DE69722644T2 - Chroman derivate - Google Patents

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET:
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Chromanderivate, die Bradykardieaktivitäten zeigen und zur Behandlung von Herzinsuffizienz in Säugern, einschliesslich Menschen, verwendet werden.
  • In den JP-OSen Sho 51-1477, Sho 56-57785, Sho 56-57786 und in EP-A-157843 wurde berichtet, dass Benzopyranderivate zur Behandlung von Hochdruck verwendet wurden. JP-OS Hei 5-1059 berichtet, dass Benzopyranderivate zur Behandlung von peptischen Geschwüren verwendet wurden. Keines der Dokumente bezieht sich jedoch auf die Möglichkeit, dass die Benzopyranderivate pathologische Herzinsuffizienz behandeln können.
  • Die Herzinsuffizienz, die einen Zustand der unzureichenden Funktion des Herzens darstellt, ist eine Erkrankung, die auf einem Kontraktionsabfall der Herzmuskeln beruht. Als Behandlung dagegen wurden klinisch Medikamente zur Verstärkung der Herzmuskelkontraktion verwendet. Diese Medikamente weisen jedoch das Problem auf, dass Herzmuskeln aufgrund der Zunahme der Herzfrequenz übermässig viel Energie verbrauchen, und folglich waren Probleme bezüglich der Effekte einer verbesserten Lebenswiederherstellung nach der Verabreichung dieser Medikamente über einen langen Zeitraum zu überwinden. Es bestand daher der Wunsch nach der Entwicklung von Medikamenten, die die Belastung durch den Herzmuskelenergieverbrauch durch Verringerung der Herzfrequenz verringern.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG:
  • Als ein Ergebnis der intensiven Studien Lind Forschungen der hiesigen Erfinder an Chromanderivaten haben die Erfinder herausgefunden, dass Verbindungen der Formel (I), die die Herzfrequenz verringern, starke bradykardische Aktivitäten aufweisen und als Medikamente zur Heilung von Herzinsuffizienz geeignet sind, und haben die vorliegende Erfindung vervollständigt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Chromanderivate der Formel (I)
    Figure 00020001
    [worin R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-6-Alkylgruppe {die Alkylgruppe ist unsubstituiert oder mit einem Halogenatom, einer Carboxylgruppe, einer C1-6-Alkoxygruppe, einer C2-6-Alkoxygruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Formylgruppe, einer Cyanogruppe oder einer Nitrogruppe substituiert}, eine C1-6-Alkoxygruppe {die Alkoxygruppe ist unsubstituiert oder mit einem Halogenatom, einer Carboxylgruppe, einer C2-6-Alkoxycarbonylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Phenylgruppe (die Phenylgruppe ist unsubstituiert oder mit R2 substituiert (R2 stellt ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine C1-4-Alkylgruppe oder eine C1-4-Alkoxygruppe dar)), einer Formylgruppe, einer Cyanogruppe oder einer Nitrogruppe substituiert}, eine C3-6-Cycloalkylgruppe {die Cycloalkylgruppe ist unsubstituiert oder mit einem Halogenatom, einer Carboxylgruppe, einer C2-6-Alkoxycarbonylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer C1-6-Alkoxygruppe, einer Phenylgruppe (die Phenylgruppe ist unsubstituiert oder mit R2 substituiert), einer Formylgruppe, einer Cyanogruppe oder einer Nitrogruppe substituiert}, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Formamidgruppe, eine Cyanamidgruppe, eine Aminogruppe, eine C1-6-Alkylaminogruppe, eine Di-C1-6-alkylamino-Gruppe {die Alkylaminogruppe und die Di-C1-6-alkylamino-Gruppe sind unsubstituiert oder mit einem Halogenatom, einer Carboxylgruppe, einer C2-6-Alkoxycarbonylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Formylgruppe, einer Cyanogruppe oder einer Nitrogruppe substituiert}, eine C1-6-Alkylcarbonylaminogruppe, eine C1-6-Alkylsulfonylaminogruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine C1-6-Alkylaminocarbonylgruppe, eine Di-C1-6-alkylaminocarbonyl-Gruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, eine C1-6-Alkylcarbonyloxygruppe, eine C1-6-Alkylharnstoffgruppe, eine C1-6-Alkylthioharnstoffgruppe, eine Aryl-C1-6-alkylamino-Gruppe, eine Di(aryl-C1-6-alkyl)amino-Gruppe, eine Arylcarbonylaminogruppe, eine Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino-Gruppe, eine Arylsulfonylaminogruppe, eine Aryl-C1-6-alkylsulfonylamino-Gruppe, eine Aryl-C1-6-alkylaminocarbonyl-Gruppe, eine Di(aryl-C1-6-alkyl)aminocarbonyl-Gruppe, eine Arylcarbonylgruppe, eine Aryl-C1-6-alkylcarbonyl-Gruppe, eine Aryloxycarbonylgruppe, eine Aryl-C1-6-alkyloxycarbonyl-Gruppe, eine Arylcarbonyloxygruppe, eine Aryl-C1-6- alkylcarbonyloxy-Gruppe, eine Arylharnstoffgruppe, eine Aryl-C1-6-alkylharnstoff-Gruppe, eine Arylthioharnstoffgruppe oder eine Aryl-C1-6-Alkylthioharnstoffgruppe {die Aryl-C1-6-alkylamino-Gruppe, Di(aryl-C1-6-alkyl)amino-Gruppe, Arylcarbonylaminogruppe, Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino-Gruppe, Arylsulfonylaminogruppe, Aryl-C1-6-alkylsulfonylamino-Gruppe, Aryl-C1-6-alkylaminocarbonyl-Gruppe, Di(aryl-C1-6-alkyl)aminocarbonyl-Gruppe, Arylcarbonylgruppe, Aryl-C1-6-alkylcarbonyl-Gruppe, Aryloxycarbonylgruppe, Aryl-C1-6-alkyloxycarbonyl-Gruppe, Arylcarbonyloxygruppe, Aryl-C1-6-alkylcarbonyloxy-Gruppe, Arylharnstoffgruppe, Aryl-C1-6-alkylharnstoff-Gruppe, Arylthioharnstoffgruppe und Aryl-C1-6-alkylthioharnstoff-Gruppe ist jeweils unsubstituiert oder mit R19 substituiert (R19 stellt ein Halogenatom, eine Carboxylgruppe, eine C2-6-Alkoxycarbonylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine C1-6-Alkoxygruppe, eine Phenylgruppe (die Phenylgruppe ist unsubstituiert oder mit R2 substituiert), eine Formylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine Nitrogruppe dar)},
    R3 und R4 repräsentieren jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe {die Alkylgruppe ist unsubstituiert oder mit einem Halogenatom, einer C1-6-Alkoxygruppe oder einer Hydroxylgruppe substituiert} oder R3 und R4 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C3-6-Cycloalkylgruppe,
    R5 ist eine Hydroxylgruppe oder eine C1-6-Alkylcarbonyloxygruppe oder bildet zusammen mit R6 eine Bindung, R6 ist ein Wasserstoffatom oder bildet zusammen mit R5 eine Bindung,
    R7 und R8 repräsentieren jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe {die Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Alkinylgruppe und Cycloalkylgruppe sind jeweils unsubstituiert oder mit R19 substituiert}, eine Phenylgruppe (die Phenylgruppe ist unsubstituiert oder mit R2 substituiert), C(=Y1)Z1R10 oder C(=Y1)R10 {Y1 ist ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR11 (R11 ist ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine C1-6-Alkylgruppe oder eine C1-6-Alkoxygruppe), Z1 ist ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR13 (R13 hat die gleiche Bedeutung wie für R10 definiert), R10 ist ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe {die Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Alkinylgruppe und Cycloalkylgruppe sind jeweils unsubstituiert oder mit R19 substituiert) oder eine Phenylgruppe (die Phenylgruppe ist unsubstituiert oder mit R2 substituiert)}, oder
    R7 und R8 bilden zusammen eine 1,4-Butylengruppe oder eine 1,5-Pentylengruppe {die Butylengruppe und Pentylengruppe ist jeweils unsubstituiert oder substituiert mit einer C1-4-Alkylgruppe, einer Phenylgruppe (die Phenylgruppe ist unsubstituiert oder mit R2 substituiert), einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer C1-4-Alkoxygruppe oder einer C1-6-Alkylcarbonyloxygruppe}, oder
    R7 und R8 bilden zusammen (CH2)lX1(CH2)p (worin l und p jeweils 1, 2 oder 3 darstellen, wobei die Summe aus beiden 3, 4 oder 5 ist, und X1 ist ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, NR14 (R14 ist ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe (die Phenylgruppe ist unsubstituiert oder mit R2 substituiert))), oder
    R7 und R8 bilden zusammen (CH2)qZ1C(=Y1) oder (CH2)qC(=Y1) (q ist 2, 3 oder 4 und Z1 und Y1 haben die gleichen Bedeutungen wie oben definiert), oder
    R7 und R8 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolylgruppe, eine Pyrazolylgruppe, eine Imidazolylgruppe, eine 1,2,3-Triazolylgruppe, eine 1,2,4-Triazolylgruppe oder eine 1,2,3,4-Tetrazolylgruppe, wobei alle unsubstituiert oder mit R15 substituiert sind (R15 hat die gleiche Bedeutung wie für R10 definiert),
    n ist 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4,
    X ist C=O, CH2, SO2 oder NR16 (R16 hat die gleiche Bedeutung wie für R14 definiert),
    Y ist NR17 (R17 hat die gleichen Bedeutung wie für R14 definiert), wenn X C=O, CH2 oder SO2 ist, und ist C=O, wenn X NR16 ist,
    Z ist nicht vorhanden oder repräsentiert CH2 oder NR18 (R18 hat die gleiche Bedeutung wie für R14 definiert),
    W ist:
    Figure 00060001
    Figure 00070001
    (worin R9 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-6-Alkylgruppe (die Alkylgruppe ist unsubstituiert oder mit einem Halogenatom oder einer C1-6-Alkoxygruppe substituiert), eine C1-6-Alkoxygruppe (die Alkoxygruppe ist unsubstituiert oder mit einem Halogenatom substituiert), eine Phenylgruppe (die Phenylgruppe ist unsubstituiert oder mit R2 substituiert), eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe, eine Formamidgruppe, eine Aminogruppe, eine C1-6-Alkylaminogruppe, eine Di-C1-6-Alkylaminogruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylaminogruppe, eine C1-6-Alkylsulfonylaminogruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine C1-6-Alkylaminocarbonylgruppe, eine Di-C1-6-alkylaminocarbonyl-Gruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, eine Aminosulfonylgruppe, eine C1-6-Alkylsulfonylgruppe, eine Carboxylgruppe oder eine Arylcarbonylgruppe repräsentiert,
    m ist eine ganze Zahl von 1–3 und
    R12 ist eine C1-4-Alkylgruppe)] oder deren Salze.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen starke Aktivitäten zur Verringerung der Herzfrequenz auf und sind zur Verbesserung der Herzfunktionen geeignet, und können als Medikamente zur Heilung von Herzinsuffizienz verwendet werden.
  • Die Substituenten in den Verbindungen der Formel (I) werden nachfolgend detaillierter erläutert.
  • In der vorliegenden Beschreibung bedeutet "n" normal; "i" bedeutet iso; "s" bedeutet sekundär; "t" bedeutet tertiär; "c" bedeutet Cyclo; "o" bedeutet ortho; "m" bedeutet metha und "p" bedeutet para.
  • Als Halogenatom sind ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom und ein Iodatom zu nennen. Bevorzugt sind ein Fluoratom, ein Chloratom und ein Bromatom.
  • Als C1-6-Alkylgruppe sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, 1-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, 1-Methyl-n-pentyl, 1,1,2-Trimethyl-n-propyl, 1,2,2-Trimethyl-n-propyl, 3,3-Dimethyl-n-butyl, Trifluormethyl, Trifluorethyl, Pentafluorethyl, Cyanomethyl, Hydroxymethyl usw. zu nennen.
  • Bevorzugt sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl und n-Butyl.
  • Als C1-6-Alkoxygruppe sind Methoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, s-Butoxy, t-Butoxy, 1-Pentyloxy, 2-Pentyloxy, 3-Pentyloxy, i-Pentyloxy, Neopentyloxy, 2,2-Dimethylpropoxy, 1-Hexyloxy, 2-Hexyloxy, 3-Hexyloxy, 1-Methyl-n-pentyloxy, 1,1,2-Trimethyl-n-propoxy, 1,2,2-Trimethyl-n-propoxy, 3,3-Dimethyl-n-Butoxy usw. zu nennen.
  • Bevorzugt sind Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy und i-Propoxy.
  • Als Arylgruppe sind Phenyl, Biphenylyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl usw. zu nennen.
  • Bevorzugt sind Phenyl, Biphenyl und Naphthyl.
  • Als C3-6-Cycloalkylgruppe sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclobctyl usw. zu nennen.
  • Bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclohexyl.
  • Als C1-6-Alkylaminogruppe sind Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, i-Propylamino, c-Propylamino, n-Butylamino, i-Butylamino, s-Butylamino, t-Butylamino, c-Butylamino, 1-Pentylamino, 2-Pentylamino, 3-Pentylamino, i-Pentylamino, Neopentylamino, t-Pentylamino, c-Pentylamino, 1-Hexylamino, 2-Hexylamino, 3-Hexylamino, c-Hexylamino, 1-Methyl-n-pentylamino, 1,1,2-Trimethyl-n-propylamino, 1,2,2-Trimethyl-n-propylamino, 3,3-Dimethyl-n-Butylamino usw. zu nennen.
  • Bevorzugt sind Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, i-Propylamino und n-Butylamino.
  • Als Di-C1-6-alkylamino-Gruppe sind Dimethylamino, Diethylamino, Di-n-propylamino, Di-i-propylamino, Di-c-propylamino, Di-n-butylamino, Di-i-butylamino, Di-s-butylamino, Di-t-butylamino, Di-c-butylamino, Di-1-pentylamino, Di-2-pentylamino, Di-3-pentylamino, Di-ipentylamino, Di-neopentylamino, Di-t-pentylamino, Di-cpentylamino, Di-1-hexylamino, Di-2-hexylamino, Di-3-hexylamino, Di-c-hexylamino, Di-(1-methyl-n-pentyl)amino, Di-(1,1,2-trimethyl-n-propyl)amino, Di-(1,2,2-trimethyl-n-propyl)amino, Di-(3,3-dimethyl-n-butyl)amino, Methyl(ethyl)amino, Methyl(n-propyl)amino, Methyl(i-propyl)amino, Methyl(c-propyl)amino, Methyl(n-butyl)amino, Methyl(i-butyl)amino, Methyl(s-butyl)amino, Methyl(t-butyl)amino, Methyl(c-butyl)amino, Ethyl(n-propyl)amino, Ethyl(i-propyl)amino, Ethyl(c-propyl)amino, Ethyl(n-butyl)amino, Ethyl(i-butyl)amino, Ethyl(s-butyl)amino, Ethyl(t-butyl)amino, Ethyl(c-butyl)amino, n-Propyl(i-propyl)amino, n-Propyl(c-propyl)amino, n-Propyl(n-butyl)amino, n-Propyl(i-butyl)amino, n-Propyl(s-butyl)amino, n-Propyl(t-butyl)amino, n-Propyl(c-butyl)amino, i-Propyl(c-propyl)amino, i-Propyl(n-butyl)amino, i-Propyl(i-butyl)amino, i-Propyl(s-butyl)amino, i-Propyl(t-butyl)amino, i-Propyl(c-butyl)amino, c-Propyl(n-butyl)amino, c-Propyl(i-butyl)amino, c-Propyl(s-butyl)amino, c-Propyl(t-butyl)amino, c-Propyl(c-butyl)amino, n-Butyl(i-butyl)amino, n-Butyl(s-butyl)amino, n-Butyl(t-butyl)amino, n-Butyl(c-butyl)amino, i-Butyl(s-butyl)amino, i-Butyl(t-butyl)amino, i-Butyl(c-butyl)amino, s-Butyl(t- butyl)amino, s-Butyl(c-butyl)amino, t-Butyl(c-butyl)amino, usw. zu nennen.
  • Bevorzugt sind Dimethylamino, Diethylamino, Di-n-propylamino, Di-i-propylamino und Di-n-butylamino.
  • Als Aryl-C1-6-alkylamino-Gruppe sind Benzylamino, o-Methylbenzylamino, m-Methylbenzylamino, p-Methylbenzylamino, o-Chlorbenzylamino, m-Chlorbenzylamino, p-Chlorbenzylamino, o-Fluorbenzylamino, p-Fluorbenzylamino, o-Methoxybenzylamino, p-Methoxybenzylamino, p-Nitrobenzylamino, p-Cyanobenzylamino, Phenethylamino, o-Methylphenethylamino, m-Methylphenethylamino, p-Methylphenethylamino, o-Chlorphenethylamino, m-Chlorphenethylamino, p-Chlorphenethylamino, o-Fluorphenethylamino, p-Fluorphenethylamino, o-Methoxyphenethylamino, p-Methoxyphenethylamino, p-Nitrophenethylamino, p-Cyanophenethylamino, Phenylpropylamino, Phenylbutylamino, Phenylpentylamino, Phenylhexylamino, Naphthylamino, Biphenylamino, Anthrylamino und Phenanthrylamino zu nennen.
  • Bevorzugt sind Benzylamino, p-Methylbenzylamino, Phenethylamino, p-Methoxyphenethylamino und Phenylpropylamino.
  • Als C1-6-Alkylcarbonylaminogruppe sind Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino, n-Propylcarbonylamino, i-Propylcarbonylamino, n-Butylcarbonylamino, i-Butylcarbonylamino, s-Butylcarbonylamino, t-Butylcarbonylamino, 1-Pentylcarbonylamino, 2-Pentylcarbonylamino, 3-Pentylcarbonylamino, i-Pentylcarbonylamino, Neopentylcarbonylamino, t-Pentylcarbonylamino, 1-Hexylcarbonylamino, 2-Hexylcarbonylamino, 3-Hexylcarbonylamino usw. zu nennen.
  • Bevorzugt sind Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino, n-Propylcarbonylamino, i-Propylcarbonylamino und n-Butylcarbonylamino.
  • Als Arylcarbonylaminogruppe sind Benzoylamino, 1-Naphthylcarbonylamino, 2-Naphthylcarbonylamino, o-Methylbenzoylamino, m-Methylbenzoylamino, p-Methylbenzoylamino, o-Chlorbenzoylamino, p-Chlorbenzoylamino, o-Fluorbenzoylamino, p-Fluorbenzoylamino, o-Methoxybenzoylamino, p-Methoxybenzoylamino, p-Nitrobenzoylamino, p-Cyanobenzoylamino, p-Phenylbenzoylamino usw. zu nennen.
  • Bevorzugt sind Benzoylamino und p-Fluorbenzoylamino.
  • Als Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino-Gruppe sind Phenylacetylamino, o-Methylphenylacetylamino, m-Methylphenylacetylamino, p-Methylphenylacetylamino, o-Chlorphenylacetylamino, p-Chlorphenylacetylamino, p-Fluorphenylacetylamino, o-Methoxyphenylacetylamino, p-Methoxyphenylacetylamino, p-Nitrophenylacetylamino, p-Cyanophenylacetylamino, 2-Phenylethylcarbonylamino, 3-Phenylpropylcarbonylamino, 4-Phenylbutylcarbonylamino, 5-Phenylpentylcarbonylamino, 6-Phenylhexylcarbonylamino usw. zu nennen.
  • Bevorzugt sind Phenylacetylamino und 2-Phenylethylcarbonylamino.
  • Als C1-6-Alkylsulfonylaminogruppe sind Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, n-Propylsulfonylamino, i-Propylsulfonylamino, n-Butylsulfonylamino, i-Butylsulfonylamino, s-Butylsulfonylamino, t-Butylsulfonylamino, 1-Pentylsulfonylamino, 2-Pentylsulfonylamino, 3-Pentylsulfonylamino, i-Pentylsulfonylamino, Neopentylsulfonylamino, t-Pentylsulfonylamino, 1-Hexylsulfonylamino, 2-Hexylsulfonylamino, 3-Hexylsulfonylamino usw. zu nennen.
