CN108367999A - 二甲苯衍生物的生产 - Google Patents

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O.贝克
R.维斯切尔特
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Abstract

本发明涉及由糠醛及其衍生物生产二甲苯衍生物。本发明描述了用于将糠醛及其衍生物转化成二甲苯衍生物的新途径，这些二甲苯衍生物包括新颖的中间体。

Description

二甲苯衍生物的生产
本发明涉及由糠醛及其衍生物生产二甲苯衍生物，并且特别是邻二甲苯二胺、间二甲苯二胺以及1,2,3-三(氨基甲基)苯。本发明描述了用于将糠醛及其衍生物转化成二甲苯衍生物的新途径，这些二甲苯衍生物包括新颖的中间体。
最近，由可再生来源获得各种化学品的趋势已经增长。在此上下文中，有由生物质碳水化合物，例如纤维素、淀粉、半纤维素、糖类等产生化学品的趋势。在脱水条件下，可以将这些碳水化合物转化成多种令人关注的化学品，包括糠醛、羟甲基糠醛及其衍生物。令人关注的是使用这些化学品用于生产有附加值的化合物。此类有附加值的化合物的实例包括：邻苯二甲酸(通常称为苯二甲酸)、对苯二甲酸、间苯二甲酸、偏苯三酸、苯连三甲酸、均苯四甲酸、以及其他含有两个或更多个羧基部分取代基的苯衍生物。
一种将呋喃、糠醛、及其衍生物转化成化学上更有价值的六元环芳香族化合物的方法是呋喃环体系与乙烯或乙烯衍生物之间的狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应。
与呋喃衍生物的狄尔斯-阿尔德反应是已知的。呋喃和乙烯到3,6-环氧环己烷的狄尔斯-阿尔德反应已经描述于US 2,405,267中：
WO 2010/151346描述了2,5-二甲基呋喃到对二甲苯的转化。
用于通过使糠基醚与乙烯衍生物反应来制备取代的苯衍生物的方法在WO2013/048248中描述。
WO 2014/065657广义地要求保护用于通过使呋喃衍生物与乙烯反应来制备苯衍生物的方法。该呋喃衍生物可以在2和5位带有多个取代基：包括烷基、芳烷基、-CHO、-CH2OR3、-CH(OR4)(OR5)以及-COOR6。然而，此文献提供了仅使用2,5-二甲基呋喃、2-甲基呋喃、2,5-呋喃二羧酸以及2,5-呋喃二羧酸的二甲酯的实例。特别地，没有其中将糠醛转化成苯衍生物的实例。
Yu-Ting Cheng等人在Green Chem.[绿色化学]，2012，14，3314-3325中提供了关于通过使用呋喃与烯烃的狄尔斯-阿尔德类型反应来生产目标芳香族化合物的综述。诸位作者发现当呋喃、甲基呋喃以及二甲基呋喃与烯烃平稳地反应时，糠醛转化的第一个步骤是脱羰以形成呋喃和CO。然后产生的呋喃进入已知的呋喃转化反应：
在糠醛与烯烃的反应中的这些困难在WO 2014/197195中被确认。尽管此文献的诸位作者进行了筛选实验，测试了不同的溶剂、催化剂、反应温度、压力和时间，以及5-羟基-2-糠醛浓度的范围，他们未能确定形成4-羟甲基苯甲醛的体系(实例4.3)。诸位作者建议通过5-羟甲基-2-糠醛的空气氧化以产生相应的5-羟甲基-2-糠酸或其他氧化的衍生物来解决这个问题，其已经示出在与烯烃的狄尔斯-阿尔德反应中良好地起作用。
糠醛至呋喃的脱羰以及糠醛至糠酸的氧化二者都具有以下缺点：失去了呋喃环上的醛取代基。其结果是，醛取代基不再存在于所获得的狄尔斯-阿尔德加成物中，这使得更难由呋喃衍生物并且特别是糠醛获得苯甲醛衍生物。然而，在其他重要的化合物(例如间二甲苯二胺、邻二甲苯二胺以及1,2,3-三(氨基甲基)苯)是制备中，苯甲醛衍生物作为有价值的中间体是希望的。
为了解决上述问题，本发明的诸位发明人进行了致力于使糠醛与乙烯衍生物反应的多个实验。如从现有技术中期望的，即使在关于催化剂、反应物的摩尔比、温度以及反应时间的不同条件下，也没有观察到糠醛与丙烯腈之间的反应。然后，诸位发明人将糠醛的醛取代基转化成其二乙基缩酮。缩酮类是已知的醛的衍生物，通过从其中除去醇可以容易地获得希望的醛。然而，当使糠醛的二乙基缩酮与丙烯腈反应时，仅观察到痕量的狄尔斯-阿尔德加成物(氧杂降冰片烯)。经过进一步研究，诸位发明人然后发现糠醛的环状缩酮出人意料地与丙烯腈反应从而形成所希望的狄尔斯-阿尔德加成物。在进一步的反应阶段中，可以将环状缩酮转化回所希望的醛取代基，如果希望的话，该醛取代基可以进一步反应成其他取代基。当考虑到糠醛的二烷基-缩酮衍生物不与乙烯衍生物形成狄尔斯-阿尔德加成物时，这一发现是特别出人意料的。
在研究过程中，本发明的诸位发明人此外发现，糠醛的环状缩酮出人意料地仅与某些乙烯衍生物反应。例如，发现糠醛的环状缩酮不与烯丙基胺和丙烯酰胺反应。在狄尔斯-阿尔德缩合反应中，仅丙烯腈和富马腈平稳地反应。
因此，本发明涉及一种用于制备具有式(I)的化合物的方法
其中
X和Y独立地是可任选取代的杂原子；
R是可以任选地被一个或多个R1取代的C1-4亚烷基基团；
R1是直链、支链和/或环状的、饱和或不饱和的烃基，该烃基任选地带有一个或多个官能团；
R2独立地是H、烷基、烯基或芳基；
R3和R4独立地是H或-CN，前提是R3和R4中的至少一个是-CN；
R5是R2、-CH2OR2、-CO2R2或
该方法包括使具有式(II)的化合物
其中X、Y、R、R2以及R5是如以上所定义的；
与具有式(III)或(III')的化合物反应
其中R3和R4是如以上所定义的。
