CN103649065B - 制备环状烯醇醚的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备式(I)和/或式(II)的环状烯醇醚的方法。
Description
描述
本发明涉及一种制备环状烯醇醚的方法。
环状烯醇醚是在合成大环内酯中的重要中间体，它们用作香料。例如，US3,890,353描述了制备式（a）的饱和15-十五环内酯
其中式（b）的环状烯醇醚13-氧杂-1,12-二脱氢双环[10.4.0]十六烷用作原料：
除了上述16-环内酯之外，也描述了15-环内酯用作麝香类的香料。例如，EP0862911描述了饱和以及不饱和的式（d1）和式（d2）的15环内酯，其中R是甲基或氢。
15-环内酯可以从相应的式（e）环状烯醇醚制备：
其中R是H或Me。
适合用作香料或用于制备香料的环状烯醇醚的制备方法例如参见GB1266092、DE2136496、US3,890,353、DE2511410、DE2906296或JP2010-95447。
在一些情况下，用于制备环状烯醇醚的原料是不容易获得的，和/或环状烯醇醚的制备经由多阶段合成进行，有时产率差，有时用于环化的反应条件非常苛刻，例如使用较大量的浓硫酸，或者环状烯醇醚的加工从成本角度而言仍然是不令人满意的，或者需要使用大幅度过量的试剂或原料。
基于现有技术，本发明的目的是发现合成这类香料的灵活且更有效的路线。
此目的是通过一种制备式(I)和/或式(II)的环状烯醇醚的方法实现的，
其中使式(III)的起始化合物在布朗斯台德酸或路易斯酸的存在下进行环化，
其中，
m是零（0）、一（1）或二（2），
R1是具有1-20个碳原子的有机基团，
R2是氢或具有1-20个碳原子的有机基团，
或者基团R1和R2与和它们连接的原子一起形成单环或多环的、取代或未取代的具有3-20个碳原子的环体系，所述环体系也可以含有选自Si、N、P、O和S的杂原子，
R3是氢或具有1-20个碳原子的有机基团，
R4是氢或具有1-20个碳原子的有机基团，和
R5是氢或具有1-20个碳原子的有机基团，
其中所述反应是作为反应性蒸馏进行的，其中所形成的式(I)和/或式(II)的环状烯醇醚是通过对反应混合物蒸馏而从式(III)的起始化合物分离出来的。
可在本发明方法中使用的布朗斯台德酸是有机酸或无机酸。优选本身不能与式(III)的起始化合物反应的那些布朗斯台德酸，即不在反应中消耗，而是仅仅用作用于由质子催化的化学反应的质子源。特别合适的布朗斯台德酸的非限定性例子是硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、强酸性离子交换剂、四氟硼酸、三氟乙酸、甲酸或草酸。
可在本发明方法中使用的路易斯酸例如是三氯化铝、四氯化锡、四氯化钛、四氯化锆、三氯化铁或二氯化镍。
在本发明方法中使用的布朗斯台德酸或路易斯酸的量可以在宽范围内变化。原则上，布朗斯台德酸或路易斯酸与式(III)化合物之间的摩尔比可以大于、等于或小于1。原则上，痕量的酸足以催化环化反应。
优选，在本发明方法中，布朗斯台德酸或路易斯酸、尤其布朗斯台德酸与式(III)化合物之间的摩尔比不大于1，特别优选不大于0.15，非常特别优选是0.1-0.0005，尤其是0.07-0.001。
优选，在本发明方法中，环化反应是在布朗斯台德酸的存在下进行。优选使用pKa值小于5的布朗斯台德酸，特别优选pKa值小于2.5，尤其是小于0。非常特别优选，布朗斯台德酸的pKa值是在-1.5和-11之间。
反应性蒸馏是本领域技术人员原则上公知的一种化学工艺，其中单阶段或多阶段蒸馏与化学反应连接，在本发明的情况下是环化反应。反应产物，在本发明的情况下是式(I)和/或式(II)的环状烯醇醚，是通过原料酮的蒸馏被连续地分离出来。
优选，反应性蒸馏和/或环化反应是在50-300℃的温度下进行，特别优选80-200℃。
根据要分离的化合物的沸点，本领域技术人员可以通常直接或在数次实验之后确定关于可使用的蒸馏柱、这种柱的所需分离效率以及蒸馏参数的合适措施，蒸馏参数例如是压力、温度和回流比，和/或进行合适的选择，从而按照所需的方式实施本发明方法。
除非进一步限定，根据本发明的取代基是如下定义的：
上文使用的术语“具有1-20个碳原子的有机基团”表示例如C1-C20烷基、饱和的C3-C20杂环基团、C6-C20芳基、C6-C20杂芳基或C7-C20芳基烷基，其中含碳的基团可以另外含有选自F、Cl、Br、I、N、P、Si、O和S的杂原子和/或可以被官能团取代。
在本文中使用的术语“烷基”包括直链和单支化以及任选多支化的饱和烃基，其可以是环状的。优选C1-C10烷基，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、环戊基、环己基、异丙基、异丁基、异戊基、异己基、仲丁基或叔丁基。