  • Bevorzugt sind Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, n-Propylsulfonylamino, i-Propylsulfonylamino und n-Butylsulfonylamino.
  • Als Arylsulfonylaminogruppe sind Benzolsulfonylamino und p-Toluolsulfonylamino zu nennen.
  • Als C1-6-Alkylaminocarbonylgruppe sind Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, i-Propylaminocarbonyl, n-Butylaminocarbonyl, i-Butylaminocarbonyl, s-Butylaminocarbonyl, t-Butylaminocarbonyl, 1-Pentylaminocarbonyl, 2-Pentylaminocarbonyl, 3-Pentylaminocarbonyl, i-Pentylaminocarbonyl, Neopentylaminocarbonyl, t-Pentylaminocarbonyl, 1-Hexylaminocarbonyl, 2-Hexylaminocarbonyl, 3-Hexylaminocarbonyl, usw. zu nennen.
  • Bevorzugt sind Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, i-Propylaminocarbonyl und n-Butylaminocarbonyl.
  • Als C1-6-Alkylaminocarbonylgruppe sind Dimethylaminocarbonyl, Diethylaminocarbonyl, Di-n-propylaminocarbonyl, Di-i-propylaminocarbonyl, Di-c-propylaminocarbonyl, Di-n-butylaminocarbonyl, Di-i-butylaminocarbonyl, Di-s-butylaminocarbonyl, Di-t-butylaminocarbonyl, Di-c-butylaminocarbonyl, Di-1-pentylaminocarbonyl, Di-2-pentylaminocarbonyl, Di-3-pentylaminocarbonyl, Di-i-pentylaminocarbonyl, Di-neopentylaminocarbonyl, Di-t-pentylaminocarbonyl, Di-c-pentylaminocarbonyl, Di-1-hexylaminocarbonyl, Di-2-hexylaminocarbonyl, Di-3-hexylaminocarbonyl usw. zu nennen.
  • Bevorzugt sind Dimethylaminocarbonyl, Diethylaminocarbonyl, Di-n-propylaminocarbonyl, Di-i-propylaminocarbonyl, Di-c-propylaminocarbonyl und Di-n-butylaminocarbonyl.
  • Als Aryl-C1-6-alkylaminocarbonyl-Gruppe sind Benzylaminocarbonyl, o-Methylbenzylaminocarbonyl, m-Methylbenzylaminocarbonyl, p-Methylbenzylaminocarbonyl, o-Chlorbenzylaminocarbonyl, p-Chlorbenzylaminocarbonyl, o-Fluorbenzylaminocarbonyl, p-Fluorbenzylaminocarbonyl, o-Methoxybenzylaminocarbonyl, p-Methoxybenzylaminocarbonyl, p-Nitrobenzylaminocarbonyl, p-Cyanobenzylaminocarbonyl, Phenethylaminocarbonyl, p-Methylphenethylaminocarbonyl, p-Chlorphenethylaminocarbonyl, p-Cyanophenethylaminocarbonyl, 3-Phenylpropylaminocarbonyl, 4-Phenylbutylaminocarbonyl, 5-Phenylpentylaminocarbonyl und 6-Phenylhexylaminocarbonyl zu nennen.
  • Bevorzugt sind Benzylaminocarbonyl, p-Methylbenzylaminocarbonyl, p-Chlorbenzylaminocarbonyl, p-Fluorbenzylaminocarbonyl und Phenethylaminocarbonyl.
  • Als C1-6-Alkylcarbonylgruppe sind Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, i-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, i-Butylcarbonyl, s-Butylcarbonyl, t-Butylcarbonyl, 1-Pentylcarbonyl, 2-Pentylcarbonyl, 3-Pentylcarbonyl, i-Pentylcarbonyl, Neopentylcarbonyl, t-Pentylcarbonyl, 1-Hexylcarbonyl, 2-Hexylcarbonyl und 3-Hexylcarbonyl zu nennen.
  • Bevorzugt sind Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, i-Propylcarbonyl und n-Butylcarbonyl.
  • Als Arylcarbonylgruppe sind Benzoyl, p-Methylbenzoyl, p-t-Butylbenzoyl, p-Methoxybenzoyl, p-Chlorbenzoyl, p-Nitrobenzoyl und p-Cyanobenzoyl zu nennen.
  • Bevorzugt sind Benzoyl, p-Nitrobenzoyl und p-Cyanobenzoyl.
  • Als C1-6-Alkylcarbonylgruppe sind Phenylacetyl, p-Methylphenylacetyl, p-t-Butylphenylacetyl, p-Methoxyphenylacetyl, p-Chlorphenylacetyl, p-Nitrophenylacetyl, p-Cyanophenylacetyl, Phenethylcarbonyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 5-Phenylpentyl und 6-Phenylhexyl zu nennen.
  • Bevorzugt sind Phenylacetyl und Phenethylcarbonyl.
  • Als C1-6-Alkoxycarbonylgruppe sind Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, i-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, i-Butoxycarbonyl, s-Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, 1-Pentyloxycarbonyl, 2-Pentyloxycarbonyl, 3-Pentyloxycarbonyl, i-Pentyloxycarbonyl, Neopentyloxycarbonyl, t-Pentyloxycarbonyl, 1-Hexyloxycarbonyl, 2-Hexyloxycarbonyl und 3-Hexyloxycarbonyl zu nennen.
  • Bevorzugt sind Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, i-Propoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, i-Butoxycarbonyl s-Butoxycarbonyl und t-Butoxycarbonyl.
  • Als Aryloxycarbonylgruppe sind Phenoxycarbonyl, o-Methylphenoxycarbonyl, p-Methylphenoxycarbonyl, p-Chlorphenoxycarbonyl, p-Fluorphenoxycarbonyl, p-Methoxyphenoxycarbonyl, p-Nitrophenoxycarbonyl, p-Cyanophenoxycarbonyl, 1-Naphthoxycarbonyl und 2-Naphthoxycarbonyl zu nennen.
  • Als Aryl-C1-6-alkyloxycarbonyl-Gruppe sind Benzyloxycarbonyl, o-Methylbenzyloxycarbonyl, p-Methylbenzyloxycarbonyl, p-Chlorbenzyloxycarbonyl, p-Fluorbenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Cyanobenzyloxycarbonyl, 1-Naphthoxymethylcarbonyl, 2-Naphthoxymethylcarbonyl und Pyridylmethylcarbonyl zu nennen.
  • Als C1-6-Alkylcarbonyloxygruppe sind Methylcarbonyloxy, Ethylcarbonyloxy, n-Propylcarbonyloxy, i-Propylcarbonyloxy, n-Butylcarbonyloxy, i-Butylcarbonyloxy, s-Butylcarbonyloxy, t-Butylcarbonyloxy, 1-Pentylcarbonyloxy, 2-Pentylcarbonyloxy, 3-Pentylcarbonyloxy, i-Pentylcarbonyloxy, Neopentylcarbonyloxy, t-Pentylcarbonyloxy, 1-Hexylcarbonyloxy, 2-Hexylcarbonyloxy, 3-Hexylcarbonyloxy, 1-Methyl-n-pentylcarbonyloxy, 1,1,2-Trimethyl-n-propylcarbonyloxy, 1,2,2-Trimethyl-n-propylcarbonyloxy, 3,3-Dimethyl-n-butylcarbonyloxy usw. zu nennen.
  • Bevorzugt sind Methylcarbonyloxy, Ethylcarbonyloxy, n-Propylcarbonyloxy, i-Propylcarbonyloxy, n-Butylcarbonyloxy und t-Butylcarbonyloxy.
  • Als Arylcarbonyloxygruppe sind Benzoyloxy, o-Methylbenzoyloxy, p-Methylbenzoyloxy, p-Chlorbenzoyloxy, p-Fluorbenzoyloxy, p-Methoxybenzoyloxy, p-Nitrobenzoyloxy, p-Cyanobenzoyloxy, 1-Naphthylcarbonyloxy und 2-Naphthylcarbonyloxy zu nennen.
  • Als Aryl-C1-6-alkylcarbonyloxy-Gruppe sind Benzylcarbonyloxy, o-Methylbenzylcarbonyloxy, p-Methylbenzylcarbonyloxy, p-Chlorbenzylcarbonyloxy, p-Fluorbenzylcarbonyloxy, p-Methoxybenzylcarbonyloxy, p-Nitrobenzylcarbonyloxy, p-Cyanobenzylcarbonyloxy, 1-Naphthoxymethylcarbonyloxy, 2-Naphthoxymethylcarbonyloxy und Pyridylmethylcarbonyloxy zu nennen.
  • Als C1-6-Alkylharnstoffgruppe sind Methylharnstoff, Ethylharnstoff, n-Propylharnstoff, i-Propylharnstoff, n-Butylharnstoff, i-Butylharnstoff, s-Butylharnstoff, t-Butylharnstoff, 1-Pentylharnstoff, 2-Pentylharnstoff, 3-Pentylharnstoff, i-Pentylharnstoff, Neopentylharnstoff, t-Pentylharnstoff, 1-Hexylharnstoff, 2-Hexylharnstoff, 3-Hexylharnstoff, 1-Methyl-n-pentylharnstoff, 1,1,2-Trimethyl-n-propylharnstoff, 1,2,2-Trimethyl-npropylharnstoff, 3,3-Dimethyl-n-butylharnstoff usw. zu nennen.
  • Als Arylharnstoffgruppe sind Phenylharnstoff, o-Methylphenylharnstoff, p-Methylphenylharnstoff, p-Chlorphenylharnstoff, p-Fluorphenylharnstoff, p-Methoxyphenylharnstoff, p-Nitrophenylharnstoff, p-Cyanophenylharnstoff, 1-Naphthylharnstoff und 2-Naphthylharnstoff zu nennen.
  • Als Aryl-C1-6-alkylharnstoff-Gruppe sind Benzylharnstoff, o-Methylbenzylharnstoff, p-Methylbenzylharnstoff, p-Chlorbenzylharnstoff, p-Fluorbenzylharnstoff, p-Methoxybenzylharnstoff, p-Nitrobenzylharnstoff, p-Cyanobenzylharnstoff, 1-Naphthylmethylharnstoff, 2-Naphthylmethylharnstoff und Pyridylmethylharnstoff zu nennen.
  • Als C1-6-Alkylthioharnstoffgruppe sind Methylthioharnstoff, Ethylthioharnstoff, n-Propylthioharnstoff, i-Propylthioharnstoff, n-Butylthioharnstoff, i-Butylthioharnstoff, s-Butylthioharnstoff, t-Butylthioharnstoff, 1-Pentylthioharnstoff, 2-Pentylthioharnstoff, 3-Pentylthioharnstoff, i-Pentylthioharnstoff, Neopentylthioharnstoff, t-Pentylthioharnstoff, 1-Hexylthioharnstoff, 2-Hexylthioharnstoff, 3-Hexylthioharnstoff, 1-Methyl-n-pentylthioharnstoff, 1,1,2-Trimethyl-n-propylthioharnstoff, 1,2,2-Trimethyl-n-propylthioharnstoff und 3,3-Dimethyl-n-butylthioharnstoff zu nennen.
  • Als Arylthioharnstoffgruppe sind Phenylthioharnstoff, o-Methylphenylthioharnstoff, p-Methylphenylthioharnstoff, p-Chlorphenylthioharnstoff, p-Fluorphenylthioharnstoff, p-Methoxyphenylthioharnstoff, p-Nitrophenylthioharnstoff, p-Cyanophenylthioharnstoff, 1-Naphthylthioharnstoff und 2-Naphthylthioharnstoff zu nennen.
  • Als Aryl-C1-6-alkylthioharnstoff-Gruppe sind Benzylthioharnstoff, o-Methylbenzylthioharnstoff, p-Methylbenzylthioharnstoff, p-Chlorbenzylthioharnstoff, p-Fluorbenzylthioharnstoff, p-Methoxybenzylthioharnstoff, p-Nitrobenzylthioharnstoff, p-Cyanobenzylthioharnstoff, 1-Naphthylmethylthioharnstoff, 2-Naphthylmethylthioharnstoff und Pyridylmethylthioharnstoff zu nennen.
  • Als erfindungsgemäss bevorzugt verwendete Verbindungen sind die folgenden Verbindungen zu nennen.
    • (1) Chromanderivate oder deren Salze der Formel (I), worin die Substitutionsposition von R1 am Chromanring in der 7- oder 8-Position ist, die Substitutionsposition von Z am Chromanring ist in der 6-Position und die Kombination -X-Y-Z- ist -C(O)-NH-, -C(O)-NMe-, -C(O)-NH-CH2-, -CH2-NH-, -CH2-NH-CH2-, -SO2-NH- oder -NH-C(O)-NH-.
    • (2) Chromanderivate oder deren Salze wie in der obigen Ausführungsform (1) beschrieben, worin R3 und R4 beide eine C1-6-Alkylgruppe repräsentieren {die Alkylgruppe ist unsubstituiert oder mit einem Halogenatom, einer C1-6-Alkoxygruppe oder einer Hydroxylgruppe substituiert}.
    • (3) Chromanderivate oder deren Salze wie in der obigen Ausführungsform (2) beschrieben, worin R5 eine Hydroxylgruppe ist oder zusammen mit R6 eine Bindung darstellt.
    • (4) Chromanderivate oder deren Salze wie in der obigen Ausführungsform (1) beschrieben, worin R7 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe {die Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Alkinylgruppe und Cycloalkylgruppe ist unsubstituiert oder mit einem Halogenatom, einer Carboxylgruppe, einer C2-6-Alkoxycarbonylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer C1-6-Alkoxygruppe, einer Phenylgruppe (die Phenylgruppe ist unsubstituiert oder mit R2 substituiert (R2 ist ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine C1-4-Alkylgruppe oder eine C1-4-Alkoxygruppe)), einer Formylgruppe, einer Cyanogruppe oder einer Nitrogruppe substituiert}, oder eine Phenylgruppe (die Phenylgruppe ist unsubstituiert oder mit R2 substituiert), repräsentieren, R7 und R8 bilden zusammen eine 1,4-Butylengruppe oder eine 1,5-Pentylengruppe {die Butylengruppe und Pentylengruppe ist jeweils unsubstituiert oder mit einer C1-4-Alkylgruppe, einer Phenylgruppe (die Phenylgruppe ist unsubstituiert oder mit R2 substituiert), einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer C1-4-Alkoxygruppe oder einer C1-4-Alkylcarbonyloxygruppe substituiert}, oder R7 und R8 bilden zusammen (CH2)lX1(CH2)p (worin l und p jeweils 1, 2 oder 3 darstellen, wobei die Summe aus beiden 3, 4 oder 5 beträgt, und X1 ist ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR14 (R14 ist unsubstituiert oder mit einem Wasserstoffatom, einer C1-4-Alkylgruppe oder einer Phenylgruppe substituiert (die Phenylgruppe ist unsubstituiert oder mit R2 substituiert))), oder R7 und R8 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolylgruppe, eine Pyrazolylgruppe, eine Imidazolylgruppe, eine 1,2,3-Triazolylgruppe, eine 1,2,4-Triazolylgruppe oder eine 1,2,3,4-Tetrazolylgruppe, wobei alle unsubstituiert oder mit R15 substituiert sind (R15 hat die gleiche Bedeutung wie für R10 definiert).
    • (5) Chromanderivate oder deren Salze wie in der obigen Ausführungsform (3) beschrieben, worin R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe {die Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Alkinylgruppe und Cycloalkylgruppe ist jeweils unsubstituiert oder mit einem Halogenatom, einer Carboxylgruppe, einer C2-6-Alkoxycarbonylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer C1-6-Alkoxygruppe, einer Phenylgruppe (die Phenylgruppe ist unsubstituiert oder mit R2 substituiert (R2 ist ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine C1-4-Alkylgruppe oder eine C1-4-Alkoxygruppe)), einer Formylgruppe, einer Cyanogruppe oder einer Nitrogruppe substituiert} eine Phenylgruppe (die Phenylgruppe ist unsubstituiert oder mit R2 substituiert) darstellen, R7 und R8 bilden zusammen eine 1,4-Butylengruppe oder eine 1,5-Pentylengruppe {die Butylengruppe und die Pentylengruppe ist unsubstituiert oder mit einer C1-4-Alkylgruppe, einer Phenylgruppe (die Phenylgruppe ist unsubstituiert oder mit R2 substituiert), einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer C1-4-Alkoxygruppe oder einer C1-4-Alkylcarbonyloxygruppe substituiert} oder R7 und R8 bilden zusammen (CH2)lX1(CH2)p (worin l und p jeweils 1, 2 oder 3 darstellen, wobei die Summe aus beiden 3, 4 oder 5 beträgt, und X1 ist ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR14 (R14 ist ein Wasserstoffatom, ein C1-4-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe (die Phenylgruppe ist unsubstituiert oder mit R2 substituiert))), oder R7 und R8 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolylgruppe, eine Pyrazolylgruppe, eine Imidazolylgruppe, eine 1,2,3-Triazolylgruppe, eine 1,2,4-Triazolylgruppe oder eine 1,2,3,4-Tetrazolylgruppe, wobei alle unsubstituiert oder mit R15 substituiert sind (R15 hat die gleiche Bedeutung wie oben definiert).
    • (6) Chromanderivate oder deren Salze wie in der obigen Ausführungsform (1) beschrieben, worin R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-6-Alkylgruppe (die Alkylgruppe ist unsubstituiert oder mit einem Halogenatom, einer C1-6-Alkoxygruppe oder einer Hydroxylgruppe substituiert), eine C1-6-Alkoxygruppe (die Alkoxygruppe ist unsubstituiert oder mit einem Halogenatom substituiert), eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Formamidgruppe, eine Cyanamidgruppe, eine Aminogruppe, eine C1-6-Alkylaminogruppe, eine Di-C1-6-alkylamino-Gruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylaminogruppe, eine Arylcarbonylaminogruppe, eine Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino-Gruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine C1-6-Alkylaminocarbonylgruppe, eine Di-C1-6-alkylaminocarbonyl-Gruppe, eine Aryl-C1-6-alkylaminocarbonyl-Gruppe, eine Di(aryl-C1-6-alkyl)aminocarbonyl-Gruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe, eine Arylcarbonylgruppe, eine Aryl-C1-6-alkylcarbonyl-Gruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, eine Aryloxycarbonylgruppe, eine Aryl-C1-6-alkyloxycarbonyl-Gruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylaminogruppe, eine Arylcarbonylaminogruppe oder eine Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino-Gruppe darstellt.
    • (7) Chromanderivate oder deren Salze wie in der obigen Ausführungsform (4) beschrieben, worin R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-6-Alkylgruppe (die Alkylgruppe ist unsubstituiert oder mit einem Halogenatom, einer C1-6-Alkoxygruppe oder einer Hydroxylgruppe substituiert), eine C1-6-Alkoxygruppe (die Alkoxygruppe ist unsubstituiert oder mit einem Halogenatom substituiert), eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Formamidgruppe, eine Cyanamidgruppe, eine Aminogruppe, eine C1-6- Alkylaminogruppe, eine Di-C1-6-alkylamino-Gruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylaminogruppe, eine Arylcarbonylaminogruppe, eine Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino-Gruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine C1-6-Alkylaminocarbonylgruppe, eine Di-C1-6-alkylaminocarbonyl-Gruppe, eine Aryl-C1-6-alkylaminocarbonyl-Gruppe, eine Di(aryl-C1-6-alkyl)aminocarbonyl-Gruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe, eine Arylcarbonylgruppe, eine Aryl-C1-6-alkylcarbonyl-Gruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, eine Aryloxycarbonylgruppe, eine Aryl-C1-6-alkyloxycarbonyl-Gruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylaminogruppe, eine Arylcarbonylaminogruppe oder eine Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino-Gruppe darstellt.
