KR20180088451A - 크실렌 유도체의 제조 - Google Patents

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KR20180088451A
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올리비에 백
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로디아 오퍼레이션스
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Abstract

본 발명은 푸르푸랄 및 이의 유도체들로부터 크실렌 유도체의 제조에 관한 것이다. 본 발명에는 푸르푸랄 및 이의 유도체들을 신규한 중간체들을 포함한 크실렌 유도체로 변환하기 위한 새로운 경로들이 개시되어 있다.

Description

크실렌 유도체의 제조
본 발명은 크실렌 유도체의 제조, 구체적으로는 푸르푸랄 및 이의 유도체들로부터 오르토-크실렌디아민, 메타-크실렌디아민 및 1,2,3-트리(아미노메틸)벤젠의 제조에 관한 것이다. 본 발명에는 푸르푸랄 및 이의 유도체들을 신규한 중간체들을 포함한 크실렌 유도체로 변환하기 위한 새로운 경로들이 개시되어 있다.
최근, 재생 가능한 자원으로부터 다양한 화학 물질을 수득하려는 경향이 증가하고 있다. 이와 관련하여, 셀룰로오스, 전분, 헤미셀룰로오스, 당류 등과 같은 바이오매스 탄수화물로부터 화학 물질들을 생성하려는 경향이 있다. 탈수 조건 하에 이들 탄수화물은 푸르푸랄, 히드록시메틸 푸르푸랄 및 이들의 유도체를 포함한 다수의 흥미로운 화학 물질로 변환될 수 있다. 부가 가치의 화학적 화합물들의 제조를 위해 이들 화학 물질을 사용하려는 관심이 존재한다. 이 같은 부가 가치의 화학적 화합물들의 예로는 2개 이상의 카복실 모이어티(moiety) 치환기를 함유하는 오르토프탈산(통상 프탈산으로 지칭됨), 테레프탈산, 이소프탈산, 트리멜리트산, 헤미멜리트산, 피로멜리트산 및 기타 벤젠 유도체를 들 수 있다.
푸란, 푸르푸랄 및 이들의 유도체를 화학적으로 보다 귀중한 6원 고리 방향족 화합물로 전달하기 위한 하나의 접근법은 푸란 고리 시스템과 에틸렌 또는 에틸렌 유도체 사이의 딜스-알더 반응(Diels-Alder reaction)이다.
푸란 유도체들을 이용한 딜스-알더 반응이 공지되어 있다. 3,6-에폭시사이클로헥산에 대한 푸란 및 에틸렌의 딜스-알더 반응은 미국 특허 제 2,405,267 호에 개시되어 있다:
Figure pct00001
국제 공개공보 제 WO 2010/151346 호에는 2,5-디메틸푸란의 파라-크실렌으로의 변환이 개시되어 있다.
푸르푸릴 에테르를 에틸렌 유도체와 반응시킴으로써 치환된 벤젠 유도체를 제조하기 위한 공정은 국제 공개공보 제 WO 2013/048248 호에 개시되어 있다.
국제 공개공보 제 WO 2014/065657 호에는 푸란 유도체를 에틸렌과 반응시킴으로써 벤젠 유도체를 제조하기 위한 공정이 광범위하게 청구되어 있다. 상기 푸란 유도체는 2번 및 5번 위치에 알킬, 아르알킬, -CHO, -CH2OR3, -CH(OR4)(OR5) 및 -COOR6을 포함한 다양한 치환기를 함유할 수 있다. 그러나 이러한 문헌에는 2,5-디메틸푸란, 2-메틸푸란, 2,5-푸란 디카복실산 및 2,5-푸란 디카복실산의 디메틸에스테르에 대한 실시예만이 제공되어 있다. 구체적으로는, 푸르푸랄이 벤젠 유도체로 변환되는 실시예는 없다.
문헌[Green Chem., 2012, 14, 3314-3325]에서 유팅첸(Yu-Ting Cheng) 등은 푸란 및 올레핀류를 이용하는 딜스-알더급 반응을 이용함으로써 표적 방향족 화합물의 제조에 대한 개요를 제공한다. 상기 저자들은 푸란, 메틸푸란 및 디메틸푸란이 올레핀류와 순조롭게 반응하는 동안에 푸르푸랄 변환을 위한 첫 번째 단계는 푸란 및 CO를 형성하기 위한 탈카보닐화(decarbonylation)인 것을 발견하였다. 이어 상기 제조된 푸란은 공지된 푸란 변환 반응으로 도입된다.
Figure pct00002
푸르푸랄을 올레핀류와 반응시킬 때의 이들 어려움은 국제 공개공보 제 WO 2014/197195 호에서 확인된다. 이러한 문헌의 저자들이 다양한 용매, 촉매, 반응 온도, 압력 및 시간 및 5-히드록시-2-푸르푸랄 농도의 범위에 대해 시험함으로써 선별 실험을 수행했을지라도 이들은 4-히드록시메틸벤즈알데히드가 형성된 계통(실시예 4.3)을 확인하는데 실패했다. 상기 저자들은 상응하는 5-히드록시메틸-2-푸로산 또는 기타 산화된 유도체를 생성하기 위해 5-히드록시메틸-2-푸르푸랄의 공기 산화에 의해 이러한 문제점을 해결하는 것을 제안하며, 이는 올레핀류를 이용한 딜스-알더 반응에서 잘 작용하는 것으로 나타나 있다.
푸르푸랄의 푸로산으로의 산화뿐만 아니라 푸르푸랄의 푸란으로의 탈카보닐화 둘 모두는 푸란 고리에서의 알데히드 치환기가 분실된다는 단점을 갖는다. 이의 결과로서, 상기 알데히드 치환기는 상기 수득된 딜스-알더 부가물에 더 이상 존재하지 않으며, 이는 푸란 유도체 및 구체적으로는 푸르푸랄로부터 벤즈알데히드 유도체들을 수득하는 것을 보다 어렵게 한다. 그러나 벤즈알데히드 유도체들은 메타-크실렌디아민, 오르토-크실렌디아민 및 1,2,3-트리(아미노메틸)벤젠과 같은 기타 중요한 화학적 화합물의 제조 시에 귀중한 중간체로서 바람직할 수 있다.
상술한 문제점을 해결하기 위해, 본 발명자들은 푸르푸랄을 에틸렌 유도체들과 반응시키기 위한 노력으로 다양한 실험을 수행하였다. 선행 기술로부터 예상되는 바와 같이, 촉매, 반응물의 몰비, 온도 및 반응 시간에 대한 다양한 조건 하에서도 푸르푸랄과 아크릴로니트릴 사이에는 어떠한 반응도 관측되지 않았다. 이어 본 발명자들은 푸르푸랄의 알데히드 치환기를 이의 디에틸-케탈로 변환하였다. 케탈류는 알데히드의 공지된 유도체로서, 목적하는 알데히드를 알코올을 제거함으로써 케탈류로부터 용이하게 수득될 수 있다. 그러나 푸르푸랄의 디에틸-케탈을 아크릴로니트릴과 반응시키는 경우, 단지 미량의 딜스-알더 부가물인 옥사노르보넨이 관측되었다. 이어 추가의 조사에서 본 발명자들은 놀랍게도 푸르푸랄의 환형 케탈류가 아크릴로니트릴과 반응하며, 따라서 목적하는 딜스-알더 부가물을 형성한다는 것을 발견하였다. 추가의 반응 단계에서, 상기 환형 케탈은 필요한 경우에 기타 치환기와 추가로 반응할 수 있는 목적하는 알데히드 치환기로 다시 변환될 수 있다. 이러한 발견은, 푸르푸랄의 디알킬-케탈 유도체가 에틸렌 유도체들과 함께 딜스-알더 부가물을 형성하지 않는다는 것을 고려할 때 특히 놀라운 일이다.
상기 조사 도중에 본 발명자들은 또한 놀랍게도 푸르푸랄의 환형 케탈류가 오직 특정한 에틸렌 유도체와 반응한다는 것을 발견하였다. 예를 들어, 푸르푸랄의 환형 케탈류는 알릴 아민류 및 아크릴 아미드류와는 반응하지 않는다는 것이 밝혀져 있다. 아크릴로니트릴 및 푸마로니트릴만이 상기 딜스-알더 축합 반응에서 순조롭게 반응하였다.
따라서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 제조 공정에 관한 것으로, 상기 공정은 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III) 또는 (III')의 화합물과 반응시키는 단계를 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00003
상기 식에서,
X 및 Y는 독립적으로는 임의적으로 치환된 헤테로 원자이고;
R은 하나 이상의 R1로 임의적으로 치환될 수 있는 C1-4 알킬렌기이고;
R1은 하나 이상의 작용기를 임의적으로 함유하는 선형, 분지형 및/또는 환형의 포화 또는 불포화 탄화수소기이고;
R2는 독립적으로는 H, 알킬, 알케닐 또는 아릴이고;
R3 및 R4는 독립적으로는 H 또는 -CN이며, 단 R3 및 R4 중 적어도 하나는 -CN이고;
R5는 R2, -CH2OR2, -CO2R2 또는
Figure pct00004
이고;
[화학식 II]
Figure pct00005
상기 식에서, X, Y, R, R2 및 R5는 상술한 바와 같고;
[화학식 III]
Figure pct00006
또는
[화학식 III']
Figure pct00007
상기 식에서, R3 및 R4는 상기에서 정의된 바와 같다.
