取代环烷基的实例是环丙基，环丁基，环戊基，环己基，金刚烷基，在取代环烷基的情况下，取代基的实例选自卤素，烷基，烷氧基，烷基羟基，氨基，硝基，氰基，硫羟和/或烷基硫基。
本文使用的术语“烷氧基”或者“烷基硫基”是指如上所述各自独立地经氧(-O-)或硫(-S-)连接的烷基。
本文使用的术语“杂环烷基”是指其中一个或者多个环碳原子被至少任一个的氧，氮和硫取代的环碳基团，并且可以是芳族结构或者不是芳族结构。杂环烷基包括例如但不限于呋喃，噻吩，吡咯，吡咯啉，吡咯烷，恶唑，噻唑，咪唑，咪唑啉，咪唑烷，吡唑，吡唑啉，吡唑烷，异噻唑，三唑，噻二唑，吡喃，吡啶，哌啶，吗啉，硫代吗啉，哒嗪，嘧啶，吡嗪，哌嗪和三嗪。
本文使用的术语“芳基”是指具有至少一个有共轭的π电子系统环、并包括两个碳环芳基(例如，苯基)和杂环芳基(例如，吡啶)的芳族取代基。该术语包括单环或者稠环多环(即，共享相邻碳原子对的环)基团。芳基包含至少一个具有至少6个原子的环，并且包含具有小于22个原子的小于5个的环。碳原子和/或杂原子之间的双键是交替的或者共振的。芳基可以任选被至少任一个卤素，烷基，烷氧基，羟基，羧基，氨甲酰基，烷氧基羰基，硝基，三氟甲基，氨基，环烷基，氰基，烷基S(O)m(m＝O，1，2)和硫醇。
本文使用的术语“杂芳基”是指包含至少一个杂环的芳基。
芳基或者杂芳基的实例包括但是不局限于苯基，呋喃，吡喃，吡啶基，嘧啶基和三唑基(triazyl)。
本发明的式1中的R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15和R16可以被任选取代。取代时，取代基是一个或者多个分别和独立地选自氢，卤素，羟基C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C4-C10芳基，C4-C10杂芳基，杂脂环，C1-C6烷氧基，芳氧基，巯基，烷基硫基，芳基硫基，氰基，卤素，羰基，硫代羰基，O-氨基甲酰基，N-氨基甲酰基，O-硫代氨基甲酰基，N-硫代氨基甲酰基，C-胺基，N-胺基，S-亚磺酰氨基，N-亚磺酰氨基，C-羧基，O-羧基，异氰基，硫氰基，异硫氰基，硝基，甲硅烷基，三卤甲磺酰基和包括单和二取代的氨基的氨基及其受保护的衍生物。
本发明的式1的化合物中优选下式2和5的化合物。
下式2的化合物是其中m是1，n是0，相邻碳原子经之间的直接键形成环结构(呋喃环)的化合物，下文中常常被称作“呋喃四氢菲化合物”或者“呋喃四氢-3，4-菲醌”。
Figure G2008800137469D00101
下式3的化合物是其中m和n分别是1，并且在下文常常被称为“吡喃四氢菲化合物”或者“吡喃四氢-3，4-菲醌”。
Figure G2008800137469D00102
在式1的化合物中，R2和R4和/或R6和R8还可以形成化学键。在这点上，当m和n分别是0和1时，这些化合物被区分为以下式4和式5的两种类型。
也就是说，其中m是1，n是0，相邻碳原子之间经直接键形成环结构(呋喃环)的式4的化合物，在下文中常常被称作“呋喃菲化合物”或者“呋喃-3，4-菲醌”。
Figure G2008800137469D00111
其中m和n分别是1的下式5的化合物在下文常常被称为“吡喃菲化合物”或者“吡喃-3，4-菲醌”。
本发明的式1的化合物中，排除的是当m是1，n是0，与m或n相邻的碳原子经直接键形成环结构，R9，R10和R11是氢，R12和R13是氢或者一起形成双键的化合物，(i)当R1至R6是氢并且R7和R8是甲基，R14是甲基，和(ii)当R1，R3和R5是氢和R2，R4，R6和R8一起形成双键并且R7是甲基，R14是甲基，因为它们是天然存在的丹参酮衍生物。
在一个优选的实施方案中，式1的化合物是其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8各自独立地选自氢，卤素，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，或者其两个取代基一起形成双键，以及R9，R10 R11，R12，R13，R14，R15和R16各自独立地是氢或C1-C6烷基的化合物。
根据本发明的另一个方面，提供了由式1-1代表的新型化合物，或其异构体，前药或者溶剂化物。
其中
R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8各自独立地是氢，卤素，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烯，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，或杂环烷基，C4-C10芳基或杂芳基，或者其中的两个取代基可以一起形成环结构或者形成双键；
R9和R10各自独立地是氢，卤素，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烯，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，或杂环烷基，C4-C10芳基或杂芳基；
R11，R12，R13，R14，R15和R16各自独立地是氢，卤素，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烯，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基或者杂环烷基，C4-C10芳基或杂芳基，或者其中的两个取代基可以一起形成环结构或者形成双键；
m和n各自独立地是0或1，当m或n是0时，与m或n相邻的碳原子可以经直接键形成环结构；
当m是1，n是0，与m或n相邻的碳原子经直接键形成环结构，并且R9和R10是氢，(i)当R1和R6是氢，R7和R8是甲基，如果R12和R13是氢时，则R11或R14不是甲基，并且如果R12和R13形成双键，则R14不是甲基，(ii)当R1，R3和R5是氢，以及R2，R4，R6和R8一起形成双键，如果R7是甲基，并且R12和R13是氢时，则R14不是甲基，并且如果R7是氢，并且R12和R13是氢，则R11不是甲基，并且如果R7是甲基，R12和R13形成双键，则R14不是甲基。
在一个优选实施方案中，式1-1的化合物是其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8各自独立地选自氢，卤素，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，或者其两个取代基一起形成双键，并且R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15和R16可以各自独立地是氢或C1-C6烷基的化合物。
除非另有具体限定，术语“式1-1的化合物”是指包括化合物本身，其药用异构体，前药及其溶剂化物。
本发明人证实了式1-1的新化合物对代谢综合征具有治疗效果，如下文的实验实施例中示例的，并且测定了式1-1的化合物对肌母细胞(C2C12)AMPK活性的活化和对前成脂肪细胞(3T3-L1和F442A细胞)的细胞分化的抑制，并由此证实这样的化合物表现优良的AMPK活化效果和脂肪细胞分化的抑制效果。
下文举例说明了可以制备本发明的式1化合物或式1-1化合物。
通常，主要通过两种方法可以合成三环萘醌(吡喃-o-萘醌和呋喃-o-萘醌)衍生物。一种方法是在酸催化剂条件下使用3-烯丙基-2-羟基-1，4-萘醌衍生环化反应，类似以下的β-拉杷醌(lapachone)合成法。在本发明中，在R11和R12不同时为氢的化合物的情况下，大多数式1的化合物基于该方法合成。
Figure G2008800137469D00131
也就是说，3-烯丙氧基-1，4-菲醌可以通过衍生2-烯丙氧基-1，4-苯醌和苯乙烯或者1-乙烯基环己烷衍生物之间的狄尔斯-阿尔德反应以及使用空气中存在的氧或者氧化剂诸如NaIO4和DDQ对所得的中间体脱水获得。通过上述化合物进一步再加热，经克莱森重排作用可以合成拉杷醇(Lapachole)形式的2-烯丙基-3-羟基-1，4-菲醌。
Figure G2008800137469D00141
当由此获得的2-烯丙基-3-羟基-1，4-菲醌最终在酸催化剂条件下进行环化时，可以合成多种基于3，4-菲醌或者5，6，7，8-四氢-3，4-菲醌的化合物。在这种情况下，5或者6-环环化的发生取决于取代基(上式中的R21，R22，R23)的类型，并且它们也可以转化成相应的合适的取代基(R11，R12，R13，R14，R15，R16)。
Figure G2008800137469D00142
此外，在酸性(H+)或者碱性(OH-)催化剂条件下，3-烯丙氧基-1，4-菲醌水解成3-氧-1，4-菲醌，然后与多种烯丙基卤化物反应经C-烷基化合成2-烯丙基-3-羟基-1，4-菲醌。由此获得的2-烯丙基-3-羟基-1，4-菲醌衍生物在酸催化剂条件下进行环化合成多种基于3，4-菲醌或者5，6，7，8-四氢-3，4-菲醌的化合物。在这种情况下，5或者6-环环化的发生取决于取代基(上式中的R21，R22，R23，R24)的类型，并且它们也可以转化成相应的合适的取代基(R11，R12，R13，R14，R15，R16)。