    • (8) Chromanderivate oder deren Salze wie in der obigen Ausführungsform (5) beschrieben, worin R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-6-Alkylgruppe (die Alkylgruppe ist unsubstituiert oder mit einem Halogenatom, einer C1-6-Alkoxygruppe oder einer Hydroxylgruppe substituiert), eine C1-6-Alkoxygruppe (die Alkoxygruppe ist unsubstituiert oder mit einem Halogenatom substituiert), eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Formamidgruppe, eine Cyanamidgruppe, eine Aminogruppe, eine C1-6-Alkylaminogruppe, eine Di-C1-6-alkylamino-Gruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylaminogruppe, eine Arylcarbonylaminogruppe, eine Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino-Gruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine C1-6-Alkylaminocarbonylgruppe, eine Di-C1-6-alkylaminocarbonyl-Gruppe, eine Aryl-C1-6-alkylaminocarbonyl-Gruppe, eine Di(aryl-C1-6-alkyl)aminocarbonyl-Gruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe, eine Arylcarbonylgruppe, eine Aryl-C1-6-alkylcarbonyl- Gruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, eine Aryloxycarbonylgruppe, eine Aryl-C1-6-alkyloxycarbonyl-Gruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylaminogruppe, eine Arylcarbonylaminogruppe oder eine Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino-Gruppe darstellt.
    • (9) Chromanderivate oder deren Salze wie in der obigen Ausführungsform (6) beschrieben, worin R9 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C1-6-Alkoxygruppe (die Alkoxygruppe ist unsubstituiert oder mit einem Halogenatom substituiert), eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe, eine Aminogruppe, eine C1-6-Alkylaminogruppe, eine Di-C1-6-alkylamino-Gruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylaminogruppe, eine C1-6-Alkylsulfonylaminogruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine C1-6-Alkylaminocarbonylgruppe, eine Di-C1-6-alkylaminocarbonylgruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, eine Aminosulfonylgruppe, eine C1-6-Alkylsulfonylgruppe oder eine Carboxylgruppe darstellt.
    • (10) Chromanderivate oder deren Salze wie in der obigen Ausführungsform (7) beschrieben, worin R9 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C1-6-Alkoxygruppe (die Alkoxygruppe ist unsubstituiert oder mit einem Halogenatom substituiert), eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe, eine Aminogruppe, eine C1-6-Alkylaminogruppe, eine Di-C1-6-alkylamino-Gruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylaminogruppe, eine C1-6-Alkylsulfonylaminogruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine C1-6-Alkylaminocarbonylgruppe, eine Di-C1-6-alkylaminocarbonylgruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, eine Aminosulfonylgruppe, eine C1-6-Alkylsulfonylgruppe oder eine Carboxylgruppe darstellt.
    • (11) Chromanderivate oder deren Salze wie in der obigen Ausführungsform (8) beschrieben, worin R9 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C1-6-Alkoxygruppe (die Alkoxygruppe ist unsubstituiert oder mit einem Halogenatom substituiert), eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe, eine Aminogruppe, eine C1-6-Alkylaminogruppe, eine Di-C1-6-alkylamino-Gruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylaminogruppe, eine C1-6-Alkylsulfonylaminogruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine C1-6-Alkylaminocarbonylgruppe, eine Di-C1-6-alkylaminocarbonylgruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, eine Aminosulfonylgruppe, eine C1-6-Alkylsulfonylgruppe oder eine Carboxylgruppe darstellt.
    • (12) Chromanderivate oder deren Salze wie in der obigen Ausführungsform (9) beschrieben, worin R3 und R4 beide Methylgruppe darstellen.
    • (13) Chromanderivate oder deren Salze wie in der obigen Ausführungsform (10) beschrieben, worin R3 und R4 beide Methylgruppe darstellen.
    • (14) Chromanderivate oder deren Salze wie in der obigen Ausführungsform (11) beschrieben, worin R3 und R4 beide Methylgruppe darstellen.
    • (15) Chromanderivate oder deren Salze wie in der obigen Ausführungsform (14) beschrieben, worin R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe {die Alkylgruppe und Cycloalkylgruppe ist unsubstituiert oder substituiert mit einem Halogenatom, einer Carboxylgruppe, einer C2-6-Alkoxycarbonylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer C1-6-Alkoxygruppe, einer Phenylgruppe (die Phenylgruppe ist unsubstituiert oder mit R2 substituiert (R2 stellt ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine C1-4-Alkylgruppe oder eine C1-4-Alkoxygruppe dar)), einer Formylgruppe, einer Cyanogruppe oder einer Nitrogruppe}, oder eine Phenylgruppe (die Phenylgruppe ist unsubstituiert oder mit R2 substituiert) darstellen, oder R7 und R8 bilden zusammen eine 1,4-Butylengruppe oder eine 1,5-Pentylengruppe {die Butylengruppe und Pentylengruppe sind unsubstituiert oder substituiert mit einer C1-4-Alkylgruppe, einer Phenylgruppe (die Phenylgruppe ist unsubstituiert oder mit R2 substituiert), einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer C1-4-Alkoxygruppe oder einer C1-4-Alkylcarbonyloxygruppe} oder R7 und R8 bilden zusammen (CH2)lX1(CH2)p (worin l und p jeweils 1, 2 oder 3 darstellen, wobei die Summe aus beiden 3, 4 oder 5 beträgt, und X1 ist ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR14 (R14 ist ein Wasserstoffatom, ein C1-4-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe (die Phenylgruppe ist unsubstituiert oder mit R2 substituiert))), oder R7 und R8 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolylgruppe, eine Pyrazolylgruppe oder eine Imidazolylgruppe, die unsubstituiert oder mit R15 substituiert ist (R15 hat die gleiche Bedeutung wie für R10 definiert), W ist
      Figure 00270001
      worin R9 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C1-6-Alkoxygruppe (die Alkoxygruppe ist unsubstituiert oder mit einem Halogenatom substituiert), eine Phenylgruppe (die Phenylgruppe ist unsubstituiert oder mit R2 substituiert), eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe, eine Formamidgruppe, eine Aminogruppe, eine C1-6-Alkylaminogruppe, eine Di-C1-6-alkylaminogruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylaminogruppe, eine C1-6-Alkylsulfonylaminogruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine C1-6-Alkylaminocarbonylgruppe, eine Di-C1-6-Alkylaminocarbonylgruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, eine Aminosulfonylgruppe, eine C1-6-Alkylsulfonylgruppe oder eine Carboxylgruppe darstellt.
    • (16) Chromanderivate oder deren Salze wie in der obigen Ausführungsform (15) beschrieben, worin R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-6-Alkylgruppe (die Alkylgruppe ist unsubstituiert oder mit einem Halogenatom substituiert), eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Formamidgruppe, eine Aminogruppe, eine C1-6-Alkylaminogruppe, eine Di-C1-6-alkylamino-Gruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylaminogruppe, eine Arylcarbonylaminogruppe, eine Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino-Gruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine C1-6-Alkylaminocarbonylgruppe, eine Di-C1-6-alkylaminocarbonyl-Gruppe oder eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe darstellt.
    • (17) Chromanderivate oder deren Salze wie in der obigen Ausführungsform (16) beschrieben, worin R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe darstellen, oder R7 und R8 bilden zusammen 1,4-Butylengruppe oder eine 1,5-Pentylengruppe, oder R7 und R8 bilden zusammen (CH2)lX1(CH2)p (worin l und p jeweils 1, 2 oder 3 darstellen, wobei die Summe aus beiden 3, 4 oder 5 beträgt, und X1 ist ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR14 (R14 ist ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe), oder R7 und R8 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolylgruppe oder eine Imidazolylgruppe.
    • (18) Chromanderivate oder deren Salze wie in der obigen Ausführungsform (17) beschrieben, worin die Kombination X-Y-Z -C(O)-NH-, -C(O)-NMe- oder -NH-C(O)-NH- ist.
    • (19) Chromanderivate oder deren Salze wie in der obigen Ausführungsform (18) beschrieben, worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Aminogruppe, eine C1-6-Alkylaminogruppe, eine Di-C1-6-alkylamino-Gruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylaminogruppe, eine Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino-Gruppe oder eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe darstellt.
    • (20) Chromanderivate oder deren Salze wie in der obigen Ausführungsform (19) beschrieben, worin R1 eine Nitrogruppe oder eine Cyanogruppe ist.
    • (21) Chromanderivate oder deren Salze wie in der obigen Ausführungsform (20) beschrieben, worin R7 eine C1-6-Alkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe ist, R8 ist ein Wasserstoffatom und R7 und R8 bilden zusammen eine 1,4-Butylengruppe oder R7 und R8 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolylgruppe.
    • (22) Chromanderivate oder deren Salze wie in der obigen Ausführungsform (21) beschrieben, worin R1 eine Nitrogruppe ist, und R7 und R8 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolylgruppe, und die Kombination X-Y-Z ist -C(O)-NH-, und R9 ist ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkoxygruppe.
    • (23) Chromanderivate oder deren Salze wie in der obigen Ausführungsform (21) beschrieben, worin R1 eine Nitrogruppe ist, und R7 und R8 bilden zusammen eine 1,4-Butylengruppe, R9 ist ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe oder eine Nitrogruppe.
    • (24) Chromanderivate oder deren Salze wie in der obigen Ausführungsform (21) beschrieben, worin R1 eine Nitrogruppe ist, R7 ist eine Cyclopropylgruppe, R8 ist ein Wasserstoffatom, R9 ist ein Wasserstoffatom, eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Phenylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Methylaminogruppe, eine Dimethylaminogruppe oder eine Acetamidogruppe und die Kombination X-Y-Z ist -C(O)-NH-.
    • (25) Chromanderivate und deren Salze wie in der obigen Ausführungsform (21) beschrieben, worin R1 eine Nitrogruppe ist, R7 ist eine Methylgruppe oder eine Isopropylgruppe, R8 ist ein Wasserstoffatom und R9 ist ein Wasserstoffatom, eine Methoxygruppe, eine Phenylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine Acetamidogruppe.
  • Konkrete Beispiele für die Verbindungen, die erfindungsgemäss verwendet werden können, werden nachfolgend angegeben. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf diese beschränkt. In der Beschreibung bedeutet "Me" eine Methylgruppe, "Et" bedeutet eine Ethylgruppe, "Pr" bedeutet eine Propylgruppe, "Bu" bedeutet eine Butylgruppe, "Ac" bedeutet eine Acetylgruppe (COCH3) und "-" bedeutet eine Bindung.
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Figure 00340001
  • Figure 00350001
  • Figure 00360001
  • Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • Figure 00480001
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Figure 00600001
  • Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • Figure 00660001
  • Figure 00670001
  • Figure 00680001
  • Figure 00690001
  • Figure 00700001
  • Figure 00710001
  • Figure 00720001
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen haben in der 3-Position und 4-Position des Pyranrings asymmetrische Kohlenstoffatome und schliessen daher optisch aktive Verbindungen auf Basis der asymmetrischen Kohlenstoffatome ein. Solche optisch aktiven Verbindungen können erfindungsgemäss gleichermassen wie die racemischen Modifizierungen verwendet werden. Ferner sind die cis- oder trans-Isomere auf Basis der Stereokonfiguration in der 3-Position und 4-Position des Pyranrings eingeschlossen. Es ist bevorzugt, die trans-Isomere zu verwenden. Falls die Verbindungen Salze bilden können, können deren pharmazeutisch annehmbaren Salze als die erfindungsgemässen aktiven Bestandteile verwendet werden.
  • Nachfolgend werden die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen erläutert.
  • Von den Verbindungen der Formel (I) werden Verbindungen, worin R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe oder eine Phenylgruppe darstellen, oder R7 und R8 zusammen 1,4-Butylen oder 1,5-Pentylen darstellen, oder R7 und R8 zusammen (CH2)lX'(CH2)p darstellen, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (2) mit einer Verbindung der Formel (3) in einem inerten Lösungsmittel erhalten, wie im nachfolgenden Reaktionsschema gezeigt.
  • Figure 00740001
  • Als für die Reaktion der Verbindung der Formel (2) mit der Verbindung der Formel (3) verwendetes Lösungsmittel sind die folgenden Lösungsmittel beispielhaft zu nennen.
  • Solche Lösungsmittel sind Sulfoxidlösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, Amidlösungsmittel wie beispielsweise Dimethylformamid und Dimethylacetamid, Etherlösungsmittel, wie beispielsweise Ethylether, Dimethoxyethan und Tetrahydrofuran, halogenierte Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, Chloroform und Dichlorethan, Alkohollösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Ethanol oder Propanol. Ferner kann die Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Unter diesen sind Alkohollösungsmittel bevorzugt.
  • Die Reaktionstemperatur in dieser Reaktion beträgt üblicherweise –20°C bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Reaktionslösungsmittels, vorzugsweise 60 bis 100°C.
  • Bezüglich des Molverhältnisses der Reaktionsmaterialien liegt das Verhältnis von Verbindung (3) zu Verbindung (2) im Bereich von 0,5 : 4,0, vorzugsweise 1,0 : 2,0.
  • Verbindungen, worin R7 und R8 beide ein Wasserstoffatom darstellen, können erhalten werden durch Umsetzen einer Verbindung (6), die erhalten wird durch Entschützen der Acetylgruppe einer Verbindung (5) (die Verbindung (5) kann nach bekannten Verfahren hergestellt werden, wie sie beispielsweise in J. M. Evans et al., J. Med. Chem. 984, 27, 1127, J. Med. Chem. 1986, 29, 2194, J. T. North et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 3397, JP-OS Sho 56-57785, JP-OS Sho 56-57786 und JP-OS Sho 58-188880 beschrieben sind) mit einem Säurechlorid (7) in Gegenwart einer Base, oder durch Umsetzen der Verbindung (6) mit einer Carbonsäure (8), unter Verwendung eines Kondensationsmittels.
  • Figure 00760001
  • Von den Verbindungen der Formel (2) kann die Verbindung (12), worin X C=O ist, Y NH ist und Z eine Bindung ist, nach bekannten Verfahren hergestellt werden, wie sie in J. M. Evans et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 1127, J. Med. Chem. 1986, 29, 2194, J. T. North et al., Org. Chem. 1995, 60, 3397, JP-OS Sho 56-57785, JP-OS Sho 56-57786 und JP-OS Sho 58-188880 beschrieben sind, hergestellt werden.
  • Genauer kann die Verbindung (12) erhalten werden nach einem Verfahren, worin eine Verbindung (9) mit dem Säurechlorid (7) in Gegenwart einer Base umgesetzt wird, oder die Verbindung (9) wird mit der Carbonsäure (8) unter Verwendung eines Kondensationsmittels umgesetzt, wodurch eine Verbindung (10) erhalten wird, und die erhaltene Verbindung (10) wird mit N-Bromsuccinimid zu einem Bromhydrin (11) umgewandelt, und dann wird das Bromhydrin in Gegenwart einer Base epoxidiert. Die Verbindung (10) kann direkt unter Verwendung eines Peroxids peroxidiert werden.
  • Figure 00770001
  • Figure 00780001
  • Die Verbindung (12) kann erhalten werden nach einem Verfahren, worin nach Entschützen der Acetylgruppe der Verbindung (4) unter Verwendung einer Base die entschützte Verbindung mit dem Säurechlorid (7) in Gegenwart einer Base oder mit der Carbonsäure (8) unter Verwendung eines Kondensationsmittels umgesetzt wird.
  • Figure 00790001
  • Unter den Verbindungen der Formel (2) wird die Verbindung (14), worin X CH2 ist, Y NH ist und Z eine Bindung ist, durch Behandlung einer Verbindung (13) erhalten, die erhalten wird durch Reduzierung der Verbindung (10) unter Verwendung eines Reduktionsmittels nach dem gleichen Verfahren wie oben genannt. Ferner wird die Verbindung (13) durch Umsetzung der Verbindung (9) mit einer Verbindung (15) in Gegenwart einer Base oder durch Reduktion einer Verbindung (17) unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels erhalten.
  • Figure 00800001
  • Figure 00810001
  • Unter den Verbindungen der Formel (2) wird die Verbindung (20), worin X SO2 ist, X NH ist und Z eine Bindung ist, erhalten durch Behandlung einer Verbindung (19), die erhalten wird durch Umsetzen der Verbindung (9) mit der Verbindung (18) in Gegenwart einer Base nach dem gleichen Verfahren wie oben genannt.
  • Figure 00820001
  • Unter den Verbindungen der Formel (2) wird die Verbindung (23), worin X NH ist, Y C=O ist und Z NH ist, aus der Verbindung (22) erhalten, die erhalten wird durch Umsetzung der Verbindung (9) mit der Verbindung (21) in der gleichen Weise wie oben genannt.
  • Figure 00830001
  • Unter den Verbindungen der Formel (I) kann, wie im folgenden Reaktionsschema gezeigt, die Verbindung (26), worin R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder C(=Y1)Z1R10 darstellen, erhalten werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (24), die leicht durch Behandlung einer Verbindung der Formel (2) mit Ammoniak erhalten werden kann (die Umwandlung der Verbindung der Formel (2) in die Verbindung der Formel (24) ist bekannt, und die Umwandlung kann beispielsweise bewirkt werden gemäss JP-OS Sho 58-67683, JP-OS Sho 58-188880 und JP-OS Sho 58-201776) mit einer Verbindung der Formel (25) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base.
  • Figure 00840001
  • Die Verbindung (24) wird erhalten durch Umsetzung der Verbindung (2) mit Ammoniak in einem inerten Lösungsmittel.
  • Als in dieser Reaktion verwendbares Lösungsmittel sind die folgenden zu nennen.
  • Solche Lösungsmittel sind Sulfoxidlösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, Amidlösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid und Dimethylacetamid, Etherlösungsmittel, wie beispielsweise Ethylether, Dimethoxyethan und Tetrahydrofuran, halogenierte Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, Chloroform und Dichlorethan, und Alkohollösungsmittel, wie beispielsweise Methanol oder Ethanol. Unter diesen sind Alkohollösungsmittel bevorzugt.
  • Die Reaktionstemperatur in dieser Reaktion beträgt üblicherweise von Eiskühlungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise 40–80°C.
  • Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Glasdruckrohr oder einen Autoklaven durchgeführt.
  • Als Lösungsmittel, das für die Reaktion einer Verbindung der Formel (24) mit einer Verbindung der Formel (25) verwendet wird, sind die folgenden zu nennen. Solche Lösungsmittel sind Sulfoxidlösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, Amidlösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid und Dimethylacetamid, Etherlösungsmittel, wie beispielsweise Ethylether, Dimethoxyethan und Tetrahydrofuran, halogenierte Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, Chloroform und Dichlorethan, Alkohollösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Ethanol oder Propanol. Die Reaktion kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Unter diesen sind halogenierte Lösungsmittel bevorzugt.
  • Die für die Reaktion verwendete Base schliesst beispielsweise Trialkylamine, wie beispielsweise Triethylamin und Ethyldiisopropylamin, und Pyridinamine, wie beispielsweise Pyridin, 2,6-Lutidin, 2,6-Di-t-bytylpyridin und 2,6-Di-t-butyl-4-methylpyridin, ein, vorzugsweise Triethylamin, Ethyldiisopropylamin und Pyridin.
  • Die Reaktionstemperatur in dieser Reaktion beträgt üblicherweise –20°C bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Reaktionslösungsmittels, vorzugsweise 0–60°C.
  • Bezüglich des Molverhältnisses der Reaktionsmaterialien liegt das Verhältnis von Base zu Verbindung (25) im Bereich von 0,5 : 2,0, vorzugsweise 1,0 : 1,5.
  • Bezüglich des Molverhältnisses der Reaktionsmaterialien liegt das Verhältnis von Verbindung (25) zu Verbindung (24) im Bereich von 0,5 : 2,0, vorzugsweise 1,0 : 2,0.
  • Unter den Verbindungen der Formel (I) wird die Verbindung (28), worin R7 und R8 zusammen (CH2)=qZ1C(=Y1) darstellen, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (27) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base erhalten, wie im folgenden Reaktionsschema gezeigt.
  • Figure 00870001
  • Als in der Reaktion der Verbindung der Formel (27) mit der Base verwendete Lösungsmittel sind die folgenden zu nennen.