출발 물질로서 사용되고 있는 화학식 (II)의 푸란 유도체는 바이오매스 자원(biomass resource)으로부터 유래할 수 있다. 예를 들어, 상기 푸란 유도체는 탄수화물의 탈수로부터 유래할 수 있다. 상기 탄수화물은 다당류, 올리고당, 이당류 및 단당류로부터 적절히 선택된다. 적합한 바이오매스 공급원뿐만 아니라 이들의 푸르푸랄 유도체로의 변환을 위한 적절한 방법들은 당해 기술분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 대안적으로는, 상기 푸르푸랄 유도체는 통상의 화학 반응들에 의해 수득되는 상업적으로 이용 가능한 화학 제품일 수 있다.
상기 화학식 (II)의 푸르푸랄 유도체에서, 상기 푸르푸랄의 알데히드 잔기는 환형 케탈로서 존재한다. 그러나 본 발명은 푸르푸랄 및 이의 환형 케탈 유도체에 제한되지 않지만, O를 제외한 헤테로 원자를 포함한 푸란 유도체를 또한 포함한다. 따라서 상기 화학식 (II)의 화합물 중의 X 및 Y는 서로에 대해 독립적으로는 O, S 및 N과 같은 임의적으로 치환된 헤테로 원자이다. 이러한 문맥에서, "임의적으로 치환된"은 필요한 경우에 상기 헤테로 원자가 치환기를 함유할 수 있다는 것을 의미한다. 상기 헤테로 원자가 임의의 추가적인 치환기를 함유할 수 없는 경우, 어떠한 치환기도 존재하지 않는다. 예를 들어, 상기 헤테로 원자가 O 또는 S인 경우, 상기 헤테로 원자에는 어떠한 치환기도 존재하지 않는다. 그러나 상기 헤테로 원자가 N인 경우, X 및 Y는 -NH- 또는 -N(치환기)-일 수 있다. 이러한 치환기는 R1과 동일한 의미를 갖는다. 따라서 X 및 Y는 바람직하게는 -O-, -S-, -NH- 및 -N(R1)-, 보다 바람직하게는 -O- 및 -S-로부터 독립적으로 선택된다. 가장 바람직하게는, X 및 Y는 둘 모두가 O이거나 S이다.
상기 화학식 (II)의 푸르푸랄 유도체에서, R은 C1-4 알킬렌기, 바람직하게는 C2-4 알킬렌기, 보다 바람직하게는 C2-3 알킬렌기, 가장 바람직하게는 C2 알킬렌기이다. 이러한 알킬렌기는 하나 이상의 R1 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. R1은 하나 이상의 작용기를 임의적으로 함유하는 선형, 분지형 및/또는 환형의 포화 또는 불포화 탄화수소기이다. 이 같은 탄화수소기는 목적하는 수소 원자의 개수 이외에도 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 24개의 탄소 원자를 포함하는 모든 화학적 모이어티를 포함한다. 선형, 분지형 및/또는 환형의 포화 또는 불포화 탄화수소기의 예로는 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 방향족기 등이 있다. 상기 탄화수소기는 하나 이상의 작용기를 임의적으로 함유할 수 있으며, 이는 상기 탄화수소기가 O, N 및 S와 같은 하나 이상의 헤테로 원자 또는 -CO- 또는 -COO-와 같은 작용기를 함유할 수 있다는 것을 의미한다. 더욱이, 상기 탄화수소기는 니트로, 니트로소, 설포, 설포네이트, 시아노, 시아네이토, 티오시아네이토, 아미노, 히드록실, 카복실 등과 같은 작용기로 치환될 수 있다.
R1의 대표적인 예들은 현재 보다 상세하게 설명될 것이며, 그 결과 달리 정의되지 않는 한 본 명세서 전반에서 적용 가능하고, 구체적으로는 모든 기타 치환기에 대해 적용 가능한 특정한 용어에 대한 정의가 또한 제공된다.
본원에서 사용된 바와 같은 "알킬"이란 용어는 필수적이지 않지만 전형적으로는 1 내지 약 24개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 약 12개의 탄소 원자, 1 내지 약 6개의 탄소 원자 또는 1 내지 약 3개의 탄소 원자를 함유하는 선형, 분지형 또는 환형의 포화 탄화수소기를 지칭한다. 특정 실시형태는 상기 알킬은 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등과 같은 사이클로알킬기뿐만 아니라 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 옥틸, 데실 등임을 제공한다. 또한 필수적이지 않지만 일반적으로는, 본원에서 알킬기는 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. "저급 알킬"이란 용어는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미하고, "사이클로알킬"이란 특정한 용어는 전형적으로 4 내지 8개, 바람직하게는 5 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 환형 알킬기를 의미한다. "치환된 알킬"이란 용어는 하나 이상의 치환기로 치환된 알킬기를 지칭하고, "헤테로 원자 함유 알킬" 및 "헤테로알킬"을 포함하며, 이때 이들 용어는 적어도 하나의 탄소 원자가 헤테로 원자로 교체된 알킬기를 지칭한다. 달리 언급하지 않는 한, "알킬" 및 "저급 알킬"이란 용어는 각각 선형, 분지형, 환형, 미치환, 치환 및/또는 헤테로 원자 함유 알킬 및 저급 알킬기를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "알킬렌"이란 용어는 이관능성의 선형, 분지형 또는 환형 알킬기를 지칭하며, 여기서 "알킬"은 상기에서 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 바와 같은 "알케닐"이란 용어는 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐, 이소부테닐, 옥테닐, 데세닐, 테트라데세닐, 헥사데세닐, 에이코세닐, 테트라코세닐 등과 같이 적어도 하나의 이중결합을 함유하는, 2 내지 약 24개의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형 또는 환형 탄화수소기를 지칭한다. 본원에서 바람직한 알케닐기는 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. "저급 알케닐"이란 용어는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐기를 지칭하고, "사이클로알케닐"이란 특정한 용어는 환형 알케닐기, 바람직하게는 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 환형 알케닐기를 의미한다. "치환된 알케닐"이란 용어는 하나 이상의 치환기로 치환된 알케닐기를 지칭하고, "헤테로 원자 함유 알케닐" 및 "헤테로알케닐"이란 용어는 적어도 하나의 탄소 원자가 헤테로 원자로 교체된 알케닐기를 지칭한다. 달리 언급되지 않는 한, "알케닐" 및 "저급 알케닐"이란 용어는 각각 선형, 분지형, 환형, 미치환, 치환 및/또는 헤테로 원자 함유 알케닐 및 저급 알케닐기를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "알케닐렌"이란 용어는 이관능성 선형, 분지형 또는 환형 알케닐기를 지칭하며, 여기서 "알케닐"은 상기에서 정의된 바와 같다.
본원에서 사용된 바와 같은 "알키닐"이란 용어는 에티닐, n-프로피닐 등과 같이 적어도 하나의 삼중결합을 함유하는, 2 내지 약 24개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소기를 지칭한다. 본원에서 바람직한 알키닐기는 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. "저급 알키닐"이란 용어는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐기를 의미한다. "치환된 알키닐"이란 용어는 하나 이상의 치환기로 치환된 알키닐기를 지칭하고, "헤테로 원자 함유 알키닐" 및 "헤테로알키닐"이란 용어는 적어도 하나의 탄소 원자가 헤테로 원자로 교체된 알키닐을 지칭한다. 달리 언급하지 않는 한, "알키닐" 및 "저급 알키닐"이란 용어는 각각 선형, 분지형, 미치환, 치환 및/또는 헤테로 원자 함유 알키닐 및 저급 알키닐기를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "알콕시"란 용어는 단일의 말단 에테르 연결을 통해 결합된 알킬기를 의미하며, 즉 "알콕시"기는 -O-알킬로서 나타낼 수 있으며, 여기서 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다. "저급 알콕시"기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시기를 의미한다. 유사하게, "알케닐옥시" 및 "저급 알케닐옥시"는 각각 단일의 말단 에테르 연결을 통해 결합된 알케닐기 및 저급 알케닐기를 지칭하고, "알키닐옥시" 및 "저급 알키닐옥시"는 각각 단일의 말단 에테르 연결을 통해 결합된 알키닐기 및 저급 알키닐기를 지칭한다.