然而，其中取代基R11和R12同时为氢的化合物不能经在酸催化剂条件下的环化获得。这些化合物基于J.K.Snyder(Tetrahedron Letters，28，3427～3430，1987；Journal of Organic Chemistry，55，4995～5008，1990)报道的方法获得，更具体地说，通过首先获得呋喃并苯醌，经环化向其中引入呋喃环，然后经用1-乙烯基环己烷衍生物环化获得三环菲醌，然后经氢加成法进行还原。上述合成方法可以概述如下。
Figure G2008800137469D00161
基于上述的制备方法，取决于取代基的种类，可以使用相关的合成方法合成多种衍生物。
本发明的式1或者式1-1的化合物中，尤其优选的化合物列举在下表1中，但不局限于此。将在以下实施例中描述具体的制备方法。
[表1]
  编号   化学结构   化学式   分子量
  1   2-甲基-1，2，6，7，8，9-六氢-菲并[1，2-b]呋喃-10，11-二酮   C17H16O3   268.31
  2   2，6，6-三甲基-1，2，6，7，8，9-六氢-菲并[1，2-b]呋喃-10，11-二酮   C19H20O3   296.36
  3   2，6，6-三甲基-1，2，6，7，8，9-六氢-菲并[1，2-b]呋喃-10，11-二酮   C19H20O3   296.36
  4   1，1，2，6，6-五甲基-1，2，6，7，8，9-六氢-菲并[1，2-b]呋喃-10，11-二酮   C21H24O3   324.41
  5   1，2，2，6，6-五甲基-1，2，6，7，8，9-六氢-菲并[1，2-b]呋喃-10，11-二酮   C21H24O3   324.41
  6   3，3-二甲基-2，3，7，8，9，10-六氢-1H-4-氧杂-屈-11，12-二酮   C19H20O3   296.36
  7   2-甲基-1，2-二氢-菲并[1，2-b]呋喃-10，11-二酮   C17H12O3   264.28
  8   1，1，2-三甲基-1，2-二氢-菲并[1，2-b]呋喃-10，11-二酮   C19H16O3   292.33
  9   2，5-二甲基-1，2-二氢-菲并[1，2-b]呋喃-10，11-二酮   C18H14O3   278.30
  10   1，1，2，5-四甲基-1，2-二氢-菲并[1，2-b]呋喃-10，11-二酮   C20H18O3   306.36
  11   8-叔-丁基-2-甲基-1，2-二氢-菲并[1，2-b]呋喃-10，11-二酮   C21H20O3   320.38
  12   8-叔-丁基-1，1，2-三甲基-1，2-二氢-菲并[1，2-b]呋喃-10，11-二酮   C23H24O3   348.43
  13   8-氯-2-甲基-1，2-二氢-菲并[1，2-b]呋喃-10，11-二酮   C17H11ClO3   298.72
  14   2，8-二甲基-1，2-二氢-菲并[1，2-b]呋喃-10，11-二酮   C18H14O3   278.30
15 8-甲氧基-2-甲基-1，2-二氢-菲并[1，2-b]呋喃-10，11-二酮 C18H14O4 294.30
  16   3，3，6-三甲基-2，3-二氢-1H-4-氧杂-屈-11，12-二酮   C20H18O3   306.36
本文使用的术语“药物组合物”是指式I的化合物与其他的化学组分诸如稀释剂或者载体的混合物。药物组合物促进了化合物向生物体的施用。多种施用化合物的技术是本领域已知的，并且包括但不限于口服，注射，气雾剂，肠胃外和局部施用。药物组合物还可以通过将目的化合物与酸，诸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸等反应获得。
术语“治疗有效量”是指当施用化合物时，活性成分有效缓解或者减轻需要治疗的疾病的一个或多个症状的一些程度的量，或者延迟需要预防的疾病临床标志或者症状的出现。因此，治疗有效量是指活性成分显示出(i)逆转疾病的进度；(ii)抑制疾病在某种程度上进一步的发展；和/或(iii)在某种程度上缓解(或者，优选消除)与疾病有关的一或多个症状。治疗有效量可以通过用已知在需要治疗疾病的体内和体外模型系统中考虑的化合物做实验凭经验确定。
本发明的药物组合物可以本身已知的方式生产，例如通过传统的混合，溶解，造粒，糖衣丸-制造，研细，乳化，囊封，截留或者冻干加工。
因此，本发明使用的药物组合物可以包括药用载体，稀释剂，赋形剂或者其任一组合。也就是说，可以使用一或多种促进活性物质加工成可药用制剂的药用载体，包括赋形剂和助剂以传统方式配制。药物组合物促进了化合物向生物体的施用。
术语“载体”是指促进化合物掺入细胞或者组织的化合物。例如，二甲基亚砜(DMSO)是通常使用的载体，因为其促进许多有机化合物被吸收到生物体的细胞或者组织中。
术语“稀释剂”定义了稀释在水中的化合物，水溶解目的化合物并且稳定化合物的生物活性形式。溶于缓冲溶液中的盐在本领域中被用作稀释剂。一个通常使用的缓冲溶液是磷酸盐缓冲盐水(PBS)，因为其模拟了人体液的离子浓度条件。因为缓冲盐可以控制低浓度溶液的pH，缓冲稀释剂很少改变化合物的生物活性。
本文描述的化合物可以直接施用給人患者或者以药物组合物的形式施用，在药物组合物中，化合物与其他活性成分，作为联合治疗，或者适当的载体或者赋形剂混合。适当的制剂取决于所选择的给药途径。配制和施用化合物的技术参见“Remington’s PharmaceuticalSciences，”Mack Publishing Co.，Easton，PA，第18版，1990。
为了向身体施用活性成分，药物制剂的多种技术是本领域已知的，并且包括但不限于口服，注射，气雾剂，肠胃外和局部施用。或者，还可以通过将目的化合物与酸，诸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸等反应获得。
药物制剂可以通过本领域已知的常规方法进行。优选，可以是药用的口服，外用，透皮肤，透粘膜或者注射制剂，优选可以是口服制剂。
适于本发明的药物组合物包括其中包含有效量的活性成分以实现其目的的组合物。具体地，治疗有效量是指有效预防，缓解或者改善病症的化合物的量。确定治疗有效量是本领域技术人员已知的，尤其是鉴于本申请详细公开的内容。
如本申请公开内容定义的，本发明的式1或者式1-1的化合物可以尤其有效用于治疗和预防包括代谢综合征的疾病，因此本发明提供了式1或者式1-1的化合物在制备用于治疗或者预防代谢综合征的药物中的应用。
根据本发明另一个方面，提供了使用药物组合物作为用于治疗或者预防疾病综合征的药物，还提供了通过给患者施用药物组合物治疗包括代谢综合征的疾病的方法。
包括代谢综合征的疾病的实例包括但是不局限于，肥胖，肝脏疾病，动脉硬化，脑中风，心肌梗死，缺血性疾病，糖尿病，糖尿病有关的并发症和炎性疾病。糖尿病并发症包括例如高脂血症，高血压，视网膜病，肾机能不全等。术语“治疗”是指当将药物用于显示出病症发作的受试者时，终止或者延迟疾病的进展。术语“预防”是指当将药物用于没有显示出病症发作但是具有疾病发作高风险的受试者时，终止或者延迟疾病发作的症状。
附图说明
图1至3是显示施用了本发明的药物组合物的C57BL/6JL Lepob/Lep ob小鼠的每个器官的脂肪分布数值图。
优选实施方案的详细描述
以下，参考以下实施例和实验实施例更详细描述本发明。这些实施例仅仅是用来说明本发明并不应该理解为是对本发明的范围和精神的限制。
实施例1：化合物1的合成
2-烯丙氧基-1，4-苯醌(10.0g，60.9mM)和1-乙烯基环己烷(19.8g，183mM)溶于100ml的MeOH中，并回流3小时。反应溶液冷却至室温，然后向其中加入三乙胺(5ml)和NaIO4(13.0g，61.0mM)，并且另外剧烈搅拌1小时。过滤其中的反应溶液，并减压条件下蒸馏浓缩滤液，然后在硅胶上经层析纯化获得7.6g(28.4mM)的3-烯丙氧基-5，6，7，8-四氢-1，4-菲醌。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.91(1H，d，J＝7.9Hz)，7.42(1H，d，J＝7.9Hz)，6.07(1H，s)，6.05(1H，m)，5.48(1H，d，J＝17.2Hz)，5.39(1H，d，J＝10.5Hz)，4.56(2H，d，J＝5.5Hz)，3.27(2H，t，J＝5.1Hz)，2.89(2H，t，J＝6.2Hz)，1.82(4H，m).
13C-NMR(CDCl3)：δ185.307，181.947，159.638，144.852，141.398，134.881，131.654，130.626，128.674，123.903，119.819，108.777，69.963，31.084，28.829，23.048，21.816.
质量(m/z)：268(95)，227(100)，157(91).