被用作起始材料的具有式(II)的呋喃衍生物可以衍生自生物质来源。例如，该呋喃衍生物可以衍生自碳水化合物的脱水。该碳水化合物适合地选自多糖、低聚糖、二糖以及单醣。适合的生物质来源以及适合的用于将其转化成糠醛衍生物的方法是本领域技术人员已知的。可替代地，该糠醛衍生物可以是通过通常的化学反应获得的可商购的化学产品。
在具有式(II)的糠醛衍生物中，糠醛的醛残基作为环状缩酮存在。然而，本发明不限于糠醛及其环状缩酮衍生物，而且还包括包含除了O之外的杂原子的呋喃衍生物。因此，在具有式(II)的化合物中，X和Y是彼此独立地可任选取代的杂原子，例如O、S以及N。在此上下文中，如果需要，“可任选取代的”定义为该杂原子可能带有取代基。如果该杂原子不能带有任何另外的取代基，则不存在取代基。例如，如果该杂原子是O或S，在杂原子上无取代基。然而，如果该杂原子是N，那么X和Y可以是-NH-或-N(取代基)-。这个取代基具有与R1相同的含义。因此，X和Y优选独立地选自-O-、-S-、-NH-、以及-N(R1)-，更优选选自-O-和-S-。最优选地，X和Y二者都是O或二者都是S。
在具有式(II)的糠醛衍生物中，R是C1-4亚烷基基团、优选C2-4亚烷基基团、更优选C2-3亚烷基基团、最优选C2亚烷基基团。这个亚烷基基团可以任选地用一个或多个R1取代基取代。R1是直链、支链和/或环状的、饱和或不饱和的烃基，该烃基任选地带有一个或多个官能团。此类烃基包括包含除了所需要的氢原子数目外的碳原子、优选从1至24个碳原子的全部化学部分。直链、支链、和/或环状的、饱和或不饱和的烃基的实例是烷基、烯基、炔基、芳香基团等。该烃基可任选地带有一个或多个官能团，这是指该烃基可含有一个或多个杂原子，例如O、N以及S，或官能团，例如-CO-或-COO-。此外，该烃基可以是被官能团，例如硝基、亚硝基、磺酸基、磺酸酯、氰基、氰酰、氰硫基、氨基、羟基、羧基等取代的。
现在将更详细地解释R1的代表性实例，从而还提供了对某些的定义，如果没有另外定义，这些术语是贯穿本说明书适用的，并且特别是还用于全部其他取代基。
如在此使用的术语“烷基”指的是直链、支链、或环状的饱和烃基，典型地(尽管不是必须的)含有1至约24个碳原子、优选1至约12个碳原子、或1至约6个碳原子、1至约3个碳原子。某些实施例提供了该烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、辛基、癸基等，以及环烷基例如环戊基、环己基等。通常，尽管再次不是必须的，在此烷基基团含有1至约12个碳原子。术语“低级烷基”意指1至6个碳原子的烷基基团，并且具体的术语“环烷基”意指环状烷基基团，典型地具有4至8个、优选5至7个碳原子。术语“取代的烷基”指的是被一个或多个取代基基团取代的烷基基团，并且包括“含杂原子的烷基”和“杂烷基”，这些术语指的是其中用杂原子代替至少一个碳原子的烷基基团。如果没有另外指明，术语“烷基”和“低级烷基”分别包括直链、支链、环状的、未取代的、取代的、和/或含杂原子的烷基和低级烷基基团。
如在此使用的术语“亚烷基”指的是双官能的直链、支链、或环状烷基基团，其中“烷基”是如上所定义的。
如在此使用的术语“烯基”指的是直链、支链、或环状的含有至少一个双键的具有2至约24个碳原子的烃基，例如乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、辛烯基、癸烯基、十四碳烯基、十八碳烯基、二十碳烯基、二十四碳烯基等。在此优选的烯基基团含有2至约12个碳原子。术语“低级烯基”意指2至6个碳原子的烯基基团，并且具体的术语“环烯基”意指环状烯基基团，优选地具有5至8个碳原子。术语“取代的烯基”指的是被一个或多个取代基基团取代的烯基基团，并且术语“含杂原子的烯基”和“杂烯基”指的是其中用杂原子代替至少一个碳原子的烯基基团。如果没有另外指明，术语“烯基”和“低级烯基”分别包括直链、支链、环状的、未取代的、取代的、和/或含杂原子的烯基和低级烯基基团。
如在此使用的术语“亚烯基”指的是双官能的直链、支链、或环状的烯基基团，其中“烯基”是如上所定义的。
如在此使用的术语“炔基”指的是直链或支链的具有2至约24个碳原子的烃基，该烃基含有至少一个三键，例如乙炔基、正丙炔基等。在此优选的炔基基团含有2至约12个碳原子。术语“低级炔基”意指2至6个碳原子的炔基基团。术语“取代的炔基”指的是被一个或多个取代基基团取代的炔基基团，并且术语“含杂原子的炔基”和“杂炔基”指的是其中用杂原子代替至少一个碳原子的炔基。如果没有另外指明，术语“炔基”和“低级炔基”分别包括直链、支链、未取代的、取代的、和/或含杂原子的炔基和低级炔基基团。
如在此使用的术语“烷氧基”意指通过单个末端醚键结合的烷基基团。换言之，“烷氧基”基团可以表示为-O-烷基，其中烷基是如上所定义的。“低级烷氧基”基团意指含有1至6个碳原子的烷氧基基团。类似地，“烯氧基”和“低级烯氧基”分别指的是通过单个末端醚键结合的烯基和低级烯基基团，并且“炔氧基”和“低级炔氧基”分别指的是通过单个末端醚键结合的炔基和低级炔基基团。
术语“芳香族的”指的是满足用于芳香性的休克尔4n+2规则的环部分，并且包括芳基(即，碳环型的)和杂芳基(也称为杂芳香族的)结构，包括芳基、芳烷基、烷芳基、杂芳基、杂芳烷基、或烷基-烷芳基部分。
如在此使用的术语“芳基”，除非另外指出，指的是含有单个芳环或多个芳环的芳香族取代基或结构，这些芳环稠合在一起、直接连接或间接连接(使得不同的芳环通过诸如亚甲基或亚乙基部分等常见基团结合)。除非另外修改，术语“芳基”指的是碳环型的结构。优选的芳基基团含有5至24个碳原子、并且特别优选的芳基基团含有5至14个碳原子。示例性芳基基团含有一个芳环或两个稠和的或连接的芳环，例如，苯基、萘基、联苯基、二苯醚、二苯胺、苯甲酮等。“取代的芳基”指的是被一个或多个取代基基团取代的芳基部分，并且术语“含杂原子的芳基”和“杂芳基”指的是其中用杂原子代替至少一个碳原子的芳基取代基，如将在下文中进一步详细描述的。