"방향족"이란 용어는 방향족성에 대해 휘켈 4n+2 규칙을 만족시키는 고리 모이어티를 지칭하고, 아릴, 아르알킬, 알크아릴, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 알크-헤테로아릴 모이어티를 포함하는 아릴(즉, 탄소환식) 구조 및 헤테로아릴(헤테로방향족으로도 지칭됨) 구조 둘 모두를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같지만 달리 언급하지 않은 "아릴"이란 용어는 단일 방향족 고리 또는 다중 방향족 고리를 함유하는 방향족 치환기 또는 구조를 지칭하며, 여기서 상기 다중 방향족 고리는 (서로 상이한 방향족 고리가 메틸렌 또는 에틸렌 모이어티와 같은 일반적인 기에 의해 결합되도록) 서로 융합되거나 직접 또는 간접적으로 연결된다. 달리 개질되지 않는 한, "아릴"이란 용어는 탄소환식 구조를 지칭한다. 바람직한 아릴기는 5 내지 24개의 탄소 원자를 함유하고, 특히 바람직한 아릴기는 5 내지 14개의 탄소 원자를 함유한다. 예시적인 아릴기는 하나의 방향족 고리 또는 2개의 융합 또는 연결된 방향족 고리, 예를 들어 페닐, 나프틸, 비페닐, 디페닐에테르, 디페닐아민, 벤조페논 등을 함유한다. "치환된 아릴"은 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴 모이어티를 지칭하고, "헤테로 원자 함유 아릴" 및 "헤테로아릴"이란 용어는 하기에서 더욱 상세하게 개시된 바와 같이 적어도 하나의 탄소 원자가 헤테로 원자로 교체된 아릴 치환기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "아릴옥시"란 용어는 단일의 말단 에테르 연결을 통해 결합된 아릴기를 지칭하며, 여기서 "아릴"는 상기에서 정의된 바와 같다. "아릴옥시"기는 -O-아릴로서 나타낼 수 있으며, 여기서 아릴은 상기에서 정의된 바와 같다. 바람직한 아릴옥시기는 5 내지 24개의 탄소 원자를 함유하고, 특히 바람직한 아릴옥시기는 5 내지 14개의 탄소 원자를 함유한다. 아릴옥시기의 예로는 페녹시, o-할로-페녹시, m-할로-페녹시, p-할로-페녹시, o-메톡시-페녹시, m-메톡시-페녹시, p-메톡시-페녹시, 2,4-디메톡시페녹시, 3,4,5-트리메톡시-페녹시 등을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
"알크아릴"이란 용어는 알킬 치환기를 갖는 아릴기를 지칭하고, "아르알킬"이란 용어는 아릴 치환기를 갖는 알킬기를 지칭하며, 여기서 "아릴" 및 "알킬"은 상기에서 정의된 바와 같다. 바람직한 알크아릴기 및 아르알킬기는 6 내지 24개의 탄소 원자를 함유하고, 특히 바람직한 알크아릴기 및 아르알킬기는 6 내지 16개의 탄소 원자를 함유한다. 알크아릴기로는, 예를 들어 p-메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, p-사이클로헥실페닐, 2,7-디메틸나프틸, 7-사이클로옥틸나프틸, 3-에틸-사이클로펜타-1,4-디엔 등을 들 수 있다. 아르알킬기의 예로는 벤질, 2-페닐-에틸, 3-페닐-프로필, 4-페닐-부틸, 5-페닐-펜틸, 4-페닐사이클로헥실, 4-벤질사이클로헥실, 4-페닐사이클로헥실메틸, 4-벤질사이클로헥실메틸 등을 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. "알크아릴옥시" 및 "아르알킬옥시"란 용어는 바로 위에서 정의된 바와 같이 R이 알크아릴 또는 아르알킬인 -OR 화학식의 치환기를 각각 지칭한다.
"아실"이란 용어는 -(CO)-알킬, -(CO)-아릴 또는 -(CO)-아르알킬 화학식을 갖는 치환기를 지칭하고, "아실옥시"란 용어는 -O(CO)-알킬, -O(CO)-아릴 또는 -O(CO)-아르알킬 화학식을 갖는 치환기를 지칭하며, 여기서 "알킬", "아릴" 및 "아르알킬"은 상기에서 정의된 바와 같다.
"환형" 및 "고리"란 용어는 치환되거나 치환될 수 없고/없으나 헤테로 원자를 함유할 수 있는 지환족기 또는 방향족기를 지칭하며, 이러한 지환족기 또는 방향족기는 일환식, 이환식 또는 다환식일 수 있다. "지환족"이란 용어는 방향족 환형 모이어티와는 대조적으로 통상적인 의미로 지방족 환형 모이어티를 지칭하도록 사용되고, 이는 일환식, 이환식 또는 다환식일 수 있다. "무환식(acyclic)"이란 용어는 이중결합이 고리 구조 내에 함유되지 않는 구조를 지칭한다.
"할로" 및 "할로겐"이란 용어는 통상적인 의미로 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도 치환기를 지칭하도록 사용된다.
"헤테로 원자 함유 기"에서와 같이 "헤테로 원자 함유"란 용어는 하나 이상의 탄소 원자가 탄소가 아닌 원자, 예를 들어 질소, 산소, 황, 인 또는 실리콘으로 교체되고, 전형적으로는 질소, 산소 또는 황으로 교체된 탄화수소 분자 또는 분자 절편을 지칭한다. 유사하게, "헤테로알킬"이란 용어는 헤테로 원자를 함유하는 알킬 치환기를 지칭하고, "헤테로환식"이란 용어는 헤테로 원자를 함유하는 환형 치환기를 지칭하고, "헤테로아릴" 및 헤테로방향족"이란 용어는 헤테로 원자를 함유하는 "아릴" 및 "방향족" 치환기 등을 각각 지칭한다. "헤테로환식" 기 또는 화합물은 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있는 것으로 주지되어야 하고, "헤테로환"은 "아릴"이란 용어에 대해 상술한 바와 같이 일환식, 이환식 또는 다환식일 수 있는 것으로 추가로 주지되어야 한다. 헤테로알킬기의 예로는 알콕시아릴, 알킬설파닐-치환된 알킬, N-알킬화된 아미노 알킬 등을 들 수 있다. 헤테로아릴 치환기의 예로는 피롤일, 피롤리딘일, 피리딘일, 퀴놀린일, 인돌일, 피리미딘일, 이미다졸일, 1,2,4-트리아졸일, 테트라졸일 등을 들 수 있고, 헤테로 원자 함유 지환족기의 예로는 피롤리디노, 모폴리노, 피페라지노, 피페리디노 등이 있다.
상술한 일부 정의에서 암시한 바와 같이, "치환된 알킬", "치환된 아릴" 등에서와 같이 "치환된"은 상기 알킬, 아릴 또는 기타 모이어티에서 탄소(또는 기타) 원자에 결합된 적어도 하나의 수소 원자가 하나 이상의 비-수소 치환기로 교체된다는 것을 의미한다. 이 같은 치환기의 예로는 할로, 히드록실, 설프히드릴, C1-C24 알콕시, C2-C24 알케닐옥시, C2-C24 알키닐옥시, C5-C24 아릴옥시, C6-C24 아르알킬옥시, C6-C24 알크아릴옥시, 아실(C1-C24 알킬카보닐(-CO-알킬) 및 C6-C24 아릴카보닐(-CO-아릴)을 포함함), 아실옥시(-O-아실; C2-C24 알킬카보닐옥시(-O-CO-알킬) 및 C6-C24 아릴카보닐옥시(-O-CO-아릴)을 포함함), C2-C24 알콕시카보닐((CO)-O-알킬), C6-C24 아릴옥시카보닐(-(CO)-O-아릴), 할로카보닐(-CO)-X(여기서 X는 할로임)), C2-C24 알킬카보네이토(-O-(CO)-O-알킬), C6-C24 아릴카보네이토(-O-(CO)-O-아릴), 카복시(-COOH), 카복실레이토(-COO-), 카바모일(-(CO)NH2), 모노-(C1-C24 알킬)-치환된 카바모일(-(CO)NH(C1-C24 알킬)), 디-(C1-C24 알킬)-치환된 카바모일(-(CO)-N(C1-C24 알킬)2), 모노-(C1-C24 할로알킬)-치환된 카바모일(-(CO)-NH(C1-C24 알킬)), 디-(C1-C24 할로알킬)-치환된 카바모일(-(CO)-N(C1-C24 알킬)2), 모노-(C5-C24 아릴)-치환된 카바모일(-(CO)-NH-아릴), 디-(C5-C24 