  • Solche Lösungsmittel sind Sulfoxidlösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, Amidlösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid und Dimethylacetamid, Etherlösungsmittel, wie beispielsweise Ethylether, Dimethoxyethan und Tetrahydrofuran, halogenierte Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, Chloroform und Dichlorethan, und Alkohollösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Ethanol oder Propanol. Unter diesen sind Alkohollösungsmittel bevorzugt. Die Reaktion kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Bevorzugte Lösungsmittel sind Sulfoxidlösungsmittel und Amidlösungsmittel.
  • Als Base können Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kaliumalkoxide, wie beispielsweise Kalium-t-butoxid, Natriumalkoxide, wie beispielsweise Natriummethoxid und Natriumethoxid, Tetraalkylammoniumhydroxide, wie beispielsweise Tetramethylammoniumhydroxid und Tetraethylammoniumhydroxid, quaternäre Ammoniumhalogenide, wie beispielsweise Trimethylbenzylammoniumbromid, anorganische Alkalimetallsalze, wie beispielsweise Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und Natriumhydroxid genannt werden. Bevorzugt sind Natriumalkoxid und Tetraalkylammoniumhydroxid.
  • Die Reaktionstemperatur in dieser Reaktion beträgt üblicherweise –20°C bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Reaktionslösungsmittels, vorzugsweise 0–60°C.
  • Bezüglich des Molverhältnisses der Reaktionsmaterialien liegt das Verhältnis von Base zu Verbindung (27) im Bereich von 0,5 : 2,0, vorzugsweise 1,0 : 1,5.
  • Unter den Verbindungen der Formel (I) wird die Verbindung (30), worin R7 und R8 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolylgruppe bilden, aus der Verbindung (24) synthetisiert, wie im folgenden Reaktionsschema gezeigt.
  • Figure 00890001
  • Die Verbindung (30) wird erhalten durch Umsetzen der Verbindung (24) mit einer Verbindung (29) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines sauren Katalysators. Als in der Reaktion verwendbare Lösungsmittel sind die folgenden zu nennen.
  • Solche Lösungsmittel sind Sulfoxidlösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, Amidlösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid und Dimethylacetamid, Etherlösungsmittel, wie beispielsweise Ethylether, Dimethoxyethan und Tetrahydrofuran, und halogenierte Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, Chloroform und Dichlorethan. Die Reaktion kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Der saure Katalysator kann wie er ist als Lösungsmittel verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur in dieser Reaktion ist üblicherweise von Eiskühlungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Reaktionslösungsmittels, vorzugsweise die Rückflusstemperatur.
  • Bezüglich des Molverhältnisses der Reaktionsmaterialien liegt das Verhältnis von Verbindung (29) zu Verbindung (24) im Bereich von 0,5 : 4,0, vorzugsweise 1,0 : 2,0.
  • Als verwendbarer saurer Katalysator sind Salzsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure zu nennen.
  • Unter den Verbindungen der Formel (I) werden die Verbindungen (33) und (34), worin R7 und R8 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrazolylgruppe bilden, über zwei Schritte aus der Verbindung (2) synthetisiert, wie im folgenden Reaktionsschema gezeigt.
  • Figure 00900001
  • Figure 00910001
  • Die Verbindung (31) wird erhalten durch Umsetzen der Verbindung (2) mit einem Hydrazinmonohydrat in einem inerten Lösungsmittel. Als in der Reaktion verwendbares Lösungsmittel sind die folgenden zu nennen.
  • Solche Lösungsmittel sind Sulfoxidlösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, Amidlösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid und Dimethylacetamid, Etherlösungsmittel, wie beispielsweise Ethylether, Dimethoxyethan und Tetrahydrofuran, halogenierte Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, Chloroform und Dichlorethan, und Alkohole, wie beispielsweise Methanol und Ethanol. Bevorzugte Lösungsmittel sind die Alkohole.
  • Die Reaktionstemperatur in dieser Reaktion beträgt üblicherweise Eiskühlungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Reaktionslösungsmittels, vorzugsweise 40–80°C.
  • Bezüglich des Molverhältnisses der Reaktionsmaterialien ist das Verhältnis von Hydrazinmonohydrat zu Verbindung (2) im Bereich von 0,5 : 10,0, vorzugsweise 1,0 : 2,0.
  • Die Verbindungen (33) und (34) werden erhalten durch Umsetzen der Verbindung (31) mit der Verbindung (32) in einem inerten Lösungsmittel.
  • Als in der Reaktion verwendbare Lösungsmittel sind die folgenden zu nennen.
  • Solche Lösungsmittel sind Sulfoxidlösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, Amidlösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid und Dimethylacetamid, Etherlösungsmittel, wie beispielsweise Ethylether, Dimethoxyethan und Tetrahydrofuran, halogenierte Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, Chloroform und Dichlorethan, und Alkohole, wie Methanol und Ethanol. Die Reaktion kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
  • Die Reaktionstemperatur in dieser Reaktion ist üblicherweise von Eiskühlungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Reaktionslösungsmittels.
  • Bezüglich des Molverhältnisses der Reaktionsmaterialien ist das Verhältnis von Verbindung (32) zu Verbindung (31) im Bereich von 0,5 : 5,0, vorzugsweise 1,0 : 2,0.
  • Die Verbindungen (33) und (34) werden nach in der organischen Chemie bekannten Trennverfahren, wie beispielsweise Umkristallisation oder Säulenchromatografie, getrennt.
  • Unter den Verbindungen der Formel (I) wird die Verbindung (36), worin R7 und R8 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Imidazolylgruppe bilden, erhalten durch Umsetzung der Verbindung (2) mit der Verbindung (35) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Natriumhydrid, wie im nachfolgenden Reaktionsschema gezeigt. Die gleichzeitige Anwesenheit eines Phasentransferkatalysators, wie beispielsweise 18-Krone-6, ist bevorzugt.
  • Figure 00930001
  • Als in der Reaktion verwendbare Lösungsmittel sind die folgenden zu nennen.
  • Solche Lösungsmittel sind Sulfoxidlösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, Amidlösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid und Dimethylacetamid, Etherlösungsmittel, wie beispielsweise Ethylether, Dimethoxyethan und Tetrahydrofuran, halogenierte Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, Chloroform und Dichlorethan, und aromatische Lösungsmittel, wie Benzol und Toluol, vorzugsweise aromatische Lösungsmittel.
  • Die Reaktionstemperatur in dieser Reaktion ist üblicherweise von Eiskühlungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Reaktionslösungsmittels. Bezüglich des Molverhältnisses der Reaktionsmaterialien ist das Verhältnis von Verbindung (35) zu Verbindung (2) im Bereich von 0,5 : 5,0, vorzugsweise 1,0 : 2,0.
  • Unter den Verbindungen der Formel (I) wird die Verbindung (38), worin R7 und R8 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 1,2,4-Triazolylgruppe bilden, erhalten durch Umsetzung der Verbindung (2) mit der Verbindung (37) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Natriumhydrid, wie im nachfolgenden Reaktionsschema gezeigt. Die gleichzeitige Anwesenheit eines Phasentransferkatalysators, wie beispielsweise 18-Krone-6, ist bevorzugt.
  • Figure 00940001
  • Als in der Reaktion verwendbare Lösungsmittel sind die folgenden zu nennen.
  • Solche Lösungsmittel sind Sulfoxidlösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, Amidlösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid und Dimethylacetamid, Etherlösungsmittel, wie beispielsweise Ethylether, Dimethoxyethan und Tetrahydrofuran, halogenierte Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, Chloroform und Dichlorethan, und aromatische Lösungsmittel, wie Benzol und Toluol. Die aromatischen Lösungsmittel sind bevorzugt.
  • Die Reaktionstemperatur in dieser Reaktion ist üblicherweise von Eiskühlungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Reaktionslösungsmittels.
  • Bezüglich des Molverhältnisses der Reaktionsmaterialien ist das Verhältnis von Verbindung (37) zu Verbindung (2) im Bereich von 0,5 : 5,0, vorzugsweise 1,0 : 2,0.
  • Unter den Verbindungen der Formel (I) wird die Verbindung (40), worin R7 und R8 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine 1,2,3-Triazolylgruppe bilden, erhalten durch Umsetzung der Verbindung (2) mit der Verbindung (39) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Natriumhydrid, wie im nachfolgenden Reaktionsschema gezeigt. Die gleichzeitige Anwesenheit eines Phasentransferkatalysators, wie beispielsweise 18-Krone-6, ist bevorzugt.
  • Figure 00960001
  • Als in der Reaktion verwendbare Lösungsmittel sind die folgenden zu nennen.
  • Solche Lösungsmittel sind Sulfoxidlösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, Amidlösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid und Dimethylacetamid, Etherlösungsmittel, wie beispielsweise Ethylether, Dimethoxyethan und Tetrahydrofuran, halogenierte Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, Chloroform und Dichlorethan, und aromatische Lösungsmittel, wie Benzol und Toluol. Die aromatischen Lösungsmittel sind bevorzugt.
  • Die Reaktionstemperatur in dieser Reaktion ist üblicherweise von Eiskühlungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Reaktionslösungsmittels.
  • Bezüglich des Molverhältnisses der Reaktionsmaterialien ist das Verhältnis von Verbindung (39) zu Verbindung (2) im Bereich von 0,5 : 5,0, vorzugsweise 1,0 : 2,0.
  • Die Verbindung (40) kann aus der Verbindung (2) in zwei Stufen hergestellt werden, wie im folgenden Reaktionsschema gezeigt.
  • Figure 00970001
  • Die Verbindung (41) wird erhalten durch Umsetzen der Verbindung (2) mit Azidverbindungen, wie beispielsweise Natriumazid, Lithiumazid und Trimethylsilylazid, in einem inerten Lösungsmittel.
  • Als in der Reaktion verwendbare Lösungsmittel sind die folgenden zu nennen.
  • Solche Lösungsmittel sind Sulfoxidlösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, Amidlösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid und Dimethylacetamid, Etherlösungsmittel, wie beispielsweise Ethylether, Dimethoxyethan und Tetrahydrofuran, halogenierte Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, Chloroform und Dichlorethan, und aromatische Lösungsmittel, wie Benzol und Toluol. Die aromatischen Lösungsmittel sind bevorzugt.
  • Die Reaktionstemperatur in dieser Reaktion ist üblicherweise von Eiskühlungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Reaktionslösungsmittels.
  • Bezüglich des Molverhältnisses der Reaktionsmaterialien ist das Verhältnis von Azidverbindung zu Verbindung (2) im Bereich von 0,5 : 5,0, vorzugsweise 1,0 : 2,0.
  • Die Verbindung (40) wird erhalten durch Umsetzen der Verbindung (41) mit der Verbindung (42) in einem inerten Lösungsmittel.
  • Als in der Reaktion verwendbare Lösungsmittel sind die folgenden zu nennen.
  • Solche Lösungsmittel sind Sulfoxidlösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, Amidlösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid und Dimethylacetamid, Etherlösungsmittel, wie beispielsweise Ethylether, Dimethoxyethan und Tetrahydrofuran, halogenierte Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, Chloroform und Dichlorethan, und aromatische Lösungsmittel, wie Benzol und Toluol. Die aromatischen Lösungsmittel sind bevorzugt.
  • Die Reaktionstemperatur in dieser Reaktion beträgt üblicherweise 5–140°C, vorzugsweise 80–120°C.
  • Bezüglich des Molverhältnisses der Reaktionsmaterialien ist das Verhältnis von Verbindung (42) zu Verbindung (41) im Bereich von 0,5 : 5,0, vorzugsweise 1,0 : 2,0.
  • Es ist bevorzugt, diese Reaktion in einem Gasdruckrohr oder einem Autoklaven durchzuführen.
  • Unter den Verbindungen der Formel (I) kann die Verbindung (43), worin R5 eine C1-6-Alkylcarbonyloxygruppe darstellt, durch Umsetzen der Verbindung (I) mit einem Acylierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base synthetisiert werden, wie im folgenden Reaktionsschema gezeigt.
  • Figure 00990001
  • Als in der Reaktion verwendbare Lösungsmittel sind die folgenden zu nennen.
  • Solche Lösungsmittel sind Sulfoxidlösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, Amidlösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid und Dimethylacetamid, Etherlösungsmittel, wie beispielsweise Ethylether, Dimethoxyethan und Tetrahydrofuran, und halogenierte Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, Chloroform und Dichlorethan. Die Reaktion kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
  • Die Reaktionstemperatur in dieser Reaktion ist üblicherweise von Eiskühlungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Reaktionslösungsmittels.
  • Als in der Reaktion verwendbare Base sind Triethylamin, Pyridin, Diisopropylethylamin und DBU (Diazabicycloundecen) zu nennen.
  • Als Acylierungsmittel sind Säurehalogenide, wie beispielsweise Säurechlorid und Säurebromid, und Säureanhydride zu geeignet.
  • Bezüglich des Molverhältnisses der Reaktionsmaterialien ist das Verhältnis von Verbindung (I) zu Acylierungsmittel im Bereich von 0,5 : 4,0, vorzugsweise 1,0 : 2,0.
  • Unter der Verbindungen der Formel (I) wird die Verbindung (44), worin R5 und R6 zusammen eine Bindung darstellen, durch Umsetzen der Verbindung (I) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart anorganischer Basen, wie beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Natriumhydrid, oder organischen Basen, wie beispielsweise Tetraalkylammoniumhydroxid erhalten.
  • Figure 01010001
  • Unter den Verbindungen der Formel (I) können optisch aktive Isomere beispielsweise durch optische Auftrennverfahren der racemischen Modifikation hergestellt werden (JP-OS Hei 3-141286, US-PS 5 097 037 und EP-A-409 165). Die Synthese optisch aktiver Isomere der Verbindungen der Formeln (6) und (24) kann nach Verfahren der asymmetrischen Synthese erfolgen (JP-OSen Hei 5-507645, Hei 5-301878, Hei 7-285983, EP-A-535 377 und US-PS 5 420 314 ).
  • Wie oben festgestellt, wurde erfindungsgemäss gefunden, dass die Verbindungen der Formel (I) eine starke Aktivität der Verringerung der Herzfrequenz zeigen. Da die erfindungsgemässen Verbindungen keine Herzfunktionsretardierenden Wirkungen aufweisen, sondern eine Herzfrequenz-verringernde Aktivität besitzen, können sie die Wirkung der Verstärkung der Herzmuskelkontraktion auch dann zeigen, wenn sie in der gleichen Menge verabreicht werden, wie sie zum Hervorbringen kardiotonischer Aktivität erforderlich ist. Aufgrund ihrer Wirkungen wird angenommen, dass durch die erfindungsgemässen Verbindungen die Menge an durch die Herzmuskeln verbrauchtem Sauerstoff verringert werden kann, wodurch die Bewegungsbelastung der Herzmuskeln verringert wird, und dass sie eine antistenokarde Wirkung zeigen. Darüber hinaus wird auch angenommen, dass sie eine Wirkung der Verlängerung der effektiven Refraktärzeit besitzen, wodurch sie eine antiarrythmische Aktivität zeigen. Daher wird erwartet, dass die erfindungsgemässen Verbindungen zur Heilung von kardiovaskulären Störungen unter Berücksichtigung des durch die Herzbewegung hervorgerufenen Sauerstoffverbrauchs, Energieverbrauchs und Metabolismus geeignet sind, und ferner auch zur Heilung anderer Herzerkrankungen, im wesentlichen unter Berücksichtigung der Wirkung der Verbindungen zur Reduzierung der Herzfrequenz. Beispielsweise sind die erfindungsgemässen Verbindungen nützlich als Medikamente für Herzinsuffizienz von Säugetieren, einschliesslich des Menschen, und auch als Medikamente zur Heilung von kardiovaskulären Erkrankungen, die eine Herzinsuffizienz hervorrufen, wie beispielsweise als Medikamente zur Heilung von ischämischer Kardiopathie, Medikamente zur Heilung von Hochdruck, Medikamente zur Heilung von Herzflüssigkeitsretention, Medikamente zur Heilung von pulmonarem Hochdruck, Medikamente zur Heilung von Valvulitis, Medikamente zur Heilung von kongenitalen Herzerkrankungen, Medikamente zur Heilung von kardiomuskulären Erkrankungen, Medikamente zur Heilung pulmolarer Ödeme, Medikamente zur Heilung von Belastungsangina, Medikamente zur Heilung von Myokardinfekten, Medikamente zur Heilung von Arrythmie und Medikamente zur Heilung von Atrialfibrillation.
  • Erfindungsgemäss werden pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt, die eine wirksame Menge der Verbindungen der Formel (I) zur Heilung dieser Erkrankungen enthalten.
  • Als Verabreichungsweisen für die erfindungsgemässen Verbindungen sind die parenterale Verabreichung durch Injektionen (subkutane, intravenöse, intramuskuläre oder intraperitoneale Injektion), Salben, Suppositorien oder Aerosole zu nennen, oder die orale Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pillen, Sirupen, Flüssigkeiten, Emulsionen oder Suspensionen.
  • Die oben genannte pharmakologische oder veterinäre Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung enthält die oben genannten erfindungsgemässen Verbindungen in einer Menge von etwa 0,01–99,5 Gew.%, vorzugsweise etwa 0,1–30 Gew.%, auf Basis des Gesamtgewichts der Zusammensetzung.
  • Zu den erfindungsgemässen Verbindungen oder den Zusammensetzungen, die die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten, können andere pharmakologisch oder veterinär aktive Verbindungen zugegeben werden. Ferner können die erfindungsgemässen Zusammensetzungen mehrere erfindungsgemässe Verbindungen enthalten.
  • Die klinische Dosis der erfindungsgemässen Verbindungen variiert in Abhängigkeit vom Alter, dem Körpergewicht, der Empfindlichkeit oder den Symptomen usw. des Patienten. Im allgemeinen ist jedoch die wirksame Tagesdosis üblicherweise etwa 0,003–1,5 g für einen Erwachsenen, vorzugsweise etwa 0,01–0,6 g. Bei Bedarf kann jedoch eine Menge ausserhalb des obigen Bereichs verwendet werden.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen können in Abhängigkeit von der Verabreichungsweise nach herkömmlichen Verfahren, wie sie üblicherweise zur Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen angewandt werden, in verschiedene geeignete Formulierungen verarbeitet werden.
  • Genauer können Tabletten, Kapseln, Granulate oder Pillen für die orale Verabreichung unter Verwendung von Streckmitteln, wie beispielsweise weissem Zucker, Lactose, Glucose, Stärke oder Mannitol; Bindemitteln, wie beispielsweise Hydroxypropylcellulose, Sirupen, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbitol, Tragacanthgummi, Methylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon; Desintegrationsmitteln, wie beispielsweise Stärke, Carboxymethylcellulose (CMC) oder deren Calciumsalz, Kristallcellulosepulver oder Polyethylenglykol (PEG); Gleitmitteln, wie beispielsweise Talk, Magnesium- oder Calciumstearat oder Silica; und Glättungsmitteln, wie beispielsweise Natriumlaurat, Glycerin usw., hergestellt werden.
  • Die Injektionen, Lösungen (Flüssigkeiten), Emulsionen, Suspensionen, Sirupe oder Aerosole können unter Verwendung eines Lösungsmittels für den aktiven Bestandteil, wie beispielsweise Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol oder Polyethylenglykol; Tensiden, wie beispielsweise Sorbitan-Fettsäureestern, Polyoxyethylensorbitan-Fettsäureestern, Polyoxyethylen-Fettsäureestern, Polyoxyethylen-Fettsäureestern, Polyoxyethylenethern von hydriertem Castoröl, Lecithin; Suspendierungsmitteln, wie beispielsweise Cellulosederivaten, wie Natriumsalzen von Carboxymethylcellulosederivaten, wie beispielsweise Methylcellulose, oder natürliche Gummis, wie beispielsweise Tragacanth oder Gummi arabicum; oder Konservierungsmitteln, wie beispielsweise para-Hydroxybenzoesäure, Benzalkoniumchlorid, Sorbinsäuresalzen usw., hergestellt werden.