如在此使用的术语“芳氧基”指的是通过单个末端醚键结合的芳基基团，其中“芳基”是如上所定义的。“芳氧基”基团可以表示为-O-芳基，其中芳基是如上所定义的。优选的芳氧基基团含有5至24个碳原子、并且特别优选的芳氧基含有5至14个碳原子。芳氧基基团的实例包括但不限于，苯氧基、邻-卤代-苯氧基、间-卤代-苯氧基、对-卤代-苯氧基、邻-甲氧基-苯氧基、间-甲氧基-苯氧基、对-甲氧基-苯氧基、2,4-二甲氧基苯氧基、3,4,5-三甲氧基-苯氧基等。
术语“烷芳基”指的是具有烷基取代基的芳基基团，并且术语“芳烷基”指的是具有芳基取代基的烷基基团，其中“芳基”和“烷基”是如上所定义的。优选的烷芳基和芳烷基基团含有6至24个碳原子、并且特别优选的烷芳基和芳烷基基团含有6至16个碳原子。烷芳基基团包括，例如，对-甲基苯基、2,4-二甲基苯基、对-环己基苯基、2,7-二甲基萘基、7-环辛基萘基、3-乙基-环戊-1,4-二烯等。芳烷基基团的实例包括但不限于，苄基、2-苯基-乙基、3-苯基-丙基、4-苯基-丁基、5-苯基-戊基、4-苯基环己基、4-苄基环己基、4-苯基环己基甲基、4-苄基环己基甲基等。术语“烷芳氧基”和“芳烷氧基”指的是具有式-OR的取代基，其中R分别是烷芳基或芳烷基，如刚刚定义的。
术语“酰基”指的是具有式(CO)-烷基、-(CO)-芳基、或-(CO)-芳烷基的取代基，并且术语“酰氧基”指的是具有式-O(CO)-烷基、-O(CO)-芳基、或-O(CO)-芳烷基的取代基，其中“烷基”、“芳基”、以及“芳烷基”是如上所定义的。
术语“环状的”和“环”指的是脂环族的或芳香族的基团，其可能是或可能不是取代的和或含杂原子的，并且其可以是单环的、二环的、或多环的。术语“脂环族的”在常规意义上用来指的是脂肪族环状部分，与芳香族环状部分相反，并且可以是单环的、二环的、或多环的。术语“非环状”指的是在环结构中不包含双键的结构。
术语“卤代”和“卤素”在常规意义上用来指的是氯代、溴代、氟代、或碘代取代基。
如在“含杂原子的基团”中的术语“含杂原子的”指的是其中用除了碳之外的原子(例如，氮、氧、硫、磷或硅，典型地氮、氧或硫)代替一个或多个碳原子的烃分子或分子片段。类似地，术语“杂烷基”指的是含杂原子的烷基取代基，术语“杂环的”指的是含杂原子的环状取代基，术语“杂芳基”和“杂芳香族的”分别指的是含杂原子的“芳基”和“芳香族的”取代基等。应注意，“杂环的”基团或化合物可能是或可能不是芳香族的，并且进一步，“杂环”可能是如上关于术语“芳基”所述的单环的、二环的、或多环的。杂烷基基团的实例包括：烷氧基芳基、烷基硫烷基取代的烷基、N-烷基化的氨基烷基等。杂芳基取代基的实例包括：吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、嘧啶基、咪唑基、1,2,4-三唑基、四唑基等，并且含杂原子的脂环族基团的实例是吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基等。
如在一些前述的定义中所提及的，如在“取代的烷基”、“取代的芳基”等中的“取代的”是指在烷基、芳基、或其他部分中，结合到碳(或其他)原子上的至少一个氢原子被一个或多个非氢取代基代替。此类取代基的实例包括但不限于：官能团，例如卤素、羟基、巯基、C1-C24烷氧基、C2-C24烯氧基、C2-C24炔氧基、C5-C24芳氧基、C6-C24芳烷氧基、C6-C24烷芳氧基、酰基(包括C1-C24烷基羰基(-CO-烷基)和C6-C24芳基羰基(-CO-芳基))、酰氧基(-O-酰基，包括C2-C24烷基羰基氧基(-O-CO-烷基)和C6-C24芳基羰基氧基(-O-CO-芳基))、C2-C24烷氧基羰基((CO)-O-烷基)、C6-C24芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基)、卤代羰基(-CO)-X，其中X是卤素)、C2-C24烷基碳酸根(-O-(CO)-O-烷基)、C6-C24芳基碳酸根(-O-(CO)-O-芳基)、羧基(-COOH)、羧酸根(-COO-)、氨基甲酰基(-(CO)NH2)、单-(C1-C24烷基)-取代的氨基甲酰基(-(CO)NH(C1-C24烷基))、二-(C1-C24烷基)-取代的氨基甲酰基(-(CO)-N(C1-C24烷基)2)、单-(C1-C24卤代烷基)-取代的氨基甲酰基(-(CO)-NH(C1-C24烷基))、二-(C1-C24卤代烷基)-取代的氨基甲酰基(-(CO)-N(C1-C24烷基)2)、单-(C5-C24芳基)-取代的氨基甲酰基(-(CO)-NH-芳基)、二-(C5-C24芳基)取代的氨基甲酰基(-(CO)-N(C5-C24芳基)2)、二-N-(C1-C24烷基)、N-(C5-C24芳基)-取代的氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基-(C5)-NH2)、单-(C1-C24烷基)-取代的硫代氨基甲酰基(-(CO)-NH(C1-C24烷基))、二-(C1-C24烷基)-取代的硫代氨基甲酰基(-(CO)-N(C1-C24烷基)2)、单-(C5-C24芳基)取代的硫代氨基甲酰基(-(CO)-NH芳基)、二-(C5-C24芳基)-取代的硫代氨基甲酰基((CO)-N(C5-C24芳基)z)、二-N-(C1-C24烷基)、N-(C5-C24烷基)-取