将由此获得的3-烯丙氧基-5，6，7，8-四氢-1，4-菲醌溶于50ml的甲苯中，并回流5小时，在减压条件下经蒸馏浓缩，然后在硅胶上经层析纯化获得7.3g(27.2mM)的2-烯丙基-3-羟基-5，6，7，8-四氢-1，4-菲醌。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.96(1H，d，J＝7.9Hz)，7.65(1H，s)，7.43(1H，d，J＝7.9Hz)，5.9(1H，m)，5.15(1H，d，J＝17.1Hz)，5.03(1H，d，J＝10.0Hz)，3.33(2H，d，J＝6.5Hz)，3.27(2H，t，J＝5.9Hz)，2.88(2H，t，J＝6.2Hz)，1.83(4H，m).
13C-NMR(CDCl3)：δ184.531，183.081，153.505，144.257，141.520，135.625，134.023，132.610，126.626，124.684，119.226，116.045，30.891，28.876，27.360，22.916，21.782.
质量(m/z)：268(100)，253(28)，240(30)，225(24).
由此获得的2-烯丙基-3-羟基-5，6，7，8-四氢-1，4-菲醌与10ml的硫酸混合，不经进一步纯化，所得混合物在室温下剧烈搅拌10分钟，向其中加入50g冰完成反应。向剧烈震荡的反应材料中加入20ml的CH2Cl2。之后，分离CH2Cl2层，并用5％NaHCO3清洗。再次使用10ml的CH2Cl2提取水相层并与之前提取的有机层合并。经MgSO4干燥有机层，浓缩获得不纯的化合物1。由此获得的化合物1首先经硅胶层析纯化，然后从异丙醇重结晶由此获得的化合物1，从而获得4.6g(17.2mM)的纯化合物1。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.44(1H，d，J＝7.8Hz)，7.32(1H，d，J＝7.8Hz)，5.23(1H，m)，3.23(3H，m)，2.85(2H，t，J＝7.1Hz)，2.71(1H，dd，J＝15.1，7.1Hz)，1.80(4H，m)，1.56(3H，d，J＝6.4Hz).
13C-NMR(CDCl3)：δ184.074，175.620，170.783，144.303，143.766，134.635，128.293，126.586，122.217，113.258，84.182，33.394，30.942，28.545，22.836，21.993，21.842.
质量(m/z)：268(192)，240(100)，225(27)，211(24).
实施例2：化合物2的合成
2-烯丙氧基-1，4-苯醌(10.0g，60.9mM)和6，6-二甲基-1-乙烯基环己烷(19.8g，183mM)溶于100ml的MeOH中，并回流3小时。和实施例1相同的方式获得3-烯丙氧基-8，8-二甲基-5，6，7，8-四氢-1，4-菲醌(6.5g，22.0mM)。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.95(1H，d，J＝8.2Hz)，7.72(1H，d，J＝8.2Hz)，6.06(1H，s)，6.05(1H，m)，5.48(1H，d，J＝17.3Hz)，5.39(1H，d，J＝10.5Hz)，4.56(2H，d，J＝5.5Hz)，3.24(2H，t，J＝6.2Hz)，1.81(2H，m)，1.67(2H，m)，1.32(6H，s).
13C-NMR(CDCl3)：δ185.114，181.840，159.803，153.329，140.709，132.589，131.328，130.623，128.652，124.101，119.713，108.629，69.915，37.785，34.911，31.837，29.921，19.247.
和实施例1相同的方式获得2-烯丙基-3-羟基-8，8-二甲基-5，6，7，8-四氢-1，4-菲醌。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.00(1H，d，J＝7.9Hz)，7.74(1H，d，J＝7.9Hz)，7.71(1H，s)，5.89(1H，m)，5.41(1H，dd，J＝17.1，1.6Hz)，5.02(1H，dd，J＝9.9，1.5Hz)，3.31(2H，dt，J＝6.5，1.5Hz)，3.25(2H，t，J＝6.3Hz)，1.82(2H，m)，1.68(2H，m)，1.32(6H，s).
13C-NMR(CDCl3)：δ184.320，182.952，153.611，152.757，140.881，133.974，133.323，132.297，126.463，124.904，119.113，115.975，37.631，34.755，31.709，29.866，27.273，19.050.
从由此获得的2-烯丙基-3-羟基-8，8-二甲基-5，6，7，8-四氢-1，4-菲醌，和实施例1相同的方式获得化合物2。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.63(1H，d，J＝7.8Hz)，7.50(1H，d，J＝7.8Hz)，5.22(1H，m)，3.25(3H，dd，J＝15.1，9.7Hz)，2.71(1H，dd，J＝15.1，7.1Hz)，1.80(2H，m)，1.67(2H，m)，1.55(3H，d，J＝6.4Hz)，1.32(3H，s)，1.31(3H，s).
13C-NMR(CDCl3)：δ184.132，175.798，170.649，152.399，143.687，132.502，128.365，126.349，122.503，113.332，84.160，37.762，34.826，33.363，31.909，31.853，29.655，21.999，19.041.
质量(m/z)：296(95)，282(15)，268(58)，253(100).
实施例3：化合物3的合成
将2-异戊烯基氧-1，4-苯醌(3.0g，15.6mM)和1-乙烯基环己烷(6.75g，62.5mM)溶于50ml的MeOH中，并回流3小时。和实施例1相同的方式获得3-异戊烯基氧-5，6，7，8-四氢-1，4-菲醌(1.61g，5.44mM)。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.91(1H，d，J＝7.9Hz)，7.4(1H，d，J＝7.9Hz)，6.07(1H，s)，5.50(1H，t，J＝6.8Hz)，4.54(2H，d，J＝6.8Hz)，3.26(2H，t，J＝5.9Hz)，2.88(2H，t，J＝4.7Hz)，1.82(4H，m)，1.80(3H，s)，1.75(3H，s).
13C-NMR(CDCl3)：δ185.414，182.152，160.040，144.722，141.333，140.283，134.809，131.716，128.719，123.852，117.322，108.412，66.280，31.072，28.785，25.811，23.065，21.826，18.317.
质量(m/z)：296(73)，281(53)，253(18)，228(100)，213(24).
和实施例1相同的方式获得2-((3-甲基-1-丁烯)-3-基)-3-羟基-5，6，7，8-四氢-1，4-菲醌。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.16(1H，s)，7.87(1H，d，J＝7.9Hz)，7.42(1H，d，J＝7.9Hz)，6.27(1H，dd，J＝17.5，10.5Hz)，4.99(1H，d，J＝17.5Hz)，4.95(1H，d，J＝10.5Hz)，3.24(2H，t，J＝5.9Hz)，2.86(2H，t，J＝6.2Hz)，1.83(4H，m)，1.54(6H，s).
13C-NMR(CDCl3)：δ185.047，183.480，153.102，148.177，143.616，140.918，135.846，133.972，125.986，125.826，124.715，109.250，40.596，30.752，28.813，27.976，22.904，21.825.
质量(m/z)：296(100)，281(91)，253(24).
从由此获得的2-((3-甲基-1-丁烯)-3-基)-3-羟基-5，6，7，8-四氢-1，4-菲醌，和实施例1相同的方式获得化合物3。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.64(1H，d，J＝7.8Hz)，7.32(1H，d，J＝7.8Hz)，4.63(1H，q，J＝6.6Hz)，3.21(2H，t，J＝4.8Hz)，2.84(1H，t，J＝4.2Hz)，1.79(4H，m)，1.45(3H，d，J＝6.6Hz)，1.43(3H，s)，1.24(3H，s).
13C-NMR(CDCl3)：δ184.450，175.599，169.171，144.072，143.353，134.608，128.443，126.817，122.113，121.512，92.524，43.944，30.894，28.544，25.713，22.850，21.875，20.347，14.548.
质量(m/z)：296(38)，281(12)，268(44)，253(100).
实施例4：化合物4的合成
将2-异戊烯基氧-1，4-苯醌(20.0g，0.104M)和6，6-二甲基-1-乙烯基环己烷(56.7g，0.416M)溶于150ml的MeOH中，并回流3小时。和实施例1相同的方式获得3-异戊烯基氧-8，8-二甲基-5，6，7，8-四氢-1，4-菲醌(12.0g，0.037M)。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.95(1H，d，J＝8.2Hz)，7.72(1H，d，J＝8.2Hz)，6.06(1H，s)，5.48(1H，m)，4.54(2H，d，J＝6.8Hz)，3.24(2H，t，J＝6.2Hz)，1.81(2H，m)，1.80(3H，s)，1.75(3H，s)，1.67(2H，m)，1.32(6H，s).
13C-NMR(CDCl3)：δ185.263，182.095，160.244，153.237，140.677，140.214，132.546，131.425，128.740，124.082，117.354，108.292，66.278，37.830，34.914，31.866，29.909，25.783，19.289，18.296.
