CN1226243A - 苯并二氢吡喃衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式(Ⅰ)的苯并二氢吡喃衍生物或其盐其中R1表示氢原子、卤原子、C1－6烷基、C1－6烷氧基、C3－6烷氧甲基等;R3和R4各自独立地表示氢原子、C1－6烷基等;R5表示羟基或C1－6烷基羰氧基或与R6一起形成键;R6表示氢原子或与R5一起形成键;R7和R8各自独立地表示氢原子、C1－6烷基、C3－6环烷基、苯基等;n为0或1、2、3或4的整数;W表示苯基等;X表示C=O、CH2、SO2等;Y表示NR17(其中R17表示氢原子、C1－4烷基、苯基等);Z不存在或表示CH2或NR18(R18表示氢原子、C1－4烷基或苯基等)。
Description
技术领域
本发明涉及具有心动过缓活性并用于治疗哺乳动物(包括人类)心功能不全的苯并二氢吡喃衍生物。
日本专利申请特开昭51-1477、日本专利申请特开昭56-57785、日本专利申请特开昭56-57786和EP-A-157843已报道将苯并吡喃用于治疗高血压。日本专利申请特开平5-1059报道将苯并吡喃衍生物用于治疗胃溃疡。然而，其中无一文献涉及苯并吡喃可以治疗心功能不全疾病。
心功能不全(心脏功能不全的一种状态)是基于心肌收缩衰退的一种疾病。作为治疗该疾病的一种方法，已在临床上使用增强心肌收缩的药物。然而，这些药物存在的问题是，在基于增加心率下要过度消耗心肌能量，因此，对于改进这些药物在长时间给药后恢复健康的效果，它们存在一些需要解决的问题。因此，需要开发通过降低心率减少心肌能量消耗负载的药物。
本发明公开
通过深入研究苯并二氢吡喃衍生物，本发明人发现，可降低心率的通式(Ⅰ)的化合物具有强的心动过缓活性并可用作治疗心功能不全的药物，因此本发明人完成了本发明。
本发明涉及如下通式(Ⅰ)的苯并二氢吡喃衍生物：
[其中R1表示氢原子、卤原子、C1-6烷基{所述烷基为未被取代的或被卤原子、羧基、C1-6烷氧基、C2-6烷氧基羰基、羟基、甲酰基、氰基或硝基取代}、C1-6烷氧基{所述烷氧基为未被取代的或被卤原子、羧基、C2-6烷氧基羰基、羟基、苯基(所述苯基为未被取代的或被R2取代(所述R2表示卤原子、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基))、甲酰基、氰基或硝基取代}、C3-6环烷基(所述环烷基为未被取代的或被卤原子、羧基、C2-6烷氧基羰基、羟基、C1-6烷氧基、苯基(所述苯基为未被取代的或被R2取代)、甲酰基、氰基或硝基取代}、硝基、氰基、甲酰基、羧基、羟基、甲酰氨基、氨基氰基团、氨基、C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基{所述烷氨基和所述二C1-6烷氨基为未被取代的或被卤原子、羧基、C2-6烷氧基羰基、羟基、甲酰基、氰基或硝基取代}、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基羰基、C1-6烷氨基羰基、二C1-6烷氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基脲基、C1-6烷基硫脲基、芳基C1-6烷氨基、二(芳基C1-6烷基)氨基、芳基羰基氨基、芳基C1-6烷基羰基氨基、芳基磺酰氨基、芳基C1-6烷基磺酰氨基、芳基C1-6烷氨基羰基、二(芳基C1-6烷基)氨基羰基、芳基羰基、芳基C1-6烷基羰基、芳氧基羰基、芳基C1-6烷氧基羰基、芳基羰氧基、芳基C1-6烷基羰氧基、芳基脲基、芳基C1-6烷基脲基、芳基硫脲基或芳基C1-6烷基硫脲基{所述芳基C1-6烷氨基、二(芳基C1-6烷基)氨基、芳基羰基氨基、芳基C1-6烷基羰基氨基、芳基磺酰氨基、芳基C1-6烷基磺酰氨基、芳基C1-6烷氨基羰基、二(芳基C1-6烷基)氨基羰基、芳基羰基、芳基C1-6烷基羰基、芳氧基羰基、芳基C1-6烷氧基羰基、芳基羰氧基、芳基C1-6烷基羰氧基、芳基脲基、芳基C1-6烷基脲基、芳基硫脲基或芳基C1-6烷基硫脲基各自为未被取代的或被R19取代(所述R19表示卤原子、羧基、C2-6烷氧基羰基、羟基、C1-6烷氧基、苯基(所述苯基为未被取代的或被R2取代)、甲酰基、氰基或硝基)}，
R3和R4各自独立地表示氢原子或C1-6烷基{所述烷基为未被取代的或被卤原子、C1-6烷氧基或羟基取代}，或R3和R4与键合它们的碳原子一起形成C3-6环烷基，
R5表示羟基或C1-6烷基羰氧基或与R6一起形成键，
R6表示氢原子或与R5一起形成键，
R7和R8各自独立地表示氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-6环烷基(所述烷基、链烯基、链炔基和环烷基各自为未被取代的或被R19取代)、苯基(所述苯基为未被取代的或被R2取代)、C(=Y1)Z1R10或C(=Y1)R10{Y1表示氧原子、硫原子或NR11(R11表示氢原子、氰基、硝基、C1-6烷基或C1-6烷氧基)、Z1表示氧原子、硫原子或NR13(R13具有与R10中定义的相同含义)、R10表示氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-6环烷基(所述烷基、链烯基、链炔基和环烷基各自为未被取代的或被R19取代)或苯基(所述苯基为未被取代的或被R2取代)}，或
R7和R8一起形成1,4-亚丁基或1,5-亚戊基{所述亚丁基和亚戊基各自为未被取代的或被C1-4烷基、苯基(所述苯基为未被取代的或被R2取代)、卤原子、羟基、C1-4烷氧基或C1-6烷基羰氧基取代}、或
R7和R8一起形成(CH2)lX1(CH2)p(其中l和p各自表示1、2或3，同时其总和为3、4或5,X1表示氧原子、硫原子、NR14(R14表示氢原子、C1-4烷基或苯基(所述苯基为未被取代的或被R2取代)))，或
R7和R8一起形成(CH2)qZ1C(=Y1)或(CH2)qC(=Y1)(q表示2、3或4,Z1和Y1具有与上面定义的相同含义)，或
R7和R8与键合它们的氮原子一起形成吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基或1,2,3,4-四唑基，所有这些基团是未被取代的或被R15取代(R15具有与上述R10中定义的相同含义)，
n为0或1至4的整数，
X表示C=O、CH2、SO2或NR16(R16具有与上述R14中定义的相同含义)，
当X为C=O、CH2或SO2时，Y表示NR17(R17具有与上述R14中定义的相同含义)，当X为NR16时，Y表示C=O，
Z不存在或表示CH2或NR18(R18具有与上述R14中定义的相同含义)，
W表示 
(其中R9表示氢原子、卤原子或C1-6烷基{所述烷基为未被取代的或被卤原子或C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基(所述烷氧基为未被取代的或被卤原子取代)、苯基(所述苯基为未被取代的或被R2取代)、羟基、硝基、氰基、甲酰基、甲酰胺基、氨基、C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基羰基、C1-6烷氨基羰基、二C1-6烷氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羧基或芳基羰基，
m为1至3的整数，和
R12表示C1-4烷基)]或其盐。
本发明的化合物具有降低心率的强活性并可用于改进心功能，还可用作治疗心功能不全的药物。
通式(Ⅰ)的化合物中的取代基将在下面更详细地解释。
在本说明书中，“n”表示正；“i”表示异；“s”表示仲；“t”表示叔；“c”表示环；“o”表示邻；“m”表示间和“p”表示对。
对于卤原子，可提及氟、氯、溴和碘原子。优选氟、氯和溴原子。
对于C1-6烷基，可提及甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、异戊基、新戊基、2,2-二甲基丙基、1-己基、2-己基、3-己基、1-甲基-正戊基、1,1,2-三甲基正丙基、1,2,2-三甲基正丙基、3,3-二甲基正丁基、三氟甲基、三氟乙基、五氟乙基、氰甲基和羟甲基等。
优选甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基。
对于C1-6烷氧基，可提及甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-己氧基、2-己氧基、3-己氧基、1-甲基-正戊氧基、1,1,2-三甲基-正丙氧基、1,2,2-三甲基-正丙氧基、3,3-二甲基正丁氧基等。
优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。
对于芳基，可提及苯基、联苯基、萘基、蒽基和菲基等。
优选苯基、联苯基和萘基。
对于C3-6环烷基，可提及环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等。
优选环丙基、环丁基和环己基。
对于C1-6烷氨基，可提及甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、环丙氨基、正丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、环丁氨基、1-戊氨基、2-戊氨基、3-戊氨基、异戊氨基、新戊氨基、叔戊氨基、环戊氨基、1-己氨基、2-己氨基、3-己氨基、环己氨基、1-甲基-正戊氨基、1,1,2-三甲基正丙氨基、1,2,2-三甲基正丙氨基和3,3-二甲基-正丁氨基等。
优选甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基和正丁氨基。
对于二C1-6烷氨基，可提及二甲氨基、二乙氨基、二正丙氨基、二异丙氨基、二环丙氨基、二正丁氨基、二异丁氨基、二仲丁氨基、二叔丁氨基、二-环丁氨基、二-1-戊氨基、二-2-戊氨基、二-3-戊氨基、二异戊氨基、二新戊氨基、二叔戊氨基、二-环戊氨基、二-1-己氨基、二-2-己氨基、二-3-己氨基、二-环己氨基、二(1-甲基-正戊基)氨基、二(1,1,2-三甲基正丙基)氨基、二(1,2,2-三甲基正丙基)氨基、二(3,3-二甲基正丁基)氨基、甲基(乙基)氨基、甲基(正丙基)氨基、甲基(异丙基)氨基、甲基(环丙基)氨基、甲基(正丁基)氨基、甲基(异丁基)氨基、甲基(仲丁基)氨基、甲基(叔丁基)氨基、甲基(环丁基)氨基、乙基(正丙基)氨基、乙基(异丙基)氨基、乙基(环丙基)氨基、乙基(正丁基)氨基、乙基(异丁基)氨基、乙基(仲丁基)氨基、乙基(叔丁基)氨基、乙基(环丁基)氨基、正丙基(异丙基)氨基、正丙基(环丙基)氨基、正丙基(正丁基)氨基、正丙基(异丁基)氨基、正丙基(仲丁基)氨基、正丙基(叔丁基)氨基、正丙基(环丁基)氨基、异丙基(环丙基)氨基、异丙基(正丁基)氨基、异丙基(异丁基)氨基、异丙基(仲丁基)氨基、异丙基(叔丁基)氨基、异丙基(环丁基)氨基、环丙基(正丁基)氨基、环丙基(异丁基)氨基、环丙基(仲丁基)氨基、环丙基(叔丁基)氨基、环丙基(环丁基)氨基、正丁基(异丁基)氨基、正丁基(仲丁基)氨基、正丁基(叔丁基)氨基、正丁基(环丁基)氨基、异丁基(仲丁基)氨基、异丁基(叔丁基)氨基、异丁基(环丁基)氨基、仲丁基(叔丁基)氨基、仲丁基(环丁基)氨基和叔丁基(环丁基)氨基等。
优选二甲氨基、二乙氨基、二-正丙氨基、二-异丙氨基和二-正丁氨基。
对于芳基C1-6烷氨基，可提及苄氨基、邻甲基苄氨基、间甲基苄氨基、对甲基苄氨基、邻氯苄氨基、间氯苄氨基、对氯苄氨基、邻氟苄氨基、对氟苄氨基、邻甲氧基苄氨基、对甲氧基苄氨基、对硝基苄氨基、对氰基苄氨基、苯乙基氨基、邻甲基苯乙基氨基、间甲基苯乙基氨基、对甲基苯乙基氨基、邻氯苯乙基氨基、间氯苯乙基氨基、对氯苯乙基氨基、邻氟苯乙基氨基、对氟苯乙基氨基、邻甲氧基苯乙基氨基、对甲氧基苯乙基氨基、对硝基苯乙基氨基、对氰基苯乙基氨基、苯基丙氨基、苯基丁氨基、苯基戊氨基、苯基己氨基、萘氨基、联苯氨基、蒽氨基和菲氨基。
优选苄氨基、对甲基苄氨基、苯乙氨基、对甲氧基苯乙氨基和苯基丙氨基。
对于C1-6烷基羰基氨基、可以提及甲基羰氨基、乙基羰氨基、正丙基羰氨基、异丙基羰氨基、正丁基羰氨基、异丁基羰氨基、仲丁基羰氨基、叔丁基羰氨基、1-戊基羰氨基、2-戊基羰氨基、3-戊基羰氨基、异戊基羰氨基、新戊基羰氨基、叔戊基羰氨基、1-己基羰氨基、2-己基羰氨基和3-己基羰氨基等。
优选甲基羰氨基、乙基羰氨基、正丙基羰氨基、异丙基羰氨基和正丁基羰氨基。
对于芳基羰氨基，可提及苯甲酰氨基、1-萘基羰氨基、2-萘基羰氨基、邻甲基苯甲酰氨基、间甲基苯甲酰氨基、对甲基苯甲酰氨基、邻氯苯甲酰氨基、对氯苯甲酰氨基、邻氟苯甲酰氨基、对氟苯甲酰氨基、邻甲氧基苯甲酰氨基、对甲氧基苯甲酰氨基、对硝基苯甲酰氨基、对氰基苯甲酰氨基和对苯基苯甲酰氨基等。
优选苯甲酰氨基和对氟苯甲酰氨基。
对于芳基C1-6烷基羰基氨基，可提及苯乙酰氨基、邻甲基苯乙酰氨基、间甲基苯乙酰氨基、对甲基苯乙酰氨基、邻氯苯乙酰氨基、对氯苯乙酰氨基、对氟苯乙酰氨基、邻甲氧基苯乙酰氨基、对甲氧基苯乙酰氨基、对硝基苯乙酰氨基、对氰基苯乙酰氨基、2-苯基乙基羰氨基、3-苯基丙基羰氨基、4-苯基丁基羰氨基、5-苯基戊基羰氨基和6-苯基己基羰氨基等。
优选苯乙酰氨基和2-苯基乙基羰氨基。
对于C1-6烷基磺酰氨基，可提及甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、正丙基磺酰氨基、异丙基磺酰氨基、正丁基磺酰氨基、异丁基磺酰氨基、仲丁基磺酰氨基、叔丁基磺酰氨基、1-戊基磺酰氨基、2-戊基磺酰氨基、3-戊基磺酰氨基、异戊基磺酰氨基、新戊基磺酰氨基、叔戊基磺酰氨基、1-己基磺酰氨基、2-己基磺酰氨基和3-己基磺酰氨基等。
优选甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、正丙基磺酰氨基、异丙基磺酰氨基和正丁基磺酰氨基。
对于芳基磺酰氨基，可提及苯磺酰氨基和对甲苯磺酰氨基。
对于C1-6烷氨基羰基，可提及甲氨基羰基、乙氨基羰基、正丙氨基羰基、异丙氨基羰基、正丁氨基羰基、异丁氨基羰基、仲丁氨基羰基、叔丁氨基羰基、1-戊氨基羰基、2-戊氨基羰基、3-戊氨基羰基、异戊氨基羰基、新戊氨基羰基、叔戊氨基羰基、1-己氨基羰基、2-己氨基羰基和3-己氨基羰基等。
优选甲氨基羰基、乙氨基羰基、正丙氨基羰基、异丙氨基羰基和正丁氨基羰基。
对于二C1-6烷氨基羰基，可提及二甲氨基羰基、二乙氨基羰基、二正丙氨基羰基、二异丙氨基羰基、二-环丙氨基羰基、二正丁氨基羰基、二异丁氨基羰基、二仲丁氨基羰基、二叔丁氨基羰基、二-环丁氨基羰基、二-1-戊氨基羰基、二-2-戊氨基羰基、二-3-戊氨基羰基、二-异氨基羰基、二-新戊氨基羰基、二-叔戊氨基羰基、二-环戊氨基羰基、二-1-己氨基羰基、二-2-己氨基羰基和二-3-己氨基羰基等。
优选二甲氨基羰基、二乙氨基羰基、二正丙氨基羰基、二异丙氨基羰基、二-环丙氨基羰基和二正丁氨基羰基。
对于芳基C1-6烷氨基羰基，可提及苄氨基羰基、邻甲基苄氨基羰基、间甲基苄氨基羰基、对甲基苄氨基羰基、邻氯苄氨基羰基、对氯苄氨基羰基、邻氟苄氨基羰基、对氟苄氨基羰基、邻甲氧基苄氨基羰基、对甲氧基苄氨基羰基、对硝基苄氨基羰基、对氰基苄氨基羰基、苯乙氨基羰基、对甲基苯乙氨基羰基、对氯苯乙氨基羰基、对氰基苯乙氨基羰基、3-苯基丙氨基羰基、4-苯基丁氨基羰基、5-苯基戊氨基羰基和6-苯基己氨基羰基。
优选苄氨基羰基、对甲基苄氨基羰基、对氯苄氨基羰基、对氟苄氨基羰基和苯乙氨基羰基。
对于C1-6烷基羰基，可提及甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、1-戊基羰基、2-戊基羰基、3-戊基羰基、异戊基羰基、新戊基羰基、叔戊基羰基、1-己基羰基、2-己基羰基和3-己基羰基。
优选甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基和正丁基羰基。
对于芳基羰基，可提及苯甲酰基、对甲基苯甲酰基、对叔丁基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、对氯苯甲酰基、对硝基苯甲酰基和对氰基苯甲酰基。
优选苯甲酰基、对硝基苯甲酰基和对氰基苯甲酰基。
对于芳基C1-6烷基羰基，可提及苯乙酰基、对甲基苯乙酰基、对叔丁基苯乙酰基、对甲氧基苯乙酰基、对氯苯乙酰基、对硝基苯乙酰基、对氰基苯乙酰基、苯乙基羰基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基和6-苯基己基。
优选苯乙酰基和苯乙基羰基。
对于C1-6烷氧基羰基，可提及甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、1-戊氧基羰基、2-戊氧基羰基、3-戊氧基羰基、异戊氧基羰基、新戊氧基羰基、叔戊氧基羰基、1-己氧基羰基、2-己氧基羰基和3-己氧基羰基。
优选甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
对于芳氧基羰基、可提及苯氧基羰基、邻甲基苯氧基羰基、对甲基苯氧基羰基、对氯苯氧基羰基、对氟苯氧基羰基、对甲氧基苯氧基羰基、对硝基苯氧基羰基、对氰基苯氧基羰基、1-萘氧基羰基和2-萘氧基羰基。
对于芳基C1-6烷氧基羰基，可提及苄氧基羰基、邻甲基苄氧基羰基、对甲基苄氧基羰基、对氯苄氧基羰基、对氟苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对氰基苄氧基羰基、1-萘氧基甲基羰基、2-萘氧基甲基羰基和吡啶甲氧基羰基。
对于C1-6烷基羰氧基，可提及甲基羰氧基、乙基羰氧基、正丙基羰氧基、异丙基羰氧基、正丁基羰氧基、异丁基羰氧基、仲丁基羰氧基、叔丁基羰氧基、1-戊基羰氧基、2-戊基羰氧基、3-戊基羰氧基、异戊基羰氧基、新戊基羰氧基、叔戊基羰氧基、1-己基羰氧基、2-己基羰氧基、3-己基羰氧基、1-甲基-正戊基羰氧基、1,1,2-三甲基-正丙基羰氧基、1,2,2-三甲基-正丙基羰氧基和3,3-二甲基-正丁基羰氧基等。
优选甲基羰氧基、乙基羰氧基、正丙基羰氧基、异丙基羰氧基、正丁基羰氧基和叔丁基羰氧基。
对于芳基羰氧基，可提及苯甲酰氧基、邻甲基苯甲酰氧基、对甲基苯甲酰氧基、对氯苯甲酰氧基、对氟苯甲酰氧基、对甲氧基苯甲酰氧基、对硝基苯甲酰氧基、对氰基苯甲酰氧基、1-萘基羰氧基、2-萘基羰氧基。
对于芳基C1-6烷基羰氧基，可提及苄基羰氧基、邻甲基苄基羰氧基、对甲基苄基羰氧基、对氯苄基羰氧基、对氟苄基羰氧基、对甲氧基苄基羰氧基、对硝基苄基羰氧基、对氰基苄基羰氧基、1-萘氧基甲基羰氧基、2-萘氧基甲基羰氧基和吡啶甲氧基羰氧基。
对于C1-6烷基脲基，可提及甲基脲基、乙基脲基、正丙基脲基、异丙基脲基、正丁基脲基、异丁基脲基、仲丁基脲基、叔丁基脲基、1-戊基脲基、2-戊基脲基、3-戊基脲基、异戊基脲基、新戊基脲基、叔戊基脲基、1-己基脲基、2-己基脲基、3-己基脲基、1-甲基-正戊基脲基、1,1,2-三甲基-正丙基脲基、1,2,2-三甲基-正丙基脲基和3,3-二甲基-正丁基脲基等。
对于芳基脲基，可提及苯基脲基、邻甲基苯基脲基、对甲基苯基脲基、对氯苯基脲基、对氟苯基脲基、对甲氧基苯基脲基、对硝基苯基脲基、对氰基苯基脲基、1-萘基脲基和2-萘基脲基等。
对于芳基C1-6烷基脲基，可提及苄基脲基、邻甲基苄基脲基、对甲基苄基脲基、对氯苄基脲基、对氟苄基脲基、对甲氧基苄基脲基、对硝基苄基脲基、对氰基苄基脲基、1-萘甲基脲基、2-萘甲基脲基和吡啶甲基脲基。
对于C1-6烷基硫脲基，可提及甲基硫脲基、乙基硫脲基、正丙基硫脲基、异丙基硫脲基、正丁基硫脲基、异丁基硫脲基、仲丁基硫脲基、叔丁基硫脲基、1-戊基硫脲基、2-戊基硫脲基、3-戊基硫脲基、异戊基硫脲基、新戊基硫脲基、叔戊基硫脲基、1-己基硫脲基、2-己基硫脲基、3-己基硫脲基、1-甲基-正戊基硫脲基、1,1,2-三甲基-正丙基硫脲基、1,2,2-三甲基-正丙基硫脲基和3,3-二甲基-正丁基硫脲基等。
对于芳基硫脲基，可提及苯基硫脲基、邻甲基苯基硫脲基、对甲基苯基硫脲基、对氯苯基硫脲基、对氟苯基硫脲基、对甲氧基苯基硫脲基、对硝基苯基硫脲基、对氰基苯基硫脲基、1-萘基硫脲基、2-萘基硫脲基。
对于芳基C1-6烷基硫脲基，可提及苄基硫脲基、邻甲基苄基硫脲基、对甲基苄基硫脲基、对氯苄基硫脲基、对氟苄基硫脲基、对甲氧基苄基硫脲基、对硝基苄基硫脲基、对氰基苄基硫脲基、1-萘甲基硫脲基、2-萘甲基硫脲基和吡啶甲基硫脲基。
对于本发明中使用的优选化合物，可提及如下化合物。(1)
其中苯并二氢吡喃环上R1的取代位置处于7-或8-位，苯并二氢吡喃环上Z的取代位置处于6-位，-X-Y-Z-组合为-C(O)-NH-、-C(O)-NMe-、-C(O)-NH-CH2-、-CH2-NH-、-CH2-NH-CH2-、-SO2-NH-或-NH-C(O)-NH-的通式(Ⅰ)的苯并二氢吡喃衍生物或其盐。(2)
上述第(1)项中所述的苯并二氢吡喃衍生物或其盐，其中R3和R4都表示C1-6烷基{所述烷基是未被取代的或被卤原子、C1-6烷氧基或羟基取代}。(3)
上述第(2)项中所述的苯并二氢吡喃衍生物或其盐，其中R5表示羟基或与R6一起形成键。(4)
上述第(1)项中所述的苯并二氢吡喃衍生物或其盐，其中R7和R8各自独立地表示氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-6环烷基{所述烷基、链烯基、链炔基和环烷基各自为未被取代的或被卤原子、羧基、C2-6烷氧基羰基、羟基、C1-6烷氧基、苯基(所述苯基是未被取代的或被R2取代(R2表示卤原子、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基))、甲酰基、氰基或硝基取代}、苯基(所述苯基是未被取代的或被R2取代)，或
R7和R8一起形成1,4-亚丁基或1,5-亚戊基{所述亚丁基和亚戊基各自为未被取代的或被C1-4烷基、苯基(所述苯基为未被取代的或被R2取代)、卤原子、羟基、C1-4烷氧基或C1-6烷基羰氧基取代}、或
R7和R8一起形成(CH2)lX1(CH2)p(其中l和p各自表示1、2或3，同时其总和为3、4或5,X1表示氧原子、硫原子、NR14(R14是未被取代的或被氢原子、C1-4烷基或苯基(所述苯基为未被取代的或被R2取代)取代))，或
R7和R8与键合它们的氮原子一起形成吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基或1,2,3,4-四唑基，所有这些基团是未被取代的或被R15取代(R15具有与上述R10中定义的相同含义)。(5)
上述第(3)项中所述的苯并二氢吡喃衍生物或其盐，其中R7和R8各自独立地表示氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-6环烷基(所述烷基、链烯基、链炔基和环烷基各自为未被取代的或被卤原子、羧基、C2-6烷氧基羰基、羟基、C1-6烷氧基、苯基(所述苯基是未被取代的或被R2取代(R2表示卤原子、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基))、甲酰基、氰基或硝基取代}、苯基(所述苯基是未被取代的或被R2取代)，或
R7和R8一起形成1,4-亚丁基或1,5-亚戊基{所述亚丁基和亚戊基各自为未被取代的或被C1-4烷基、苯基(所述苯基为未被取代的或被R2取代)、卤原子、羟基、C1-4烷氧基或C1-6烷基羰氧基取代}、或
R7和R8一起形成(CH2)lX1(CH2)p(其中l和p各自表示1、2或3，同时其总和为3、4或5,X1表示氧原子、硫原子、NR14(R14表示氢原子、C1-4烷基或苯基(所述苯基为未被取代的或被R2取代)))，或
R7和R8与键合它们的氮原子一起形成吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基或1,2,3,4-四唑基，所有这些基团是未被取代的或被R15取代(R15具有与如上定义的相同含义)。(6)
上述第(1)项中所述的苯并二氢吡喃衍生物或其盐，其中R1表示氢原子、卤原子、C1-6烷基(所述烷基为未被取代的或被卤原子、C1-6烷氧基或羟基取代)、C1-6烷氧基(所述烷氧基为未被取代的或被卤原子取代)、C3-6环烷基、硝基、氰基、甲酰基、羧基、羟基、甲酰氨基、氨基氰基团、氨基、C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、C1-6烷基羰氨基、芳基羰氨基、芳基C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基、C1-6烷氨基羰基、二C1-6烷氨基羰基、芳基C1-6烷氨基羰基、二(芳基C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基羰基、芳基羰基、芳基C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、芳基羰氨基或芳基C1-6烷基羰基氨基。(7)
上述第(4)项中所述的苯并二氢吡喃衍生物或其盐，其中R1表示氢原子、卤原子、C1-6烷基(所述烷基为未被取代的或被卤原子、C1-6烷氧基或羟基取代)、C1-6烷氧基(所述烷氧基为未被取代的或被卤原子取代)、C3-6环烷基、硝基、氰基、甲酰基、羧基、羟基、甲酰氨基、氨基氰基、氨基、C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、C1-6烷基羰氨基、芳基羰氨基、芳基C1-6烷基羰氨基、氨基羰基、C1-6烷氨基羰基、二C1-6烷氨基羰基、芳基C1-6烷氨基羰基、二(芳基C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基羰基、芳基羰基、芳基C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、芳基羰氨基或芳基C1-6烷基羰氨基。(8)
上述第(5)项中所述的苯并二氢吡喃衍生物或其盐，其中R1表示氢原子、卤原子、C1-6烷基(所述烷基为未被取代的或被卤原子、C1-6烷氧基或羟基取代)、C1-6烷氧基(所述烷氧基为未被取代的或被卤原子取代)、C3-6环烷基、硝基、氰基、甲酰基、羧基、羟基、甲酰氨基、氨基氰基团、氨基、C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、C1-6烷基羰氨基、芳基羰氨基、芳基C1-6烷基羰氨基、氨基羰基、C1-6烷氨基羰基、二C1-6烷氨羰基、芳基C1-6烷氨基羰基、二(芳基C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基羰基、芳基羰基、芳基C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰氨基、芳基羰氨基或芳基C1-6烷基羰氨基。(9)
上述第(6)项中所述的苯并二氢吡喃衍生物或其盐，其中R9表示氢原子、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基(所述烷氧基为未被取代的或被卤原子取代)、羟基、硝基、氰基、甲酰基、氨基、C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、C1-6烷基羰氨基、C1-6烷基磺酰氨基、氨基羰基、C1-6烷氨基羰基、二C1-6烷氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基磺酰基、C1- 6烷基磺酰基或羧基。(10)
上述第(7)项中所述的苯并二氢吡喃衍生物或其盐，其中R9表示氢原子、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基(所述烷氧基为未被取代的或被卤原子取代)、羟基、硝基、氰基、甲酰基、氨基、C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、C1-6烷基羰氨基、C1-6烷基磺酰氨基、氨基羰基、C1-6烷氨基羰基、二C1-6烷氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基或羧基。(11)
上述第(8)项中所述的苯并二氢吡喃衍生物或其盐，其中R9表示氢原子、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基(所述烷氧基为未被取代的或被卤原子取代)、羟基、硝基、氰基、甲酰基、氨基、C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、C1-6烷基羰氨基、C1-6烷基磺酰氨基、氨基羰基、C1-6烷氨基羰基、二C1-6烷氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基磺酰基、C1- 6烷基磺酰基或羧基。(12)
上述第(9)项中所述的苯并二氢吡喃衍生物或其盐，其中R3和R4均表示甲基。(13)
上述第(10)项中所述的苯并二氢吡喃衍生物或其盐，其中R3和R4均表示甲基。(14)
上述第(11)项中所述的苯并二氢吡喃衍生物或其盐，其中R3和R4均表示甲基。(15)