代的硫代氨基甲酰基、脲基(-NH-(CO)-NH2)、氰基(-C＝N)、氰酸根(-O-C＝N)、氰硫基(-S-C＝N)、甲酰基(-(CO)-H)、硫代甲酰基(-(CS)-H)、氨基(-NH2)、单-(C1-C24烷基)-取代的氨基、二-(C1-C24烷基)-取代的氨基、单-(C5-C24芳基)-取代的氨基、二-(C5-C24芳基)-取代的氨基、C1-C24烷基酰胺基(-NH-(CO)-烷基)、C6-C24烷基酰胺基(-NH-(CO)-芳基)、亚氨基(-CR＝NH其中R＝氢、C1-C24烷基、C5-C24芳基、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基等)、C2-C20烷基亚氨基(CR＝N(烷基)，其中R＝氢、C1-C24烷基、C5-C24芳基、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基等)、芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢、C1-C20烷基、C5-C24芳基、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基等)、硝基(-NO2)、亚硝基(-NO)、磺基(-SO2OH)、磺酸根(SO2O-)、C1-C24烷基硫烷基(-S-烷基；也称为“烷硫基”)、C5-C24芳基硫烷基(-S-芳基；也称为“芳硫基”)、C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基)、C5-C24芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基)、C1-C24烷基磺酰基(-SO2-烷基)、C1-C24单烷基氨基磺酰基-SO2-N(H)烷基)、C1-C24二烷基氨基磺酰基-SO2-N(烷基)2、C5-C24芳基磺酰基(-SO2-芳基)、硼基(-BH2)、二羟硼基(B(OH)2)、硼酸根(-B(OR)2其中R是烷基或芳基)、膦酰基(-P(O)(OH)2)、膦酸根(P(O)(O)2)、次膦酸根(P(O)(O-))、二氧磷基(-PO2)以及膦基(-PH2)；以及部分C1-C24烷基(优选C1-C12烷基、更优选C1-C6烷基)、C2-C24烯基(优选C2-C12烯基、更优选C2-C6烯基)、C2-C24炔基(优选C2-C12炔基、更优选C2-C6炔基)、C5-C24芳基(优选C5-C24芳基)、C6-C24烷芳基(优选C6-C16烷芳基)、以及C6-C24芳烷基(优选C6-C16芳烷基)。
其中取代基被描述为“取代的”或“可任选取代的”，这些Fn取代优选包含卤素、羟基、C1-C3烷氧基、C1-C6烷基羰基(CO-烷基)、C2-C24烷氧基羰基((CO)-O-烷基)、羧基(-COOH)、氨基甲酰基(-(CO)-NH2)、单-(C1-C6烷基)-取代的氨基甲酰基(-(CO)NH(C1-C6烷基))、二-(C1-C6烷基)-取代的氨基甲酰基(-(CO)-N(C1-C6烷基)2)、氰基(-C＝N)、氰酸根(-O-C＝N)、氰硫基(-S-C＝N)、甲酰基(-(CO)-H)、氨基(-NH2)、单-(C1-C6烷基)-取代的氨基、或二-(C1-C6烷基)-取代的氨基。
如在“官能化的烷基”、“官能化的烯烃”、“官能化的环烯烃”等中的“官能化的”是指在烷基、烯烃、环烯烃、或其他部分中，结合到碳(或其他)原子上的至少一个氢原子被一个或多个官能团(如在此和上文描述的那些)取代。术语“官能团”是指包括任何官能物种，这些官能物种适合于在此所述的用途。具体地，如在此使用的，官能团将必须具有与基底表面上的相应官能团反应或结合到其上的能力。
此外，如果特定的基团允许，上述的官能团可以进一步被一个或多个附加的官能团(例如以上具体列举的那些)取代。类似地，上述基团可以进一步被一个或多个官能团(例如具体列举的那些)取代。
在本发明的优选的实施例中，R是未被取代的或被一个或两个、优选两个低级烷基、优选甲基或乙基、更优选甲基取代的C2或C3亚烷基基团。R的优选的实例是-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-以及-CH2-C(CH3)2-CH2-。
在具有式(II)的糠醛衍生物中，R2独立地是H、烷基、烯基或芳基，如上所定义的。优选地，R2独立是H或烷基、更优选H或C1-4烷基、更优选H或C1-3烷基、甚至更优选H或C1-2烷基、最优选H或甲基。在另一个优选的实施例中，R2是H。
在具有式(II)的糠醛衍生物中，R5是R2、-CH2OR2、-CO2R2或
其中X、Y和R及其优选的实施例是如以上所定义的。
优选地，R5是R2、-CH2OR2或-CO2R2，其中R2是H或烷基，其中烷基优选地是C1-4烷基，特别是甲基或乙基。
具有式(II)的糠醛衍生物的某些实施例是以下化合物：
其中R5’是H、甲基、-CH2OR2'、-CO2R2’或
R2’是H或烷基，优选H或C1-4烷基；
X’和Y’二者都是O或S；并且
R’是任选地被一个或两个C1-4烷基(优选地甲基)取代的C2或C3亚烷基；
其中R5’是如以上所定义的；
其中R5’是如以上所定义的；
其中R5’是如以上所定义的；并且
其中R5’是如以上所定义的。
具有式(II)的糠醛衍生物可以例如通过以下方式获得：使糠醛与乙二醇、取代的乙二醇或任何其他适合的二醇反应。还构成对呈环状缩酮形式的糠醛的醛官能团的保护的这个反应对本领域技术人员是已知的。例如，该保护反应可以在适合的有机溶剂(例如环己烷)中、使用适合的催化剂(例如A70amberlyst树脂)进行。例如，具有式(II)的糠醛衍生物，其是1,3-二氧戊环-2-(2-呋喃基)，可以通过使糠醛与乙二醇反应定量地获得。