上文使用的术语“饱和杂环基团”表示例如单环或多环的、取代或未取代的烃基团，其中一个或多个烃、CH基团和/或CH2基团被杂原子代替，杂原子优选选自元素O、S、N和P。取代或未取代的饱和杂环基团的优选例子是吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基等，以及它们的被甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基取代的衍生物。
上文使用的术语“芳基”表示例如芳族和任选稠合的多芳族烃基团，其可以任选地被直链或支化的C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C2-C10链烯基或卤素单取代或多取代，卤素尤其是氟。优选的取代或未取代的芳基的例子尤其是苯基、氟苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-正丙基苯基、4-异丙基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、1-萘基、9-蒽基、9-菲基、3,5-二甲基苯基、3,5-二叔丁基苯基或4-三氟甲基苯基。
上文使用的术语“杂芳族基团”表示例如芳烃基团，其中一个或多个碳原子被氮原子、磷原子、氧原子或硫原子或其组合所代替。与芳基类似，它们可以任选地被直链或支化的C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C2-C10链烯基或卤素单取代或多取代，卤素尤其是氟。优选的例子是芴基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基等，以及它们的被甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基取代的衍生物。
上文使用的术语“芳基烷基”表示例如含芳基的取代基，其芳基经由烷基链与相应的分子基团连接。例子是苄基、取代的苄基、苯乙基、取代的苯乙基等。
基团R1是具有1-20个碳原子的有机基团，例如C1-C20烷基，C6-C20芳基，在烷基中具有1-10个、优选1-4个碳原子和在芳基中具有6-14个、优选6-10个、尤其6个碳原子的芳基烷基或烷基芳基；具有3-20个碳原子的饱和杂环基或具有3-20个碳原子的杂芳族基团，它们在每种情况下具有至少一个选自元素N、P、O和S的杂原子，杂原子尤其选自N、O和S，其中杂芳族基团可以被其它基团R10取代，其中R10是具有1-10个、尤其1-6个碳原子的有机基团，例如C1-C4烷基、C6-C10芳基、在烷基中具有1-4个碳原子和在芳基中具有6-10个、优选6个碳原子的芳基烷基或烷基芳基，并且两个或更多个基团R10可以是相同或不同的。
优选，R1是直链的C1-C10烷基、尤其是直链的C1-C4烷基，支化的C3-C10烷基、尤其是支化的C3-C4烷基，C4-C10环烷基、尤其是C5-C8环烷基。特别优选，R1是直链的C1-C10烷基，尤其是直链的C1-C4烷基。
基团R2是氢或具有1-20个碳原子的有机基团，例如C1-C20烷基，C6-C20芳基，在烷基中具有1-10个、优选1-4个碳原子和在芳基中具有6-14个、优选6-10个、尤其6个碳原子的芳基烷基或烷基芳基；具有3-20个碳原子的饱和杂环基或具有3-20个碳原子的杂芳族基团，它们在每种情况下具有至少一个选自元素N、P、O和S的杂原子，杂原子尤其选自N、O和S，其中杂芳族基团可以被其它基团R10取代。
优选，R2是直链的C1-C10烷基、尤其是直链的C1-C4烷基，支化的C3-C10烷基、尤其是支化的C3-C4烷基，C4-C10环烷基、尤其是C5-C8环烷基。特别优选，R2是直链的C1-C10烷基，尤其是直链的C1-C4烷基。
或者，基团R1和R2与和它们连接的原子一起形成单环或多环的、取代或未取代的具有3-20个、优选5-14个碳原子的环体系，所述环体系也可以含有选自Si、N、P、O和S的杂原子。优选，基团R1和R2一起是二价基团-(CH2)x-，其中x是3-12的整数，优选4-12，尤其是10。
基团R3是氢或具有1-20个碳原子的有机基团，例如C1-C20烷基，C6-C20芳基，在烷基中具有1-10个、优选1-4个碳原子和在芳基中具有6-14个、优选6-10个、尤其6个碳原子的芳基烷基或烷基芳基；具有3-20个碳原子的饱和杂环基或具有3-20个碳原子的杂芳族基团，它们在每种情况下具有至少一个选自元素N、P、O和S的杂原子，杂原子尤其选自N、O和S，其中杂芳族基团可以被其它基团R10取代。
优选，R3是氢，直链的C1-C10烷基、尤其是直链的C1-C4烷基，支化的C3-C10烷基、尤其是支化的C3-C4烷基，C4-C10环烷基、尤其是C5-C8环烷基。特别优选，R3是氢或甲基。