上述第(14)项中所述的苯并二氢吡喃衍生物或其盐，其中R7和R8各自独立地表示氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基(所述烷基和环烷基各自为未被取代的或被卤原子、羧基、C2-6烷氧基羰基、羟基、C1-6烷氧基、苯基(所述苯基是未被取代的或被R2取代(R2表示卤原子、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基))、甲酰基、氰基或硝基取代}、苯基(所述苯基是未被取代的或被R2取代)，或
R7和R8一起形成1,4-亚丁基或1,5-亚戊基{所述亚丁基和亚戊基各自为未被取代的或被C1-4烷基、苯基(所述苯基为未被取代的或被R2取代)、卤原子、羟基、C1-4烷氧基或C1-6烷基羰氧基取代}、或
R7和R8一起形成(CH2)lX1(CH2)p(其中l和p各自表示1、2或3，同时其总和为3、4或5,X1表示氧原子、硫原子、NR14(R14表示氢原子、C1-4烷基或苯基(所述苯基为未被取代的或被R2取代)))，或
R7和R8与键合它们的氮原子一起形成吡咯基、吡唑基或咪唑基，该基团是未被取代的或被R15取代(R15具有与上述R10中定义的相同含义)，
W表示
或
其中R9表示氢原子、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基(所述烷氧基为未被取代的或被卤原子取代)、苯基(所述苯基为未被取代的或被R2取代)、羟基、硝基、氰基、甲酰基、甲酰氨基、氨基、C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、C1-6烷基羰氨基、C1-6烷基磺酰氨基、氨基羰基、C1-6烷氨基羰基、二C1-6烷氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基磺酰基、C1- 6烷基磺酰基或羧基。(16)
上述第(15)项中所述的苯并二氢吡喃衍生物或其盐，其中R1表示氢原子、卤原子、C1-6烷基(所述烷基为未被取代的或被卤原子取代)、C3-6环烷基、硝基、氰基、甲酰基、羧基、羟基、甲酰氨基、氨基、C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、C1-6烷基羰氨基、芳基羰氨基、芳基C1-6烷基羰氨基、氨基羰基、C1-6烷氨基羰基、二C1-6烷氨基羰基或C1-6烷氧基羰基。(17)
上述第(16)项中所述的苯并二氢吡喃衍生物或其盐，其中R7和R8各自独立地表示氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基，或R7和R8一起形成1,4-亚丁基或1,5-亚戊基，或R7和R8一起形成(CH2)lX1(CH2)p(其中l和p各自表示1、2或3，同时其总和为3、4或5,X1表示氧原子、硫原子、NR14(R14表示氢原子或C1-4烷基))，或R7和R8与键合它们的氮原子一起形成吡咯基或咪唑基。(18)
上述第(17)项中所述的苯并二氢吡喃衍生物或其盐，其中X-Y-Z组合为-C(O)-NH-、-C(O)-NMe-或-NH-C(O)-NH-。(19)
上述第(18)项中所述的苯并二氢吡喃衍生物或其盐，其中R1表示氢原子、硝基、氰基、羧基、氨基、C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、C1-6烷基羰氨基、芳基C1-6烷基羰氨基或C1-6烷氧基羰基。(20)
上述第(19)项中所述的苯并二氢吡喃衍生物或其盐，其中R1表示硝基或氰基。(21)
上述第(20)项中所述的苯并二氢吡喃衍生物或其盐，其中R7表示C1-6烷基或C3-6环烷基，R8表示氢原子，或R7和R8一起形成1,4-亚丁基或R7和R8与键合它们的氮原子一起形成吡咯基。(22)
上述第(21)项中所述的苯并二氢吡喃衍生物或其盐，其中R1表示硝基，R7和R8与键合它们的氮原子一起形成吡咯基，X-Y-Z组合为-C(O)-NH-,R9表示氢原子或C1-6烷氧基。(23)
上述第(21)项中所述的苯并二氢吡喃衍生物或其盐，其中R1表示硝基，R7和R8一起形成1,4-亚丁基，R9表示氢原子、氟原子、氯原子、甲基、甲氧基、乙氧基或硝基。(24)
上述第(21)项中所述的苯并二氢吡喃衍生物或其盐，其中R1表示硝基，R7表示环丙基，R8表示氢原子，R9表示氢原子，甲氧基、乙氧基、苯基、硝基、羟基、甲氨基、二甲氨基或乙酰氨基和X-Y-Z组合为-C(O)-NH-。(25)
上述第(21)项中所述的苯并二氢吡喃衍生物或其盐，其中R1表示硝基，R7表示甲基或异丙基，R8表示氢原子，R9表示氢原子，甲氧基、苯基、硝基或乙酰氨基。
可用于本发明中的化合物的具体例子在下面给出。然而，本发明不受这些具体例子限制。在说明书中，“Me”表示甲基、“Et”表示乙基、“Pr”表示丙基、“Bu”表示丁基、“Ac”表示乙酰基(COCH3),“-”表示键。
| R1 R3 R4 R5 R6 R7 R8 n X Y Z |
| H Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -F Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -Br n-Pr n-Pr OH H -(CH2)4- 1 CO NH -Me Me Me OH H Et H 1 CO NH -CF3 Me Et OH H -(CH2)4- 2 CO NH CH2CH2CF3 Et Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -C2F5 Me Me 键 Me H 1 CO NH -OMe Me Me OH H -(CH2)4- 2 CO NH -OCF3 Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -CH2OMe Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -c-Pr Me Me OH H -(CH2)4- 3 CO NH -NO2 Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -CN Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -CHO Me Me OH H -(CH2)4- 1 CH2NH -CO2H Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -OH Me Me OH H -(CH2)4- 1 CH2NH CH2CH2OH Me Me 键 -(CH2)4- 1 CO NH -NHCHO Me Me OH H -(CH2)4- 1 NH CO NHNHCN Me Me OH H c-Pr H 1 CO NH -NH2 Me Me OAc H -(CH2)4- 1 CO NH -NHMe Me Me OAc H -(CH2)4- 1 CO NH -NMe2 Me Me OAc H -(CH2)4- 1 CO NH -NHCOMe Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH CH2NHSO2Me Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -CONH2 Me Me OH H -(CH2)4- 4 CO NH -CONHMe Me Me OH H -(CH2)4- 3 CO NH -CONMe2 Me Me OH H -(CH2)4- 2 CO NH -COMe Me Me OH H Et H 1 CO NH -CO2Me Me Me OH H Me H 1 CO NH -CO2Ph Me Me OAc H Ac H 1 CO NH -CO2CH2Ph Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH - |
| R1 R3 R4 R5 R6 R7 R8 n X Y Z |
| H Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -F Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -Br n-Pr n-Pr OH H -(CH2)4- 1 CO NH -Me Me Me OH H Et H 1 CO NH -CF3 Me Et OH H -(CH2)4- 2 CO NH CH2CH2CF3 Et Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -C2F5 Me Me 键 Me H 1 CO NH -OMe Me Me OH H -(CH2)4- 2 CO NH -OCF3 Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -CH2OMe Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -c-Pr Me Me OH H -(CH2)4- 3 CO NH -NO2 Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -CN Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -CHO Me Me OH H -(CH2)4- 1 CH2NH -CO2H Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -OH Me Me OH H -(CH2)4- 1 CH2NH CH2CH2OH Me Me 键 -(CH2)4- 1 CO NH -NHCHO Me Me OH H -(CH2)4- 1 NH CO NHNHCN Me Me OH H c-Pr H 1 CO NH -NH2 Me Me OAc H -(CH2)4- 1 CO NH -NHMe Me Me OAc H -(CH2)4- 1 CO NH -NMe2 Me Me OAc H -(CH2)4- 1 CO NH -NHCOMe Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH CH2NHSO2Me Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -CONH2 Me Me OH H -(CH2)4- 4 CO NH -CONHMe Me Me OH H -(CH2)4- 3 CO NH -CONMe2 Me Me OH H -(CH2)4- 2 CO NH -COMe Me Me OH H Et H 1 CO NH -CO2Me Me Me OH H Me H 1 CO NH -CO2Ph Me Me OAc H Ac H 1 CO NH -CO2CH2Ph Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH - |
| R1 R3 R4 R5 R6 R7 R8 n X Y Z |
| H Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -F Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -Br n-Pr n-Pr OH H -(CH2)4- 1 CO NH -Me Me Me OH H Et H 1 CO NH -CF3 Me Et OH H -(CH2)4- 2 CO NH CH2CH2CF3 Et Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -C2F5 Me Me 键 Me H 1 CO NH -OMe Me Me OH H -(CH2)4- 2 CO NH -OCF3 Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -CH2OMe Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -c-Pr Me Me OH H -(CH2)4- 3 CO NH -NO2 Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -CN Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -CHO Me Me OH H -(CH2)4- 1 CH2NH -CO2H Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -OH Me Me OH H -(CH2)4- 1 CH2NH CH2CH2OH Me Me 键 -(CH2)4- 1 CO NH -NHCHO Me Me OH H -(CH2)4- 1 NH CO NHNHCN Me Me OH H c-Pr H 1 CO NH -NH2 Me Me OAc H -(CH2)4- 1 CO NH -NHMe Me Me OAc H -(CH2)4- 1 CO NH -NMe2 Me Me OAc H -(CH2)4- 1 CO NH -NHCOMe Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH CH2NHSO2Me Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -CONH2 Me Me OH H -(CH2)4- 4 CO NH -CONHMe Me Me OH H -(CH2)4- 3 CO NH -CONMe2 Me Me OH H -(CH2)4- 2 CO NH -COMe Me Me OH H Et H 1 CO NH -CO2Me Me Me OH H Me H 1 CO NH -CO2Ph Me Me OAc H Ac H 1 CO NH -CO2CH2Ph Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH - |
| R1 R3 R4 R5 R6 R7 R8 n X Y Z |
| H Me Me OH H -(CH2)4-1 CO NH -F Me Me OH H -(CH2)4-1 CO NH -Br n-Pr n-Pr OH H -(CH2)4-1 CO NH -Me Me Me OH H Et H 1 CO NH -CF3 Me Et OH H -(CH2)4-2 CO NH CH2CH2CF3 Et Me OH H -(CH2)4-1 CO NH -C2F5 Me Me 键 Me H 1 CO NH -OMe Me Me OH H -(CH2)4-2 CO NH -OCF3 Me Me OH H -(CH2)4-1 CO NH -CH2OMe Me Me OH H -(CH2)4-1 CO NH -c-Pr Me Me OH H -(CH2)4-3 CO NH -NO2 Me Me OH H -(CH2)4-1 CO NH -CN Me Me OH H -(CH2)4-1 CO NH -CHO Me Me OH H -(CH2)4-1 CH2 NH -CO2H Me Me OH H -(CH2)4-1 CO NH -OH Me Me OH H -(CH2)4-1 CH2 NH CH2CH2OH Me Me 键 -(CH2)4-1 CO NH -NHCHO Me Me OH H -(CH2)4-1 NH CO NHNHCN Me Me OH H c-Pr H 1 CO NH -NH2 Me Me OAc H -(CH2)4-1 CO NH -NHMe Me Me OAc H -(CH2)4-1 CO NH -NMe2 Me Me OAc H -(CH2)4-1 CO NH -NHCOMe Me Me OH H -(CH2)4-1 CO NH CH2NHSO2Me Me Me OH H -(CH2)4-1 CO NH -CONH2 Me Me OH H -(CH2)4-4 CO NH -CONHMe Me Me OH H -(CH2)4-3 CO NH -CONMe2 Me Me OH H -(CH2)4-2 CO NH -COMe Me Me OH H Et H 1 CO NH -CO2Me Me Me OH H Me H 1 CO NH -CO2Ph Me Me OAc H Ac H 1 CO NH -CO2CH2Ph Me Me OH H -(CH2)4-1 CO NH - |
| R1 R3 R4 R5 R6 R7 R8 n X Y Z |
| H Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -F Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -Br n-Pr n-Pr OH H -(CH2)4- 1 CO NH -Me Me Me OH H Et H 1 CO NH -CF3 Me Et OH H -(CH2)4- 2 CO NH CH2CH2CF3 Et Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -C2F5 Me Me 键 Me H 1 CO NH -OMe Me Me OH H -(CH2)4- 2 CO NH -OCF3 Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -CH2OMe Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -c-Pr Me Me OH H -(CH2)4- 3 CO NH -NO2 Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -CN Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -CHO Me Me OH H -(CH2)4- 1 CH2 NH -CO2H Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -OH Me Me OH H -(CH2)4- 1 CH2 NH CH2CH2OH Me Me 键 -(CH2)4- 1 CO NH -NHCHO Me Me OH H -(CH2)4- 1 NH CO NHNHCN Me Me OH H c-Pr H 1 CO NH -NH2 Me Me OAc H -(CH2)4- 1 CO NH -NHMe Me Me OAc H -(CH2)4- 1 CO NH -NMe2 Me Me OAc H -(CH2)4- 1 CO NH -NHCOMe Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH CH2NHSO2Me Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -CONH2 Me Me OH H -(CH2)4- 4 CO NH -CONHMe Me Me OH H -(CH2)4- 3 CO NH -CONMe2 Me Me OH H -(CH2)4- 2 CO NH -COMe Me Me OH H Et H 1 CO NH -CO2Me Me Me OH H Me H 1 CO NH -CO2Ph Me Me OAc H Ac H 1 CO NH -CO2CH2Ph Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH - |
| R1 R3 R4 R5 R6 R7 R8 n X Y Z |
| H Me Me OH H -(CH2)4-1 CO NH -F Me Me OH H -(CH2)4-1 CO NH -Br n-Pr n-Pr OH H -(CH2)4-1 CO NH -Me Me Me OH H Et H 1 CO NH -CF3 Me Et OH H -(CH2)4-2 CO NH CH2CH2CF3 Et Me OH H -(CH2)4-1 CO NH -C2F5 Me Me 键 Me H 1 CO NH -OMe Me Me OH H -(CH2)4-2 CO NH -OCF3 Me Me OH H -(CH2)4-1 CO NH -CH2OMe Me Me OH H -(CH2)4-1 CO NH -c-Pr Me Me OH H -(CH2)4-3 CO NH -NO2 Me Me OH H -(CH2)4-1 CO NH -CN Me Me OH H -(CH2)4-1 CO NH -CHO Me Me OH H -(CH2)4-1 CH2NH -CO2H Me Me OH H -(CH2)4-1 CO NH -OH Me Me OH H -(CH2)4-1 CH2NH CH2CH2OH Me Me 键 -(CH2)4-1 CO NH -NHCHO Me Me OH H -(CH2)4-1 NH CO NHNHCN Me Me OH H c-Pr H 1 CO NH -NH2 Me Me OAc H -(CH2)4-1 CO NH -NHMe Me Me OAc H -(CH2)4-1 CO NH -NMe2 Me Me OAc H -(CH2)4-1 CO NH -NHCOMe Me Me OH H -(CH2)4-1 CO NH CH2NHSO2Me Me Me OH H -(CH2)4-1 CO NH -CONH2 Me Me OH H -(CH2)4-4 CO NH -CONHMe Me Me OH H -(CH2)4-3 CO NH -CONMe2 Me Me OH H -(CH2)4-2 CO NH -COMe2 Me Me OH H Et H 1 CO NH -CO2Me Me Me OH H Me H 1 CO NH -CO2Ph Me Me OAc H Ac H 1 CO NH -CO2CH2Ph Me Me OH H -(CH2)4-1 CO NH - |
| R1 R3 R4 R5 R6 R7 R8 n X Y Z |
| H Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -F Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -Br n-Pr n-Pr OH H -(CH2)4- 1 CO NH -Me Me Me OH H Et H 1 CO NH -CF3 Me Et OH H -(CH2)4- 2 CO NH CH2CH2CF3 Et Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -C2F5 Me Me 键 Me H 1 CO NH -OMe Me Me OH H -(CH2)4- 2 CO NH -OCF3 Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -CH2OMe Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -c-Pr Me Me OH H -(CH2)4- 3 CO NH -NO2 Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -CN Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -CHO Me Me OH H -(CH2)4- 1 CH2NH -CO2H Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -OH Me Me OH H -(CH2)4- 1 CH2NH CH2CH2OH Me Me 键 -(CH2)4- 1 CO NH -NHCHO Me Me OH H -(CH2)4- 1 NH CO NHNHCN Me Me OH H c-Pr H 1 CO NH -NH2 Me Me OAc H -(CH2)4- 1 CO NH -NHMe Me Me OAc H -(CH2)4- 1 CO NH -NMe2 Me Me OAc H -(CH2)4- 1 CO NH -NHCOMe Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH CH2NHSO2Me Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -CONH2 Me Me OH H -(CH2)4- 4 CO NH -CONHMe Me Me OH H -(CH2)4- 3 CO NH -CONMe2 Me Me OH H -(CH2)4- 2 CO NH -COMe Me Me OH H Et H 1 CO NH -CO2Me Me Me OH H Me H 1 CO NH -CO2Ph Me Me OAc H Ac H 1 CO NH -CO2CH2PhMe Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH - |
| R1 R3 R4 R5 R6 R7 R8 n X Y Z |
| H Me Me OH H -(CH2)4-1 CO NH -F Me Me OH H -(CH2)4-1 CO NH -Br n-Pr n-Pr OH H -(CH2)4-1 CO NH -Me Me Me OH H Et H 1 CO NH -CF3 Me Et OH H -(CH2)4-2 CO NH CH2CH2CF3 Et Me OH H -(CH2)4-1 CO NH -C2F5 Me Me 键 Me H 1 CO NH -OMe Me Me OH H -(CH2)4-2 CO NH -OCF3 Me Me OH H -(CH2)4-1 CO NH -CH2OMe Me Me OH H -(CH2)4-1 CO NH -c-Pr Me Me OH H -(CH2)4-3 CO NH -NO2 Me Me OH H -(CH2)4-1 CO NH -CN Me Me OH H -(CH2)4-1 CO NH -CHO Me Me OH H -(CH2)4-1 CH2NH -CO2H Me Me OH H -(CH2)4-1 CO NH -OH Me Me OH H -(CH2)4-1 CH2NH CH2CH2OH Me Me 键 -(CH2)4-1 CO NH -NHCHO Me Me OH H -(CH2)4-1 NH CO NHNHCN Me Me OH H c-Pr H 1 CO NH -NH2 Me Me OAc H -(CH2)4-1 CO NH -NHMe Me Me OAc H -(CH2)4-1 CO NH -NMe2 Me Me OAc H -(CH2)4-1 CO NH -NHCOMe Me Me OH H -(CH2)4-1 CO NH CH2NHSO2Me Me Me OH H -(CH2)4-1 CO NH -CONH2 Me Me OH H -(CH2)4-4 CO NH -CONHMe Me Me OH H -(CH2)4-3 CO NH -CONMe2 Me Me OH H -(CH2)4-2 CO NH -COMe Me Me OH H Et H 1 CO NH -CO2Me Me Me OH H Me H 1 CO NH -CO2Ph Me Me OAc H Ac H 1 CO NH -CO2CH2Ph Me Me OH H -(CH2)4-1 CO NH - |
| R1 R3 R4 R5 R6 R7 R8 n X Y Z |
| H Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -F Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -Br n-Pr n-Pr OH H -(CH2)4- 1 CO NH -Me Me Me OH H Et H 1 CO NH -CF3 Me Et OH H -(CH2)4- 2 CO NH CH2CH2CF3 Et Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -C2F5 Me Me 键 Me H 1 CO NH -OMe Me Me OH H -(CH2)4- 2 CO NH -OCF3 Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -CH2OMe Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -c-Pr Me Me OH H -(CH2)4- 3 CO NH -NO2 Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -CN Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -CHO Me Me OH H -(CH2)4- 1 CH2NH -CO2H Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -OH Me Me OH H -(CH2)4- 1 CH2NH CH2CH2OH Me Me 键 -(CH2)4- 1 CO NH -NHCHO Me Me OH H -(CH2)4- 1 NH CO NHNHCN Me Me OH H c-Pr H 1 CO NH -NH2 Me Me OAc H -(CH2)4- 1 CO NH -NHMe Me Me OAc H -(CH2)4- 1 CO NH -NMe2 Me Me OAc H -(CH2)4- 1 CO NH -NHCOMe Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH CH2NHSO2Me Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -CONH2 Me Me OH H -(CH2)4- 4 CO NH -CONHMe Me Me OH H -(CH2)4- 3 CO NH -CONMe2 Me Me OH H -(CH2)4- 2 CO NH -COMe Me Me OH H Et H 1 CO NH -CO2Me Me Me OH H Me H 1 CO NH -CO2Ph Me Me OAc H Ac H 1 CO NH -CO2CH2Ph Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH - |
| R1 R3 R4 R5 R6 R7 R8 n X Y Z |
| H Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -F Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -Br n-Pr n-Pr OH H -(CH2)4- 1 CO NH -Me Me Me OH H Et H 1 CO NH -CF3 Me Et OH H -(CH2)4- 2 CO NH CH2CH2CF3 Et Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -C2F5 Me Me 键 Me H 1 CO NH -OMe Me Me OH H -(CH2)4- 2 CO NH -OCF3 Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -CH2OMe Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -c-Pr Me Me OH H -(CH2)4- 3 CO NH -NO2 Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -CN Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -CHO Me Me OH H -(CH2)4- 1 CH2NH -CO2H Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -OH Me Me OH H -(CH2)4- 1 CH2NH CH2CH2OH Me Me 键 -(CH2)4- 1 CO NH -NHCHO Me Me OH H -(CH2)4- 1 NH CO NHNHCN Me Me OH H c-Pr H 1 CO NH -NH2 Me Me OAc H -(CH2)4- 1 CO NH -NHe Me Me OAc H -(CH2)4- 1 CO NH -NMe2 Me Me OAc H -(CH2)4- 1 CO NH -NHCOMe Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH CH2NHSO2Me Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -CONH2 Me Me OH H -(CH2)4- 4 CO NH -CONHMe Me Me OH H -(CH2)4- 3 CO NH -CONMe2 Me Me OH H -(CH2)4- 2 CO NH -COMe Me Me OH H Et H 1 CO NH -CO2Me Me Me OH H Me H 1 CO NH -CO2Ph Me Me OAc H Ac H 1 CO NH -CO2CH2Ph Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH - |
| R1 R3 R4 R5 R6 R7 R8 n X Y Z |
| H Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -F Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -Br n-Pr n-Pr OH H -(CH2)4- 1 CO NH -Me Me Me OH H Et H 1 CO NH -CF3 Me Et OH H -(CH2)4- 2 CO NH CH2CH2CF3 Et Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -C2F5 Me Me 键 Me H 1 CO NH -OMe Me Me OH H -(CH2)4- 2 CO NH -OCF3 Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -CH2OMe Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -c-Pr Me Me OH H -(CH2)4- 3 CO NH -NO2 Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -CN Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -CHO Me Me OH H -(CH2)4- 1 CH2NH -CO2H Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -OH Me Me OH H -(CH2)4- 1 CH2NH CH2CH2OH Me Me 键 -(CH2)4- 1 CO NH -NHCHO Me Me OH H -(CH2)4- 1 NH CO NHNHCN Me Me OH H c-Pr H 1 CO NH -NH2 Me Me OAc H -(CH2)4- 1 CO NH -NHMe Me Me OAc H -(CH2)4- 1 CO NH -NMe2 Me Me OAc H -(CH2)4- 1 CO NH -NHCOMe Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH CH2NHSO2Me Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH -CONH2 Me Me OH H -(CH2)4- 4 CO NH -CONHMe Me Me OH H -(CH2)4- 3 CO NH -CONMe2 Me Me OH H -(CH2)4- 2 CO NH -COMe Me Me OH H Et H 1 CO NH -CO2Me Me Me OH H Me H 1 CO NH -CO2Ph Me Me OAc H Ac H 1 CO NH -CO2CH2Ph Me Me OH H -(CH2)4- 1 CO NH - |
| R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 n X Y Z |
| H Et Et OH H -(CH2)4-1 CO NH -F Me Me OH H Et H 1 CO NH -Br Me Me OH H -(CH2)4-2 CO NH -Me Me Me OH H -(CH2)4-1 CO NH -CF3 Me Me OH H -(CH2)4-2 CO NH -CH2CF3 Me Me OH H -(CH2)4-1 CO NH -C2F5 Me Me OAc H -(CH2)4-1 CO NH -OMe Me Me OH H -(CH2)4-1 CO NH CH2OCF3 Me Me OH H -(CH2)4-1 CO NH -CH2OMe Me Me OH H -(CH2)4-1 CH2NH -c-Pr Me Me OAc H -(CH2)4-1 CO NH -NO2 Me Me OH H -(CH2)4-1 NH CO NHCN Me Me OH H -(CH2)4-1 CO NH -CHO Me Me OH H Et H 1 CO NH -CO2H Me Me OH H -(CH2)4-1 CO NH -OH n-Bu n-Bu OH H Me H 1 CO NH -CH2OH Me Me OH H -(CH2)4-2 CO NH -NHCHO Me Me OH H -(CH2)4-3 CO NH -NHCN Me Me OAc H -(CH2)4-1 CO NH -NH2 Me Me OH H c-Pr H 1 CO NH -NHMe Me Me OH H -(CH2)4-4 CO NH -NMe2 Me Me OH H -(CH2)4-1 NH CO NHNHCOMe Me Me OH H -(CH2)4-1 CO NH -NHSO2Me Me Me OH H -(CH2)4-1 CH2NH CH2CONH2 Et Et OH H -(CH2)4-1 CO NH -CONHMe n-Pr n-Pr OH H -(CH2)4-1 CO NH -CONMe2 Me Me OH H n-Bu H 1 CO NH -COMe Me Me OH H -(CH2)4-1 CO NH -CO2Me Me Me OH H -(CH2)4-1 CO NH -CO2Ph Me Me bond -(CH2)4-1 CO NH -CO2CH2Ph Me Me OH H -(CH2)4-1 CO NH - |
| R1 R3 R4 R5R6 R7 R8 n |
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| NO2 Me Me OH H -(CH2)4- 0NO2 Me Me 键 -(CH2)4- 1NO2 Me Me OH H -(CH2)4- 2NO2 Me Me OH H -(CH2)4- 3NO2 Me Me OH H -(CH2)4- 4NO2 Me Me OH H -(CH2)3- 1NO2 Me Me OH H -(CH2)5- 1CN Me Me OH H -(CH2)4- 0CN Me Me 键 -(CH2)4- 1CN Me Me OH H -(CH2)4- 2CN Me Me OH H -(CH2)4- 3CN Me Me OH H -(CH2)4- 4NO2 -(CH2)2- OH H -(CH2)4- 1NO2 -(CH2)3- OH H -(CH2)4- 1NO2 -(CH2)4- OH H -(CH2)4- 1NO2 -(CH2)5- OH H -(CH2)4- 1NO2 Et Et OH H -(CH2)4- 0NO2 Et Et OH H -(CH2)4- 1NO2 Et Et OH H -(CH2)4- 2NO2 Et Et OH H -(CH2)4- 3NO2 Et Et OH H -(CH2)4- 4CN Et Et OH H -(CH2)4- 1NO2 r-Pr n-Pr OH H -(CH2)4- 1CN n-Pr n-Pr OH H -(CH2)4- 1NO2 i-Pr i-Pr OH H -(CH2)4- 1CN i-Pr i-Pr OH H -(CH2)4- 1NO2 n-Bu n-Bu OH H -(CH2)4- 1NO2 i-Bu i-Bu OH H -(CH2)4- 1NO2 t-Bu t-Bu OH H -(CH2)4- 1NO2 n-Pe n-Pe OH H -(CH2)4- 1NO2 n-Hex n-Hex OH H -(CH2)4- 1 |
| R3 R4 R5R6R7 R8 n X Y Z |
| Me Me OH H H H 4 CO NH -Me Me 键 Ph H 3 CO NH -Me Me OH H Me H 1 CO NH -Me Me OH H Me Me 1 CO NH -Me Me OH H Et H 2 CO NH -Me Me OH H Et Et 1 CO NH -Me Me OH H n-Pr H 1 CO NH -Me Me OH H n-Pr n-Pr 1 CH2NH -Me Me 键 i-Pr H 1 CO NH -Me Me OH H i-Pr i-Pr 1 CO NH -Me Me OH H c-Pr H 1 CO NH -Et Et OH H n-Bu H 1 CO NH -Me Me OH H t-Bu H 2 CO NH -Me Me OH H CH=CH2 H 1 CO NH CH2Me Me OH H CH2CCH H 1 CO NH -Me Me OH H n-戊基 H 1 CO NH -Me Me OH H c-戊基 H 1 CO NH -Me Me OH H n-己基 H 1 CO NH -Me Me OH H p-MeOPh H 1 CO NH -Me Me OH H Ac H 2 CO NH -Me Me OH H Ac Me 1 CO NH -Me Me OH H Ac Et 0 CO NH -Me Me OH H COEt H 1 CO NH -Me Me OH H CO-n-Bu H 1 CO NH -Me Me OH H COCH2CH2OH H 1 CO NH -Me Me OH H COPh H 1 NH CO NHMe Me OH H COCH2Ph H 1 CO NH -Me Me OH H -(CH2)2O(CH2)2- 1 CO NH -Me Me OH H -(CH2)2NH(CH2)2-1 CO NH -n-Pr n-Pr OH H -(CH2)3CO- 1 CO NH -Me Me OH H -(CH2)4CO- 1 CO NH - |
| R1 R3 R4R5R6 R7 R8 n X Y Z |
| CN Me Me OH H H H 1 CO NH CH2NO2Me Me 键 -(CH2)4- 1 CO NH CH2NO2Me Me OH H Me H 1 CO NH CH2NO2H H OH H Me Me 2 CO NH CH2NO2Me Me OH H Et H 1 CO NH CH2NO2Me Me OH H Et Et 1 CO NH CH2NO2Me Me OH H n-Pr H 1 CO NH CH2NO2Me Me OH H i-Pr H 1 CO NH CH2NO2Me Me 键 Me Me 1 CH2NH -NO2Me Me OH H -(CH2)4- 1 CH2NH -NO2Me Me OH H Me H 1 CH2NH -NO2Me Me OH H Et H 1 CH2NH -NO2Me Me OH H n-Pr H 1 CH2NH -NO2Me Me OH H i-Pr H 1 CH2NH -CN H H OH H Et Et 1 CH2NH CH2CN Me Me OH H -(CH2)4- 1 CH2NH CH2CN Me Me OH H Me H 1 CH2NH CH2CN Me Me OH H Et H 2 CH2NH CH2CN Me Me OH H n-Pr H 2 CH2NH CH2CN Me Me OH H i-Pr H 2 CH2NH CH2NO2Me Me OH H Me Me 1 SO2NH -NO2Me Me OH H -(CH2)4- 1 SO2NH -NO2Me Me OH H Me H 1 SO2NH -NO2Me Me OH H Et H 1 SO2NH -NO2Me Me OH H n-Pr H 1 SO2NH -NO2Me Me OH H i-Pr H 1 SO2NH -NO2Me Me OH H -(CH2)4- 0 NH CO NHNO2Me Me OH H Me H 1 NH CO NHNO2Me Me OH H Et H 1 NH CO NHNO2Me Me OH H n-Pr H 1 NH CO NHNO2Me Me OH H i-Pr H 1 NH CO NH |
| R1 R3R4R5R6 R7 R8 n X Y Z |
| CN Me Me OH H Et H 2 CO NH CH2CN Me Me 键 -(CH2)4- 2 CO NH CH2CN Me Me OH H Me H 2 CO NH CH2CN Me Me OH H Me Me 2 CO NH CH2CN Me Me OH H Et H 3 CO NH CH2CN Me Me OH H Et Et 2 CO NH CH2CN Me Me OH H n-Pr H 2 CO NH CH2H Me Me OH H i-Pr H 2 CO NH CH2NO2H H 键 Me Me 2 CH2NH -NO2Me Me OH H -(CH2)4- 2 CH2NH -NO2Me Me OH H Me H 2 CH2NH -NO2Me Me OH H Et H 2 CH2NH -NO2Me Me OH H n-Pr H 2 CH2NH -NO2Me Me OH H i-Pr H 2 CH2NH -NO2H H OH H Et Et 2 CH2NH CH2NO2Me Me OH H -(CH2)4- 2 CH2NH CH2NO2Me Me OH H Me H 2 CH2NH CH2NO2Me Me OH H Et H 1 CH2NH CH2NO2Me Me OH H n-Pr H 1 CH2NH CH2NO2Me Me OH H i-Pr H 1 CH2NH CH2NO2Me Me OH H Me Me 2 SO2NH -NO2Me Me OH H -(CH2)4- 2 SO2NH -NO2Me Me OH H Me H 2 SO2NH -NO2Me Me OH H Et H 2 SO2NH -NO2Me Me OH H n-Pr H 2 SO2NH -NO2Me Me OH H i-Pr H 2 SO2NH -NO2Me Me OH H -(CH2)4- 2 NH CO NHNO2Me Me OH H Me H 2 NH CO NHNO2Me Me OH H Et H 2 NH CO NHNO2Me Me OH H n-Pr H 2 NH CO NHNO2Me Me OH H i-Pr H 2 NH CO NH |
| R1 R3 R4R5R6 R7 R8 n X Y Z |
| NO2 H H OH H i-Pr H 3 CO NH CH2NO2 Me Me 键 -(CH2)4- 3 CO NH CH2NO2 Me Me OH H Me H 3 CO NH CH2CO2Me Me Me OH H Me Me 3 CO NH CH2NO2 Me Me OH H Et H 3 CO NH CH2CO2Me Me Me OH H Et Et 3 CO NH CH2NO2 Me Me OH H n-Pr H 3 CO NH CH2NO2 Me Me OH H i-Pr H 3 CO NH CH2CO2Me Me Me 键 Me Me 3 CH2NH -NO2 Me Me OH H -(CH2)4- 3 CH2NH -NO2 Me Me OH H Me H 3 CH2NH -NO2 Me Me OH H Et H 3 CH2NH -NO2 Me Me OH H n-Pr H 3 CH2NH -NO2 Me Me OH H i-Pr H 3 CH2NH -CO2Me Me Me OH H Et Et 4 CH2NH CH2NO2 Me Me OH H -(CH2)4- 3 CH2NH CH2NO2 Me Me OH H Me H 3 CH2NH CH2NO2 Me Me OH H Et H 3 CH2NH CH2NO2 Me Me OH H n-Pr H 4 CH2NH CH2NO2 Me Me OH H i-Pr H 3 CH2NH CH2NO2 Me Me OH H Me Me 3 SO2NH -CO2Me Me Me OH H -(CH2)4- 3 SO2NH -NO2 Me Me OH H Me H 3 SO2NH -NO2 Me Me OH H Et H 3 SO2NH -NO2 Me Me OH H n-Pr H 4 SO2NH -NO2 Me Me OH H i-Pr H 3 SO2NH -NO2 Me Me OH H -(CH2)4- 3 NH CO NHNO2 Me Me OH H Me H 3 NH CO NHNO2 Me Me OH H Et H 3 NH CO NHCO2Me Me Me OH H n-Pr H 4 NH CO NHNO2 Me Me OH H i-Pr H 3 NH CO NH |
| R5R6 R7 R8 n X Y Z |
| OH H c-Pr H 1 CO NH -键 Ph H 0 CO NH -OH H Me H 2 CO NH -OH H Me Me 2 CO NH -OH H Et H 2 CO NH -OH H Et Et 2 CO NH -OH H n-Pr H 2 CO NH -OH H n-Pr n-Pr 2 CO NH -键 i-Pr H 2 CO NH -OH H i-Pr i-Pr 2 CO NH -OH H c-Pr H 2 CO NH -OH H n-Bu H 2 CO NH -OH H t-Bu H 2 CO NH -OH H CH=CH2 H 2 CO NH -OH H CH2CCH H 2 CO NH -OH H n-戊基 H 2 CO NH -OH H c-戊基 H 3 CO NH -OH H n-己基 H 3 CO NH -OH H p-MeOPh H 3 CO NH -OH H Ac H 2 CO NH -OH H Ac Me 2 CO NH -OH H Ac Et 4 CO NH -OH H COEt H 2 CO NH -OH H CO-n-Bu H 2 CO NH -OH H COCH2CH2OH H 2 CO NH -OH H COPh H 3 CO NH -OH H COCH2Ph H 3 CO NH -OH H -(CH2)2O(CH2)2- 2 CO NH -OH H -(CH2)2NH(CH2)2-2 CO NH -OH H -(CH2)3CO- 2 CO NH -OH H -(CH2)4CO- 3 CO NH - |
| R5R6 R7 R8 n X Y Z |
| OH H H H 3 CO NH CH2键 -(CH2)4- 1 CO NH CH2OH H Me H 1 CO NH CH2OH H Me Me 1 CO NH CH2OH H Et H 1 CO NH CH2OH H Et Et 3 CO NH CH2OH H n-Pr H 1 CO NH CH2OH H i-Pr H 1 CO NH CH2键 Me Me 4 CH2 NH -OH H -(CH2)4- 1 CH2NH -OH H Me H 1 CH2NH -OH H Et H 1 CH2NH -OH H n-Pr H 1 CH2NH -OH H i-Pr H 1 CH2NH -OH H Et Et 1 CH2NH CH2OH H -(CH2)4- 1 CH2 NH CH2OH H Me H 1 CH2NH CH2OH H Et H 1 CH2NH CH2OH H n-Pr H 1 CH2NH CH2OH H i-Pr H 1 CH2NH CH2OH H Me Me 1 SO2NH -OH H -(CH2)4- 1 SO2NH -OH H Me H 1 SO2NH -OH H Et H 1 SO2NH -OH H n-Pr H 1 SO2NH -OH H i-Pr H 1 SO2NH -OH H -(CH2)4- 1 NH CO NHOH H Me H 1 NH CO NHOH H Et H 1 NH CO NHOH H n-Pr H 1 NH CO NHOH H i-Pr H 1 NH CO NH |
| R5 R6 R7 R8 R9 m |
| OH H c-Pr H p-OEt 1OH H -(CH2)4- p-OMe 1OH H Me Me p-OMe 1OH H Me Me m,p-(OMe)2 2OH H Et H p-OMe 1OH H Et Et p-OMe 1OH H c-Pr H p-OMe 1OH H i-Pr H p-OMe 1OH H c-Pr H p-OMe 2OH H -(CH2)4- m,p-(OMe)2 2OH H Me H p-F 1OH H Et H m,p-(OMe)2 2OH H n-Pr H p-NHMe 1OH H i-Pr H m,p-(OMe)2 2OH H c-Pr H m,p-(OMe)2 2OH H -(CH2)4- m-OMe 1OH H c-Pr H m-OMe 1OH H Et H m-OMe 1OH H c-Pr H o-OMe 1OH H i-Pr H m-OMe 1OH H c-Pr H p-NO2 1OH H -(CH2)4- p-CN 1OH H Me H p-NMe2 1键 Et H p-Me 1OH H c-Pr H p-OH 1OH H i-Pr H p-Cl 1OH H -(CH2)4- p-Ac 1OH H Me H p-CO2Me 1OH H Et H p-NHAc 1OH H c-Pr H p-NHAc 1OH H i-Pr H p-NHAc 1 |
| R5 R6 R7 R8 R9 m X Y Z |
| OH H Et H p-OMe 1 CO NMe -OH H c-Pr H m,p-OCH2O- 1 CO NH -OH H Me H p-OMe 1 CO NH CH2OH H Me Me p-F 1 CO NH CH2OH H Et H p-OMe 1 CO NH CH2OH H Et Et p-Me 1 CO NH CH2OH H n-Pr H m,p-(OMe)2 2 CO NH CH2OH H i-Pr H p-OMe 1 CO NH CH2键 Me Me p-Br 1 CH2NH -OH H -(CH2)4- m,p-(OMe)2 2 CH2NH -OH H Me H m,p-Me3 3 CH2NH -OH H Et H m,p-(OMe)2 2 CH2NH -OH H n-Pr H p-NMe2 1 CH2NH -OH H c-Pr H p-OMe 1 CH2NH -OH H Et Et p-NHMe 1 CH2NH CH2OH H -(CH2)4- m-OMe 1 CH2NH CH2OH H Me H p-NH2 1 CH2NH CH2OH H Et H p-NHCONH2 1 CH2NH CH2OH H n-Pr H p-CN 1 CH2NH CH2OH H i-Pr H p-NO2 1 CH2NH CH2OH H Me Me p-Ac 1 SO2NH -OH H -(CH2)4- p-CO2Me 1 SO2NH -OH H Me H p-CONH2 1 SO2NH -OH H Et H p-COPh 1 SO2NH -OH H n-Pr H p-NHAc 1 SO2NH -OH H i-Pr H p-CF3 1 SO2NH -OH H -(CH2)4- p-OMe 1 NH CO NHOH H Me H p-OMe 1 NH CO NHOH H Et H m,p-(OMe)2 2 NH CO NHOH H n-Pr H p-OCF3 1 NH CO NHOH H i-Pr H p-OMe 1 NH CO NH |
| R5 R8 R7 R8 R9 m |
| OH H H H p-Cl 1键 -(CH2)4- p-OMe 1OH H Me H p-OMe 1OH H Me Me m,p-(OMe)2 2OH H Et H p-OMe 1OH H Et Et p-OMe 1OH H n-Pr H p-OMe 1OH H i-Pr H p-OMe 1键 Me Me p-OMe 1OH H -(CH2)4- m,p-(OMe)2 2OH H Me H p-F 1OH H Et H m,p-(OMe)2 2OH H n-Pr H p-NHMe 1OH H i-Pr H m,p-(OMe)2 2OH H c-Pr H m,p-(OMe)2 2OH H -(CH2)4- m-OMe 1OH H Me H m-OMe 1OH H Et H m-OMe 1OH H n-Pr H o-OMe 1OH H i-Pr H m-OMe 1OH H Me Me p-NO2 1OH H -(CH2)4- p-CN 1OH H Me H p-NMe2 1OH H Et H p-Me 1OH H n-Pr H p-Cl 1OH H i-Pr H p-Cl 1OH H -(CH2)4- p-Ac 1OH H Me H p-CO2Me 1OH H Et H p-NHCONH2 1OH H n-Pr H p-NHAc 1OH H i-Pr H p-NHCONH2 1 |
| R5 R6 R7 R8 R9 m n |