根据本发明，已经发现具有式(II)的糠醛衍生物出人意料地与亲二烯体反应产生具有式(I)的狄尔斯-阿尔德加成物，尽管糠醛本身和糠醛的二烷基-缩酮衍生物没有形成与乙烯及其衍生物的狄尔斯-阿尔德加成物。因此，本发明提供了一种方法，其中使具有式(II)的糠醛衍生物与具有式(III)的乙烯衍生物反应，从而产生具有式(I)的狄尔斯-阿尔德缩合加成物。
具有式(III)或(III')的乙烯衍生物带有二个取代基：R3和R4。这些取代基独立地是H或-CN，前提是R3和R4中的至少一个是-CN。因此，具有式(III)或(III')的乙烯衍生物带有至少一个取代基。在一个实施例中，R4是H并且R3是-CN。可替代地，R3和R4二者都可以是-CN。如果R3和R4二者都是-CN，则该乙烯衍生物包括富马腈的顺式异构体和反式异构体。
具有式(II)的化合物与具有式(III)或(III')的化合物之间的狄尔斯-阿尔德缩合反应可以在通常的对本领域技术人员已知的狄尔斯-阿尔德条件下进行。取决于所使用的具体的衍生物，该缩合反应可以在任何催化剂的存在下或没有任何催化剂下以及还具有或不具有任何溶剂下进行。该反应可以在从约10℃至约120℃、优选从约20℃至约100℃、更优选从约20℃至约80℃的任何适合的温度下进行足够的时间(例如约2或5秒至约6天，优选约3小时至约4天，更优选约12小时至约4天，例如约24小时)以将起始化合物转化成所希望的狄尔斯-阿尔德加成物。该反应可以在环境压力或增加的压力下进行。有利地，该反应是在环境压力例如约1000hPa或在高达约10000hPa、优选高达约5000hPa、更优选高达约2000hPa的压力下进行的。
有利地，该狄尔斯-阿尔德反应是在催化剂、特别是已知的狄尔斯-阿尔德催化剂的存在下进行的。这些催化剂包括路易斯酸(例如铝、硼、锌、铪、或铁化合物，如AlCl3、Al(Et)Cl2、Al(Et)2Cl、BF3、B(Ac)3、ZnCl2、ZnBr2、Zn(Ac)2、ZnI2、CuCl2、Sc(OTf)3、Bi(OTf)3和BiCl3、FeCl3、Fe(Ac)3、FeCl2以及Fe(Ac)2)、布朗斯台德酸(如无机矿物酸，例如硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸或盐酸)、以及有机酸，例如甲烷磺酸、对甲苯磺酸、或羧酸。狄尔斯-阿尔德催化剂还包括锡或钛的卤化物，例如SnCl4和TiCl4。可替代地，可以使用活性炭、二氧化硅、氧化铝、二氧化硅-氧化铝、氧化锆或沸石。碳、二氧化硅、氧化铝、二氧化硅-氧化铝、氧化锆和沸石可以原样使用，但是它们还可以作为用于催化活性金属或金属化合物的载体使用。此类金属或金属化合物包括适合地碱金属、碱土金属、过渡金属、贵金属、稀土金属。该催化剂可以是酸性的，例如通过用磷酸处理载体、或通过沸石的离子交换以使其变成其酸性形式。该催化剂可以是酸催化剂。固体催化剂的实例包括：无定形二氧化硅-氧化铝、沸石，优选呈其H形式的沸石、以及酸性离子交换树脂。为液体或可以溶解在适当的溶剂中以产生均相催化剂环境的其他适合的催化剂包括有机和无机酸，例如烷烃羧酸、芳烃羧酸、硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸和硝酸。
具有式(II)的化合物与具有式III)或(III')的化合物之间的狄尔斯-阿尔德缩合反应产生了具有式(I)氧杂降冰片烯衍生物。取决于所使用的起始化合物，该获得的氧杂降冰片烯可以作为不同的异构体获得。所有可能的异构体包括在本发明的范围内。
例如，如果使具有式(II)的化合物与丙烯腈(具有式(III)的化合物，其中R3和R4之一是H并且另一个是-CN)反应，则所得氧杂降冰片烯衍生物可以是邻位异构体、间位异构体、或二者的混合物。换言之，该氧杂降冰片烯衍生物可以带有由具有式(III)的化合物产生的-CN取代基，其在相对于受保护的醛取代基的邻位或者间位。此外，间位异构体和邻位异构体二者都可以作为内型-或外型-异构体存在。这些可能的异构体也包括在本发明的范围内。
本发明的诸位发明人发现，可以通过NMR位移测定将不同的异构体彼此区分开。这在实例1.2中通过作为1,3-二氧戊环-2-(2-呋喃基)(具有式(II)的化合物)与丙烯腈(具有式(III)的化合物)之间的狄尔斯-阿尔德缩合产物获得的四种可能的异构体来证明。
这些不同的异构体可以作为两种或更多种异构体的混合物存在或呈单个异构体的形式存在。
此外，出人意料地发现，使具有式(II)的糠醛衍生物(其中X和Y二者都是O)与具有式(III)或(III')的化合物反应产生了约等量的具有式(I)的氧杂降冰片烯衍生物的邻位异构体和间位异构体。然而，如果在具有式(II)的化合物中X和Y二者都是S，那么该反应产生了100％的具有式(I)的氧杂降冰片烯衍生物的邻位异构体。因此，通过选择具有式(II)的起始化合物中的X和Y，可以选择在狄尔斯-阿尔德缩合反应中获得的希望的氧杂降冰片烯异构体。
具有式(I)的氧杂降冰片烯衍生物构成了在其他化合物(例如，2-或3-氰基苯甲醛或2,3-二氰基苯甲醛)的制备中有价值的中间体，其进而可以根据以下反应方案(示出了根据本发明的方法的优选实例)转化成邻二甲苯二胺、间二甲苯二胺(MXD)或1,2,3-三(氨基甲基)苯。
具有式(I)的化合物的芳构化和脱保护可以如上所述在单个步骤中进行。可替代地，希望的具有式(IV)的化合物可以在两步法中通过具有式(V)的中间体获得。这种替代路线在以下反应方案中示出，该方案再次举例说明了使用优选化合物的反应：