基团R4是氢或具有1-20个碳原子的有机基团，例如C1-C20烷基，C6-C20芳基，在烷基中具有1-10个、优选1-4个碳原子和在芳基中具有6-14个、优选6-10个、尤其6个碳原子的芳基烷基或烷基芳基；具有3-20个碳原子的饱和杂环基或具有3-20个碳原子的杂芳族基团，它们在每种情况下具有至少一个选自元素N、P、O和S的杂原子，杂原子尤其选自N、O和S，其中杂芳族基团可以被其它基团R10取代。
优选，R4是氢，直链的C1-C10烷基、尤其是直链的C1-C4烷基，支化的C3-C10烷基、尤其是支化的C3-C4烷基，C4-C10环烷基、尤其是C5-C8环烷基。特别优选，R4是氢或甲基。
基团R5是氢或具有1-20个碳原子的有机基团，例如C1-C20烷基，C6-C20芳基，在烷基中具有1-10个、优选1-4个碳原子和在芳基中具有6-14个、优选6-10个、尤其6个碳原子的芳基烷基或烷基芳基；具有3-20个碳原子的饱和杂环基或具有3-20个碳原子的杂芳族基团，它们在每种情况下具有至少一个选自元素N、P、O和S的杂原子，杂原子尤其选自N、O和S，其中杂芳族基团可以被其它基团R10取代。
优选，R5是氢，直链的C1-C10烷基、尤其是直链的C1-C4烷基，支化的C3-C10烷基、尤其是支化的C3-C4烷基，C4-C10环烷基、尤其是C5-C8环烷基。特别优选，R5是氢或甲基。
指数m是零（0）、一（1）或二（2）。在式(I)化合物的情况下，m优选是一（1）或二（2）；在式(II)化合物的情况下，m优选是零（0）或一（1）。非常特别优选，m是一（1）或二（2），尤其是一（1）。
从特定式(III)起始化合物形成式(I)和/或式(II)的环状烯醇醚的过程决定性地取决于在原料化合物中的双键上的哪个碳原子上，或是基团R3或是带有基团R4和R5的碳原子，能通过双键的质子化形成更稳定的碳正离子。例如，在其中m是1、R3是甲基且R4和R5是氢的情况下，形成式(I)的环状烯醇醚；在其中m是1、R3是氢且R4和R5是甲基的情况下，形成式(II)的环状烯醇醚。
优选，在本发明方法中，在式(I)、(II)和(III)中的符号如下所定义。
基团R1是C1-C10烷基，优选C1-C4烷基，优选直链的C1-C10烷基，优选直链的C1-C4烷基。
基团R2是C1-C10烷基，优选C1-C4烷基，优选直链的C1-C10烷基，优选直链的C1-C4烷基。
或者，基团R1和R2一起是二价基团-(CH2)x-，其中x是3-12的整数，优选4-12，尤其是10。
基团R3是氢或甲基。
基团R4是氢或甲基。
基团R5是氢或甲基。
指数m是零（0）、一（1）或二（2）。在式(I)化合物的情况下，m优选是一（1）或二（2）；在式(II)化合物的情况下，m优选是零（0）或一（1）。非常特别优选，m是一（1）或二（2），尤其是一（1）。
也优选上文所述的本发明方法，其中式(III)的起始化合物，其是式(IIIa)化合物或式(IIIb)化合物
进行反应，得到相应的式(IIa)的环状烯醇醚
其中，在式(IIa)、式(IIIa)和式(IIIb)中，n是零（0）或一（1）。
特别优选，在式(IIIa)化合物中，n是零（0），这导致形成5员的环烯醇醚；在式(IIIb)化合物中，n是1，这导致形成6员的环烯醇醚。
下面通过实施例说明本发明，但是这些实施例不限制本发明。
实施例1：
烯丙基化反应：
将CDon（364.6g）、甲苯（360ml）、四丁基碘化铵（7.6g）和氢氧化钠溶液（50%浓度，480g）加入反应器中，并在搅拌（400rpm）下加热到90℃。在90℃的内部温度下，开始计量添加烯丙基氯（306.1g），在此期间在反应器中的温度下降并且开始回流。总计量时间：3小时。然后将两相混合物在94℃下搅拌过夜。然后将反应溶液冷却到室温。在65℃下，加入500ml水，从而将聚集的固体溶解在水相中。在相分离之后，有机相用500ml水洗涤两次。有机相然后也用500g的10%浓度硫酸洗涤。在每种情况下丢弃水相。
环化反应：
将213.5g的烯丙基化产物与5ml硫酸在蒸馏烧瓶中混合。在带有30cm填充柱（3mm金属拉西环）和Normag柱顶的蒸馏装置中，施加2毫巴的真空，并在138-142℃的柱底温度下蒸馏出163.2g产物（柱顶温度是108-115℃）。
实施例2：
甲代烯丙基环十二酮是从CDon和甲代烯丙基氯制备的，按照与实施例1中的烯丙基化反应所述类似地进行。
布朗斯台德酸催化：
在配备有30cmSulzer柱和Normag柱顶的1000ml三颈烧瓶中，加入1006g甲代烯丙基环十二酮作为初始装料，并且与20g浓硫酸混合。施加1毫巴的真空，油浴温度升高到140℃。在128-135℃的柱底温度下，从反应混合物缓慢地蒸馏出双环化合物（柱顶温度是91-96℃）。总共从反应混合物蒸馏出866.35g的产物。
路易斯酸催化：