| OH H H H p-Cl 1 2键 -(CH2)4- p-OMe 1 2OH H Me H p-OMe 1 2OH H i-Pr H m,p-(OMe)2 2 1OH H Et H p-OMe 1 2OH H c-Pr H p-OMe 1 2OH H -(CH2)4- p-OMe 1 2OH H i-Pr H p-OMe 1 2键 Me Me p-OMe 1 2OH H -(CH2)4- m,p-(OMe)2 2 2OH H -(CH2)4- p-F 1 1OH H Et H m,p-(OMe)2 2 2OH H n-Pr H p-NHMe 1 2OH H i-Pr H m,P-(OMe)2 2 2OH H c-Pr H m,p-(OMe)2 2 2OH H -(CH2)4- m-OMe 1 2OH H Me H m-OMe 1 3OH H Et H m-OMe 1 2OH H n-Pr H o-OMe 1 4OH H i-Pr H m-OMe 1 2OH H -(CH2)4- p-NO2 1 1OH H -(CH2)4- p-CN 1 2OH H c-Pr H p-NMe2 1 1OH H -(CH2)4- p-Me 1 1OH H -(CH2)4- p-Cl 1 1OH H c-Pr H p-Ph 1 1OH H -(CH2)4- p-Ac 1 4OH H Me H p-CO2Me 1 2OH H i-Pr H p-NO2 1 1OH H n-Pr H p-NHAc 1 2OH H i-Pr H p-NHCONH2 1 2 |
| R5 R6 R7 R8 R9 m X Y Z |
| OH H H H p-Cl 1 CO NH CH2键 -(CH2)4- p-OMe 1 CO NH CH2OH H Me H p-OMe 1 CO NH CH2OH H Me Me p-F 1 CO NH CH2OH H Et H p-OMe 1 CO NH CH2OH H Et Et p-Me 1 CO NH CH2OH H n-Pr H m,p-(OMe)22 CO NH CH2OH H i-Pr H p-OMe 1 CO NH CH2键 Me Me p-Br 1 CH2NH -OH H -(CH2)4- m,p-(OMe)22 CH2NH -OH H Me H m,p-Me3 3 CH2NH -OH H Et H m,p-(OMe)22 CH2NH -OH H n-Pr H p-NMe2 1 CH2NH -OH H i-Pr H p-t-Bu 1 CH2NH -OH H Et Et p-NHMe 1 CH2NH CH2OH H -(CH2)4- m-OMe 1 CH2NH CH2OH H Me H p-NH2 1 CH2NH CH2OH H Et H p-NHCONH2 1 CH2NH CH2OH H n-Pr H p-CN 1 CH2NH CH2OH H i-Pr H p-NO2 1 CH2NH CH2OH H Me Me p-Ac 1 SO2NH -OH H -(CH2)4- p-CO2Me 1 SO2NH -OH H Me H p-CONH2 1 SO2NH -OH H Et H p-COPh 1 SO2NH -OH H n-Pr H p-NHAc 1 SO2NH -OH H i-Pr H p-CF3 1 SO2NH -OH H -(CH2)4- p-OMe 1 NH CO NHOH H Me H p-OMe 1 NH CO NHOH H Et H m,p-(OMe)22 NH CO NHOH H n-Pr H p-OCF3 1 NH CO NHOH H i-Pr H p-OMe 1 NH CO NH |
| R1 R5 R6 R7 R8 R9 m n |
| NO2 OH H c-Pr H m-Ph 1 1CO2Me 键 -(CH2)4- p-OMe 1 2CO2Me OH H Me H p-OMe 1 1CO2Et OH H Me Me p-F 1 1CO2Me OH H Et H p-OMe 1 1NO2 OH H c-Pr H o-Ph 1 1CO2Me OH H n-Pr H m,p-(OMe)2 2 1CO2Me OH H i-Pr H p-OMe 1 1NO2 OH H Et H p-NO2 1 1CO2Et OH H -(CH2)4- m,p-(OMe)2 2 1CO2Me OH H Me H m,p-Me3 3 1CO2Me OH H Et H m,p-(OMe)2 2 1CO2Et OH H n-Pr H p-NMe2 1 1CO2Et OH H i-Pr H P-t-Bu 1 2CO2Et OH H Et Et p-NHMe 1 1CO2H OH H -(CH2)4- m-OMe 1 1CO2H OH H Me H p-NH2 1 1CO2H OH H Et H p-NHCONH2 1 1Ac OH H n-Pr H p-CN 1 1CO2H OH H i-Pr H p-NO2 1 1CO2H OH H Me Me p-Ac 1 3Ac OH H -(CH2)4- p-CO2Me 1 1Ac OH H Me H p-CONH2 1 1Ac OH H Et H p-COPh 1 1Ac OH H n-Pr H p-NHAc 1 1Ac OH H i-Pr H p-CF3 1 4Ac OH H -(CH2)4- p-OMe 1 1CO2Me OH H Me H p-OMe 1 1CO2Me OH H Et H m,p-(OMe)2 2 1CO2Me OH H n-Pr H p-OCF3 1 1CO2Me OH H i-Pr H p-OMe 1 1 |
| R5 R6 R7 R8 n X Y Z |
| OH H c-Pr H 1 CO NH -键 Ph H 0 CO NH -OH H i-Pr H 1 CO NH -OH H Me Me 1 CO NH -OH H Et H 1 CO NH -OH H Et Et 1 CO NH -OH H n-Pr H 1 CO NH -OH H n-Pr n-Pr 1 CO NH -键 i-Pr H 1 CO NH -OH H i-Pr i-Pr 1 CO NH -OH H c-Pr H 2 CO NH -OH H n-Bu H 1 CO NH -OH H t-Bu H 1 CO NH -OH H CH=CH2 H 1 CO NH -OH H CH2CCH H 1 CO NH -OH H n-戊基 H 2 CO NH -OH H c-戊基 H 3 CO NH -OH H n-己基 H 3 CO NH -OH H p-MeOPh H 3 CO NH -OH H Ac H 2 CO NH -OH H Ac Me 2 CO NH -OH H Ac Et 4 CO NH -OH H COEt H 2 CO NH -OH H CO-n-Bu H 2 CO NH -OH H COCH2CH2OH H 2 CO NH -OH H COPh H 3 CO NH -OH H COCH2Ph H 3 CO NH -OH H -(CH2)2O(CH2)2- 2 CO NH -OH H -(CH2)2NH(CH2)2-2 CO NH -OH H -(CH2)3CO- 2 CO NH -OH H -(CH2)4CO- 3 CO NH - |
| R5 R6R7 R8 n X Y Z |
| OH H c-Pr H 1 CO NH -键 Ph H 0 CO NH -OH H i-Pr H 1 CO NH -OH H Me Me 1 CO NH -OH H Et H 1 CO NH -OH H Et Et 1 CO NH -OH H n-Pr H 1 CO NH -OH H n-Pr n-Pr 1 CO NH -键 i-Pr H 1 CO NH -OH H i-Pr i-Pr 1 CO NH -OH H c-Pr H 2 CO NH -OH H n-Bu H 1 CO NH -OH H t-Bu H 1 CO NH -OH H CH=CH2 H 1 CO NH -OH H CH2CCH H 1 CO NH -OH H n-戊基 H 2 CO NH -OH H c-戊基 H 3 CO NH -OH H n-己基 H 3 CO NH -OH H p-MeOPh H 3 CO NH -OH H Ac H 2 CO NH -OH H Ac Me 2 CO NH -OH H Ac Et 4 CO NH -OH H COEt H 2 CO NH -OH H CO-n-Bu H 2 CO NH -OH H COCH2CH2OH H 2 CO NH -OH H COPh H 3 CO NH -OH H COCH2Ph H 3 CO NH -OH H -(CH2)2O(CH2)2- 2 CO NH -OH H -(CH2)2NH(CH2)2-2 CO NH -OH H -(CH2)3CO- 2 CO NH -OH H -(CH2)4CO- 3 CO NH - |
本发明的化合物在吡喃环的3-位和4-位上具有不对称碳原子，因此包括基于不对称碳原子的光学活性化合物。这些光学活性化合物可用于本发明中(类似于外消旋改性)。此外，包括基于吡喃环中3-位和4-位上的立体构型的顺-或反-异构体。优选使用反-异构体。若化合物可形成盐，则其可药用盐可用作本发明的活性组分。
下面解释生产本发明化合物的方法。
如下面的反应方案所示，在通式(Ⅰ)的化合物中，其中R7和R8各自独立地表示氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-6环烷基或苯基，或R7和R8一起形成1,4-亚丁基或1,5-亚戊基，或R7和R8一起表示(CH2)lX1(CH2)p的化合物通过通式(2)的化合物与通式(3)的化合物在惰性溶剂中反应获得。
对于在通式(2)的化合物与通式(3)的化合物反应中使用的溶剂，可列举如下溶剂。
这些溶剂是亚砜类溶剂如二甲亚砜，酰胺类溶剂如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，醚类溶剂如乙醚、二甲氧基乙烷和四氢呋喃，卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷，醇溶剂如甲醇、乙醇或丙醇。此外，反应可在无溶剂存在下进行。其中，醇溶剂是优选的。
该反应中反应温度通常为-20℃至所用反应溶剂的回流温度，优选60℃至100℃。
对于反应物料的摩尔比，化合物(3)/化合物(2)的比例为0.5至4.0，优选1.0至2.0。
其中R7和R8都不为氢原子的化合物可通过化合物(6)与酰氯(7)在碱存在下反应，或化合物(6)与羧酸(8)通过使用缩合试剂反应获得，所述化合物(6)通过使化合物(5)的乙酰基解除保护制得(化合物(5)可通过描述于例如J.M.Evans等人，医药化学杂志，1984,27,1127，医药化学杂志，1986,29,2194,J.T.North等人，有机化学杂志，1995,60,3397，日本专利申请特开昭56-57785、日本专利申请特开昭56-57786和日本专利申请
通式(2)的化合物中，其中X表示C=O、Y表示NH和Z表示键的化合物(12)可通过J.M.Evans等人，医药化学杂志，1984,27,1127，医药化学杂志，1986,29,2194,J.T.North等人，有机化学杂志，1995,60,3397，日本专利申请特开昭56-57785、日本专利申请特开昭56-57786和日本专利申请特开昭58-188880中描述的已知方法合成。
也就是说，化合物(12)可通过化合物(9)与酰氯(7)在碱存在下反应，或化合物(9)与羧酸(8)通过使用缩合试剂反应获得化合物(10)，并通过N-溴代琥珀酰亚胺将所得化合物(10)转化为溴醇(11)，然后使溴醇在碱存在下环氧化的方法获得。化合物(10)可通过使用过氧化物直接环氧化。
化合物(12)可在如下方法中获得：化合物(4)的乙酰基用碱解除保护后，将该解除保护的化合物与酰氯(7)在碱存在下反应或与羧酸(8)通过使用缩合试剂反应。 
通式(2)的化合物中，其中X表示CH2、Y表示NH和Z表示键的化合物(14)通过在与上述相同的方法中用化合物(13)处理获得，所述化合物(13)通过用还原剂还原化合物(10)获得。此外，化合物(13)通过化合物(9)与化合物(15)在碱存在下反应，或通过使用合适的还原剂还原化合物(17)获得。 
通式(2)的化合物中，其中X表示SO2、Y表示NH和Z表示键的化合物(20)通过在与上述相同的方法中用化合物(19)处理获得，所述化合物(19)通过化合物(9)与化合物(18)在碱存在下反应获得。
通式(2)的化合物中，X表示NH,Y表示C=O、Z表示NH的化合物(23)通过在与上述相同的方法中用化合物(22)处理获得，所述化合物(22)通过化合物(9)与化合物(21)反应获得。 
如下面的反应方案所示，通式(Ⅰ)的化合物中，其中R7和R8各自独立地表示氢原子或C(=Y1)Z1R10的化合物(26)通过通式(24)的化合物与通式(25)的化合物在惰性溶剂中在碱存在下反应获得，所述通式(24)的化合物容易通过用氨处理通式(2)的化合物获得(通式(2)的化合物转化为通式(24)的化合物是已知的，该转化可按照例如日本专利申请特开昭58-67683、日本专利申请特开昭58-188880和日本专利申请特开昭58-201776进行)
化合物(24)通过化合物(2)与氨在惰性溶剂中反应获得。
对于该反应中使用的溶剂，可提及如下溶剂。
这些溶剂是亚砜类溶剂如二甲亚砜，酰胺类溶剂如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺、醚类溶剂如乙醚、二甲氧基乙烷和四氢呋喃，卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷，醇溶剂如甲醇或乙醇。其中，醇溶剂是优选的。
该反应中的反应温度通常为冰冷却温度至所用反应溶剂的回流温度，优选40℃至80℃。
反应优选在加压玻璃管或高压釜中进行。
对于通式(24)的化合物与通式(25)的化合物的反应中所用的溶剂，可提及如下溶剂。
这些溶剂是亚砜类溶剂如二甲亚砜，酰胺类溶剂如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，醚类溶剂如乙醚、二甲氧基乙烷和四氢呋喃，卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷，醇溶剂如甲醇、乙醇或丙醇。反应可在无溶剂存在下进行。其中，卤代溶剂是优选的。
反应中所用的碱包括例如三烷基胺，如三乙胺和乙基二异丙基胺、吡啶胺如吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,6-二叔丁基吡啶和2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶，优选三乙胺、乙基二异丙基胺和吡啶。
该反应中的反应温度通常为-20℃至所用反应溶剂的回流温度，优选0℃至60℃。
对于反应物质的摩尔比，碱/化合物(25)的比例为0.5至2.0，优选1.0至1.5。
对于反应物质的摩尔比，化合物(25)/化合物(24)的比例为0.5至2.0，优选1.0至2.0。
如下面的反应方案所示，通式(Ⅰ)的化合物中，其中R7和R8一起表示(CH2)qZ1C(=Y1)的化合物(28)通过通式(27)的化合物在碱存在下在惰性溶剂中反应获得。
对于化合物(27)与碱反应中所用的溶剂，可提及如下溶剂。
这些溶剂是亚砜类溶剂如二甲亚砜，酰胺类溶剂如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，醚类溶剂如乙醚、二甲氧基乙烷和四氢呋喃，卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷，醇溶剂如甲醇、乙醇或丙醇。其中，醇溶剂是优选的。反应可在无溶剂存在下进行。优选的溶剂是亚砜溶剂和酰胺溶剂。
对于碱，可提及氢化钠、氢化钾，醇钾如叔丁醇钾，醇钠如甲醇钠和乙醇钠，四烷基氢氧化铵如四甲基氢氧化铵和四乙基氢氧化铵，季铵卤化物如三甲基苄基溴化铵，无机碱金属盐如碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠和氢氧化钠。优选醇钠、四烷基氢氧化铵。
该反应中的反应温度通常为-20℃至所用反应溶剂的回流温度，优选0℃至60℃。
对于反应物质的摩尔比，碱/化合物(27)的比例为0.5至2.0，优选1.0至1.5。
如下面的反应方案所示，通式(Ⅰ)的化合物中，其中R7和R8与键合它们的氮原子一起形成吡咯基的化合物(30)由化合物(24)合成。
化合物(30)通过化合物(24)与化合物(29)在惰性溶剂中在酸催化剂存在下反应获得。
对于反应中使用的溶剂，可提及如下溶剂。
这些溶剂是亚砜类溶剂如二甲亚砜，酰胺类溶剂如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，醚类溶剂如乙醚、二甲氧基乙烷和四氢呋喃，卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷。反应可在无溶剂存在下进行。酸催化剂本身可用作溶剂。
该反应中的反应温度通常为冰冷却温度至所用反应溶剂的回流温度，优选回流温度。
对于反应物质的摩尔比，化合物(29)/化合物(24)的比例为0.5至4.0，优选1.0至2.0。
对于使用的酸催化剂，可提及盐酸、硫酸、甲酸、乙酸和丙酸。
如下面的反应方案所示，通式(Ⅰ)的化合物中，其中R7和R8与键合它们的氮原子一起形成吡唑基的化合物(33)和化合物(34)由化合物(2)通过两个步骤合成。
化合物(31)通过化合物(2)与一水合肼在惰性溶剂中反应获得。
对于该反应中所用的溶剂，可提及下列溶剂。
这些溶剂是亚砜类溶剂如二甲亚砜，酰胺类溶剂如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，醚类溶剂如乙醚、二甲氧基乙烷和四氢呋喃，卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷，醇溶剂如甲醇和乙醇。优选的溶剂是醇。
该反应中的反应温度通常为冰冷却温度至所用反应溶剂的回流温度，优选40℃至80℃。
对于反应物质的摩尔比，一水合肼/化合物(2)的比例为0.5至10.0，优选1.0至2.0。
化合物(33)和化合物(34)通过化合物(31)与化合物(32)在惰性溶剂中反应获得。
对于反应中所用的溶剂，可提及如下溶剂。
这些溶剂是亚砜类溶剂如二甲亚砜，酰胺类溶剂如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，醚类溶剂如乙醚、二甲氧基乙烷和四氢呋喃，卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷，醇溶剂如甲醇和乙醇。反应可在无溶剂存在下进行。
该反应中的反应温度通常为冰冷却温度至所用反应溶剂的回流温度。
对于反应物质的摩尔比，化合物(32)/化合物(31)的比例为0.5至5.0，优选1.0至2.0。
化合物(33)和化合物(34)通过有机化学中的已知方法如重结晶和柱色谱分离。
如下面的反应方案所示，通式(Ⅰ)的化合物中，其中R7和R8与键合它们的氮原子一起形成咪唑基的化合物(36)通过化合物(2)与化合物(35)在惰性溶剂中在氢化钠存在下反应获得。与相转移催化剂如18-冠-6共存是优选的。
对于该反应中所用的溶剂，可提及如下溶剂。
这些溶剂是亚砜类溶剂如二甲亚砜，酰胺类溶剂如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，醚类溶剂如乙醚、二甲氧基乙烷和四氢呋喃，卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷，芳族溶剂如苯和甲苯，优选芳族溶剂。
该反应中的反应温度通常为冰冷却温度至所用反应溶剂的回流温度。
对于反应物质的摩尔比，化合物(35)/化合物(2)的比例为0.5至5.0，优选1.0至2.0。
如下面的反应方案所示，通式(Ⅰ)的化合物中，其中R7和R8与键合它们的氮原子一起形成1,2,4-三唑基的化合物(38)通过化合物(2)与化合物(37)在惰性溶剂中在氢化钠存在下获得。与相转移催化剂如18-冠-6共存是优选的。
对于该反应中所用的溶剂，可提及如下溶剂。
这些溶剂是亚砜类溶剂如二甲亚砜，酰胺类溶剂如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，醚类溶剂如乙醚、二甲氧基乙烷和四氢呋喃，卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷，芳族溶剂如苯和甲苯，优选芳族溶剂。
该反应中的反应温度通常为冰冷却温度至所用反应溶剂的回流温度。
对于反应物质的摩尔比，化合物(37)/化合物(2)的比例为0.5至5.0，优选1.0至2.0。
如下面的反应方案所示，通式(Ⅰ)的化合物中，其中R7和R8与键合它们的氮原子一起形成1,2,3-三唑基的化合物(40)通过化合物(2)与化合物(39)在惰性溶剂中在氢化钠存在下获得。与相转移催化剂如18-冠-6共存是优选的。
对于该反应中所用的溶剂，可提及如下溶剂。 (40)
这些溶剂是亚砜类溶剂如二甲亚砜，酰胺类溶剂如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，醚类溶剂如乙醚、二甲氧基乙烷和四氢呋喃，卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷，芳族溶剂如苯和甲苯，优选芳族溶剂。
该反应中的反应温度通常为冰冷却温度至所用反应溶剂的回流温度。
对于反应物质的摩尔比，化合物(39)/化合物(2)的比例为0.5至5.0，优选1.0至2.0。
如下面的反应方案所示，化合物(40)可由化合物(2)通过两个步骤合成。
化合物(41)通过化合物(2)与叠氮化合物如叠氮化钠、叠氮化锂和三甲基甲硅烷基叠氮化物在惰性溶剂中反应而合成。
对于该反应中所用的溶剂，可提及如下溶剂。
这些溶剂是亚砜类溶剂如二甲亚砜，酰胺类溶剂如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，醚类溶剂如乙醚、二甲氧基乙烷和四氢呋喃，卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷，芳族溶剂如苯和甲苯，优选芳族溶剂。
该反应中的反应温度通常为冰冷却温度至所用反应溶剂的回流温度。
对于反应物质的摩尔比，叠氮化物/化合物(2)的比例为0.5至5.0，优选1.0至2.0。
化合物(40)通过化合物(41)与化合物(42)在惰性溶剂中反应获得。
对于该反应中所用的溶剂，可提及如下溶剂。
这些溶剂是亚砜类溶剂如二甲亚砜，酰胺类溶剂如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，醚类溶剂如乙醚、二甲氧基乙烷和四氢呋喃，卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷，芳族溶剂如苯和甲苯，优选芳族溶剂。
反应温度通常为5℃至140℃，通常80℃至120℃。
对于反应物质的摩尔比，化合物(42)/化合物(41)的比例为0.5至5.0，优选1.0至2.0。
该反应优选在加压玻璃管或高压釜中进行。
如下面的反应方案所示，通式(Ⅰ)的化合物中，其中R5表示C1-6烷基羰氧基的化合物(43)可通过化合物(Ⅰ)与酰基化试剂在惰性溶剂在合适的碱存在下反应而合成。
该反应中所用的溶剂为亚砜类溶剂如二甲亚砜，酰胺类溶剂如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，醚类溶剂如乙醚、二甲氧基乙烷和四氢呋喃，卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷。反应可在无溶剂存在下进行。
该反应中的反应温度通常为冰冷却温度至所用反应溶剂的回流温度。
对于反应中所用的碱，可提及三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶和DBU(二氮杂双环十一碳烯)。
对于酰基化试剂，可提及酰卤，如酰氯和酰溴，及酸酐。
对于反应物质的摩尔比，化合物(Ⅰ)/酰基化试剂的比例为0.5至4.0，优选1.0至2.0。
通式(Ⅰ)的化合物中，其中R7和R8一起形成键的化合物(44)通过化合物(Ⅰ)在惰性溶剂中在无机碱如碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾和氢化钠或有机碱如四烷基氢氧化铵存在下反应获得。
通式(Ⅰ)的化合物中，光学活性异构体可通过光学拆分外消旋改性方法生产(日本专利申请特开平3-141286、US 5,097,037和EP-A-409165)。合成通式(6)和(24)的化合物的光学活性异构体可通过不对称合成方法生产(日本国家公开号平5-507645、日本专利申请特开平5-301878、日本专利申请特开平7-285983、EP A-535377和US 5,420,314)。
如上所述，本发明人发现，通式(Ⅰ)的化合物具有降低心率的强活性。由于本发明的化合物无妨碍心功能的活性，而具有降低心率的活性，因此，甚至当它们以与需要呈现强心药活性相同的量给药时，它们也具有增强心肌收缩的活性。因其这些活性，认为本发明的化合物可降低心肌消耗的氧气量，由此降低心肌的运动负载并显示抗心绞痛活性。此外，还认为它们具有延长有效不应期的活性，由此显示抗心律失常活性。因此，预计本发明的化合物在考虑氧气消耗、能量消耗或由心脏运动引起的代谢下可用于治疗心血管疾病，以及在基本上考虑化合物降低心率活性的条件下用于治疗其它心脏疾病。例如，本发明的化合物可用作治疗哺乳动物(包括人)心功能不全的药物，也可用作治疗引起心功能不全的心血管疾病的药物，如治疗缺血性心脏病的药物，治疗高血压的药物、治疗心脏流体潴留的药物、治疗肺性高血压的药物、治疗心瓣炎的药物、治疗先天性心脏疾病的药物、治疗心肌疾病的药物、治疗肺水肿的药物、治疗心绞痛(anginaof effort)的药物、治疗心肌梗塞的药物、治疗心律失常的药物和治疗心房纤颤的药物。
本发明提供含有有效量的通式(Ⅰ)的化合物的用于治疗这些疾病的药物组合物。
对于本发明化合物的给药方式，可提及通过注射(皮下、静脉内、肌肉内或腹膜内注射)、软膏、栓剂或气雾剂的肠胃外给药，或片剂、胶囊、颗粒、药丸、糖浆、液体、乳液或悬浮液形式的口服给药。
本发明的上述药理或兽医用组合物含约0.01至99.5wt％，优选约0.1至30wt％上述本发明化合物(按组合物总重量计)。
在本发明的化合物或含本发明化合物的组合物中，可加入其它药理或兽医活性化合物。此外，本发明的组合物可含多种本发明的化合物。
本发明化合物的临床剂量取决于病人的年龄、体重、敏感性或症状等。然而，对于成年人每日的有效剂量通常为约0.003至1.5g，优选约0.01至0.6g。若必要，也可以使用超出上述范围的量。
本发明的化合物可根据给药方式，按照制备药物配方通常所用的常规方法制成各种合适的配方。
换言之，口服给药的片剂、胶囊、颗粒或丸剂可通过使用赋形剂如白糖、乳糖、葡萄糖、淀粉或甘露糖醇；粘合剂如羟丙基纤维素、糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶、甲基纤维素或聚乙烯基吡咯烷酮；崩解剂如淀粉、羧甲基纤维素(CMC)或其钙盐，结晶纤维素粉末或聚乙二醇(PEG)；润滑剂如滑石、硬脂酸镁或硬脂酸钙、二氧化硅；和平滑剂如月桂酸钠、甘油等制备。
注射剂、溶液(液体)、乳液、悬浮液、糖浆或气雾剂可用活性组分的溶剂，如水、乙醇、异丙醇、丙二醇、1,3-丁二醇或聚乙二醇；表面活性剂如脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、氢化蓖麻油的聚氧乙烯醚、卵磷脂；悬浮剂如纤维素衍生物，如羧甲基纤维素的钠盐，如甲基纤维素或天然橡胶如黄蓍胶或阿拉伯胶；或防腐剂如对羟基苯甲酸、氯苄烷铵、山梨酸的盐等制备。
局部制剂(endermic preparation)-软膏可用白凡士林、液体石蜡、高级醇、Macrogol软膏、亲水性软膏基料或水凝胶基料等制备。
栓剂可用可可脂、聚乙二醇、羊毛脂、脂肪酸甘油三酯、椰子油、多乙氧基醚等制备。
实施本发明的最佳方式
现在，本发明参考实施例更详细地解释，但本发明不受这些实施例限制。合成实施例参考例1：合成6-(苯甲酰氨基)-2,2-二甲基-7-硝基-2H-1-苯并吡喃(Ⅳ-1)
在0℃下，将苯甲酰氯(0.55mL,1.5eq.)加入6-氨基-2,2-二甲基-7-硝基-2H-1-苯并吡喃(按照J.M.Evans等人的方法合成：医药化学杂志，1984,27,1127)(700mg,3.18mmol)和三乙胺(0.58mL,1.3eq.)的氯仿(10mL)溶液中。将该混合物在0℃下搅拌3小时并在室温下搅拌一个半小时。将饱和氯化铵水溶液加入所得混合物中后，将该混合物用氯仿萃取并在无水硫酸钠上干燥。蒸出溶剂后，将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)，得到目的产品(570mg,55％)，为橙色固体。1H NMR(CDCl3)δ:1.45(s,6H),5.87(d,J=10Hz,1H),
6.40(d,J=10Hz,1H),
7.40-8.05(m,7H),8.56(s,1H).