아릴)-치환된 카바모일(-(CO)-N(C5-C24 아릴)2), 디-N-(C1-C24 알킬), N-(C5-C24 아릴)-치환된 카바모일, 티오카바모일-(C5)-NH2), 모노-(C1-C24 알킬)-치환된 티오카바모일(-(CO)-NH(C1-C24 알킬)), 디-(C1-C24 알킬)-치환된 티오카바모일(-(CO)-N(C1-C24 알킬)2), 모노-(C5-C24 아릴)-치환된 티오카바모일(-(CO)-NH 아릴), 디-(C5-C24 아릴)-치환된 티오카바모일((CO)-N(C5-C24 아릴)2), 디-N-(C1-C24 알킬), N-(C5-C24 아릴)-치환된 티오카바모일, 카바미도(-NH-(CO)-NH2), 시아노(-C=N), 시아네이토(-O-C=N), 티오시아네이토(-S-C=N), 포르밀(-(CO)-H), 티오포르밀(-(CS)-H), 아미노(-NH2), 모노-(C1-C24 알킬)-치환된 아미노, 디-(C1-C24 알킬)-치환된 아미노, 모노-(C5-C24 아릴)-치환된 아미노, 디-(C5-C24 아릴)-치환된 아미노, C1-C24 알킬아미도(-NH-(CO)-알킬), C6-C24 아릴아미도(-NH-(CO)-아릴), 이미노(-CR=NH(여기서 R = 수소, C1-C24 알킬, C5-C24 아릴, C6-C24 알크아릴, C6-C24 아르알킬 등), C2-C20 알킬이미노(CR=N(알킬)(여기서 R = 수소, C1-C24 알킬, C5-C24 아릴, C6-C24 알크아릴, C6-C24 아르알킬 등), 아릴이미노(-CR=N(아릴)(여기서 R = 수소, C1-C20 알킬, C5-C24 아릴, C6-C24 알크아릴, C6-C24 아르알킬 등), 니트로(-NO2), 니트로소(-NO), 설포(-SO2OH), 설포네이트(SO2O-), C1-C24 알킬설파닐(-S-알킬; "알킬티오"로도 지칭됨), C5-C24 아릴설파닐(-S-아릴; "아릴티오"로도 지칭됨), C1-C24 알킬설피닐(-(SO)-알킬), C5-C24 아릴설피닐(-(SO)-아릴), C1-C24 알킬설포닐(-SO2-알킬), C1-C24 모노알킬아미노설포닐-SO2-N(H)알킬), C1-C24 디알킬아미노설포닐-SO2-N(알킬)2, C5-C24 아릴설포닐(-SO2-아릴), 보릴(-BH2), 보로노(B(OH)2), 보로네이토(-B(OR)2(여기서 R은 알킬 또는 아릴임), 포스포노(-P(O)(OH)2), 포스포네이토(P(O)(O)2), 포스피네이토(P(O)(O-)), 포스포(-PO2) 및 포스핀(-PH2)과 같은 작용기; 및 C1-C24 알킬(바람직하게는 C1-C12 알킬, 보다 바람직하게는 C1-C6 알킬), C2-C24 알케닐(바람직하게는 C2-C12 알케닐, 보다 바람직하게는 C2-C6 알케닐), C2-C24 알키닐(바람직하게는 C2-C12 알키닐, 보다 바람직하게는 C2-C6 알키닐), C5-C24 아릴(바람직하게는 C5-C24 아릴), C6-C24 알크아릴(바람직하게는 C6-C16 알크아릴) 및 C6-C24 아르알킬(바람직하게는 C6-C16 아르알킬) 모이어티를 들 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
치환기들이 "치환" 또는 "임의적으로 치환"된 것으로 기술되는 경우, 이들 Fn 치환들은 바람직하게는 할로, 히드록실, C1-C3 알콕시, C1-C6 알킬카보닐(CO-알킬), C2-C24 알콕시카보닐((CO)-O-알킬), 카복시(-COOH), 카바모일(-(CO)-NH2), 모노-(C1-C6 알킬)-치환된 카바모일(-(CO)NH(C1-C6 알킬)), 디-(C1-C6 알킬)-치환된 카바모일(-(CO)-N(C1-C6 알킬)2), 시아노(-C=N), 시아네이토(-O-C=N), 티오시아네이토(-S-C=N), 포르밀(-(CO)-H), 아미노(-NH2), 모노-(C1-C6 알킬)-치환된 아미노 또는 디-(C1-C6 알킬)-치환된 아미노를 포함한다.
"관능화(functionalization)된 알킬", "관능화된 올레핀", "관능화된 환형 올레핀" 등에서와 같이 "관능화된"은 상기 알킬, 올레핀, 환형 올레핀 또는 기타 모이어티에서 탄소(또는 기타) 원자에 결합된 적어도 하나의 수소 원자가 본원에서 상술한 바와 같은 작용기들과 같은 하나 이상의 작용기로 교체된다는 것을 의미한다. "작용기"란 용어는 본원에 개시된 용도로 적합한 임의의 기능성 종을 포함한다는 것을 의미한다. 구체적으로는, 본원에서 사용된 바와 같이, 작용기는 기질 표면 상의 상응하는 작용기와 반응하거나 이에 결합하는 능력을 필수적으로 가질 수 있다.
또한, 특정한 기가 허용되는 경우 상술한 작용기들은 상기에서 구체적으로 나열된 작용기와 같은 하나 이상의 부가적인 작용기로 추가로 치환될 수 있다. 유사하게, 상술한 기들은 구체적으로 나열된 작용기와 같은 하나 이상의 작용기로 추가로 치환될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, R은 미치환되거나, 1개 또는 2개, 바람직하게는 2개의 저급 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 보다 바람직하게는 메틸로 치환된 C2 또는 C3 알킬렌기이다. R을 위한 바람직한 예로는 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)- 및 -CH2-C(CH3)2-CH2-가 있다.
상기 화학식 (II)의 푸르푸랄 유도체에서, R2는 독립적으로는 상기에서 정의된 바와 같이 H, 알킬, 알케닐 또는 아릴이다. 바람직하게는, R2는 독립적으로는 H 또는 알킬, 보다 바람직하게는 H 또는 C1-4 알킬, 보다 바람직하게는 H 또는 C1-3 알킬, 더욱 더 바람직하게는 H 또는 C1-2 알킬, 가장 바람직하게는 H 또는 메틸이다. 추가의 바람직한 실시형태에서, R2는 H이다.
상기 화학식 (II)의 푸르푸랄 유도체에서, R5는 R2, -CH2OR2, -CO2R2 또는
Figure pct00008
이고,
여기서 X, Y 및 R 및 이의 바람직한 실시형태들은 상기에서 정의된 바와 같다.
바람직하게는, R5는 R2, -CH2OR2 또는 -CO2R2이며, 여기서 R2는 H 또는 알킬(여기서 알킬은 바람직하게는 C1-4 알킬, 구체적으로는 메틸 또는 에틸임)이다.
상기 화학식 (II)의 푸르푸랄 유도체의 특정 실시형태는 하기 화합물들이다:
[화학식 III]
Figure pct00009
상기 식에서, R5'는 H, 메틸, -CH2OR2', -CO2R2' 또는
Figure pct00010
이고;
R2'는 H 또는 알킬, 바람직하게는 H 또는 C1-4 알킬이고;
X' 및 Y'는 모두 O 또는 S이고;
R'는 1개 또는 2개의 C1-4 알킬(바람직하게는 메틸)로 임의적으로 치환되어 있는 C2 또는 C3 알킬렌이고;
[화학식 IIII]
Figure pct00011
상기 식에서, R5'는 상기에서 정의된 바와 같고;
[화학식 IIIII]
Figure pct00012
상기 식에서, R5'는 상기에서 정의된 바와 같고;
[화학식 IIIV]
Figure pct00013
상기 식에서, R5'는 상기에서 정의된 바와 같고;
[화학식 IIV]
Figure pct00014
상기 식에서, R5'는 상기에서 정의된 바와 같다.
상기 화학식 (II)의 푸르푸랄 유도체는, 예를 들어 푸르푸랄을 에틸렌글리콜, 치환된 에틸렌글리콜 또는 임의의 기타 적합한 디알코올과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 또한 환형 케탈의 형태인 푸르푸랄의 알데히드 기능의 보호를 구성하는 이러한 반응은 당해 기술분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 상기 보호 반응은, 예를 들어 A70 앰버리스트(Amberlyst) 수지와 같은 적합한 촉매를 이용하여 사이클로헥산과 같은 적합한 유기 용매 내에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 1,3-디옥솔란-2-(2-푸라닐)인 화학식 (II)의 푸르푸랄 유도체는 푸르푸랄을 에틸렌글리콜과 반응시킴으로써 정량적으로 수득될 수 있다.
