CN1340053A - 依泊昔酮衍生物、其制备方法及药物用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式I的新型依泊昔酮衍生物并包括所有可能的立体异构体或它们的混合物:其中,R4代表氢、C1－C10烷基、芳基、C7－C20芳烷基,R5代表氢、C1－C10烷基、芳基、C7－C20芳烷基,R6、R7代表氢原子、一起形成另一个键或者氧原子,R8代表甲基或氢,而且同时R1a、R1b一起表示亚丙基,R2代表苯基或苄基,而X代表2－吡啶基、2－甲基－4－噻唑基或2—甲基－4－恶唑基,或者同时R1a、R1b一起表示亚丙基,R2代表甲基、乙基或丙基,而X代表2－吡啶基、2－甲基－4－噻唑基或2－甲基－4－恶唑基,或者同时R1a、R1b分别表示甲基,R2代表甲基、乙基或丙基,而X代表2—吡啶基、2－甲基－4－噻唑基或2－甲基－4－恶唑基,其中X中的氮原子和/或硫原子可为氧化形式的,而且当R2和R8分别代表甲基时,X可仅是一个在氮原子上任选氧化的2－吡啶基。这些新的化合物可用于制备药物。

Description

依泊昔酮衍生物、其制备方法及药物用途
Hoefle等描述了天然物质依泊昔酮(Epothilone)A(R＝H)和依泊昔酮B(R＝甲基)的细胞毒性作用，如在Angew.Chem.1996，108，1671-1673中所述。
Figure A0080371700101
依泊昔酮A(R＝H)，依泊昔酮B(R＝CH3)由于其对于乳腺细胞系和肠细胞系具有体外选择性，以及与紫杉酚相比，对形成P-糖蛋白的多抗肿瘤系(multiresistente Tumorlinien)具有显著更高的活性，而且其物理性质优于紫杉酚，例如水溶性比紫杉酚高30倍，因而，这一类新型结构的物质在研制开发治疗恶性肿瘤药物的方面具有特殊的优点。
天然物质对于研制开发药物不论是化学上还是代谢上都不够稳定。为了消除这些缺陷，必须对天然物质进行改性。这样的改性只有在全合成路线时才是可能的，因而要求合成策略能够对天然物质进行较宽的改性。结构变化的目的也是为了增加治疗范围。这可以通过改进作用的选择性和/或增加活性强度和/或降低非所希望的毒副作用来实现，如Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1998年第95卷9642-9647页中所述。
Schinzer等人在Chem.Eur.J.1996第2卷11期1477-1482页和Angew.Chem.1997年第109卷5期543-544页中描述了依泊昔酮A的全合成。Hoefle等在WO 97/19086中已经描述了依泊昔酮衍生物。这些衍生物是从天然的依泊昔酮A或B出发而制备的。
Nicolaou等人在Angew.Chem.1997年第109卷1/2期170-172页中描述了依泊昔酮和依泊昔酮衍生物的其它合成方法。Nicolaou等人也在Nature 1997年第387卷268-272页中描述了依泊昔酮A和B及其几种类似物的合成；在J.Am.Chem.Soc.1997年第119卷34期7960-7973页中描述了依泊昔酮A及其衍生物的合成，以及在J.Am.Chem.Soc.1997年第119卷34期7974-7991页中描述了依泊昔酮A和B及其几种类似物的合成。
Nicolaou等人还在Angew.Chem.1997年第109卷19期第2181-2187页中描述了采用组合的固相合成法制备依泊昔酮A类似物，另外也描述了几种依泊昔酮B类似物。
本发明的目的在于制备新型的依泊昔酮衍生物，这些衍生物在研制开发新的药物方面不论是在化学上还是在代谢上都有足够的稳定性，而且从治疗范围、作用的选择性和/或非所希望的毒副作用和/或活性强度来看，均优于天然的衍生物。
本发明公开了通式I的新型依泊昔酮衍生物并包括所有可能的立体异构体或它们的混合物：其中，
R4代表氢、C1-C10烷基、芳基、C7-C20芳烷基，
R5代表氢、C1-C10烷基、芳基、C7-C20芳烷基，
R6、R7代表氢原子、一起形成另一个键或者氧原子，
R8代表甲基或氢，
而且同时R1a、R1b一起表示亚丙基，R2代表苯基或苄基，而X代表2-吡啶基、2-甲基-4-噻唑基或2-甲基-4-恶唑基，或者
同时R1a、R1b一起表示亚丙基，R2代表甲基、乙基或丙基，而X代表2-吡啶基、2-甲基-4-噻唑基或2-甲基-4-恶唑基，或者
同时R1a、R1b分别表示甲基，R2代表甲基、乙基或丙基，而X代表2-吡啶基、2-甲基-4-噻唑基或2-甲基-4-恶唑基，
其中X中的氮原子和/或硫原子可为氧化形式的，而且当R2和R8分别代表甲基时，X可仅是一个在氮原子上任选氧化的2-吡啶基。
通式I混合物中的取代基：
作为烷基R4和R5，可以考虑直链或支链具有1-20个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、庚基、己基和癸基。
烷基R4和R5可以是全氟代或被1-5个卤原子、羟基、C1-C4烷氧基、C6-C12芳基(其可被1-3个卤原子取代)取代。
作为芳基R4和R5，取代或未取代的碳环或具有一个或多个杂原子的杂环是合适的，例如苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、恶唑基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、噻唑基，它们可在一个或多个位置处被卤素、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、-NH2、-NO2、-N3、-CN、C1-C20烷基、C1-C20酰基、C1-C20酰氧基取代。杂环基团中的杂原子可以是氧化态的，例如，噻唑环可为N-氧化物的形式。
代表X的2-吡啶基、2-甲基-4-噻唑基或2-甲基-4-恶唑基中的氮原子也可为N-氧化物的形式。
R4和R5中的芳烷基可在环中包含最多至14个碳原子，优选6-10个碳原子，在烷基链中包含1-8个碳原子，优选1-4个碳原子。作为芳烷基，例如苄基、苯乙基、萘甲基、萘乙基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、和吡啶基丙基是合适的。环可在一个或多个位置处被卤素、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、-NH2、-NO2、-N3、-CN、C1-C20烷基、C1-C20酰基、C1-C20酰氧基取代。
依泊昔酮新型衍生物的制备是基于三个局部片段A、B和C的连接(于1997年申请的DE 197 51 200.3及其对应的WO 99/07692)。通式I′中示出了三个片段的连接界面(Y和Z＝氧)。
Figure A0080371700131
A代表以下通式的C1-C6片段(根据依泊昔酮的编号体系)：
Figure A0080371700132
其中，
R1a’、R1b’相同或不同，并代表氢、C1-C10烷基、芳基、C7-C20芳烷基、或者一起形成-(CH2)m基团，其中m＝2、3、4、或5，
R2a’和R2b’相同或不同，并代表氢、C1-C10烷基、芳基、C7-C20芳烷基、或者一起形成-(CH2)n基团，其中n＝2、3、4、或5，
R13表示CH2OR13a、CH2-卤素、CHO、CO2R13b、CO-卤素；
R14表示氢、OR14a、卤素、OSO2R14b；
R13a、R14a表示氢、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2-芳烷基，或者共同代表-(CH2)o基团或CR15aR15b基团；
R13b、R14b表示氢、C1-C20烷基、芳基、C7-C20芳烷基；
R15a、R15b可以相同或不同，分别表示氢、C1-C10烷基、芳基、C7-C20芳烷基，或者共同表示-(CH2)q基团；
o表示2-4；
q表示3-6
这包括所有的立体异构体及其混合物，而且R13和R14中的游离羟基基团可以被醚化或酯化，A和R13中的游离羰基可以被缩酮化、转化成烯醇醚或被还原，A中的游离酸基可以与碱一起转化为相应的盐。
B代表以下通式的C7-C12片段(根据依泊昔酮的编号体系)：
Figure A0080371700141
其中，
R3’代表氢、C1-C10烷基、芳基、C7-C20芳烷基，
R4a’和R4b’相同或不同，并代表氢、C1-C10烷基、芳基、C7-C20芳烷基、或者一起形成-(CH2)p基团，其中p＝2、3、4、或5，
R5’代表氢、C1-C10烷基、芳基、C7-C20芳烷基，
D-E代表以下基团：
V表示氧原子、两个烷氧基基团OR17、C2-C10直链或支链的亚烷基-α，ω-二氧基团、或H/OR16，
W表示氧原子、两个烷氧基基团OR19、C2-C10直链或支链的亚烷基-α，ω-二氧基团、或H/OR18；
R16和R18各自独立地表示氢或保护基PG1；
R17和R19各自独立地表示C1-C20烷基。
C代表以下通式的C13-C16片段(根据依泊昔酮的编号体系)：
Figure A0080371700151
其中，
R8’代表氢、C1-C20烷基、芳基、C7-C20芳烷基，它们都可被取代；
R7’代表氢原子；
R20是氢原子或保护基PG2；
R21表示羟基、卤素、经保护的羟基基团OPG3、卤化鏻基团PPh3 +Hal-(Ph＝苯基；Hal＝F、Cl、Br、I)、膦酸酯基团P(O)(OQ)2(Q＝C1-C10烷基或苯基)或氧化膦基团P(O)Ph2(Ph＝苯基)；
U表示氧原子、两个烷氧基基团OR23、C2-C10直链或支链的亚烷基-α，ω-二氧基团、H/OR9或者CR10R11，
    其中，
    R23表示C1-C20烷基，
    R9表示氢或保护基PG3，
    R10、R11可以相同或不同，每个表示氢、C1-C20烷基、芳
        基、C7-C20芳烷基，或者R10和R11与亚甲基碳原子一
        起表示5-7元的碳环。
作为烷基的R1a’、R1b’、R2a’、R2b’、R3’、R4’、R5’、R8’、R9、R10、R11、R12、R13b、R14b、R15a、R15b、R17和R23，可以是直链或支链的、1-20个碳原子的烷基基团，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、庚基、己基、癸基。
烷基R1a’、R1b’、R2a’、R2b’、R3’、R4’、R5’、R8’、R9、R10、R11、R12、R13b、R14b、R15a、R15b、R17和R23可以是全氟代的或被1-5个卤素原子、羟基基团、C1-C4烷氧基团、C6-C12芳基基团(可以被1-3个卤素原子取代)所取代。
作为芳基的R1a’、R1b’、R2a’、R2b’、R3’、R4’、R5’、R8’、R9、R10、R11、R12、R13b、R14b、R15a和R15b可以是取代或未被取代的碳环或者具有一个或多个杂原子的杂环基团，如苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、噁唑基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、噻唑基，而这些基团又可以在一处或多处被卤素、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、-NH2、-NO2、-N3、-CN、C1-C20烷基、C1-C20酰基、C1-C20酰氧基基团所取代。杂环基团中的杂原子可以被氧化，因此，例如噻唑环可为N-氧化物的形式。
在R1a’、R1b’、R2a’、R2b’、R3’、R4’、R5’、R8’、R9、R10、R11、R12、R13b、R14b、R15a和R15b的芳烷基基团中，环中可以包含最多14个碳原子，优选6-10个碳原子，以及链中包含1-8个碳原子，优选1-4个碳原子。例如，适当的芳烷基基团可以是苄基、苯乙基、萘甲基、萘乙基、呋喃甲基、噻吩乙基和吡啶丙基。环可以在一处或多处被卤素、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、-NO2、-N3、-CN、C1-C20烷基、C1-C20酰基、C1-C20酰氧基基团所取代。
保护基PG的代表有烷基和/芳基取代的甲硅烷基、C1-C20烷基、C4-C7环烷基(其在环上可另外含有氧原子)、芳基、C7-C20芳烷基、C1-C20酰基和芳酰基。
对于用于保护基PG的烷基、甲硅烷基和酰基，本领域的熟练人员知道那些是适当的。优选那些容易从相应的烷基醚和甲硅烷基醚上断裂的烷基或甲硅烷基，例如甲氧甲基、甲氧乙基、乙氧乙基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基以及烷基磺酰基和芳基磺酰基。适当的酰基可以是甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、新戊酰基、丁酰基或苯甲酰基，其可以被氨基和/或羟基取代。
R9和R12中的酰基基团PGX或PGZ可以含有1-20个碳原子，其中优选甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基和新戊酰基。
R1a和R1b形成的亚烷基基团中的指标m优选为2、3或4。
对于X来说，可能的C2-C10亚烷基-α，ω-二氧基团优选为乙二醇缩酮或新戊基缩酮。
本发明例如提供以下通式I化合物的变化方案：
式I的化合物，其中R8是氢原子；
式I的化合物，其中R8是甲基；
式I的化合物，其中R8是氢原子，而R2是乙基；
式I的化合物，其中R8是氢原子，而R1a和R1b一起代表亚丙基；
式I的化合物，其中R8是氢原子，而R1a和R1b一起代表亚丙基；
式I的化合物，其中R8是甲基，R1a和R1b一起代表亚丙基，而X代表2-吡啶基；
式I的化合物，其中R8是氢原子，而X代表2-吡啶基；
式I的化合物，其中R2是乙基，R1a和R1b一起代表亚丙基，而X代表2-吡啶基；
式I的化合物，其中R8是氢原子，R2代表乙基，而R1a和R1b一起代表亚丙基；
式I的化合物，其中R8是氢原子，R2代表乙基，R1a和R1b一起代表亚丙基，而X代表2-吡啶基。
本发明尤其指下列的化合物：
(4S，7R，8S，9S，13(E或Z)，16S(E))-4，8-二羟基-16-(2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1(S或R)，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(1(S或R)，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-3-(2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13(E或Z)，16S(E))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1(S或R)，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(1(S或R)，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13(E或Z)，16S(E))-4，8-二羟基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧杂-5，5-(1，3-亚丙基)-7，9，13-三甲基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1(S或R)，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)-10，12，16-三甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(1(S或R)，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)-10，12，16-三甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13(E或Z)，16S(E))-4，8-二羟基-16-(2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧杂-5，5-(1，3-亚丙基)-7，9，13-三甲基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1(S或R)，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)-10，12，16-三甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(1(S或R)，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-3-(2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)-10，12，16-三甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13(E或Z)，16S(E))-4，8-二羟基-16-(2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1(S或R)，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(1(S或R)，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-3-(2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13(E或Z)，16S(E))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧杂-5，5-(1，3-亚丙基)-9，13-二甲基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1(S或R)，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)-12，16-二甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(1(S或R)，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)-12，16-二甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13(E或Z)，16S(E))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧杂-5，5-(1，3-亚丙基)-9，13-二甲基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1(S或R)，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)-12，16-二甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(1(S或R)，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)-12，16-二甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13(E或Z)，16S(E))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1(S或R)，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(1(S或R)，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13(E或Z)，16S(E))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧杂-5，5-(1，3-亚丙基)-9，13-二甲基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1(S或R)，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)-12，16-二甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(1(S或R)，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)-12，16-二甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧杂-7-丙基-5，5，9，13-四甲基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-10-丙基-7，11-二羟基-3-(1-甲基-2-(2-N-氧基吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(1R，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16S)-10-丙基-7，11-二羟基-3-(1-甲基-2-(2-N-氧基吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-10-丙基-7，11-二羟基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(1R，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16S)-10-丙基-7，11-二羟基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧杂-7-丙基-5，5，9，13-四甲基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1R，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-10-丙基-7，11-二羟基-3-(1-甲基-2-(2-N-氧基吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16S)-10-丙基-7，11-二羟基-3-(1-甲基-2-(2-N-氧基吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(1R，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-10-丙基-7，11-二羟基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16S)-10-丙基-7，11-二羟基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮。部分片段A的制备(于1997年11月13日申请的DE 197 51 200.3以及相应的PCT/EP98/05064)
已知以下通式的化合物可用于合成依泊昔酮A的C1-C6片段(依泊昔酮编号体系)(Schinzer等人，Chem.Eur.J.1996，2，No.11，1477-1482；Schinzer等人，Angew.Chem.，1997，109，No.5，543-544)。
该合成方法的缺陷是总收率仅为10.5％，非常低，在C3处需要引入手性，使得必须合成昂贵而且化学上不稳定的辅剂，该辅剂以等摩尔量使用而且不能回收，并且仅有约80％的光学诱导，证明是不完全的。
然而，对于工业应用的合成，高收率和高光学纯度是必须的。
在Angew.Chem.1997，109，No.1/2，170-172中，Nicolaou等人描述了在C-1处带有羧基的C1-C6成分的合成，其可用于合成依泊昔酮或者依泊昔酮衍生物。
Figure A0080371700232
(TBS＝叔丁基二甲基甲硅烷基)。C3处的立体化学是通过与Brown试剂烯丙基异松莰烯基硼烷(+)Ipc2B(烯丙基)，其必须以等摩尔量引入反应物中，而且不能回收。
Nicolaou等人在Nature，第387卷，1997，第268-272页中描述了使用该成分来合成依泊昔酮A和B以及一些依泊昔酮衍生物；在J.Am.Chem.Soc.第334卷，1997，第7960-7973页描述了合成依泊昔酮A及其衍生物；在J.Am.Chem.Soc.第119卷34号，1997，7974-77911页描述了合成依泊昔酮A和B以及一些依泊昔酮衍生物。
Nicolaou等人在Angew.Chem.1997，109，No.19，2181-2187页还描述了通过结合固相合成法来制备依泊昔酮A类似物。该文献还描述了依泊昔酮B类似物。作为C1-C6成分，使用以下化合物：
Figure A0080371700241
P＝TBS
对于给药应用合成，如果在不使用昂贵的手性辅助基团上进行合成，则是非常有利的。
因此，本发明的目的是发现一种合适的合方法，其收率高，而且以高光学纯度产生所希望的产物，不需要昂贵的手性辅助基团。
另外，新的合成法使得该成分中的取代基可以在更宽的范围内变化，因此最终可由此制备依泊昔酮衍生物。
通式A的部分片段(合成成分)可容易地由以下起始物制备：
a)通式IIa的pantolactone：
Figure A0080371700242
其中
R1a’和R1b’都代表甲基，或者
b)通式XXVIII的丙二酸二烷基酯：
Figure A0080371700251
其中
R1a’和R1b’的含意与通式A的相同，而且
烷基相互独立地代表C1-C20烷基、C3-C10环烷基或者C4-C20烷基环烷基。
用廉价的pantolactone可有效地制备其中R1a’＝R1b’＝甲基的部分片段A，其光学纯度大于98％。
该合成法以D-(-)-pantolactone为例描述在以下合成路线1中。由L-(+)-pantolactone可得到对映体化合物ent-A-II至ent-A-XIV，它们相应于A-II至A-XIV，而且由外消旋的DL-pantolactone，可得到相应的外消旋化合物rac-A-II至rac-A-XIV。
                    合成路线1
          *仅当A-XIII中的R2a’和R2b’为氢时步骤a(A-II###A-III)：
pantolactone(A-II)中的游离羟基根据本领域技术人员已知的方法保护。作为保护基PG4，本领域技术人员已知的保护基如甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、戊酰基、丁酰基、或苯甲酰基，都是合适的。
对此可参考例如“有机合成中的保护基(Protective Groups inOrganic Synthesis)”Theodora W.Green.John Wiley and Sons。
优选的是这些保护基可在酸性反应条件下断裂，如甲氧基甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和三甲基甲硅烷基。
特别优选的是四氢吡喃基。步骤b(A-III###A-IV)：
经保护的内酯A-III还原为乳醇A-IV。作为还原剂，在还原性方面改性的氢化铝类物质如二异丁基氢化铝是合适的。还原反应在惰性溶剂中进行，如甲苯，优选在低温下。步骤c(A-IV###A-V)
乳醇A-IV开环形成羟基烯烃A-V，同时增加一个碳原子。为此目的，本领域技术人员已知的方法，如根据Tebbe的烯烃化，Wittig或者Wittig/Horner反应，添加有机金属化合物脱氢，都是合适的。优选的是使用甲基三芳基卤化鏻的Wittig反应，如甲基三苯基溴化鏻，并添加强碱，如正丁基锂、叔丁醇钾、乙醇钠、和亚己基二硅氮烷钠，优选正丁基锂作为碱。步骤d(A-V###A-VI)
A-V中的游离羟基根据本领域技术人员已知的方法进行保护。作为保护基PG5，本领域技术人员已知的保护基，以及步骤a(A-II###A-III)中提到的保护基，都是合适的。
优选的保护基能够在氟离子的作用下断裂，如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、和三异丙基甲硅烷基。
特别优选的是叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基。步骤e(A-VI###A-VII)：
按照反Markovnikov取向在A-VI的双键上加成水。为此目的，本领域技术人员已知的方法都是合适的，如用硼烷的反应，其随后氧化为相应的硼酸酯，并进行皂化。作为硼烷类物质，优选在惰性溶剂如四氢呋喃和乙醚中的硼烷-四氢呋喃复合物、硼烷-二甲基硫复合物、9-硼烷二环[3.3.1]壬烷。作为氧化剂，优选使用过氧化氢，在皂化硼酯时，优选使用碱金属氢氧化物，如氢氧化钠。步骤f(A-VI###A-VIII)：
现根据本领域技术人员已知的方法断裂在步骤a时引入的保护基PG4。如果其是一个可在酸性条件下断裂的保护基，则可用稀矿物酸在水-醇溶液中实现，并可借助于催化剂量的酸，如在醇溶液、优选乙醇或异丙醇中的对甲苯磺酸、对甲苯磺酸-吡啶盐、樟脑磺酸。步骤g(A-VII###A-VIII)：
A-VII中单保护的1，3-二醇的两个醇官能团的共同保护可在酸性催化剂下通过以下方法进行：用通式R15a-CO-R15b的羰基化合物进行直接再缩酮化，或者用通式R15a-C(OC2H5)2-R15b、R15a-C(OC2H4)2-R15b、R15a-C(OCH2C(CH3)2CH2O)-R15b的醛进行再缩酮化，其中R15a和R15b与以上的定义相同。作为酸，步骤f中提到的酸是合适的。优选使用对甲苯磺酸，并任选添加铜(II)或钴(II)盐，如硫酸铜(II)。步骤h(A-VII###A-IX)：
A-VIII中1，3-二醇的两个醇官能团的保护可在酸性催化剂下通过以下方法进行：用通式R15a-CO-R15b的羰基化合物进行直接再缩酮化，或者用通式R15a-C(OC2H5)2-R15b、R15a-C(OC2H4)2-R15b、R15a-C(OCH2C(CH3)2CH2O)-R15b的醛进行再缩酮化，其中R15a和R15b与以上的定义相同。再缩酮化优选用2，2-二甲氧基丙烷进行。作为酸，步骤f中提到的酸是合适的。优选使用樟脑磺酸。步骤i(A-IX###A-X)：
现根据本领域技术人员已知的方法断裂在步骤d中引入的保护基PG5。如果其是甲硅烷基醚，在断裂时合适的是用氟化物的反应，如四丁基氟化铵、氟化氢-吡啶复合物、氟化钾，或者使用稀矿物酸，使用催化剂量的酸，如在醇溶液、优选在乙醇或异丙醇中的对甲苯磺酸、对甲苯磺酸-吡啶盐、樟脑磺酸。步骤k(A-X###A-XI)：
根据本领域技术人员已知的方法将A-X中的伯醇氧化为醛。例如，可以用氯铬酸吡啶、重铬酸吡啶、三氧化铬-吡啶复合物进行氧化，根据Swern或相关方法的氧化，如使用在二甲基亚砜中的草酰氯，使用Dess-Martin periodinane，在惰性溶剂中使用氮氧化物，如N-甲基-吗啉子基-N-氧化物，其中存在合适的催化剂，如四丙基过钌酸铵。步骤1(A-XI###A-XII)：