下列化合物按与参考例1相同的方式，但使用相应于化合物Ⅳ-2至Ⅳ-21的酰氯(可以试剂形式市购，或可通过使用来自相应的羧酸的亚硫酰氯合成)代替苯甲酰氯合成。化合物Ⅳ-8通过使用异氰酸苯酯代替酰氯获得。
化合物Ⅳ-21H NMR(CDCl3)δ:1.41(s,6H),3.73(s,2H),
| 化合物 R9 n X Y Z |
| Ⅳ-2 H 1 CO NH -Ⅳ-3 H 2 CO NH -Ⅳ-4 m,p-(OMe)2 1 CO NH -Ⅳ-5 p-OMe 1 CO NH -Ⅳ-6 p-Me 1 CO NH -Ⅳ-7 p-Cl 1 CO NH -Ⅳ-8 H 0 NH CO NHⅣ-9 p-F 1 CO NH -Ⅳ-10 p-NO2 1 CO NH -Ⅳ-11 m,p-(OMe)2 2 CO NH -Ⅳ-12 p-OMe 2 CO NH -Ⅳ-13 m-OMe 1 CO NH -Ⅳ-14 o-OMe 1 CO NH -Ⅳ-15 p-Ph 1 CO NH -Ⅳ-16 p-OEt 1 CO NH -Ⅳ-17 p-Br 1 CO NH -Ⅳ-18 o-Ph 1 CO NH -Ⅳ-19 m-Ph 1 CO NH -Ⅳ-20 p-NHAc 1 CO NH -Ⅳ-21 p-OH 1 CO NH - |
5.79(d,J=10Hz,1H),
6.29(d,J=10Hz,1H),
7.04-7.36(m,5H),7.42(s,1H)
8.29(s,1H),9.97(bs,1H).MS(FAB)m/z:157,339[M+H]+.化合物Ⅳ-31H NMR(CDCl3)δ:1.42(s,6H),2.52-3.22(m,4H),
5.78(d,J=9Hz,1H),
6.30(d,J=9Hz,1H),
7.14(s,5H),7.43(s,1H)
8.34(s,1H),10.09(bs,1H).MS(FAB)m/z:157(bp),353[M+H]+.化合物Ⅳ-41H NMR(CDCl3)δ:1.44(s,6H),3.69(s,2H),3.87(s,6H),
5.80(d,J=9Hz,1H),
6.31(d,J=9Hz,1H),
6.83(s,3H),7.47(s,1H)
8.29(s,1H),10.04(bs,1H).MS(FAB)m/z:151(bp),399[M+H]+.化合物Ⅳ-51H NMR(CDCl3)δ:1.39(s,6H),3.63(s,2H),3.72(s,3H),
5.75(d,J=9Hz,1H),
6.23(d,J=9Hz,1H),
6.61-7.21(m,4H),7.39(s,1H)
8.25(s,1H),9.94(bs,1H).MS(FAB)m/z:121(bp),369[M+H]+.化合物Ⅳ-61H NMR(CDCl3)δ:1.44(s,6H),2.35(s,3H),3.73(s,2H),
5.79(d,J=10Hz,1H),
6.29(d,J=10Hz,1H),
7.14(s,4H),7.46(s,1H)
8.31(s,1H),10.02(bs,1H).MS(FAB)m/z:105,353[M+H]+(bp).化合物Ⅳ-71H NMR(CDCl3)δ:1.40(s,6H),3.73(s,2H),
5.79(d,J=9Hz,1H),
6.28(d,J=9Hz,1H),
7.26(s,4H),7.47(s,1H)
8.28(s,1H),10.10(bs,1H).MS(FAB)m/z:125(bp),373[M+H]+.化合物Ⅳ-81H NMR(CDCl3)δ:1.41(s,6H),
5.78(d,J=10Hz,1H),
6.25(d,J=10Hz,1H),
6.90-7.54(m,7H),8.16(s,1H)
9.69(bs,1H).MS(FAB)m/z:157(bp),340[M+H]+.化合物Ⅳ-91H NMR(CDCl3)δ:1.41(s,6H),3.67(s,2H),
5.75(d,J=10Hz,1H),
6.25(d,J=10Hz,1H),
6.77-7.37(m,4H),7.40(s,1H)
8.13(s,1H),9.95(bs,1H).MS(FAB)m/z:109(bp),357[M+H]+,mp.160-162℃.化合物Ⅳ-101H NMR(CDCl3)δ:1.47(s,6H),3.89(s,2H),
5.87(d,J=9Hz,1H),
6.32(d,J=9Hz,1H),
7.29-7.62(m,3H),
7.99-8.34(m,3H),10.18(bs,1H).MS(EI)m/z:322(bp),383[M+],mp.188-191℃.化合物Ⅳ-111H NMR(CDCl3)δ:1.44(s,6H),2.53-3.20(m,4H),
3.80(s,6H),
5.80(d,J=10Hz,1H),
6.29(d,J=10Hz,1H),
6.70(s,3H),7.46(s,3H)
8.27(s,1H),10.00(bs,1H).MS(FAB)m/z:96(bp),413[M+H]+.化合物Ⅳ-121H NMR(CDCl3)δ:1.45(s,6H),2.48-3.18(m,4H),
3.74(s,3H),
5.82(d,J=10Hz,1H),
6.32(d,J=10Hz,1H),
6.66-7.28(m,4H),7.49(s,3H)
8.31(s,1H),10.05(bs,1H).MS(FAB)m/z:121(bp),383[M+H]+,mp.100-102℃.化合物Ⅳ-131H NMR(CDCl3)δ:1.41(s,6H),3.69(s,2H),
3.76(s,3H),
5.76(d,J=10Hz,1H),
6.28(d,J=10Hz,1H),
6.64-6.96(m,3H),7.08-7.36(m,1H)
7.41(s,1H),8.27(s,1H),9.99(bs,1H).MS(FAB)m/z:121(bp),369[M+H]+,mp.82-83℃.化合物Ⅳ-141H NMR(CDCl3)δ:1.41(s,6H),3.72(s,2H),3.94(s,3H),
5.79(d,J=10Hz,1H),
6.30(d,J=10Hz,1H),
6.74-7.36(m,4H),7.44(s,1H)
8.30(s,1H),10.13(bs,1H).MS(FAB)m/z:185(bp),369[M+H]+,mp.103-104℃.化合物Ⅳ-151H NMR(CDCl3)δ:1.40(s,6H),3.76(s,2H),
5.79(d,J=10Hz,1H),
6.30(d,J=10Hz,1H),
7.15-7.75(m,10H),
8.33(s,1H),10.11(bs,1H).MS(FAB)m/z:167(bp),415[M+H]+,mp.103-105℃.化合物Ⅳ-161H NMR(CDCl3)δ:1.40(t,J=7Hz,3H),1.44(s,6H),
3.69(s,2H),4.01(q,J=7Hz,2H),
5.81(d,J=10Hz,1H),
6.33(d,J=10Hz,1H),
6.77-7.39(m,4H),7.48(s,1H),
8.34(s,1H),10.04(bs,1H).MS(FAB)m/z:135(bp),383[M+H]+,mp.102-104℃.化合物Ⅳ-171H NMR(CDCl3)δ:1.42(s,6H),3.69(s,2H),
5.80(d,J=11Hz,1H),
6.30(d,J=11Hz,1H),7.09-7.52(m,5H),
8.28(s,1H)10.10(bs,1H).MS(EI)m/z:90(bp),416[M-1]化合物Ⅳ-181H NMR(CDCl3)δ:1.43(s,6H),3.77(s,2H),
5.87(d,J=10Hz,1H),
6.34(d,J=10Hz,1H),
7.26-7.43(m,9H),7.53(s,1H)
8.33(s,1H),9.95(bs,1H).MS(EI)m/z:205(bp),415[M+1]化合物Ⅳ-191H NMR(CDCl3)δ:1.43(s,6H),3.85(s,2H),
5.88(d,J=10Hz,1H),
6.37(d,J=10Hz,1H),
7.26-7.62(m,10H),8.41(s,1H)
10.21(bs,1H).MS(EI)m/z:353(bp),415[M+1]化合物Ⅳ-201H NMR(CDCl3)δ:1.40(s,6H),2.10(s,3H),3.71(s,2H),
5.83(d,J=10Hz,1H),
6.32(d,J=10Hz,1H),
7.13-7.80(m,6H),8.30(s,1H)
10.01(bs,1H).MS(EI)m/z:106(bp),395[M+]化合物Ⅳ-211H NMR(CDCl3)δ:1.43(s,6H),3.67(s,2H),5.49(s,1H),
5.81(d,J=10Hz,1H),
6.14(d,J=10Hz,1H),
6.29(d,J=8Hz,2H),
7.15(d,J=8Hz,2H),7.47(s,1H)
8.39(s,1H),10.04(bs,1H).MS(EI)m/z:77(bp),354[M+]化合物Ⅳ-22
1H NMR(CDCl3)δ:1.43(s,6H),3.66(s,2H),5.91(s,2H),
5.84(d,J=10Hz,1H),
6.33(d,J=10Hz,1H),
6.78(s,3H),7.49(s,1H),
8.33(s,1H),10.10(bs,1H).MS(FAB)m/z:135(bp),383[M+H]+,mp.136-138℃.化合物Ⅳ-23 1H NMR(CDCl3)δ:1.40(s,6H),1.60(d,J=7Hz,3H),
3.71(q,J=7Hz,1H),
5.74(d,J=10Hz,1H),
6.23(d,J=10Hz,1H),
7.06-7.36(m,5H),7.40(s,1H),
8.31(s,1H),10.03(bs,1H).MS(EI)m/z:58(bp),352[M+]化合物Ⅳ-24 1H NMR(CDCl3)δ:1.39(s,6H),4.19(s,2H),
5.78(d,J=10Hz,1H),
6.29(d,J=10Hz,1H),
7.35-8.15(m,8H),
8.34(s,1H),10.05(bs,1H).MS(FAB)m/z:141(bp),389[M+H]+,mp.111-114℃.化合物Ⅳ-25
1H NMR(CDCl3)δ:1.40(s,6H),3.90(s,2H),
5.79(d,J=10Hz,1H),
6.30(d,J=10Hz,1H),
7.30-8.00(m,8H),
8.33(s,1H),10.15(bs,1H).MS(FAB)m/z:141(bp),389[M+H]+,mp.152-155℃.化合物Ⅳ-26
在0℃下将60％氢化钠(77mg,1.2eq.)加入化合物Ⅳ-5(1.0g,2.7mmol)的DMF(5mL)溶液中，并将该混合物在0℃下搅拌10分钟。此外，将碘代甲烷(0.19mL,1.1eq.)在0℃下加入混合物中，并于0℃和室温下搅拌1小时。将所得混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取并在无水硫酸钠上干燥。蒸出溶剂后，将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)，得到目的产品(0.63g,61％)，为浅棕色油。1H NMR(CDCl3)δ:1.50(s,6H),3.15(s,3H),
3.31(s,2H),3.72(s,3H),
5.79(d,J=11Hz,1H),
6.27(d,J=11Hz,1H),
6.60-7.33(m,6H).MS(FAB)m/z:121(bp),383[M+H]+.化合物Ⅳ-27
将6-氨基-2,2-二甲基-7-硝基-2H-1-苯并吡喃(1.3g 6.0mmol)的DMF(13mL)溶液、60％氢化钠(0.20g,1.4eq.)和碘代2-(4′-甲氧基苯基)乙烷在100℃下搅拌13小时并在回流下加热3小时。蒸出溶剂并将水加入溶液中后，将所得溶液用乙酸乙酯萃取并在无水硫酸钠上干燥。蒸出溶剂后，将获得的残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=9∶1)，得到目的产品(0.58g,27％)，为红色油。1H NMR(CDCl3)δ:1.41(s,6H),2.95(t,J=7Hz,2H),
3.47-3.52(m,2H),3.80(s,3H),
5.95(d,J=10Hz,1H),
6.31(d,J=10Hz,1H),6.45(s,1H),
6.87(d,J=9Hz,2H),
7.18(d,J=9Hz,2H),
7.59(s,1H),7.99(bs,1H).MS(EI)m/z:355[M+1](bp).化合物Ⅳ-28
将6-(4′-羟基苯甲酰基)氨基-2,2-二甲基-7-硝基-2H-1-苯并吡喃(Ⅳ-21)(0.10g,0.28mol)的DMF(1.0mL)溶液、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(89mg,2.1eq.)和咪唑(75mg,4.0eq.)在室温下搅拌5小时。蒸出溶剂后，向所得溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取并在无水硫酸钠上干燥。由所得产物蒸出溶剂，得到目的产品(0.13g,96％)，为浅棕色油。1H NMR(CDCl3)δ:0.22(s,6H),0.99(s,9H),
1.41(s,6H),3.27(s,2H),
5.88(d,J=9Hz,1H),
6.37(d,J=10Hz,1H),
6.86(d,J=8Hz,2H),
7.21(d,J=8Hz,2H),7.46(s,1H),
8.33(s,1H),10.02(bs,1H).MS(EI)m/z:181(bp),469[M+].化合物Ⅳ-29
在室温下将60％的氢化钠(31mg,1.2eq.)加入δ-戊内酰胺(63mg,0.64mmol)的DMF(0.4ml)溶液中并在65℃下搅拌2个半小时。将0.5ml DMF加入该混合物中并冷却至0℃。然后，将6-(氯乙酰氨基)-2,2-二甲基-7-硝基-2H-1-苯并吡喃(48mg,0.16mmol)的DMF(0.5mL)溶液加入所得混合物中并在室温下搅拌4小时。将水加入所得混合物中后，将该混合物用乙酸乙酯萃取并在无水硫酸钠上干燥。蒸出溶剂后，将所得溶液通过硅胶薄层色谱纯化，获得目标产品(51mg,89％)，为浅棕色油。1H NMR(CDCl3)δ:1.45(s,6H),1.80-2.00(m,4H),
2.40-2.65(m,2H),3.30-3.50(m,2H),
4.17(s,2H),5.97(d,J=11Hz,1H),
6.34(d,J=11Hz,1H),
7.52(s,1H),8.33(s,1H),
10.03(bs,1H).MS(EI)m/z:139(bp),359[M+].参考例2合成6-(苯甲酰氨基)-3-溴-3,4-二氢-2,2-二甲基-7-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-醇(Ⅲ-1)
将N-溴代琥珀酰亚胺(688mg,2.2eq)加入其中溶解6-(苯甲酰氨基)-2,2-二甲基-7-硝基-2H-1-苯并吡喃(Ⅳ-1)(570mg,1.76mmol)的二甲亚砜(DMSO)(15mL)和水(1.2mL)的混合溶液中，并在室温下搅拌23小时。将水加入所得混合物中并用乙酸乙酯萃取后，将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤并在无水硫酸钠上干燥。蒸出溶剂后，将所得产品用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)，得到目标产品(223mg,30％)，为黄色无定形产品。1H NMR(CDCl3)δ:1.40(s,3H),1.59(s,3H),
4.11(d,J=9Hz,1H),
4.19(bs,1H),4.97(d,J=9Hz,1H),
7.34-8.04(m,6H),8.95(s,1H),
10.84(bs,1H).MS(FAB)m/z:71(bp),421[M+H]+.
按照参考例2的方法通过使用化合物Ⅳ-2至化合物Ⅳ-13代替化合物Ⅳ-1获得如下化合物。
化合物Ⅲ-21H NMR(CDCl3)δ:1.39(s,3H),1.59(s,3H),
| 化合物 R9 n X Y Z |
| Ⅲ-2 H 1 CO NH -Ⅲ-3 H 2 CO NH -Ⅲ-4 m,p-(OMe)2 1 CO NH -Ⅲ-5 p-OMe 1 CO NH -Ⅲ-6 p-Me 1 CO NH -Ⅲ-7 p-Cl 1 CO NH -Ⅲ-8 H 0 NH CO NHⅢ-9 F 1 CO NH -Ⅲ-10 NO2 1 CO NH -Ⅲ-11 m,p-(OMe)2 2 CO NH -Ⅲ-12 p-OMe 2 CO NH -Ⅲ-13 m-OMe 1 CO NH - |
3.36(d,J=5Hz,1H),3.77(s,2H),
4.07(d,J=9Hz,1H),
4.89(dd,J=9Hz,5Hz,1H),
7.19-7.34(m,5H),7.46(s,1H),
8.70(s,1H),9.74(bs,1H).MS(FAB)m/z:71(bp),435[M+H]+.化合物Ⅲ-31H NMR(CDCl3)δ:1.37(s,3H),1.58(s,3H),
2.51-3.26(m,4H),
4.09(d,J=10Hz,1H),
4.20(d,J=5Hz,1H),
4.87(dd,J=10Hz,5Hz,1H),
7.16(s,5H),7.48(s,1H),
8.66(s,1H),9.75(bs,1H).MS(FAB)m/z:105(bp),449[M+H]+.化合物Ⅲ-41H NMR(CDCl3)δ:1.39(s,3H),1.59(s,3H),
3.70(s,2H),3.84(s,7H),
4.08(d,J=9Hz,1H),
4.88(dd,J=9Hz,5Hz,1H),
6.80(m,3H),7.48(s,1H),
8.70(bs,1H),9.78(bs,1H).MS(FAB)m/z:151(bp),495[M+H]+.化合物Ⅲ-51H NMR(CDCl3)δ:1.38(s,3H),1.59(s,3H),
3.70(s,2H),3.78(s,3H),
4.06(d,J=9Hz,1H),4.31(bs,1H),
4.98(d,J=9Hz,1H),
6.17-7.31(m,4H),7.45(s,1H)
8.70(s,1H),9.76(bs,1H).MS(FAB)m/z:121(bp),465[M+H]+.化合物Ⅲ-61H NMR(CDCl3)δ:1.21(s,3H),1.42(s,3H),
2.18(s,3H),3.54(s,3H),
3.90(d,J=9Hz,1H),
4.73(d,J=9Hz,1H),
7.00(s,4H),7.33(s,1H)
8.58(s,1H),9.62(bs,1H).MS(FAB)m/z:105(bp),449[M+H]+.化合物Ⅲ-71H NMR(CDCl3)δ:1.48(s,3H),1.69(s,3H),3.81(s,2H),
4.16(d,J=10Hz,1H),
5.00(d,J=10Hz,1H),
7.35(s,4H),7.60(s,1H)
8.80(s,1H),9.92(bs,1H).MS(FAB)m/z:125(bp),469[M+H]+.化合物Ⅲ-81H NMR(CDCl3)δ:1.31(s,3H),1.55(s,3H),
3.99(d,J=9Hz,1H),
4.73(d,J=9Hz,1H),
6.96-7.71(m,7H),8.55(s,1H),
9.40(bs,1H).MS(FAB)m/z:71,319,436[M+H]+(bp).化合物Ⅲ-91H NMR(CDCl3)δ:1.38(s,3H),1.58(s,3H),3.74(s,2H),
4.07(d,J=9Hz,1H),
4.17(d,J=5Hz,1H),
4.88(dd,J=5Hz,9Hz,1H),
6.84-7.45(m,4H),7.49(s,1H),
8.72(s,1H),9.84(bs,1H).MS(FAB)m/z:109(bp),453[M+H]+,mp.153-156℃.化合物Ⅲ-101H NMR(CDCl3)δ:1.39(s,3H),1.60(s,3H),
3.25(d,J=5Hz,1H),
3.87(s,2H),4.08(d,J=10Hz,1H),
4.89(dd,J=5Hz,10Hz,1H),
7.35-7.68(m,3H),8.03-8.35(m,2H),
8.70(s,1H),9.95(bs,1H).MS(EI)m/z:136(bp),479[M+H]+,mp.171-174℃.化合物Ⅲ-111H NMR(CDCl3)δ:1.39(s,3H),1.59(s,3H),
2.50-3.17(m,4H),3.80(s,6H),
3.87(bs,1H),4.08(d,J=10Hz,1H),
4.90(dd,J=4Hz,10Hz,1H),
6.69(s,3H),7.50(s,1H),
8.66(s,1H),9.73(bs,1H).MS(FAB)m/z:185(bp),508[M+H]+.化合物Ⅲ-121H NMR(CDCl3)δ:1.40(s,3H),1.60(s,3H),
2.50-3.20(m,4H),3.74(s,3H),
4.10(d,J=9Hz,1H),4.30(bs,1H),
4.90(dd,J=4Hz,9Hz,1H),
6.65-7.25(m,4H),7.52(s,1H),
8.70(s,1H),9.78(bs,1H).MS(FAB)m/z:121(bp),479[M+H]+,mp.169-171℃.化合物Ⅲ-131H NMR(CDCl3)δ:1.34(s,3H),1.54(s,3H),
3.72(s,2H),3.75(s,3H),
4.03(d,J=9Hz,1H),
4.32(d,J=5Hz,1H),
4.85(dd,J=5Hz,9Hz,1H),
6.65-6.97(m,3H),7.09-7.42(m,1H),
7.44(s,1H),8.71(s,1H),9.80(bs,1H).MS(FAB)m/z:121(bp),465[M+H]+,mp.141-142℃.参考例3合成6-(苯甲酰氨基)-3,4-环氧-3,4-二氢-2,2-二甲基-7-硝基-2H-1-苯并吡喃(Ⅱ-1)
将氢氧化钠(25.5mg,1.2eq)加入其中溶解6-(苯甲酰氨基)-3-溴-3,4-二氢-2,2-二甲基-7-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-醇(Ⅲ-1)(223mg,0.53mmol)的1,4-二噁烷(5mL)和水(2.5mL)的混合溶液中，并在室温下搅拌1小时。将溶液用水稀释后，将所得混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤并在无水硫酸钠上干燥。蒸出溶剂后，将所得残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)，得到目标产品(147mg,81％)，为黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ:1.29(s,3H),1.60(s,3H),
3.05(d,J=4Hz,1H),
3.98(d,J=4Hz,1H),
7.40-8.10(m,6H),8.97(s,1H).MS(FAB)m/z:105(bp),341[M+H]+.