  • Salben, die eine endermische Zubereitung darstellen, können hergestellt werden unter Verwendung von beispielsweise weisser Vaseline, flüssigem Paraffin, höheren Alkoholen, Makrogolsalbe, hydrophiler Salbenbasis oder Hydrogelbasis usw.
  • Die Suppositorien können hergestellt werden unter Verwendung von beispielsweise Kakaobutter, Polyethylenglykol, Lanolin, Fettsäuretriglyceriden, Kokosnussöl, Polysorbat usw.
  • BESTE ERFINDUNGSGEMÄSSE AUSFÜHRUNGSFORM:
  • Nachfolgend wird die Erfindung unter Bezugnahme auf Beispiele erläutert, sie ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
  • SYNTHESEBEISPIEL REFERENZBEISPIEL 1 – Synthese von 6-(Benzoylamino)-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran (IV-1)
    Figure 01050001
  • Benzoylchlorid (0,55 ml, 1,5 äq.) wurde zu einer Lösung von 6-Amino-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran (das gemäss dem Verfahren von J. M. Evans et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 1127 synthetisiert wurde) (700 mg, 3,18 mmol) und Triethylamin (0,58 ml, 1,3 äq.) in Chloroform (10 ml) bei 0°C hinzugegeben. Die Mischung wurde bei 0°C für 3 Stunden und bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Nach der Zugabe einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung zu der resultierenden Mischung wurde die Mischung mit Chloroform extrahiert und über Natriumsulfuratanhydrid getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der erhaltene Rückstand mittels Silicagel-Säulenchromatografie (Hexan : Ethylacetat = 5 : 1) gereinigt, wodurch das angestrebte Produkt (570 mg, 55%) als orangefarbener Feststoff erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3) δ: 1.45 (s, 6H), 5,87 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.40–8,05 (m, 7H), 8.56 (s, 1H).
  • Die folgenden Verbindungen wurden in der gleichen Weise wie in Referenzbeispiel 1 erhalten, wobei anstelle von Benzoylchlorid Säurechloride (die kommerziell als Reagens erhältlich sind oder unter Verwendung von Thionylchlorid aus einer entsprechenden Carbonsäure hergestellt werden können), die den Verbindungen IV-2 bis IV-21 entsprechen, verwendet wurden. Die Verbindung IV-8 wurde erhalten unter Verwendung von Phenylisocyanat anstelle des Säurechlorids.
  • Figure 01070001
  • Verbindung IV-2
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.41 (s, 6H), 3.73 (s, 2H), 5.79 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.04–7.36 (m, 5H), 7.42 (s, 1N) 8.29 (s, 1H), 9.97 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 157, 339 [M + H]+.
  • Verbindung IV-3
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.42 (s, 6H), 2.52–3.22 (m, 4H), 5.78 (d, 3 = 9 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.14 (s, 5H), 7.43 (s, 1H) 8.34 (s, 1H), 10.09 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 157 (bp), 353 [M + H]+.
  • Verbindung IV-4
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.44 (s, 6H), 3.69 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 5.80 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.83 (s, 3H), 7.47 (s, 1H) 8.29 (s, 1H), 10.04 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 151 (bp), 399 [M + H]+.
  • Verbindung IV-5
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.39 (s, 6H), 3.63 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 5.75 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.61–7.21 (m, 4H), 7.39 (s, 1H) 8.25 (s, 1H), 9.94 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 121 (bp), 369 [M + H]+.
  • Verbindung IV-6
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.44 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 5.79 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.14 (s, 4H), 7.46 (s, 1H) 8.31 (s, 1H), 10.02 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 105, 353 [M + H]+ (bp).
  • Verbindung IV-7
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.40 (s, 6H), 3.73 (s, 2H), 5.79 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.26 (s, 4H), 7.47 (s, 1H) 8.28 (s, 1H), 10.10 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 125 (bp), 373 [M + H]+.
  • Verbindung IV-8
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.41 (s, 6H), 5.78 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.90–7.54 (m, 7H), 8.16 (s, 1H) 9.69 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 157 (bp), 340 [M + H]+.
  • Verbindung IV-9
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.41 (s, 6H), 3.67 (s, 2H), 5.75 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.77–7.37 (m, 4H), 7.40 (s, 1H) 8.13 (s, 1H), 9.95 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 109 (bp), 357 [M + H]+, mp. 160–162°C.
  • Verbindung IV-10
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.47 (s, 6H), 3.89 (s, 2H), 5.87 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.29–7.62 (m, 3H), 7.99–8.34 (m, 3H), 10.18 (bs, 1H).
  • MS (EI) m/z: 322 (bp), 383 [M+], mp. 188–191°C.
  • Verbindung IV-11
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.44 (s, 6H), 2.53–3.20 (m, 4H), 3.80 (s, 6H), 5.80 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.70 (s, 3H), 7.46 (s, 3H) 8.27 (s, 1H), 10.00 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 96 (bp), 413 [M + H]+.
  • Verbindung IV-12
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.45 (s, 6H), 2.48–3.18 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 5.82 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.66–7.28 (m, 4H), 7.49 (s, 3H) 8.31 (s, 1H), 10.05 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 121 (bp), 383 [M + H]+, mp. 100–102°C.
  • Verbindung IV-13
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.41 (s, 6H), 3.69 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 5.76 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.64–6.96 (m, 3H), 7.08–7.36 (m, 1H) 7.41 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.99 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 121 (bp), 369 [M + H]+, mp. 82–83°C.
  • Verbindung IV-14
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.41 (s, 6H), 3.72 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 5.79 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.74–7.36 (m, 4H), 7.44 (s, 1H) 8.30 (s, 1H), 10.13 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 185 (bp), 369 [M + H]+, mp. 103–104°C.
  • Verbindung IV-15
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.40 (s, 6H), 3.76 (s, 2H), 5.79 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.30 (d, 3 = 10 Hz, 1H), 7.15–7.75 (m, 10H), 8.33 (s, 1H), 10.11 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 167 (bp), 415 [M + H]+, mp. 103–105°C.
  • Verbindung IV-16
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.44 (s, 6H), 3.69 (s, 2H), 4.01 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.81 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.77–7.39 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 10.04 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 135 (bp), 383 [M + H]+, mp. 102–104°C.
  • Verbindung IV-17
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.42 (s, 6H), 3.69 (s, 2H), 5.80 (d, J = 11 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.09–7.52 (m, 5H), 8.28 (s, 1H) 10.10 (bs, 1H).
  • MS (EI) m/z: 90 (bp), 416 [M – 1]
  • Verbindung IV-18
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.43 (s, 6H), 3.77 (s, 2H), 5.87 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.26–7.43 (m, 9H), 7.53 (s, 1H) 8.33 (s, 1H), 9.95 (bs, 1H).
  • MS (EI) m/z: 205 (bp), 415 [M + 1]
  • Verbindung IV-19
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.43 (s, 6H), 3.85 (s, ZH), 5.88 (d, J = 10 Hz, IH), 6.37 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.26–7.62 (m, 10H), 8.41 (s, 1H) 10.21 (bs, 1H).
  • MS (EI) m/z: 353 (bp), 415 [M + 1]
  • Verbindung IV-20
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.40 (s, 6H), 2.10 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 5.83 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.13–7.80 (m, 6H), 8.30 (s, 1H) 10.01 (bs, 1H).
  • MS (EI) m/z: 106 (bp), 395 (M+)
  • Verbindung IV-21
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.43 (s, 6H), 3.67 (s, 2H), 5.49 (s, 1H), 5.81 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H) 8.39 (s, 1H), 10.04 (bs, 1H).
  • MS (EI) m/z: 77 (bp), 354 [M+]
  • Verbindung IV-22
    Figure 01130001
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.43 (s, 6H), 3.66 (s, 2H), 5.91 (s, 2H), 5.84 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.78 (s, 3H), 7.49 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 10.10 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 135 (bp), 383 [M + H]+, mp. 136–138°C.
  • Verbindung IV-23
    Figure 01130002
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.40 (s, 6H), 1.60 (d, J = 7 Hz, 3H), 3.71 (q, J = 7 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.06–7.36 (m, 5H), 7.40 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 10.03 (bs, 1H).
  • MS (EI) m/z: 58 (bp), 352 [M+]
  • Verbindung IV-24
    Figure 01140001
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.39 (s, 6H), 4.29 (s, 2H), 5.78 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.35–8.15 (m, 8H), 8.34 (s, 1H), 10.05 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 141( bp), 389 [M + H]+, mp. 111–114°C.
  • Verbindung IV-25
    Figure 01140002
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.40 (s, 6H), 3.90 (s, 2H), 5.79 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.30–8.00 (m, 8H), 8.33 (s, 1H), 10.15 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 141 (bp), 389 [M + H]+, mp. 152–155°C.
  • Verbindung IV-26:
    Figure 01150001
  • 60%-iges Natriumhydrid (77 mg, 1,2 äq.) wurde zu einer Lösung der Verbindung IV-5 (1,0 g, 2,7 mmol) in DMF (5 ml) bei 0°C hinzugegeben, und die Mischung wurde bei 0°C für 10 Minuten gerührt. Ferner wurde Methyliodid (0,19 ml, 1,1 äq.) zu der Mischung bei 0°C zugegeben und bei 0°C und bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser verdünnt und dann mit Ethylacetat extrahiert und über Natriumsulfatanhydrid getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der erhaltene Rückstand mittels Silicagel-Säulenchromatografie (Hexan : Ethylacetat = 2 : 1) gereinigt, wodurch das angestrebte Produkt (0,63 g, 61%) als hellbraunes Öl erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3) δ: 1.50 (s, 6H), 3.15 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 5.79 (d, J = 11 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 11 Hz, 1H), 6.60–7.33 (m, 6H).
    MS (FAB) m/z: 121 (bp), 383 [M + H]+.
  • Verbindung IV-27
    Figure 01150002
  • Eine DMF (13 ml)-Lösung von 6-Amino-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran (1,3 g, 6,0 mmol), 60%-iges Natriumhydrid (0,20 g, 1,4 äq.) und 2-(4'-Methoxyphenyl)ethaniodid wurden bei 100°C für 13 Stunden gerührt und unter Rückfluss für 3 Stunden erwärmt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels und Zugabe von Wasser zu der Lösung wurde die resultierende Lösung mit Ethylacetat extrahiert und über Natriumsulfatanhydrid getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der erhaltene Rückstand mittels Silicagel-Säulenchromatografie (Hexan : Ethylacetat = 9 : 1) gereinigt, wodurch das angestrebte Produkt (0,58 g, 27%) als rotes Öl erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3) δ: 1.41 (s, 6H), 2.95 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.47–3.52 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.95 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.87 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.99 (bs, 1H).
    MS (EI) m/z: 355 [M + 1](bp).
  • Verbindung IV-28
    Figure 01160001
  • Eine DMF (1,0 ml)-Lösung von 6-(4'-Hydroxybenzoyl)amino-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran (IV-21) (0,10 g, 0,28 mmol), t-Butyl-dimethylsilylchlorid (89 mg, 2,1 äq.) und Imidazol (75 mg, 4,0 äq.) wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde die resultierende Lösung mit Wasser versetzt, mit Ethylacetat extrahiert und über Natriumsulfatanhydrid getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus dem resultierenden Produkt abdestilliert, wodurch das angestrebte Produkt (0,13 g, 96%) als hellbraunes Öl erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3) δ: 0.22 (s, 6H), 0.99 (s, 9H), 1.41 (s, 6H), 3.27 (s, 2H), 5.88 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 10.02 (bs, 1H).
    MS (EI) m/z: 181 (bp), 469 [M+].
  • Verbindung IV-29
    Figure 01170001
  • Eine DMF (0,4 ml)-Lösung von δ-Valerolactam (63 mg, 0,64 mmol) wurde bei Raumtemperatur mit 60 Natriumhydrid (31 mg, 1,2 äq.) versetzt und für 2,5 Stunden bei 65°C gerührt. Die Mischung wurde mit 0,5 ml DMF versetzt und auf 0°C abgekühlt. Dann wurde eine DMF (0,5 ml)-Lösung von 6-(Chloracetylamino)-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran (48 mg, 0,16 mmol) zu der resultierenden Mischung hinzugegeben und für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser zu der resultierenden Mischung wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert und über Natriumsulfatanhydrid getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde die erhaltene Lösung mittels Silicagel-Dünnschichtchromatografie gereinigt, wodurch das angestrebte Produkt (51 mg, 89%) als hellbraunes Öl erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3) δ: 1.45 (s, 6H), 1.80–2.00 (m, 4H), 2.40–2.65 (m, 2H), 3.30–3.50 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 5.97 (d, J = 11 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 10.03 (bs, 1H)1.
    MS (EI) m/z: 139 (bp), 359 (M+].
  • REFERENZBEISPIEL 2 – Synthese von 6-(Benzoylamino)-3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran-4-ol (III-1)
    Figure 01180001
  • Eine gemischte Lösung aus Dimethylsulfoxid (DMSO) (15 ml) und Wasser (1,2 ml), worin 6-(Benzoylamino)-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran (IV-1) (570 mg, 1,76 mmol) aufgelöst war, wurde mit N-Bromsuccinimid (688 mg, 2,2 äq.) versetzt und für 23 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser zu der resultierenden Mischung und Extraktion mit Ethylacetat wurde die organische Schicht mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfatanhydrid getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde das resultierende Produkt mittels Silicagel-Säulenchromatografie (Hexan : Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt, wodurch das angestrebte Produkt (223 mg, 30%) als gelber amorpher Feststoff erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3) δ: 1.40 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 4.11 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.19 (bs, 1H), 4.97 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.34–8.04 (m, 6H), 8.95 (s, 1H), 10.84 (bs, 1H).
    MS (FAB) m/z: 71 (bp), 421 [M + H]+.
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren gemäss Referenzbeispiel 2 unter Verwendung der Verbindungen IV-2 bis IV-13 anstelle der Verbindung IV-1 erhalten.
  • Figure 01190001
  • Verbindung III-2
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.39 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 3.36 (d, J = 5 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 4.07 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 9 Hz, 5 Hz, 1H), 7.19–7.34 (m, 5H), 7.46 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.74 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 71 (bp), 435 [M + H]+.
  • Verbindung III-3
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.37 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.51–3.26 (m, 4H), 4.09 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 5 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 10 Hz, 5 Hz, 1H), 7.16 (s, 5H), 7.48 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.75 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 105 (bp), 449 [M + H]+.
  • Verbindung III-4
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.39 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.84 (s, 7H), 4.08 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 9 Hz, 5 Hz, 1H), 6.80 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 8.70 (bs, 1H), 9.78 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 151 (bp), 495 [M + H]+.
  • Verbindung III-5
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.38 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.06 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.31 (bs, 1H), 4.98 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.17–7.31 (m, 4H), 7.45 (s, 1H) 8.70 (s, 1H), 9.76 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 121 (bp), 465 [M + H]+.
  • Verbindung III-6
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.21 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.90 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.00 (s, 4H), 7.33 (s, 1H) 8.58 (s, 1H), 9.62 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 105 (bp), 449 [M + H]+.
  • Verbindung III-7
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.48 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 4.16 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.35 (s, 4H), 7.60 (s, 1H) 8.80 (s, 1H), 9.92 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 125 (bp), 469 [M + H]+.
  • Verbindung III-8
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.31 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 3.99 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.96–7.71 (m, 7H), 8.55 (s, 1H), 9.40 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 71, 319, 436 [M + H]+ (bp).
  • Verbindung III-9
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.38 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 4.07 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 5 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 5 Hz, 9 Hz, 1H), 6.84–7.45 (m, 4H), 7.49 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.84 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 109 (bp), 453 [M + H]+, mp. 153–156°C.
  • Verbindung III-10
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.39 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 3.25 (d, J = 5 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 4.08 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 5 Hz, 10 Hz, 1H), 7.35–7.68 (m, 3H), 8.03–8.35 (m, 2H), 8.70 (s, 1H), 9.95 (bs, 1H).
  • MS (EI) m/z: 136 (bp), 479 [M + H]+, mp. 171–174°C.
  • Verbindung III-11
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.39 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 2.50–3.17 (m, 4H), 3.80 (s, 6H), 3.87 (bs, 1H), 4.08 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 4 Hz, 10 Hz, 1H), 6.69 (s, 3H), 7.50 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.73 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 185 (bp), 508 [M + H]+.
  • Verbindung III-12
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.40 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.50–3.20 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 4.10 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.30 (bs, 1H), 4.90 (dd, J = 4 Hz, 9 Hz, 1H), 6.65–7.25 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.78 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 121 (bp), 479 [M + H]+, mp. 169–171°C.
  • Verbindung III-13
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.34 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.03 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 5 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 5 Hz, 9Hz, 1H), 6.65–6.97 (m, 3H), 7.09–7.42 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.80 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 121 (bp), 465 [M + H]+, mp. 141–142°C.
  • REFERENZBEISPIEL 3 – Synthese von 6-(Benzoylamino)-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran (II-1)
    Figure 01230001
  • Eine gemischte Lösung aus 1,4-Dioxan (5 ml) und Wasser (2,5 ml), worin 6-(Benzoylamino)-3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran-4-ol (III-1) (223 mg, 0,53 mmol) aufgelöst war, wurde mit Natriumhydroxid (25,5 mg, 1,2 äq.) versetzt und für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnung der Lösung mit Wasser wurde die resultierende Mischung mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, und die Schicht über Natriumsulfatanhydrid getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der erhaltene Rückstand mittels Silicagel-Säulenchromatografie (Hexan : Ethylacetat = 4 : 1) gereinigt, wodurch das angestrebte Produkt (147 mg, 81%) als gelber Feststoff erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3) δ: 1.29 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 3.05 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.40–8.10 (m, 6H), 8.97 (s, 1H).
    MS (FAB) m/z: 105 (bp), 341 [M + H]+.
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren gemäss Referenzbeispiel 3 unter Verwendung der Verbindungen III-2 bis III-13 anstelle der Verbindung III-1 erhalten.
  • Figure 01240001
  • Verbindung II-2
  • MS (FAB) m/z: 237 (bp), 355 [M + H]+.
  • Verbindung II-3
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.25 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 2.53-3.25 (m, 4H), 3.46 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.15 (s, 5H), 7.48 (s, 1H) 8.66 (s, 1H), 9.85 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 105 (bp), 369 [M + H]+.
  • Verbindung II-4
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.21 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 3.47 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.75–3.98 (m, 7H), 6.78 (s, 3H), 7.41 (s, 1H) 8.65 (s, 1H), 9.87 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 151 (bp), 415 [M + H]+.
  • Verbindung II-5
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.21 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 3.50 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.90 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.77–7.37 (m, 4H), 7.49 (s, 1H) 8.72 (s, 1H), 9.93 (bs, 1H).
  • sMS (FAB) m/z: 121 (bp), 385 [M + H]+.
  • Verbindung II-6
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.22 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.47 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.90 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.18 (s, 4H), 7.50 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.95 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 105 (bp), 369 [M + H]+.
  • Verbindung II-7
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.21 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 3.47 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.88 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.23 (s, 4H), 7.48 (s, 1H) 8.67 (s, 1H), 9.92 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 125 (bp), 389 [M + H]+.
  • Verbindung II-8
  • MS (FAB) m/z: 237 (bp), 356 [M + H]+.
  • Verbindung II-9
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.24 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 3.50 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.88 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.80–7.45 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.94 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 109 (bp), 373 [M + H]+.
  • Verbindung II-10
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.35 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 3.50 (d, J = 5 Hz, 1H), 3.87–3.93 (m, 3H), 7.40–8.70 (m, 6H), 10.15 (bs, 1H).
  • MS (EI) m/z: 83 (bp), 399 [M+].
  • Verbindung II-11
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.24 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.53–3.18 (m, 4H), 3.48 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.89 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.71 (s, 3H), 7.49 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.87 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 151 (bp), 429 [M + H]+, mp. 93–95°C.