用通式M-CHR2a’R2b’的有机金属化合物使醛A-XI反应形成式A-XII的醇，其中M代表碱金属，优选为锂，或者二价金属MX，X代表卤素，而R2a’和R2b’基团的定义与上述相同。作为二价金属，优选为镁和锌，对于卤素X，优选为氯、溴和碘。步骤m(A-XII###A-XIII)：
根据步骤k中提到的条件将A-XII中的仲醇氧化为酮A-XIII。优选用N-甲基-吗啉子基-N-氧化物及四丙基过钌酸铵进行氧化反应。步骤n(A-XIII###A-XIV)：
如果A-XIII中的R2a’为氢，存在为此目的引入第二个R2a’基团的可能性，该基团的定义与上述相同，但不包括氢。为此目的，A-XIII中的酮用强碱转化为烯醇化物，所述强碱例如是二异丙基酰胺锂，然后与通式X-R2a’的化合物反应，其中X代表卤素。卤素X优选为氯、溴和碘。
以上描述的途径也可用于合成C1-C6依泊昔酮成分，其在C-1上包含羧酸或其酯(A中R13＝CO2R13b)。
以下以衍生于D-(-)-pantolactone的中间步骤A-V为例在合成路线2中描述成分A-XXII的合成。由L(+)-pantolactone得到相应于A-V至A-XXVII的对映异构体化合物ent-A-V至ent-A-XXVII，并可由外消旋的DL-pantolactone得到相应的外消旋化合物rac-A-V至rac-A-XXVII。
                    合成路线2步骤o(A-V###A-XV)：
根据上述步骤k中提到的反应条件将A-V中的伯醇氧化为醛A-XV。优选根据Swern的氧化方法。步骤p(A-XV###A-XVI)：
用通式M-CHR2a’R2b’的有机金属化合物使醛A-XV反应形成式A-XVI的醇，其中M代表碱金属，优选为锂，或者二价金属MX，X代表卤素，而R2a’和R2b’基团的定义与上述相同。作为二价金属，优选为镁和锌，对于卤素X，优选为氯、溴和碘。步骤q(A-XVI###A-XVII)：
按照反Markovnikov取向在A-XVI的双键上加成水。为此目的，步骤e中描述的方法是合适的。步骤r(A-XVII###A-XVIII)
根据本领域技术人员已知的方法保护A-XVII中的游离羟基。作为保护基PG4，本领域技术人员已知的保护基，以及步骤a(A-II###A-III)中已经提到的保护基，都是合适的。
优选的是那些可以在碱性或氢解反应条件下断裂的保护基，如苄基、对硝基苄基、乙酰基、丙酰基、丁酰基和苯甲酰基。
特别优选的是苯甲酰基。步骤s(A-XVIII###A-XIX)：
根据步骤k中提到的条件将A-XVII中的仲醇氧化为酮A-XIX。优选的是用N-甲基-吗啉子基-N-氧化物以及四丙基过钌酸铵进行的氧化反应。步骤t(A-XIX###A-XX)：
现在选择性地断裂XIX中的保护基PG6。如果其是可氢解断裂的保护基，则在钯或铂催化剂存在下于惰性溶剂如乙酸乙酯或乙醇中进行氢化。如果其是可碱性断裂的保护基，则在醇溶液中用碳酸盐进行皂化，如在甲醇中的碳酸钾，在碱金属氢氧化物的水溶液中进行皂化，如氢氧化锂或氢氧化钠，都是优选的，同时可使用可与水混溶的有机溶剂，如甲醇、乙醇、四氢呋喃或二恶烷。步骤u(A-XVII###A-XXI)；
根据步骤k中提到的条件将A-XVII中的醇氧化为酮醛A-XXI。优选用N-甲基-吗啉子基-N-氧化物及四丙基过钌酸铵的氧化，以及根据Swern的氧化。步骤v(A-XX###A-XXI)：
根据步骤k中提到的条件将A-XX中的伯醇氧化为酮醛A-XXI。优选用N-甲基-吗啉子基-N-氧化物及四丙基过钌酸铵的氧化。步骤w(A-XXI###A-XXII)：
根据本领域技术人员已知的方法将A-XXI中的醛氧化为羧酸A-XXII(R13b＝氢)。例如，可以使用根据Jones的氧化反应，用高锰酸钾的氧化反应，例如在叔丁醇和磷酸二氢钠组成的含水体系中，在含水叔丁醇中以及任选存在氯捕获物如2-甲基-2-丁烯时用亚氯酸钠的氧化反应。
例如用重铬酸吡啶以及所希望的醇HO-R13b在惰性溶剂如二甲基甲酰胺中，可将A-XXI中的醛氧化为酯A-XXII，其中R13b与上述定义相同，而且等于氢。步骤x(A-VII###A-XXIII)：
根据步骤k中提到的条件将A-VII中的伯醇氧化为醛A-XXIII。优选用N-甲基-吗啉子基-N-氧化物及四丙基过钌酸铵的氧化，以及根据Swern的方法。步骤y(A-XXIII###A-XXIV)：
根据步骤w中提到的条件将醛A-XXIII氧化为羧酸或其酯A-XXIV。步骤z(A-XXIV###A-XXV)：
根据步骤i断裂在步骤d中引入的保护基PG5。步骤aa(A-XXV###A-XXVI)：
根据步骤k中提到的条件将A-XXV中的伯醇氧化为醛A-XXVI。优选用N-甲基-吗啉子基-N-氧化物及四丙基过钌酸铵的氧化，以及根据Swern的方法。步骤ab(A-XXVI###A-XXVII)：
根据步骤1中的条件使醛A-XXVI反应，形成式A-XXVII的醇。步骤ac(A-XXVII###A-XXII)：
根据步骤k中提到的条件将A-XXVII中的仲醇氧化为酮A-XXII。优选用N-甲基-吗啉子基-N-氧化物及四丙基过钌酸铵的氧化。
其中R1a’和R1b’都与通式A的定义相同的通式A化合物也可由廉价或者容易得到的丙二酸二烷基酯以有效的方式制得，其具有高的光学纯度。
该合成方法描述在以下合成路线3中。
                    合成路线3
Figure A0080371700351
步骤ad(A-XXVIII###A-XXIX)：
相应的经取代的丙二酸酯衍生物A-XXVIII是可市售得到或者可根据本领域技术人员已知的方法由丙二酸或其酯，还原为二醇A-XXIX。为此目的，本领域技术人员已知的还原剂如二异丁基氢化铝以及复合金属氢化物如氢化铝锂都是合适的。步骤ae(A-XXIX###A-XXX)：
根据本领域技术人员已知的方法选择性地保护A-XXIX中的游离羟基。作为保护基PG7，本领域技术人员已知的保护基，以及步骤a(A-II###A-III)中提到的保护基，都是合适的。
优选包含硅的保护基。步骤af(A-XXX###A-XXXI)：
根据步骤k中提到的条件将A-XXX中剩余的伯羟基氧化为醛A-XXXI。优选用N-甲基-吗啉子基-N-氧化物及四丙基过钌酸铵的氧化，使用氯铬酸吡啶、重铬酸吡啶，以及根据Swern的方法。步骤ag(A-XXXI###A-XXXII)：
在3-羟基丁醛反应中，醛A-XXXI与乙酸的酯chG1OC(O)CH3反应，其中chG1代表手性辅助基团。在3-羟基丁醛反应中，化合物chG1OC(O)CH3以光学纯的形式使用。手性辅助基团的类型决定3-羟基丁醛反应是否产生高的非对映异构选择性或者产生可用物理方法分离的非对映异构体混合物。非对映选择性3-羟基丁醛反应可参考Angew.Chem.99(1987)，24-37。作为手性辅助基团chG1，例如2-苯基-环己醇、长叶薄荷醇、2-羟基-1，2，2-三苯基乙醇和8-苯基薄荷醇都是合适的。步骤ah(A-XXXII###A-XXXIII)：
非对映异构体纯的化合物A-XXXII可根据本领域技术人员已知的方法，皂化酯单元，同时释放可重复使用的手性辅助成分chG1-OH，转化为A-XXXIII或者ent-A-XXXIII类型的对映体纯化合物。在皂化时，醇溶液中的碳酸盐，如甲醇中的碳酸钾，使用与水混溶的有机溶剂如甲醇、乙醇、四氢呋喃或二恶烷的碱金属氢氧化物的水溶液，如氢氧化锂或氢氧化钠，都是合适的。步骤ai(A-XXXII###A-VIII)：
作为步骤ah的替代方法，也可还原性地除去手性辅助基团。以此方式，可得到A-VIII类型的对映体纯的化合物或者ent-A-VIII。还原反应可根据本领域技术人员已知的方法进行。作为还原剂，例如二异丁基氢化铝和复合金属氢化物如氢化铝锂都是合适的。
化合物A-VIII或ent-A-VIII可如上所述转化为A-XIII或者ent-A-XIII类型的化合物。相应地，A-XXXII或ent-A-XXXII类型的化合物可根据上述方法转化为A-XXII或ent-A-XXII类型的化合物。
作为上述方法的替代方法，也可不使用手性辅助基团chG1。以此方式，rac-A-VIII或者rac-A-XXXIII类型的化合物的外消旋混合物则可通过相应的外消旋前体物质来得到。这些混合物可通过本领域技术人员已知的外消旋物分离法进行分离，如手性柱上的色谱法。然而，也可用外消旋混合物连续进行合成。
本发明因此还涉及制备通式A的方法，其特征在于，
a)通式IIa的pantolactone，或者
b)通式XXVIII的丙二酸二烷基酯被用作起始物。
另外，本发明还涉及通式A’的新C1-C6-依泊昔酮成分：
Figure A0080371700371
其中：
R2代表CH2OR2a、CHO、CO2R2b、COX，
R2a、R2b代表氢、C1-C20烷基、芳基、C7-C20芳烷基，
R3代表氢、OR3a、X、OSO2R3b，
R3a代表氢或者与R2a一起表示-(CH2)n基团或者CR6aR6b基团，
R3b代表C1-C4烷基、芳基，
X代表卤素，
n代表2-4，
R6a、R6b相同或不同，并代表C1-C8烷基、C6-C10芳基或者一起代表-(CH2)o基团，
o代表3-6，
R6a还可代表氢，
R4a、R4b相同或不同，并代表氢、C1-C10烷基、C7-C20芳烷基或者一起代表-(CH2)m基团，
m代表2-5，
R5a、R5b相同或不同，并代表氢、C1-C10烷基、C7-C20芳烷基或者一起代表-(CH2)p基团，
p代表2-5，
R5c代表氢；包括所有的立体异构体以及它们的混合物，R2和R3中的游离羟基可醚化或酯化，A和R2中的游离羰基可以被缩酮化、转化成烯醇醚或被还原，A中游离的酸基可以与碱一起转化为相应的盐，
但不包括以下化合物：
Figure A0080371700381
Figure A0080371700391
P＝TBS
还发现通式A″的合成成分
Figure A0080371700392
其中：
R3代表OR3a，
R3a代表氢或保护基PG，
R4a、R4b相同或不同，并代表氢、C1-C10烷基、C7-C20芳烷基或者一起代表-(CH2)m基团，
m代表2-5，
R5a、R5b相同或不同，并代表氢、C1-C10烷基、C7-C20芳烷基或者一起代表-(CH2)p基团，
p代表2-5，
包括所有的立体异构体以及它们混合物和1中的游离羰基，可容易地如下缩酮化：
使通式II的化合物其中
X是氯或溴原子，而且2-恶唑烷酮环具有(4R，5S)-或者(4S，5R)-构型，
与通式III的化合物反应
Figure A0080371700401
其中
R4a、R4b相同或不同，并代表氢、C1-C10烷基、C7-C20芳烷基或者一起代表-(CH2)m基团，
m代表2-5，
R5a、R5b相同或不同，并代表氢、C1-C10烷基、C7-C20芳烷基或者一起代表-(CH2)p基团，
p代表2-5，
形成通式IV的化合物其中
2-恶唑烷酮环具有(4R，5S)-构型，而且3’-碳原子具有R构型，或者
2-恶唑烷酮环具有(4S，SR)-构型，而且3’-碳原子具有S构型，
用保护基PG保护IV中的3’-羟基时，通过断裂恶唑烷酮基团并任选地断裂保护基PG，由此可进行制备。
通式II的化合物与通式III的化合物的反应可在通式II化合物的碳-卤键中插入金属或金属盐，由此将通式II的化合物转化为金属烯醇盐后进行。
作为金属或金属盐，本领域技术人员已知的所有金属或金属盐通常都适合用于Reformatzky反应(参考例如A.Fuerstner，Synthesis 1989，571-590)。
根据本发明，优选使用氯化铬(II)。
恶唑烷酮环几乎定量地回收，而且在由通式IV化合物断裂时不损失光学活性。
作为烷基R4a、R4b、R5a和R5b可以考虑直链或支链具有1-20个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、庚基、己基和癸基。
烷基R4a、R4b、R5a和R5b可以是全氟代或被1-5个卤原子、羟基、C1-C4烷氧基、C6-C12芳基(其可被1-3个卤原子取代)取代。
R4a、R4b、R5a和R5b中的芳烷基可在环中包含最多至14个碳原子，优选6-10个碳原子，在烷基链中包含1-8个碳原子，优选1-4个碳原子。作为芳烷基，例如苄基、苯乙基、萘甲基、萘乙基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、和吡啶基丙基是合适的。环可以在一处或多处被卤素、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、-NH2、-NO2、-N3、-CN、C1-C20烷基、C1-C20酰基、C1-C20酰氧基基团所取代。
作为保护基PG，本领域技术人员已知的所有基团都可考虑用作此等保护基。在此情况下优选含甲硅烷基的保护基，如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基和三异丙基甲硅烷基。
作为保护基可参考“Protective Groups in Organic Synthesis”，Theodora W.Green.John Wiley and Sons。
卤素代表氟、氯、溴和碘。
根据本发明的方法需要的通式II化合物可通过在强碱如正丁基锂存在下用溴-或氯乙酰基氯酰基化(4R，5S)-或者(4S，5R)-4-甲基-5-苯基-2-恶唑烷酮来得到。
3-位中羟基的立体活性随后可通过手性辅助基团来控制。
根据本发明的方法需要的通式III化合物可市售得到或者可简单地进行制备。
如果通式III的化合物不能市售得到，它们则可根据图1和2中所示的方法来制备。
    图1：起始物为(取代的)苹果酸1)见起始物C，其中R4a＋R4b＝亚丙基2)1，3-丙醇有时可市售得到并可在该点处用于合成中图21)这些起始物可市售得到或者可根据本领域技术人已知的方法制得。2)仲胺：优选吡啶或吗啉，或者R6和R7相互独立地表示直链或支链C1-C6-烷基。
根据本发明制备的通式I化合物可类似于依泊昔酮A和B的上述合成方法来合成，或者改性依泊昔酮骨架的C1-C6部分的依泊昔酮衍生物的合成方法(Schinzer：Chem.Eur.J.1996，2，No.11，1477-1482；Angew.Chem.1997，109，No.5，pp.543-544，Nicolaou等人：Angew.Chem.1997，109，No.1/2，pp.170-172；Nature，Vol.387，1997，pp.268-272；J.Am.Chem.Soc.，Vol.119，No.34，1997，pp.7960-7973；J.Am.Chem.Soc.，Vol.119，No.34，1997，pp.7974-7991；Angew.Chem.1997，109，No.19，pp.2181-2187)。
用通式A″的化合物可实现取代基的变化。
根据本发明的方法更显著的优点还在于所使用的手性辅助基团(4R，5S)-或者(4S，5R)-4-甲基-5-苯基-2-恶唑烷酮在从经保护的通式IV化合物断裂后可简单地回收，而且还可再使用，在合成中没有光学诱导作用的丢失。
按照这些方法得到的成分、它们的对映体或者这些对映体的混合物，都适合于与在C-7处(依泊昔酮编号体系)具有羰基官能团的依泊昔酮成分进行醛醇缩合，这与依泊昔酮A和依泊昔酮B的上述总合成路线一样。
成分A、它们的对映体或者这些对映体的混合物还适合于与在C-15(依泊昔酮编号体系)处具有羟基官能团的依泊昔酮成分进行酯化，这与依泊昔酮A和B的上述总合成路线一样。部分片段B的制备：
                    合成路线4
Figure A0080371700461
步骤a(B-II###B-III)：
B-II中的羟基可根据本领域技术人员已知的方法保护。作为保护基PG8，本领域技术人员已知的保护基，以及步骤a(A-II###A-III)中已经提到的保护基，都是合适的。
优选的是包含硅的保护基，其可在酸性反应条件或者使用氟化物时断裂，例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基和三异丙基甲硅烷基。
特别优选的是叔丁基二甲基甲硅烷基。步骤b(B-III###B-IV)：
根据本领域技术人员已知的方法将B-III中的游离羟基转化为离去基团LG。作为离去基团LG，例如卤素如溴或碘，或者由相应的磺酰卤或磺酸酐根据本领域技术人员已知的方法制得的烷基-或芳基磺酸酯，都是合适的。
作为离去基团，优选为三氟甲烷磺酸酯。步骤c(B-IV###B-VII)
根据本领域技术人员已知的方法化合物B-IV用通式B-V的羰基化合物的烯醇化物进行烷基化，其中chG2可以是单个烷氧基或者是手性辅助基团。烯醇化物是通过强碱如二异丙基酰胺锂、亚己基二硅氮烷锂在低温下产生的。作为手性辅助基团chG2-H(V-VI)，合适的是以光学纯和廉价方式得到的手性醇，如长叶薄荷醇、2-苯基环己醇、2-羟基-1，2，2-三苯基乙醇、8-苯基薄荷醇，或者可以光学纯和廉价方式得到并包含活性NH-基团的化合物，如胺、氨基酸、内酰胺或恶唑烷酮。优选的是恶唑烷酮；特别优选的是式B-VIa至B-VId的化合物。通式B-VII的α-羰基碳上的绝对立体化学是根据相应的对映体选择来决定的。以此方式，通式B-VII至B-XVII的化合物或者它们的相应对映体ent-B-VII至ent-B-XVII可以对映体纯的方式得到。如果手性醇如乙醇被用作chG2-H(V-VI)，则得到外消旋化合物rac-B-VII至rac-B-XVII。步骤d(B-VII###B-VIII)
如果chG2基团代表步骤c中提到的手性辅助基团中的一个，则后者可通过将B-VII酯化为通式B-VIII的烷基酯来回收。酯化反应可根据本领域技术人员已知的方法来进行。优选的是用简单的醇如甲醇或乙醇在相应的钛(IV)醇盐存在下进行。步骤e(B-VIII###B-IX)：
B-VIII中的酯还原为醇B-IX。作为还原剂，本领域技术人员已知的还原剂，如氢化铝类物质，如氢化铝锂或者二异丁基氢化铝，都是合适的。该反应在惰性溶剂如乙醚、四氢呋喃、甲苯中进行。步骤e’(B-VII###B-IX)：
作为步骤d和e的替代方法，B-VII中的羰基可根据步骤e中的条件立即还原为通式V-IX的醇。在此，也可回收手性辅助成分chG2-H。步骤f(B-IX###B-X)：
B-IX中的游离羟基可根据本领域技术人员已知的方法进行保护。作为保护基PG9，本领域技术人员已知的保护基，以及步骤a(A-II###A-III)中提到的PG4保护基，都是合适的。
优选的保护基是能够在酸性条件下断裂的保护基，如甲氧基甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、和三甲基甲硅烷基。
特别优选的是四氢吡喃基。步骤g(B-X###B-XI)：
根据本领域技术人员已知的方法断裂在步骤a中引入的保护基PG8。如果其是甲硅烷基醚，以下反应对于断裂都是合适的：用氟化物的反应，如四丁基氟化铵、氟化氢-吡啶复合物、氟化钾，或者使用稀矿物酸，使用催化剂量的酸，如对甲苯磺酸、对甲苯磺酸-吡啶盐、樟脑磺酸，其是在醇溶液中，优选在乙醇和异丙醇中。步骤h(B-XI###B-XII)：
根据本领域技术人员已知的方法将B-XI中的伯醇氧化为通式B-XII的醛。例如，可以用氯铬酸吡啶、重铬酸吡啶、三氧化铬-吡啶复合物进行氧化，根据Swern或相关方法的氧化，如使用在二甲基亚砜中的草酰氯，使用Dess-Martin periodinane，在惰性溶剂中使用氮氧化物，如N-甲基-吗啉子基-N-氧化物，其中存在合适的催化剂，如四丙基过钌酸铵。优选的是根据Swern的氧化反应，以及使用N-甲基-吗啉子基-N-氧化物及四丙基过钌酸铵的氧化反应。步骤i(B-XII###B-XIII)：
根据本领域技术人员已知的方法用通式M-R5’的有机金属化合物使醛B-XII反应形成通式B-XIII的醇，其中M代表碱金属，优选为锂，或者二价金属MX，X代表卤素，而R5’的定义与上述相同。作为二价金属，优选为镁和锌，对于卤素X，优选为氯、溴和碘。步骤k(B-XIII###B-XIV)：
根据步骤h中的方法将醇B-XIII氧化为通式B-XIV的酮。优选用N-甲基-吗啉子基-N-氧化物和四丙基过钌酸铵的氧化反应。步骤1(B-XIII###B-XV)：
B-XIII中的羟基可根据步骤a中的方法用保护基PG10保护。优选的是包含硅的保护基，其可在酸性反应条件或者使用氟化物时断裂，例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基和三异丙基甲硅烷基。
特别优选的是叔丁基二苯基甲硅烷基。步骤m(B-XV###B-XVI)：
根据步骤g中的方法断裂在步骤f中引入的保护基PG9。步骤n(B-XVI###B-XVII)：
根据步骤h中所述的方法将醇B-XVI氧化为通式B-XVII的醛。优选根据Swern进行氧化反应。
作为替代方法，通式B-XIII的化合物可用合成路线5中描述的方法制备。
                    合成路线5
Figure A0080371700501
步骤o(B-XVIII###B-XIX)：
由可廉价制得的通式B-XVIII的乙酸乙酯衍生物开始，其中R4a’和R4b’与上述定义相同，在低温下通过强碱如二异丙基酰胺锂和亚己基二硅氮烷锂的作用形成酯烯醇物，然后与3-卤-1-丙炔反应，优选3-溴-1-丙炔，形成通式B-XIX的化合物。步骤p(B-XIX###B-XX)：
根据步骤e中描述的方法将酯B-XIX还原为醇B-XX，优选使用二异丁基氢化铝。步骤q(B-XX###B-XXI)：
B-XX中的羟基可根据步骤a中的方法用保护基PG10保护。优选的是包含硅的保护基，其可在酸性反应条件或者使用氟化物时断裂，例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基和三异丙基甲硅烷基。
特别优选的是叔丁基二甲基甲硅烷基。步骤r(B-XXI###B-XIII)
根据本领域技术人员已知的方法对乙炔B-XXI脱质子化，所得的乙炔化物可与通式B-XXII的羰基化合物反应，其中R5’如上定义，形成通式XIII的醇。对于脱质子化，可使用烷基碱金属化合物，如丁基锂或者其他的强碱，如亚己基二硅氮烷碱金属或者二异丙基酰胺锂。优选的是正丁基锂。
在合成路线5中描述的方法，首先得到外消旋化合物rac-B-XIII。任选地，根据合成路线6进行的rac-B-XIX或者rac-B-XX步骤为化学外消旋物断裂提供了可能性，并因此可得到对映体纯化合物B-XX或ent-B-XX，如果R4a’不与R4b’相同。
                    合成路线6
Figure A0080371700521
步骤s(rac-B-XIX###B-XIXa)：
外消旋化合物rac-B-XIX可用手性醇chG3-OH重新酯化，该手性醇是根据本领域技术人员已知的方法以光学纯的方式得到的，例如在步骤d中描述的方法，以形成非对映体酯B-XIXa的混合物。作用手性醇，例如可使用长叶薄荷醇、2-羟基-1，2，2-三苯基乙醇、和8-苯基薄荷醇。步骤t(B-XIXa###B-XX和ent-B-XX)：
非对映体纯酯B-XIXa可根据步骤e中描述的方法还原为醇B-XX或者ent-B-XX，其中步骤s中描述的辅助成分chG3-OH可回收。步骤u(rac-B-XX###B-XXa)；
外消旋化合物rac-B-XX可根据本领域技术人员已知的方法与手性酸chG4-CO2H、及其酯、酸酐或酰卤反应，该手性酸是以光学纯方式得到的，以形成非对映体酯Xxa的化合物，然后通过简单的色谱法分离。作为手性酸，例如可以是苹果酸、酒石酸或它们的衍生物。步骤v(B-XXa###B-XX和ent-B-XX)：
根据步骤e中描述的方法，对映体纯酯B-Xxa可还原为醇B-XX或ent-B-XX，或者根据本领域技术人员已知的方法皂化，其中在后一种情况下，可回收在步骤u中描述的辅助成分chG4-CO2H。部分成分C的制备：
已知的是以下式的化合物(TBDMS代表叔丁基二甲基甲硅烷基)可用于合成依泊昔酮A的C13-C16片段(依泊昔酮编号体系)(Schinzer，Chem.Eur.J.1996，2，No.11，1477-1482)。
Figure A0080371700531
Schinzer等人描述的合成方法通过根据Sharpless的动力外消旋体断裂引入了所需要的手性。必须的色谱分离、不足的对映体过量(80％)以及总收率低，都使该方法不适合于工业合成。而工业合成需要高的收率以及合成产物具有高的光学纯度。
还已知的是，上述合成成分可通过Wittig反应用以下的膦酸酯转化为以下式的化合物
Figure A0080371700533
其可用于在依泊昔酮合成中引入C13-C20片段。
式C的部分片段可由苹果酸有效地制得，其中光学纯度高(大于99.5％)，而且苹果酸价格低廉，能够以合理的价格得到。
以下的合成路线7以L-(-)-苹果酸(C-I)为例描述了该方法。由D-(+)-苹果酸(ent-C-I)起始，的相应的对映体化合物(ent-C-II至ent-C-XI)，而由外消旋苹果酸(rac-C-I)则得到相应的外消旋化合物(rac-C-II至rac-C-XI)。
                    合成路线7
Figure A0080371700541
步骤a(苹果酸C-1 C-II)：
根据文献中已知的方法(Liebigs Ann.Chem.1993，1273-1278)将L-(-)-苹果酸转化为羟基内酯C-II。步骤b(C-II###C-III)：
化合物C-II中的游离羟基根据本领域技术人员已知的方法进行保护。作为保护基PG12，本领域技术人员已知的保护基，以及在部分a(A-II###A-III)中已经描述的保护基，都是合适的。
优选的保护基能够在氟化物的作用下断裂，但对于弱酸性反应条件是稳定的，如叔丁基二苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、或者三异丙基甲硅烷基。
特别优选的是叔丁基二苯基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基。步骤c(C-III###C-IV)：
根据本领域技术人员已知的方法将内酯C-III还原为乳醇C-IV。在反应活性方面经过改进的氢化铝类物质如二异丁基氢化铝适合用作还原剂。反应在惰性溶剂如甲苯中进行，优选在低温下(-20至-100C)。步骤d(C-IV###C-V)：
乳醇C-IV反应形成式C-V的化合物是用通式M-R8’的有机金属化合物来进行的，其中M代表碱金属，优选为锂，或者二价金属MX，X代表卤素，而R8’的定义与上述相同。作为二价金属，优选为镁和锌，对于卤素X，优选为氯、溴和碘。步骤e(C-V###C-VI)：
化合物C-V中的伯羟基根据本领域技术人员已知的方法，相对于仲羟基，被选择性地保护。
仲羟基任选地根据本领域技术人员已知的方法也可进行保护。
作为保护基PG13和PGVI″，本领域技术人员已知的保护基，以及步骤a(A-II###A-III)中描述的保护基PG4，都是合适的。优选的保护基是在弱酸性反应条件下存在保护基PG10时可选择性断裂的保护基，而保护基PG10是在合成通式I的化合物时由组分A引入的，如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、或者叔丁基二甲基甲硅烷基。
特别优选的是叔丁基二甲基甲硅烷基。步骤f(C-VI###C-VII)：
根据本领域技术人员已知的方法将C-VI中的仲醇氧化为酮C-VII。例如，可以用氯铬酸吡啶、重铬酸吡啶、三氧化铬-吡啶复合物进行氧化，根据Swern或相关方法的氧化，如使用在二甲基亚砜中的草酰氯，使用Dess-Martin periodinane，在惰性溶剂中使用氮氧化物，如N-甲基-吗啉子基-N-氧化物，其中存在合适的催化剂，如四丙基过钌酸铵。优选的是根据Swern的氧化反应。步骤g(C-VII###C-VIII)：
对于其中U为CR10′R11′的化合物，该基团可根据本领域技术人员已知的方法建立。为此目的，Wittig反应或者Wittig/Horner反应，脱水加成有机金属化合物MCHR10′R11′，都是合适的。优选的是Wittig反应和Wittig/Horner反应，其中使用CR10′R11′P(Ph)3 +Hal-类型的卤化鏻或者CR10′R11′P(O)(O烷基)2类型的膦酸酯，其中Ph为苯基，R10′、R11′和卤素的定义如上所述，与强碱作用，如正丁基锂、叔丁醇钾、乙醇钠和亚己基二硅氮烷钠，优选正丁基锂作为碱。
对于其中U代表两个烷氧基OR23或者C2-C10亚烷基-α，ω二氧基的化合物，酮可根据本领域技术人员已知的方法进行缩酮化，例如在催化下使用醇HOR23或者C2-C10亚烷基-α，ω-二醇。步骤h(C-VIII###C-IX)：
在步骤e这引入的保护基PG13根据本领域技术人员已知的方法可在PG12存在上选择性地断裂。如果其是可酸性断裂的保护基，则断裂优选在弱酸性条件下进行，如在惰性溶剂中用稀有机酸反应。优选乙酸。步骤i(C-IX###C-X)：
游离伯羟基任选地根据本领域技术人员已知的方法转化为卤化物。优选的卤化物是氯化物，但特别优选是溴和碘化物。羟基被溴取代可例如通过三苯基膦/四溴乙烷来进行，但也可根据本领域技术人员已知的方法。碘原子的取代可由溴化物进行，例如根据Finkelstein法在丙酮中用碘化钠进行取代。羟基直接转化为碘也是可行的，例如在二氯甲烷中使用元素碘、咪唑和三苯基膦。
如果U最终代表H/OR9而R9代表氢原子，则化合物C-VI’阶段中的伯羟基转化为卤原子可在选择性脱除伯羟基后进行。步骤k(C-X###C-XI)：
如果C13-C16单元的连接是用依泊昔酮基团的12位或者依泊昔酮片段，如C7-C12单元，通过Wittig反应，如Nature Vol.387，268-272(1997)所述，根据本领域技术人员已知的方法，由卤化物C-X起始可产生C-XI类型的三苯基卤化鏻(R21＝P(Ph)3 +Hal-)、烷基或芳基膦酸酯(R21＝P(O)(OQ)2)或者氧化膦(R21＝P(O)Ph2)。在此情况下，Ph代表苯基，Hal代表氟、氯、溴或碘；而Q是C1-C10烷基或苯基。
在制备磷盐时，例如相应的卤化物与三苯基膦在溶剂如甲苯或苯中的反应是合适的。
膦酸酯的制备可通过例如卤化物C-X与金属化二烷基亚膦酸酯的反应来进行。金属化通常是用强碱如丁基锂进行的。
制备氧化膦可例如通过卤化物C-X与金属化二苯基膦的反应以及随后进行氧化反应来完成。对于金属化，如丁基锂的强碱也是合适的。随后氧化为氧化膦的反应可例如用稀过氧化氢水溶液来完成。
发现式C’的化合物可由廉价的对映体纯苹果酸以非常有效的方式制备，其令人惊奇地具有足够高的光学纯度(大于99.5％)，虽然在根据本发明描述的方法中，还基本上存在完全或部分外消旋化的可能性。
如上所述，已知的方法产生其中R1是甲基、R2是叔丁基二甲基甲硅烷基或苄基、R3是O-叔丁基二甲基甲硅烷基、而X是氧原子或者(2-甲基噻唑-4-基)亚甲基的化合物，其光学纯度仅有约80％。
另外，根据本发明的方法的化学收率明显高于Schinzer等人描述的方法的收率。例如，根据本发明由L-(-)-苹果酸起始制备(3S)-5-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)-甲硅烷基]氧基]-3-[[(1，1-二甲基乙基)-二苯基甲硅烷基]氧基]-2-戊烷酮的收率为26.5％几乎为Schinzer等人在制备(3S)-苄基氧基-5-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)-甲硅烷基]氧基]-2-戊烷酮(14.35％，Chem.Eur.J.1996，2，No.11，1477-1482)以及制备(3S)-3-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)-甲硅烷基]氧基]-5-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)-甲硅烷基]氧基]-2-戊烷酮(20.58％，Angew.Chem.1997，109，No.5，543-544)时的收率的2倍。