按照参考例3的方法通过使用化合物Ⅲ-2至化合物Ⅲ-13代替化合物Ⅲ-1获得如下化合物。
化合物Ⅱ-2MS(FAB)m/z:237(bp),355[M+H]+.化合物Ⅱ-31H NMR(CDCl3)δ:1.25(s,3H),1.35(s,3H),
| 化合物 R9 n X Y Z |
| Ⅱ-2 H 1 CO NH -Ⅱ-3 H 2 CO NH -Ⅱ-4 m,p-(OMe)2 1 CO NH -Ⅱ-5 p-OMe 1 CO NH -Ⅱ-6 p-Me 1 CO NH -Ⅱ-7 p-Cl 1 CO NH -Ⅱ-8 H 0 NH CO NHⅡ-9 F 1 CO NH -Ⅱ-10 NO2 1 CO NH -Ⅱ-11 m,p-(OMe)2 2 CO NH -Ⅱ-12 p-OMe 2 CO NH -Ⅱ-13 m-OMe 1 CO NH - |
2.53-3.25(m,4H),
3.46(d,J=4Hz,1H),
3.87(d,J=4Hz,1H),
7.15(s,5H),7.48(s,1H)
8.66(s,1H),9.85(bs,1H).MS(FAB)m/z:105(bp),369[M+H]+.化合物Ⅱ-41H NMR(CDCl3)δ:1.21(s,3H),1.54(s,3H),
3.47(d,J=4Hz,1H),
3.67(s,2H),3.75-3.98(m,7H),
6.78(s,3H),7.41(s,1H)
8.65(s,1H),9.87(bs,1H).MS(FAB)m/z:151(bp),415[M+H]+.化合物Ⅱ-51H NMR(CDCl3)δ:1.21(s,3H),1.53(s,3H),
3.50(d,J=4Hz,1H),
3.68(s,2H),3.74(s,3H),
3.90(d,J=4Hz,1H),
6.77-7.37(m,4H),7.49(s,1H)
8.72(s,1H),9.93(bs,1H).MS(FAB)m/z:121(bp),385[M+H]+.化合物Ⅱ-61H NMR(CDCl3)δ:1.22(s,3H),1.56(s,3H),
2.33(s,3H),3.47(d,J=4Hz,1H),
3.72(s,2H),3.90(d,J=4Hz,1H),
7.18(s,4H),7.50(s,1H),
8.74(s,1H),9.95(bs,1H).MS(FAB)m/z:105(bp),369[M+H]+.化合物Ⅱ-71H NMR(CDCl3)δ:1.21(s,3H),1.54(s,3H),
3.47(d,J=4Hz,1H),3.71(s,2H),
3.88(d,J=4Hz,1H),
7.23(s,4H),7.48(s,1H)
8.67(s,1H),9.92(bs,1H).MS(FAB)m/z:125(bp),389[M+H]+.化合物Ⅱ-8MS(FAB)m/z:237(bp),356[M+H]+.化合物Ⅱ-91H NMR(CDCl3)δ:1.24(s,3H),1.55(s,3H),
3.50(d,J=4Hz,1H),
3.74(s,2H),3.88(d,J=4Hz,1H),
6.80-7.45(m,4H),7.48(s,1H),
8.69(s,1H),9.94(bs,1H).MS(FAB)m/z:109(bp),373[M+H]+.化合物Ⅱ-101H NMR(CDCl3)δ:1.35(s,3H),1.55(s,3H),
3.50(d,J=5Hz,1H),
3.87-3.93(m,3H),7.40-8.70(m,6H),
10.15(bs,1H).MS(EI)m/z:83(bp),399[M+].化合物Ⅱ-111H NMR(CDCl3)δ:1.24(s,3H),1.55(s,3H),
2.53-3.18(m,4H),
3.48(d,J=4Hz,1H),
3.82(s,6H),3.89(d,J=4Hz,1H),
6.71(s,3H),7.49(s,1H),
8.67(s,1H),9.87(bs,1H).MS(FAB)m/z:151(bp),429[M+H]+,mp.93-95℃.化合物Ⅱ-121H NMR(CDCl3)δ:1.23(s,3H),1.54(s,3H),
2.47-3.17(m,4H),
3.46(d,J=4Hz,1H),
3.61(s,3H),3.87(d,J=4Hz,1H),
6.57-7.22(m,4H),7.47(s,1H),
8.66(s,1H),9.82(bs,1H).MS(FAB)m/z:71(bp),399[M+H]+,mp.136-137℃.化合物Ⅱ-131H NMR(CDCl3)δ:1.21(s,3H),1.54(s,3H),
3.48(d,J=4Hz,1H),
3.76(s,3H),3.88(d,J=4Hz,1H),
6.60-6.98(m,3H),7.08-7.40(m,1H),
7.42(s,1H),8.68(s,1H),9.90(bs,1H).MS(FAB)m/z:121(bp),385[M+H]+.参考例4：合成6-(4′-苯基苯基乙酰氨基)-3,4-环氧-3,4-二氢-2,2-二甲基-7-硝基-2H-1-苯并吡喃(Ⅱ-14)
在0℃下将3-氯过苯甲酸(1.46g,2.2eq.)加入化合物Ⅳ-15(1.6g,3.86mmol)的氯仿(10ml)溶液中，并在0℃下搅拌4小时，在室温下搅拌24小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入混合物中后，将所得混合物用氯仿萃取并在无水硫酸钠上干燥。蒸出溶剂后，将所得残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)，得到目标产品(1.47mg,89％)，为浅黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ:1.24(s,3H),1.59(s,3H),
3.47(d,J=4Hz,1H),
3.79(s,2H),3.89(d,J=4Hz,1H),
7.19-7.74(m,10H),8.75(s,1H),
9.92(bs,1H).MS(FAB)m/z:167(bp),430[M+],mp.171-174℃.
按照参考例4的方法通过使用化合物Ⅳ-14和化合物Ⅳ-20代替化合物Ⅳ-15获得如下化合物。
化合物Ⅱ-151H NMR(CDCl3)δ:1.21(s,3H),1.54(s,3H),
| 化合物 R9 n X Y Z |
| Ⅱ-15 o-OMe 1 CO NH -Ⅱ-16 p-NHAc 1 CO NH - |
3.45(d,J=4Hz,1H),
3.75(s,2H),3.85(s,3H),
3.87(d,J=4Hz,1H),
6.73-7.43(m,4H),7.45(s,1H),
8.71(s,1H),10.05(bs,1H).MS(FAB)m/z:121(bp),385[M+H]+,mp.134-135℃.化合物Ⅱ-161H NMR(CDCl3)δ:1.24(s,3H),1.58(s,3H),2.19(s,3H),
3.53(d,J=4Hz,1H),
3.77(s,2H),3.95(d,J=4Hz,1H),
7.20(bs,1H),7.31(d,J=8Hz,2H),
7.56-7.59(m,3H),8.82(s,1H),
10.04(bs,1H).MS(FAB)m/z:106(bp),412[M+H]+.
按照参考例4的方法通过使用化合物Ⅳ-22代替化合物Ⅳ-15获得如下化合物。化合物Ⅱ-17
1H NMR(CDCl3)δ:1.22(s,3H),1.54(s,3H),
3.45(d,J=4Hz,1H),3.64(s,2H),
3.88(d,J=4Hz,1H),5.91(s,2H),
6.73(s,3H),7.50(s,1H),
8.72(s,1H),9.96(bs,1H).MS(FAB)m/z:135(bp),399[M+H]+,mp.146-147℃.
按照参考例4的方法通过使用化合物Ⅳ-23代替化合物Ⅳ-15获得如下化合物。化合物Ⅱ-18 1H NMR(CDCl3)δ:1.21(s,3H),1.55(s,3H),
1.61(d,J=7Hz,3H),
3.46(d,J=4Hz,1H),
3.78(q,J=7Hz,1H),
3.85(d,J=4Hz,1H),
7.18-7.41(m,5H),7.44(s,1H),
8.70(s,1H),9.94(bs,1H).MS(EI)m/z:105(bp),368[M+].
按照参考例4的方法通过使用化合物Ⅳ-26代替化合物Ⅳ-15获得如下化合物。化合物Ⅱ-19
1H NMR(CDCl3)δ:1.32(s,3H),1.63(s,3H),
3.21(s,3H),3.24-3.81(m,7H),
6.76-6.87(m,2H),6.87-6.91(m,2H),
7.02(s,1H),7.42(s,1H).MS(EI)m/z:352(bp),398[M+].参考例5：合成6-(4′-甲氧基苯基乙酰氨基)-3,4-环氧-3,4-二氢-2,2-二甲基-7-硝基-2H-1-苯并吡喃(Ⅱ-20)
将salen镁配合物(化合物45)(492.1mg,5mol％)和4-苯基吡啶N-氧化物(162.7mg,10mol％)加入化合物Ⅳ-5(3.5g,9.5mmol)的乙酸乙酯(180mL)溶液中。将温度冷却至0℃后，将次氯酸钠(1.645mol/l)溶液(6.35ml,1.1eq.)加入混合物中,并将所得混合物在0℃下搅拌1小时。将水加入混合物中并用乙酸乙酯萃取。将萃取的有机层合并用饱和盐水洗涤后，将所得产品在无水硫酸钠上干燥。蒸出溶剂后，将所得残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)，得到目标产品(2.69mg,74％)，为黄色晶体。
光谱数据完全符合化合物Ⅱ-5的数据。
按照参考例5的方法通过使用化合物Ⅳ-16代替化合物Ⅳ-5获得如下化合物。
TBDMS：叔丁基二甲基甲硅烷基化合物Ⅱ-211H NMR(CDCl3)δ:1.24(s,3H),1.40(t,J=7Hz,3H),
| 化合物 R9 n X Y Z |
| Ⅱ-21 p-OEt 1 CO NH -Ⅱ-22 p-OTBDMS 1 CO NH -Ⅱ-23 o-Ph 1 CO NH -Ⅱ-24 m-Ph 1 CO NH - |
1.58(s,3H),3.48(d,J=4Hz,1H),
3.69(s,2H),3.90(d,J=4Hz,1H),
4.00(q,J=7Hz,2H),
6.77-7.36(m,4H),7.50(s,1H),
8.74(s,1H),9.94(bs,1H).MS(EI)m/z:107(bp),398[M+],mp.101-103℃.
按照参考例5的方法通过使用化合物Ⅳ-28代替化合物Ⅳ-5获得如下化合物。化合物Ⅱ-221H NMR(CDCl3)δ:0.21(s,6H),1.00(s,9H),
1.33(s,3H),1.54(s,3H),
3.47(d,J=5Hz,1H),3.70(s,2H),
3.90(d,J=5Hz,1H),
6.87(d,J=7Hz,2H),
7.15(d,J=7Hz,2H),
7.94(s,1H),8.70(s,1H),
9.89(bs,1H).MS(EI)m/z:220(bp),485[M+].[α]20+4.0°(CHCl3).
按照参考例5的方法通过使用化合物Ⅳ-18代替化合物Ⅳ-5获得如下化合物。化合物Ⅱ-231H NMR(CDCl3)δ:1.24(s,3H),1.57(s,3H),
3.52(d,J=4Hz,1H),3.80(s,2H),
3.91(d,J=4Hz,1H),
7.26-7.44(m,9H),
7.57(s,1H),8.74(s,1H),
9.85(bs,1H).MS(EI)m/z:167(bp),430[M+].
按照参考例5的方法通过使用化合物Ⅳ-19代替化合物Ⅳ-5获得如下化合物。化合物Ⅱ-241H NMR(CDCl3)δ:1.23(s,3H),1.57(s,3H),
3.52(d,J=4Hz,1H),3.87(s,2H),
3.94(d,J=4Hz,1H),
7.52-7.62(m,10H),
8.83(s,1H),10.11(bs,1H).MS(EI)m/z:167(bp),431[M+1].
按照参考例5的方法通过使用化合物Ⅳ-22代替化合物Ⅳ-5获得如下化合物。化合物Ⅱ-25 1H NMR(CDCl3)δ:1.25(s,3H),1.58(s,3H),
3.50(d,J=4Hz,1H),3.68(s,2H),
3.92(d,J=4Hz,1H),5.95(s,2H),
6.78(s,3H),7.53(s,1H),
8.77(s,1H),9.99(bs,1H).MS(EI)m/z:135(bp),398[M+],mp.135-138℃.
按照参考例5的方法通过使用化合物Ⅳ-24代替化合物Ⅳ-5获得如下化合物。化合物Ⅱ-26
1H NMR(CDCl3)δ:1.21(s,3H),1.57(s,3H),
3.48(d,J=4Hz,1H),
3.90(d,J=4Hz,1H),
4.26(s,2H),7.38-8.09(m,8H),
8.78(s,1H),9.96(bs,1H).MS(EI)m/z:141(bp),404[M+].
按照参考例5的方法通过使用化合物Ⅳ-25代替化合物Ⅳ-5获得如下化合物。化合物Ⅱ-27
1H NMR(CDCl3)δ:1.20(s,3H),1.55(s,3H),
3.45(d,J=4Hz,1H),
3.87(d,J=4Hz,1H),
3.91(s,2H),7.17-7.97(m,8H),
8.74(s,1H),10.02(bs,1H).MS(EI)m/z:141(bp),404[M+],mp.140-142℃.
按照参考例5的方法通过使用化合物Ⅳ-27代替化合物Ⅳ-5获得如下化合物。化合物Ⅱ-28 1H NMR(CDCl3)δ:1.21(s,3H),1.56(s,3H),
2.96(t,J=7Hz,2H),
3.49(d,J=4Hz,1H),
3.51-3.53(m,2H),3.79(s,3H),
3.84(d,J=4Hz,1H),
6.83-6.88(m,2H),
7.18(d,J=8Hz,2H),7.62(s,1H),
7.87(bs,1H).MS(EI)m/z:370[M+](bp).
按照参考例5的方法通过使用化合物Ⅳ-29代替化合物Ⅳ-5获得如下化合物。化合物Ⅱ-29
1H NMR(CDCl3)δ:1.22(s,3H),1.54(s,3H),
1.80-2.00(m,4H),2.40-2.60(m,2H),
3.32-3.45(m,2H),
3.50(d,J=4.2Hz,1H),
3.92(d,J=4.2Hz,1H),
4.17(s,2H),7.51(s,1H),
8.71(s,1H),10.40(bs,1H).MS(EI)m/z:140(bp),375[M+].参考例6化合物Ⅱ-30
将6-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯甲酰基)氨基-3,4-环氧-3,4-二氢-2,2-二甲基-7-硝基-2H-1-苯并吡喃(Ⅱ-22)(39mg,0.080mmol)的四氢呋喃(0.39mL)溶液和四丁基氟化铵1.0M四氢呋喃溶液(0.12mL,1.5eq)在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌1小时。将该混合物用水稀释后，将混合物用乙酸乙酯萃取。蒸出溶剂后，将所得残余物用硅胶柱薄层色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)，得到目标产品(24mg,81％)，为黄色油。1H NMR(CDCl3)δ:1.24(s,3H),1.57(s,3H),
3.53(d,J=4Hz,1H),3.74(s,2H),
3.94(d,J=4Hz,1H),
6.88(d,J=8Hz,2H),
7.20(d,J=8Hz,2H),
7.58(s,1H),8.79(s,1H),
10.04(bs,1H).MS(EI)m/z:370[M+](bp).[α]20+3.8°(CHCl3).参考例7化合物Ⅱ-31
将其中溶解6-乙酰氨基-3,4-环氧-3,4-二氢-2,2-二甲基-7-硝基-2H-1-苯并吡喃(按照Evans,J.M.等人的方法合成，医药化学杂志，1984,27,1127)(7.6g,27mmol)和氢氧化钠(5.6g,5.0eq.)的1,4-二噁烷(152mL)和水(76mL)的混合溶液在室温下搅拌4小时，将混合物用盐酸中和后，将所得产品用饱和盐水稀释，用乙酸乙酯萃取，然后在无水硫酸钠上干燥。蒸出溶剂后，将所得产品用乙醇和已烷的混合溶剂重结晶，得到6-氨基-3,4-环氧-3,4-二氢-2,2-二甲基-7-硝基-2H-1-苯并吡喃(1.4g,22％)，为黄色晶体。
将亚硫酰氯(0.07g,1eq.)在0℃下加入4-二甲氨基苯乙酸(0.10g,0.56mmol)和DMF(0.01mL)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中，并在0℃下搅拌2小时。将三乙胺(0.08mL,1eq.)在0℃下加入该混合物中，并在0℃下搅拌10分钟。然后将6-氨基-3,4-环氧-3,4-二氢-2,2-二甲基-7-硝基-2H-1-苯并吡喃(66mg,0.28mmol)的DMF(0.7mL)溶液和60％氢化钠(12mg,0.31mmol)在0℃下在10分钟内在搅拌下滴加入该溶液中，并在0℃下搅拌2小时。加入水后，萃取有机层并在无水硫酸钠上干燥。蒸出溶剂后，将所得残余物用硅胶薄层色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)，得到目标产品(25mg,81％),为浅棕色油。1H NMR(CDCl3)δ:1.24(s,3H),1.58(s,3H),2.97(s,6H),
3.53(d,J=4Hz,1H),3.70(s,2H),
3.95(d,J=4Hz,1H),
6.77(d,J=7Hz,2H),
7.20(d,J=7Hz,2H),
7.58(s,1H),8.82(s,1H),
10.03(bs,1H).MS(EI)m/z:397[M+](bp).参考例8化合物Ⅱ-32
将碘(43mg,2.3eq.)的THF(0.04ml)溶液在0℃下加入6-(4-N,N-二甲氨基苯乙酰氨基)-3,4-环氧-3,4-二氢-2,2-二甲基-7-硝基-2H-1-苯并吡喃(Ⅱ-31)(30mg,0.075mmol)的THF(0.24mL)-甲醇(0.18mL)混合溶液和氧化钾(36mg,8.5gq.)中，并在0℃下搅拌6小时。将二氯甲烷(5mL)加入混合物中后，过滤出未溶解的物质，将15％的硫代硫酸钠水溶液加入所得滤液中，用二氯甲烷萃取并在无水硫酸钠上干燥。蒸出溶剂后，将所得残余物用硅胶薄层色谱纯化，得到目标产品(13mg,45％)，为黄色油。1H NMR(CDCl3)δ:1.24(s,3H),1.58(s,3H),2.85(s,3H),
3.53(d,J=4Hz,1H),3.69(s,2H),
3.95(d,J=4Hz,1H),
6.66(d,J=7Hz,2H),
7.16(d,J=7Hz,2H),7.58(s,1H),
8.82(s,1H),10.03(bs,1H).MS(EI)m/z:120(bp),383[M+].[α]25-6.0°(CHCl3).实施例Ⅰ-1合成反式-6-(苯甲酰氨基)-3,4-二氢-2,2-二甲基-7-硝基-4-(1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇
将吡咯烷(0.07mL)加入6-(苯甲酰氨基)-3,4-环氧-3,4-二氢-2,2-二甲基-7-硝基-2H-1-苯并吡喃(Ⅱ-1)(147mg,0.43mmol)的乙醇(5mL)溶液中，并加热回流2小时。将混合物冷却至室温后，将该混合物浓缩并将所得残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)，得到目标产品(40.3mg,23％)，为棕色固体。1H NMR(CDCl3)δ:1.25(s,3H),1.53(s,3H),
1.79-2.14(m,4H),
2.84-3.29(m,5H),
3.57(d,J=10Hz,1H),
4.04(d,J=10Hz,1H),
7.34-8.03(m,6H),
8.88(s,1H),11.08(bs,1H).MS(FAB)m/z:105(bp),412[M+H]+.实施例Ⅰ-2合成反式-6-(苯乙酰氨基)-3,4-二氢-2,2-二甲基-7-硝基-4-(1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇
将吡咯烷加入化合物Ⅱ-2(100mg,0.28mmol)的乙醇(3mL)溶液中并加热回流45分钟。将混合物冷却至室温后，将该混合物浓缩并将所得残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)，得到目标产品(47.8mg,40％)，为黄色粉末。1H NMR(CDCl3)δ:1.27(s,3H),1.57(s,3H),
1.85-2.20(m,4H),
2.90-3.30(m,5H),
3.59(d,J=10Hz,1H),3.83(s,2H),
4.03(d,J=10Hz,1H),
7.23(s,1H),7.35(s,5H),
7.54(s,1H),8.70(bs,1H).MS(FAB)m/z:95(bp),426[M+H]+.