和实施例1相同的方式获得2-((3-甲基-1-丁烯)-3-基)-3-羟基-5，6，7，8-四氢-1，4-菲醌。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.18(1H，s)，7.93(1H，d，J＝8.2Hz)，7.73(1H，d，J＝8.2Hz)，6.27(1H，dd，J＝17.5，10.5Hz)，4.98(1H，d，J＝17.5Hz)，4.94(1H，d，J＝10.5Hz)，3.24(2H，t，J＝6.4Hz)，1.84(2H，m)，1.67(2H，m)，1.54(6H，s)，1.31(6H，s).
13C-NMR(CDCl3)：δ184.950，183.386，153.217，152.196，148.152，140.353，133.694，133.607，125.895，125.679，125.001，109.233，40.538，37.667，34.686，31.695，29.851，27.940，19.062.
从由此获得的2-((3-甲基-1-丁烯)-3-基)-3-羟基-5，6，7，8-四氢-1，4-菲醌，和实施例1相同的方式获得化合物4。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.63(1H，d，J＝8.1Hz)，7.50(1H，d，J＝8.1Hz)，4.63(1H，q，J＝6.6Hz)，3.21(2H，t，J＝6.3Hz)，1.78(2H，m)，1.65(2H，m)，1.45(3H，d，J＝6.6Hz)，1.42(3H，s)，1.31(3H，s)，1.30(3H，s)，1.24(3H，s).
13C-NMR(CDCl3)：δ184.480，175.733，168.973，151.951，143.368，132.422，128.488，126.555，122.389，121.566，92.501，43.902，37.764，34.728，31.865，31.817，29.605，25.715，20.289，19.016，14.541.
实施例5：化合物5的合成
在实施例4合成化合物4的方法中，少量化合物5(～10％)作为化合物4的异构体获得。因此，当经硅胶层析纯化化合物4时，一起获得化合物5。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.62(1H，d，J＝8.1Hz)，7.50(1H，d，J＝8.1Hz)，3.22(2H，t，J＝6.3Hz)，3.17(1H，q，J＝7.1Hz)，1.78(2H，m)，1.65(2H，m)，1.50(3H，s)，1.47(3H，s)，1.31(6H，s)，1.24(3H，d，J＝7.1Hz).
13C-NMR(CDCl3)：δ184.375，175.939，168.670，152.055，143.363，132.393，128.454，126.612，122.511，118.083，94.808，43.816，37.701，34.704，31.823，29.608，28.780，22.263，18.988，14.132.
实施例6：化合物6的合成
将实施例1获得的3-烯丙氧基-5，6，7，8-四氢-1，4-菲醌(10.0g，37.0mM)的溶液溶于100ml的MeOH中，在室温下搅拌，向其中逐渐加入浓硫酸，另外搅拌1小时，将经100ml饱和水溶液中和的溶液加入到反应溶液中，然后向溶液中加入100ml的CH2Cl2，然后剧烈震荡。随后，分离有机层。经MgSO4干燥有机层，浓缩并在硅胶上经层析纯化获得8.4g(36.8mM)的3-羟基-5，6，7，8-四氢-1，4-菲醌。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.94(1H，d，J＝8.0Hz)，7.62(1H，s)，7.47(1H，d，J＝8.0Hz)，6.27(1H，s)，3.28(2H，t，J＝6.0Hz)，2.89(2H，t，J＝6.0Hz)，1.84(4H，m).
将3-羟基-5，6，7，8-四氢-1，4-菲醌(8.4g，37mM)溶于70ml的DMSO，然后向其中加入560g(75mM)的LiH。搅拌反应溶液，在证实没有进一步产生氢后，另外搅拌30分钟。然后，逐渐向其中加入12.0g(80mM)的异戊烯基溴化物(1-溴-3-甲基-2-丁烯)和3.35g(0.025M)的LiI。将反应混合物加热到45℃，室温下剧烈搅拌12小时。将反应溶液冷却到10℃以下，首先加入100ml的冷水。随后，逐渐加入1N HCl将所得溶液保持在酸性的pH＞3。向反应混合物中加入200ml的EtOAc，然后剧烈震荡，分离有机层。有机层用100ml的5％NaHCO3清洗，并浓缩。所得浓缩物在硅胶上经层析纯化获得1.81g(4.9mM)的2-异戊烯基-3-异戊烯基氧-5，6，7，8-四氢-1，4-菲醌。所得物与5ml的硫酸混合，在室温下剧烈搅拌混合物10分钟，向其中加入20g冰完成反应。向反应材料加入60ml的CH2Cl2，然后剧烈震荡。随后，分离CH2Cl2层，并用5％NaHCO3清洗。再次使用10ml的CH2Cl2提取水相层，用5％NaHCO3清洗，并与之前提取的有机层合并。经MgSO4浓缩有机层，所得浓缩物在硅胶上经层析纯化获得0.83g(2.8mM)的化合物6。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.63(1H，d，J＝8.0Hz)，7.31(1H，d，J＝8.0Hz)，3.21(2H，t，J＝4.8Hz)，2.82(2H，t，J＝4.8Hz)，2.53(2H，t，J＝7.2Hz)，1.83(2H，t，J＝7.2Hz)，1.78(4H，m)，1.44(6H，s).
13C-NMR(CDCl3)：δ182.667，179.142，162.613，143.324，141.832，134.826，131.683，127.983，121.620，110.944，78.949，31.573，30.580，28.774，26.678，22.942，21.911，15.958.
实施例7：化合物7的合成
将2-烯丙氧基-1，4-苯醌(10g，61mM)和苯乙烯(19.8g，183mM)溶于100ml的异丙醇中，并回流48小时。反应混合物冷却至室温，在减压条件下经蒸馏浓缩。向浓缩溶液加入100ml甲苯，并溶于甲苯，并回流12小时，然后在硅胶上经层析纯化获得3.4g(12.9mM)的2-烯丙基-3-羟基-1，4-菲醌。
1H-NMR(CDCl3)：δ9.51(1H，d，J＝8.5Hz)，8.23(1H，d，J＝8.5Hz)，8.17(1H，d，J＝8.5Hz)，7.88(1H，d，J＝7.9Hz)，7.73(1H，s)，7.72(1H，m)，7.63(1H，m)，5.95(1H，m)，5.20(1H，d，J＝17.1Hz)，5.07(1H，d，J＝10.0Hz)，3.37(2H，d，J＝6.5Hz).
13C-NMR(CDCl3)：δ184.917，183.703，153.346，136.428，135.877，133.915，133.804，130.627，129.973，128.935，128.397，127.207，123.927，122.608，118.598，116.261，27.362.
质量(m/z)：264(100)，249(13)，236(24)，221(18)，208(19).
将由此获得的2-烯丙基-3-羟基-5，6，7，8-四氢-1，4-菲醌与10ml的硫酸混合，不经进一步纯化，所得混合物在室温下剧烈搅拌10分钟，向其中加入200g的冰完成反应。向反应材料加入80ml的CH2Cl2，并剧烈震荡。随后，分离CH2Cl2层，并用5％NaHCO3清洗。再次使用30ml的CH2Cl2提取水相层，并与之前提取的有机层合并。经MgSO4干燥有机层，浓缩获得不纯的化合物7。将由此获得的化合物7首先经硅胶层析纯化，然后从异丙醇重结晶获得2.2g(8.2mM)的纯化合物7。
1H-NMR(CDCl3)：δ9.42(1H，d，J＝8.8Hz)，8.09(1H，d，J＝8.4Hz)，7.83(1H，d，J＝8.2Hz)，7.73(1H，d，J＝8.4Hz)，7.70(1H，t，7.6Hz)，7.27(1H，t，J＝7.6Hz)，5.29(1H，m)，3.29(1H，dd，J＝15.2，9.8Hz)，2.75(1H，dd，J＝15.2，7.3Hz)，1.61(3H，d，J＝6.3Hz).
13C-NMR(CDCl3)：δ184.064，175.591，170.392，136.064，135.487，131.700，130.730，128.887，128.000，126.853，125.684，120.667，113.494，84.533，77.200，33.437，22.032.
质量(m/z)：264(57)，236(100)，218(21)，208(28)，179(32)，165(49).
实施例8：化合物8的合成
将2-异戊烯基氧-1，4-苯醌(10.0g，51.5mM)和苯乙烯(60g，0.58M)溶于120ml的异丙醇中，并回流48小时。反应混合物冷却至室温，在减压条件下经蒸馏浓缩，然后在硅胶上经层析纯化获得4.2g(8.2mM)的2-((3-甲基-1-丁烯)-3-基)-3-羟基-1，4-菲醌。
1H-NMR(CDCl3)：δ9.46(1H，d，J＝8.7Hz)，8.22(1H，s)，8.15(2H，s)，7.88(1H，d，J＝8.1Hz)，7.73(1H，m)，7.64(1H，m)，6.31(1H，dd，J＝17.1Hz，10.2Hz)，5.05(1H，d，J＝17.1Hz)，4.95(1H，d，J＝10.2Hz)，1.59(6H，s).
13C-NMR(CDCl3)：δ185.369，183.928，152.922，147.998，136.533，135.460，135.213，130.584，129.494，128.891，128.312，127.131，125.263，123.011，122.793，109.533，40.615，28.028.