该对比是基于上述文献中表明的收率，其中如上所述，考虑到根据已知方法得到的化合物不是以对映体纯的方式累积，所以对映体纯的化合物的实际收率应更低，而且在此以及随后的阶段需要额外的纯制步骤以得到对映体纯的化合物。
而且，根据本发明的方法使得可以在C13-C16成分上有更宽范围的取代变化。
因此，本发明涉及制备通式C’的化合物的方法，其特征在于使用L-(-)-苹果酸、D-(+)-苹果酸或者外消旋苹果酸作为起始物。
优选使用光学纯D-(+)-或者L-(-)-苹果酸。
本发明还涉及在制备过程中出现的通式V、VI和VI’的中间体化合物(以下合并为VI″)：其中
R1、PG1和R5与通式C’中的定义相同，而且
PG2＋H代表氢原子或者保护基PG2。
这些化合物是根据本发明制备的，其中通式R1Y的有机金属化合物，其中R1与通式C’中的定义相同，而Y代表碱金属原子或MZ，M代表二价金属原子，Z是卤原子，被添加在通式IV的化合物中：
Figure A0080371700602
其中PG1与通式C中的定义相同，而乳醇环打开。
优选锂作为碱金属原子。
如果是MZ，镁和锌优选作为二价金属原子，对于卤原子，主要考虑氯、溴和碘。
另外，本发明还涉及通式C的新C13-C16依泊昔酮成分：
Figure A0080371700603
其中
R1代表氢、C1-C20烷基、芳基、C7-C20芳烷基，它们都可是被取代的，
R2代表氢或保护基PG1，
R3代表羟基、卤素、经保护的羟基OPG2、卤化鏻基团PPh3 +Hal-(Ph＝苯基，Hal＝F、C1、Br、I)，膦酸酯基团P(O)(OQ)2(Q＝C1-C10烷基或苯基)或者氧化膦基团P(O)Ph2(Ph＝苯基)，
X代表氧原子、两个烷氧基基团OR4、C2-C10直链或支链的亚烷基-α，ω-二氧基团、H/OR5、或者基团CR6R7，
     R4代表C1-C20烷基，
     R5代表氢或保护基PG3，
     R6、R7相同或不同，并代表氢、C1-C20烷基、芳基、C7-
         C20芳烷基、或者R6和R7一起与亚甲基碳原子形成5
         -7元碳环，其中不是同时
R1可为甲基，R2可为叔丁基二甲基甲硅烷基或苄基，R3为O-叔丁基二甲基甲硅烷基，而X为(2-甲基噻唑-4-基)亚甲基，或者
R1可为甲基，R2可为叔丁基二甲基甲硅烷基，R3为三苯基碘化鏻，而X为(2-甲基噻唑-4-基)亚甲基。
首先不要求保护的是已由Schinzer等人根据非本发明的方法(Chem.Eur.J.1996，2，No.11，1477-1482；以及Angew.Chem.1997，109，No 5，543-544)制得的化合物。
第二不要求保护的是K.C.Nicolaou等人在Nature，Vol.387，1997，268-272中提到的(5E，3S)-[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-4-甲基-5-(2-甲基噻唑-4-基)-戊-4-烯-1-基]-三苯基碘化鏻。
为更详细的描述在通式C中出现的取代基R1、R4、R6、R7、PG1、PG2和PG3，通式C’中取代基的声明仍有效。
根据本发明，通式C的化合物中优选的是其中：
R1代表氢原子，任选取代的C1-C4烷基，任选被1-3个选自于以下组中的取代基取代的苯基：卤素、游离羟基或经保护的羟基OPG4、C1-C4烷基、叠氮基、硝基、腈和氨基(NH2)，和/或
X代表氧原子，和/或
R6和/或R7所代表的芳基为任选被1-3个选自于以下组中的取代基取代的苯基：卤素、游离羟基或经保护的羟基、OPG5、CO2H、CO2-烷基、C1-C4烷基、叠氮基、硝基、腈、氨基(NH2)，或者代表任选被1-2个C1-C4烷基取代的5或6元杂芳香基，
特别是对于选自于以下组中的取代基：2、3-呋喃基，2-、3-、4-吡啶基，2-、4-、5-噻唑基，2-、4-和5-咪唑基，它们可任选地被1或2个C1-C4烷基取代，和/或
PG1、PG2和PG3选自于以下组中：甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、戊酰基、丁酰基、或苯甲酰基，
PG1特别是叔丁基二苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或三异丙基甲硅烷基；
PG2特别是叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酰基、苯甲酰基、苄基或四氢吡喃基。
对于保护基PG4和PG5，PG1、PG2和PG3中指出的保护基都是合适的。部分片段ABC的制备以及它们成环为I：
在此方面，在DE 197 51 200.3和PCT/EP98/05064中描述的方法也是合适的。
通式AB的部分片段：
Figure A0080371700631
其中：R1a’、R1b’、R2a’、R2b’、R3、R4a、R4b、R5、R13、R14、D、E、V和Z都与以上定义相同，而PG14代表氢原子或者保护基PG，该化合物是由以上描述的片段A和B根据合成路线8所示的方法制得的。
                    合成路线8步骤a(A＋B###AB)
其中W为氧原子而且额外的羰基任选被保护的化合物B用通式A的羰基化合物的烯醇化物烷基化。烯醇化物是在低温下由强碱的作用产生的，所述强碱例如是二异丙基酰胺锂、亚己基二硅氮烷锂。通式ABC的部分片段其中R1a’、R1b’、R2a’、R2b’、R3、R4a、R4b、R5、R13、R14、D、E、U和Z都与以上定义相同，该化合物是由以上描述的片段AB和C根据合成路线9所示的方法制得的。
                    合成路线9步骤b(AB＋C###ABC)
其中R21为Wittig盐、而且任选存在的额外羰基被保护的化合物C用合适的碱脱质子化，例如正丁基锂、二异丙基酰胺锂、叔丁醇钾、亚己基二硅氮烷钠或锂，然后与化合物AB反应，其中V为氧原子。步骤c(ABC###1)
其中R13代表羧酸CO2H、而R20代表氢原子的化合物ABC根据本领域技术人员已知用于形成大的大环内酯的方法反应，形成式I的化合物，其中Y为氧原子。优选的方法描述在“Reagents for OrganicSynthesis，第16卷353页”，其中使用2，4，6-三氯苯甲酰氯及合适的碱，如三乙基胺、4-二甲基甲酰胺和氢化钠。步骤d(ABC###1)
其中R13代表CH2OH而R20代表氢原子的化合物ABC优选使用三苯基磷和偶氮二酯反应，例如偶氮二甲酸二乙酯，形成式I的化合物，其中Y代表2个氢原子。
其中R13代表CH2OSO2烷基或CH2OSO2芳基或CH2OSO2芳烷基、而R20代表氢原子的化合物ABC，在用合适的碱如氢化钠、正丁基锂、4-二甲基氨基吡啶、Huenig碱和烷基亚己基二硅氮烷脱质子化后，成环为式I的化合物，其中Y代表2个氢原子。
上述成分A、B和C的柔性官能团确保了由上述方法衍生并导致形成成分ABC的连接顺序。这些方法列于下表中。
可能的连接 连接方法a-e 优先条件
A＋B###A-B a：3-羟基丁醛(见合成路线8) Z＝W＝氧
B＋C###B-C b：Wittig(类似于合成路线9)c：McMurry U＝氧，R21＝Wittig盐或者氧化膦或者膦酸酯U＝V＝氧
A＋C###A-C c：酯化(如2，4，6-三氯苯甲酰氯/4-二甲基氨基吡啶)d：醚化(如Mitsunobu) R13＝CO2R13b或者CO卤素而且R20＝氢R13＝CH2OH而R20＝氢或SO2-烷基或SO2-芳基或SO2-芳烷基
根据这些方法，可连接合成路线10中显示的成分A、B和C。
                    合成路线10
I、A、B、C、AB、ABC中的游离羟基可通过醚化或酯化进一步进行官能改性，而羰基通过缩酮化、形成或还原烯醇醚进行改性。
本发明涉及这些化合物的所有立体异构体以及它们的混合物。新衍生物的生物学作用及应用
式I的新化合物是非常有价值的药物。其通过稳定所形成的微管而与微管蛋白相互作用，并因此能够以阶段特异性的方式影响细胞分裂。这主要涉及快速生长的肿瘤细胞，其生长在很大程度上不受细胞间调节机制影响。该类型的活性成分主要适合用于治疗恶性肿瘤。其可例如应用于治疗卵巢、胃、结肠、腺体、乳腺、肺、脑和颈部癌症，恶性黑素瘤，急性淋巴细胞性和髓细胞性白血病。根据本发明的化合物由于它们的性质基本上是用于抗血管生成治疗，还可用于治疗慢性炎性疾病如牛皮癣或关节炎。为避免细胞的非受控增殖，而且更好地与医疗移植物相配适，本发明的化合物基本上还可以应用于或者引入至用于此目的的聚合物材料中。根据本发明的化合物可单独使用或者与其他用于肿瘤治疗的物质组合使用。
例如，可与以下物质进行组合：
·铂复合物，如顺铂、卡铂；
·插入性物质，例如蒽环类抗生素，如多柔比星，或者蒽吡唑类抗生素，如C1-941；
·与微管蛋白相互作用的物质，例如长春藤生物碱类物质，如长春新碱、长春碱，或者紫杉烷类物质，如紫杉醇、taxotere，或者大环内酯类物质，如rhizoxin，或者其他化合物，如秋水仙碱、combrestastatin A-4；
·DNA拓扑异构酶抑制剂，如喜树碱、依托泊苷、topotecan、替尼泊苷；
·叶酸-或者嘧啶-抗代谢物，如洛美曲索、吉西他宾(Gemcitubin)；
·DNA烷基化剂，如阿多来新、Dystamycin A；
·生长因子(如PDGF、EGF、TGFb、EGF)抑制剂，如生长抑素、舒拉明、韩蛙皮素拮抗剂；
·蛋白酪氨酸激酶或者蛋白激酶A或C的抑制剂，如制表菌素、染料木素、星形孢菌素、ilmofosine、8-Cl-cAMP；
·抗激素类物质，例如抗孕激素类物质，如米非司酮、奥那司酮，或者抗雌激素类物质，如他莫昔芬，或者抗雄激素类物质，如乙酸环丙孕酮；
·转移抑制化合物，例如花生酸类物质，如PG12、PGE1、6-氧代-PGE1，以及它们稳定的衍生物(如伊洛前列素、西卡前列素、米索前列素)；
·影响有丝分裂信号传导的肿瘤RAS蛋白抑制剂，如法呢基蛋白转移酶的抑制剂；
·对抗促进肿瘤生长的因子或者它们的受体的天然或者合成的抗体，如erbB2抗体。
本发明还涉及基于药物学上可接受的化合物(即、在所用剂量时没有毒性的通式I化合物)以及任选的常规使用的辅剂和载体的药物制剂。
根据本领域已知的药剂学方法，本发明的化合物可制成用于肠道、经皮、非胃肠道或局部给药的制剂。它们可以片剂、包衣片、凝胶胶囊、颗粒、栓剂、植入剂、可注射的无菌水或油性注射液、混悬液或乳液、软膏剂、乳膏剂和凝胶剂的剂型给药。
在此情况下，活性成分可与制药学中常规使用的辅剂相混合，如阿拉伯胶、滑石、淀粉、甘露醇、甲基纤维素、乳糖、表面活性剂如Tweens或Myrj、硬脂酸镁、含水或非水载体、石蜡衍生物、清洁剂、分散剂、乳化剂、防腐剂以及用于矫正口味的调味剂(如精油)。
因此，本发明还涉及包含至少一种本发明的化合物作为活性成分的药物组合物。剂量单元包括约0.1-100mg的活性成分。在人中，根据本发明的化合物的剂量约为0.1-1000mg每天。
以下实施例用于更为详细地解释本发明，而不是对本发明范围的限制。
在相应起始物以及根据本发明的化合物的实施例号，在各种情况下都以实施例1开始。由Pantolactone或者丙二酸二烷基酯制备通式A的成分(DE 197 51 200.3或者PCT/EP98/05064)
实施例1(3S)-1-氧杂-2-氧代-3-(四氢吡喃-2(RS)-基氧基)-4，4-二甲基-环戊烷
在干燥的氩气氛下使74.1g(569mmol)的D-(-)-pantolactone在1升无水二氯甲烷中的溶液与102ml的3，4-二氢-2H-吡喃及2g的对甲苯磺酸吡啶盐混合，然后在23℃下搅拌16小时。将其倾倒在饱和碳酸氢钠溶液中，有机相进行分离，并在硫酸钠上干燥。过滤并蒸发溶剂后，残留物在约5kg的硅胶上用正己烷和乙酸乙酯组成的化合物进行色谱分离。分离出119.6g(558mmol，98％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.13(3H)，1.22(3H)，1.46-1.91(6H)，3.50-3.61(1H)，3.86(1H)，3.92(1H)，4.01(1H)，4.16(1H)，5.16(1H)ppm
实施例2(2RS，3S)-1-氧杂-2-羟基-3-(四氢吡喃-2(RS)-基氧基)-4，4-二甲基-环戊烷
在干燥的氩气氛下将实施例1中制得的化合物117.5g(548mmol)在2.4升无水甲苯中的溶液冷却至-70℃，在1小时的时间内与540ml的1.2M二异丁基氢化铝甲苯溶液混合，然后在-70℃下再搅拌3小时。温热至-20℃，与饱和氯化铵溶液、水混合，过滤除去沉淀出的铝盐。滤液用水及饱和氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂后，分离出111.4g(515mmol)无色油状的标题化合物，其无需纯制即用于下一步反应中。
IR(CHCl3)：3480，3013，2950，2874，1262，1133，1074，1026和808cm-1
实施例3(3S)-2，2-二甲基-3-(四氢吡喃-2(R)-基氧基)-戊-4-烯-1-醇和(3S)-2，2-二甲基-3-(四氢吡喃-2(S)-基氧基)-戊-4-烯-1-醇
在干燥的氩气氛中，于-60℃下使295g甲基-三苯基溴化鏻在2.5升无水四氢呋喃中的悬浮液与313ml的2.4M正丁基锂在己烷中的溶液混合，然后加热至23℃，再搅拌1小时，并冷却至0℃。其与66.2g(306mmol)实施例2中制得的化合物在250ml的四氢呋喃中混合，加热至23℃，然后搅拌18小时。将其倾倒至饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷萃取几次，然后在硫酸钠上干燥合并的有机萃取液。过滤并除去溶剂后，残留物在约5升的细硅胶上用正己烷和乙酸乙酯组成的混合物进行梯度洗脱。分离出无色油状的标题化合物的非极性THP异构体36.5g(170mmol，56％)、标题化合物的极性THP-异构体14.4g(67.3mmol，22％)、以及7.2g(33.3mmol，11％)的起始物。
1H-NMR(CDCl3)：非极性异构体：δ＝0.78(3H)，0.92(3H)，1.41-1.58(4H)，1.63-1.87(2H)，3.18(1H)，3.41(1H)，3.48(1H)，3.68(1H)，3.94(1H)，4.00(1H)，4.43(1H)，5.19(1H)，5.27(1H)，5.75(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)：极性异构体：δ＝0.83(3H)，0.93(3H)，1.42-1.87(6H)，2.76(1H)，3.30(1H)，3.45(1H)，3.45(1H)，3.83(1H)，3.89(1H)，4.65(1H)，5.12-5.27(2H)，5.92(1H)ppm
实施例4(3S)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-2，2-二甲基-戊烷-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-戊-4-烯
在干燥的氩气氛中，使实施例3中制得的59.3g(277mmol)的THP异构体混合物在1000ml无水二甲基甲酰胺中的溶液与28g咪唑和85ml的叔丁基二苯基氯硅烷混合，然后在23℃下搅拌16小时。将其倾倒至饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷萃取几次，合并的有机萃取液用水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂后，残留物在细硅胶上用正己烷和乙酸乙酯组成的混合物进行梯度洗脱。分离出106.7g(236mmol，85％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.89(3H)，0.99(3H)，1.08(9H)，1.34-1.82(6H)，3.40(1H)，3.51(2H)，3.76(1H)，4.02 91H)，4.67(1H)，5.18(1H)，5.23(1H)，5.68(1H)，7.30-7.48(6H)，7.60-7.73(4H)ppm
实施例5(3S)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-2，2-二甲基-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-戊烷-5-醇
在干燥的氩气氛中，于23℃下使3.09g(6.83mmol)在实施例4中制得的化合物于82ml四氢呋喃中的溶液与13.1ml的1M硼烷在四氢呋喃中的溶液混合，然后使它们反应1小时。用冰冷却，然后与16.4ml的5％氢氧化钠溶液以及8.2ml的30％过氧化氢溶液混合，并再搅拌30分钟。将其倾倒至饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷萃取几次，合并的有机萃取液用水、饱和氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸镁上干燥。过滤并除去溶剂后，残留物在细硅胶上用正己烷和乙酸乙酯组成的梯度体系进行色谱纯制。分离出1.78g(3.78mmol，55％)的标题化合物，其是可色谱分离的两个THP-差向异构体的混合物，还得到0.44g(1.14mmol)实施例6的标题化合物，它们都是无色油状产物。
1H-NMR(CDCl3)：非极性THP异构体：δ＝0.80(3H)，0.88(3H)，1.10(9H)，1.18-1.80(9H)，3.27(1H)，3.39(1H)，3.48(1H)，3.64(1H)，3.83(1H)，3.90-4.08(2H)，4.49(1H)，7.31-7.50(6H)，7.58-7.73(4H)ppm
1H-NMR(CDCl3)：极性THP异构体：δ＝0.89(3H)，0.98(3H)，1.08(9H)，1.36-1.60(4H)，1.62-1.79(3H)，1.88(1H)，2.03(1H)，3.37(1H)，3.50(1H)，3.57(1H)，3.62-2.83(4H)，4.70(1H)，7.30-7.48(6H)，7.61-7.73(4H)ppm
实施例6(3S)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-2，2-二甲基-戊烷-3，5-二醇
类似于实施例5使570mg(1.55mmol)在实施例12中制备的化合物的溶液反应，在处理和纯制后，分离出无色油状的标题化合物410mg(1.06mmol)。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.82(3H)，0.93(3H)，1.08(9H)，1.56-1.79(2H)，3.11(1H)，3.50(2H)，3.78-3.92(3H)，4.02(1H)，7.34-7.51(6H)，7.61-7.71(4H)ppm
实施例7，方案I4(S)-[2-甲基-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-丙-2-基]-2，2-二甲基-[1，3]-二恶烷
在干燥的氩气氛中，使100mg(0.212mmol)在实施例5中制备的化合物于2.6ml无水丙酮中的溶液与78.9mg的硫酸铜(II)、刮勺尖的对甲苯磺酸单水合物混合，然后在23℃下搅拌16小时。与饱和碳酸氢钠溶液混合，用乙醚萃取几次，用饱和氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂后得到的残留物在细硅胶上用正己烷和乙酸乙酯组成的梯度体系进行色谱纯制。分离出24mg(56μmol，27％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.83(3H)，0.89(3H)，1.07(9H)，1.30(1H)，1.36(3H)，1.44(3H)，1.71(1H)，3.24(1H)，3.62(1H)，3.86(1H)，3.91-4.03(2H)，7.31-7.48(6H)，7.61-7.74(4H)ppm方案II
320mg(0.88mmol)根据实施例6制备的化合物类似于实施例7的方案I进行反应，并在处理和纯制后分离出234mg(0.548mmol，62％)的标题化合物。方案III
5.60g(14.5mmol)实施例中制备的化合物在250ml无水二氯甲烷中的溶液在干燥的氩气氛中与10ml的2，2-二甲氧基丙烷、145mg的樟脑-10-磺酸混合，并在23℃下搅拌6小时。其与三乙基胺混合，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂后，残留物在细硅胶上用正己烷和乙酸乙酯组成的梯度体系进行色谱分离。分离出5.52g(12.9mmol)无色油状的标题化合物。
实施例84(S)-2-(2-甲基-1-羟基-丙-2-基)-2，2-二甲基-[1，3]-二恶烷
在干燥的氩气氛中，使5.6g(13.1mmol)在实施例7中制得的化合物于75ml无水四氢呋喃中的溶液与39ml的1M四丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶液混合，然后加热至50℃共16小时。与饱和碳酸氢钠溶液混合，用乙酸乙酯萃取几次，用饱和氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂后，残留物在细硅胶上用正己烷和乙酸乙酯组成的梯度体系进行色谱分离。分离出2.43g(12.9mmol)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.87(3H)，0.90(3H)，1.35(1H)，1.37(3H)，1.43(3H)，1.77(1H)，2.93(1H)，3.36(1H)，3.53(1H)，3.79(1H)，3.87(1H)，3.96(1H)ppm
实施例94(S)-4-(2-甲基-1-氧代-丙-2-基)-2，2-二甲基-[1，3]-二恶烷
在干燥的氩气氛中将0.13ml草酰氯于5.7ml无水二氯甲烷中的溶液冷却至-70℃，与0.21ml的二甲基亚砜、200mg(1.06mmol)实施例8中制得的化合物于5.7ml无水二氯甲烷中的溶液混合，然后搅拌0.5小时。其与0.65ml所三乙胺混合，在-30℃下反应1小时，然后与正己烷及饱和碳酸氢钠溶液混合。分离有机相，含水相用正己烷萃取几次，合并的有机萃取液用水洗涤，然后在硫酸镁上干燥。过滤并除去溶剂后得到的残留物无需纯制，即可进一步反应。
实施例104(S)-4-(2-甲基-3(RS)-羟基-戊-2-基)-2，2-二甲基-[1，3]-二恶烷
900mg(4.83mmol)在实施例9中制备的化合物于14ml无水乙醚中的溶液在干燥的氩气氛中于0℃下与2.42ml的2.4M乙基溴化镁乙醚溶液混合，加热至23℃，然后搅拌16小时。与饱和氯化铵溶液混合，有机相分离，并在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂后得到的残留物在细硅胶上用正己烷和乙酸乙酯组成的梯度体系进行色谱纯制。分离出321mg(1.48mmol，55％)标题化合物的非极性3R-或3S-差向异构体，542mg(2.51mmol，52％)标题化合物的极性3R-或3S-差向异构体，还得到77mg实施例8的标题化合物，它们都是油状产物。
1H-NMR(CDCl3)：非极性异构体：δ＝0.86(3H)，0.89(3H)，1.03(3H)，1.25-1.37(2H)，1.37(3H)，1.46(3H)，1.49(1H)，1.84(1H)，3.35(1H)，3.55(1H)，3.8-4.02(3H)ppm
1H-NMR(CDCl3)：极性异构体：δ＝0.72(3H)，0.91(3H)，0.99(3H)，1.25-1.44(2H)，1.38(3H)，1.43-1.60(1H)，1.49(3H)，1.76(1H)，3.39(1H)，3.63(1H)，3.79-4.03(3H)ppm
实施例11(4S)-4-(2-甲基-3-氧代-戊-2-基)-2，2-二甲基-[1，3]-二恶烷
于干燥的氩气氛中使实施例10中制得的混合物850mg(3.93mmol)在63ml无水二氯甲烷中的溶液与分子筛(4A，约80个)、690mg的N-甲基吗啉子基-N-氧化物、70mg四丙基过钌酸铵混合，然后在23℃下搅拌16小时。蒸发浓缩，所得的粗产物在约200ml的细硅胶上用正己烷和乙酸乙酯组成的梯度体系进行色谱纯制。分离出728mg(3.39mmol)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.00(3H)，1.07(3H)，1.11(3H)，1.31(1H)，1.32(3H)，1.41(3H)，1.62(1H)，2.52(2H)，3.86(1H)，3.97(1H)，4.05(1H)ppm
实施例12(3S)-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-2，2-二甲基-3-羟基-戊-4-烯
在干燥的氩气氛中使106.7g(236mmol)实施例4中制得的化合物于1.5升无水乙醇中的溶液与5.9g对甲苯磺酸吡啶混合，在加热至50℃共6小时。除去溶剂后，残留物在细硅胶上用正己烷和乙酸乙酯组成的化合物进行色谱分离。分离出无色油状的标题化合物82.6g(224mmol，95％)，其中还包含5g的乙氧基-四氢吡喃。
1H-NMR(CDCl3)分析样品：δ＝0.89(6H)，1.08(9H)，3.45(1H)，3.49(1H)，3.58(1H)，4.09(1H)，5.21(1H)，5.33(1H)，5.93(1H)，7.34-7.51(6H)，7.63-7.73(4H)ppm
实施例13(4S)-((2RS)-3-甲基-2-羟基-丙-3-基)-2，2-二甲基-[1，3]二恶烷
类似于实施例10，使实施例9中制得的化合物450mg(2.42mmol)与甲基溴化镁反应。处理并纯制后，分离出无色油状的标题混合物的差向异构体431mg(2.13mmol，88％)，该混合物可色谱分离。
实施例14(4S)-4-(3-甲基-2-氧代-丙-3-基)-2，2-二甲基-[1，3]二恶烷
类似于实施例11，使实施例13中制得的化合物420mg(2.08mmol)反应。处理并纯制后，分离出388mg(1.94mmol)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.08(3H)，1.12(3H)，1.33(3H)，1.35(1H)，1.42(3H)，1.63(1H)，2.17(3H)，3.87(1H)，3.98(1H)，4.04(1H)ppm实施例15(4S)-4-((3RS)-2-甲基-3-羟基-己-2-基)-2，2-二甲基-[1，3]二恶烷
类似于实施例10，使450mg(2.42mmol)在实施例9中制得的化合物与正丙基溴化镁反应。处理并纯制后，得到244mg(1.06mmol)标题化合物的差向异构体混合物，其可通过色谱纯制，还得到191mg实施例8中描述的标题化合物，它们都是无色油状产物。
1H-NMR(CDCl3)：非极性异构体：δ＝0.87(3H)，0.89(3H)，0.94(3H)，1.25-1.52(4H)，1.38(3H)，1.45(3H)，1.66(1H)，1.85(1H)，3.46(1H)，3.80-4.02(4H)ppm
1H-NMR(CDCl3)：极性异构体：δ＝0.73(3H)，0.92(3H)，0.95(3H)，1.19-1.84(6H)，1.37(3H)，1.49(3H)，3.49(1H)，3.60(1H)，3.80-4.03(3H)ppm
实施例16(4S)-4-(2-甲基-3-氧代-己-2-基)-2，2-二甲基-[1，3]二恶烷
类似于实施例11，使实施例15中制得的化合物230mg(1.00mmol)反应。处理并纯制后，分离出185mg(0.81mmol，81％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.88(3H)，1.04(3H)，1.12(3H)，1.22-1.37(1H)，1.31(3H)，1.40(3H)，1.48-1.71(3H)，2.46(2H)，3.83(1H)，3.96(1H)，4.04(1H)ppm
实施例17(4R)-4-(2-甲基-3-氧代-戊-2-基)-2，2-二甲基-[1，3]二恶烷
由L-(+)-pantolactone作为起始物，类似于实施例1-9和12中描述的方法，通过相应的对映中间体阶段制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.00(3H)，1.07(3H)，1.12(3H)，1.24-1.37(1H)，1.31(3H)，1.40(3H)，1.61(1H)，2.50(2H)，3.84(1H)，3.95(1H)，4.03(1H)ppm
实施例18(4R)-4-(3-甲基-2-氧代-丙-3-基)-2，2-二甲基-[1，3]二恶烷
由L-(+)-pantolactone作为起始物，类似于实施例1-9和12-14中描述的方法，通过相应的对映中间体阶段制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.07(3H)，1.12(3H)，1.30-1.39(1H)，1.33(3H)，1.43(3H)，1.62(1H)，2.17(3H)，3.86(1H)，3.96(1H)，4.03(1H)ppm
实施例19(4R)-4-(2-甲基-3-氧代-己-2-基)-2，2-二甲基-[1，3]二恶烷
由L-(+)-pantolactone作为起始物，类似于实施例1-9、12、15和16中描述的方法，通过相应的对映中间体阶段制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.88(3H)，1.04(3H)，1.12(3H)，1.22-1.37(1H)，1.31(3H)，1.41(3H)，1.48-1.72(3H)，2.47(2H)，3.84(1H)，3.965(1H)，4.05(1H)ppm
实施例20(2S，4S)-2-(2-氰基苯基)-4-[2-甲基-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-丙-2-基]-[1，3]二恶烷
在干燥的氩气氛中，使1.00g(2.59mmol)实施例6中制得的化合物于50ml苯中的溶液与850mg的2-氰基苯甲醛、一刮勺尖的对甲苯磺酸单水合物混合，然后于水分离器内回流16小时。与0.5ml的三乙基胺混合，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂后，残留物在细硅胶上用正己烷和乙酸乙酯组成的化合物进行色谱分离。分离出1.22g(2.44mmol)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.99(6H)，1.05(9H)，1.47(1H)，1.98(1H)，3.34(1H)，3.63(1H)，3.96-4.09(2H)，4.31(1H)，5.75(1H)，7.17(2H)，7.24-7.51(7H)ppm