  • Verbindung II-12
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.23 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.47–3.17 (m, 4H), 3.46 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.87 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.57–7.22 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.82 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 71 (bp), 399 [M + H]+, mp. 136–137°C.
  • Verbindung II-13
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.21 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 3.48 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.88 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.60–6.98 (m, 3H), 7.08–7.40 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.90 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 121 (bp), 385 [M + H]+.
  • REFERENZBEISPIEL 4 – Synthese von 6-(4'-Phenylphenylacetylamino)-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran (II-14)
    Figure 01280001
  • Eine Chloroform (10 ml)-Lösung der Verbindung IV-15 (1,6 g, 3,86 mmol) wurde mit 3-Chlorperbenzoesäure (1,46 g, 2,2 äq.) bei 0°C versetzt und bei 0°C für 4 Stunden und bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Nach Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung zu der Mischung wurde diese mit Chloroform extrahiert und über Natriumsulfatanhydrid getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der erhaltene Rückstand mittels Silicagel-Säulenchromatografie (Hexan : Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt, wodurch das angestrebte Produkt (1,47 g, 89%) als blassgelber Feststoff erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3) δ: 1.24 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 3.47 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.89 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.19–7.74 (m, 10H), 8.75 (s, 1H), 9.92 (bs, 1H).
    MS (FAB) m/z: 167 (bp), 430 [M+], Smp. 171–174°C.
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren gemäss Referenzbeispiel 4 unter Verwendung der Verbindungen IV-14 und IV-20 anstelle der Verbindung IV-15 erhalten.
  • Figure 01290001
  • Verbindung II-15
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.21 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 3.45 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.87 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.73–7.43 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.05 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 121 (bp), 385 [M + H]+, mp. 134–135°C.
  • Verbindung II-16
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.24 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 3.53 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.95 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.20 (bs, 1H), 7.31 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.56–7.59 (m, 3H), 8.82 (s, 1H), 10.04 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 106 (bp), 412 [M + H]+.
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren gemäss Referenzbeispiel 4 unter Verwendung der Verbindung IV-22 anstelle der Verbindung IV-15 erhalten.
  • Verbindung II-17:
    Figure 01300001
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.22 (5, 3H), 1.54 (s, 3H), 3.45 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.88 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 6.73 (s, 3H), 7.50 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.96 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 135 (bp), 399 [M + H]+, mp. 146–147°C.
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren gemäss Referenzbeispiel 4 unter Verwendung der Verbindung IV-23 anstelle der Verbindung IV-15 erhalten.
  • Verbindung II-18:
    Figure 01300002
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.21 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7 Hz, 3H), 3.46 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.78 (q, J = 7 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.18–7.41 (m, 5H), 7.44 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.94 (bs, 1H).
  • MS (EI) m/z: 105 (bp), 368 [M+].
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren gemäss Referenzbeispiel 4 unter Verwendung der Verbindung IV-26 anstelle der Verbindung IV-15 erhalten.
  • Verbindung II-19:
    Figure 01310001
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.32 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.24–3.81 (m, 7H), 6.76–6.87 (m, 2H), 6.87–6.91 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.42 (s, 1H).
  • MS (EI) m/z: 352 (bp), 398 [M+].
  • REFERENZBEISPIEL 5 – Synthese von 6-(4'-Methoxyphenylacetylamino)-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran (II-20)
    Figure 01320001
  • Eine Ethylacetat (180 ml)-Lösung der Verbindung IV-5 (3,5 g, 9,5 mmol) wurde mit einem Squalen-Mangan-Komplex (Verbindung 45) (492,1 mg, 5 mol-%) und 4-Phenylpyridin-N-oxid (162,7 mg, 10 mol-%) versetzt. Nach Absenkung der Temperatur auf 0°C wurde die Mischung mit einer Natriumhypochloritlösung (1,645 mol/l) (6,35 ml, 1,1 äq.) versetzt und die Mischung wurde bei 0°C für 1 Stunde gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Vereinigung der extrahierten organischen Schichten und Waschen mit gesättigtem Salzwasser wurde das resultierende Produkt über Natriumsulfatanhydrid getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der erhaltene Rückstand mittels Silicagel-Säulenchromatografie (Hexan : Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt, wodurch das angestrebte Produkt (2,69 g, 74%) als gelbe Kristalle erhalten wurde.
  • Figure 01320002
  • Die spektralen Daten stimmten vollständig mit denjenigen der Verbindung II-5 überein.
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren gemäss Referenzbeispiel 4 unter Verwendung der Verbindung IV-16 anstelle der Verbindung IV-5 erhalten.
  • Figure 01330001
  • Verbindung II-21
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.24 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.58 (s, 3H), 3.48 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.90 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.00 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.77–7.36 (m, 4H), 7.50 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.94 (bs, 1H).
  • MS (EI) m/z: 107 (bp), 398 [M+], mp. 101–103°C.
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren gemäss Referenzbeispiel 5 unter Verwendung der Verbindung IV-28 anstelle der Verbindung IV-5 erhalten.
  • Verbindung II-22:
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 0.21 (s, 6H), 1.00 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 3.47 (d, J = 5 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.90 (d, J = 5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.89 (bs, 1H).
  • MS (EI) m/z: 220 (bp), 485 [M+].
  • [α]20 +4.0° (CHCl3).
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren gemäss Referenzbeispiel 5 unter Verwendung der Verbindung IV-18 anstelle der Verbindung IV-5 erhalten.
  • Verbindung II-23:
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.24 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 3.52 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.91 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.26–7.44 (m, 9H), 7.57 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.85 (bs, 1H).
  • MS (EI) m/z: 167 (bp), 430 [M+].
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren gemäss Referenzbeispiel 5 unter Verwendung der Verbindung IV-19 anstelle der Verbindung IV-5 erhalten.
  • Verbindung II-24:
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.23 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 3.52 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.94 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.52–7.62 (m, 10H), 8.83 (s, IH), 10.1 (bs, 1H).
  • MS (EI) m/z: 167 (bp), 431 [M + 1].
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren gemäss Referenzbeispiel 5 unter Verwendung der Verbindung Iv-22 anstelle der Verbindung IV-5 erhalten.
  • Verbindung II-25:
    Figure 01350001
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.25 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 3.50 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.92 (d, J = 4 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.78 (s, 3H), 7.53 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.99 (bs, 1H).
  • MS (EI) m/z: 135 (bp), 398 [M+], mp. 135–138°C.
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren gemäss Referenzbeispiel 5 unter Verwendung der Verbindung IV-24 anstelle der Verbindung IV-5 erhalten.
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.21 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 3.48 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 7.38–8.09 (m, 8H), 8.78 (s, 1H), 9.96 (bs, 1H).
  • MS (EI) m/z: 141 (bp), 404 [M+].
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren gemäss Referenzbeispiel 5 unter Verwendung der Verbindung IV-25 anstelle der Verbindung IV-5 erhalten.
  • Verbindung II-27:
    Figure 01360001
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.20 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 3.45 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 7.17–7.97 (m, 8H), 8.74 (s, 1H), 10.02 (bs, 1H).
  • MS (EI) m/z: 141 (bp), 404 [M+], mp. 140–142°C.
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren gemäss Referenzbeispiel 5 unter Verwendung der Verbindung IV-27 anstelle der Verbindung IV-5 erhalten.
  • Verbindung II-28:
    Figure 01370001
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.21 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.96 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.51–3.53 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.84 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.83–6.88 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.87 (bs, 1H).
  • MS (EI) m/z: 370 [M+] (bp).
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren gemäss Referenzbeispiel 5 unter Verwendung der Verbindung IV-29 anstelle der Verbindung IV-5 erhalten.
  • Verbindung II-29:
    Figure 01370002
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.22 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.80–2.00 (m, 4H), 2.40–2.60 (m, 2H), 3.32–3.45 (m, 2H), 3.50 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.40 (bs, 1H).
  • MS (EI) m/z. 140 (bp), 375 [M+].
  • REFERENZBEISPIEL 6 Verbindung II-30:
    Figure 01380001
  • Eine Tetrahydrofuran (0,39 ml)-Lösung von 6-(4-(t-Butyldimethylsiloxy)benzoyl)amino-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran (II-22) (39 mg, 0,080 mmol) und eine 1,0 M Tetrahydrofuranlösung von Tetrabutylammoniumfluorid (0,12 ml, 1,5 äq.) wurden bei 0°C für 1 Stunde und bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Nach Verdünnen der Mischung mit Wasser wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der erhaltene Rückstand mittels Silicagel-Dünnschichtchromatografie (Hexan : Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt, wodurch das angestrebte Produkt (24 mg, 81%) als gelbes Öl erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3) δ: 1.24 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 3.53 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.94 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 10.04 (bs, 1H).
    MS (EI) m/z: 370 [M+] (bp).
    [α]20 +3.8° (CHCl3).
  • REFERENZBEISPIEL 7 Verbindung II-31:
    Figure 01390001
  • Eine gemischte Lösung aus 1,4-Dioxan (152 ml) und Wasser (76 ml), worin 6-Acetamido-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran (synthetisiert nach dem Verfahren gemäss J. M. Evans et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 1127) (7,6 g, 27 mmol) und Natriumhydroxid (5,6 g, 5,0 äq.) aufgelöst waren, wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Nach Neutralisation der Mischung mit Salzsäure wurde das resultierende Produkt mit gesättigtem Salzwasser verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert und dann über Natriumsulfatanhydrid getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde das resultierende Produkt aus einem gemischten Lösungsmittel aus Ethanol unc Hexan umkristallisiert, wodurch 6-Amino-3,4-epoxy-3,4-dihdro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran (1,4 g, 22%) als orangefarbene Kristalle erhalten wurde.
  • Eine Dichlormethan (1,0 ml)-Lösung von 4-Dimethylaminophenylessigsäure (0,10 g, 0,56 mmol) und DMF (0,01 ml) wurde bei 0°C mit Thionylchlorid (0,07 g, 1 äq.) versetzt und für 2 Stunden bei 0°C gerührt. Die Mischung wurde mit Triethylamin (0,08 ml, 1 äq.) bei 0°C versetzt und bei 0°C für 10 Minuten gerührt. Dann wurde eine DMF (0,7 ml)-Lösung von 6-Amino-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran (66 mg, 0,28 mmol) und 60%-iges Natriumhydrid (12 mg, 0,31 mmol) tropfenweise zu der gerührten Lösung, die bei 0°C für 10 Minuten gerührt wurde, hinzugegeben und bei 0°C für 2 Stunden gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde die organische Schicht extrahiert und über Natriumsulfatanhydrid getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der erhaltene Rückstand mittels Silicagel-Dünnschichtchromatografie (Hexan : Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt, wodurch das angestrebte Produkt (25 mg, 22%) als hellbraunes Öl erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3) δ: 1.24 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.97 (s, 6H), 3.53 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.95 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 10.03 (bs, 1H).
    MS (EI) m/z: 397 [M+] (bp).
  • REFERENZBEISPIEL 8 Verbindung II-32:
    Figure 01400001
  • Eine THF (0,24 ml)-Methanol (0,18 ml)-Mischlösung von 6-(4-N,N-Dimethylaminophenylacetyl-amino)-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran (II-31) (30 mg, 0,075 mmol) und Kaliumoxid (36 ml, 8,5 äq.) wurden mit einer THF (0,04 ml)-Lösung von Iod (43 mg, 2,3 äq.) bei 0°C versetzt und für 6 Stunden bei 0°C gerührt. Nach der Zugabe von Dichlormethan (5 ml) zu der Mischung wurden unlösliche Bestandteile abfiltriert, und das erhaltene Filtrat wurde mit einer 15%-igen wässrigen Natriumthiosulfatlösung versetzt, mit Dichlormethan extrahiert und über Natriumsulfatanhydrid getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der erhaltene Rückstand mittels Silicagel-Dünnschichtchromatografie gereinigt, wodurch das angestrebte Produkt (13 mg, 45%) als gelbes Öl erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3) δ: 1.24 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.53 (d, J = 4 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.95 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 10.03 (bs, 1H).
    MS (EI) m/z: 120 (bp), 383 [M+].
    [α]25 –6,0° (CHCl3).
  • BEISPIEL I-1 – Synthese von trans-6-(Benzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-1-benzopyran-3-ol
    Figure 01410001
  • Eine Lösung von 6-(Benzoylamino)-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran (II-1) (147 mg, 0,43 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde mit Pyrrolidin (0,07 ml) versetzt und unter Rückfluss für 2 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen der Mischung auf Raumtemperatur wurde die Mischung eingeengt und der erhaltene Rückstand mittels Silicagel-Säulenchromatografie (Hexan : Ethylacetat = 3 : 1) gereinigt, wodurch das angestrebte Produkt (40,3 mg, 23%) als brauner Feststoff erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3) δ: 1.25 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.79–2.14 (m, 4H), 2.84–3.29 (m, 5H), 3.57 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.34–8.03 (m, 6H), 8.88 (s, 1H), 11, 08 (bs, 1H).
    MS (FAB) m/z: 105 (bp), 412 [M + H]+.
  • BEISPIEL I-2 – Synthese von trans-6-(Phenylacetylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-4-(1-pyrrolidinyl)-2H-1-benzopyran-3-ol
    Figure 01420001
  • Eine Lösung der Verbindung II-2 (100 mg, 0,28 mmol) in Ethanol (3 ml) wurde mit Pyrrolidin versetzt und unter Rückfluss für 45 Minuten erhitzt. Nach dem Abkühlen der Mischung auf Raumtemperatur und Einengung wurde der erhaltene Rückstand mittels Silicagel-Säulenchromatografie (Hexan : Ethylacetat = 2 : 1) gereinigt, wodurch das angestrebte Produkt (47,8 mg, 40%) als gelbes Pulver erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.85–2.20 (m, 4H), 2.90–3.30 (m, 5H), 3.59 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 4.03 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.35 (s, 5H), 7.54 (s, 1H), 8.70 (bs, 1H).
    MS (GAB) m/z: 95 (bp), 426 [M + H]+.
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung der Verbindungen II-2 bis II-13 anstelle der Verbindung II-2 erhalten.
  • Figure 01440001
  • Beispiel I-3
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.20 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.80–2.10 (m, 4H), 2.80–3.26 (m, 4H), 3.01 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.17 (s, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.95 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.80 (s, 3H), 7.48 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.87 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 151 (bp), 486 [M + H]+.
  • Beispiel I-4
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.15 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.24–3.12 (m, 6H), 3.42 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.80 (s, 6H), 6.69 (s, 3H), 7.30 (s, 5H), 7.47 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.82 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 85 (bp), 536 [M + H]+.
  • Beispiel I-5
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 0.99–1.39 (m, 6H), 1.49 (s, 3H), 2.28–2.95 (m, 4H), 3.50–4.07 (m, 10H), 6.69–6.89 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 8.55 (bs, 1H), 9.95 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 151 (bp), 460 [M + H]+.
  • Beispiel I-6
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.21 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.72–2.07 (m, 4H), 2.47–3.27 (m, 9H), 3.52 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.13 (s, 5H), 7.51 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.82 (bs, 1H),
  • MS (FAB) m/z: 105 (bp), 440 [M + H]+.
  • Beispiel I-7
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.16 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.25–3.31 (m, 8H), 3.46 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.17 (s, 5H), 7.50 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.87 (bs, 1H),
  • MS (FAS) m/z: 105 (bp), 414 [M + H]+.
  • Beispiel I-8
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.18 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.62–3.31 (m, 5H), 3.51 (d, J = 10 Hz), 3.90 (d, J = 10 Hz), 6.75–7.74 (m, 7H), 8.41 (s, 1H), 9.4z (bs, 1H),
  • MS (FAS) m/z: 96, 427 [M + H]+ (bp).
  • Beispiel I-9
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.20 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.79–2.12 (m, 4H), 2.69–3.25 (m, 5H), 3.53 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.96 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.80–7.38 (m, 4H), 7.54 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.92 (bs, 1H),
  • MS (FAB) m/z: 121 (bp), 456 [M + H]+.
  • Beispiel I-10
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.16 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.25–3.02 (m, 4H), 3.47 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.79–7.38 (m, 4H), 7.53 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.93 (bs, 1H),
  • MS (FAB) m/z: 121 (bp), 430 [M + H]+.
  • Beispiel I-11
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 0.99–1.40 (m, 9H), 1.47 (s, 3H), 2.14–2.68 (m, 2H), 3.04–3.61 (m, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.85 (s, 6H), 6.83 (s, 3H), 7.46 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.94 (bs, 1H),
  • MS (FAB) m/z: 151 (bp), 474 [M + H]+.
  • Beispiel I-12
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 0.25–0.68 (m, 4H), 1.21 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.99–2.98 (m, 3H), 3.56 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.74 (d, 3 = 10 Hz, 1H), 3.86 (s, 6H), 6.83 (s, 3H), 7.49 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.91 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 151 (bp), 472 [M + H]+.
  • Beispiel I-13
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.19 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.75–2.10 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.75–3.25 (m, 5H), 3.49 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.91 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.11 (s, 4H), 7.46 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.83 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 105 (bp), 440 [M + H]+.
  • Beispiel I-14
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.21 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.75–2.17 (m, 4H), 2.72–3.22 (m, 5H), 3.52 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 4.00 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.04–7.44 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.92 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 125 (bp), 460 [M + H]+.
  • Beispiel I-15
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.22 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.78–2.10 (m, 4H), 2.70–2.85 (m, 5H), 3.54 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.97 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.85–7.50 (m, 4H), 7.54 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.95 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 185, 444 [M + H]+.
  • Beispiel I-16
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.18 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.35–3.22 (m, 8H), 3.40–4.00 (m, 8H), 6.71 (s, 3H), 7.51 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.89 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 151, 474 [M + H]+.
  • Beispiel I-17
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.28 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.39–3.19 (m, 7H), 3.40–3.87 (m, 5H), 6.67–7.28 (m, 4H), 7.53 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.88 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 121 (bp), 444 [M + H]+.
  • Beispiel I-18
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.08–1.32 (m, 9H), 1.48 (s, 3H), 2.16–3.61 (m, 8H), 3.73 (s, 3H), 6.63–7.26 (m, 4H), 7.48 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.86 (bs, 1H),
  • MS (FAB) m/z: 121 (bp), 458 [M + H]+, mp. 109–111°C.
  • Beispiel I-19
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.27 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.80–2.20 (m, 4H), 2.50–3.35 (m, 9H), 3.57 (d, 3 = 10 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.00 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.66–7.30 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.89 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 121 (bp), 470 [M + H]+.
  • Beispiel I-20
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.08–1.33 (m, 9H), 1.48 (s, 3H), 2.14–2.70 (m, 2H), 3.06–3.64 (m, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.81–7.42 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.97 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 121 (bp), 444 [M + H]+, mp. 115–117°C.
  • Beispiel I-21
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 0.25–0.65 (m, 4H), 1.20 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.07–2.95 (m, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.77–7.45 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.97 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 121 (bp), 442 [M + H]+.
  • Beispiel I-22
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.19 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.50 (s, 6H), 2.97 (bs, 1H), 3.59–3.94 (m, 7H), 6.81–7.44 (m, 4H), 7.58 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.97 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 121 (bp), 430 [M + H]+, mp. 156–158°C.
  • Beispiel I-23
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.20 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.76–2.10 (m, 4H), 2.50–3.22 (m, 5H), 3.51 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.96 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.70–7.00 (m, 3H), 7.12–7.48 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.90 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 121 (bp), 456 [M + H]+.
  • I-24
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.15 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.36–2.96 (m, 4H), 3.55–3.91 (m, 7H), 6.66–7.01 (m, 3H), 7.14–7.46 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.91 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 121 (bp), 430 [[M + H]+, mp. 106–109°C.
  • Beispiel I-25
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 0.32–0.66 (m, 4H), 1.20 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.08–2.82 (m, 3H), 3.62–3.92 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.67–6.97 (m, 3H), 7.12–7.32 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.90 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 185 (bp), 442 [M + H]+.
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung der Verbindungen II-10 und II-14 bis II-16 anstelle der Verbindung II-2 erhalten.