如下化合物通过用化合物Ⅱ-2至Ⅱ-13代替化合物Ⅱ-2获得。
实施例Ⅰ-31H NMR(CDCl3)δ:1.20(s,3H),1.50(s,3H),
| 化合物 R9 n X Y Z R7 R8 |
| Ⅰ-3 m,p-(OMe)2 1 CO NH - -(CH2)4-Ⅰ-4 H 1 CO NH - Q1 HⅠ-5 m,p-(OMe)2 1 CO NH - Et HⅠ-6 H 2 CO NH - -(CH2)4-Ⅰ-7 H 2 CO NH - Et HⅠ-8 H 0 NH CO NH -(CH2)4-Ⅰ-9 p-OMe 1 CO NH - -(CH2)4-Ⅰ-10 p-OMe 1 CO NH - Et HⅠ-11 m,p-(OMe)2 1 CO NH - i-Pr HⅠ-12 m,p-(OMe)2 1 CO NH - c-Pr HⅠ-13 p-Me 1 CO NH - -(CH2)4-Ⅰ-14 p-Cl 1 CO NH - -(CH2)4-Ⅰ-15 p-F 1 CO NH - -(CH2)4-Ⅰ-16 m,p-(OMe)2 2 CO NH - Et HⅠ-17 p-OMe 2 CO NH - Et HⅠ-18 p-OMe 2 CO NH - i-Pr HⅠ-19 p-OMe 2 CO NH - -(CH2)4-Ⅰ-20 p-OMe 1 CO NH - i-Pr HⅠ-21 p-OMe 1 CO NH - c-Pr HⅠ-22 p-OMe 1 CO NH - Me MeⅠ-23 m-OMe 1 CO NH - -(CH2)4-Ⅰ-24 m-OMe 1 CO NH - Et HⅠ-25 m-OMe 1 CO NH - c-Pr H |
1.80-2.10(m,4H),
2.80-3.26(m,4H),
3.01(d,J=10Hz,1H),
3.17(s,2H),3.83(s,6H),
3.95(d,J=10Hz,1H),
6.80(s,3H),7.48(s,1H),
8.60(s,1H),9.87(bs,1H).MS(FAB)m/z:151(bp),486[M+H]+.实施例Ⅰ-41H NMR(CDCl3)δ:1.15(s,3H),1.46(s,3H),
2.24-3.12(m,6H),
3.42(d,J=10Hz,1H),
3.66(d,J=10Hz,1H),
3.74(s,2H),3.80(s,6H),
6.69(s,3H),7.30(s,5H),
7.47(s,1H),8.56(s,1H),
9.82(bs,1H).MS(FAB)m/z:85(bp),536[M+H]+.实施例Ⅰ-51H NMR(CDCl3)δ:0.99-1.39(m,6H),
1.49(s,3H),2.28-2.95(m,4H),
3.50-4.07(m,10H),
6.69-6.89(m,3H),
7.45(s,1H),8.55(bs,1H),
9.95(bs,1H).MS(FAB)m/z:151(bp),460[M+H]+.实施例Ⅰ-61H NMR(CDCl3)δ:1.21(s,3H),1.49(s,3H),
1.72-2.07(m,4H),2.47-3.27(m,9H),
3.52(d,J=10Hz,1H),
3.96(d,J=10Hz,1H),
7.13(s,5H),7.51(s,1H),
8.58(s,1H),9.82(bs,1H),MS(FAB)m/z:105(bp),440[M+H]+.实施例Ⅰ-71H NMR(CDCl3)δ:1.16(t,J=7Hz,3H),1.20(s,3H),
1.50(s,3H),2.25-3.31(m,8H),
3.46(d,J=10Hz,1H),
3.67(d,J=10Hz,1H),
7.17(s,5H),7.50(s,1H),
8.60(s,1H),9.87(bs,1H),MS(FAB)m/z:105(bp),414[M+H]+.实施例Ⅰ-81H NMR(CDCl3)δ:1.18(s,3H),1.48(s,3H),
2.62-3.31(m,5H),
3.51(d,J=10Hz),
3.90(d,J=10Hz),
6.75-7.74(m,7H),8.41(s,1H),
9.42(bs,1H),MS(FAB)m/z:96,427[M+H]+(bp).实施例Ⅰ-91H NMR(CDCl3)δ:1.20(s,3H),1.50(s,3H),
1.79-2.12(m,4H),2.69-3.25(m,5H),
3.53(d,J=10Hz,1H),3.70(s,2H),
3.80(s,3H),2.96(d,J=10Hz,1H),
6.80-7.38(m,4H),7.54(s,1H),
8.71(s,1H),9.92(bs,1H),MS(FAB)m/z:121(bp),456[M+H]+.实施例Ⅰ-101H NMR(CDCl3)δ:1.16(t,J=7Hz,3H),
1.19(s,3H),1.50(s,3H),
2.25-3.02(m,4H),
3.47(d,J=10Hz,1H),
3.70(d,J=10Hz,1H),
3.70(s,2H),3.79(s,3H),
6.79-7.38(m,4H),7.53(s,1H),
8.69(s,1H),9.93(bs,1H),MS(FAB)m/z:121(bp),430[M+H]+.实施例Ⅰ-111H NMR(CDCl3)δ:0.99-1.40(m,9H),
1.47(s,3H),2.14-2.68(m,2H),
3.04-3.61(m,3H),3.68(s,2H),
3.85(s,6H),6.83(s,3H),
7.46(s,1H),8.75(s,1H),
9.94(bs,1H),MS(FAB)m/z:151(bp),474[M+H]+.实施例Ⅰ-121H NMR(CDCl3)δ:0.25-0.68(m,4H),
1.21(s,3H),1.51(s,3H),
1.99-2.98(m,3H),
3.56(d,J=10Hz,1H),3.70(s,2H),
3.74(d,J=10Hz,1H),
3.86(s,6H),6.83(s,3H),
7.49(s,1H),8.76(s,1H),
9.91(bs,1H).MS(FAB)m/z:151(bp),472[M+H]+.实施例Ⅰ-131H NMR(CDCl3)δ:1.19(s,3H),1.48(s,3H),
1.75-2.10(m,4H),2.32(s,3H),
2.75-3.25(m,5H),
3.49(d,J=10Hz,1H),
3.67(s,2H),3.91(d,J=10Hz,1H),
7.11(s,4H),7.46(s,1H),
8.62(s,1H),9.83(bs,1H).MS(FAB)m/z:105(bp),440[M+H]+.实施例Ⅰ-141H NMR(CDCl3)δ:1.21(s,3H),1.50(s,3H),
1.75-2.17(m,4H),2.72-3.22(m,5H),
3.52(d,J=10Hz,1H),3.72(s,2H),
4.00(d,J=10Hz,1H),
7.04-7.44(m,4H),7.52(s,1H),
8.63(s,1H),9.92(bs,1H).MS(FAB)m/z:125(bp),460[M+H]+.实施例Ⅰ-151H NMR(CDCl3)δ:1.22(s,3H),1.51(s,3H),
1.78-2.10(m,4H),2.70-2.85(m,5H),
3.54(d,J=10Hz,1H),3.74(s,2H),
3.97(d,J=10Hz,1H),
6.85-7.50(m,4H),7.54(s,1H),
8.67(s,1H),9.95(bs,1H).MS(FAB)m/z:185,444[M+H]+.实施例Ⅰ-161H NMR(CDCl3)δ:1.18(t,J=7Hz,3H),1.21(s,3H),
1.50(s,3H),2.35-3.22(m,8H),
3.40-4.00(m,8H),6.71(s,3H),
7.51(s,1H),8.62(s,1H),
9.89(bs,1H).MS(FAB)m/z:151,474[M+H]+.实施例Ⅰ-171H NMR(CDCl3)δ:1.28(t,J=7Hz,3H),1.21(s,3H),
1.51(s,3H),2.39-3.19(m,7H),
3.40-3.87(m,5H),6.67-7.28(m,4H),
7.53(s,1H),8.64(s,1H),
9.88(bs,1H).MS(FAB)m/z:121(bp),444[M+H]+.实施例Ⅰ-181H NMR(CDCl3)δ:1.08-1.32(m,9H),1.48(s,3H),
2.16-3.61(m,8H),3.73(s,3H),
6.63-7.26(m,4H),7.48(s,1H),
8.72(s,1H),9.86(bs,1H),MS(FAB)m/z:121(bp),458[M+H]+,mp.109-111℃.实施例Ⅰ-191H NMR(CDCl3)δ:1.27(s,3H),1.54(s,3H),
1.80-2.20(m,4H),2.50-3.35(m,9H),
3.57(d,J=10Hz,1H),3.78(s,3H),
4.00(d,J=10Hz,1H),
6.66-7.30(m,4H),7.55(s,1H),
8.65(s,1H),9.89(bs,1H).MS(FAB)m/z:121(bp),470[M+H]+.实施例Ⅰ-201H NMR(CDCl3)δ:1.08-1.33(m,9H),1.48(s,3H),
2.14-2.70(m,2H),3.06-3.64(m,3H),
3.72(s,2H),3.79(s,3H),
6.81-7.42(m,4H),
7.52(s,1H),8.55(s,1H),
9.97(bs,1H).MS(FAB)m/z:121(bp),444[M+H]+,mp.115-117℃.实施例Ⅰ-211H NMR(CDCl3)δ:0.25-0.65(m,4H),1.20(s,3H),
1.50(s,3H),2.07-2.95(m,3H),
3.68(m,2H),3.73(s,3H),
3.81(s,3H),6.77-7.45(m,4H),
7.56(s,1H),8.55(s,1H),
9.97(bs,1H).MS(FAB)m/z:121(bp),442[M+H]+.实施例Ⅰ-221H NMR(CDCl3)δ:1.19(s,3H),1.50(s,3H),
2.50(s,6H),2.97(bs,1H),
3.59-3.94(m,7H),6.81-7.44(m,4H),
7.58(s,1H),8.79(s,1H),
9.97(bs,1H).MS(FAB)m/z:121(bp),430[M+H]+,mp.156-158℃.实施例Ⅰ-231H NMR(CDCl3)δ:1.20(s,3H),1.50(s,3H),
1.76-2.10(m,4H),2.50-3.22(m,5H),
3.51(d,J=10Hz,1H),3.72(s,2H),
3.80(s,3H),3.96(d,J=10Hz,1H),
6.70-7.00(m,3H),7.12-7.48(m,1H),
7.50(s,1H),8.67(s,1H),9.90(bs,1H).MS(FAB)m/z:121(bp),456[M+H]+.实施例Ⅰ-241H NMR(CDCl3)δ:1.15(t,J=7Hz,3H),1.18(s,3H),
1.50(s,3H),2.36-2.96(m,4H),
3.55-3.91(m,7H),
6.66-7.01(m,3H),7.14-7.46(m,1H),
7.51(s,1H),8.66(s,1H),9.91(bs,1H).MS(FAB)m/z:121(bp),430[M+H]+,mp.106-109℃.实施例Ⅰ-251H NMR(CDCl3)δ:0.32-0.66(m,4H),1.20(s,3H),
1.49(s,3H),2.08-2.82(m,3H),
3.62-3.92(m,2H),3.72(s,2H),
3.79(s,3H),6.67-6.97(m,3H),
7.12-7.32(m,1H),7.48(s,1H),
8.67(s,1H),9.90(bs,1H).MS(FAB)m/z:185(bp),442[M+H]+.
如下化合物通过用化合物Ⅱ-10和Ⅱ-14至Ⅱ-16代替化合物Ⅱ-2获得。
实施例Ⅰ-261H NMR(CDCl3)δ:0.20-0.67(m,4H),1.19(s,3H),
| 化合物 R9 n X Y Z R7 R8 |
| Ⅰ-26 o-OMe 1 CO NH - c-Pr HⅠ-27 p-Ph 1 CO NH - c-Pr HⅠ-28 p-NO2 1 CO NH - -(CH2)4-Ⅰ-29 p-NO2 1 CO NH - Et HⅠ-30 p-NO2 1 CO NH - c-Pr HⅠ-31 p-NO2 1 CO NH - i-Pr HⅠ-32 p-NHAc 1 CO NH - c-Pr HⅠ-33 p-NHAc 1 CO NH - Et H |
1.49(s,3H),2.17-2.94(m,3H),
3.64(m,2H),3.75(s,2H),3.86(s,3H),
6.73-7.44(m,3H),7.48(s,1H),
8.78(s,1H),10.02(bs,1H).MS(FAB)m/z:121(bp),442[M+H]+.实施例Ⅰ-271H NMR(CDCl3)δ:0.30-0.62(m,4H),1.19(s,3H),
1.50(s,3H),2.15-2.70(m,3H),
3.62(m,2H),3.79(s,2H),
7.15-7.70(m,10H),8.80(s,1H),
9.99(bs,1H).MS(FAB)m/z:109(bp),524[M+H]+.实施例Ⅰ-281H NMR(CDCl3)δ:1.21(s,3H),1.51(s,3H),
1.19-1.96(m,4H),2.92-2.94(m,2H),
3.07-3.11(m,2H),3.22(s,1H),
3.57(d,J=10Hz,1H),3.89(s,2H),
3.98(d,J=10Hz,1H),
7.55(d,J=8Hz,2H),7.63(s,1H),
8.27(d,J=8Hz,2H),
8.70(s,1H),10.15(bs,1H).MS(FAB)m/z:471[M+](bp).实施例Ⅰ-291H NMR(CDCl3)δ:1.22(t,J=7Hz,3H),1.26(s,3H),
1.58(s,3H),2.67-2.76(m,2H),
3.61(d,J=10Hz,1H),
3.75(d,J=10Hz,1H),3.97(s,2H),
7.33(s,1H),7.61(d,J=8Hz,2H),
8.33(d,J=8Hz,2H),8.75(s,1H),
10.23(bs,1H).MS(FAB)m/z:445[M+H]+(bp).实施例Ⅰ-301H NMR(CDCl3)δ:0.41-0.53(m,4H),1.20(s,3H),
1.52(s,3H),2.33-2.36(m,1H),
3.65(d,J=10Hz,1H),
3.72(d,J=10Hz,1H),3.91(s,2H),
7.55(d,J=9Hz,2H),
7.64(s,1H),8.28(d,J=9Hz,2H),
8.84(s,1H),10.20(bs,1H).MS(FAB)m/z:90(bp),457[M+H]+.实施例Ⅰ-311H NMR(CDCl3)δ:1.15(s,3H),1.24-1.26(m,6H),
1.50(s,3H),3.27-3.35(m,2H),
3.60(d,J=9Hz,1H),3.90(s,2H),
7.55(d,J=9Hz,2H),7.60(s,1H),
8.25-8.28(m,2H),8.82(s,1H),
10.18(bs,1H).MS(FAB)m/z:185(bp),459[M+H]+.实施例Ⅰ-321H NMR(CDCl3)δ:0.41-0.54(m,4H),1.20(s,3H),1.51(s,
3H),2.19(s,3H),2.35-2.37(m,1H),
2.92(s,1H),3.64(d,J=9Hz,1H),
3.71(d,J=10Hz,1H),3.77(s,2H),
7.19(bs,1H),7.30-7.32(m,2H),
7.55-7.59(m,3H),8.97(s,1H),
10.01(bs,1H).MS(FAB)m/z:106(bp),469[M+H]+.实施例Ⅰ-331H NMR(CDCl3)δ:1.13-1.17(m,3H),1.19(s,3H),
1.50(s,3H),2.18(s,3H),
2.62-2.77(m,2H),
3.55(d,J=10Hz,1H),
3.79(d,J=10Hz,1H),3.75(s,2H),
7.26-7.31(m,3H),7.55-7.57(m,3H),
8.70(s,1H),9.98(bs,1H).MS(FAB)m/z:457[M+](bp).
如下化合物通过用化合物Ⅱ-17代替化合物Ⅱ-2获得。实施例Ⅰ-341H NMR(CDCl3)δ:0.32-0.67(m,4H),1.19(s,3H),
1.50(s,3H),2.16-2.82(m,3H),
3.56-3.77(m,4H),5.90(s,2H),
6.76(s,3H),7.50(s,1H),
8.79(s,1H),9.96(bs,1H).MS(FAB)m/z:135(bp),456[M+H]+,mp.140-142℃.
如下化合物通过用化合物Ⅱ-18代替化合物Ⅱ-2获得。实施例Ⅰ-351H NMR(CDCl3)δ:0.28-0.65(m,4H),1.18(s,3H),
1.48(s,3H),1.62(d,J=7Hz,3H),
2.15-2.90(m,3H),3.47-4.03(m,3H),
7.10-7.40(m,5H),7.47(s,1H),
8.80(s,1H),9.95(bs,1H).MS(FAB)m/z:105(bp),426[M+H]+.
如下化合物通过用化合物Ⅱ-19代替化合物Ⅱ-2获得。
实施例Ⅰ-361H NMR(CDCl3)δ:1.50(t,J=7Hz,3H),1.25(s,3H),
1.51(s,3H),2.05-2.93(m,2H),
3.25-3.65(m,10H),3.71(s,3H),
6.60-7.40(m,6H).MS(FAB)m/z:121(bp),444[M+].
如下化合物通过用化合物Ⅱ-20至Ⅱ-24和Ⅱ-30至Ⅱ-32代替化合物Ⅱ-2获得。
| 化合物 R9 n R7 R8 |
| Ⅰ-37 p-OMe 1 i-Pr HⅠ-38 p-OMe 1 c-Pr HⅠ-39 p-OEt 1 c-Pr HⅠ-40 p-OTBDMS 1 c-Pr HⅠ-41 p-OH 1 c-Pr HⅠ-42 p-NMe2 1 c-Pr HⅠ-43 D-OMe 2 c-Pr HⅠ-44 m-OMe 1 c-Pr HⅠ-45 m,p-(OMe)2 2 c-Pr HⅠ-46 p-NO2 1 c-Pr HⅠ-47 o-Ph 1 c-Pr HⅠ-48 m-Ph 1 c-Pr HⅠ-49 p-NHMe 1 c-Pr H |
TBDMS：叔丁基二甲基甲硅烷基实施例Ⅰ-371H NMR(CDCl3)δ:1.08-1.32(m,9H),1.47(s,3H),
2.28-2.69(m,2H),3.03-3.57(m,3H),
3.67(s,2H),3.77(s,3H),
6.75-7.35(m,4H),7.45(s,1H),
8.77(s,1H),
9.90(bs,1H).MS(FAB)m/z:121(bp),444[M+H]+,mp.117-118℃.[α]25+10.69°(CHCl3)实施例Ⅰ-381H NMR(CDCl3)δ:0.32-0.65(m,4H),1.19(s,3H),
1.49(s,3H),2.10-2.82(m,3H),
3.64(m,2H),3.68(s,2H),
3.77(s,3H),6.75-7.37(m,4H),
7.52(s,1H),8.80(s,1H),
9.91(bs,1H).MS(FAB)m/z:121(bp),444[M+H]+,mp.103-104℃.[α]25-7.53°(CHCl3).实施例Ⅰ-391H NMR(CDCl3)δ:0.35-0.60(m,4H),1.19(s,3H),
1.40(t,J=7Hz,3H),
1.50(s,3H),2.18-2.80(m,3H),
3.68-3.85(m,4H),
4.08(q,J=7Hz,2H),
6.78-7.39(m,4H),7.52(s,1H),
8.81(s,1H),9.92(bs,1H).MS(FAB)m/z:107(bp),456[M+H]+.实施例Ⅰ-401H NMR(CDCl3)δ:0.24(s,6H),0.48-0.58(m,4H),
1.00(s,9H),1.20(s,3H),
1.51(s,3H),2.50-2.60(m,1H),
3.65-3.71(m,4H),
6.80(d,J=9Hz,2H),
7.15(d,J=9Hz,2H),
7.75(s,1H),8.80(s,1H),
9.88(bs,1H).MS(EI)m/z:524(bp),542[M+].实施例Ⅰ-411H NMR(CDCl3)δ:0.38-0.51(m,4H),1.19(s,3H),
1.50(s,3H),2.33-2.35(m,1H),
3.64-3.70(m,.2H),
3.74(s,2H),6.87(m,2H),
7.19(d,J=7Hz,2H),7.59(s,1H),
8.85(s,1H),10.02(bs,1H).MS(EI)m/z:108(bp),427[M+].实施例Ⅰ-421H NMR(CDCl3)δ:0.38-0.58(m,4H),1.19(s,3H),
1.50(s,3H),2.36-2.37(m,1H),
2.96(s,6H),3.62-3.69(m,4H),
6.76(d,J=6Hz,2H),
7.20(d,J=6Hz,2H),
7.58(s,1H),8.88(s,1H),
10.01(bs,1H).MS(EI)m/z:122(bp),455[M+].实施例Ⅰ-431H NMR(CDCl3)δ:0.36-0.53(m,4H),1.18(s,3H),
1.48(s,3H),2.32-2.37(m,1H),
2.70(m,2H),2.98(m,2H),
3.62(d,J=10Hz,1H),
3.70(d,J=10Hz,1H),
6.80(d,J=9Hz,2H),
7.12(d,J=9Hz,2H),7.58(s,1H),
8.81(s,1H),9.96(bs,1H).MS(EI)m/z:440(bp),456[M+].实施例Ⅰ-44[α]20-9.0°(CHCl3).实施例Ⅰ-451H NMR(CDCl3)δ:0.39-0.56(m,4H),1.26(s,3H),
1.52(s,3H),2.36-2.41(m,1H),
2.77(t,J=8Hz,2H),
3.03(t,J=8Hz,2H),
3.72(d,J=10Hz,1H),
3.74(d,J=10Hz,1H),
3.85(s,3H),3.86(s,3H),
6.77-6.79(m,3H),7.63(s,1H),
8.86(s,1H),10.03(bs,1H).MS(EI)m/z:469(bp),486[M+].实施例Ⅰ-46[α]20-9.8°(CHCl3).实施例Ⅰ-471H NMR(CDCl3)δ:0.37-0.53(m,4H),1.19(s,3H),
1.50(s,3H),2.29-2.34(m,1H),
3.64(d,J=10Hz,1H),
3.69(d,J=10Hz,1H),
3.79(s,2H),7.25-7.43(m,9H),
7.58(s,1H),8.79(s,1H),
9.81(bs,1H).MS(EI)m/z:470(bp),488[M+].[α]25-2.3°(CHCl3).实施例Ⅰ-481H NMR(CDCl3)δ:0.37-0.53(m,4H),1.18(s,3H),
1.49(s,3H),2.33-2.38(m,1H),
3.63(d,J=10Hz,1H),
3.70(d,J=10Hz,1H),
3.85(s,2H),7.24-7.61(m,10H),
8.87(s,1H),10.08(bs,1H).MS(EI)m/z:470(bp),488[M+].[α]20-8.4°(CHCl3).实施例Ⅰ-491H NMR(CDCl3)δ:0.35-0.53(m,4H),1.19(s,3H),
1.51(s,3H),2.34-2.39(m,1H),
2.84(s,3H),3.62-3.72(m,4H),
6.59-6.66(m,2H),
7.14-7.16(m,2H),
7.58(s,1H),8.88(s,1H),
10.01(bs,1H).Ms(EI)m/z:440[M+](bp).
如下化合物通过用化合物Ⅱ-25代替化合物Ⅱ-2获得。
1H NMR(CDCl3)δ:0.29-0.66(m,4H),1.20(s,3H),
1.49(s,3H),2.09-2.79(m,3H),
3.59-3.77(m,4H),5.90(s,2H),
6.76(s,3H),7.51(s,1H),
8.79(s,1H),9.96(bs,1H).MS(EI)m/z:135(bp),455[M+].
如下化合物通过用化合物Ⅱ-26代替化合物Ⅱ-2获得。实施例Ⅰ-51
1H NMR(CDCl3)δ:0.32-0.62(m,4H),1.12(s,3H),
1.43(s,3H),2.32(m,1H),
2.84(m,1H),3.57(m,2H),
4.17(s,2H),7.32-8.02(m,8H),
8.78(s,1H),9.89(bs,1H).MS(FAB)m/z:141(bp),462[M+H]+,mp.185-188℃.
如下化合物通过用化合物Ⅱ-26代替化合物Ⅱ-2获得。实施例Ⅰ-52 1H NMR(CDCl3)δ:1.08-1.33(m,9H),1.45(s,3H),
2.21-2.66(m,2H),3.01-3.71(m,3H),
4.18(s,2H),7.24-8.14(m,8H),
8.77(s,1H),9.86(bs,1H).MS(EI)m/z:141(bp),463[M+].
如下化合物通过用化合物Ⅱ-27代替化合物Ⅱ-2获得。实施例Ⅰ-53
1H NMR(CDCl3)δ:0.21-0.61(m,4H),1.16(s,3H),
1.46(s,3H),2.01-2.71(m,3H),
3.61(m,2H),3.89(s,2H),
7.14-7.91(m,8H),8.76(s,1H),
9.99(bs,1H).MS(FAB)m/z:141(bp),462[M+H]+.
如下化合物通过用化合物Ⅱ-28代替化合物Ⅱ-2获得。实施例Ⅰ-54
1H NMR(CDCl3)δ:0.39-0.55(m,4H),1.18(s,3H),
1.48(s,3H),2.27-2.32(m,1H),
2.96(t,J=7Hz,2H),
3.48-3.53(m,2H),
3.66(d,J=10Hz,1H),
3.71(d,J=10Hz,1H),
3.79(s,3H),6.85-6.88(m,3H),
7.19(d,J=9Hz,2H),7.62(s,1H),
7.72-7.75(m,1H).MS(EI)m/z:428[M+].
如下化合物通过用化合物Ⅱ-29代替化合物Ⅱ-2获得。实施例Ⅰ-55 1H NMR(CDCl3)δ:0.44-0.54(m,4H),1.20(s,3H),
1.49(s,3H),1.85-2.05(m,4H),
2.35-2.65(m,3H),3.35-3.55(m,2H),
3.66(s,2H),4.20(s,2H),
7.54(s,1H),8.78(s,1H),
10.37(bs,1H).MS(EI)m/z:113(bp),432[M+].[α]25-12.7°(CHCl3).
| 化合物 R9 n R7 R8 |
| Ⅰ-56 p-OMe 1 c-Pr HⅠ-57 p-OMe 1 i-Pr H |
实施例Ⅰ-56
[α]25+7.2°(CHCl3).