实施例21(2S，4S)-2-(2-氰基苯基)-4-(2-甲基-1-羟基-丙-2-基)-[1，3]二恶烷
类似于实施例8，使1.22g(2.44mmol)实施例20中制得的化合物反应，在处理并纯制后，分离出593mg(2.27mmol)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.89(3H)，0.97(3H)，1.51(1H)，2.01(1H)，2.42(1H)，3.31(1H)，3.72(1H)，3.97(1H)，4.02(1H)，4.39(1H)，5.78(1H)，7.46(1H)，7.63(1H)，7.69(1H)，7.75(1H)ppm
实施例22(2S，4S)-2-(2-氰基苯基)-4-(2-甲基-1-氧代-丙-2-基)-[1，3]二恶烷
类似于实施例9，使570mg(2.18mmol)实施例21中制得的化合物反应，在处理后，分离出780mg黄色油状的标题化合物，其无需纯制即用于下一步反应中。
实施例23(2S，4S)-2-(2-氰基苯基)-4-[(3RS)-2-甲基-3-羟基-戊-2-基]-[1，3]二恶烷
类似于实施例10，使780mg(最多2.18mmol)实施例22中制得的化合物反应，在处理和纯制后，分离出468mg(1.62mmol)无色油状的差向异构标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.81-1.09(9H)，1.22-1.43(1H)，1.43-1.70(2H)，2.04(1H)，2.35(0.55H)，2.89(0.45H)，3.41-3.59(1H)，3.89-4.13(2H)，4.36(1H)，5.78(0.45H)，5.81(0.55H)，7.45(1H)，7.54-7.78(3H)ppm
实施例24(2S，4S)-2-(2-氰基苯基)-4-(2-甲基-3-氧代-戊-2-基]-[1，3]二恶烷
类似于实施例11，使463mg(1.60mmol)实施例23中制得的化合物反应，在处理和纯制后，分离出420mg(1.46mmol)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.00(3H)，1.19(3H)，1.24(3H)，1.49(1H)，1.92(1H)，2.56(2H)，4.03(1H)，4.16(1H)，4.32(1H)，5.78(1H)，7.44(1H)，7.60(1H)，7.64-7.72(2H)ppm
实施例25(2S，4S)-4-[2-甲基-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-丙-2-基]-2-苯基-[1，3]二恶烷
类似于实施例20，使1.00g(2.59mmol)实施例6中制得的化合物于50ml甲苯中的溶液与苯甲醛反应，在处理和纯制后，分离出1.2g(2.53mmol，98％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.93(3H)，1.00(3H)，1.07(9H)，1.43(1H)，1.92(1H)，3.30(1H)，3.72(1H)，3.95(1H)，4.00(1H)，4.30(1H)，5.53(1H)，7.18(2H)，7.29-7.49(9H)，7.61(2H)，7.67(2H)ppm
实施例26(2S，4S)-4-(2-甲基-1-羟基-丙-2-基)-2-苯基-[1，3]二恶烷
类似于实施例8，使1.20g(2.53mmol)实施例25中制得的化合物反应，在处理并纯制后，分离出518mg(2.27mmol，87％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.98(6H)，1.49(1H)，2.00(1H)，2.49(1H)，3.46(1H)，3.62(1H)，3.81(1H)，3.98(1H)，4.33(1H)，5.51(1H)，7.30-7.41(3H)，7.41-7.51(2H)ppm
实施例27(2S，4S)-4-(2-甲基-1-氧代-丙-2-基)-2-苯基-[1，3]二恶烷
类似于实施例9，使500mg(2.12mmol)实施例26中制得的化合物反应，在处理后，分离出715mg黄色油状的标题化合物，其无需纯制即用于下一步反应中。
实施例28(2S，4S)-4-[(3RS)-2-甲基-3-羟基-戊-2-基]-2-苯基-[1，3]二恶烷
类似于实施例10，使715mg(最多2.12mmol)实施例27中制得的化合物反应，在处理和纯制后，分离出440mg(1.66mmol)无色油状的差向异构标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.81-1.10(9H)，1.23-1.42(1H)，1.42-1.70(2H)，1.90-2.16(1H)，2.92(0.6H)，3.07(0.4H)，3.40-3.53(1H)，3.86(1H)，3.98(1H)，4.32(1H)，5.49(0.4H)，5.55(0.6H)，7.28-7.40(3H)，7.40-7.51(2H)ppm
实施例29(2S，4S)-4-(2-甲基-3-氧代-戊-2-基]-2-苯基-[1，3]二恶烷
类似于实施例11，使435mg(1.65mmol)实施例28中制得的化合物反应，在处理和纯制后，分离出410mg(1.56mmol，95％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.02(3H)，1.17(3H)，1.23(3H)，1.44(1H)，1.84(1H)，2.58(2H)，3.97(1H)，4.06(1H)，4.30(1H)，5.50(1H)，7.28-7.49(5H)ppm
实施例30(4S)-4-[2-甲基-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-丙-2-基]-2，2-亚戊基-[1，3]二恶烷
类似于实施例20，使1.00g(2.59mmol)实施例6中制得的化合物于50ml甲苯中的溶液与环己酮反应，在处理和纯制后，分离出1.09g(2.34mmol，90％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.84(3H)，0.89(3H)，0.97-1.10(10H)，1.20-1.64(9H)，1.71(1H)，2.13(1H)，3.33(1H)，3.56(1H)，3.81(1H)，3.89(1H)，3.99(1H)，7.32-7.49(6H)，7.60-7.74(4H)ppm
实施例31(4S)-4-(2-甲基-1-羟基-丙-2-基)-2，2-亚戊基-[1，3]二恶烷
类似于实施例8，使1.09g(2.34mmol)实施例30中制得的化合物反应，在处理并纯制后，分离出470mg(2.06mmol，88％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.88(3H)，0.94(3H)，1.24-1.71(10H)，1.81(1H)，2.18(1H)，3.09(1H)，3.39(1H)，3.60(1H)，3.80(1H)，3.87(1H)，4.02(1H)ppm
实施例32(4S)-4-(2-甲基-1-氧代-丙-2-基)-2，2-亚戊基-[1，3]二恶烷
类似于实施例9，使450mg(1.97mmol)实施例31中制得的化合物反应，在处理后，分离出678mg黄色油状的标题化合物，其无需纯制即用于下一步反应中。
实施例33(4S)-4-(2-甲基-3-羟基-戊-2-基)-2，2-亚戊基-[1，3]二恶烷
类似于实施例10，使678mg(最多1.97mmol)实施例32中制得的化合物反应，在处理和纯制后，分离出391mg(1.54mmol，77％)无色油状的差向异构标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.70-1.08(9H)，1.23-1.98(13H)，2.01-2.13(1H)，3.37-3.50(1H)，3.61(0.5H)，3.80-4.06(3.5H)ppm
实施例34(4S)-(2-甲基-3-氧代-戊-2-基]-2，2-亚戊基-[1，3]二恶烷
类似于实施例11，使386mg(1.51mmol)实施例33中制得的化合物反应，在处理和纯制后，分离出376mg(1.48mmol，98％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.01(3H)，1.09(3H)，1.17(3H)，1.22-1.38(3H)，1.40-1.72(8H)，2.15(1H)，2.57(2H)，3.81(1H)，3.92-4.07(2H)ppm
实施例35(4S)-4-[2-甲基-1-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-丙-2-基]-2，2-亚丁基-[1，3]二恶烷
类似于实施例20，使1.00g(2.59mmol)实施例6中制得的化合物于50ml甲苯中的溶液与环戊酮反应，在处理和纯制后，分离出997mg(2.20mmol，85％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.84(3H)，0.88(3H)，0.99-1.10(10H)，1.30(1H)，1.50-1.99(8H)，3.23(1H)，3.60(1H)，3.80-3.98(3H)，7.31-7.49(6H)，7.61-7.73(4H)ppm
实施例36(4S)-4-(2-甲基-1-羟基-丙-2-基)-2，2-亚丁基-[1，3]二恶烷
类似于实施例8，使997mg(2.20mmol)实施例35中制得的化合物反应，在处理并纯制后，分离出415mg(1.94mmol，88％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.90(6H)，1.36(1H)，1.53-2.02(9H)，2.93(1H)，3.39(1H)，3.55(1H)，3.70(1H)，3.87(1H)，3.96(1H)ppm
实施例37(4S)-4-(2-甲基-1-氧代-丙-2-基)-2，2-亚丁基-[1，3]二恶烷
类似于实施例9，使400mg(1.87mmol)实施例36中制得的化合物反应，在处理后，分离出611mg黄色油状的标题化合物，其无需纯制即用于下一步反应中。
实施例38(4S)-4-(2-甲基-3-羟基-戊-2-基)-2，2-亚丁基-[1，3]二恶烷
类似于实施例10，使611mg(最多1.87mmol)实施例37中制得的化合物反应，在处理和纯制后，分离出353mg(1.46mmol，78％)无色油状的差向异构标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.71-1.09(9H)，1.20-1.44(2H)，1.44-1.78(5H)，1.78-2.02(5H)，3.32-3.44(1H)，3.51-3.60(1H)，3.76(1H)，3.80-4.06(2H)ppm
实施例39(4S)-(2-甲基-3-氧代-戊-2-基]-2，2-亚丁基-[1，3]二恶烷
类似于实施例11，使348mg(1.44mmol)实施例38中制得的化合物反应，在处理和纯制后，分离出332mg(1.38mmol，96％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.00(3H)，1.07(3H)，1.17(3H)，1.31(1H)，1.50-2.00(9H)，2.52(2H)，3.84(1H)，3.88-3.99(2H)ppm
实施例401，1-环丁烷二甲醇
在0℃下将170ml的1.2M二异丁基氢化铝溶液滴加在20g(99.9mmol)1，1-环丁烷二甲酸二乙酯于200ml无水四氢呋喃中的溶液内。在0℃下再搅拌1小时，然后添加30ml的水。在Celite上过滤。滤液用硫酸钠干燥，然后真空蒸发浓缩。得到的粗产物(9.9g，85.2mmol，85％)无需纯制即用于下一步反应中。
实施例411-[[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]甲基]环丁烷甲醇
在0℃下将9.9g(85mmol)在实施例40中制得的化合物于100ml无水四氢呋喃中的溶液添加在3.4g氢化钠(60％，在油中)于35ml无水四氢呋喃中的溶液内。再搅拌30分钟，然后添加12.8g叔丁基二甲基甲硅烷基氯在50ml四氢呋喃中的溶液。在25℃下再搅拌1小时，然后将反应混合物倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液中。用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸钠上干燥。真空除去溶剂后，所得的粗产物在硅胶上用己烷和乙酸乙酯的混合物进行色谱分离。得到13.5g(58.6mmol，60％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.04(6H)，0.90(9H)，1.70-2.00(6H)，3.70(4H)ppm实施例421-[[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]甲基]环丁烷甲醛
将8ml草酰氯溶剂在100ml二氯甲烷中。将其冷却至-70℃，然后添加13ml的二甲基亚砜。搅拌3分钟，然后添加13.5g(58.6mmol)实施例41中制得的化合物于80ml二氯甲烷中的溶液。再搅拌15分钟后，滴加58ml的三乙胺。使其温热至0℃。然后将反应混合物倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液中。用二氯甲烷萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发浓缩。粗产物在硅胶上用己烷和乙酸乙酯的混合物进行色谱分离，得到7.7g(33.7mmol，58％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝9.70 s(1H)，3.83 s(2H)，2.20-2.30 m(2H)，1.85-2.00 m(4H)，0.90 s(9H)，0.03 s(6H)ppm
实施例43[1R-[1α(R*)，2β]]-2-苯基环己基3-[1-[[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]甲基]环丁基]-3-羟基丙酸酯(A)和[1R-[1α(S*)，2β]]-2-苯基环己基3-[1-[[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]甲基]环丁基]-3-羟基丙酸酯(B)
用7.2ml的二异丙基胺和丁基锂(32ml的1.6M己烷溶液)制备二异丙基酰胺锂。在-78℃下添加11.2g(1R-trans)-2-苯基环己基乙酸酯在100ml无水四氢呋喃中的溶液，然后在该温度下搅拌30分钟。添加7.7g(33.7mmol)实施例42中制得的化合物在50ml四氢呋喃中的溶液。在-78℃下再搅拌1.5小时，然后将反应混合物倾倒在饱和氯化铵水溶液中。用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发浓缩。粗产物在硅胶上用己烷和乙酸乙酯的混合物进行柱色谱分离，得到6.34g(14.2mmol，42％)的标题化合物A和4.22g(9.4mmol，28％)的标题化合物B。
1H-NMR(CDCl3)A：δ＝0.04(6H)，0.98(9H)，2.69(1H)，3.08(1H)，3.60(1H)，3.67(1H)，3.78-3.84(1H)，4.97(1H)，7.15-7.30(5H)ppm
1H-NMR(CDCl3)B：δ＝0.03(6H)，0.90(9H)，2.68(1H)，2.80(1H)，3.56(1H)，3.68-3.72(1H)，4.99(1H)，7.18-7.30m(5H)ppm
实施例44(S)-1-[1-[[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]甲基]环丁基]-1，3-二丙醇
在0℃下将4ml的1.2M二异丁基氢化铝甲苯溶液滴加在1g(2.24mmol)实施例43中制得的化合物A在10ml无水甲苯中的溶液内。在0℃下搅拌1.5小时，然后添加5ml的水。在Celite上过滤。滤液在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发浓缩。粗产物在硅胶上用己烷和乙酸乙酯的化合物进行柱色谱分离，得到370mg(1.35mmol，60％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.05(6H)，0.90(9H)，1.55-1.60(2H)，1.80(2H)，1.90(3H)，2.10(1H)，3.75(1H)，3.85-3.95(4H)ppm
实施例45(S)-2，2-二甲基-4-[1-[[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]甲基]环丁基]-1，3-二恶烷
在0℃下将370mg(1.35mmol)实施例44中制得的化合物溶解在10ml丙酮中。添加一刮勺尖的对甲苯磺酸，然后在25℃下搅拌2小时。将反应混合物倾倒在饱和碳酸氢钠溶液中。用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发浓缩。粗产物在硅胶上用己烷和乙酸乙酯的混合物进行柱色谱分离，得到38mg(1.07mmol，79％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.03(6H)，0.88(9H)，1.38(3H)，1.42(3H)，1.50-1.80(4H)，2.00(1H)，3.52(1H)，3.62(1H)，3.85-4.00(3H)ppm
实施例46(R)-1-[1-[[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]甲基]环丁基]-1，3-丙二醇
类似于实施例44，使700mg(1.57mmol)实施例43中制得的化合物B反应，在处理和纯制后，分离出250mg(0.91mmol，58％)的标题化合物。
1H-NMR谱的范围与实施例44相同。
实施例47(R)-2，2-二甲基-4-[1-[[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]甲基]环丁基]-1，3-二恶烷
类似于实施例45，使250mg(0.91mmol)实施例46中制得的化合物反应，在处理和纯制后，分离出228mg(0.72mmol，60％)的标题化合物。
1H-NMR谱的范围与实施例45相同。
实施例481-[1-[[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]甲基]环丁基]-1，3-丙二醇
类似于实施例44，使500mg(1.12mmol)实施例43中制得的化合物A和B的混合物反应，在处理和纯制后，分离出190mg(0.69mmol，62％)的标题化合物。
1H-NMR谱的范围与实施例44相同。
实施例492，2-二甲基-4-[1-[[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]甲基]环丁基]-1，3-二恶烷
类似于实施例45，使190mg(0.69mmol)实施例48中制得的化合物反应，在处理和纯制后，分离出171mg(0.54mmol，79％)的标题化合物。
1H-NMR谱的范围与实施例45相同。
实施例50[1R-[1α(S*)，2β]]-2-苯基环己基3-[1-[[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]甲基]环丁基]-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]丙酸酯
类似于实施例1，使460mg(1.03mmol)实施例43中制得的化合物反应在处理和纯制后，分离出398mg(0.75mmol，73％)的无色油状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.01(6H)，0.89(9H)，1.24-1.97(19H)，21.5-2.27(3H)，2.66(1H)，3.12(1H)，3.50(2H)，3.58(1H)，3.98(1H)，4.52(1H)，4.87(1H)，7.09-7.27(5H)ppm
实施例51(S)3-[1-[[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]甲基]环丁基]-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]丙酸
将420mg(3.75mmol)的叔丁基钾悬浮于5ml的乙醚中。添加16μl的水，然后搅拌5分钟。添加398mg(0.75mmol)实施例50中制得的化合物在5ml乙醚中的溶液。搅拌3小时。反应溶液用水稀释，然后用10％盐酸中和。用二氯甲烷萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发浓缩。粗产物在硅胶上用己烷和乙酸乙酯的混合物进行柱色谱分离，得到112mg(0.3mmol)
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.01(6H)，0.90(9H)，1.30-2.25(10H)，3.12(1H)，3.50(2H)，3.58(1H)，3.98(1H)，4.45(1H)ppm
类似于实施例9通过氧化反应断裂甲硅烷基保护基后，可将反应产物转化为醛，类似于实施例10，与有机金属化合物如XMgCHR5aR5b，例如乙基溴化镁，进行反应，随后氧化类似于实施例11得到的醇混合物，转化为权利要求1所述的化合物。
如果在实施例40中起始物1，1-环丁烷二甲酸二乙酯用其他2-取代或2，2-二取代的丙二酸酯衍生物替代，例如类似于实施例9、10和40-41可制得以下化合物。
R4a  R4b  R5a  R5b
-(CH2)2- H  CH3
-(CH2)2- H  CH2-CH3
-(CH2)2- H (CH2)2-CH3
-(CH2)2- H  CH2-C6H5
-(CH2)2- H (CH2)2-C6H5
-(CH2)2- CH3  CH3
-(CH2)2- CH3  CH2-CH3
-(CH2)3- H  CH3
-(CH2)3- H  CH2-CH3
-(CH2)3- H (CH2)2-CH3
-(CH2)3- H  CH2-C6H5
-(CH2)3-  H (CH2)2-C6H5
-(CH2)3-  CH3 CH3
-(CH2)3-  CH3 CH2-CH3
-(CH2)4-  H CH3
-(CH2)4-  H CH2-CH3
-(CH2)4-  H (CH2)2-CH3
-(CH2)4-  H CH2-C6H5
-(CH2)4-  H (CH2)2-C6H5
-(CH2)4-  CH3 CH3
-(CH2)4-  CH3 CH2-CH3
CH3  CH3  H CH3
CH3  CH3  CH2-CH3 CH2-CH3
CH3  CH3  H (CH2)2-CH3
CH3  CH3  H CH2-C6H5
CH3  CH3  H (CH2)2-C6H5
CH2-CH3  CH2-CH3  H CH3
CH2-CH3  CH2-CH3  H CH2-CH3
CH2-CH3  CH2-CH3  H (CH2)2-CH3
CH2-CH3  CH2-CH3  H CH2-C6H5
CH2-CH3  CH2-CH3  H (CH2)2-C6H5
CH3  CH2-CH3  H CH3
CH3  CH2-CH3  H CH2-CH3
CH3  CH2-CH3  H (CH2)2-CH3
CH3  CH2-CH3  H CH2-C6H5
CH3  CH2-CH3  H (CH2)2-C6H5
实施例52(3S)-4，4-二甲基-5-氧代-3-(四氢吡喃-2-基-氧基)-戊-1-烯
类似于实施例9，使5.0g(23.3mmol)实施例3中制得的化合物反应，在处理后，分离出6.1g无色油状的标题化合物，其无需纯制即可用于下一步反应中。
实施例53(3S，5RS)-4，4-二甲基-5-羟基-3-(四氢吡喃-2-基-氧基)-庚-1-烯
类似于实施例10，使6.1g(最多23.3mmol)实施例52中得到的粗产物反应，在处理和纯制后，得到1.59g(6.56mmol)的非极性非对映异构体和1.67g(6.89mmol)的极性非对映异构体，它们都是油状产物。
1H-NMR(CDCl3)非极性异构体：δ＝0.79(3H)，0.84(3H)，1.03(3H)，1.23-1.62(6H)，1.62-1.88(2H)，3.41-3.58(2H)，3.88-4.01(2H)，4.08(1H)，4.47(1H)，5.20(1H)，5.29(1H)，5.78(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)极性异构体：δ＝0.78(3H)，0.93(3H)，1.01(3H)，1.38(1H)，1.47-1.85(7H)，3.39-3.57(3H)，3.90(1H)，4.04(1H)，4.62(1H)，5.21(1H)，5.32(1H)，5.69(1H)ppm
实施例54(3S，5S)-4，4-二甲基-3-(四氢吡喃-2-基-氧基)-庚烷-1，5-二醇和/或(3S，5R)-4，4-二甲基-3-(四氢吡喃-2-基-氧基)-庚烷-1，5-二醇
类似于实施例5，使1.59g(6.56mmol)实施例53中得到的非极性醇反应，在处理后分离出1.14g(4.38mmol)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.78(6H)，1.01(3H)，1.28(1H)，1.36-1.64(6H)，1.64-1.93(4H)，3.41-3.55(2H)，3.61-3.82(2H)，3.87(1H)，3.99(1H)，4.28(1H)，4.56(1H)ppm
实施例55(3S，5R或5S)-1-苯甲酰氧基-4，4-二甲基-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-庚烷-5-醇
在干燥氩气氛中，使1.04g(3.99mmol)实施例54中制得的化合物在20ml无水吡啶中的溶液与476μl的苯甲酰氯混合，然后在23#下搅拌16小时。将其倾倒在饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷萃取，然后在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂后，残留物在约300ml的细硅胶上用正己烷和乙酸乙酯组成的梯度体系进行色谱纯制。分离出785mg(2.15mmol，54％)无色油状的标题化合物，以及352mg的起始物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.83(6H)，1.04(3H)，1.31(1H)，1.38-1.58(5H)，1.74-1.99(3H)，2.12(1H)，3.40(1H)，3.52(1H)，3.90-4.03(2H)，4.28-4.56(4H)，7.45(2H)，7.58(1H)，8.05(2H)ppm
实施例56(3S)-1-苯甲酰氧基-4，4-二甲基-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-庚烷-5-酮
类似于实施例11，使780mg(2.14mmol)实施例55中制得的化合物反应，在处理和纯制后，分离出641mg(1.77mmol，83％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.02(3H)，1.11(3H)，1.23(3H)，1.40-1.56(4H)，1.65-1.87(3H)，1.93(1H)，2.59(2H)，3.36(1H)，3.80(1H)，4.13(1H)，4.32(1H)，4.45(1H)，4.53(1H)，7.45(2H)，7.58(1H)，8.05(2H)ppm
实施例57(3S)-1-羟基-4，4-二甲基-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-庚烷-5-酮
使636mg(1.75mmol)实施例56中制得的化合物在25ml甲醇中的溶液与738mg的碳酸钾混合，然后在23℃下搅拌2小时。其与二氯甲烷混合，过滤，用水洗涤，然后在硫酸钠上干燥有机相。过滤并除去溶剂后，所得的残留物在约100ml的细硅胶上用正己烷和乙酸乙酯组成的梯度体系进行色谱分离。分离出311mg(1.20mmol，69％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.98(3H)，1.07(3H)，1.18(3H)，1.44-1.90(10H)，2.00(1H)，3.50-3.68(2H)，3.74(1H)，3.83-4.06(2H)，4.79(1H)ppm由2-恶唑烷酮辅助基团制备通式A′的成分(PCT/EP98/05064)起始物A)2，2-二甲基-3-氧代戊醛Aa)4-(2-甲基丙-1-烯基)吗啉
将43.6g的吗啉添加在250ml三颈圆底烧瓶中。在5℃下于20分钟的时间内滴加46ml的异丁基醛，通式在冰浴中冷却。在此情况下，观察到非常强烈的温度上升(强防热反应)。添加完成后，通过水分离器对反应物进行回流4小时。水分离器的体积填有异丁基醛。分离出7.5ml的H2O。反应结束后，真空蒸馏反应混合物。
油浴温度：85-90℃
主馏分m＝58.37g 82.03％
沸点：在11mbar时为59℃
产量：58.7g 82.03％Aa)A)2，2-二甲基-3-氧代戊醛
将77.14g丙酰氯于200ml醚p.a.中的溶液添加在1000ml的三口圆底烧瓶中。在6℃的温度下于30分钟的时间内滴加117.73g在Aa)中得到混合物于200ml醚p.A.中的溶液，同时在冰浴中冷却。发生沉淀，得到白色沉淀物。添加完成后，反应物回流5小时，然后在室温下搅拌过夜。所得的白色沉淀物对湿敏感，将其抽滤出来，用乙醚洗涤，然后在油泵中干燥。
粗产物：m＝65.26g的盐酸
在滤液中，可观察到回填(refilling)。
粗产物：m＝35.49g，总共100.75g。
将100.75g盐酸溶解在150ml的水中。含水相以及碳酸氢钠整体的pH设定为0.5，然后用150ml的乙醚萃取4次。有机相用盐水洗涤一次，然后在硫酸钠上干燥。常压下蒸馏出乙醚，残留物在真空中通过小的Vigreux柱(6块板)进行蒸馏。
主馏分：m＝29.65g 27.75％
沸点：在15mbar下为62℃
产量：29.65g 27.75％A)B)2，2-二甲基-3-氧代-丁醛
与A)的方法类似。
反应液：58.37g＝413.36mmol的Aa)，M＝141.21g/mol
100ml的乙醚p.A.