因此，本发明还涉及一种用于制备具有式(IV)的化合物的方法
其中
X是可任选取代的杂原子；
R2独立地是H、烷基、烯基或芳基；
R3和R4独立地是H或-CN，前提是R3和R4中的至少一个是-CN；并且
R5是R2、-CH2OR2或-CO2R2或
其中，Y是可任选取代的杂原子；
R是可以任选地被一个或多个R1取代的C1-4亚烷基基团；并且
R1是直链或支链的、饱和或不饱和的烃基，该烃基任选地带有一个或多个官能团；
a)该方法包括使具有式(I)的化合物脱水/芳构化
其中X、Y、R、R2、R3、R4以及R5是如以上所定义的；
以获得具有式(V)的化合物
其中X、Y、R、R2、R3、R4以及R5是如以上所定义的；
接着使该具有式(V)的化合物脱保护；
或
b)该方法包括在单个步骤中进行该具有式(I)的化合物的脱水/芳构化以及脱保护。
用于具有式(I)的化合物的芳构化和脱保护的反应条件是本领域技术人员熟知的。然而，出人意料地发现具有式(I)的化合物的芳构化反应要求基本的反应条件，例如在甲醇盐或氢氧化物(例如甲醇钠或氢氧化钠)的存在下。例如，该芳构化反应可以使用在DMSO中的甲醇钠以定量产量在100℃的温度下进行约1小时。醇，例如甲醇和乙醇是其他适合的溶剂。
优选地，具有式(I)的化合物是通过上述方法使用糠醛并且特别是具有式(II)的糠醛的环状缩酮衍生物作为起始材料获得的。
如果希望，可以将在以上方法中获得的具有式(IV)的化合物进一步转化成其他化合物，例如像间二甲苯二胺、邻二甲苯二胺或1,2,3-三(氨基甲基)苯。如果间二甲苯二胺是希望的最终产物，则具有式(IV)的化合物优选地是3-氰基苯甲醛，具有式(VII')的化合物
可以由3-氰基苯甲醛通过氰基部分的加氢和醛部分的还原氨化获得间二甲苯二胺。腈加氢和还原氨化可以同时地进行，例如在100℃下，50巴的氢气下，通过使在NH3的甲醇溶液中的3-氰基苯甲醛(NH3/3-氰基苯甲醛的比率为约19)与作为催化剂的雷尼Co反应。可替代地，腈加氢和还原氨化可以随后进行，如在以下反应方案中示出
类似地，可以获得邻二甲苯二胺和1,2,3-三(氨基甲基)苯。
因此，本发明还涉及一种用于制备具有式(VI)的二甲苯衍生物的方法
其中R6独立地是H或-CH2-NH2，前提是至少一个R6是-CH2-NH2；
该方法包括将具有式(VII)的化合物同时或随后进行腈加氢和还原氨化
其中R7独立地是H或-CN，前提是至少一个R7是-CN；
其是通过上述方法获得的。
在本发明的另一个实施例中，从具有式(I)和式(III)的化合物开始直到获得具有式(IV)的化合物为止的方法可以在单个步骤中作为一锅法反应进行。
具有式(I)和式(V)的化合物是在上述方法中有用的新颖的中间体。因此，本发明还涉及这些化合物。
具有式(I)的氧杂降冰片烯衍生物在还其他化合物的制备中构成了有价值的中间体。
确实，还可以将从具有式(I)的氧杂降冰片烯衍生物获得的2-或3-氰基苯甲醛或2,3-二氰基苯甲醛转化成2-氰基苯甲酸、3-氰基苯甲酸或2,3-二氰基苯甲酸。3-氰基苯甲醛(还称为间-氰基苯甲醛)到3-氰基苯甲酸(还称为间-氰基苯甲酸)的转化值得注意地在US 6,262,292中描述，出于所有目的将该专利的全部内容通过援引方式并入本申请。其在本专利标题的实例1.6下例示。使用类似的反应条件，分别使用2-氰基苯甲醛(还称为邻-氰基苯甲醛)或2,3-二氰基苯甲醛作为试剂可以获得2-氰基苯甲酸(还称为邻-氰基苯甲酸)或2,3-二氰基苯甲酸。
可以将2-氰基苯甲酸、3-氰基苯甲酸或2,3-二氰基苯甲酸进而转化成邻苯二甲酸、间苯二甲酸或苯连三甲酸(还称为1,2,3-苯三甲酸)。3-氰基苯甲酸到间苯二甲酸的转化可以通过以下方式实现：将3-氰基苯甲酸添加至氢氧化物(优选地NaOH)的水溶液中，然后在至少50℃(优选至少100℃)的温度下加热至少10分钟(优选至少1小时，更优选至少3小时)，然后冷却(优选到至多50℃，更优选至多30℃的温度)，然后使该溶液酸化(优选到pH＝2或更低，更优选到pH＝1.5或更低)以便使间苯二甲酸沉淀。其在本专利标题的实例1.7下例示。使用类似的反应条件，分别使用邻-氰基苯甲酸或2,3-二氰基苯甲酸作为试剂可以获得邻苯二甲酸或苯连三甲酸。
可替代地，可以将2-氰基苯甲酸、3-氰基苯甲酸或2,3-二氰基苯甲酸进而转化成2-氨基甲基苯甲酸、3-氨基甲基苯甲酸或2,3-二(氨基甲基)苯甲酸。3-氰基苯甲酸到3-氨基甲基苯甲酸的转化值得注意地在WO 2011/161615(特别在59页)中描述，出于所有目的将该专利的全部内容通过援引方式并入本申请。其在本专利标题的实例1.8下例示。使用类似的反应条件，分别使用2-氰基苯甲酸或2,3-二氰基苯甲酸作为试剂可以获得2-氨基甲基苯甲酸或2,3-二(氨基甲基)苯甲酸。
如果通过援引方式并入本申请的任何专利、专利申请和公开物的披露内容与本专利标题的说明相冲突到了可能导致术语不清楚的程度，则本说明应该优先。
现在将通过以下实例说明本发明，这些实例不旨在是限制性的。
实例1
1.1糠基二氧戊环合成
在具有迪安-斯达克分水器和磁力搅拌棒的两颈圆底烧瓶中，添加糠醛(10.0g；103mmol)、甲苯(400ml)以及乙二醇(4.5g；72.5mmol)。然后，将樟脑磺酸(270mg；1.2mmol)添加至该混合物中。在回流下将该反应混合物搅拌5小时。然后将该混合物冷却至室温并且用饱和NaHCO3水溶液(50ml，3次)洗涤并且然后用水(50ml，3次)洗涤。在干燥(MgSO4)后，将溶剂蒸发并且通过快速色谱法(硅胶，EtOAc/环己烷)纯化残留物，产生8.6g(85％)的浅黄色液体。