和实施例7相同的方式，将由此获得的2-((3-甲基-1-丁烯)-3-基)-3-羟基-1，4-菲醌与硫酸反应获得化合物8。
1H-NMR(CDCl3)：δ9.42(1H，d，J＝8.8Hz)，8.10(1H，d，J＝8.4Hz)，7.84(1H，d，J＝8.1Hz)，7.76(1H，d，J＝8.4Hz)，7.69(1H，t，J＝8.2Hz)，7.56(1H，t，J＝8.2Hz)，4.71(1H，q，J＝6.6Hz)，1.50(3H，d，J＝6.6Hz)，1.47(3H，s)，1.29(3H，s).
13C-NMR(CDCl3)：δ184.373，175.649，168.788，135.954，135.254，131.622，130.594，129.096，128.849，127.898，126.809，125.806，121.768，120.625，92.860，44.078，25.783，20.481，14.581.
实施例9：化合物9的合成
和实施例7相同的方式，将2-烯丙氧基-1，4-苯醌(10.0g，61mM)和α-甲基苯乙烯(70g，0.59M)溶于120ml的异丙醇中得到3.6g(14mM)的2-烯丙基-3-羟基-9-甲基-1，4-菲醌。
1H-NMR(CDCl3)：δ9.55(1H，dd，J＝8.8，0.8Hz)，8.06(1H，s)，8.05(1H，dd，J＝6.7，1.1Hz)，7.75(1H，s)，7.72(1H，m)，7.63(1H，m)，5.95(1H，m)，5.18(1H，dq，J＝17.1，1.6Hz)，5.06(1H，dq，J＝10.0，1.6Hz)，3.35(2H，dt，J＝6.5，1.6Hz)，2.79(3H，s).
13C-NMR(CDCl3)：δ184.941，183.038，153.243，144.316，134.626，133.982，133.052，129.972，128.063，127.627，124.541，123.446，122.107，117.960，116.156，27.312，20.595.
和实施例7相同的方式，将由此获得的2-烯丙基-3-羟基-9-甲基-1，4-菲醌与硫酸反应获得化合物9。
1H-NMR(CDCl3)：δ9.47(1H，d，J＝8.7Hz)，8.00(1H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，m)，7.59(1H，m)，7.57(1H，s)，5.26(1H，m)，3.27(1H，dd，J＝15.2，9.8Hz)，2.76(3H，s)，2.74(1H，dd，J＝15.2，7.3Hz)，1.61(3H，d，J＝6.3Hz).
13C-NMR(CDCl3)：δ183.629，175.716，170.346，144.050，134.325，131.821，130.165，128.465，127.748，127.429，124.596，124.080，121.742，113.465，84.429，33.426，22.039，20.537.
实施例10：化合物10的合成
和实施例7相同的方式，将2-异戊烯基氧-1，4-苯醌(7.68g，40.0mM)和α-甲基苯乙烯(48g，0.40M)溶于100ml的异丙醇中得到1.74g(5.7mM)的2-((3-甲基-1-丁烯)-3-基)-3-羟基-9-甲基-1，4-菲醌。
1H-NMR(CDCl3)：δ9.43(1H，d，J＝8.3Hz)，8.25(1H，s)，7.98(1H，d，J＝8.2Hz)，7.94(1H，s)，7.66(1H，t，J＝8.3Hz)，7.59(1H，J＝8.3Hz)，6.31(1H，dd，J＝17.1Hz，10.2Hz)，5.04(1H，d，J＝17.1Hz)，4.98(1H，d，J＝10.2Hz)，2.73(3H，s)，1.59(6H，s).
13C-NMR(CDCl3)：δ184.598，183.422，152.950，148.061，144.555，134.693，134.438，130.021，129.674，128.072，127.662，124.807，124.607，123.781，121.438，109.461，40.558，28.008，20.687.
和实施例7相同的方式，将由此获得的2-((3-甲基-1-丁烯)-3-基)-3-羟基-9-甲基-1，4-菲醌与硫酸反应获得化合物10.
1H-NMR(CDCl3)：δ9.45(1H，d，J＝8.4Hz)，8.00(1H，d，J＝8.3Hz)，7.66(1H，t，J＝8.4Hz)，7.60(1H，s)，7.57(1H，t，J＝8.4Hz)，4.69(1H，q，J＝6.7Hz)，2.76(3H，s)，1.50(3H，d，J＝6.7Hz)，1.47(3H，s)，1.28(3H，s).
13C-NMR(CDCl3)：δ183.912，175.781，168.739，143.868，134.065，131.700，129.991，128.609，127.613，127.326，124.508，124.186，121.620，92.711，44.003，25.702，25.282，20.474，20.437，14.521.
实施例11：化合物11的合成
和实施例7相同的方式，将2-烯丙氧基-1，4-苯醌(6.56g，40mM)和p-叔-丁基苯乙烯(70g，0.40M)溶于80ml的异丙醇中得到1.90g(5.9mM)的2-烯丙基-3-羟基-6-叔-丁基-1，4-菲醌。
1H-NMR(CDCl3)：δ9.58(1H，d，J＝0.7Hz)，8.20(1H，d，J＝8.5Hz)，8.15(1H，d，J＝8.5Hz)，7.84(1H，d，J＝8.7Hz)7.79(1H，s)，7.73(1H，dd，J＝8.7，0.7Hz)，5.97(1H，m)，5.17(1H，d，J＝17.1Hz)，5.06(1H，d，J＝10.0Hz)，3.37(2H，d，J＝6.4Hz)，1.47(9H，s).
13C-NMR(CDCl3)：δ185.133，183.832，154.056，153.423，135.921，134.287，134.001，133.903，130.260，128.539，127.335，123.696，122.307，122.094，118.419，116.164，35.619，31.139，27.374.
质量(m/z)：320(100)，305(57)，292(7)，277(23)，264(36).
和实施例7相同的方式，将由此获得的2-烯丙基-3-羟基-6-叔-丁基-1，4-菲醌与硫酸反应获得化合物11。
1H-NMR(CDCl3)：δ9.49(1H，d，J＝0.2Hz)，8.05(1H，d，J＝8.3Hz)，7.79(1H，d，J＝8.7Hz)，7.69(1H，d，J＝8.3Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.7，0.2Hz)，5.29(1H，m)，3.29(1H，dd，J＝15.2，9.8Hz)，2.75(1H，dd，J＝15.2，7.3Hz)，1.61(3H，d，J＝6.3Hz)，1.44(9H，s).
13C-NMR(CDCl3)：δ184.387，175.790，170.697，154.084，135.449，133.959，131.978，128.829，128.456，127.016，125.518，121.988，120.074，113.284，84.471，35.632，33.432，31.033，22.023.
质量(m/z)：320(36)，292(100)，277(74)，266(13)，249(13)，236(43).
实施例12：化合物12的合成
和实施例7相同的方式，将2-异戊烯基氧-1，4-苯醌(7.68g，40mM)和p-叔-丁基苯乙烯(70g，0.40M)溶于80ml的异丙醇中得到1.7g(4.9mM)的2-((3-甲基-1-丁烯)-3-基)-3-羟基-6-叔-丁基-1，4-菲醌。
1H-NMR(CDCl3)：δ9.52(1H，d，J＝1.8Hz)，8.27(1H，s)，8.13(2H，s)，7.83(1H，d，J＝8.6Hz)，7.72(1H，dd，J＝8.6，1.8Hz)，6.31(1H，dd，J＝17.4Hz，10.6Hz)，5.03(1H，d，J＝17.4Hz)，4.98(1H，d，J＝10.6Hz)，1.59(6H，s)，1.47(9H，s).
13C-NMR(CDCl3)：δ184.594，184.024，153.989，152.986，148.093，136.032，135.320，133.855，129.782，128.494，127.545，127.214，125.127，122.821，122.271，109.449，40.598，35.581，31.146，28.053.
和实施例7相同的方式，将由此获得的2-((3-甲基-1-丁烯)-3-基)-3-羟基-6-叔-丁基-1，4-菲醌与硫酸反应获得化合物12。
1H-NMR(CDCl3)：δ9.47(1H，d，J＝0.9Hz)，8.05(1H，d，J＝8.3Hz)，7.78(1H，d，J＝8.7Hz)，7.70(1H，d，J＝8.3Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.7，1.8Hz)，4.70(1H，q，J＝6.7Hz)，1.49(3H，d，J＝6.7Hz)，1.47(3H，s)，1.43(9H，s)，1.29(3H，s).
13C-NMR(CDCl3)：δ184.614，175.778，168.984，153.912，135.320，133.718，131.921，129.043，128.398，126.854，125.688，122.015，121.580，120.002，92.747，44.070，35.591，31.069，25.792，20.478，14.543.