32.45g＝413.38mmol的乙酰氯，M＝078.5g/mol＝1.104g/ml
100ml的乙醚p.A.
在室温下搅拌一个周末
粗产物M＝72.07g的盐酸
处理时，见Ab)
油浴温度：75-80℃
主馏分：m＝18.75g 39.74％
沸点：在11mbar下为50℃
产量：m＝18.7g 39.6％C)1-(1-氧代丙基)-环丁烷甲醛Ca)1，1-环丁烷二甲醇
在0℃下将170ml的1.2M二异丁基氢化铝溶液滴加在20g(100mmol)1，1-环丁烷二甲酸二乙基酯在200ml无水四氢呋喃中的溶液内。在0℃下搅拌1小时，然后条件30ml的水。在Celite上过滤，滤液用硫酸钠干燥，然后真空蒸发浓缩。粗产物(9.9g)无需纯制即用于下一步反应中。Cb)1-[[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]甲基]-环丁烷甲醇
在0℃下将9.9g的Ca)(85mmol)在100ml无水四氢呋喃中的溶液添加在3.4g氢化钠(60％，在油中，85mmol)在35ml无水四氢呋喃中的悬浮液内。搅拌30分钟，然后添加12.8g叔丁基二甲基甲硅烷基氯(85mmol)在50ml四氢呋喃中的溶液。在25℃下再搅拌1小时，然后将反应混合物倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸钠上干燥。真空蒸发溶剂后，所得的粗产物在硅胶上用己烷和乙酸乙酯组成的混合物进行柱色谱分离。得到13.5g(69％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0 04(6H)，0.90(9H)，1.70-2.00(6H)，3.70(4H)ppmCc)1-[[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]甲基]-环丁烷甲醛
将8ml草酰氯溶解在100ml二氯甲烷中。将其冷却至-78℃，然后添加13ml的二甲基亚砜。再搅拌3分钟，然后添加13.5g的Cb)(58.6mmol)在80ml二氯甲烷中的溶液。再搅拌15分钟后，滴加58ml的三乙胺。使其温热至0℃。将反应混合物倾倒在饱和碳酸氢钠溶液中。用二氯甲烷萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发浓缩。用己烷和乙酸乙酯组成的混合物对粗产物进行柱色谱分离，得到7.7g(58％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.03(6H)，0.90(9H)，1.85-2.00(4H)，2.20-2.30(2H)，3.83(2H)，9.70(1H)ppmCd)1-[[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]甲基]-α-乙基环丁烷甲醇
在0℃下将7.7g(33.7mmol)在Cc)中制得的化合物于80ml四氢呋喃中的溶液滴加在20ml的2M乙基氯化镁(40mmol)四氢呋喃溶液中。在0℃下再搅拌30分钟，然后将反应混合物倾倒在饱和氯化钠溶液中。用乙酸乙酯萃取。预先用饱和氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸钠上干燥。蒸发出溶剂后，所得的粗产物在硅胶上通过柱色谱纯制，得到7.93g(91.5％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.09 s(6H)，0.90 s(9H)，1.05(3H)，1.30-1.50(3H)，1.70-1.90(4H)，2.09(1H)，3.19(1H)，3.46(1H)，3.72(1H)，3.85(1H)ppmCe)1-[1-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]甲基]-环丁-1-基]-1-丙烷酮
在-78℃下将6ml(85.7mmol)的二甲基亚砜添加在3.76ml(43.8mmol)草酰氯在80ml二氯甲烷中的溶液内。再搅拌3分钟，然后添加7.93g(30.7mmol)在Cd)中制得的化合物于80ml二氯甲烷中的溶液内。在-78℃下再搅拌15分钟。滴加19ml(136mmol)三乙胺和40ml二氯甲烷组成的化合物。温热至-25℃，然后在该温度下子搅拌30分钟。反应化合物倾倒在冰冷的饱和碳酸氢钠溶液中。用二氯甲烷萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸钠上干燥。蒸发出溶剂后，所得的粗产物在硅胶上过滤。得到7.87g(100％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.05(6H)，0.88(9H)，1.04(3H)，1.82-1.95(4H)，2.33-2.47(2H)，2.45-2.54(2H)，3.81(2H)ppmCf)1-[1-(羟基甲基)环丁-1-基]-1-丙烷酮
将7.87g(30.7mmol)在Ce)中制得的化合物溶解在100ml的四氢呋喃中。添加15ml的1M四丁基氟化铵溶液，然后在25℃下搅拌12小时。将反应化合物倾倒在饱和碳酸氢钠溶液中。用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸钠上干燥。蒸发出溶剂后，所得的粗产物在硅胶上进行色谱分离，得到3.19g(73.4％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.07(3H)，1.86-2.08(4H)，2.32-2.40(2H)，2.55-2.65(2H)，3.88(2H)ppmC)1-(1-氧代丙基)环丁烷甲醛
类似于实施例Ce)，通过氧化反应，由3.19g(22.4mmol)在Cf)中描述的化合物制得3.14g(100％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.07(3H)，1.85-2.00(2H)，2.40-2.53(6H)，9.70(1H)ppm
实施例1(R)-4，4-二甲基-3-[3-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-5-氧代-庚酸
在0℃下将0.17ml的30％过氧化氢溶液添加在190m于根据实施例1c)制备的甲硅烷基醚在2.5ml由4∶1的四氢呋喃和水组成的混合物中的溶液内。搅拌5分钟后，添加15.8mg氢氧化锂在0.83ml水中的溶液，然后在25℃再搅拌3小时。与208mg的亚硫酸钠在1.24ml水中的溶液混合，用10ml的二氯甲烷萃取。含水相的pH用5N盐酸调节为1，然后用分别10ml的乙酸乙酯萃取三次。在硫酸钠上干燥并过滤后，真空蒸发浓缩。另外，上述二氯甲烷相用5N盐酸洗涤，该含水相再用10ml的乙酸萃取三次。在硫酸钠上干燥并过滤后，真空蒸发浓缩，并得到额外量的产物。合并的残留物在硅胶上用己烷/0-50％乙酸乙酯进行色谱纯制，得到93mg无色油状的标题化合物、以及70mg的(4R，5S)-4-甲基-5-苯基-恶唑烷-2-酮。[α]D＝+15.5°(CHCl3)。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.03-0.08(6H)，0.86(9H)，1.01(3H)，1.10(3H)，1.15(3H)，2.35(1H)，2.4-2.7(3H)，4.48(1H)ppmla)(4R，5S)-3-(溴乙酰基)-4-甲基-5-苯基恶唑烷-2-酮
在-70℃和氮气下于30分钟的时间内将117ml的1.6M丁基锂己烷溶液添加在30.1g(4R，5S)-4-甲基-5-苯基恶唑烷-2-酮于500ml四氢呋喃中的溶液内。滴加26.8g的溴乙酰基氯在250ml四氢呋喃中的溶液，但使温度不超过-65℃。在-70℃下搅拌1.75小时后，添加饱和氯化铵溶液，然后添加60ml饱和碳酸氢钠溶液，并使其达到25℃。分离各相后，含水相用半浓缩的氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后在过滤后真空蒸发浓缩。所得的酰氯作为硅胶上进行色谱纯制。用己烷/0-50％乙醚洗脱，得到34.8g无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.95(3H)，4.57(2H)，4.80(2H)，5.76(2H)，7.2-7.5(5H)ppm1b)[4R-[3(R*)，4α，5α]]-3-[4，4-二甲基-1，5-二氧代-3-羟基庚基]-4-甲基-5-苯基-恶唑烷-2-酮
在氩气中将218mg的碘化锂添加在5.0g无水氯化铬(II)在60ml四氢呋喃中的溶液内。添加2.09g的2，2-二甲基-3-氧代-戊醛(见“起始物”Ab)和5.34g预先制备的已知溴化物在10ml四氢呋喃中的化合物。反应2小时后，与30ml的饱和氯化钠溶液混合，然后搅拌15分钟。含水相用200ml乙醚萃取三次。合并的有机相用半浓缩的氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，并在过滤后真空蒸发浓缩。所得的残留物在硅胶上进行色谱纯制。用己烷/0-30％乙酸乙酯洗脱，得到1.55g无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.92(3H)，1.06(3H)，1.18(3H)，1.23(3H)，2.58(2H)，3.07(2H)，3.28(1H)，4.35(1H)，4.79(1H)，5.70(2H)，7.2-7.5(5H)ppm1c)[4R-[3(R*)，4α，5α]]-3-[4，4-二甲基-3-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-1，5-二氧代庚基]-4-甲基-5-苯基恶唑烷-2-酮
在氩气中于-70℃下将150mg的2，6-二甲基吡啶添加在347mg预先制备的醇在3ml二氯甲烷中的溶液内。搅拌5分钟后，添加344mg叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯，然后在-70℃下再搅拌45分钟。与1ml的饱和氯化钠溶液混合，使温度达到25℃。用乙醚稀释，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤。在硫酸钠上干燥并过滤后，真空蒸发浓缩。所得的残留物在硅胶上用己烷/0-30％乙酸乙酯进行色谱纯制，达到192mg无色晶体状的标题化合物，其熔点为111-112℃。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.01-0.12(6H)，0.86(9H)，0.90(3H)，1.00(3H)，1.13(3H)，1.17(3H)，2.56(2H)，3.05(2H)，4.65-4.80(2H)，5.68(1H)，7.2-7.5(5H)ppm
实施例2(S)-4，4-二甲基-3-[3-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-5-氧代-庚酸
类似于实施例1制备该化合物，使用(4S，5R)-4-甲基-5-苯基恶唑烷-2-酮作为起始物。NMR谱的范围与实施例1相同。
[α]D＝-15.7°(CHCl3)。2a)(4S，5R)-3-(溴乙酰基)-4-甲基-5-苯基恶唑烷-2-酮
类似于实施例1a)进行制备，起始物为(4S，5R)-4-甲基-5-苯基恶唑烷-2-酮。NMR谱的范围与1a)相同。
实施例3(S)-3-[3-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-3-[1-(1-氧代-丙基)环丁-1-基]丙酸
类似于实施例1，用2.79g(5.9mmol)在3b)中描述的化合物制备1.49g(80％)的标题化合物乙基941mg回收的(4S，5R)-4-甲基-5-苯基恶唑烷-2-酮。标题化合物及回收的手性辅助基团可通过色谱(类似于实施例1)或者其他拆分结晶法分离，然后用色谱法纯制。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.09(3H)，0.19(3H)，0.90(9H)，1.08(3H)，1.70-2.00(3H)，2.20-2.40(4H)，2.47(1H)，2.50-2.70(2H)，4.45(1H)ppm3a)[4R-[3(R*)，4α，5α]]-3-[3-羟基-1-氧代-3-[1-(1-氧代丙基)环丁-1-基]丙基]-4-甲基-5-苯基恶唑烷-2-酮
类似于实施例1b)，在四氢呋喃中由3.14g(22.4mmol)在C)中描述的化合物、9.7g(78.8mmol)的无水氯化铬(II)、9.69g(32.5mmol)的2a)以及300mg(2.2mmol)的无水碘化锂反应，在硅胶上进行柱色谱分离后得到3.0g(37.4％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.93(3H)，1.10(3H)，1.18(3H)，1.80-2.03(2H)，2.10-2.21(1H)，2.26-2.35(3H)，2.54-2.70(2H)，3.03-3.08(2H)，3.34(1H)，4.39(1H)，4.74-4.85(1H)，5.69(1H)，7.27-7.34(2H)，7.36-7.49(3H)ppm3b)[4S-[3(R*)，4α，5α]]-3-[3-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-1-氧代-3-[1-(1-氧代丙基)环丁-1-基]丙基]-4-甲基-5-苯基恶唑烷-2-酮
类似于实施例1c)，由3.0g(8.35mmol)在实施例3a)中描述的化合物、叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯和2，6-二甲基吡啶进行反应，在用异丙基醚重结晶后，得到2.79g(70.6％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.10(3H)，0.21(3H)，0.92(3H)，0.95(9H)，1.10(3H)，1.70-1.92(2H)，2.02-2.16(1H)，2.20-2.40(3H)，2.50-2.72(2H)，2.98-3.10(2H)，4.63-4.75(1H)，5.69(1H)，7.28-7.35(2H)，7.36-7.48(3H)ppm
实施例4(R)-3-[3-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-3-[1-(1-氧代-丙基)环丁-1-基]丙酸
类似于实施例3进行标题化合物的制备。使用(4R，5S)-3-(溴乙酰基)-4-甲基-5-苯基恶唑烷-2-酮作为起始物。
NMR谱的范围与实施例3相同。
3-位上的立体化学可通过选择手性辅助基团4-甲基-5-苯基-2-恶唑烷酮的C4和C5处的立体化学来控制。
用x-射线结果分析记录中间产物1b)的结构。制备成分B的实施例(DE197 51 200.3或PCT/EP98/05064)
实施例12，2-亚丙基-4-戊炔酸乙基酯
在氮气中于-15至0℃下将77.2g的二异丙基胺在270ml四氢呋喃中的溶液添加在473ml的1.6M丁基锂己烷溶液中，然后搅拌30分钟。在-70℃下添加由85.0g环丁烷甲酸乙酯在170ml四氢呋喃中组成的溶液，1.5小时后，丁基78.9g的3-溴-1-丙炔在190ml中的溶液，并在-70℃下再搅拌2.5小时。将反应混合物添加在600ml饱和氯化铵溶液中，用60ml的乙醚分别萃取3次。合并的有机相用100ml半饱和的氯化钠溶液分别萃取3次。过滤后，真空蒸发浓缩，所得的残留物在硅胶上用己烷/0-10％乙醚进行色谱分离，得到65.5g无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.20(3H)，1.9-2.3(5H)，2.47(2H)，2.64(2H)，4.20(2H)ppm
实施例22，2-亚丙基-4-戊炔-1-醇
在氮气中于-70℃下将335ml的1.2M二异丁基氢化铝在甲苯中的溶液添加在65.4g预先制备的酯在950ml甲苯中的溶液内，然后在该温度下搅拌1.5小时。小心添加30ml的异丙醇，10分钟后添加170ml的水，使温度达到22℃，并在该温度下搅拌2小时。过滤出沉淀物，用乙酸乙酯重新洗涤，然后真空蒸发浓缩滤液。所得残留物在硅胶上用己烷/0-40％乙醚进行色谱纯制，达到16.5g无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.75(6H)，1.98(1H)，2.42(2H)，3.67(2H)ppm实施例31-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-2，2-亚丙基-4-戊炔
在氮气中于0℃下将30.5g咪唑、然后33.8g叔丁基二甲基甲硅烷基氯添加在18.5g预先制备的醇在500ml二甲基甲酰胺中的溶液内。在22℃下搅拌18小时后，用1升己烷和乙醚1∶1的混合物稀释，用水洗涤2次，用半浓缩的氯化钠溶液洗涤3次，然后在硫酸钠上干燥。过滤后，真空蒸发浓缩，所得的残留物在硅胶上用己烷/0-10％乙醚进行色谱分离，达到35.5g无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.06(6H).0.90(9H)，1.83(6H)，1.91(1H)，2.32(2H)，3.55(2H)ppm
实施例41-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-2，2-亚丙基-庚-4-炔-6-醇
在氮气中于-70℃下将30ml的1.6M丁基锂己烷溶液添加在11.0g预先制备的甲硅烷基醚于160ml四氢呋喃中的溶液内。搅拌30分钟后，滴加2.3g乙醛在250ml四氢呋喃中的溶液，在-70℃下搅拌22小时，然后在0℃下搅拌2小时。反应混合物添加在150ml的饱和氯化铵溶液中，用300ml的乙醚分别萃取3次。合并的有机相用100ml半饱和的氯化钠溶液分别洗涤2次，然后在硫酸钠上干燥。过滤后，真空蒸发浓缩，所得残留物在硅胶上用己烷/0-30％乙醚进行色谱分离，得到9.9g无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.07(6H)，0.90(9H)，1.45(3H)，1.7-1.9(m，6H)，2.34(2H)，3.53(2H)，4.53(1H)ppm实施例51-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-2，2-亚丙基-6-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-庚-4-炔
在氮气中于0℃下将4.33g的二氢吡喃、185mg的对甲苯磺酸单水合物添加在12.0g预先制备的醇于310ml二氯甲烷中的溶液内。在0℃下搅拌2.5小时后，与3ml的三乙基胺混合，10分钟后，反应混合物用500ml二氯甲烷稀释。有机相用50ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤1次，用50ml半饱和氯化钠溶液洗涤3次，然后在硫酸钠上干燥。过滤后，真空蒸发浓缩，所得的残留物在硅胶上用己烷/0-5％乙醚进行色谱纯制，得到14.6g无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.0-0.1(6H)，0.9-1.0(9H)，1.43(3H)，1.4-1.9(m，12H)，2.32(2H)，3.52(2H)，3.4-3.6(1H)，3.84/3.98(1H)，4.4-4.6(1H)，4.80/4.94(1H)ppm
实施例61-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-2，2-亚丙基-6-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-庚烷
使实施例5中制得的THP-醚650mg在20ml乙酸乙酯中的溶液与65mg的10％钯-碳混合，然后在氢气氛中于22℃下搅拌18小时。过滤出催化剂，重新用乙酸乙酯洗涤，然后真空蒸发浓缩滤液。所得的残留物在硅胶上用己烷/0-5％乙醚进行色谱纯制，得到594mg的无色油状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.0-0.1(6H)，0.9(9H)，1.23(3H)，1,1-1.9(18H)，3.45(2H)，3.4-3.6(1H)，3.6-4.00(2H)，4.64/4.73(1H)ppm实施例74-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-丁-2-炔-1-醇
将175g叔丁基二甲基甲硅烷基氯在100ml由1∶1己烷和二甲基甲酰胺组成的混合物中的溶液在氮气中于0℃下缓慢滴加在100g的2-丁炔-1-醇和158g咪唑在300ml二甲基甲酰胺中的溶液内，在0℃下搅拌2小时，然后在22℃下搅拌16小时。反应混合物用2.5升的水稀释，用水洗涤1次，用5％硫酸洗涤1次，用水洗涤1次，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤1次，然后用半饱和氯化钠溶液洗涤至中性。在硫酸钠上干燥并过滤后，进行真空蒸发浓缩。所得的残留物在硅胶上用己烷/0-40％乙醚进行色谱纯制，得到74.3g无色油状的标题化合物。
IR(薄膜)：3357，2929，2858，1472，1362，1255，1132，1083，1015，837，778cm-1
实施例8(4R，5S，2’S)-4-甲基-5-苯基-3-[1-氧代-2-甲基-6-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-己-4-炔-1-基]-2-恶唑烷酮
在氮气中将11.3ml的二甲基吡啶添加在21g的预先制得的甲硅烷基醚于125ml甲苯中的溶液内。冷却至-40℃，然后在该温度下滴加17.7ml三氟甲烷磺酸酐。用100ml己烷稀释，然后搅拌10分钟。在氮气中通过反向玻璃料，将该溶液添加在由17.8g的1，6-亚己基二硅氮烷在140ml四氢呋喃中的溶液与73.5ml的1.6M丁基锂己烷溶液(-60℃)(搅拌10分钟)和23.3g的(4R，5S)-4-甲基-5-苯基-3-丙炔基-2-恶唑烷酮在62ml四氢呋喃中的溶液(搅拌30分钟)制成的溶液内。在-60℃下再搅拌1小时，与6ml的乙酸在5ml的四氢呋喃中混合，使该反应混合物的温度达到22℃。将其添加在80ml的水中，并用乙醚萃取3次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，然后在硫酸钠还干燥。过滤后，真空蒸发浓缩。所得的残留物在硅胶上用己烷/0-20％乙醚进行色谱纯制，得到16.0g无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.10(6H)，0.90(9H)，0.92(3H)，1.28(3H)，2.47(1H)，2.61(1H)，3.96(1H)，4.26(2H)，4.78(1H)，5.68(1H)，7.31(1H)，7.3-7.5(3H)ppm
实施例9(2S)-2-甲基-6-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-4-己炔酸乙基酯
在氮气中将9.0ml的乙基钛(IV)添加在39.3g预先制备的烷基化产物于120ml乙醇中的溶液内，然后回流4小时。反应混合物真空蒸发浓缩，残留物溶解在100ml的乙酸乙酯中。添加3ml的水，搅拌20分钟，抽滤沉淀物，并用乙酸乙酯重新洗涤。滤液进行蒸发浓缩，与200ml己烷混合，然后过滤沉淀物。滤液真空蒸发浓缩，所得残留物在硅胶上用己烷/0-20％乙醚进行色谱纯制，得到25.4g的无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CD2Cl2)：δ＝0.10(3H)，0.90(9H)，1.2-1.3(6H)，2.37(1H)，2.54(1H)，2.60(1H)，4.12(2H)，4.27(2H)ppm
实施例10(2S)-2-甲基-6-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-己酸乙酯
使10.5g上述制得的酯在200ml乙酸乙酯中的溶液与1g的10％钯-碳混合，然后在氢气氛中于22℃下搅拌3小时。过滤出催化剂，用乙酸乙酯重新洗涤，滤液真空蒸发浓缩。所得的残留物在硅胶上用己烷/0-10％乙醚进行色谱纯制，得到9.95g无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CD2Cl2)：δ＝0.01(6H)，0.84(9H)，1.07(3H)，1.18(3H)，1.2-1.7(6H)，2.38(1H)，3.57(2H)，4.05(2H)ppm
实施例11(2S)-2-甲基-6-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-己烷-1-醇
在氮气中于-40℃下将63ml的1.2M二丁基氢化铝甲苯溶液添加在9.94g上述制得的酯在130ml甲苯中的溶液内，然后在该温度下搅拌1小时。小心添加15ml的异丙醇，10分钟后添加30ml的水，使温度达到22℃，然后在该温度下搅拌2小时。过滤出沉淀物，用乙酸乙酯重新洗涤，然后真空蒸发浓缩滤液。所得的残留物在硅胶上用己烷/0-30％乙醚进行色谱纯制，得到7.9g无色油状的标题化合物。[α]D＝-8.1°(c＝0.97，CHCl3)。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.07(3H)，0.89(9H)，0.91(3H)，1.0-1.7(7H)，3.48(2H)，3.52(2H)ppm
实施例12(2S)-2-甲基-6-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-己烷
在0℃下于氩气氛中将3.52ml的二氢吡喃、49mg的对甲苯磺酸单水合物添加在6.4g上述制得的醇在26ml二氯甲烷中的溶液内。在0℃下搅拌1.5小时后，与10ml饱和碳酸氢钠溶液混合，然后用乙醚稀释。有机相用半饱和的氯化钠溶液洗涤2次，然后在硫酸钠上干燥。过滤后，真空蒸蒸发浓缩，所得残留物在硅胶上用己烷/0-5％乙醚进行色谱纯制，得到4.75g无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.05(6H)，0.89(9H)，0.92(3H)，1.0-1.9(13H)，3.19(1H)，3.50(1H)，3.55-3.65(3H)，4.87(1H)，4.57(1H)ppm实施例13(5S)-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-己烷-1-醇
在氮气中将13.5g的四丁基氟化铵三水合物添加在4.7g上述制得的THP-醚在170ml四氢呋喃中的溶液内，然后搅拌3小时。反应混合物用800ml的乙醚稀释，用20ml半饱和的氯化钠溶液分别洗涤3次，然后在硫酸钠上干燥。过滤后，真空蒸发浓缩，所得的残留物在硅胶上用己烷/0-50％乙酸乙酯进行色谱纯制，得到2.88g无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CD2Cl2)：δ＝0.90/0.92(3H)，1.1-1.9(13H)，3.18(1H)，3.40-3.65(4H)，3.82(1H)，4.53(1H)ppm
实施例14(5S)-5-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-己醛
将1.9ml的二甲基亚砜溶解在7ml的二氯甲烷中，然后在氮气中于-770℃下小心地添加在1.08ml草酰氯于10ml二氯甲烷中的溶液内，并在该温度下搅拌10分钟。滴加2.0g上述制得的醇在7ml二氯甲烷中的溶液，并在-60至-70℃的温度下搅拌2小时。添加3.86ml的三乙基胺，在-60℃下搅拌1小时后，将反应混合物添加在30ml的水中。相分离后，含水相用30ml的二氯甲烷萃取2次。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤3次。在硫酸钠上干燥并过滤后，真空蒸发浓缩。得到1.99g的醛，其无需纯制即用于下一步反应中。
实施例15(2RS，6S)-6-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-庚烷-2-醇
在氮气中于0℃下将6.16ml的3M甲基溴化镁乙醚溶液滴加在1.98g上述制得的醛在30ml乙醚中的溶液内。60分钟后，将其缓慢倾倒在50ml冰冷却的饱和氯化铵溶液中，并用乙醚萃取3次。合并的有机相用水洗涤1次，用饱和氯化钠溶液洗涤2次，然后在硫酸钠上干燥。过滤后，真空蒸发浓缩，所得的残留物在硅胶上用己烷/0-60％乙醚进行色谱纯制，得到1.57g无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CD2Cl2)：δ＝0.90/0.93(3H)，1.15(3H)，1.0-1.9(13H)，3.18(1H)，3.4-3.6(2H)，3.7-3.9(2H)，4.53(1H)ppm
实施例16(6S)-6-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-庚烷-2-酮
在亚气氛中将163mg经活化的分子筛(4埃，粉末)和533mg的N-甲基目录-N-氧化物添加在700mg实施例15中制得的醇于14ml二氯甲烷和4.7ml乙腈混合物中的溶液内，搅拌10分钟，然后添加10.5mg的四丙基过钌酸铵。20小时后，真空蒸发浓缩反应混合物。所得残留物在硅胶上用己烷/0-40％乙醚进行色谱纯制，得到690mg无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.91/0.93(3H)，1.0-1.9(11H)，2.13(3H)，2.42(2H)，3.19(1H)，3.4-3.6(2H)，3.85(1H)，4.55(1H)ppm
实施例17(2S，6RS)-2-甲基-6-(叔丁基-二苯基甲硅烷基氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-庚烷
在氮气中于0℃下将2.13ml的叔丁基二苯基甲硅烷基氯添加在1.57g实施例15中制得的醇和1.11g咪唑在20ml二甲基甲酰胺中的溶液内，在0℃下搅拌15分钟，然后在22℃下搅拌16小时。反应混合物用200ml乙醚稀释，用水洗涤1次，用10％硫酸洗涤1次，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤1次，然后用饱和氯化钠溶液洗涤至中性。在硫酸钠上干燥并过滤后，真空蒸发浓缩。所得的残留物在硅胶上用己烷/0-10％乙醚进行色谱纯制，得到2.87g无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.87/0.89(3H)，1.04(9H)，0.9-1.9(16H)，3.15(1H)，3.4-3.6(2H)，3.8-3.9(2H)，4.56(1H)，7.3-7.5(6H)，7.69(4H)ppm
实施例18(2S，6RS)-2-甲基-6-(叔丁基-二苯基甲硅烷基氧基)-庚烷-1-醇
将131mg的对甲苯磺酸吡啶添加在2.3g硅胶实施例17制得的甲硅烷基醚在100ml乙醇中的溶液内，然后在40℃下搅拌4小时。真空蒸发浓缩，所得的残留物在硅胶上用己烷/20％乙醚进行色谱纯制，得到1.68g无色油状的标题化合物。
实施例19(2S)-2-甲基-6-(叔丁基-二苯基甲硅烷基氧基)-己醛
类似于实施例14，氧化在实施例11中制得的醇2.07g，然后处理和色谱纯制，得到2.09g无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.04(6H)，0.90(9H)，1.10(3H)，1.31-1.48(3H)，1.48-1.60(2H)，1.72(1H)，2.34(1H)，3.61(2H)，9.62(1H)ppm
实施例20(2S，6RS)-2-甲基-6-(叔丁基-二苯基甲硅烷基氧基)-庚醛
类似于实施例14，氧化硅胶实施例18制得的醇2.13g，在进行处理和色谱纯制后，得到2.10g无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.00-1.12(15H)，1.18-1.63(6H)，2.22(1H)，3.83(1H)，7.32-7.47(6H)，7.61，7.72(4H)，9.54(1H)ppm制备成分C(DE 197 51 200.3或者PCT/EP98/05064)
实施例1(S)-二氢-3-羟基-2(3H)-呋喃酮
在45ml的三氟乙酸酐中于25℃下搅拌10g的L-(-)-苹果酸2小时。该混合物进行真空蒸发浓缩，在残留物中添加7ml的甲醇，然后再搅拌12小时。真空蒸发浓缩。所得残留物溶解在150ml的无水四氢呋喃中。将其冷却至0℃，添加150ml的硼烷-四氢呋喃复合物，然后在0℃下搅拌2.5小时。添加150ml的甲醇。在室温下再搅拌1小时，然后真空蒸发浓缩。所得的粗产物溶解在80ml的甲苯中，添加5g的Dowex(经活化的，酸性的)，回流1小时。过滤出Dowex，滤液真空蒸发浓缩。所得的粗产物(7.61g，99.9％)无需纯制用于下一步反应中。
实施例2(S)-二氢-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基]氧基]-2(3H)-呋喃酮