1H-NMR(400Mhz，DMSO):
1.2 2-(2-呋喃基)1,3-二氧戊环和丙烯腈的狄尔斯-阿尔德反应
在具有冷凝器和磁力搅拌棒的100ml的单颈圆底烧瓶中，称量2-(2-呋喃基)1,3-二氧戊环(19.80g，138.5mmol)。然后，添加丙烯腈(40.0g；746mmol)和ZnCl2(2.0g；14.4mmol)。在60℃下将该反应混合物搅拌24小时。转化率为90％并且加成物的选择性是93％1-(1,3-二氧戊环-2-基)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-5-烯-2-腈和4-(1,3-二氧戊环-2-基)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-5-烯-2-腈)。
将该反应混合物在真空中浓缩以产生27g的黑色黏稠油状物。将这种粗产物通过快速色谱法(硅胶，EtOAc/环己烷)纯化以提供11.7g的预期的内型加成物和7g的预期的外型加成物作为浅黄色油状物，总分离产率是70％。在那些条件下，不同异构体的再分配是邻位/间位52％/48％和内型/外型66％/33％。
1H-NMR(400Mhz，DMSO):
1.3先前实例的狄尔斯-阿尔德加成物到2-(1,3-二氧戊环-2-基)苯甲腈和3-(1,3-二氧戊环-2-基)苯甲腈的转化。
在配备有PTFE隔膜螺帽的旋转管中，装入内型加成物(1.0g；5.2mmol)、二甲基亚砜(7.5ml)以及甲醇钠溶液(25wt.％在甲醇中；225mg；1.0mmol)。在100℃下将该反应混合物搅拌1小时。冷却后，用二氯甲烷(20ml)稀释粗产物。将该混合物用水(10ml)洗涤。将水相用二氯甲烷(20ml)萃取并且将有机相用水(10ml，3次)洗涤。在干燥(MgSO4)后，将溶剂蒸发以提供840mg的油状液体(93％)。在那些条件下，可以观察到间位的腈基基团的轻微水解。
1H-NMR(400Mhz，DMSO):
1.4 2-(1,3-二氧戊环-2-基)苯甲腈和3-(1,3-二氧戊环-2-基)苯甲腈到2-甲酰基苯甲腈和3-甲酰基苯甲腈的脱保护在室温下，将1N HCl溶液(10ml)添加到在THF(10ml)中的2-和3-(1,3-二氧戊环-2-基)苯甲腈(200mg；1.14mmol)的搅拌的溶液中。将该混合物在80℃下加热1h并且冷却至室温。将该反应混合物用氯仿(10ml，3次)萃取。将合并的氯仿溶液干燥(无水MgSO4)、过滤并在减压下蒸发以产生147mg(98％)的2-甲酰基苯甲腈和3-甲酰基苯甲腈。
1H-NMR(400Mhz，DMSO):
1.5 3-甲酰基苯甲腈到1,3-苯二甲胺的转化
在100℃下和50巴的氢气下，加氢和还原氨化同时在分批反应器中进行5小时，该反应器含有113g的在MeOH(7mol/l；d＝0.779)中的NH3、0.7g的雷尼Co以及7g的3-甲酰基苯甲腈，NH3/芳香烃的比率是约19。间苯二甲胺的产量是定量的。
1H-NMR(400Mhz，DMSO):
1.6间-氰基苯甲醛(3-甲酰基苯甲腈)到间-氰基苯甲酸的转化
将26.2g的间-氰基苯甲醛、40g的二噁烷、17.6g的碳酸氢钠、以及100g的水在搅拌下混合。在1小时内滴加210g调节至pH为9的按重量计13.5％的次氯酸钠水溶液，同时将该反应体系的内部温度维持在50℃或更低，并且将所得混合物搅拌另外的1小时。然后，添加3.6g的脲并且将所得混合物搅拌20分钟。此外，添加12g的按重量计98％的硫酸和300g的水。形成沉淀的晶体；将其过滤、用水洗涤、并且干燥以获得约27g(产率：约92％)的间-氰基苯甲酸。纯度是98％或更高。
1.7间-氰基苯甲酸到间苯二甲酸的转化
将5.0g的3-氰基苯甲酸(间-氰基苯甲酸)添加至在水(26g)中的NaOH(2.93g)的溶液中。将所得溶液加热至回流(115℃)持续5小时。冷却后，添加70ml的水并且通过滴加95％的硫酸将溶液酸化至pH＝1。形成了白色固体沉淀物。将该白色固体沉淀物过滤并且用10ml的水洗涤3次。干燥(60℃，10毫巴，2小时)后，获得了5.44g的间苯二甲酸(96％产率)。
1.8间苯二甲酸到3-氨基甲基苯甲酸的转化
在0℃下，将雷尼镍(0.4g)添加至3-氰基苯甲酸(2g，13.59毫摩尔)在甲醇(20ml)中的溶液中，并且在室温下使用H2气球在氢气气氛下保持1小时。完成之后，将该反应混合物通过在甲醇中的预洗涤的垫过滤并且用甲醇洗涤。将该溶剂在真空下蒸发以提供作为无色糊浆的标题化合物。将获得约2g的3-氨基甲基苯甲酸。
实例2
类似于实例1.2
使用不同的糠醛衍生物进行与丙烯腈的狄尔斯-阿尔德(DA)缩合，从而测定所获得的不同的异构体。结果汇总在下表1中。
对比实例1
使用1当量的糠醛代替糠醛乙二醇缩酮重复以上实例1。结果汇总在下表2中。
表2
在上表中汇总的条件下都未观察到糠醛与丙烯腈之间的任何反应。
对比实例2
使用1当量的糠醛的二乙基缩酮代替糠醛乙二醇缩酮重复实例1。结果汇总在下表3中。
表3
在上表中汇总的反应条件下都未观察到糠醛的二乙基缩酮与丙烯腈之间的任何反应。
对比实例3
在配备有PTFE隔膜螺帽的旋转管中，称量2-(2-呋喃基)1.3-二氧戊环(0.5g；3.6mmol)。然后，添加烯丙基胺(1.02g；17.9mmol)和ZnCl2(195mg；0.7mmol)。在60℃下将该反应混合物搅拌18h。通过1H NMR光谱法监测该反应。
在60℃下搅拌18h之后，未观察到反应。

Claims (21)

1.一种用于制备具有式(I)的化合物的方法