实施例13：化合物13的合成
和实施例7相同的方式，将2-烯丙氧基-1，4-苯醌(6.56g，40mM)和对-氯苯乙烯(60g，0.44M)溶于80ml的异丙醇中得到0.74g(2.48mM)的2-烯丙基-3-羟基-6-氯-1，4-菲醌。
1H-NMR(CDCl3)：δ9.62(1H，d，J＝1.2Hz)，8.23(1H，d，J＝8.5Hz)，8.19(1H，d，J＝8.5Hz)，7.83(1H，d，J＝8.7Hz)7.69(1H，s)，7.67(1H，dd，J＝8.7，1.2Hz)，5.93(1H，m)，5.21(1H，d，J＝17.1Hz)，5.04(1H，d，J＝10.0Hz)，3.39(2H，d，J＝6.4Hz).
13C-NMR(CDCl3)：δ184.518，183.272，153.335，150.643，137.202，136.188，134.327，134.063，133.746，130.418，130.234，129.423，126.278，122.953，118.952，116.424，27.392.
和实施例7相同的方式，将由此获得的2-烯丙基-3-羟基-6-氯-1，4-菲醌与硫酸反应获得化合物13。
1H-NMR(CDCl3)：δ9.37(1H，d，1.8Hz)，8.03(1H，d，J＝8.6Hz)，7.72(1H，d，J＝5.2Hz)，7.69(1H，d，J＝5.2Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.6，1.8Hz)，5.30(1H，m)，3.27(1H，dd，J＝15.2，9.8Hz)，2.74(1H，dd，J＝15.2，7.3Hz)，1.62(3H，d，J＝6.3Hz).
13C-NMR(CDCl3)：δ183.222，175.000，169.731，137.263，135.873，133.498，131.861，130.886，130.196，129.673，128.889，128.769，125.700，114.025，84.640，33.425，21.994.
实施例14：化合物14的合成
和实施例7相同的方式，将2-烯丙氧基-1，4-苯醌(6.56g，40mM)和对-甲基苯乙烯(17.4g，0.10M)溶于80ml的异丙醇中得到2.3g(8.3mM)的2-烯丙基-3-羟基-6-甲基-1，4-菲醌。
1H-NMR(CDCl3)：δ9.58(1H，s)，8.19(1H，d，J＝8.5Hz)，8.16(1H，d，J＝8.5Hz)，7.80(1H，d，J＝8.7Hz)7.77(1H，s)，7.47(1H，d，J＝8.7Hz)，5.97(1H，m)，5.21(1H，d，J＝17.1Hz)，5.06(1H，d，J＝10.0Hz)，3.39(2H，d，J＝6.4Hz)，2.62(3H，s).
和实施例7相同的方式，将由此获得的2-烯丙基-3-羟基-6-甲基-1，4-菲醌与硫酸反应获得化合物14。
1H-NMR(CDCl3)：δ9.20(1H，d，J＝1.2Hz)，8.01(1H，d，J＝8.3Hz)，7.71(1H，d，J＝8.4Hz)，7.64(1H，d，J＝8.3Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)，5.27(1H，m)，3.27(1H，dd，J＝15.1，9.8Hz)，2.74(1H，dd，J＝15.2，7.3Hz)，2.56(3H，s)，1.60(3H，d，J＝6.3Hz).
13C-NMR(CDCl3)：δ184.077，175.675，170.463，141.211，135.671，133.912，131.946，130.192，128.817，128.635，125.669，124.943，119.782，113.318，84.393，33.411，22.486，21.992.
实施例15：化合物15的合成
和实施例7相同的方式，将2-烯丙氧基-1，4-苯醌(6.56g，40mM)和对-甲氧基苯乙烯(59g，0.44M)溶于80ml的异丙醇中得到1.1g(3.4mM)的2-烯丙基-3-羟基-6-甲基-1，4-菲醌。
1H-NMR(CDCl3)：δ9.32(1H，d，J＝1.4Hz)，8.17(1H，d，J＝8.5Hz)，8.12(1H，d，J＝8.5Hz)，7.77(1H，d，J＝8.4Hz)，7.73(1H，s)，7.45(1H，dd，J＝8.4，1.4Hz)5.93(1H，m)，5.19(1H，dd，J＝17.1，1.5Hz)，5.07(1H，d，J＝13.2，1.5Hz)，3.36(2H，dt，J＝6.5，1.4Hz)，2.60(3H，s).
13C-NMR(CDCl3)：δ184.992，183.581，153.318，141.214，136.154，134.237，133.983，133.847，130.572，130.251，128.701，126.073，123.125，121.778，118.377，116.214，27.389，22.527.
和实施例7相同的方式，将由此获得的2-烯丙基-3-羟基-6-甲氧基-1，4-菲醌与硫酸反应获得化合物15。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.93(1H，d，J＝2.4Hz)，8.01(1H，d，J＝8.2Hz)，7.71(1H，d，J＝9.0Hz)，7.59(1H，d，J＝8.2Hz)，7.20(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)5.28(1H，m)，3.99(3H，s)，3.29(1H，dd，J＝15.2，9.8Hz)，2.75(2H，dd，J＝15.2，7.3Hz)，1.61(3H，d，J＝6.3Hz).
13C-NMR(CDCl3)：δ183.888，175.545，170.548，161.891，135.711，133.753，131.541，130.368，129.203，123.512，121.403，118.612，113.467，104.104，84.385，55.493，33.403，22.007.
实施例16：化合物16的合成
将2-甲氧基-1，4-苯醌(30.0g，72mM)和α-甲基苯乙烯(236g，2.0M)溶于290ml的异丙醇中并回流30小时。将反应溶液进行真空蒸馏回收异丙醇和α-甲基苯乙烯，并浓缩反应溶液。经层析纯化所得产物得到1.38g(5.47mM)的3-甲氧基-9-甲基-1，4-菲醌。
1H-NMR(CDCl3)：δ9.57(1H，d，J＝8.5Hz)，8.07(1H，J＝8.5Hz)，8.03(1H，s)，7.73(1H，t，J＝8.5Hz)，7.65(1H，t，J＝8.5Hz)，6.12(1H，s)，3.96(3H，s)，2.81(3H，s).
将3-甲氧基-9-甲基-1，4-菲醌(1.17g，4.63mM)溶于40ml的含有5％NaOH的甲醇溶液中，在室温下剧烈搅拌所得溶液1小时。经1N HCl中和反应溶液，然后减压蒸馏浓缩。经层析纯化所得物获得0.34g(1.42mM)的3-羟基-9-甲基-1，4-菲醌。
1H-NMR(CDCl3)：δ9.61(1H，d，J＝8.5Hz)，8.10(1H，s)，8.07(1H，d，J＝8.5Hz)，7.78(1H，t，J＝8.5Hz)，7.69(1H，t，J＝8.5Hz)，6.32(1H，s)，2.82(3H，s).
将3-羟基-9-甲基-1，4-菲醌(0.34g，1.42mM)溶于10ml的DMSO中，并冷却至-50℃，然后向其中逐渐加入20mg的LiH。在室温下剧烈搅拌反应溶液，在证实没有进一步产生氢以后另外搅拌30分钟。
向其中逐渐加入异戊烯基溴化物(1-溴-3-甲基-2-丁烯)(220mg，1.48mM)和LiI(40mg)。将反应溶液加热至45℃，然后在该温度剧烈搅拌12小时。将反应溶液冷却至10℃以下，并首先加入5ml的冷水。随后，逐渐加入1N HCl，将所得溶液保持在酸性的pH＞3。向反应混合物加入20ml的CH2Cl2，然后剧烈震荡有机层。有机层用10ml的5％NaHCO3清洗，然后浓缩。所得浓缩物在硅胶上经层析纯化获得116mg(0.38mM)的2-异戊烯基-3-羟基-9-甲基-1，4-菲醌。
1H-NMR(CDCl3)：δ9.60(1H，d，J＝8.5Hz)，8.13(1H，s)，8.08(1H，d，J＝8.5Hz)，7.72(1H，t，J＝8.5Hz)，7.62(1H，t，J＝8.5Hz)，5.26(1H，m)，3.34(1H，d，J＝7.1Hz)，2.83(3H，s)，1.82(3H，s)，1.71(3H，s).
将2-异戊烯基-3-羟基-9-甲基-1，4-菲醌(116mg，0.38mM)与2ml的硫酸反应，在室温下剧烈搅拌10分钟，并向其中加入10g的冰完成反应。向反应材料中加入20ml到CH2Cl2，然后剧烈震荡。随后分离CH2Cl2层，并用5％NaHCO3清洗。再次使用10ml的CH2Cl2提取水相层，用5％NaHCO3清洗并与之前提取的有机层合并。经MgSO4浓缩有机层，在硅胶上经层析纯化浓缩物获得0.83g(2.7mM)的化合物16。
1H-NMR(CDCl3)：δ9.45(1H，d，J＝7.0Hz)，7.99(1H，d，6.8Hz)，7.79(1H，s)，7.67(1H，t，J＝7.0Hz)，7.57(1H，t，J＝7.0Hz)，2.78(3H，s)，2.55(2H，t，J＝4.5Hz)，1.86(2H，t，J＝4.5Hz)，1.50(6H，s).