본 발명에 따르면, 놀랍게도 푸르푸랄 자체 및 푸르푸랄의 디알킬-케탈 유도체는 에틸렌 및 이의 유도체들과 함께 딜스-알더 부가물을 형성하지 않을지라도 상기 화학식 (II)의 푸르푸랄 유도체는 디에노필(dienophile)과 반응하여 화학식 (I)의 딜스-알더 부가물을 야기하는 것으로 밝혀져 있다. 따라서 본 발명은 화학식 (II)의 푸르푸랄 유도체가 화학식 (III)의 에틸렌 유도체와 반응하고, 그 결과 화학식 (I)의 딜스-알더 축합 부가물을 야기하는 공정을 제공한다.
상기 화학식 (III) 또는 (III')의 에틸렌 유도체는 2개의 치환기인 R3 및 R4를 함유한다. 이들 치환기는 독립적으로 H 또는 -CN이며, 단 R3 및 R4 중 적어도 하나는 -CN이다. 따라서 상기 화학식 (III) 또는 (III')의 에틸렌 유도체는 적어도 하나의 치환기를 함유한다. 일 실시형태에서, R4는 H이고, R3은 -CN이다. 대안적으로는, R3 및 R4 둘 모두는 -CN일 수 있다. R3 및 R4 둘 모두가 -CN인 경우, 상기 에틸렌 유도체는 푸마로니트릴의 시스- 및 트랜스-이성질체를 포함한다.
상기 화학식 (II)의 화합물과 상기 화학식 (III) 또는 (III')의 화합물 사이의 딜스-알더 축합 반응은 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 통상의 딜스-알더 조건 하에 수행될 수 있다. 사용된 특정 유도체에 따라 상기 축합 반응은 임의의 촉매의 존재 또는 부재 하에 수행될 수 있고, 또한 임의의 용매의 존재 또는 부재 하에 수행될 수 있다. 상기 반응은 출발 화합물을 상기 목적하는 딜스-알더 부가물로 변환시키기에 충분한 시간, 예를 들어 약 2 또는 5초 내지 약 6일, 바람직하게는 약 3시간 내지 약 4일, 보다 바람직하게는 약 12시간 내지 약 4일, 예를 들어 약 24시간 동안 약 10 내지 약 120℃, 바람직하게는 약 20 내지 약 100℃, 보다 바람직하게는 약 20 내지 약 80℃의 임의의 적합한 온도에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 주위 압력 또는 증가된 압력에서 수행될 수 있다. 유리하게도, 상기 반응은 약 1,000 hPa와 같은 주위 압력에서 수행되거나, 최대 약 10,000 hPa, 바람직하게는 최대 약 5,000 hPa, 보다 바람직하게는 최대 약 2,000 hPa의 압력에서 수행된다.
유리하게도, 상기 딜스-알더 반응은 촉매, 구체적으로는 공지된 딜스-알더 촉매의 존재 하에 수행된다. 이들 촉매로는 루이스산, 예를 들어 알루미늄, 붕소, 아연, 하프늄 또는 철 화합물(예를 들어, AlCl3, Al(Et)Cl2, Al(Et)2Cl, BF3, B(Ac)3, ZnCl2, ZnBr2, Zn(Ac)2, ZnI2, CuCl2, Sc(OTf)3, Bi(OTf)3 및 BiCl3, FeCl3, Fe(Ac)3, FeCl2 및 Fe(Ac)2), 무기산(예를 들어, 황산, 인산, 질산, 브롬화수소산 또는 염산) 및 유기산(메탄설폰산 p-톨루엔설폰산 또는 카복실산)과 같은 브뢴스테드산(Bronsted acid)을 들 수 있다. 딜스-알더 촉매로는 또한 SnCl4 및 TiCl4와 같은 주석 또는 티타늄의 할로겐화물을 들 수 있다. 대안적으로는, 활성 탄소, 실리카, 알루미나, 실리카-알루미나, 지르코니아 또는 제올라이트(zeolite)가 사용될 수 있다. 탄소, 실리카, 알루미나, 실리카-알루미나, 지르코니아 및 제올라이트가 이 같이 사용될 수 있지만, 이들은 촉매적 활성 금속 또는 금속 화합물에 대한 지지체로서 사용될 수도 있다. 이 같은 금속 또는 금속 화합물들은 적절하게는 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 전이 금속, 귀금속, 희토류 금속을 포함한다. 상기 촉매들은, 예를 들어 제올라이트를 이들의 산성 형태로 만들기 위해 지지체를 인산으로 처리함으로써 또는 제올라이트의 이온 교환에 의해 산성으로 될 수 있다. 상기 촉매는 산성 촉매일 수 있다. 고형 촉매의 예로는 무정형 실리카-알루미나, 제올라이트, 바람직하게는 이의 H형태인 제올라이트 및 산성 이온 교환 수지를 들 수 있다. 액체이거나 적절한 용매에서 용해되어 균질한 촉매 환경을 형성할 수 있는 기타 적합한 촉매들로는 알칸 카복실산, 아렌 카복실산, 황산, 인산, 염산, 브롬화수소산 및 질산과 같은 유기산 및 무기산을 들 수 있다.
상기 화학식 (II)의 화합물과 상기 화학식 (III) 또는 (III')의 화합물 사이의 딜스-알더 축합 반응은 화학식 (I)의 옥사노르보넨 유도체를 야기한다. 사용된 출발 화합물에 따라 상기 수득된 옥사노르보넨은 서로 다른 이성질체로서 수득될 수 있다. 모든 가능한 이성질체들이 본 발명의 범주 내에 포함된다.
예를 들어, 상기 화학식 (II)의 화합물이 아크릴로니트릴(R3 및 R4 중 하나가 H이고, 나머지 하나가 -CN인 화학식 (III)의 화합물)과 반응하는 경우, 상기 얻어진 옥사노르보넨 유도체는 오르토-이성질체, 메타-이성질체 또는 이들 둘의 혼합물일 수 있다. 즉, 상기 옥사노르보넨 유도체는 상기 보호된 알데히드 치환기에 대해 오르토- 또는 메타-위치에 있는 화학식 (III)의 화합물로부터 유래하는 -CN 치환기를 함유할 수 있다. 더욱이, 상기 메타-이성질체 및 오르토-이성질체 둘 모두는 엔도- 또는 엑소-이성질체로서 존재할 수 있다. 또한 이들의 가능한 이성질체들은 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 발명자들은 다양한 이성질체가 NMR 변위 결정(NMR displacement determination)에 의해 서로 구별될 수 있다는 것을 발견하였다. 이는 1,3-디옥솔란-2-(2-푸라닐)(화학식 (II)의 화합물)과 아크릴로니트릴(화학식 (III)의 화합물) 사이의 딜스-알더 축합 산물로서 수득된 4개의 가능한 이성질체에 의해 실시예 1.2에서 증명된다.
상기 다양한 이성질체는 2개 이상의 이성질체의 혼합물로서 존재하거나, 단일 이성질체의 형태로 존재할 수 있다.
더욱이, 놀랍게도 X 및 Y 둘 모두가 O인 화학식 (II)의 푸르푸랄 유도체를 화학식 (III) 또는 (III')의 화합물과 반응시키면 상기 화학식 (I)의 옥사노르보넨 유도체의 오르토- 및 메타-이성질체가 거의 동일한 양으로 생성되는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 화학식 (II)의 화합물 중의 X 및 Y가 모두 S인 경우, 상기 반응은 상기 화학식 (I)의 옥사노르보넨 유도체의 오르토-이성질체를 100% 생성한다. 따라서 화학식 (II)의 출발 화합물에서 X 및 Y를 선택함으로써 상기 딜스-알더 축합 반응에 수득된 목적하는 옥사노르보넨 이성질체를 선택할 수 있다.
상기 화학식 (I)의 옥사노르보넨 유도체는 2- 또는 3-시아노벤즈알데히드 또는 2,3-디시아노벤즈알데히드와 같은 기타 화학적 화합물의 제조 시에 귀중한 중간체를 구성하며, 상기 중간체는 이어 하기 반응식(본 발명에 따른 공정의 바람직한 실시예를 나타냄)에 따라 오르토-크실렌디아민, 메타-크실렌디아민(MXD) 또는 1,2,3-트리(아미노메틸)벤젠으로 변환될 수 있다:
Figure pct00015
상기 화학식 (I)의 화합물의 방향족화 및 탈보호는 상술한 바와 같이 단일 단계로 수행될 수 있다. 대안적으로는, 상기 화학식 (IV)의 목적하는 화합물은 화학식 (V)의 중간체를 통해 2-단계 공정으로 수득될 수 있다. 이러한 대체 경로는 바람직한 화합물을 이용한 반응을 다시 예시하고 있는 하기 반응식에 나타나 있다:
Figure pct00016
따라서 본 발명은 또한 화학식 (IV)의 화합물의 제조 공정에 관한 것으로, 상기 공정은 a) 화학식 (I)의 화합물의 탈수/방향족화를 수행하여 화학식 (V)의 화합물을 수득한 후, 상기 화학식 (V)의 화합물의 탈보호를 수행하는 단계를 포함하거나;
b) 상기 화학식 (I)의 화합물의 탈수/방향족화 및 탈보호를 단일 단계로 수행하는 단계를 포함한다:
[화학식 IV]
Figure pct00017
상기 식에서,
X는 임의적으로 치환된 헤테로 원자이고;
R2는 독립적으로는 H, 알킬, 알케닐 또는 아릴이고;
R3 및 R4는 독립적으로는 H 또는 -CN이며, 단 R3 및 R4 중 적어도 하나는 -CN이고;
R5는 R2, -CH2OR2, -CO2R2 또는
Figure pct00018
이고;