其中
X和Y独立地是可任选取代的杂原子；
R是可以任选地被一个或多个R1取代的C1-4亚烷基基团；
R1是直链、支链和/或环状的、饱和或不饱和的烃基，该烃基任选地带有一个或多个官能团；
R2独立地是H、烷基、烯基或芳基；并且
R3和R4独立地是H或-CN，前提是R3和R4中的至少一个是-CN；并且
R5是R2、-CH2OR2、-CO2R2或
该方法包括使具有式(II)的化合物
其中X、Y、R、R2以及R5是如以上所定义的；
与具有式(III)或(III')的化合物反应
其中R3和R4是如以上所定义的。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，X和Y是O，或者X和Y是S。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，R是-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-或-CH2-C(CH3)2-CH2-。
4.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中，R2是H。
5.一种用于制备具有式(IV)的化合物的方法
其中
X是可任选取代的杂原子；
R2独立地是H、烷基、烯基或芳基；
R3和R4独立地是H或-CN，前提是R3和R4中的至少一个是-CN；
R5是R2、-CH2OR2、-CO2R2或
其中，Y是可任选取代的杂原子；
R是可以任选地被一个或多个R1取代的C1-4亚烷基基团；并且
R1是直链、支链和/或环状的、饱和或不饱和的烃基，该烃基任选地带有一个或多个官能团；
a)该方法包括使具有式(I)的化合物脱水/芳构化
其中X、Y、R、R2、R3、R4以及R5是如以上所定义的；
以获得具有式(V)的化合物
其中X、Y、R、R2、R3、R4以及R5是如以上所定义的；
接着使该具有式(V)的化合物脱保护；
或
b)该方法包括在单个步骤中进行该具有式(I)的化合物的脱水/芳构化以及脱保护。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，X和Y是O，或者X和Y是S。
7.根据权利要求5或6所述的方法，其中，R是-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-或-CH2-C(CH3)2-CH2-。
8.根据权利要求5至7中任一项所述的方法，其中，R2是H。
9.根据权利要求5至8中任一项所述的方法，其中，该具有式(I)的化合物是通过根据权利要求1至4中任一项所述的方法获得的。
10.一种用于制备具有式(VI)的二甲苯衍生物的方法
其中，R6独立地是H或-CH2-NH2，前提是至少一个R6是-CH2-NH2；
该方法包括将具有式(VII)的化合物同时或随后进行腈加氢和还原氨化
其中R7独立地是H或-CN，前提是至少一个R7是-CN；
该具有式(VII)的化合物是通过根据权利要求5至9中任一项所述的方法获得的。
11.一种具有式(I)的化合物
或一种具有式(V)的化合物
其中
X和Y独立地是可任选取代的杂原子；
R是可以任选地被一个或多个R1取代的C1-4亚烷基基团；
R1是直链、支链和/或环状的、饱和或不饱和的烃基，该烃基任选地带有一个或多个官能团；
R2独立地是H、烷基、烯基或芳基；
R3和R4独立地是H或-CN，前提是R3和R4中的至少一个是-CN；并且
R5是R2、-CH2OR2、-CO2R2或
12.根据权利要求11所述的化合物，其中，X和Y是O，或者X和Y是S。
13.根据权利要求11或12所述的化合物，其中，R是-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-或-CH2-C(CH3)2-CH2-。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的化合物，其中，R2是H。
15.具有式(II)的化合物用于制造二甲苯衍生物的用途
其中
X和Y独立地是可任选取代的杂原子；
R是可以任选地被一个或多个R1取代的C1-4亚烷基基团；
R1是直链、支链和/或环状的、饱和或不饱和的C1-23烃基，该烃基任选地带有一个或多个官能团；
R2独立地是H、烷基、烯基或芳基；
R3和R4独立地是H或-CN，前提是R3和R4中的至少一个是-CN；并且
R5是R2、-CH2OR2、-CO2R2或
优选地，其中，X和Y是O，或者X和Y是S，R是-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-或-CH2-C(CH2)-CH2-并且R2是H。
16.如权利要求11至14中任一项所述的化合物用于制造二甲苯衍生物的用途。
17.根据权利要求15或16所述的用途，其中，该二甲苯衍生物是间二甲苯二胺、邻二甲苯二胺或1,2,3-三(氨基甲基)苯。
18.根据权利要求15或16所述的用途，其中，该二甲苯衍生物是3-氰基苯甲酸、2-氰基苯甲酸或2,3-二氰基苯甲酸。
19.根据权利要求15或16所述的用途，其中，该二甲苯衍生物是间苯二甲酸、邻苯二甲酸或苯连三甲酸。
20.根据权利要求15或16所述的用途，其中，该二甲苯衍生物是3-氨基甲基苯甲酸、2-氨基甲基苯甲酸或2,3-二(氨基甲基)苯甲酸。
21.3-氰基苯甲酸、2-氰基苯甲酸或2,3-二氰基苯甲酸分别用于制造间苯二甲酸、邻苯二甲酸或苯连三甲酸的用途。
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