13C-NMR(CDCl3)：δ182.593，179.564，162.322，144.079，134.093，133.772，131.808，130.204，127.888，127.642，124.614，123.953，121.846，111.762，79.699，31.861，27.035，20.972，16,288.
实验实施例1：确定AMPK活化
将肌母细胞C2C12培养在含10％小牛血清的DMEM中。当细胞密度达到大约85％至90％的范围时，用包含1％小牛血清的培养基替换培养基诱导细胞分化。用5μg/ml浓度的实施例1至16合成的样品处理由此分化的肌母细胞并与对照组进行比较。如下所述确定AMPK的酶活性。首先，裂解C2C12细胞获得蛋白质提取物然后加入终浓度30％的硫酸铵从而沉淀蛋白质。将蛋白质沉淀物溶于缓冲液中(62.5mMHepes，pH 7.2，62.5mM NaCl，62.5mM NaF，1.25mM焦磷酸Na，1.25mM EDTA，1mM DTT，0.1mM PMSF和200μM AMP)。随后，将200μM SAMS肽(HMRSAMSGLHLVKRR：加下划线的丝氨酸残基是磷酸化位点，作为乙酰基-CoA羧化酶的AMPK磷酸化位点)，并向其中加入[γ-32P]ATP，反应物在30℃反应10分钟。然后，将所得反应溶液点样在p81磷酸纤维素纸上。p81纸用3％磷酸溶液清洗并测定其放射性。对于每个反应条件而言，还进行不包括SAMS肽的反应，并从因此得到的观测值减去基值。
由此获得的结果显示在表2中。
[表2]
  化合物   AMPK倍数
  DMSO(0.5％)   1
  实施例1   2.2
  实施例2   2.4
  实施例3   2.2
  实施例4   2.2
  实施例5   2.3
  实施例6   2.2
  实施例7   2.2
  实施例8   2.5
  实施例9   2.3
  实施例10   2.4
  实施例11   2.3
  实施例12   2.2
  实施例13   2.3
  实施例14   2.5
  实施例15   2.2
  实施例16   1.9
可以从表2看出，当本发明实施例的化合物处理肌母细胞C2C12时，这样的处理导致AMPK酶活性的增加。
实验实施例2：肥胖小鼠(ob/ob)的减重效果
具有肥胖特征和倾向的10周龄的C57BL/6JL Lep ob/Lep ob雄性小鼠购自Daehan Biolink Co.，Ltd.(Chungchongbuk-do，韩国)。将动物饲养在饲养房中，饲养房中保持23℃，55％湿度，300至500lux的照明，12-小时光/黑暗(L/D)周期，和10至18次/小时的通风。动物不限量喂养Purina啮齿动物实验室食物(Purina Rodent laboratory Chow)5001球(购自Purina Mills Inc.，圣路易斯，MO，美国)作为实验动物的固体饲料，自来水作为饮用水。驯化小鼠适应饲养房的新环境2周，然后混合喂养0.4％的根据本发明合成的一些吡喃-3，4-菲醌或者呋喃-3，4-萘醌衍生物18天。相对于施用的时间过程观测体重，血糖和饮食摄入量的改变。完成施用后，证实了血液中葡萄糖，脂质和酶水平的改变。
为了进行对比，经以上条件对没有施用活性成分的受试者(阴性对照组)，和施用了通过韩国专利申请2004-0116339实施例1所示方法从丹参提取的隐丹参酮的受试者(阳性对照组)进行相同的实验。
下表3显示了随时间C57BL/6JL Lep ob/Lep ob小鼠体重的改变。在本文中，“BW的增加”的计算如下：
BW的增加＝(最终BW-最初BW)/最初BW×100
[表3]
  样品   最初BW(g)   最终BW(g)   BW的增加(％)
  阴性对照组   53.2±1.2   55.5±0.9   4.3
  阳性对照组   52.2±1.7   51.6±1.7   -1.2
  实施例1   52.8±2.2   45.3±1.7   -14.2
  实施例2   52.8±2.8   44.4±3.4   -15.9
  实施例3   52.3±1.8   46.1±2.1   -11.9
  实施例4   52.3±2.3   48.6±3.3   -7.1
  实施例5   52.0±1.6   47.9±3.1   -7.8
  实施例6   52.3±1.6   49.0±2.7   -6.3
  实施例7   51.6±1.8   49.6±2.6   -3.9
  实施例8   51.6±2.0   41.1±1.3   -20.3
  实施例9   52.0±0.8   48.9±1.7   -6.0
  实施例10   51.6±2.0   41.1±1.3   -20.3
  实施例11   52.9±1.2   52.2±1.4   -1.2
  实施例12   51.9±2.1   48.3±2.3   -6.9
  实施例13   52.1±2.7   48.8±2.5   -6.3
  实施例14   52.4±2.3   48.7±1.9   -7.0
  实施例15   52.0±1.9   48.5±1.5   -6.7
  实施例16   51.7±1.6   48.0±1.9   -7.2
可以从上表3看出，施用本发明实施例的化合物与阴性对照组相比导致体重的显著降低，在大多数情况下，与阳性对照组相比导致体重的显著降低。
图1至3公开了施用表3中所列化合物的C57BL/6JL Lep ob/Lepob小鼠各个器官的脂肪分布数值。可以从图1至3的图中看出，施用了本发明化合物的实验组与对照组相比，表现出所有器官的组织的脂肪含量显著减少，还表现出褐色脂肪(参见图2)含量的增加，指示脂肪代谢显著增加。
下表4显示作为施用了本发明实施例的化合物的C57BL/6JL Lepob/Lep ob小鼠的脂质和葡萄糖水平的血液生物标志物的改变。
[表4]
样品 GOT GPT 葡萄糖   总胆固醇  HDL胆固醇   LDL胆固醇   甘油三酯
  阴性对照   735.0   441.7   228   178.3  51.7   15.00   95.0
  阳性对照   255.0   149.0   -   135.0  48.0   11.0   100.9
  Ex.1   233.3   118.8   120   141.7  42.5   13.00   81.7
  Ex.2   378.8   215.0   125   125.0  38.8   21.67   58.8
  Ex.3   247.5   160.0   132   134.0  42.5   12.00   61.7
  Ex.4   476.7   285.0   128   127.5  45.0   10.00   76.7
  Ex.5   377.5   251.0   141   126.5  45.5   14.05   77.0
  Ex.6   392.5   250.0   145   129.5  49.0   13.00   69.5
  Ex.7   286.7   143.8   156   148.8  58.8   14.00   70.0
  Ex.8   376.5   241.0   118   132.5  48.0   13.75   79.5
  Ex.9   355.0   77.0   136   135.0  48.0   11.00   72.0
  Ex.10   283.3   66.7   121   115.0  45.0   5.00   88.3
  Ex.11   347.5   197.5   175   134.0  47.5   9.95   82.0
  Ex.12   355.0   77.0   153   135.0   48.0   11.00   69.0
  Ex.13   373.5   184.0   138   125.5   44.0   12.00   85.3
  Ex.14   283.3   66.7   146   115.0   45.0   5.00   88.3
  Ex.15   312.5   206.7   155   142.0   46.0   8.75   79.0
  Ex.16   342.5   197.5   135   140.0   47.0   12.00   82.3
可以从上表4看出，施用了本发明的实施例的化合物的组与对照组相比显示出血液中三酸甘油酯，胆固醇和葡萄糖水平的显著降低。尤其是，本发明实施例的化合物导致甘油三酯水平相对于施用了从丹参提取的丹参酮衍生物的阳性对照组显著减少。
实验实施例3：急性毒性试验
1.口服
体重250±7g(Jung-Ang Lab Animal Inc.，首尔，韩国)的Sprague-Dawley大鼠分成4个组，每组由10只动物组成，分别以100，250和500mg/kg的剂量口服本发明实施例1至16的化合物。口服后，观察2周是否表现毒性后，所有的四个组没有动物死亡并且没有肉眼观察到症状，除了与对照组相比的减重。
2.经腹膜施用
体重255±6g(Jung-Ang Lab Animal Inc.，首尔，韩国)的Sprague-Dawley大鼠分成4个组，每组由10只动物组成，分别以10，50和100mg/kg的剂量经腹膜施用本发明实施例1至16的化合物。经腹膜施用后，观察2周是否表现毒性后，所有的四个组没有动物死亡并且没有肉眼观察到症状，除了与对照组相比的减重。
从上述结果证实本发明的化合物没有急性毒性。
虽然本发明的优选实施方案公开了说明性的目的，本领域技术人员将会认识到在不背离随附权利要求公开的本发明的范围和精神的条件下也可以进行多种改变，添加和替换。
工业实用性
可以从上述看出，本发明的化合物显示出增加5’AMP-活化的蛋白激酶(AMPK)的活性的优良效果，由此使用以上化合物作为活性成分的药物组合物显示出治疗和/或预防包括多种疾病诸如肥胖的代谢综合征的优良效果。

Claims (18)

1.用于治疗或者预防包括代谢综合征的疾病的药物组合物，包括：
(a)治疗有效量的下式I表示的化合物：