实施例Ⅰ-57
[α]25-10.9°(CHCl3).实施例Ⅰ-58：合成反式-6-(苯乙酰氨基)-3,4-二氢-2,2-二甲基-7-硝基-4-(1-吡咯基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇
将6-(苯乙酰氨基)-3,4-环氧-3,4-二氢-2,2-二甲基-7-硝基-2H-1-苯并吡喃(Ⅱ-2)加入6.9％氨的乙醇溶液(10mL)中并在80℃下在加压玻璃管中搅拌4小时。将溶剂蒸出，获得氨基醇(117mg)，为棕色油。
接着将氨基醇(117mg)溶于乙酸(3mL)后，向其中加入2,5-二甲氧基四氢呋喃(45μL,1.1eq.)并加热回流2.5小时。将所得产品冷却至室温后，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用水洗涤并在无水硫酸钠上干燥。蒸出溶剂后，将所得残余物用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)，得到目标产品(约50mg)，为橙色晶体。将晶体用氯仿/乙醚重结晶，得到橙色粉末(39mg，29％，mp.174-176℃)。1H NMR(CDCl3)δ：1.26(s,3H),1.51(s,3H),
2.46(bs,2H),3.60(s,2H),
3.86(d,J=10Hz,1H),
4.86(d,10Hz,1H),6.06-6.27(m,2H),
6.49-6.69(m,2H),7.21(s,5H),
7.47(s,1H),7.86(s,1H),
9.46(bs,1H).MS(FAB)m/z:422[M+H]+．
如下化合物按与实施例Ⅰ-58类似的方法通过用化舍物Ⅱ-5代替化合物Ⅱ-2获得。
实施例Ⅰ-591H NMR(CDCl3)δ：1.26(s,3H),1.51(s,3H),
| 化合物 R9 n |
| 1-59 p-OMe 11-60 p-OMe 21-61 m,p-(OMe)2 1 |
2．47(bs，lH)，3．56(s，2H)，
3．74(s，3H)，
3.87(d,J=10Hz,1H),
4.87(d,J=10Hz,1H),
6.02-6.27(m,2H),
6.48-7.28(m,6H),7.53(s,1H),
7.92(s,1H),9.55(bs,1H).
MS(FAB)m/z:121(bp),452[M+H]+.
如下化合物按与实施例Ⅰ-58类似的方法通过用化合物Ⅱ-12代替化合物Ⅱ-2获得。实施例Ⅰ-601H NMR(CDCl3)δ:1.29(s,3H),1.54(s,3H),
2.32-3.17(m,5H),
3.91(d,J=10Hz,1H),
4.91(d,J=10Hz,1H),
6.14-6.34(m,2H),6.58-6.75(m,2H),
7.03-7.35(m,5H),7.59(s,1H),
7.90(s,1H),9.54(bs,1H).MS(FAB)m/z:96(bp),436[M+H]+.
如下化合物按与实施例Ⅰ-58类似的方法通过用化合物Ⅱ-4代替化合物Ⅱ-2获得。实施例Ⅰ-611H NMR(CDCl3)δ:1.29(s,3H),1.54(s,3H),
2.75(bs,1H),3.59(s,2H),
3.87-4.07(m,7H),
4.96(d,J=9Hz,1H),
6.17-6.32(m,2H),6.62-6.92(m,5H),
7.60(s,1H),7.97(s,1H),
9.67(bs,1H).MS(FAB)m/z:151(bp),482[M+H]+.配方实施例1
片剂配方：
化合物 100g
乳糖 240g
结晶纤维素粉末 580g
玉米淀粉 330g
羟丙基纤维素 80g
CMC-Ca 140g
硬脂酸镁 30g
总计 1500g
将上述组分用通常方法混合，然后压片生产10000片各自含10mg活性组分的糖衣片剂。配方实施例2
胶囊配方：
化合物 100g
乳糖 400g
结晶纤维素粉末 950g
硬脂酸镁 50g
总计 1500g
将上述组分用通常方法混合，然后封装于明胶胶囊中，制得各自含10mg活性组分的10000个胶囊。配方实施例3
软胶囊配方：
化合物 100g
PEG 400 444g
饱和脂肪酸甘三油酯 1445g
薄荷油 1g
多乙氧基醚 10g
总计 2000g
将上述组分用通常方法混合，然后封装于No.3软明胶胶囊中，制得各自含10mg活性组分的10000个软胶囊。配方实施例4
软膏配方：
化合物 1.0g
液体石蜡 10.0g
十六烷醇 20.0g
白凡士林 68.4g
羟苯甲酸乙酯 0.1g
l-薄菏醇 0.5g
总计 100.0g
将上述组分用通常方法混合，制得1g软膏。配方实施例5
栓剂配方：
化合物 10g
Witepsol H15* 475g
Witepsol W35* 514g
多乙氧基醚 1g
总计 1000g*(甘油三酯化合物的商品名)
将上述组分用通常方法熔混，并倒入栓剂容器中，接着冷却固化得到各自含10mg活性组分的1000个1g栓剂。配方实施例6
注射液配方：
化合物 1mg
注射用蒸馏水 5ml
需要时通过将化合物溶于蒸馏水中制备配方。药理试验实施例对心率的影响方法
将雄性Hartley豚鼠杀死。将其心脏快速取出并将右心房从心室中分离。将右心房悬浮于31℃含有用95％O2/5％CO2弃气的Krebs-Henseleit溶液的器官浴中。施加的舒张张力为1g，并用力位移换能器等距测量形成的张力。将制备物在更换溶液下平衡于浴液中。
平衡期之后，将异丙肾上腺素累积加入该制备物中测定最大响应，然后将心房洗涤并在更换溶液下平衡60分钟。然后，将各化合物(10、30、100和300μM)累积加入制备物中。
数据表示为通过进行预先的异丙肾上腺素暴露引起的最大响应的百分比。结果
这些化合物按浓度依赖性方式造成下表所示的负变时作用。
表
本发明的效果
| 化合物 | ％心率变化 | |||
| 10μM | 30μM | 100μM | 300μM | |
| Ⅰ-2Ⅰ-3Ⅰ-5Ⅰ-6Ⅰ-7Ⅰ-8Ⅰ-9Ⅰ-10Ⅰ-11Ⅰ-17Ⅰ-18 | -9.8-13.2-8.8-11.4-9.8-10.1-8.5-17.9-3.9-8.5-8.2 | -28.1-21.5-16.9-17.5-22.9-25.6-14.6-29.2-7.9-11.9-15.8 | -37.9-31.4-30.1-32.5-49.7-65.9-25.4-50.0-19.1-14.4-27.8 | -41.2-41.3-44.1-74.1-73.9-87.6-65.4-59.4-38.2-19.5-34.8 |
这些化合物因其负变时作用可用作治疗心力衰竭的药物。
Claims (28)
1．式(Ⅰ)的苯并二氢吡喃衍生物：
[其中R1表示氢原子、卤原子、C1-6烷基{所述烷基为未被取代的或被卤原子、羧基、C1-6烷氧基、C2-6烷氧基羰基、羟基、甲酰基、氰基或硝基取代}、C1-6烷氧基{所述烷氧基为未被取代的或被卤原子、羧基、C2-6烷氧基羰基、羟基、苯基(所述苯基为未被取代的或被R2取代(所述R2表示卤原子、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基))、甲酰基、氰基或硝基取代}、C3-6环烷基(所述环烷基为未被取代的或被卤原子、羧基、C2-6烷氧基羰基、羟基、C1-6烷氧基、苯基(所述苯基为未被取代的或被R2取代)、甲酰基、氰基或硝基取代}、硝基、氰基、甲酰基、羧基、羟基、甲酰氨基、氨基氰基团、氨基、C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基{所述烷氨基和所述二C1-6烷氨基为未被取代的或被卤原子、羧基、C2-6烷氧基羰基、羟基、甲酰基、氰基或硝基取代}、C1-6烷基羰氨基、C1-6烷基磺酰氨基、氨基羰基、C1-6烷氨基羰基、二C1-6烷氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基脲基、C1-6烷基硫脲基、芳基C1-6烷氨基、二(芳基C1-6烷基)氨基、芳基羰氨基、芳基C1-6烷基羰氨基、芳基磺酰氨基、芳基C1-6烷基磺酰氨基、芳基C1-6烷氨基羰基、二(芳基C1-6烷基)氨基羰基、芳基羰基、芳基C1-6烷基羰基、芳氧基羰基、芳基C1-6烷氧基羰基、芳基羰氧基、芳基C1-6烷基羰氧基、芳基脲基、芳基C1-6烷基脲基、芳基硫脲基或芳基C1-6烷基硫脲基{所述芳基C1-6烷氨基、二(芳基C1-6烷基)氨基、芳基羰氨基、芳基C1-6烷基羰氨基、芳基磺酰氨基、芳基C1-6烷基磺酰氨基、芳基C1-6烷氨基羰基、二(芳基C1-6烷基)氨基羰基、芳基羰基、芳基C1-6烷基羰基、芳氧基羰基、芳基C1-6烷氧基羰基、芳基羰氧基、芳基C1-6烷基羰氧基、芳基脲基、芳基C1-6烷基脲基、芳基硫脲基和芳基C1-6烷基硫脲基各自为未被取代的或被R19取代(所述R19表示卤原子、羧基、C2-6烷氧基羰基、羟基、C1-6烷氧基、苯基(所述苯基为未被取代的或被R2取代)、甲酰基、氰基或硝基)}，
R3和R4各自独立地表示氢原子或C1-6烷基{所述烷基为未被取代的或被卤原子、C1-6烷氧基或羟基取代}，或R3和R4与键合它们的碳原子一起形成C3-6环烷基，
R5表示羟基或C1-6烷基羰氧基或与R6一起形成键，
R6表示氢原子或与R5一起形成键，
R7和R8各自独立地表示氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-6环烷基(所述烷基、链烯基、链炔基和环烷基各自为未被取代的或被R19取代)、苯基(所述苯基为未被取代的或被R2取代)、C(=Y1)Z1R10或C(=Y1)R10{Y1表示氧原子、硫原子或NR11(R11表示氢原子、氰基、硝基、C1-6烷基或C1-6烷氧基)、Z1表示氧原子、硫原子或NR13(R13具有与R10中定义的相同含义)、R10表示氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-6环烷基(所述烷基、链烯基、链炔基和环烷基各自为未被取代的或被R19取代)或苯基(所述苯基为未被取代的或被R2取代)}，或
R7和R8一起形成1,4-亚丁基或1,5-亚戊基{所述亚丁基和亚戊基各自为未被取代的或被C1-4烷基、苯基(所述苯基为未被取代的或被R2取代)、卤原子、羟基、C1-4烷氧基或C1-6烷基羰氧基取代}、或
R7和R8一起形成(CH2)lX1(CH2)p(其中l和p各自表示1、2或3，同时其总和为3、4或5,X1表示氧原子、硫原子、NR14(R14表示氢原子、C1-4烷基或苯基(所述苯基为未被取代的或被R2取代)))，或
R7和R8一起形成(CH2)qZ1C(=Y1)或(CH2)qC(=Y1)(q表示2、3或4,Z1和Y1具有与上面定义的相同含义)，或
R7和R8与键合它们的氮原子一起形成吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基或1,2,3,4-四唑基，所有这些基团是未被取代的或被R15取代(R15具有与上述R10中定义的相同含义)，
n为0或1至4的整数，
X表示C=O、CH2、SO2或NR16(R16具有与上述R14中定义的相同含义)，
当X为C=O、CH2或SO2时，Y表示NR17(R17具有与上述R14中定义的相同含义)，当X为NR16时，Y表示C=O，
Z不存在或表示CH2或NR18(R18具有与上述R14中定义的相同含义)，
W表示
(其中R9表示氢原子、卤原子、C1-6烷基{所述烷基为未被取代的或被卤原子或C1-6烷氧基取代)、C1-6烷氧基(所述烷氧基为未被取代的或被卤原子取代)、苯基(所述苯基为未被取代的或被R2取代)、羟基、硝基、氰基、甲酰基、甲酰胺基、氨基、C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、C1-6烷基羰氨基、C1-6烷基磺酰氨基、氨基羰基、C1-6烷氨基羰基、二C1-6烷氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羧基或芳基羰基，
m为1至3的整数，和
R12表示C1-4烷基)]或其盐。
2．如权利要求1所述的苯并二氢吡喃衍生物或其盐，其中苯并二氢吡喃环上R1的取代位置处于7-或8-位，苯并二氢吡喃环上Z的取代位置处于6-位，-X-Y-Z-组合为-C(O)-NH-、-C(O)-NMe-、-C(O)-NH-CH2-、-CH2-NH-、-CH2-NH-CH2-、-SO2-NH-或-NH-C(O)-NH-。
3．如权利要求2所述的苯并二氢吡喃衍生物或其盐，其中R3和R4都表示C1-6烷基{所述烷基是未被取代的或被卤原子、C1-6烷氧基或羟基取代}。
4．如权利要求3所述的苯并二氢吡喃衍生物或其盐，其中R5表示羟基或与R6一起形成键。
5．如权利要求2所述的苯并二氢吡喃衍生物或其盐，其中R7和R8各自独立地表示氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-6环烷基(所述烷基、链烯基、链炔基和环烷基各自为未被取代的或被卤原子、羧基、C2-6烷氧基羰基、羟基、C1-6烷氧基、苯基(所述苯基是未被取代的或被R2取代(R2表示卤原子、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基))、甲酰基、氰基或硝基取代}、苯基(所述苯基是未被取代的或被R2取代)，或
R7和R8一起形成1,4-亚丁基或1,5-亚戊基{所述亚丁基和亚戊基各自为未被取代的或被C1-4烷基、苯基(所述苯基为未被取代的或被R2取代)、卤原子、羟基、C1-4烷氧基或C1-6烷基羰氧基取代}、或
R7和R8一起形成(CH2)lX1(CH2)p(其中l和p各自表示1、2或3，同时其总和为3、4或5,X1表示氧原子、硫原子、NR14(R14是未被取代的或被氢原子、C1-4烷基或苯基(所述苯基为未被取代的或被R2取代)取代))，或
R7和R8与键合它们的氮原子一起形成吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基或1,2,3,4-四唑基，所有这些基团是未被取代的或被R15取代(R15具有与上述R10中定义的相同含义)。
6．如权利要求4所述的苯并二氢吡喃衍生物或其盐，其中R7和R8各自独立地表示氢原子、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C3-6环烷基(所述烷基、链烯基、链炔基和环烷基各自为未被取代的或被卤原子、羧基、C2-6烷氧基羰基、羟基、C1-6烷氧基、苯基(所述苯基是未被取代的或被R2取代(R2表示卤原子、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基))、甲酰基、氰基或硝基取代}、苯基(所述苯基是未被取代的或被R2取代)，或
R7和R8一起形成1,4-亚丁基或1,5-亚戊基{所述亚丁基和亚戊基各自为未被取代的或被C1-4烷基、苯基(所述苯基为未被取代的或被R2取代)、卤原子、羟基、C1-4烷氧基或C1-6烷基羰氧基取代}、或
R7和R8一起形成(CH2)lX1(CH2)p(其中l和p各自表示1、2或3，同时其总和为3、4或5,X1表示氧原子、硫原子、NR14(R14表示氢原子、C1-4烷基或苯基(所述苯基为未被取代的或被R2取代)))，或
R7和R8与键合它们的氮原子一起形成吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基或1,2,3,4-四唑基，所有这些基团是未被取代的或被R15取代(R15具有与以上所定义的相同含义)。
7．如权利要求2所述的苯并二氢吡喃衍生物或其盐，其中R1表示氢原子、卤原子、C1-6烷基(所述烷基为未被取代的或被卤原子、C1-6烷氧基或羟基取代)、C1-6烷氧基(所述烷氧基为未被取代的或被卤原子取代)、C3-6环烷基、硝基、氰基、甲酰基、羧基、羟基、甲酰氨基、氨基氰基团、氨基、C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、C1-6烷基羰氨基、芳基羰氨基、芳基C1-6烷基羰基氨基、氨基羰基、C1-6烷氨基羰基、二C1-6烷氨基羰基、芳基C1-6烷氨基羰基、二(芳基C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基羰基、芳基羰基、芳基C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰氨基、芳基羰氨基或芳基C1-6烷基羰氨基。
8．如权利要求5所述的苯并二氢吡喃衍生物或其盐，其中R1表示氢原子、卤原子、C1-6烷基(所述烷基为未被取代的或被卤原子、C1-6烷氧基或羟基取代)、C1-6烷氧基(所述烷氧基为未被取代的或被卤原子取代)、C3-6环烷基、硝基、氰基、甲酰基、羧基、羟基、甲酰氨基、氨基氰基团、氨基、C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、C1-6烷基羰氨基、芳基羰氨基、芳基C1-6烷基羰氨基、氨基羰基、C1-6烷氨基羰基、二C1-6烷氨基羰基、芳基C1-6烷氨基羰基、二(芳基C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基羰基、芳基羰基、芳基C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氨基、芳基羰氨基或芳基C1-6烷基羰氨基。
9．如权利要求6所述的苯并二氢吡喃衍生物或其盐，其中R1表示氢原子、卤原子、C1-6烷基(所述烷基为未被取代的或被卤原子、C1-6烷氧基或羟基取代)、C1-6烷氧基(所述烷氧基为未被取代的或被卤原子取代)、C3-6环烷基、硝基、氰基、甲酰基、羧基、羟基、甲酰氨基、氨基氰基团、氨基、C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、C1-6烷基羰氨基、芳基羰氨基、芳基C1-6烷基羰氨基、氨基羰基、C1-6烷氨基羰基、二C1-6烷氨基羰基、芳基C1-6烷氨基羰基、二(芳基C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基羰基、芳基羰基、芳基C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰氨基、芳基羰氨基或芳基C1-6烷基羰氨基。
10．如权利要求7所述的苯并二氢吡喃衍生物或其盐，其中R9表示氢原子、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基(所述烷氧基为未被取代的或被卤原子取代)、羟基、硝基、氰基、甲酰基、氨基、C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、C1-6烷基羰氨基、C1-6烷基磺酰氨基、氨基羰基、C1-6烷氨基羰基、二C1-6烷氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基或羧基。
11．如权利要求8所述的苯并二氢吡喃衍生物或其盐，其中R9表示氢原子、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基(所述烷氧基为未被取代的或被卤原子取代)、羟基、硝基、氰基、甲酰基、氨基、C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、C1-6烷基羰氨基、C1-6烷基磺酰氨基、氨基羰基、C1-6烷氨基羰基、二C1-6烷氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基或羧基。
12．如权利要求9所述的苯并二氢吡喃衍生物或其盐，其中R9表示氢原子、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基(所述烷氧基为未被取代的或被卤原子取代)、羟基、硝基、氰基、甲酰基、氨基、C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、C1-6烷基羰氨基、C1-6烷基磺酰氨基、氨基羰基、C1-6烷氨基羰基、二C1-6烷氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基或羧基。
13．如权利要求10所述的苯并二氢吡喃衍生物或其盐，其中R3和R4都表示甲基。
14．如权利要求11所述的苯并二氢吡喃衍生物或其盐，其中R3和R4都表示甲基。
15．如权利要求12所述的苯并二氢吡喃衍生物或其盐，其中R3和R4都表示甲基。
16．如权利要求15所述的苯并二氢吡喃衍生物或其盐，其中R7和R8各自独立地表示氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基(所述烷基和环烷基各自为未被取代的或被卤原子、羧基、C2-6烷氧基羰基、羟基、C1-6烷氧基、苯基(所述苯基是未被取代的或被R2取代(R2表示卤原子、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基))、甲酰基、氰基或硝基取代}、苯基(所述苯基是未被取代的或被R2取代),或
R7和R8一起形成1,4-亚丁基或1,5-亚戊基{所述亚丁基和亚戊基各自为未被取代的或被C1-4烷基、苯基(所述苯基为未被取代的或被R2取代)、卤原子、羟基、C1-4烷氧基或C1-6烷基羰氧基取代}、或
R7和R8一起形成(CH2)lX1(CH2)p(其中l和p各自表示1、2或3，同时其总和为3、4或5,X1表示氧原子、硫原子、NR14(R14表示氢原子、C1-4烷基或苯基(所述苯基为未被取代的或被R2取代)))，或
R7和R8与键合它们的氮原子一起形成吡咯基、吡唑基或咪唑基，该基团是未被取代的或被R15取代(R15具有与上述R10中定义的相同含义)，
W表示或
其中R9表示氢原子、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基(所述烷氧基为未被取代的或被卤原子取代)、苯基(所述苯基为未被取代的或被R2取代)、羟基、硝基、氰基、甲酰基、甲酰胺基、氨基、C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、C1-6烷基羰氨基、C1-6烷基磺酰氨基、氨基羰基、C1-6烷氨基羰基、二C1-6烷氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基或羧基。
17．如权利要求16所述的苯并二氢吡喃衍生物或其盐，其中R1表示氢原子、卤原子、C1-6烷基(所述烷基为未被取代的或被卤原子取代)、C3-6环烷基、硝基、氰基、甲酰基、羧基、羟基、甲酰氨基、氨基、C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、C1-6烷基羰氨基、芳基羰氨基、芳基C1-6烷基羰氨基、氨基羰基、C1-6烷氨基羰基、二C1-6烷氨基羰基或C1-6烷氧基羰基。
18．如权利要求17所述的苯并二氢吡喃衍生物或其可药用盐，其中R7和R8各自独立地表示氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基，或R7和R8一起形成1,4-亚丁基或1,5-亚戊基，或R7和R8一起形成(CH2)lX1(CH2)p(其中l和p各自表示1、2或3，同时其总和为3、4或5,X1表示氧原子、硫原子、NR14(R14表示氢原子或C1-4烷基))，或R7和R8与键合它们的氮原子一起形成吡咯基或咪唑基。
19．如权利要求18所述的苯并二氢吡喃衍生物或其可药用盐，其中X-Y-Z组合为-C(O)-NH-、-C(O)-NMe-或-NH-C(O)-NH-。
20．如权利要求19所述的苯并二氢吡喃衍生物或其盐，其中R1表示氢原子、硝基、氰基、羧基、氨基、C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、C1-6烷基羰氨基、芳基C1-6烷基羰氨基或C1-6烷氧基羰基。
21．如权利要求20所述的苯并二氢吡喃衍生物或其盐，其中R1表示硝基或氰基。
22．如权利要求21所述的苯并二氢吡喃衍生物或其盐，其中R7表示C1-6烷基或C3-6环烷基，R8表示氢原子，和或R7与R8一起表示1,4-亚丁基，或R7和R8与键合它们的氮原子一起形成吡咯基。
23．如权利要求22所述的苯并二氢吡喃衍生物或其盐，其中R1表示硝基，R7和R8与键合它们的氮原子一起形成吡咯基，X-Y-Z组合为-C(O)-NH-，和R9表示氢原子或C1-6烷氧基。
24．如权利要求22所述的苯并二氢吡喃衍生物或其盐，其中R1表示硝基，R7与R8一起表示1,4-亚丁基，R9表示氢原子、氟原子、氯原子、甲基、甲氧基、乙氧基或硝基。
25．如权利要求22所述的苯并二氢吡喃衍生物或其盐，其中R1表示硝基，R7表示环丙基，R8表示氢原子，R9表示氢原子、甲氧基、乙氧基、苯基、硝基、羟基、甲氨基、二甲氨基或乙酰氨基，且X-Y-Z组合为-C(O)-NH-。
26．如权利要求22所述的苯并二氢吡喃衍生物或其盐，其中R1表示硝基，R7表示甲基或异丙基，R8表示氢原子，R9表示氢原子，甲氧基、苯基、硝基或乙酰氨基。
27．一种含权利要求1的苯并二氢吡喃衍生物或其盐作为活性组分的药物。
28．一种含苯并二氢吡喃衍生物或其盐作为活性组分的用于治疗心功能不全的药物。
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