  • Figure 01520001
  • Beispiel I-26
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 0.20–0.67 (m, 4H), 1.19 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.17–2.94 (m, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.73–7.44 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.02 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 121 (bp), 442 [M + H]+.
  • Beispiel I-27
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 0.30–0.62 (m, 4H), 1.19 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.15–2.70 (m, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 7.15–7.70 (m, 10H), 8.80 (s, 1H), 9.99 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 109 (bp), 524 [M + H]+.
  • Beispiel I-28
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.21 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.19–1.96 (m, 4H), 2.92–2.94 (m, 2H), 3.07–3.11 (m, 2H), 3.22 (s, 1H), 3.57 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.98 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.70 (s, 1H), 10.15 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 471 [M+] (bp).
  • Beispiel I-29
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.22 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.67–2.76 (m, 2H), 3.61 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.33 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.75 (s, 1H), 10.23 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 445 [M + H]+ (bp).
  • Beispiel I-30
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 0.41–0.53 (m, 4H), 1.20 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 2.33–2.36 (m, 1H), 3.65 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 7.55 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.84 (s, 1H), 10.20 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 90 (bp), 457 [M + H]+.
  • Beispiel I-31
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.15 (s, 3H), 1.24–1.26 (m, 6H), 1.50 (s, 3H), 3.27–3.35 (m, 2H), 3.60 (d, J = 9 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 7.55 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.25–8.28 (m, 2H), 8.82 (s, 1H), 10.18 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 185 (bp), 459 [M + H]+.
  • Beispiel I-32
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 0.41–0.54 (m, 4H), 1.20 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.35–2.37 (m, 1H), 2.92 (s, 1H), 3.64 (d, J = 9Hz, 1H), 3.71 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 7.19 (bs, 1H), 7.30–7.32 (m, 2H), 7.55–7.59 (m, 3H), 8.97 (s, 1H), 10.01 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 106 (bp), 469 [M + H]+.
  • Beispiel I-33
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.13–1.17 (m, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.62–2.77 (m, 2H), 3.55 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 7.26–7.31 (m, 3H), 7.55–7.57 (m, 3H), 8.70 (s, 1H), 9.98 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 457 [M+] (bp).
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung der Verbindung II-17 anstelle der Verbindung II-2 erhalten.
  • Figure 01550001
  • Beispiel I-34
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 0.32–0.67 (m, 4H), 1.19 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.16–2.82 (m, 3H), 3.56–3.77 (m, 4H), 5.90 (s, 2H), 6.76 (s, 3H), 7.50 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.96 (bs, 1H). MS (FAB) m/z: 135 (bp), 456 [M + H]+, mp. 140–142°C.
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung der Verbindung II-18 anstelle der Verbindung II-2 erhalten.
  • Figure 01550002
  • Beispiel I-35
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 0.28–0.65 (m, 4H), 1.18 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.62 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.15–2.90 (m, 3H), 3.47–4.03 (m, 3H), 7.10–7.40 (m, 5H), 7.47 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.95 (bs, 1H). MS (FAB) m/z: 105 (bp), 426 [M + H]+.
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung der Verbindung II-19 anstelle der Verbindung II-2 erhalten.
  • Figure 01560001
  • Beispiel I-36
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.50 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.05–2.93 (m, 2H), 3.25–3.65 (m, 10H), 3.71 (s, 3H), 6.60–7.40 (m, 6H).
  • MS (FAB) m/z: 121 (bp), 444 [M+].
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung der Verbindungen II-20 bis II-24 und II-30 bis II-32 anstelle der Verbindung II-2 erhalten.
  • Figure 01570001
  • Beispiel I-37
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.08–1.32 (m, 9H), 1.47 (s, 3H), 2.28–2.69 (m, 2H), 3.03–3.57 (m, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.75–7.35 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.90 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 121 (bp), 444 [M + H]+, mp. 117–118°C.
  • [α]25 +10.69° (CHCl3)
  • Beispiel I-38
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 0.32–0.65 (m, 4H), 1.19 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.10–2.82 (m, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.75–7.37 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.91 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 121 (bp), 444 [M + H]+, mp. 103–104°C.
  • [α]25 –7.53° (CHCl3).
  • Beispiel I-39
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 0.35–0.60 (m, 4H), 1.19 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.18–2.80 (m, 3H), 3.68–3.85 (m, 4H), 4.08 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.78–7.39 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.92 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 107 (bp), 456 [M + H]+.
  • Beispiel I-40
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 0.24 (s, 6H), 0.48–0.58 (m, 4H), 1.00 (s, 9H), 1.20 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.50–2.60 (m, 1H), 3.65–3.71 (m, 4H), 6.80 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.88 (bs, 1H).
  • MS (EI) m/z: 524 (bp), 542 [M+].
  • Beispiel I-41
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 0.38–0.51 (m, 4H), 1.19 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.33–2.35 (m, 1H), 3.64–3.70 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 6.87 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 10.02 (bs, 1H).
  • MS (EI) m/z: 108 (bp), 427 [M+].
  • Beispiel I-42
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 0.38–0.58 (m, 4H), 1.19 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.36–2.37 (m, 1H), 2.96 (s, 6H), 3.62-–.69 (m, 4H), 6.76 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.01 (bs, 1H).
  • MS (EI) m/z: 122 (bp), 455 [M+].
  • Beispiel I-43
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 0.36–0.53 (m, 4H), 1.18 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.32–2.37 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 3.62 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.96 (bs, 1H).
  • MS (EI) m/z: 440 (bp), 456 [M+].
  • Beispiel I-44
  • [α]20 –9.0° (CHCl3).
  • Beispiel I-45
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 0.39–0.56 (m, 4H), 1.26 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 2.36–2.41 (m, 1H), 2.77 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.77–6.79 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 8.86 (s, 2H), 10.03 (bs, 1H).
  • MS (EI) m/z: 469 (bp), 486 [M+].
  • Beispiel I-46
  • [α]20 –9.8° (CHCl3).
  • Beispiel I-47
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 0.37–0.53 (m, 4H), 1.19 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.29–2.34 (m, 1H), 3.64 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 7.25–7.43 (m, 9H), 7.58 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.81 (bs, 1H).
  • MS (EI) m/z: 470 (bp), 488 [M+].
  • [α]25 –2.3° (CHCl3).
  • Beispiel I-48
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 0.37–0.53 (m, 4H), 1.18 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.33–2.38 (m, 1H), 3.63 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 7.24–7.61 (m, 10H), 8.87 (s, 1H), 10.08 (bs, 1H).
  • MS (EI) m/z: 470 (bp), 488 [M+].
  • [α]20 –8.4° (CHCl3).
  • Beispiel I-49
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 0.35–0.53 (m, 4H), 1.19 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.34–2.39 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 3.62–3.72 (m, 4H), 6.59–6.66 (rn, 2H), 7.14–7.16 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.01 (bs, 1H).
  • MS (EI) m/z: 440 [M+] (bp).
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung der Verbindung II-25 anstelle der Verbindung II-2 erhalten.
  • Beispiel I-50
    Figure 01610001
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 0.29–0.66 (m, 4H), 1.20 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.09–2.79 (m, 3H), 3.59–3.77 (m, 4H), 5.90 (s, 2H), 6.76 (s, 3H), 7.51 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.96 (bs, 1H).
  • MS (EI) m/z: 135 (bp), 455 [M+].
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung der Verbindung II-26 anstelle der Verbindung II-2 erhalten.
  • Beispiel I-51
    Figure 01620001
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 0.32–0.62 (m, 4H), 1.12 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 7.32–8.02 (m, 8H), 8.78 (s, 1H), 9.89 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 141 (bp), 462 [M + H]+, mp. 185–188°C.
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung der Verbindung II-26 anstelle der Verbindung II-2 erhalten.
  • Beispiel I-52
    Figure 01620002
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.08–1.33 (m, 9H), 1.45 (s, 3H), 2.21–2.66 (m, 2H), 3.01–3.71 (m, 3H), 4.18 (s, 2H), 7.24–8.14 (m, 8H), 8.77 (s, 1H), 9.86 (bs, 1H).
  • MS (EI) m/z: 141 (bp), 463 [M+].
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung der Verbindung II-27 anstelle der Verbindung II-2 erhalten.
  • Beispiel I-53
    Figure 01630001
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 0.21–0.61 (m, 4H), 1.16 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 2.01–2.71 (m, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 7.14–7.91 (m, 8H), 8.76 (s, 1H), 9.99 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 141 (bp), 462 [M + H]+.
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung der Verbindung II-28 anstelle der Verbindung II-2 erhalten.
  • Beispiel I-54
    Figure 01640001
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 0.39–0.55 (m, 4H), 1.18 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.27–2.32 (m, 1H), 2.96 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.48–3.53 (m, 2H), 3.66 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 10 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 6.85–6.88 (m, 3H), 7.19 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.72–7.75 (m, 1H).
  • MS (EI) m/z: 428 [M+].
  • Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung der Verbindung II-29 anstelle der Verbindung II-2 erhalten.
  • Beispiel I-55
    Figure 01640002
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 0.44–0.54 (m, 4H), 1.20 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.85–2.05 (m, 4H), 2.35–2.65 (m, 3H), 3.35–3.55 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.37 (bs, 1H).
  • MS (EI) m/z: 113 (bp), 432 [M+].
  • [α]25 –12.7° (CHCl3).
  • Figure 01650001
  • BEISPIEL I-56
  • [α]25 +7.2° (CHCl3).
  • BEISPIEL I-57
  • [α]25 –10.9° (CHCl3).
  • BEISPIEL I-58 – Synthese von trans-6-(Phenylacetylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-4-(1-pyrrolyl)-2H-1-benzopyran-3-ol
    Figure 01660001
  • 6-(Phenylacetylamino)-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-1-benzopyran (II-2) wurde zu einer 6,9 %-igen Lösung von Ammoniak in Ethanol (10 ml) zugegeben und in einem Glasdruckrohr bei 80°C für 4 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und ein Aminoalkohol (117 mg) als braunes Öl erhalten.
  • Nach Auflösen des Aminoalkohols (117 mg) in Essigsäure (3 ml) wurde 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran (45 μl, 1,1 äq.) zugegeben und dann wurde unter Rückfluss für 2,5 Stunden erwärmt. Nach Abkühlen des resultierenden Produkts auf Raumtemperatur wurde eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfatanhydrid getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der erhaltene Rückstand mittels Silicagel-Säulenchromatografie (Hexan : Ethylacetat = 2 : 1) gereinigt, wodurch das angestrebte Produkt (etwa 50 mg) in Form oranger Kristalle erhalten wurde. Die Kristalle wurden aus Chloroform/Ether umkristallisiert, wodurch ein orangefarbenes Pulver erhalten wurde (39 mg, 29%, Smp. 174–176°C).
    1H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.46 (bs, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.86 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.86 (d, 10 Hz, 1H), 6.06–6.27 (m, 2H), 6.49–6.69 (m, 2H), 7.21 (s, 5H), 7.47 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 9.46 (bs, 1H).
    MS (FAB) m/z: 422 [M + H]+.
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel I-58 unter Verwendung der Verbindung II-5 anstelle der Verbindung II-2 erhalten.
  • Figure 01670001
  • Beispiel I-59
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.26 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.47 (bs, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.87 (d, 3 = 10 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.02–6.27 (m, 2H), 6.48–7.28 (m, 6H), 7.53 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 9.55 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 121 (bp), 452 [M + H]+.
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel I-58 unter Verwendung der Verbindung II-12 anstelle der Verbindung II-2 erhalten.
  • Beispiel I-60
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.29 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.32–3.17 (m, 5H), 3.91 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.14–6.34 (m, 2H), 6.58–6.75 (m, 2H), 7.03–7.35 (m, 5H), 7.59 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 9.54 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 96 (bp), 436 [M + H]+.
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach dem gleichen verfahren wie in Beispiel I-58 unter Verwendung der Verbindung II-4 anstelle der Verbindung II-2 erhalten.
  • Beispiel I-61
  • 1H NMR (CDCl3) δ: 1.29 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 2.75 (bs, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.87–4.07 (m, 7H), 4.96 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.17–6.32 (m, 2H), 6.62–6.92 (m, 5H), 7.60 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 9.67 (bs, 1H).
  • MS (FAB) m/z: 151 (bp), 482 [M + H]+. FORMULIERUNGSBETSPIEL 1 Formulierung von Tabletten:
    Verbindung 100 g
    Lactose 240 g
    Kristallcellulosepulver 580 g
    Maisstärke 330 g
    Hydroxypropylcellulose 80 g
    CMC-Ca 140 g
    Magnesiumstearat 30 g
    gesamt 1.500 g
  • Die oben genannten Komponenten wurden nach einem herkömmlichen Verfahren vermischt und dann tablettiert, wodurch 10.000 zuckerbeschichtete Tabletten hergestellt wurden, die jeweils 10 mg Wirkstoff enthielten. FORMULIERUNGSBEISPIEL 2 Formulierung von Kapseln:
    Verbindung 100 g
    Lactose 400 g
    Kristallcellulosepulver 950 g
    Magnesiumstearat 50 g
    gesamt 1.500 g
  • Die oben genannten Komponenten wurden nach einem herkömmlichen Verfahren vermischt und dann in Gelatinekapseln verpackt, wodurch 10.000 Kapseln erhalten wurden, die jeweils 10 mg des Wirkstoffs enthielten. FORMULIERUNGSBEISPIEL 3 Formulierung von Weichkapseln:
    Verbindung 100 g
    PEG 400 444 g
    gesättigtes Fettsäuretriglycerid 1.445 g
    Pfefferminzöl 1 g
    Polysorbat 80 10 g
    gesamt 2.000 g
  • Die oben genannten Komponenten wurden nach einem herkömmlichen Verfahren vermischt und in Nr. 3 Weichgelatinekapseln verpackt, wodurch 10.000 Weichkapseln erhalten wurden, die jeweils 10 mg des Wirkstoffs enthielten. FORMULIERUNGSBEISPIEL 4 Salbenformulierung:
    Verbindung 1,0 g
    flüssiges Paraffin 10,0 g
    Cetanol 20,0 g
    weisse Vaseline 68,4 g
    Ethylparaben 0,1 g
    P-Menthol 0,5 g
    gesamt 100,0 g
  • Die oben genannten Komponenten wurden nach einem herkömmlichen Verfahren vermischt, wodurch 1 g Salbe erhalten wurde. FORMULIERUNGSBEISPIEL 5 Formulierung von Suppositorien:
    Verbindung 10 g
    Witepsol H15* 475 g
    Witepsol W35* 514 g
    Polysorbat 80 1 g
    gesamt 1.000 g
  • Die oben genannten Komponenten wurden nach einem herkömmlichen Verfahren schmelzgemischt und in Suppositorienbehälter gegossen, gefolgt von Verfestigung durch Abkühlung, wodurch 1.000 Suppositorien von je 1 g erhalten wurden, die jeweils 10 mg des Wirkstoffs enthielten. FORMULIERUNGSBEISPIEL 6 Injektionsformulierung:
    Verbindung 1 mg
    destilliertes Wasser für Injektionen 5 ml
  • Die Formulierung wird durch Auflösung der Verbindung in destilliertem Wasser hergestellt, sobald sie benötigt wird.
  • PHARMAZEUTISCHE TESTBEISPIELE
  • Wirkung auf die Herzfrequenz:
  • Verfahren:
  • Männliche Hartley-Meerschweinchen wurden getötet. Ihre Herzen wurden rasch entnommen und die rechten Vorkammern wurden von den Herzventrikeln isoliert. Vorkammern wurden in ein Organbad, das Krebs-Henseleit-Lösung enthielt und mit 95% O2/5% CO2 bei 31°C belüftet wurde, gegeben. Die angelegte Diastolenspannung betrug 1 g, und die entwickelte Spannung wurde isometrisch unter Verwendung eines Kraftverschiebungswandlers gemessen. Die Zubereitungen wurden unter Ersetzung der Lösung in der Badlösung äquilibriert.
  • Nach einem Äquilibrierungszeitraum wurde zur Bestimmung der maximalen Antwort kumulativ Isoproterenol zu der Zubereitung zugegeben. Die Vorkammer wurde dann gewaschen und für 60 Minuten unter Austausch der Lösung äquilibriert. Anschliessend wurde jede Verbindung (10, 30, 100 und 300 μM) kumulativ zu der Zubereitung zugegeben. Die Daten sind angegeben als Prozent der maximalen Antwort, die durch die vorhergehende Einwirkung von Isoproterenol hervorgerufen wurde.
  • Ergebnis:
  • Die Verbindungen riefen in einer konzentrationsabhängigen Weise eine negative chronotrope Wirkung hervor, wie in der folgenden Tabelle gezeigt.
  • TABELLE
    Figure 01730001
  • ERFINDUNGSGEMÄSSE WIRKUNGEN:
  • Diese Verbindungen sind aufgrund ihrer negativen chronotropen Wirkung nützliche Wirkstoffe zur Behandlung von Herzversagen.