在配备有30cm填充柱（3mm金属丝环）和Normag柱顶的500ml三颈烧瓶中，加入200g的2-(2-甲代烯丙基)环十二酮作为初始装料，并且与2g氯化铝混合。施加2毫巴的真空，油浴温度缓慢地升高到175℃。在153-156℃的柱底温度下，从反应混合物蒸馏出产物（柱顶温度是121-123℃）。总共从反应混合物蒸馏出140.5g的产物。
实施例3：
将CDon（364.6g）、甲苯（360ml）、四丁基碘化铵（7.6g）和氢氧化钠溶液（50%浓度，480g）加入反应器中，并在搅拌（400rpm）下加热到90℃。在90℃的内部温度下，开始计量添加1-氯-3-甲基-2-丁烯（313.7g）。在整个添加期间将温度保持在90℃。总计量时间：3小时。然后将两相混合物在90℃下进行后搅拌5小时。然后将反应溶液冷却到室温。在65℃下，加入500ml水，从而将聚集的固体溶解在水相中。在相分离之后，有机相用500ml水洗涤两次。有机相然后也用500g的10%浓度硫酸洗涤。在每种情况下丢弃水相。
将7g浓硫酸加入278g的中间体产物中，然后将溶液转移到1L蒸馏烧瓶中，并在70cm填充柱（3mm金属拉西环）中蒸馏且分开回流，其中柱底温度是185℃，柱顶温度是130-135℃，压力是3毫巴，并且回流比是40:1至60:1。从反应混合物中蒸馏出191.7g产物。
实施例4：
甲代烯丙基环辛酮是从环辛酮和甲代烯丙基氯制备的，按照与实施例1中的烯丙基化反应所述类似地进行。
在配备有30cm填充柱（3mm金属丝环）、Normag柱顶和真空调节器的1L蒸馏烧瓶中，加入302.8g的2-甲代烯丙基环辛酮。加入3g浓硫酸，并施加5毫巴的真空，油浴温度缓慢升高到130℃。在100-105℃的柱底温度下，从反应混合物缓慢地蒸馏出所形成的双环化合物（柱顶温度是77℃）。总共作为馏分获得228.2g的双环化合物，纯度是>96%。
实施例5：
3-甲代烯丙基-4-庚酮是从4-庚酮和甲代烯丙基氯制备的，按照与实施例1中的烯丙基化反应所述类似地进行。
在配备有30cm填充柱（3mm金属丝环）、Normag柱顶和真空调节器的1L蒸馏烧瓶中，加入268g的3-甲代烯丙基-4-庚酮，并且与2.68g浓硫酸混合。施加20毫巴的真空，油浴温度升高到110℃。在83-88℃的柱底温度下，从反应混合物蒸馏出所形成的二氢呋喃（柱顶温度是67-69℃）。总共获得208.1g的产物。
Claims (4)
1.一种制备式(I)和/或式(II)的环状烯醇醚的方法，
其中使式(III)的起始化合物在布朗斯台德酸或路易斯酸的存在下进行环化，
其中，
m是零(0)、一(1)或二(2)，
R1是C1-C10烷基，
R2是C1-C10烷基，
或者基团R1和R2一起是二价基团-(CH2)x-，其中x是3-12的整数，
R3是氢或甲基，
R4是氢或甲基，和
R5是氢或甲基，
其中所述反应是作为反应性蒸馏进行的，其中所形成的式(I)和/或式(II)的环状烯醇醚是通过对反应混合物蒸馏而从式(III)的起始化合物分离出来的。
2.根据权利要求1的方法，其中布朗斯台德酸或路易斯酸与式(III)化合物之间的摩尔比不大于1。
3.根据权利要求1或2的方法，其中环化反应是在pKa值小于5的布朗斯台德酸的存在下进行。
4.根据权利要求1或2的方法，其中式(III)的起始化合物，其是式(IIIa)化合物或式(IIIb)化合物
进行反应，得到相应的式(IIa)的环状烯醇醚
其中，在式(IIa)、式(IIIa)和式(IIIb)中，n是零(0)或一(1)。
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Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8940940B2 (en) | 2012-06-13 | 2015-01-27 | Basf Se | Process for preparing macrocyclic ketones |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4056541A (en) * | 1975-03-15 | 1977-11-01 | Basf Aktiengesellschaft | Ketolactones |
| CN101616666A (zh) * | 2006-11-27 | 2009-12-30 | 麦仁斯有限公司 | 用于治疗和预防再狭窄的药物组合物 |
| CN101679335A (zh) * | 2007-04-26 | 2010-03-24 | 麦仁斯有限公司 | 用于治疗或者预防包括代谢综合征疾病的新型基于菲醌的化合物以及含有其的药物组合物 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2065551C3 (de) | 1969-05-29 | 1980-07-03 | Firmenich S.A., Genf (Schweiz) | Verfahren zur Herstellung von Lactonen mit 14 bis 17 Ringkohlenstoffatomen |