여기서 Y는 임의적으로 치환된 헤테로 원자이고;
R은 하나 이상의 R1로 임의적으로 치환될 수 있는 C1-4 알킬렌기이고;
R1은 하나 이상의 작용기를 임의적으로 함유하는 선형 또는 분지형의 포화 또는 불포화 탄화수소기이고;
[화학식 I]
Figure pct00019
상기 식에서, X, Y, R, R2, R3, R4 및 R5는 상술한 바와 같고;
[화학식 V]
Figure pct00020
상기 식에서, X, Y, R, R2, R3, R4 및 R5는 상기에서 정의된 바와 같다.
상기 화학식 (I)의 화합물의 방향족화 및 탈보호를 위한 반응 조건은 당해 기술분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있다. 그러나, 놀랍게도 상기 화학식 (I)의 화합물의 방향족화 반응은, 예를 들어 메톡시드나트륨 또는 수산화나트륨과 같은 메톡시드화물 또는 수산화물의 존재 하에 염기성 반응 조건을 요구하는 것으로 밝혀져 있다. 예를 들어, 상기 방향족화 반응은 100℃의 온도에서 약 1시간 동안 DMSO 중의 메톡시드나트륨을 이용하여 정량적 수율로 수행될 수 있다. 메탄올 및 에탄올과 같은 알코올이 기타 적합한 용매이다.
바람직하게는, 상기 화학식 (I)의 화합물은 출발 물질로서 푸르푸랄 및 구체적으로는 화학식 (II)을 갖는 푸르푸랄의 환형 케탈 유도체를 이용하여 상술한 공정에 의해 수득된다.
필요한 경우, 상술한 공정에서 수득된 화학식 (IV)의 화합물은, 예를 들어 메타-크실렌디아민, 오르토-크실렌디아민 또는 1,2,3-트리(아미노메틸)벤젠과 같은 기타 화학적 화합물로 추가로 변환될 수 있다. 메타-크실렌디아민이 목적하는 최종 산물인 경우, 상기 화학식 (IV)의 화합물은 바람직하게는 화학식 (VII')의 화합물인 3-시아노벤즈알데히드이다.
[화학식 VII']
Figure pct00021
메타-크실렌디아민은 시아노 모이어티의 수소화 및 알데히드 모이어티의 환원성 아민화에 의해 3-시아노벤즈알데히드로부터 수득될 수 있다. 니트릴 수소화 및 환원성 아민화는, 예를 들어 100℃ 및 50 bar의 수소압에서 메탄올 중의 NH3 용액 중의 3-시아노벤즈알데히드(NH3/3-시아노벤즈알데히드의 비율: 약 19)를 촉매로서 Co 라니(Raney)와 반응시킴으로써 동시에 수행될 수 있다. 대안적으로는, 니트릴 수소화 및 환원성 아민화는 하기 반응식에 도시된 바와 같이 연속적으로 수행될 수 있다.
Figure pct00022
유사하게, 오르토-크실렌디아민 및 1,2,3-트리(아미노메틸)벤젠이 수득될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 화학식 (VI)의 크실렌 유도체의 제조 공정에 관한 것으로, 상기 공정은 상술한 공정에 의해 수득되는 화학식 (VII)의 화합물의 동시 또는 후속적인 니트릴 수소화 및 환원성 아민화를 수행하는 단계를 포함한다:
[화학식 VI]
Figure pct00023
상기 식에서, R6은 독립적으로는 H 또는 -CH2-NH2이며, 단 R6 중 적어도 하나는 -CH2-NH2이고;
[화학식 VII]
Figure pct00024
상기 식에서, R7은 독립적으로는 H 또는 -CN이며, 단 R7 중 적어도 하나는 -CN이다.
본 발명의 추가의 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물이 수득될 때까지 화학식 (I) 및 (III)의 화합물로부터 시작하는 공정은 원-포트 반응(one pot reaction)으로서 단일 단계로 수행될 수 있다.
상기 화학식 (I) 및 화학식 (V)의 화합물은 상술한 공정에서 유용한 신규한 중간체이다. 따라서 본 발명은 또한 이들 화합물에 관한 것이다.
상기 화학식 (I)의 옥사노르보넨 유도체는 또 다른 화학적 화합물의 제조 시에 귀중한 중간체를 구성한다.
실제로, 상기 화학식 (I)의 옥사노르보넨 유도체로부터 수득된 2- 또는 3-시아노벤즈알데히드 또는 2,3-디시아노벤즈알데히드는 또한 2-시아노벤조산, 3-시아노벤조산 또는 2,3-디시아노벤조산으로 변환될 수 있다. 3-시아노벤즈알데히드(m-시아노벤즈알데히드로도 지칭됨)의 3-시아노벤조산(m-시아노벤조산로도 지칭됨)으로의 변환은 특히 미국 특허 제 US 6,262,292 호에 개시되어 있으며, 이의 전문은 모든 목적을 위해 본원에서 참고로 인용된다. 이는 본 특허 표제의 실시예 1.6에 예시되어 있다. 유사한 반응 조건을 이용하여 2-시아노벤조산(o-시아노벤조산) 또는 2,3-디시아노벤조산은 시약으로서 2-시아노벤즈알데히드(o-시아노벤즈알데히드로도 지칭됨) 또는 2,3-디시아노벤즈알데히드를 각각 이용하여 수득될 수 있다.
2-시아노벤조산, 3-시아노벤조산 또는 2,3-디시아노벤조산은 이어 오르토프탈산, 이소프탈산 또는 헤미멜리트산(1,2,3-벤젠트리카복실산으로도 지칭됨)로 변환될 수 있다. 상기 3-시아노벤조산의 이소프탈산으로의 변환은 3-시아노벤조산을 수산화물(바람직하게는 NaOH) 수용액에 첨가한 후, 적어도 10분(바람직하게는 적어도 1시간, 보다 바람직하게는 적어도 3시간) 동안 적어도 50℃(바람직하게는 적어도 100℃)의 온도로 가열한 후 (바람직하게는 최대 50℃, 보다 바람직하게는 최대 30℃의 온도까지) 냉각시키고, 이어서 이소프탈산을 침전시키기 위해 상기 용액을 (바람직하게는 pH = 2 이하, 보다 바람직하게는 pH = 1.5 이하까지) 산성화함으로써 구현될 수 있다. 이는 본 특허 표제의 실시예 1.7에 예시되어 있다. 유사한 반응 조건을 이용하여 오르토프탈산 또는 헤미멜리트산은 시약으로서 o-시아노벤조산 또는 2,3-디시아노벤조산을 각각 이용하여 수득될 수 있다.
대안적으로는, 2-시아노벤조산, 3-시아노벤조산 또는 2,3-디시아노벤조산은 이어 2-아미노메틸벤조산, 3-아미노메틸벤조산 또는 2,3-디(아미노메틸)벤조산으로 변환될 수 있다. 상기 3-시아노벤조산의 3-아미노메틸벤조산으로의 변환은 특히 국제 공개공보 제 WO2011/161615 호(특히 59페이지)에 개시되어 있으며, 이의 전문은 모든 목적을 위해 본원에서 참고로 인용된다. 이는 본 특허 표제의 실시예 1.8에 예시되어 있다. 유사한 반응 조건을 이용하여 2-아미노메틸벤조산 또는 2,3-디(아미노메틸)벤조산은 시약으로서 2-시아노벤조산 또는 2,3-디시아노벤조산을 각각 이용하여 수득될 수 있다.
본원에서 참고로 인용된 임의의 특허, 특허 출원 및 공개공보의 개시내용이 용어를 불명확하게 할 수 있을 정도로 본 특허의 표제의 설명과 상반되는 경우, 본 발명의 설명이 우선되어야 한다.
본 발명은 이제 하기 실시예에 의해 예시될 것이며, 이는 제한적인 것으로 의도된 것은 아니다.
실시예 1
1.1: 푸르푸릴 디옥솔란 합성
Figure pct00025
딘스탁 트랩(Dean-Stark trap) 및 자석 교반 막대가 구비된 2구 둥근 바닥 플라스크에 푸르푸랄(10.0 g; 103 mmol), 톨루엔(400 ㎖) 및 에틸렌글리콜(4.5 g; 72.5 mmol)을 첨가하였다. 이어, 혼합물에 캄포설폰산(270 ㎎; 1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 환류 하에 5시간 동안 교반하였다. 이어 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, NaHCO3 포화 수용액(50 ㎖, 3회)으로 세척한 후, 물(50 ㎖, 3회)로 세척하였다. 건조(MgSO4) 이후, 상기 용매를 증발시키고, 플래시 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc/사이클로헥산)에 의해 잔류물을 정제하였으며, 그 결과 8.6 g(85%)의 연황색 액체가 수득되었다.
Figure pct00026
1.2: 2-(2-푸릴)1,3-디옥솔란과 아크릴로니트릴의 딜스-알더 반응
Figure pct00027
냉각기 및 자석 교반 막대가 구비된 100 ㎖의 단구 둥근 바닥 플라스크에서 2-(2-푸릴)1,3-디옥솔란(19.80 g; 138.5 mmol)의 중량을 측정하였다. 이어, 아크릴로니트릴(40.0 g; 746 mmol) 및 ZnCl2(2.0 g; 14.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 변환율은 90%이고, 부가물인 1-(1,3-디옥솔란-2-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카보니트릴 및 4-(1,3-디옥솔란-2-일)-7-옥사비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카보니트릴)에서의 선택성은 93%이다.