将24ml的叔丁基二苯基甲硅烷基氯添加在7.61g实施例1中制得的物质和10g咪唑在100ml的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液内。在25℃下搅拌2小时，然后将反应混合物倾倒在冰冷却的饱和碳酸氢钠溶液中。用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发浓缩。粗产物在硅胶上用己烷和乙酸乙酯的混合物进行柱色谱纯制，得到13.4g(52.8％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.72(2H)，7.70(2H)，7.40-7.50(6H)，4.30-4.42(2H)，4.01(1H)，2.10-2.30(2H)，1.11(9H)ppm实施例3(2RS，3S)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基]氧基]-四氢-2-呋喃醇
在-78℃下将80ml的1M二异丁基氢化铝己烷溶液添加在13.4g实施例2中制得的物质在150ml无水四氢呋喃中的溶液内。在-78℃下搅拌45分钟，然后用水淬灭。用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发浓缩。得到13.46g(99.4％)的标题化合物，其无需纯制即用于下一步反应中。
实施例4(2RS，3S)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基]氧基]-1，4-戊烷二醇
在0℃下将13.46g实施例3中制得的物质在150ml无水四氢呋喃中的溶液滴加在20ml的3M甲基氯化镁四氢呋喃溶液中。在0℃下搅拌1小时，然后倾倒在饱和氯化铵溶液中。用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤，在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发浓缩，粗产物在硅胶上用己烷和乙酸乙酯的化合物进行柱色谱纯制，得到11.42g(81.16％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.65-7.75(4H)，7.40-7.55(6H)，5.20(1H)，4.30(2H)，3.70(1H)，1.80(2H)，1.05(9H)ppm
实施例5(2RS，3S)-5-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基]氧基]-2-戊醇
将4.9g的叔丁基二甲基甲硅烷基氯添加在11.42g实施例4中制得的物质和3.25g的1H-咪唑在120ml的N，N-二甲基甲酰胺中的溶液内。在25C下搅拌2小时，然后将反应混合物倾倒在冰冷却的饱和碳酸氢钠溶液中。用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发浓缩。粗产物在硅胶上用己烷和乙酸乙酯的混合物进行色谱纯制，得到10.64g(70.5％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.60-7.70(4H)，7.30-7.45(6H)，3.70-3.80(2H)，3.40(1H)，3.00(1H)，1.80(1H)，1.60(1H)，1.05-1.12(12H)，0.82(9H)，0.02(6H)ppm
实施例6(3S)-5-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基]氧基]-2-戊酮
在-78℃下将13ml二甲基亚砜添加在7.37ml草酰氯在80ml二氯甲烷中的溶液内。搅拌3分钟，然后添加10.46g实施例5中制得的物质在100ml二氯甲烷中的溶液内。再搅拌15分钟，添加52ml的三乙基胺。使其升温至0℃。将反应混合物倾倒在饱和碳酸氢钠溶液中。用二氯甲烷萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发浓缩。粗产物在硅胶上用己烷和乙酸乙酯的混合物进行色谱纯制，得到9.3g(26.5％，相对于所用的苹果酸)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝7.60-7.70(4H)，7.32-7.50(6H)，4.25(1H)，3.72(1H)，3.58(1H)，2.05(3H)，1.90(1H)，1.75(1H)，1.13(9H)，0.89(9H)，0.01(6H)ppm
实施例7(R)-二氢-3-羟基-2(3H)-呋喃酮
类似于实施例1，使10g的D-(+)-苹果酸反应。得到7.26g的标题化合物。其1H-NMR谱的范围与实施例1相同。实施例8(R)-二氢-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基]氧基]-2(3H)-呋喃酮
类似于实施例2，用7.26g实施例7中制得物质得到12.9g的标题化合物。其1H-NMR谱的范围与实施例2相同。
实施例9(2RS，3R)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基]氧基]-四氢-2-呋喃醇
类似于实施例3，用12.9g实施例8中制得物质得到12.95g的标题化合物。其1H-NMR谱的范围与实施例3相同。
实施例10(2RS，3R)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基]氧基]-1，4-戊烷二醇
类似于实施例4，用12.95g实施例7中制得物质得到11g的标题化合物。其1H-NMR谱的范围与实施例4相同。
实施例11(2RS，3R)-5-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基]氧基]-2-戊醇
类似于实施例5，用11g实施例10中制得物质得到10.11g的标题化合物。其1H-NMR谱的范围与实施例5相同。实施例12(R)-5-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基]氧基]-2-戊酮
类似于实施例5，用10.11g实施例11中制得物质得到8.85g的标题化合物。其1H-NMR谱的范围与实施例5相同。
实施例13(3RS)-二氢-3-羟基-2(3H)-呋喃酮
类似于实施例1，使5g的外消旋的苹果酸反应。得到3.68g的标题化合物。其1H-NMR谱的范围与实施例1相同。
实施例14(3RS)-二氢-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基]氧基]-2(3H)-呋喃酮
类似于实施例2，用3.68g实施例13中制得物质得到6.5g的标题化合物。其1H-NMR谱的范围与实施例2相同。
实施例15(2RS，3RS)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基]氧基]-四氢-2-呋喃醇
类似于实施例3，用6.5g实施例14中制得物质得到6.51g的标题化合物。其1H-NMR谱的范围与实施例3相同。
实施例16(2RS，3RS)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基]氧基]-1，4-戊烷二醇
类似于实施例4，用6.51g实施例15中制得物质得到5.5g的标题化合物。其1H-NMR谱的范围与实施例4相同。
实施例17(2RS，3RS)-5-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基]氧基]-2-戊醇
类似于实施例5，用5.5g实施例16中制得物质得到5.05g的标题化合物。其1H-NMR谱的范围与实施例5相同。
实施例18(3RS)-5-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基]氧基]-2-戊酮
类似于实施例5，用5.05g实施例17中制得物质得到4.3g的标题化合物。其1H-NMR谱的范围与实施例5相同。
实施例19(E，3S)-1-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基]氧基]-4-甲基-5-(2-甲基噻唑-4-基)-戊-4-烯
在干燥的氩气氛中将6.82g的二乙基(2-甲基噻唑-4-基)甲烷磷酸酯于300ml无水四氢呋喃中的溶液冷却至-5℃，与16.2ml的1.6M正丁基锂己烷溶液混合，升温至23℃，然后搅拌2小时。然后使其冷却至-78℃，滴加6.44g(13.68mmol)实施例6中制得的化合物在150ml四氢呋喃中的溶液，温热至23℃，并搅拌16小时。将其倾倒在饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取几次，合并的有机萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂后得到的残留物在细硅胶上用正己烷和乙酸乙酯组成梯度体系进行色谱纯制，分离出6.46g(11.4mmol，83％；相对于所用的苹果酸的产率为22％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝-0.04(6H)，0.83(9H)，1.10(9H)，1.79(1H)，1.90(1H)，1.97(3H)，2.51(3H)，3.51(2H)，4.38(1H)，6.22(1H)，6.74(1H)，7.23-7.47(6H)，7.63(2H)，7.70(2H)ppm
实施例20(E，3S)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基]氧基]-4-甲基-5-(2-甲基噻唑-4-基)-戊-4-烯-1-醇
使4.79g(8.46mmol)实施例19中制得的化合物在48ml四氢呋喃中的溶液与48ml冰乙酸/水/四氢呋喃65∶35∶10的混合物混合，然后在23℃下搅拌2.5天。将其倾倒在饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取几次，合并的有机萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂后得到的残留物在细硅胶上用正己烷和乙酸乙酯组成的梯度体系进行色谱纯制，得到3.42g(7.57mmol，90％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：6＝1.10(9H)，1.53(1H)，1.81(2H)，1.96(3H)，2.71(3H)，3.59(2H)，4.41(1H)，6.38(1H)，6.78(1H)，7.26-7.49(6H)，7.65(2H)，7.72(2H)ppm
实施例21(E，3S)-1-溴-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基]氧基]-4-甲基-5-(2-甲基噻唑-4-基)-戊-4-烯
在干燥的氩气氛中于0℃下使378mg(0.84mmol)实施例20中制得的化合物在9ml二氯甲烷中的溶液与90μl的吡啶、439mg的三苯基膦和556mg的四溴甲烷混合，然后在0℃下搅拌1小时。溶液在细硅胶上用正己烷和乙酸乙酯组成的梯度体系进行色谱纯制，得到362mg(0.70mmol，84％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.09(9H)，2.01-2.23(2H)，2.71(3H)，3.15-3.35(2H)，4.35(1H)，6.30(1H)，6.79(1H)，7.25-7.49(6H)，7.63(2H)，7.69(2H)ppm
实施例22(E，3S)-1-碘-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基]氧基]-4-甲基-5-(2-甲基噻唑-4-基)-戊-4-烯
在干燥的氩气氛中于23℃下使8.41g三苯基膦在120ml二氯甲烷中的溶液与2.19g咪唑和8.14g碘混合，滴加12.2g(27.0mmol)实施例20中制得的化合物在30ml二氯甲烷中的溶液，然后搅拌0.5小时。该溶液在细硅胶上用正己烷和乙酸乙酯组成的梯度体系进行色谱纯制，得到12.15g(21.6mmol，80％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.08(9H)，1.96(3H)，2.10(2H)，2.70(3H)，2.87-3.08(2H)，4.24(1H)，6.32(1H)，6.79(1H)，7.28-7.48(6H)，7.60-7.72(4H)ppm
实施例23(5E，3S)-[3-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基]氧基]-4-甲基-5-(2-甲基噻唑-4-基)-戊-4-烯-1-基]-三苯基碘化鏻
由12.55g(22.3mmol)在实施例22中制得的化合物、85g三苯基膦和11.6ml的N-乙基二异丙基胺组成的悬浮液在干燥的氩气氛中于80℃下搅拌16小时。冷却后，其与二乙基醚混合，过滤，然后用乙醚重新洗涤残留物几次，并用乙酸乙酯重结晶。分离出15.7g(19.1mmol，74％)的标题化合物，其是晶体。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.07(9H)，1.68-1.92(2H)，1.98(3H)，2.70(3H)，2.93(1H)，3.30(1H)，4.53(1H)，6.62(1H)，7.03(1H)，7.23-7.47(6H)，7.48-7.72(16H)，7.73-7.85(3H)ppm
实施例24(E，3R)-1-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基]氧基]-4-甲基-5-(2-甲基噻唑-4-基)-戊-4-烯
类似于实施例19，用8.85g实施例12中制得物质得到8.56g(80％)的标题化合物。其1H-NMR谱的范围与实施例19相同。
实施例25(E，3R)-3-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基]氧基]-4-甲基-5-(2-甲基噻唑-4-基)-戊-4-烯-1-醇
类似于实施例20，用8.56g实施例24中制得物质得到6.25g(92％)的标题化合物。其1H-NMR谱的范围与实施例20相同。
实施例26(E，3R)-1-碘-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基]氧基]-4-甲基-5-(2-甲基噻唑-4-基)-戊-4-烯
类似于实施例22，用6.25g实施例25中制得物质得到6.22g(80％)的标题化合物。其1H-NMR谱的范围与实施例22相同。实施例27(5E，3R)-[3-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基]氧基]-4-甲基-5-(2-甲基噻唑-4-基)-戊-4-烯-1-基]-三苯基碘化鏻
类似于实施例23，用6.22g实施例26中制得物质得到7.36g(70％)的标题化合物。其1H-NMR谱的范围与实施例23相同。
实施例28(E，3RS)-1-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基]氧基]-4-甲基-5-(2-甲基噻唑-4-基)-戊-4-烯
类似于实施例19，用4.3g实施例18中制得物质得到4.52g(87％)的标题化合物。其1H-NMR谱的范围与实施例19相同。
实施例29(E，3RS)-3-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基]氧基]-4-甲基-5-(2-甲基噻唑-4-基)-戊-4-烯-1-醇
类似于实施例20，用4.52g实施例28中制得物质得到3.16g(88％)的标题化合物。其1H-NMR谱的范围与实施例20相同。
实施例30(E，3RS)-1-碘-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基]氧基]-4-甲基-5-(2-甲基噻唑-4-基)-戊-4-烯
类似于实施例22，用3.16g实施例29中制得物质得到3.34g(85％)的标题化合物。其1H-NMR谱的范围与实施例22相同。实施例31(5E，3RS)-[3-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基]氧基]-4-甲基-5-(2-甲基噻唑-4-基)-戊-4-烯-1-基]-三苯基碘化鏻
类似于实施例23，用3.34g实施例26中制得物质得到4.35g(77％)的标题化合物。其1H-NMR谱的范围与实施例23相同。
实施例32(E，3S)-1-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基]氧基]-4-甲基-5-(2-吡啶基)-戊-4-烯
类似于实施例19，使2g(4.23mmol)在实施例6中制得的化合物反应，在处理和纯制后得到2g(3.68mmol，87％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝-0.06(6H)，0.80(9H)，1.09(9H)，1.81(1H)，1.90(1H)，2.00(3H)，3.53(2H)，4.40(1H)，6.22(1H)，6.99(1H)，7.06(1H)，7.25-7.45(6H)，7.58(1H)，7.65-7.77(4H)，8.58(1H)ppm
实施例33(E，3S)-3-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基]氧基]-4-甲基-5-(2-吡啶基)-戊-4-烯-1-醇
类似于实施例20，使2g(3.68mmol)在实施例32中制得的化合物与由冰乙酸/水/四氢呋喃65∶35∶10组成的混合物反应。纯制后，得到1.38g(3.20mmol，87％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.32(9H)，1.85(2H)，2.00(3H)，3.62(2H)，4.45(1H)，6.44(1H)，7.03(1H)，7.08(1H)，7.25-7.48(6H)，7.59(1H)，7.65-7.77(4H)，8.58(1H)ppm
实施例34(Z，3S)-1-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基]氧基]-4-甲基-5-(3-吡啶基)-戊-4-烯(A)和(E，3S)-1-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基]氧基]-4-甲基-5-(3-吡啶基)-戊-4-烯(B)
类似于实施例19，使4.8g(10.22mmol)在实施例6中制得的化合物与(3-吡啶基)甲烷磺酸二乙基酯反应，在处理和纯制后得到448mg(0.82mmol，8％)的标题化合物(A)和3.5g(7.42mmol)的标题化合物(B)，它们都是无色油状产物。
1H-NMR(CDCl3)A：δ＝-0.06(6H)，0.81(9H)，1.01(9H)，1.75(1H)，1.97(4H)，3.48(2H)，4.83(1H)，6.11(1H)，6.97(1H)，7.11-7.30(5H)，7.39-7.50(2H)，8.08(1H)，8.33(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)B：δ＝-0.01(6H)，0.85(9H)，1.11(9H)，1.78(3H)，1.83(1H)，1.97(4H)，3.58(2H)，4.42(1H)，6.03(1H)，7.21(1H)，7.28-7.50(7H)，7.62-7.75(4H)，8.29(1H)，8.41(1H)ppm
实施例35(E，3S)-3-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基]氧基]-4-甲基-5-(3-吡啶基)-戊-4-烯-1-醇
类似于实施例20，使3.5g(6.41mmol)在实施例34B中制得的化合物与由冰乙酸/水/四氢呋喃65∶35∶10组成的混合物反应。纯制后，得到2.1g(4.86mmol，76％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.12(9H)，1.75(3H)，1.88(2H)，3.65(2H)，4.45(1H)，6.25(1H)，7.21(1H)，7.28-7.50(7H)，7.60-7.75(4H)，8.30(1H)，8.44(1H)ppm
实施例36
类似于实施例22，由2.1g实施例35中制得的化合物得到1.98g(75％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.11(9H)，1.78(3H)，2.17(2H)，3.03(2H)，4.29(1H)，6.19(1H)，7.22(1H)，7.30-7.50(7H)，7.63-7.75(4H)，8.32(1H)，8.44(1H)ppm
实施例37
类似于实施例23，由1.98g实施例36中制得的化合物得到2.35g(80％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.08(9H)，1.80(3H)，3.27(1H)，3.56(1H)，4.66(1H)，6.52(1H)，7.25-7.90(27H)，8.35(1H)，8.46(1H)ppm
实施例38(Z，3S)-1-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基]氧基]-4-甲基-5-(4-吡啶基)-戊-4-烯(A)和(E，3S)-1-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基]氧基]-4-甲基-5-(4-吡啶基)-戊-4-烯(B)
类似于实施例19，使4.59g(10.22mmol)在实施例6中制得的化合物与(4-吡啶基)甲烷磺酸二乙基酯反应，在处理和纯制后得到605mg(1.11mmol，11％)的标题化合物(A)和4.34g(7.95mmol，82％)的标题化合物(B)，它们都是无色油状产物。
1H-NMR(CDCl3)A：δ＝-0.05(6H)，0.82(9H)，1.02(9H)，1.78(1H)，1.96(3H)，3.48(2H)，4.92(1H)，6.08(1H)，6.73(2H)，7.20-7.30(4H)，7.32-7.40(2H)，7.4 1-7.49(4H)，8.30(2H)ppm
1H-NMR(CDCl3)B：δ＝-0.04(6H)，0.80(9H)，1.08(9H)，1.78(3H)，1.91(1H)，3.55(2H)，4.39(1H)，6.02(1H)，6.93(2H)，7.26-7.48(7H)，7.60-7.72(4H)，8.50(2H)ppm
实施例39(E，3S)-3-[[(1，1-二甲基乙基)二苯基甲硅烷基]氧基]-4-甲基-5-(4-吡啶基)-戊-4-烯-1-醇
类似于实施例20，使4.34g(6.41mmol)在实施例38B中制得的化合物与由冰乙酸/水/四氢呋喃65∶35∶10组成的混合物反应。纯制后，得到2.92g(6.76mmol，85％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.12(9H)，1.78(3H)，1.87(2H)，3.65(2H)，4.42(1H)，6.26(1H)，6.97(2H)，7.26-7.48(6H)，7.60-7.72(4H)，8.52(2H)ppm
实施例40
类似于实施例22，由2.92g实施例39中制得的化合物得到2.82g(77％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.08(9H)，1.78(3H)，2.15(2H)，3.00(2H)，4.26(1H)，6.17(1H)，6.95(2H)，7.30-7.50(6H)，7.60-7.70(4H)，8.50(2H)ppm
实施例41
类似于实施例23，由2.82g实施例40中制得的化合物得到3.27g(4.06mmol，78％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.09(9H)，1.82(3H)，3.15(1H)，3.50(1H)，4.65(1H)，6.53(1H)，7.05(2H)，7.25-7.48(6H)，7.50-7.70(4H)，8.50(2H)ppm制备根据本发明的通式I化合物的实施例
实施例1(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧杂-5，5-亚丙基-9，13-二甲基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮实施例1a：(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16E)-6-乙基-7-羟基-8，12，16-三甲基-17-(2-吡啶基)-4，4-亚丙基-1，3，15-三-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-十七碳-12，16-二烯-5-酮(A)和(3S，6S，7R，8S，12E/Z，15S，16E)-6-乙基-7-羟基-8，12，16-三甲基-17-(2-吡啶基)-4，4-亚丙基-1，3，15-三-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-十七碳-12，16-二烯-5-酮(B)
在干燥的氩气氛中于-30℃下使0.38ml二异丙基胺在12ml无水四氢呋喃中的溶液与1.13ml的2.4M正丁基锂己烷溶液混合，并再搅拌15分钟。在-78℃下，滴加1.05g(2.53mmol)根据ED 197 51 200.3制备的(S)-1-(1，3-二[[二甲基(1，1二甲基乙基)甲硅烷基]氧基丙基]-环丁基)丙烷-1-酮于12ml四氢呋喃中的溶液，然后使它们反应1小时。接着与964mg(2.32mmol)根据DE 197 51 200.3中所述的方法制备的(2S，6E/Z，9S，10E)-9-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-11-(2-吡啶基)-2，6，10-三甲基-十-碳-6，10-二烯在12ml四氢呋喃中的溶液混合，45分钟后将其倾倒在饱和氯化铵溶液中。用水稀释，用乙酸乙酯萃取几次，在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发浓缩。在硅胶上用正己烷和乙酸乙酯组成的梯度体系进行柱色谱纯制后，得到1.17g(1.41mmol)的标题化合物A和0.30g(0.36mmol)的标题化合物A，以及起始物。
1H-NMR(CDCl3)A：δ＝0.02-0.18(18H)，0.80(3H)，1.03(3H)，1.61＋1.69(3H)，2.06(3H)，0.83-2.11(39H)，2.22-2.43(5H)，3.27(1H)，3.34(1H)，3.54-3.65(3H)，4.08-4.18(2H)，5.18(1H)，6.48(1H)，7.08(1H)，7.22(1H)，7.62(1H)，8.60(1H)ppm实施例1b：(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16E)-6-乙基-17-(2-吡啶基)-8，12，16-三甲基-4，4-亚丙基-1，3，7，15-四-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-十七碳-12，16-二烯-5-酮
在干燥的氩气氛中将1.17g(1.41mmol)根据实施例1a制得的化合物在40ml无水二氯甲烷中的溶液冷却至-78C，与2.8g的2，6-甲基吡啶、2.6ml的三氟甲烷磺酸-叔丁基二甲基甲硅烷基酯混合，然后搅拌16小时。将其倾倒在饱和碳酸氢钠溶液中，并用二氯甲烷萃取几次。合并的有机萃取液在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发浓缩。在硅胶上用正己烷和乙酸乙酯组成的梯度体系进行色谱分离后，分离出1.30g(1.38mmol，98％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝-0.01-0.18(24H)，0.83-0.98(39H)，1.07(3H)，1.10-2.10(13H)，1.60＋1.68(3H)，2.06(3H)，2.19-2.40(4H)，3.09(1H)，3.69(2H)，3.78(1H)，404-4.18(2H)，5.17(1H)，6.48(1H)，7.08(1H)，7.21(1H)，7.61(1H)，8.60(1H)ppm实施例1c：(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16E)-6-乙基-1-羟基-8，12，16-三甲基-4，4-亚丙基-17-(2-吡啶基)-3，7，15-三-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-十七碳-12，16-二烯-5-酮
在干燥的氩气氛中于23下使1.30g(1.38mmol)根据实施例1b制得的化合物在15ml二氯甲烷和15ml甲醇的混合物中的溶液与320mg樟脑-10-磺酸混合，然后再搅拌22小时。与三乙胺混合，倾倒在饱和碳酸氢钠溶液中，并用二氯甲烷萃取几次。合并的有机萃取液在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发浓缩。在硅胶上用正己烷和乙酸乙酯组成的梯度体系进行色谱分离后，得到614mg(739mmol，54％)的标题化合物。实施例1d：(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16E)-6-乙基-5-氧代-8，12，16-三甲基-4，4-亚丙基-17-(2-吡啶基)-3，7，15-三-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-十七碳-12，16-二烯
在干燥的氩气氛中使0.16ml草酰氯于6ml无水二氯甲烷中的溶液冷却至-78℃，与0.26ml二甲基亚砜、610mg(0.735mmol)根据实施例1c制得的化合物在6ml无水二氯甲烷中的溶液混合，然后搅拌0.5小时。与0.75ml的三乙胺混合，温热至0℃，然后与正己烷及饱和碳酸氢钠溶液混合。有机相分离，含水相用正己烷萃取几次，合并的有机萃取液用水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂，由此形成的残留物未纯制即用于下一步反应中。实施例1e：(3S，6R，7S，8S，12E，15S，16E)-6-乙基-5-氧代-8，12，16-三甲基-4，4-亚丙基-17-(2-吡啶基)-3，7，15-三-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-十七碳-12，16-二烯酸(A)和(3S，6R，7S，8S，12Z，15S，16E)-6-乙基-5-氧代-8，12，16-三甲基-4，4-亚丙基-17-(2-吡啶基)-3，7，15-三-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-十七碳-12，16-二烯酸(B)
将651mg(最多0.74mmol)根据实施例1d制得的化合物在16ml丙酮中的溶液冷却至-30℃，与540μl标准化的8N铬硫酸溶液混合，然后搅拌1.5小时。将其倾倒在由水和乙醚组成的混合物中，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂，由此形成的残留物在约300ml的细硅胶上用正己烷和乙酸乙酯组成的梯度体系进行色谱分离。分离出190mg(225μmol，相对于实施例1d的离析物为30％)的标题化合物A和280mg(332μmol，相对于实施例1d的离析物为45％)的标题化合物B，它们都是无色油状产物。
1H-NMR(CDCl3)A：δ＝0.03(3H)，0.05(3H)，0.09(6H)，0.13(3H)，0.20(3H)，0.84-0.96(30H)，1.02-1.50(5H)，1.12(3H)，1.57(3H)，1.63-2.06(4H)，1.93(3H)，2.12-2.46(8H)，3.07(1H)，3.90(1H)，4.13(1H)，4.48(1H)，5.12(1H)，6.49(1H)，7.17(1H)，7.32(1H)，7.70(1H)，8.60(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)B：δ＝0.00(3H)，0.04(6H)，0.08(3H)，0.11(3H)，0.17(3H)，0.84-0.97(30H)，1.05-1.98(8H)，1.12(3H)，1.68(3H)，1.91(3H)，2.05-2.35(8H)，2.42(1H)，2.94(1H)，3.92(1H)，4.12(1H)，4.53(1H)，5.20(1H)，6.60(1H)，7.17(1H)，7.32(1H)，7.70(1H)，8.59(1H)ppm实施例1f：(3S，6R，7S，8S，12Z，15S，16E)-6-乙基-15-羟基-5-氧代-8，12，16-三甲基-4，4-亚丙基-17-(2-吡啶基)-3，7-二-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-十七碳-12，16-二烯酸