| US3890353A (en) | 1969-05-29 | 1975-06-17 | Firmenich & Cie | Process for preparing lactones |
| DE2906296A1 (de) | 1979-02-19 | 1980-08-28 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von bicyclischen enolaethern sowie aether von 2-(3-hydroxyprop-1-yl)-cycloalkanonen |
| DE19708924A1 (de) | 1997-03-05 | 1998-09-10 | Haarmann & Reimer Gmbh | Verwendung makrocyclischer Lactone als Riechstoffe |
| WO2008066299A1 (en) * | 2006-11-27 | 2008-06-05 | Mazence Inc. | Pharmaceutical composition for the treatment and prevention of diseases involving impotence |
| JP2010095447A (ja) | 2008-10-14 | 2010-04-30 | Toyotama Koryo Kk | １３−オキサビシクロ［１０．３．０］ペンタデカ−１（１２）−エン類、１２−メチル−１３−オキサビシクロ［１０．３．０］ペンタデカン類、およびこれを含む香料組成物 |
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- 2012-06-25 EP EP12729611.9A patent/EP2726471B1/de not_active Not-in-force
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4056541A (en) * | 1975-03-15 | 1977-11-01 | Basf Aktiengesellschaft | Ketolactones |
| CN101616666A (zh) * | 2006-11-27 | 2009-12-30 | 麦仁斯有限公司 | 用于治疗和预防再狭窄的药物组合物 |
| CN101679335A (zh) * | 2007-04-26 | 2010-03-24 | 麦仁斯有限公司 | 用于治疗或者预防包括代谢综合征疾病的新型基于菲醌的化合物以及含有其的药物组合物 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Antiproliferative activity of synthetic naphthoquinones related to lapachol.First synthesis of 5-hydroxylapachol;Evelyn L. Bonifazi 等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;20100401;第18卷(第7期);第2621-2630页 * |
| Enantioselective Synthesis of the Originally Proposed Usneoidone Structure:Evidence for a Structural Revision;Michele Danet 等;《Eur. J. Org. Chem.》;20040413;第1911-1922页 * |
| Homologues of p-Menthane Derivatives in Roman Camomile;Alan F.Thomas 等;《HELVETICA CHIMICAL ACTA》;20041025;第1488-1495页 * |
| Syntheses of 2-oxabicyclo [4.10.0] hexadec-1(6)-ene from cyclododecanone;L.I.Zakharkin 等;《Russian Chemical Bulletin》;19940430;第43卷(第4期);第608-611页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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