상기 반응 혼합물을 진공 하에 농축하여 27 g의 흑색의 걸쭉한 오일을 얻었다. 이러한 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc/사이클로헥산)에 의해 정제하여 연황색 오일로서 11.7 g의 예상된 엔도 부가물 및 7 g의 예상된 엑소 부가물을 수득하였으며, 전체 단리 수율은 70%이다. 이들 조건에서 서로 다른 이성질체의 분할은 오르토/메타에 대해 52/48%이고, 엔도/엑소에 대해 66/33%이다.
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
1.3: 이전 실시예의 딜스-알더 부가물의 2-(1,3-디옥솔란-2-일)벤조니트릴 및 3-(1,3-디옥솔란-2-일)벤조니트릴로의 변환
Figure pct00032
PTFE 격막 나사 마개가 구비된 캐러셀 튜브(carousel tube)에 엔도 부가물(1.0 g; 5.2 mmol), 디메틸설폭시드(7.5 ㎖) 및 메톡시드나트륨 용액(메탄올 중의 25중량%; 225 ㎎; 1.0 mmol)을 충전하였다. 상기 반응 혼합물은 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 조 생성물을 디클로로메탄(20 ㎖)으로 희석하였다. 상기 혼합물을 물(10 ㎖)로 세척하였다. 수상을 디클로로메탄(20 ㎖)으로 추출하고, 유기상을 물(10 ㎖, 3회)로 세척하였다. 건조(MgSO4) 이후, 상기 용매를 증발하여 840㎎의 유성 액체(93%)를 수득하였다. 메타 위치의 니트릴기의 약한 가수분해는 이들 조건에서 관측될 수 있다.
Figure pct00033
1.4: 2-포르밀벤조니트릴 및 3-포르밀벤조니트릴에 대한 2-(1,3-디옥솔란-2-일)벤조니트릴 및 3-(1,3-디옥솔란-2-일)벤조니트릴의 탈보호
THF(10 ㎖) 중의 2- 및 3-(1,3-디옥솔란-2-일)벤조니트릴(200 ㎎; 1.14 mmol)의 교반 용액에 1N HCl 용액(10 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각하였다. 상기 반응 혼합물을 클로로포름(10 ㎖, 3회)로 추출하였다. 상기 조합된 클로로포름 용액을 건조하고(무수 MgSO4), 여과하고, 감압하여 증발시켜 147 ㎎(98%)의 2-포르밀벤조니트릴 및 3-포르밀벤조니트릴을 얻었다.
Figure pct00034
Figure pct00035
1.5: 3-포르밀벤조니트릴의 1,3-페닐렌디메탄아민으로의 변환
MeOH(7 mol/ℓ; d = 0.779) 중 113 g의 NH3, 0.7 g의 라니 Co 및 7 g의 3-포르밀벤조니트릴을 함유하는 배치 반응기에서 100℃ 및 50 bar의 수소압에서 5시간 동안 수소화 및 환원성 아민화를 동시 수행하였으며, 이때 NH3/방향족 화합물의 비율은 약 19이다. 메타크실렌디아민의 경우 수율은 정량적이었다.
Figure pct00036
1.6: m-시아노벤즈알데히드(3-포르밀벤조니트릴)의 m-시아노벤조산으로의 변환
Figure pct00037
26.2 g의 m-시아노벤즈알데히드, 40 g의 디옥산, 17.6 g의 탄산수소 나트륨 및 100 g의 물을 교반 하에 혼합할 것이다. 반응 시스템의 내부 온도를 50℃ 이하로 유지하면서 pH 9로 조절된 210 g의 하이포아염소산나트륨(13.5중량%) 수용액을 1시간에 걸쳐 적가하고, 상기 얻어진 혼합물을 추가의 1시간 동안 교반할 것이다. 이어, 3.6 g의 우레아를 첨가하고, 상기 얻어진 혼합물을 20분 동안 교반할 것이다. 더욱이, 12 g의 황산(98중량%) 및 300 g의 물을 첨가할 것이다. 침전된 결정이 형성될 것이며, 이들을 여과하고, 물로 세척한 후 건조하여 약 27 g(수율: 약 92%)의 m-시아노벤조산을 수득할 것이다. 순도는 98% 이상일 것이다.
1.7: m-시아노벤조산의 이소프탈산으로의 변환
Figure pct00038
5.0 g의 3-시아노벤조산(m-시아노벤조산)을 물(26 g) 중의 NaOH(2.93 g) 용액에 첨가하였다. 상기 얻어진 용액을 5시간 동안 환류 온도(115℃)까지 가열하였다. 냉각 이후, 70 ㎖의 물을 첨가하고, 95% 황산을 적가함으로써 상기 용액을 pH 1까지 산성화하였다. 백색의 고형 침전물이 형성하였다. 상기 백색의 고형 침전물을 여과하고, 10 ㎖의 물로 3회 세척하였다. 건조(60℃, 10 mbar, 2시간) 이후, 5.44 g의 이소프탈산(수율: 96%)을 수득하였다.
1.8: 이소프탈산의 3-아미노메틸벤조산으로의 변환
Figure pct00039
라니 니켈(0.4 g)을 메탄올(20 ㎖) 중의 3-시아노벤조산(2 g, 13.59 mmol) 용액에 0℃에서 첨가하고, H2 풍선(balloon)을 이용하여 실온에서 1시간 동안 수소 분위기 하에 방치할 것이다. 완료 후, 상기 반응 혼합물을 메탄올 중의 예비 세척된 셀라이트®(Celite®) 패드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척할 것이다. 상기 용매를 진공 하에 증발시켜 무색 시럽으로서 표제 화합물을 수득할 것이다. 약 2 g의 3-아미노메틸벤조산을 수득할 것이다.
실시예 2
실시예 1.2와 유사함.
아크릴로니트릴을 이용한 딜스-알더(DA) 축합은 다양한 푸르푸랄 유도체를 이용하여 수행되었으며, 그 결과 서로 상이한 이성질체가 수득됨을 확인하였다. 그 결과는 하기 표 1에 요약되어 있다.
푸르푸랄 유도체 조건 푸르푸랄 유도체 변환 DA　부가물에서의 전체 선택성 부가물 이성질체의 분할
Figure pct00040
 0.2당량의 ZnCl2, 24시간, 60℃ 90% 93%(나머지는 레트로-DA이고 분해는 안됨) 메타: 48%(엔도: 30%, 엑소: 18%)
오르토: 52%(엔도: 36%, 엑소: 15%)
Figure pct00041
 0.1당량의 ZnCl2, 24시간, 60℃ 87% 95% 메타: 54%(엔도: 30%, 엑소: 24%)
오르토: 46%(엔도: 32%, 엑소: 14%)
Figure pct00042
 0.1당량의 ZnCl2, 24시간, 실온 80% 100% 오르토: 100%(엔도: 66%, 엑소: 33%)
Figure pct00043
 0.1당량의 ZnCl2, 24시간, 60℃ 63% 93% 메타: 약 48%(엔도: 70%)
오르토: 약 52%(엔도: 70%)
비교예 1
푸르푸랄 에틸렌글리콜 케탈 대신에 1당량의 푸르푸랄을 사용하여 상술한 실시예 1을 반복하였다. 그 결과는 하기 표 2에 요약되어 있다.
촉매 아크릴로니트릴 당량 온도
무 1 실온, 이후 60℃ 및 이후 120℃
10%몰의 AlCl3 1 실온
30%몰의 ZnCl2 1 실온, 이후 60℃
무 0.2 실온, 이후 60℃ 및 이후 120℃
10%몰의 ZnI2 0.2 실온, 이후 60℃
EtOH 중 1당량의 LiCl 1 60℃
10%몰의 Zn(CN)2 1 실온, 이후 60℃
상술한 표에 요약된 임의의 조건 하에서는 푸르푸랄과 아크릴로니트릴 사이에 어떠한 반응도 관측되지 않았다.
비교예 2
푸르푸랄 에틸렌글리콜 케탈 대신에 1당량의 푸르푸랄의 디에틸-케탈을 사용하여 상술한 실시예 1을 반복하였다. 그 결과는 하기 표 3에 요약되어 있다.
촉매 아크릴로니트릴 당량 온도
무 1 실온, 이후 60℃
10%몰의 ZnI2 1 실온, 이후 60℃
상술한 표에 요약된 임의의 반응 조건 하에서는 푸르푸랄의 디에틸-케탈과 아크릴로니트릴 사이에 어떠한 반응도 관측되지 않았다.
비교예 3
Figure pct00044
PTFE 격막 나사 마개가 구비된 캐러셀 튜브에서, 2-(2-푸릴)1.3-디옥솔란(0.5 g; 3.6 mmol)의 중량을 측정하였다. 이어 알릴아민(1.02 g; 17.9 mmol) 및 ZnCl2(195 ㎎; 0.7 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응은 1H NMR 분광학에 의해 모니터링되었다.
60℃에서 18시간 동안 교반한 이후에는 어떠한 반응도 관측되지 않았다.