Figure A2008800137460002C1
其中：
R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8各自独立地是氢，卤素，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烯基，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，或杂环烷基，C4-C10芳基或杂芳基，或者其中的两个取代基能够一起形成环结构或者形成双键；
R9和R10各自独立地是氢，卤素，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烯基，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，或杂环烷基，C4-C10芳基或杂芳基；
R11，R12，R13，R14，R15和R16各自独立地是氢，卤素，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烯基，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，或杂环烷基，C4-C10芳基或杂芳基，或者其中的两个取代基能够一起形成环结构或者形成双键；
m和n各自独立地是0或1，当m或n是0时，与m或n相邻的碳原子能够经直接键形成环结构；
当m是1，n是0时，与m或n相邻的碳原子经直接键形成环结构，R9，R10和R11是氢，R12和R13是氢或者一起形成双键，(i)当R1至R6是氢，R7和R8是甲基时，R14不是甲基，以及(ii)当R1，R3和R5是氢，R2，R4，R6和R8一起形成双键，R7是甲基时，R14不是甲基；以及
(b)药用载体，稀释剂，赋形剂或其任一组合。
2.权利要求1的药物组合物，其中式I的化合物选自下式II和III：
Figure A2008800137460003C1
其中，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15和R16的定义和式1中的定义一样。
3.权利要求1的药物组合物，其中式1的化合物选自下式IV和V的化合物：
Figure A2008800137460004C1
其中，R1，R3，R5，R7，R9，R10，R11，R12，R13，R14 R15和R16的定义和式1中的定义一样。
4.权利要求1的药物组合物，其中式1的化合物是其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8各自独立地选自氢，卤素，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，或者其中的两个取代基一起形成双键，以及R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15和R16各自独立地是氢或C1-C6烷基的化合物。
5.权利要求1的药物组合物，其中式1的化合物是下列化合物的任一种：
2-甲基-1，2，6，7，8，9-六氢-菲并[1，2-b]呋喃-10，11-二酮
2，6，6-三甲基-1，2，6，7，8，9-六氢-菲并[1，2-b]呋喃-10，11-二酮
2，6，6-三甲基-1，2，6，7，8，9-六氢-菲并[1，2-b]呋喃-10，11-二酮
1，1，2，6，6-五甲基-1，2，6，7，8，9-六氢-菲并[1，2-b]呋喃-10，11-二酮
1，2，2，6，6-五甲基-1，2，6，7，8，9-六氢-菲并[1，2-b]呋喃-10，11-二酮
3，3-二甲基-2，3，7，8，9，10-六氢-1H-4-氧杂-屈-11，12-二酮
2-甲基-1，2-二氢-菲并[1，2-b]呋喃-10，11-二酮
1，1，2-三甲基-1，2-二氢-菲并[1，2-b]呋喃-10，11-二酮
2，5-二甲基-1，2-二氢-菲并[1，2-b]呋喃-10，11-二酮
1，1，2，5-四甲基-1，2-二氢-菲并[1，2-b]呋喃-10，11-二酮
8-叔-丁基-2-甲基-1，2-二氢-菲并[1，2-b]呋喃-10，11-二酮
8-叔-丁基-1，1，2-三甲基-1，2-二氢-菲并[1，2-b]呋喃-10，11-二酮
8-氯-2-甲基-1，2-二氢-菲并[1，2-b]呋喃-10，11-二酮
2，8-二甲基-1，2-二氢-菲并[1，2-b]呋喃-10，11-二酮
8-甲氧基-2-甲基-1，2-二氢-菲并[1，2-b]呋喃-10，11-二酮
3，3，6-三甲基-2，3-二氢-1H-4-氧杂-屈-11，12-二酮。
6.权利要求1的药物组合物，其中包括代谢综合征的疾病是肥胖症，肥胖症并发症，肝脏疾病，动脉硬化，脑中风，心肌梗死，心血管疾病，缺血性疾病，糖尿病，糖尿病有关的并发症和炎性疾病。
7.权利要求6的药物组合物，其中糖尿病有关的并发症是高脂血症，高血压，视网膜病，肾机能不全等。
8.下式1-1的化合物，或其异构体，前药或者溶剂化物：
其中
R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8各自独立地是氢，卤素，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烯基，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，或杂环烷基，C4-C10芳基或杂芳基，或者其中的两个取代基能够一起形成环结构或者形成双键；
R9和R10各自独立地是氢，卤素，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烯基，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，或杂环烷基，C4-C10芳基或杂芳基；
R11，R12，R13，R14，R15和R16各自独立地是氢，卤素，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烯基，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基或杂环烷基，C4-C10芳基或杂芳基，或者其中的两个取代基能够一起形成环结构或者形成双键；
m和n各自独立地是0或1，当m或n是0时，与m或n相邻的碳原子能够经直接键形成环结构；以及
当m是1，n是0时，与m或n相邻的碳原子经直接键形成环结构，R9和R10是氢，(i)当R1至R6是氢，R7和R8是甲基时，如果R12和R13是氢，则R11或R14不是甲基，并且如果R12和R13形成双键，则R14不是甲基，(ii)当R1，R3和R5是氢，R2，R4，R6和R8一起形成双键时，如果R7是甲基，R12和R13是氢，则R14不是甲基，如果R7是氢，R12和R13是氢，则R11不是甲基，并且如果R7是甲基，R12和R13形成双键，则R14不是甲基。
9.权利要求8的化合物，或其异构体，前药或者溶剂化物，其中式1-1的化合物是其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8各自独立地选自氢，卤素，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，或者其中的两个取代基一起形成双键，并且R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15和R16各自独立地是氢或C1-C6烷基的化合物。
10.权利要求8的化合物，或其异构体，前药或者溶剂化物，其中式1-1的化合物是下列化合物的任一种：
2-甲基-1，2，6，7，8，9-六氢-菲并[1，2-b]呋喃-10，11-二酮
2，6，6-三甲基-1，2，6，7，8，9-六氢-菲并[1，2-b]呋喃-10，11-二酮
1，1，2，6，6-五甲基-1，2，6，7，8，9-六氢-菲并[1，2-b]呋喃-10，11-二酮
1，2，2，6，6-五甲基-1，2，6，7，8，9-六氢-菲并[1，2-b]呋喃-10，11-二酮
3，3-二甲基-2，3，7，8，9，10-六氢-1H-4-氧杂-屈-11，12-二酮
1，1，2-三甲基-1，2-二氢-菲并[1，2-b]呋喃-10，11-二酮
2，5-二甲基-1，2-二氢-菲并[1，2-b]呋喃-10，11-二酮
1，1，2，5-四甲基-1，2-二氢-菲并[1，2-b]呋喃-10，11-二酮
8-叔-丁基-2-甲基-1，2-二氢-菲并[1，2-b]呋喃-10，11-二酮
8-叔-丁基-1，1，2-三甲基-1，2-二氢-菲并[1，2-b]呋喃-10，11-二酮
8-氯-2-甲基-1，2-二氢-菲并[1，2-b]呋喃-10，11-二酮
2，8-二甲基-1，2-二氢-菲并[1，2-b]呋喃-10，11-二酮
8-甲氧基-2-甲基-1，2-二氢-菲并[1，2-b]呋喃-10，11-二酮
3，3，6-三甲基-2，3-二氢-1H-4-氧杂-屈-11，12-二酮。
11.制备权利要求8的化合物的方法，其中R11和R12不同时为氢的式1-1化合物经在酸催化剂条件下环化2-烯丙基-3-羟基-1，4-菲醌衍生物合成。
12.权利要求11的方法，其中2-烯丙基-3-羟基-1，4-菲醌衍生物经3-烯丙氧基-1，4-菲醌衍生物的重排合成。
13.权利要求11的方法，其中2-烯丙基-3-羟基-1，4-菲醌衍生物经3-氧-1，4-菲醌和烯丙基卤化物的C-烷基化合成。
14.权利要求12的方法，其中3-烯丙氧基-1，4-菲醌衍生物经与二烯和2-烯丙氧基-1，4-苯醌的反应合成。
15.权利要求14的方法，其中二烯是1-乙烯基环己烷或苯乙烯衍生物。
16.权利要求1的式1化合物或其异构体，前药或者溶剂化物在制备用于治疗或者预防代谢综合征的药物中的应用。
17.权利要求1的式1化合物或其异构体，前药或者溶剂化物作为药物治疗或者预防疾病综合征的应用。
18.通过给患者施用权利要求1的药物组合物治疗包括代谢综合征的疾病的方法。
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