在干燥的氩气氛中使280mg(332μmol)根据实施例1e制得的化合物B在13ml无水四氢呋喃中的溶液与5ml的1M四丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶液混合，然后在23℃下搅拌4小时。与饱和碳酸氢钠溶液混合，用乙酸乙酯萃取几次，用饱和氯化钠溶液洗涤，然后在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂，由此形成的残留物(289mg)未纯制即用于下一步反应中。实施例1g：(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二-[[二甲基(1，l-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-7-乙基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧杂-5，5-亚丙基-9，13-二甲基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮
在干燥的氩气氛中使289mg(最多332μmol)根据实施例1f制得的化合物在2.6ml无水四氢呋喃和30ml甲苯组成的混合物中的溶液与276μl三乙胺、260μl的2，4，6-三氯苯甲酰氯混合，搅拌20分钟。将该溶液在3.5小时的时间内滴加于422mg的4-二甲基氨基吡啶在130ml甲苯中的溶液内，在23℃下搅拌2小时。蒸发浓缩，溶解在少量的二氯甲烷中，在约200ml的细硅胶上用正己烷和乙酸乙酯组成的梯度体系进行色谱纯制，得到165mg(232μmol，70％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝-0.05(3H)，0.02-0.19(9H)，0.80(9H)，0.85-1.94(15H)，0.99(3H)，1.22(3H)，1.68(3H)，1.99-2.80(8H)，2.16(3H)，2.97(1H)，3.93(1H)，4.41(1H)，5.08(1H)，5.18(1H)，6.58(1h)，7.11(1H)，7.27(1H)，7.65(1H)，8.60(1H)ppm实施例1：(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧杂-5，5-亚丙基-9，13-二甲基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮
在干燥的氩气氛中与0℃下使165mg(232μmol)根据实施例1g制得的化合物在1.8ml无水二氯甲烷中的溶液分批地与总共1.4ml的约20％的三氟乙酸混合，然后搅拌24小时。将其倾倒在饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷萃取，有机相在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂后，残留物在约200ml的细硅胶上用正己烷和乙酸乙酯组成的梯度体系进行色谱纯制，得到86mg(178μmol，77％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.01(3H)，1.18-2.55(16H)，1.25(3H)，1.68(3H)，2.07(3H)，2.63(1H)，2.97-3.10(2H)，3.72(1H)，4.53(1H)，4.54-4.83(1H)，5.07-5.20(2H)，6.63(1H)，7.13(1H)，7.31(1H)，7.69(1H)，8.56(1H)ppm实施例2：(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-甲基-2-(2-N-氧基吡啶基)次乙基)-8，8-亚丙基-12，16-二甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七碳-5，9-二酮(A)和(1R，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-甲基-2-(2-N-氧基吡啶基)次乙基)-8，8-亚丙基-12，16-二甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七碳-5，9-二酮
将20mg(41μmol)根据实施例1制得的化合物在1ml乙腈中的溶液与264μl的0.1M乙二胺四乙酸钠溶液混合，冷却至0℃，然后与400μl的1，1，1-三氟丙酮以及37mg过硫酸氢钾制剂和35mg碳酸氢钠的混合物混合。使它们反应5小时，倾倒在硫代硫酸钠溶液中，用乙酸乙酯萃取几次。合并的有机萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，然后过滤并除去溶剂，所形成的残留物在两个分析用薄层板上进行色谱分离。使用二氯甲烷和乙醇的混合物作为流动相。分离出15mg(29μmol，71％)的标题化合物A和4mg(8μmol，19％)的标题化合物B，它们都是无色油状产物。
1H-NMR(CDCl3)A：δ＝0.97(3H)，1.10-2.53(16H)，1.20(3h)，1.30(3H)，2.13(3H)，2.65-2.80(2H)，2.98(1H)，3.12(1H)，3.68(1H)，4.61(1H)，5.37(1H)，6.49(1H)，6.94(1H)，7.22(1H)，7.33-7.46(2H)，8.29(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)B：δ＝0.93(3H)，1.15(3H)，1.22-2.51(16H)，1.30(3H)，2.13(3H)，2.64(1H)，2.89(1H)，3.18(1H)，3.38(1H)，3.80(1H)，4.62(1H)，5.42(1H)，5.90(1H)，7.03(1H)，7.21(1H)，7.36(1H)，7.46(1H)，8.30(1H)ppm
实施例3(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8-亚丙基-12，16-二甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七碳-5，9-二酮
在干燥的氩气氛中，将15mg(29μmol)根据实施例2制得的化合物A在2ml氯仿中的溶液与0.6ml的2-丙醇、5mg的四丙基过钌酸铵、分子筛(4埃)混合，然后在50℃下搅拌2.5天。在分析用薄层板上进行色谱纯制。使用二氯甲烷和乙醇组成的混合物作为流动溶剂，分离出12mg(24μmol)无色泡沫状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.98(3H)，1.22(3H)，1.20-2.62(17H)，1.30(3H)，2.07(3H)，2.78(1H)，2.85(1H)，3.08(1H)，3.71(1H)，4.53(1H)，5.33(1H)，5.36(1H)，6.62(1H)，7.18(1H)，7.31(1H)，7.72(1H)，8.54(1H)ppm
实施例4(1R，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8-亚丙基-12，16-二甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七碳-5，9-二酮
类似于实施例3，使4mg(8μmol)根据实施例2制得的化合物B反应，在处理和纯制后，分离出2mg(4μmol，50％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.94(3H)，1.19(3H)，1.23-2.20(13H)，1.30(3H)，2.13(3H)，2.27-2.60(4H)，3.00(1H)，3.11(1H)，3.15(1H)，3.81(1H)，3.92(1H)，4.41(1H)，5.61(1H)，6.67(1H)，7.13(1H)，7.28(1H)，7.67(1H)，8.59(1H)ppm
实施例5(4S，7R，8S，9S，13E，16S(E))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧杂-5，5-亚丙基-9，13-二甲基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮以及(4S，7R，8S，9S，13E，16S(E))-7-乙基-4-羟基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧杂-5，5-亚丙基-9，13-二甲基-8-三氟乙酰氧基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮实施例5a：(3S，6R，7S，8S，12E，15S，16E)-6-乙基-15-羟基-5-氧杂-8，12，16-三甲基-4，4-亚丙基-17-(2-吡啶基)-3，7-二-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-十七碳-12，16-二烯酸
类似于实施例1f，使190mg(225μmol)根据实施例1e制得的化合物A反应，在处理后得到198mg的粗标题化合物，其无需纯制即用于下一步反应中。实施例5b：(4S，7R，8S，9S，13E，16S(E))-4，8-二-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-7-乙基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧杂-5，5-亚丙基-9，13-二甲基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮
类似于实施例1g，使198mg(最多225μmol)根据实施例5a制得的化合物反应，在处理和纯制后分离出116mg(163μmol，72％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.00(3H)，0.03(3H)，0.08(3H)，0.12(3H)，0.76-2.21(12H)，0.83(9H)，0.92(12H)，1.22(3H)，1.47(3H)，2.17(3H)，2.29-2.51(4H)，2.82-2.99(2H)，4.16(1H)，4.67(1H)，5.09(1H)，5.31(1H)，6.58(1H)，7.10(1H)，7.18(1H)，7.62(1H)，8.61(1H)ppm实施例5：(4S，7R，8S，9S，13E，16S(E))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧杂-5，5-亚丙基-9，13-二甲基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮
在干燥的氩气氛中使116mg(163μmol)根据实施例5b制得的化合物在10ml无水四氢呋喃中的溶液分批地与总共3.1ml的HF-吡啶复合物混合，然后在23℃下搅拌3天。将其倾倒在饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷萃取几次，合并的有机萃取液在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂后，所得的残留物在约50ml的细硅胶上用正己烷和乙酸乙酯的混合物进行色谱分离，分离出63mg(130μmol，80％)无色油状的标题化合物乙基16mg的单甲硅烷基醚。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.91-1.06(1H)，0.99(3H)，1.21(3H)，1.29-1.45(2H)，1.52-2.24(9H)，1.56(3H)，2.09(3H)，2.34-2.71(5H)，3.06(1H)，3.59(1H)，3.67(1H)，.390(1H)，4.50(1H)，5.10(1H)，5.41(1H)，6.60(1H)，7.14(1H)，7.37(1H)，7.69(1H)，8.55(1H)ppm
实施例6(1R，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-甲基-2-(2-N-氧基吡啶基)次乙基)-8，8-亚丙基-12，16-二甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七碳-5，9-二酮(A)和(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-甲基-2-(2-N-氧基吡啶基)次乙基)-8，8-亚丙基-12，16-二甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七碳-5，9-二酮(B)
类似于实施例2，使61mg(126μmol)根据实施例5制得的化合物反应，在处理和纯制后，得到57mg(111μmol，88％)标题化合物A和B的混合物，其没有纯制即用于下-步反应中。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.90＋0.93(3H)，1.03-2.52(23H)，2.70(1H)，2.89＋2.93(1H)，3.10(1H)，3.22＋3.49(1H)，3.54-3.78(2H)，4.60＋4.73(1H)，5.46＋5.65(1H)，5.81＋6.01(1H)，7.09(1H)，8.18-7.54(4H)，8.30(1H)ppm
实施例7(1R，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8-亚丙基-12，16-二甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七碳-5，9-二酮(A)和(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8-亚丙基-12，16-二甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七碳-5，9-二酮(B)
类似于实施例3，使56mg(109μmol)根据实施例5制得的化合物A和B的混合物反应，在处理、纯制及色谱分离后，得到10mg(20.0μmol，18％)的标题化合物A或B或者23mg(46.0μmol，42％)的标题化合物A或B。
1H-NMR(CDCl3)A或B：δ＝0.89(3H)，1.12-1.45(5H)，1.20(3H)，1.24(3H)，1.68-2.61(12H)，2.06(3H)，2.90(1H)，3.08(1H)，3.18(1H)，3.69(1H)，4.35(1H)，4.53(1H)，5.43(1H)，6.62(1H)，7.14(1H)，7.28(1H)，7.69(1H)，8.56(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)A或B：δ＝0.92(3H)，1.02-1.62(5H)，1.20(3H)，1.22(3H)，1.67-2.64(12H)，2.08(3H)，2.89(1H)，3.11(1H)，3.67(1H)，4.47(1H)，4.56(1H)，5.53(1H)，6.70(1H)，7.16(1H)，7.39(1H)，7.71(1H)，8.52(1H)ppm
实施例8(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-(2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮
类似于实施例1，由实施例8l的磷盐制得13.8g的标题化合物，其为黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.1(3H)，1.04(3H)，1.19(3H)，1.38(3H)，0.8-1.8(8H)，1.66(3H)，1.85-1.92(1H)，2.21(1h)，2.27-2.34(1H)，2.44(1H)，2.67(1H)，2.92(1H)，3.17(1H)，3.5(3H)，3.67(1H)，4.35(1H)，5.15(1H)，5.45(1H)，6.71(1H)，7.08(1H)ppm实施例8a：2-甲基噻唑-4-甲醛
在氮气中于-75℃下将476ml的1.2 MDIBAH甲苯溶液缓慢地滴加在60g的2-甲基噻唑-4-甲酸乙基酯在1070ml二氯甲烷中的溶液内，并搅拌2小时。向其中缓慢地滴加150ml的异丙醇，然后滴加230ml的，撤除冷却浴，然后在25℃下剧烈地搅拌2小时。抽滤所产生的沉淀物，并用乙酸乙酯重新洗涤。真空蒸发浓缩滤液，所形成的残留物在硅胶上进行色谱纯制，用己烷∶乙醚1∶1的混合物得到35.6g无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.8(3H)，8.05(1H)，10.0(1H)ppm实施例8b：(2E)-3-(2-甲基噻唑-4-基)-2-丙烯酸甲酯
将51g的甲基-(三苯基正亚膦基)-乙酸酯添加在由16.9g上述制备的醛和260ml甲苯组成的溶液中，在氮气中回流3小时。冷却反应溶液后，真空蒸发浓缩。所形成的残留物在硅胶上进行色谱纯制，用己烷和乙酸乙酯1∶1的混合物得到19.9g无色晶体状的标题化合物。
闪点：103-105℃
1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.75(3H)，3.8(3H)，6.72(1H)，7.58(1H)ppm实施例8c：(2E)-3-(2-甲基噻唑-4-基)-2-丙烯-1-醇
在氮气中于-70℃下将50ml的1.2M的DIBAH甲苯溶液滴加在由5.5g上述制得的酯和100ml甲苯/二氯甲烷1∶1组成的溶液中。1小时后，向其中缓慢滴加15ml的异丙醇，然后滴加25ml的水，并剧烈搅拌2小时。所产生的沉淀物抽滤并用乙酸乙酯重新洗涤。真空蒸发浓缩滤液，所形成的残留物在硅胶上进行色谱纯制，用己烷/乙酸乙酯0-60％得到4.2g无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.91-1.98(1H)，2.71(3H)，4.30-4.38(2H)，6.55-6.75(2H)，6.93(1H)ppm实施例8d：(2E)-3-(2-甲基噻唑-4-基)-2-丙烯醛
将8g二氧化锰分批地添加在由1g上述制得的醇和30ml甲苯组成的溶液中，然后在氮气下剧烈地搅拌4小时。在Celite上抽滤出二氧化锰，用乙酸乙酯洗涤，然后真空蒸发浓缩滤液。得到850mg的标题化合物，其是浅色的晶体。
闪点：89-90℃
1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.75(3H)，6.88-7.0(1H)，7.39(1H)，9.7(1H)ppm实施例8e：(3S，4E)-5-(2-甲基噻唑-4-基)-1-[(4S，5R)-4-甲基-5-苯基-恶唑烷-2-酮-3-基]-3-羟基-4-戊烯-1-酮
在氩气氛中引入5g无水氯化铬(II)在60ml的THF中的溶液，并与218mg的碘化锂混合。向其中滴加2.49g上述制得的醛和5.34g的(4S，5R)-3-(溴乙酰基)-4-甲基-5-苯基恶唑烷-2-酮在10ml THF中的溶液。搅拌3小时。向其中添加40ml饱和氯化钠溶液，搅拌30分钟，然后分离各相。含水相用100ml乙酸乙酯分别萃取2次，合并的有机相用水萃取一次，然后用饱和氯化钠溶液萃取2次。有机相在硫酸钠上干燥，过滤，然后真空蒸发浓缩滤液。所形成的残留物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯0-60％进行色谱纯制，得到1.92g的标题化合物和2.5g相应的非对映异构标题化合物，它们是浅色的油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.93(3H)，2.71(3H)，3.16(1H)，3,2-3.4(2H)，4.75-4.9(2H)，5.7(1H)，6.58-6.76(2H)，6.94(1H)，7.38-7.5(5H)ppm实施例8f：(3S，4E)-5-(2-甲基噻唑-4-基)-1-[(4S，5R)-4-甲基-5-苯基-恶唑烷-2-酮-3-基]-3-(叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基)-4-戊烯-1-酮
在氮气中将0.62ml的二甲基吡啶于-70℃滴加在1.42g上述制得的标题化合物在12ml二氯甲烷中的溶液内，并搅拌5分钟。缓慢滴加1.14ml叔丁基二甲基甲硅烷基四氟甲烷磺酸酯。1小时后，与4ml饱和氯化铵溶液混合，然后使反应混合物温热至25℃。用70ml乙醚稀释，用水洗涤1次，然后用饱和氯化钠溶液洗涤1次。有机相在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发浓缩。所得的残留物在硅胶上用己烷/乙醚1∶1的混合物进行色谱纯制，得到11.52g的标题化合物，其是浅色晶体。
闪点：110-112℃
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.1(6H)，0.9(12H)，2.72(3H)，3.13-3.4(2H)，4.58-4.71(1H)，4.86-4.97(1H)，5.62(1H)，6.59(2H)，6.91(1H)，7.23-7.49(5H)ppm实施例8g：(3S，4E)-5-(2-甲基噻唑-4-基)-3-(叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基)-4-戊烯酸乙基酯
将0.27ml的乙醇钛(IV)添加在由1.37g上述制得的标题化合物和7ml乙醇组成的溶液中，在氮气中回流4稀释。反应溶液真空蒸发浓缩，残留物溶解在5ml乙酸乙酯中，与4滴水混合，然后搅拌20分钟。抽滤出二氧化钛，用乙酸乙酯洗涤，然后真空蒸发浓缩滤液。残留物与己烷混合，抽滤成晶体，并用己烷洗涤2次。真空蒸发浓缩滤液，所形成的残留物在硅胶上用己烷/乙醚30％进行色谱纯制，得到910mg的标题化合物，其是浅色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.08(6H)，0.89(9H)，1.36(3H)，2.46-2.64(2H)，2.7(3H)，4.05-4.22(2H)，4.73-4.81(1H)，6.46-6.6(2H)，6.9(1H)ppm实施例8h：(3S，4E)-5-(2-甲基噻唑-4-基)-3-(叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基)-4-戊醛
在氮气中于-70℃下将45ml的1.2M DIBAH甲苯溶液缓慢滴加在8.8g上述制得的标题化合物于100ml甲苯中的溶液内，然后搅拌1小时。向其中缓慢滴加10ml的异丙醇，然后滴加22ml的水，并在25℃下剧烈搅拌2小时。抽滤沉淀物，用乙酸乙酯洗涤，然后真空蒸发浓缩滤液。所形成的残留物在硅胶上用己烷/乙醚0-80％进行色谱纯制，得到7.7g的标题化合物，其为黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.1(6H)，0.9(9H)，2.55-2.75(2H)，2.72(3H)，4.8-4.9(1H)，6.58(2H)，6.91(1H)，9.8(1H)ppm实施例8i：(3S，4E)-5-(2-甲基噻唑-4-基)-3-(叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基)-4-戊烯-1-醇
将7.7g上述制得的标题化合物溶解在100ml甲醇中，然后在-60℃下与1.38g的CeCl3混合，在氮气中搅拌30分钟。向其中添加1.8g的硼氢化钠，使温度达到-40℃，然后搅拌1小时。与20ml的丙酮混合，搅拌15分钟，除去冷却浴，并用乙酸将pH调节为7。真空蒸发浓缩溶液，并将残留物溶解在水/乙醚中。含水相用100ml乙醚分别萃取3次，合并的有机相用水洗涤1次，然后用饱和氯化钠溶液洗涤1次，在硫酸钠上干燥，真空蒸发浓缩。由此形成的残留物在硅胶上用己烷/乙醚0-80％进行色谱纯制，得到7.6g黄色油状的标题化合物。
[α]D＝-62.3°(c＝0.995，CHCl3)
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.08(6H)，0.91(9H)，1.70-2.0(2H)，2.46(1H)，2.7(3H)，3.65-3.9(2H)，4.57-4.65(1H)，6.52(2H)，6.88(1H)ppm实施例8k：(3S，4E)-5-(2-甲基噻唑-4-基)-3-(叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基)-1-碘-4-戊烯
将2g咪唑添加在由7.73g三苯基膦和110ml二氯甲烷组成的溶液。在该溶液中添加7.48g的碘，搅拌10分钟，然后滴加由7.7g上述制得的标题化合物和30ml二氯甲烷组成的溶液，并搅拌30分钟。过滤，用乙醚洗涤，然后真空蒸发浓缩滤液。所形成的残留物在硅胶上用己烷/乙醚0-30％进行色谱纯制，得到9.23g黄色油状的标题化合物。
[α]D＝+3.8°(c＝0.7，CHCl3)
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.1(6H)，0.91(9H)，2.0-2.2(2H)，2.71(3H)，3.15-3.32(2H)，4.32-4.44(1H)，6.4-6.6(2H)，6.9(1H)ppm实施例8l：(3S，4E)-5-(2-甲基噻唑-4-基)-3-(叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基)-4-戊烯-三苯基碘化鏻
使9g上述制得的标题化合物与6.13g的三苯基膦混合，然后在氮气中于100℃下搅拌2小时。冷却后，固体残留物用乙醚乙醚2次，用吸液管移走上清液。残留物溶解在甲醇中，然后真空蒸发浓缩。固体泡沫重新溶解在少量甲醇中，与甲苯混合，并再一次真空蒸发浓缩。重复该过程2次，残留物在高真空下干燥。得到14.1g泡沫状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.12(6H)，0.89(9H)，1.75-2.1(2H)，2.69(3H)，3.4-3.6(1H)，3.72-4.04(1H)，4.76-4.89(1H)，6.4-6.5(1H)，6.66-6.76(1H)，7.09(1H)，7.53-7.9(15H)ppm
实施例9(4S，7R，8S，9S，13E，16S(E))-4，8-二羟基-16-(2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮
类似于实施例1，由实施例8l的磷盐制得15.6g的标题化合物，其为淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.98(3H)，1.04(3H)，1.17(3H)，0.9-2.0(5H)，1.38(3H)，1.58(3H)，1.68-1.73(1H)，2.01(1H)，2.05-2.3(4H)，2.4-2.66(3H)，2.94(3H)，3.22(1H)，3.61(1H)，4.3-4.4(1H)，5.2(1H)，5.16(1H)，5.64(1H)，6.75(1H)，7.11(1H)ppm实施例10(1R，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-3-(2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七碳-5，9-二酮(A)和(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七碳-5，9-二酮(B)
在氮气中于0℃下将0.52ml的EDTA和0.87ml的1，1，1-三氟丙酮、然后是106.2mg过硫酸氢钾和61mg碳酸氢钠的混合物添加在44mg实施例8中制得的标题化合物在0.92ml乙腈中的溶液内。在0℃下搅拌2小时，与2ml硫代硫酸钠溶液混合，搅拌5分钟，然后用10ml乙酸乙酯萃取3次。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤1次，在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发浓缩。所得的残留物在制备性薄层色谱上纯制。用二氯甲烷/乙酸乙酯30％走板2次，得到5.5mg作为非极性成分的标题化合物A和27mg作为极性成分的标题化合物B，它们都是油状产物。
1H-NMR(CDCl3)A：δ＝0.94(3H)，1.05(3H)，1.11(3H)，1.1-1.60(5H)，1.28(3H)，1.35(3H)，1.77(2H)，1.89(1H)，2.11(1H)，2.41(1H)，2.50(1H)，2.74(3H)，2.82(1H)，3.08(1H)，3.33(1H)，3.79(1H)，4.04(1H)，4.14(1H)，5.88(1H)，6.58(1H)，6.60(1H)，6.96(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)B：δ＝1.00(3H)，1.08(3H)，1.1-1.60(5H)，1.18(3H)，1.29(3H)，1.35(3H)，1.64-1.75(2H)，1.95(1H)，2.07(1H)，2.39(1H)，2.42(1H)，2.56(1H)，2.73(3H)，2.91(1H)，3.35(1H)，3.78(1H)，3.85(1H)，4.10(1H)，5.70(1H)，6.57(1H)，6.67(1H)，6.97(1H)ppm实施例11(1R，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七碳-5，9-二酮(A)和(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-3-(2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七碳-5，9-二酮(B)
类似于实施例10，由10mg根据实施例9制得的化合物得到2.7mg作为非极性成分的标题化合物A和5.5mg作为极性成分的标题化合物B，它们都是油状产物。
1H-NMR(CDCl3)A：δ＝0.94(3H)，1.09(3H)，1.0-2.1(8H)，1.11(3H)，1.31(3H)，1.43(3H)，2.26(1H)，2.39(1H)，2.51(1H)，2.69(3H)，3.00(1H)，3.12(1H)，3.21(1H)，3.37(1H)，3.66(1H)，4.16(1H)，5.63(1H)，6.57(1H)，6.58(1H)，6.95(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)B：δ＝0.95(3H)，1.04(3H)，1.0-1.9(5H)，1.14(3H)，1.28(3H)，1.44(3H)，1.71(1H)，1.93(1H)，2.00(1H)，2.10(1H)，2.30(1H)，2.44(1H)，2.52(1H)，2.71(3H)，2.93(1H)，3.29(1H)，3.68(1H)，3.74(1H)，4.1 9(1H)，5.69(1H)，6.56(1H)，6.63(1H)，6.97(1H)ppm
实施例12(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧杂-7-丙基-5，5，9，13-四甲基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮实施例12a：(4S(4R，5S，6S，10E/Z，13S，14E))-4-(13-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基-甲硅烷基]氧基]-4-丙基-15-(2-吡啶基)-3-氧代-5-羟基-2，6，10，14-四甲基-十五碳-10，14-二烯-2-基)-2，2-二甲基-[1，3]二恶烷(A)和(4S(4S，5R，6S，10E/Z，13S，14E))-4-(13-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基-甲硅烷基]氧基]-4-丙基-15-(2-吡啶基)-3-氧代-5-羟基-2，6，10，14-四甲基-十五碳-10，14-二烯-2-基)-2，2-二甲基-[1，3]二恶烷(B)