Claims (21)

  1. 화학식 (I)의 화합물의 제조 공정으로서,
    화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III) 또는 (III')의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조 공정:
    [화학식 I]
    Figure pct00045

    상기 식에서,
    X 및 Y는 독립적으로는 임의적으로 치환된 헤테로 원자이고;
    R은 하나 이상의 R1로 임의적으로 치환될 수 있는 C1-4 알킬렌기이고;
    R1은 하나 이상의 작용기를 임의적으로 함유하는 선형, 분지형 및/또는 환형의 포화 또는 불포화 탄화수소기이고;
    R2는 독립적으로는 H, 알킬, 알케닐 또는 아릴이고;
    R3 및 R4는 독립적으로는 H 또는 -CN이며, 단 R3 및 R4 중 적어도 하나는 -CN이고;
    R5는 R2, -CH2OR2, -CO2R2 또는
    Figure pct00046
    이고;
    [화학식 II]
    Figure pct00047

    상기 식에서, X, Y, R, R2 및 R5는 상술한 바와 같고;
    [화학식 III]
    Figure pct00048

    또는
    [화학식 III']
    Figure pct00049

    상기 식에서, R3 및 R4는 상기에서 정의된 바와 같다.
  2. 제1항에 있어서, X 및 Y는 O이거나, X 및 Y는 S인 공정.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R은 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)- 또는 -CH2-C(CH3)2-CH2-인 공정.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H인 공정.
  5. 화학식 (IV)의 화합물의 제조 공정으로서,
    a) 화학식 (I)의 화합물의 탈수/방향족화를 수행하여 화학식 (V)의 화합물을 수득한 후, 상기 화학식 (V)의 화합물의 탈보호를 수행하는 단계를 포함하거나;
    b) 상기 화학식 (I)의 화합물의 탈수/방향족화 및 탈보호를 단일 단계로 수행하는 단계를 포함하는, 화학식 (IV)의 화합물의 제조 공정:
    [화학식 IV]
    Figure pct00050

    상기 식에서,
    X는 임의적으로 치환된 헤테로 원자이고;
    R2는 독립적으로는 H, 알킬, 알케닐 또는 아릴이고;
    R3 및 R4는 독립적으로는 H 또는 -CN이며, 단 R3 및 R4 중 적어도 하나는 -CN이고;
    R5는 R2, -CH2OR2, -CO2R2 또는
    Figure pct00051
    이고,
    여기서, Y는 임의적으로 치환된 헤테로 원자이고;
    R은 하나 이상의 R1로 임의적으로 치환될 수 있는 C1-4 알킬렌기이고;
    R1은 하나 이상의 작용기를 임의적으로 함유하는 선형, 분지형 및/또는 환형의 포화 또는 불포화 탄화수소기이고;
    [화학식 I]
    Figure pct00052

    상기 식에서, X, Y, R, R2, R3, R4 및 R5는 상술한 바와 같고;
    [화학식 V]
    Figure pct00053

    상기 식에서, X, Y, R, R2, R3, R4 및 R5는 상기에서 정의된 바와 같다.
  6. 제5항에 있어서, X 및 Y는 O이거나, X 및 Y는 S인 공정.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, R은 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)- 또는 -CH2-C(CH3)2-CH2-인 공정.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H인 공정.
  9. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 공정에 의해 수득되는 공정.
  10. 화학식 (VI)의 크실렌 유도체의 제조 공정으로서,
    제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 공정에 의해 수득되는 화학식 (VII)의 화합물의 동시 또는 후속적인 니트릴 수소화 및 환원성 아민화를 수행하는 단계를 포함하는, 화학식 (VI)의 크실렌 유도체의 제조 공정:
    [화학식 VI]
    Figure pct00054

    상기 식에서, R6은 독립적으로는 H 또는 -CH2-NH2이며, 단 R6 중 적어도 하나는 -CH2-NH2이고;
    [화학식 VII]
    Figure pct00055

    상기 식에서, R7은 독립적으로는 H 또는 -CN이며, 단 R7 중 적어도 하나는 -CN이다.
  11. 화학식 (I) 또는 화학식 (V)의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00056

    [화학식 V]
    Figure pct00057

    상기 식에서,
    X 및 Y는 독립적으로는 임의적으로 치환된 헤테로 원자이고;
    R은 하나 이상의 R1로 임의적으로 치환될 수 있는 C1-4 알킬렌기이고;
    R1은 하나 이상의 작용기를 임의적으로 함유하는 선형, 분지형 및/또는 환형의 포화 또는 불포화 탄화수소기이고;
    R2는 독립적으로는 H, 알킬, 알케닐 또는 아릴이고;
    R3 및 R4는 독립적으로는 H 또는 -CN이며, 단 R3 및 R4 중 적어도 하나는 -CN이고;
    R5는 R2, -CH2OR2, -CO2R2 또는
    Figure pct00058
    이다.
  12. 제11항에 있어서, X 및 Y는 O이거나, X 및 Y는 S인 화합물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, R은 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)- 또는 -CH2-C(CH3)2-CH2-인 화합물.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H인 화합물.
  15. 크실렌 유도체의 제조를 위한 화학식 (II)의 화합물의 용도:
    [화학식 II]
    Figure pct00059

    상기 식에서,
    X 및 Y는 독립적으로는 임의적으로 치환된 헤테로 원자이고;
    R은 하나 이상의 R1로 임의적으로 치환될 수 있는 C1-4 알킬렌기이고;
    R1은 하나 이상의 작용기를 임의적으로 함유하는 선형, 분지형 및/또는 환형의 포화 또는 불포화 C1-23 탄화수소기이고;
    R2는 독립적으로는 H, 알킬, 알케닐 또는 아릴이고;
    R3 및 R4는 독립적으로는 H 또는 -CN이며, 단 R3 및 R4 중 적어도 하나는 -CN이고;
    R5는 R2, -CH2OR2, -CO2R2 또는
    Figure pct00060
    이고,
    바람직하게는 X 및 Y는 O이거나, X 및 Y는 S이고, R은 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)- 또는 -CH2-C(CH2)-CH2-이고, R2는 H이다.
  16. 크실렌 유도체의 제조를 위한 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 크실렌 유도체는 메타-크실렌디아민, 오르토-크실렌디아민 또는 1,2,3-트리(아미노메틸)벤젠인 용도.
  18. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 크실렌 유도체는 3-시아노벤조산, 2-시아노벤조산 또는 2,3-디시아노벤조산인 용도.
  19. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 크실렌 유도체는 이소프탈산, 오르토프탈산 또는 헤미멜리트산인 용도.
  20. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 크실렌 유도체는 3-아미노메틸벤조산, 2-아미노메틸벤조산 또는 2,3-디(아미노메틸)벤조산인 용도.
  21. 이소프탈산, 오르토프탈산 또는 헤미멜리트산 각각의 제조를 위한 3-시아노벤조산, 2-시아노벤조산 또는 2,3-디시아노벤조산의 용도.
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