类似于实施例1a，使1.79g(2.72mmol)根据DE 197 51 200.3制备的(4S)-4-(2-甲基-3-氧代-庚-2-基)-2，2-二甲基-[1，3]二恶烷与1.45g(3.49mmol)根据DE 197 51 200.3制备的(2S，6E/Z，9S，10E)-9-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-11-(2-吡啶基)-2，6，10-三甲基十一碳-6，10-二烯醛反应，在处理和色谱分离后，制得1.14g(1.73mmol，50％)的标题化合物A和6.87g(1.04mmol)的标题化合物B，它们都是无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)A：δ＝0.01(3H)，0.06(3H)，0.82(3H)，0.89(12H)，0.99(3H)，1.12-1.85(11H)，1.24(3H)，1.31(3H)，1.37(3H)，1.59＋1.68(3H)，1.89-2.10(2H)，2.03(3H)，2.28(2H)，2.85(1H)，3.25(1H)，3.43(1H)，3.87(1H)，3.98(1H)，4.11(1H)，4.18(1H)，5.16(1H)，6.47(1H)，7.08(1H)，7.22(1H)，7.62(1H)，8.59(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)B：δ＝0.02(3H)，0.07(3H)，0.81-1.02(15H)，1.02-1.76(11H)，1.07(3H)，1.19(3H)，1.29(3H)，1.39(3H)，1.61＋1.69(3H)，1.90-2.10(2H)，2.05(3H)，2.29(2H)，2.83＋3.02(1H)，3.26(1H)，3.48(1H)，3.84(1H)，3.96(1H)，4.06-4.21(2H)，5.19(1H)，6.48(1H)，7.08(1H)，7.23(1H)，7.62(1H)，8.59(1H)ppm实施例12b：(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16E)-15-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基-甲硅烷基]氧基]-6-丙基-17-(2-吡啶基)-5-氧代-4，4，8，12，16-五甲基-十七碳-12，16-二烯-1，3，7-三醇
在干燥的氩气氛中使1.79g(2.72mmol)在实施例12a中制得的混合物在70ml无水乙醇中的溶液与1.29g的对甲苯磺酸单水合物混合，然后在23℃下搅拌2.5小时。与饱和碳酸氢钠溶液混合，用水稀释，用二氯甲烷萃取3次，然后将合并的有机萃取液在硫酸钠上干燥。过滤并除去溶剂，由此形成的残留物在约400ml的硅胶上用正己烷和乙酸乙酯组成的流动相进行色谱纯制，分离出1.6g(2.20mmol，81％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.02(3H)，0.08(3H)，0.80-0.96(15H)，1.01-2.35(15H)，1.05＋1.08(3H)，1.23＋1.27(3H)，1.61＋1.68(3H)，1.99＋2.01(3H)，2.78-3.12(2H)，3.27(1H)，3.38＋3.48(1H)，3.85(2H)，4.04-4.21(3H)，5.11＋5.23(1H)，6.42(1H)，7.10(1H)，7.28(1H)，7.63(1H)，8.60(1H)ppm实施例12c：(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16E)-6-丙基-17-(2-吡啶基)-4，4，8，12，16-五甲基-1，3，7，15-四-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基-甲硅烷基]氧基]-十七碳-12，16-二烯-5-酮
类似于实施例1b，使1.36g(2.20mmol)在实施例12b中制得的化合物反应，在处理和纯制后得到2.06g(2.14mmol，97％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝-0.02-0.12(24H)，0.80-0.96(42H)，1.00-1.71(11H)，1.04(3H)，1.20(3H)，1.60-1.68(3H)，1.89-2.09(2H)，2.05(3H)，2.28(2H)，3.03(1H)，3.58(1H)，3.69(1H)，3.80(1H)，3.92(1H)，4.12(1H)，5.18(1H)，6.47(1H)，7.07(1H)，7.21(1H)，7.62(1H)，8.60(1H)ppm实施例12d：(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16E)-1-羟基-17-(2-吡啶基)-4，4，8，12，16-五甲基-6-丙基-3，7，15-三-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基-甲硅烷基]氧基]-十七碳-12，16-二烯-5-酮
类似于实施例1c，使2.05g(21.13mmol)在实施例12c中制得的化合物反应，在处理和纯制后得到1.69g(2.00mmol，94％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.00-0.16(18H)，0.81-0.96(33H)，1.09(3H)，1.03-1.72(15H)，1.19(3H)，1.90-2.10(2H)，2.06(3H)，2.28(2H)，3.03(1H)，3.68(2H)，3.81(1H)，4.03-4.18(2H)，5.19(1H)，6.48(1H)，7.08(1H)，7.22(1H)，7.61(1H)，8.60(1H)ppm实施例12e：(3S，6R，7S，8S，12E/Z，15S，16E)-6-丙基-3，7，15-三-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基-甲硅烷基]氧基]-4，4，8，12，16-五甲基-17-(2-吡啶基)-5-氧代-十七碳-12，16-二烯醛
类似于实施例1d，使1.69g(2.0mmol)在实施例12d中制得的化合物反应，在处理后得到1.76g标题化合物，其是粗产物，未经纯制即用于下一步反应中。实施例12f：(3S，6R，7S，8S，12Z，15S，16E)-6-丙基-3，7，15-三-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基-甲硅烷基]氧基]-4，4，8，12，16-五甲基-17-(2-吡啶基)-5-氧代-十七碳-12，16-二烯酸(A)和(3S，6R，7S，8S，12E，15S，16E)-6-丙基-3，7，15-三-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基-甲硅烷基]氧基]-4，4，8，12，16-五甲基-17-(2-吡啶基)-5-氧代-十七碳-12，16-二烯酸(B)
类似于实施例1e，使1.76g(最多2.00mmol)在实施例12e中制得的化合物反应，在处理和纯制后得到672mg(0.78mmol，29％)的标题化合物A和527mg(0.61mmol，31％)的标题化合物B，它们都是无色油状产物。
1H-NMR(CDCl3)A：δ＝-0.04-0.16(18H)，0.78-0.96(33H)，1.01-1.74(10H)，1.11(3H)，1.20(3H)，1.70(3H)，1.84(1H)，1.92(3H)，2.14-2.40(4H)，2.55(1H)，3.02(1H)，3.78(1H)，4.16(1H)，4.40(1H)，5.22(1H)，6.63(1H)，7.18(1H)，7.33(1H)，7.71(1H)，8.62(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)B：δ＝-0.02-0.18(18H)，0.78-0.96(33H)，0.96-1.62(10H)，1.12(3H)，1.22(3H)，1.57(3H)，1.81-2.08(2H)，1.94(3H)，2.23-2.42(3H)，2.64(1H)，3.09(1H)，3.83(1H)，4.13(1H)，4.35(1H)，5.11(1H)，6.49(1H)，7.18(1H)，7.37(1H)，7.71(1H)，8.62(1H)ppm实施例12g：(3S，6R，7S，8S，12Z，15S，16E)-15-羟基-6-丙基-3，7-二-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基-甲硅烷基]氧基]-4，4，8，12，16-五甲基-17-(2-吡啶基)-5-氧代-十七碳-12，16-二烯酸
类似于实施例1f，使672mg(0.78mmol)在实施例12f中制得的化合物A反应，在处理后得到642mg(最多0.78mmol)的标题化合物，其是粗产物，未经纯制即用于下一步反应中。实施例12h：(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-7-丙基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮
类似于实施例1g，使642mg(最多0.78mmol)在实施例12g中制得的化合物反应，在处理和纯制后得到427mg(586μmol，75％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝-0.08(3H)，0.09-0.12(9H)，.079-1.82(10H)，0.83(3H)，0.86(9H)，0.94(9H)，0.99(3H)，1.13(3H)，1.19(3H)，1.69(3H)，2.08-2.21(1H)，2.15(3H)，2.44(1H)，2.54-2.82(3H)，3.03(1H)，4.06(1H)，5.02(1H)，5.18(1H)，6.58(1H)，7.10(1H)，7.25(1H)，7.63(1H)，8.60(1H)ppm实施例12：(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧杂-7-丙基-5，5，9，13-四甲基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮
类似于实施例1，使425mg(584μmol)在实施例12h中制得的化合物反应，在处理和纯制后得到204mg(408μmol，70％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.89(3H)，1.03(3H)，1.07(3H)，1.16-1.47(4H)，1.36(3H)，1.47-1.88(6H)，1.72(3H)，2.04(3H)，2.21-2.39(3H)，2.47(1H)，2.64(1H)，2.81(1H)，3.28(1H)，3.67(1H)，4.37(1H)，4.67(1H)，5.11(1H)，5.19(1H)，6.61(1H)，7.13(1H)，7.29(1H)，7.69(1H)，8.52(1H)ppm
实施例13(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-10-丙基-7，11-二羟基-3-(1-甲基-2-(2-N-氧基吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七碳-5，9-二酮(A)和(1R，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16S)-10-丙基-7，11-二羟基-3-(1-甲基-2-(2-N-氧基吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七碳-5，9-二酮(B)
类似于实施例2，使30mg(60μmol)根据实施例12制得的化合物反应，在处理和纯制后，得到23mg(43μmol，72％)的标题化合物A和5mg(9.4μmol，16％)的标题化合物B，它们都是油状产物。
1H-NMR(CDCl3)A：δ＝0.88(3H)，0.99(3H)，1.03(3H)，1.08-2.03(12H)，1.30(3H)，1.41(3H)，2.10(3H)，2.23(2H)，2.53(1H)，2.73(1H)，2.80(1H)，3.38(1H)，3.60(1H)，4.52(1H)，5.41(1H)，6.15(1H)，6.93(1H)，7.21(1H)，7.36(1H)，7.42(1H)，8.27(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)B：δ＝0.90(3H)，0.94(3H)，1.01-1.98(12H)，1.08(3H)，1.30(3H)，1.45(3H)，2.03(3H)，2.12(3H)，2.41-2.57(2H)，2.84(1H)，3.30(1H)，3.37(1H)，3.85(1H)，4.51(1H)，5.39(1H)，5.53(1H)，7.02(1H)，7.19(1H)，7.32(1H)，7.44(1H)，8.29(1H)ppm
实施例14(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-10-丙基-7，11-二羟基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七碳-5，9-二酮
类似于实施例3，使23mg(43μmol)根据实施例13制得的化合物A反应，在处理和纯制后，得到11mg(21μmol，72％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.89(3H)，0.98(3H)，1.06(3H)，1.13-2.03(12H)，1.28(3H)，1.39(3H)，2.09(3H)，2.14(1H)，2.36(1H)，2.53(1H)，2.80(1H)，2.80(1H)，2.96(1H)，3.39(1H)，3.61(1H)，4.38(1H)，5.28(1H)，5.43(1H)，6.60(1H)，7.14(1H)，7.29(1H)，7.69(1H)，8.53(1H)ppm实施例15(1R，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16S)-10-丙基-7，11-二羟基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七碳-5，9-二酮
类似于实施例3，使5mg(9.3μmol)根据实施例13制得的化合物B反应，在处理和纯制后，得到1.5mg(2.9μmol，31％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.89(3H)，0.95(3H)，1.01-1.92(12H)，1.04(3H)，1.29(3H)，1.37(3H)，2.09(3H)，2.11(1H)，2.48(1H)，2.58(1H)，2.98(1H)，3.08(1H)，3.29(1H)，3.51(1H)，3.92(1H)，4.34(1H)，5.58(1H)，6.64(1H)，7.12(1H)，7.28(1H)，7.66(1H)，8.59(1H)ppm
实施例16(4S，7R，8S，9S，13E，16S(E))-4，8-二羟基-16-(1-甲基2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧杂-7-丙基-5，5，9，13-四甲基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮实施例16a：(3S，6R，7S，8S，12E，15S，16E)-15-羟基-6-丙基-3，7-二-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基-甲硅烷基]氧基]-4，4，8，12，16-五甲基-17-(2-吡啶基)-5-氧代-十七碳-12，16-二烯酸
类似于实施例1f，使527mg(0.61mmol)在实施例12f中制得的化合物B反应，在处理后得到508mg(最多0.61mmol)的标题化合物，其是粗产物，未经纯制即用于下一步反应中。实施例16b：(4S，7R，8S，9S，13E，16S(E))-4，8-二-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]-7-丙基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮
类似于实施例1g，使508mg(最多0.61mmol)在实施例16a中制得的化合物反应，在处理和纯制后得到358mg(492μmol，80％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.02-0.16(12H)，0.79-1.72(33H)，1.11(3H)，1.19(3H)，1.59(3H)，1.86(1H)，2.07-2.20(1H)，2.13(3H)，2.38(1H)，2.48-2.66(3H)，2.97(1H)，3.89(1H)，4.39(1H)，5.22(1H)，5.29(1H)，6.56(1H)，7.08(1H)，7.18(1H)，7.61(1H)，8.59(1H)ppm实施例16：(4S，7R，8S，9S，13E，16S(E))-4，8-二羟基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧杂-7-丙基-5，5，9，13-四甲基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮
类似于实施例1，使256mg(489μmol)在实施例16b中制得的化合物反应，在处理和纯制后得到201mg(402μmol，82％)无色油状的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.82-2.23(12H)，0.87(3H)，0.98(3H)，1.01(3H)，1.30(3H)，1.62(3H)，2.08(3H)，2.37-2.67(3H)，3.41(1H)，3.68(1H)，4.20(1H)，5.08(1H)，5.39(1H)，6.58(1H)，7.12(1H)，7.34(1H)，7.68(1H)，8.53(1H)ppm
实施例17(1R，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-10-丙基-7，11-二羟基-3-(1-甲基-2-(2-N-氧基吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七碳-5，9-二酮(A)和(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16S)-10-丙基-7，11-二羟基-3-(1-甲基-2-(2-N-氧基吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七碳-5，9-二酮(B)
类似于实施例2，使191mg(382μmol)根据实施例16制得的化合物反应，在处理和纯制后，得到188mg(254μmol，93％)标题化合物A和B的混合物，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝0.82-0.94(6H)，1.05(3H)，1.12-1.29(6H)，1.32-2.24(10H)，1.38＋1.42(3H)，2.03＋2.10(3H)，2.31-2.62(2H)，2.87-2.99(1H)，3.31-3.77(3H)，4.56(1H)，5.11＋5.57(1H)，5.42＋5.60(1H)，6.98＋7.03(1H)，7.21(1H)，7.33(1H)，7.43(1H)，8.24-8.32(1H)ppm
实施例18(1R，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-10-丙基-7，11-二羟基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七碳-5，9-二酮(A)和(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16S)-10-丙基-7，11-二羟基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]十七碳-5，9-二酮(B)
类似于实施例3，使187mg(352μmol)根据实施例17制得的化合物反应，在处理和纯制后，得到64mg(124μmol，35％)的标题化合物A或B或者13mg(25μmol，7％)的标题化合物A或B，它们都是油状产物。
1H-NMR(CDCl3)A或B：δ＝0.88(3H)，0.92(3H)，1.03(3H)，1.10-1.89(11H)，1.29(3H)，1.38(3H)，2.06(2H)，2.11(3H)，2.52(2H)，2.88(1H)，3.11(1H)，3.38(1H)，3.74(1H)，4.38(2H)，5.50(1H)，6.65(1H)，7.12(1H)，7.31(1H)，7.68(1H)，8.57(1H)ppm
1H-NMR(CDCl3)A或B：δ＝0.89(3H)，0.90(3H)，1.04-1.90(11H)，1.08(3H)，1.23(3H)，1.37(3H)，1.99-2.16(2H)，2.09(3H)，2.55(2H)，2.94(2H)，3.31(1H)，3.67(1H)，4.03(1H)，4.31(1H)，5.44(1H)，6.62(1H)，7.13(1H)，7.28(1H)，7.67(1H)，8.55(1H)ppm

Claims (22)

1、通式I的新型依泊昔酮衍生物并包括所有可能的立体异构体或它们的混合物：
Figure A0080371700021
其中，
R4代表氢、C1-C10烷基、芳基、C7-C20芳烷基，
R5代表氢、C1-C10烷基、芳基、C7-C20芳烷基，
R6、R7代表氢原子、一起形成另一个键或者氧原子，
R8代表甲基或氢，
而且同时R1a、R1b一起表示亚丙基，R2代表苯基或苄基，而X代表2-吡啶基、2-甲基-4-噻唑基或2-甲基-4-恶唑基，或者
同时R1a、R1b一起表示亚丙基，R2代表甲基、乙基或丙基，而X代表2-吡啶基、2-甲基-4-噻唑基或2-甲基-4-恶唑基，或者
同时R1a、R1b分别表示甲基，R2代表甲基、乙基或丙基，而X代表2-吡啶基、2-甲基-4-噻唑基或2-甲基-4-恶唑基，
其中X中的氮原子和/或硫原子可为氧化形式的，而且当R2和R8分别代表甲基时，X可仅是一个在氮原子上任选氧化的2-吡啶基。
2、如权利要求1所述的化合物，其中R8是氢原子。
3、如权利要求1所述的化合物，其中R8是甲基。
4、如权利要求1所述的化合物，其中R2是乙基。
5、如权利要求1所述的化合物，其中R2是丙基。
6、如权利要求2所述的化合物，其中R1a和R1b一起代表亚丙基。
7、如权利要求3所述的化合物，其中R1a和R1b一起代表亚丙基。
8、如权利要求6所述的化合物，其中X代表在氮原子上任选被氧化的2-吡啶基。
9、如权利要求7所述的化合物，其中X代表在氮原子上任选被氧化的2-吡啶基。
10、如权利要求2所述的化合物，其中X代表在氮原子上任选被氧化的2-吡啶基。
11、如权利要求4所述的化合物，其中R1a和R1b一起代表亚丙基。
12、如权利要求5所述的化合物，其中R1a和R1b一起代表亚丙基。
13、如权利要求11所述的化合物，其中X代表在氮原子上任选被氧化的2-吡啶基。
14、如权利要求12所述的化合物，其中X代表在氮原子上任选被氧化的2-吡啶基。
15、如权利要求2所述的化合物，其中R2是乙基，R1a和R1b一起代表亚丙基，而X代表在氮原子上任选被氧化的2-吡啶基。
16、如权利要求2所述的化合物，其中R2是丙基，R1a和R1b一起代表亚丙基，而X代表在氮原子上任选被氧化的2-吡啶基。
17、如权利要求10所述的化合物，其中R2是丙基。
18、如权利要求10的所述化合物，其中R5是甲基。
19、如权利要求1所述的化合物，其中R1a和R1b分别代表甲基，而R2是甲基或丙基。
20、如权利要求1的化合物，其是：
(4S，7R，8S，9S，13(E或Z)，16S(E))-4，8-二羟基-16-(2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1(S或R)，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(1(S或R)，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-3-(2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13(E或Z)，16S(E))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1(S或R)，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(1(S或R)，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13(E或Z)，16S(E))-4，8-二羟基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧杂-5，5-(1，3-亚丙基)-7，9，13-三甲基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1(S或R)，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)-10，12，16-三甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(1(S或R)，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)-10，12，16-三甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13(E或Z)，16S(E))-4，8-二羟基-16-(2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧杂-5，5-(1，3-亚丙基)-7，9，13-三甲基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1(S或R)，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)-10，12，16-三甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(1(S或R)，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-3-(2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)-10，12，16-三甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13(E或Z)，16S(E))-4，8-二羟基-16-(2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧杂-5，5，7，9，13-五甲基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1(S或R)，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-3-(2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(1(S或R)，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-3-(2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13(E或Z)，16S(E))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧杂-5，5-(1，3-亚丙基)-9，13-二甲基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1(S或R)，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)-12，16-二甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(1(S或R)，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)-12，16-二甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13(E或Z)，16S(E))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-1-氧杂-5，5-(1，3-亚丙基)-9，13-二甲基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1(S或R)，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)-12，16-二甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(1(S或R)，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(2-(2-甲基-4-噻唑基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)-12，16-二甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13(E或Z)，16S(E))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧杂-5，5，9，13-四甲基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1(S或R)，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(1(S或R)，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13(E或Z)，16S(E))-4，8-二羟基-7-乙基-16-(2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧杂-5，5-(1，3-亚丙基)-9，13-二甲基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1(S或R)，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)-12，16-二甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(1(S或R)，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16S)-7，11-二羟基-10-乙基-3-(2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8-(1，3-亚丙基)-12，16-二甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧杂-7-丙基-5，5，9，13-四甲基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-10-丙基-7，11-二羟基-3-(1-甲基-2-(2-N-氧基吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(1R，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16S)-10-丙基-7，11-二羟基-3-(1-甲基-2-(2-N-氧基吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-10-丙基-7，11-二羟基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(1R，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16S)-10-丙基-7，11-二羟基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羟基-16-(1-甲基-2-(2-吡啶基)次乙基)-1-氧杂-7-丙基-5，5，9，13-四甲基-环十六碳-13-烯-2，6-二酮；
(1R，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-10-丙基-7，11-二羟基-3-(1-甲基-2-(2-N-氧基吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16S)-10-丙基-7，11-二羟基-3-(1-甲基-2-(2-N-氧基吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(1R，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-10-丙基-7，11-二羟基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮；
(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16S)-10-丙基-7，11-二羟基-3-(1-甲基-2-(2-吡啶基)次乙基)-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧杂二环[14.1.0]环十七碳-5，9-二酮。
21、药物组合物，其包括至少一种如权利要求1-20之一所述的通式I化合物乙基药物学上可接受的载体。
22、如权利要求1-20之一所述的通式I化合物在制备药物中的应用。
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