Claims (28)

  1. Chromanderivate der Formel (I):
    Figure 01740001
    [worin R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-6-Alkylgruppe {die Alkylgruppe ist unsubstituiert oder mit einem Halogenatom, einer Carboxylgruppe, einer C1-6-Alkoxygruppe, einer C1-6-Alkoxygruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Formylgruppe, einer Cyanogruppe oder einer Nitrogruppe substituiert}, eine C1-6-Alkoxygruppe {die Alkoxygruppe ist unsubstituiert oder mit einem Halogenatom, einer Carboxylgruppe, einer C2-6-Alkoxycarbonylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Phenylgruppe (die Phenylgruppe ist unsubstituiert oder mit R2 substituiert (R2 stellt ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine C1-4-Alkylgruppe oder eine C1-4-Alkoxygruppe dar)), einer Formylgruppe, einer Cyanogruppe oder einer Nitrogruppe substituiert}, eine C3-6-Cycloalkylgruppe {die Cycloalkylgruppe ist unsubstituiert oder mit einem Halogenatom, einer Carboxylgruppe, einer C2-6-Alkoxycarbonylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer C1-6-Alkoxygruppe, einer Phenylgruppe (die Phenylgruppe ist unsubstituiert oder mit R2 substituiert), einer Formylgruppe, einer Cyanogruppe oder einer Nitrogruppe substituiert}, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Formamidgruppe, eine Cyanamidgruppe, eine Aminogruppe, eine C1-6-Alkylaminogruppe, eine Di-C1-6-alkylamino-Gruppe {die Alkylaminogruppe und die Di-C1-6-alkylamino-Gruppe sind unsubstituiert oder mit einem Halogenatom, einer Carboxylgruppe, einer C2-6-Alkoxycarbonylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Formylgruppe, einer Cyanogruppe oder einer Nitrogruppe substituiert}, eine C1-6-Alkylcarbonylaminogruppe, eine C1-6-Alkylsulfonylaminogruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine C1-6-Alkylaminocarbonylgruppe, eine Di-C1-6-alkylaminocarbonyl-Gruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, eine C1-6-Alkylcarbonyloxygruppe, eine C1-6-Alkylharnstoffgruppe, eine C1-6-Alkylthioharnstoffgruppe, eine Aryl-C1-6-alkylamino-Gruppe, eine Di(aryl-C1-6-alkylamino-Gruppe, eine Arylcarbonylaminogruppe, eine Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino-Gruppe, eine Arylsulfonylaminogruppe, eine Aryl-C1-6-alkylsulfonylamino-Gruppe, eine Aryl-C1-6-alkylaminocarbonyl-Gruppe, eine Di(aryl-C1-6-alkyl)aminocarbonyl-Gruppe, eine Arylcarbonylgruppe, einen Aryl-C1-6-alkylcarbonyl-Gruppe, eine Aryloxycarbonylgruppe, eine Aryl-C1-6-alkyloxycarbonyl-Gruppe, eine Arylcarbonyloxygruppe, eine Aryl-C1-6-alkylcarbonyloxy-Gruppe, eine Arylharnstoffgruppe, eine Aryl-C1-6-alkylharnstoff-Gruppe, eine Arylthioharnstoffgruppe oder eine Aryl-C1-6-Alkylthioharnstoffgruppe {die Aryl-C1-6- alkylamino-Gruppe, Di(aryl-C1-6-alkyl)amino-Gruppe, Arylcarbonylaminogruppe, Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino-Gruppe, Arylsulfonylaminogruppe, Aryl-C1-6-alkylsulfonylamino-Gruppe, Aryl-C1-6-alkylaminocarbonyl-Gruppe, Di(aryl-C1-6-alkyl)aminocarbonyl-Gruppe, Arylcarbonylgruppe, Aryl-C1-6-alkylcarbonyl-Gruppe, Aryloxycarbonylgruppe, Aryl-C1-6-alkyloxycarbonyl-Gruppe, Arylcarbonyloxygruppe, Aryl-C1-6-alkylcarbonyloxy-Gruppe, Arylharnstoffgruppe, Aryl-C1-6-alkylharnstoff-Gruppe, Arylthioharnstoffgruppe und Aryl-C1-6-alkylthioharnstoff-Gruppe ist jeweils unsubstituiert oder mit R19 substituiert (R19 stellt ein Halogenatom, eine Carboxylgruppe, eine C2-6-Alkoxycarbonylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine C1-6-Alkoxygruppe, eine Phenylgruppe (die Phenylgruppe ist unsubstituiert oder mit R2 substituiert), eine Formylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine Nitrogruppe dar)}, R3 und R4 repräsentieren jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkylgruppe {die Alkylgruppe ist unsubstituiert oder mit einem Halogenatom, einer C1-6-Alkoxygruppe oder einer Hydroxylgruppe substituiert} oder R3 und R4 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C3-6-Cycloalkylgruppe, R5 ist eine Hydroxylgruppe oder eine C1-6-Alkylcarbonyloxygruppe oder bildet zusammen mit R6 eine Bindung, R6 ist ein Wasserstoffatom oder bildet zusammen mit R5 eine Bindung, R7 und R8 repräsentieren jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe {die Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Alkinylgruppe und Cycloalkylgruppe sind jeweils unsubstituiert oder mit R19 substituiert}, eine Phenylgruppe (die Phenylgruppe ist unsubstituiert oder mit R2 substituiert), C(=Y1)Z1R10 oder C(=Y1)R10 {Y1 ist ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR11 (R11 ist ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine C1-6-Alkylgruppe oder eine C1-6-Alkoxygruppe), Z1 ist ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR13 (R13 hat die gleiche Bedeutung wie für R10 definiert), R10 ist ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe {die Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Alkinylgruppe und Cycloalkylgruppe sind jeweils unsubstituiert oder mit R19 substituiert) oder eine Phenylgruppe (die Phenylgruppe ist unsubstituiert oder mit R2 substituiert)}, oder R7 und R8 bilden zusammen eine 1,4-Butylengruppe oder eine 1,5-Pentylengruppe {die Butylengruppe und Pentylengruppe ist jeweils unsubstituiert oder substituiert mit einer C1-4-Alkylgruppe, einer Phenylgruppe (die Phenylgruppe ist unsubstituiert oder mit R2 substituiert), einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer C1-4-Alkoxygruppe oder einer C1-6-Alkylcarbonyloxygruppe}, oder R7 und R8 bilden zusammen (CH2)lX1(CH2)p (worin l und p jeweils 1, 2 oder 3 darstellen, wobei die Summe aus beiden 3, 4 oder 5 ist, und X1 ist ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, NR14 (R14 ist ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe (die Phenylgruppe ist unsubstituiert oder mit R2 substituiert))), oder R7 und R8 bilden zusammen (CH2)qZ1C(=Y1) oder (CH2)qC(=Y1) (q ist 2, 3 oder 4 und Z1 und Y1 haben die gleichen Bedeutungen wie oben definiert), oder R7 und R8 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolylgruppe, eine Pyrazolylgruppe, eine Imidazolylgruppe, eine 1,2,3-Triazolylgruppe, eine 1,2,4-Triazolylgruppe oder eine 1,2,3,4-Tetrazolylgruppe, wobei alle unsubstituiert oder mit R15 substituiert sind (R15 hat die gleiche Bedeutung wie für R10 definiert), n ist 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4, X ist C=O, CH2, SO2 oder NR16 (R16 hat die gleiche Bedeutung wie für R14 definiert), Y ist NR17 (R17 hat die gleichen Bedeutung wie für R14 definiert), wenn X C=O, CH2 oder SO2 ist, und ist C=O, wenn X NR16 ist, Z ist nicht vorhanden oder repräsentiert CH2 oder NR18 (R18 hat die gleiche Bedeutung wie für R14 definiert), W ist.
    Figure 01780001
    Figure 01790001
    (worin R9 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-6-Alkylgruppe (die Alkylgruppe ist unsubstituiert oder mit einem Halogenatom oder einer C1-6-Alkoxygruppe substituiert), eine C1-6-Alkoxygruppe (die Alkoxygruppe ist unsubstituiert oder mit einem Halogenatom substituiert), eine Phenylgruppe (die Phenylgruppe ist unsubstituiert oder mit R2 substituiert), eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe, eine Formamidgruppe, eine Aminogruppe, eine C1-6-Alkylaminogruppe, eine Di-C1-6-Alkylaminogruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylaminogruppe, eine C1-6-Alkylsulfonylaminogruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine C1-6-Alkylaminocarbonylgruppe, eine Di-C1-6-alkylaminocarbonyl-Gruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, eine Aminosulfonylgruppe, eine C1-6-Alkylsulfonylgruppe, eine Carboxylgruppe oder eine Arylcarbonylgruppe repräsentiert, m ist eine ganze Zahl von 1–3 und R12 ist eine C1-4-Alkylgruppe)] oder deren Salze.
  2. Chromanderivate oder deren Salze gemäss Anspruch 1, worin die Substitutionsposition von R1 am Chromanring in der 7- oder 8-Position ist, die Substitutionsposition von Z am Chromanring ist in der 6-Position und die Kombination -X-Y-Z- ist -C(O)-NH-, -C(O)-NMe-, -C(O)-NH-CH2-, -CH2-NH-, -CH2-NH-CH2-, -SO2-NH- oder -NH-C(O)-NH-.
  3. Chromanderivate oder deren Salze gemäss Anspruch 2, worin R3 und R4 beide eine C1-6-Alkylgruppe repräsentieren {die Alkylgruppe ist unsubstituiert oder mit einem Halogenatom, einer C1-6-Alkoxygruppe oder einer Hydroxylgruppe substituiert}.
  4. Chromanderivate oder deren Salze gemäss Anspruch 3, worin R5 eine Hydroxylgruppe ist oder zusammen mit R6 eine Bindung darstellt.
  5. Chromanderivate oder deren Salze gemäss Anspruch 2, worin R7 und R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe {die Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Alkinylgruppe und Cycloalkylgruppe ist unsubstituiert oder mit einem Halogenatom, einer Carboxylgruppe, einer C2-6-Alkoxycarbonylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer C1-6-Alkoxygruppe, einer Phenylgruppe (die Phenylgruppe ist unsubstituiert oder mit R2 substituiert (R2 ist ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine C1-4-Alkylgruppe oder eine C1-4-Alkoxygruppe)), einer Formylgruppe, einer Cyanogruppe oder einer Nitrogruppe substituiert}, oder eine Phenylgruppe (die Phenylgruppe ist unsubstituiert oder mit R2 substituiert), repräsentieren, R7 und R8 bilden zusammen eine 1,4-Butylengruppe oder eine 1,5-Pentylengruppe {die Butylengruppe und Pentylengruppe ist jeweils unsubstituiert oder mit einer C1-4-Alkylgruppe, einer Phenylgruppe (die Phenylgruppe ist unsubstituiert oder mit R2 substituiert), einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer C1-4-Alkoxygruppe oder einer C1-4-Alkylcarbonyloxygruppe substituiert}, oder R7 und R8 bilden zusammen (CH2)lX1(CH2)p (worin l und p jeweils 1, 2 oder 3 darstellen, wobei die Summe aus beiden 3, 4 oder 5 beträgt, und X1 ist ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR14 (R14 ist unsubstituiert oder mit einem Wasserstoffatom, einer C1-4-Alkylgruppe oder einer Phenylgruppe substituiert (die Phenylgruppe ist unsubstituiert oder mit R2 substituiert))), oder R7 und R8 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolylgruppe, eine Pyrazolylgruppe, eine Imidazolylgruppe, eine 1,2,3-Triazolylgruppe, eine 1,2,4-Triazolylgruppe oder eine 1,2,3,4-Tetrazolylgruppe, wobei alle unsubstituiert oder mit R15 substituiert sind (R15 hat die gleiche Bedeutung wie für R10 definiert).
  6. Chromanderivate oder deren Salze gemäss Anspruch 4, worin R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C2-6-Alkenylgruppe, eine C2-6-Alkinylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe {die Alkylgruppe, Alkenylgruppe, Alkinylgruppe und Cycloalkylgruppe ist jeweils unsubstituiert oder mit einem Halogenatom, einer Carboxylgruppe, einer C2-6-Alkoxycarbonylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer C1-6-Alkoxygruppe, einer Phenylgruppe (die Phenylgruppe ist unsubstituiert oder mit R2 substituiert (R2 ist ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine C1-4-Alkylgruppe oder eine C1-4-Alkoxygruppe)), einer Formylgruppe, einer Cyanogruppe oder einer Nitrogruppe substituiert} eine Phenylgruppe (die Phenylgruppe ist unsubstituiert oder mit R2 substituiert) darstellen, R7 und R8 bilden zusammen eine 1,4-Butylengruppe oder eine 1,5-Pentylengruppe {die Butylengruppe und die Pentylengruppe ist unsubstituiert oder mit einer C1-4-Alkylgruppe, einer Phenylgruppe (die Phenylgruppe ist unsubstituiert oder mit R2 substituiert), einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer C1-4-Alkoxygruppe oder einer C1-4-Alkylcarbonyloxygruppe substituiert} oder R7 und R8 bilden zusammen (CH2)lX1(CH2)p (worin l und p jeweils 1, 2 oder 3 darstellen, wobei die Summe aus beiden 3, 4 oder 5 beträgt, und X1 ist ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR14 (R14 ist ein Wasserstoffatom, ein C1-4-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe (die Phenylgruppe ist unsubstituiert oder mit R2 substituiert))), oder R7 und R8 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolylgruppe, eine Pyrazolylgruppe, eine Imidazolylgruppe, eine 1,2,3-Triazolylgruppe, eine 1,2,4-Triazolylgruppe oder eine 1,2,3,4-Tetrazolylgruppe, wobei alle unsubstituiert oder mit R15 substituiert sind (R15 hat die gleiche Bedeutung wie oben definiert).
  7. Chromanderivate oder deren Salze gemäss Anspruch 2, worin R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-6-Alkylgruppe (die Alkylgruppe ist unsubstituiert oder mit einem Halogenatom, einer C1-6-Alkoxygruppe oder einer Hydroxylgruppe substituiert), eine C1-6-Alkoxygruppe (die Alkoxygruppe ist unsubstituiert oder mit einem Halogenatom substituiert), eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Formamidgruppe, eine Cyanamidgruppe, eine Aminogruppe, eine C1-6-Alkylaminogruppe, eine Di-C1-6-alkylamino-Gruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylaminogruppe, eine Arylcarbonylaminogruppe, eine Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino-Gruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine C1-6-Alkylaminocarbonylgruppe, eine Di-C1-6-alkylaminocarbonyl-Gruppe, eine Aryl-C1-6-alkylaminocarbonyl-Gruppe, eine Di(aryl-C1-6-alkyl)aminocarbonyl-Gruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe, eine Arylcarbonylgruppe, eine Aryl-C1-6-alkylcarbonyl-Gruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, eine Aryloxycarbonylgruppe, eine Aryl-C1-6-alkyloxycarbonyl-Gruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylaminogruppe, eine Arylcarbonylaminogruppe oder eine Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino-Gruppe darstellt.
  8. Chromanderivate oder deren Salze gemäss Anspruch 5, worin R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-6-Alkylgruppe (die Alkylgruppe ist unsubstituiert oder mit einem Halogenatom, einer C1-6-Alkoxygruppe oder einer Hydroxylgruppe substituiert), eine C1-6-Alkoxygruppe (die Alkoxygruppe ist unsubstituiert oder mit einem Halogenatom substituiert), eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Formamidgruppe, eine Cyanamidgruppe, eine Aminogruppe, eine C1-6-Alkylaminogruppe, eine Di-C1-6-alkylamino-Gruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylaminogruppe, eine Arylcarbonylaminogruppe, eine Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino-Gruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine C1-6-Alkylaminocarbonylgruppe, eine Di-C1-6-alkylaminocarbonyl-Gruppe, eine Aryl-C1-6-alkylaminocarbonyl-Gruppe, eine Di(aryl-C1-6-alkyl)aminocarbonyl-Gruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe, eine Arylcarbonylgruppe, eine Aryl-C1-6-alkylcarbonyl-Gruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, eine Aryloxycarbonylgruppe, eine Aryl-C1-6-alkyloxycarbonyl-Gruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylaminogruppe, eine Arylcarbonylaminogruppe oder eine Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino-Gruppe darstellt.
  9. Chromanderivate oder deren Salze gemäss Anspruch 6, worin R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-6-Alkylgruppe (die Alkylgruppe ist unsubstituiert oder mit einem Halogenatom, einer C1-6-Alkoxygruppe oder einer Hydroxylgruppe substituiert), eine C1-6-Alkoxygruppe (die Alkoxygruppe ist unsubstituiert oder mit einem Halogenatom substituiert), eine C1-6-Cycloalkylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Formamidgruppe, eine Cyanamidgruppe, eine Aminogruppe, eine C1-6-Alkylaminogruppe, eine Di-C1-6-alkylamino-Gruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylaminogruppe, eine Arylcarbonylaminogruppe, eine Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino-Gruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine C1-6-Alkylaminocarbonylgruppe, eine Di-C1-6-alkylaminocarbonyl-Gruppe, eine Aryl-C1-6-alkylaminocarbonyl-Gruppe, eine Di(aryl-C1-6-alkyl)aminocarbonyl-Gruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe, eine Arylcarbonylgruppe, eine Aryl-C1-6-alkylcarbonyl-Gruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, eine Aryloxycarbonylgruppe, eine Aryl-C1-6-alkyloxycarbonyl-Gruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylaminogruppe, eine Arylcarbonylaminogruppe oder eine Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino-Gruppe darstellt.
  10. Chromanderivate oder deren Salze gemäss Anspruch 7, worin R9 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C1-6-Alkoxygruppe (die Alkoxygruppe ist unsubstituiert oder mit einem Halogenatom substituiert), eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe, eine Aminogruppe, eine C1-6-Alkylaminogruppe, eine Di-C1-6-alkylamino-Gruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylaminogruppe, eine C1-6-Alkylsulfonylaminogruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine C1-6-Alkylaminocarbonylgruppe, eine Di-C1-6-alkylaminocarbonylgruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, eine Aminosulfonylgruppe, eine C1-6-Alkylsulfonylgruppe oder eine Carboxylgruppe darstellt.
  11. Chromanderivate oder deren Salze gemäss Anspruch 8, worin R9 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C1-6-Alkoxygruppe (die Alkoxygruppe ist unsubstituiert oder mit einem Halogenatom substituiert), eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe, eine Aminogruppe, eine C1-6-Alkylaminogruppe, eine Di-C1-6-alkylamino-Gruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylaminogruppe, eine C1-6-Alkylsulfonylaminogruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine C1-6-Alkylaminocarbonylgruppe, eine Di-C1-6-alkylaminocarbonylgruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, eine Aminosulfonylgruppe, eine C1-6-Alkylsulfonylgruppe oder eine Carboxylgruppe darstellt.
  12. Chromanderivate oder deren Salze gemäss Anspruch 9, worin R9 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C1-6-Alkoxygruppe (die Alkoxygruppe ist unsubstituiert oder mit einem Halogenatom substituiert), eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe, eine Aminogruppe, eine C1-6-Alkylaminogruppe, eine Di-C1-6-alkylamino-Gruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylaminogruppe, eine C1-6-Alkylsulfonylaminogruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine C1-6-Alkylaminocarbonylgruppe, eine Di-C1-6-alkylaminocarbonylgruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylgruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, eine Aminosulfonylgruppe, eine C1-6-Alkylsulfonylgruppe oder eine Carboxylgruppe darstellt.
  13. Chromanderivate oder deren Salze gemäss Anspruch 10, worin R3 und R4 beide Methylgruppe darstellen.
  14. Chromanderivate oder deren Salze gemäss Anspruch 11, worin R3 und R4 beide Methylgruppe darstellen.
  15. Chromanderivate oder deren Salze gemäss Anspruch 12, worin R3 und R4 beide Methylgruppe darstellen.
  16. Chromanderivate oder deren Salze gemäss Anspruch 15, worin R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C3-6-Cycloalkylgruppe {die Alkylgruppe und Cycloalkylgruppe ist unsubstituiert oder substituiert mit einem Halogenatom, einer Carboxylgruppe, einer C2-6-Alkoxycarbonylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer C1-6-Alkoxygruppe, einer Phenylgruppe (die Phenylgruppe ist unsubstituiert oder mit R2 substituiert (R2 stellt ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine C1-4-Alkylgruppe oder eine C1-4-Alkoxygruppe dar)), einer Formylgruppe, einer Cyanogruppe oder einer Nitrogruppe}, oder eine Phenylgruppe (die Phenylgruppe ist unsubstituiert oder mit R2 substituiert) darstellen, oder R7 und R8 bilden zusammen eine 1,4-Butylengruppe oder eine 1,5-Pentylengruppe {die Butylengruppe und Pentylengruppe sind unsubstituiert oder substituiert mit einer C1-4-Alkylgruppe, einer Phenylgruppe (die Phenylgruppe ist unsubstituiert oder mit R2 substituiert), einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer C1-4-Alkoxygruppe oder einer C1-4-Alkylcarbonyloxygruppe} oder R7 und R8 bilden zusammen (CH2)lX1(CH2)p (worin l und p jeweils 1, 2 oder 3 darstellen, wobei die Summe aus beiden 3, 4 oder 5 beträgt, und X1 ist ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR14 (R14 ist ein Wasserstoffatom, ein C1-4-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe (die Phenylgruppe ist unsubstituiert oder mit R2 substituiert))), oder R7 und R8 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolylgruppe, eine Pyrazolylgruppe oder eine Imidazolylgruppe, die unsubstituiert oder mit R15 substituiert ist (R15 hat die gleiche Bedeutung wie für R10 definiert), W ist
    Figure 01880001
    worin R9 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C1-6-Alkoxygruppe (die Alkoxygruppe ist unsubstituiert oder mit einem Halogenatom substituiert), eine Phenylgruppe (die Phenylgruppe ist unsubstituiert oder mit R2 substituiert), eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe, eine Formamidgruppe, eine Aminogruppe, eine C1-6-Alkylaminogruppe, eine Di-C1-6-alkylaminogruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylaminogruppe, eine C1-6-Alkylsulfonylaminogruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine C1-6-Alkylaminocarbonylgruppe, eine Di-C1-6-Alkylaminocarbonylgruppe, eine C1-6 Alkylcarbonylgruppe, eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe, eine Aminosulfonylgruppe, eine C1-6- Alkylsulfonylgruppe oder eine Carboxylgruppe darstellt.
  17. Chromanderivate oder deren Salze gemäss Anspruch 16, worin R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C1-6-Alkylgruppe (die Alkylgruppe ist unsubstituiert oder mit einem Halogenatom substituiert), eine C3-6-Cycloalkylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Formamidgruppe, eine Aminogruppe, eine C1-6-Alkylaminogruppe, eine Di-C1-6-alkylamino-Gruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylaminogruppe, eine Arylcarbonylaminogruppe, eine Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino-Gruppe, eine Aminocarbonylgruppe, eine C1-6-Alkylaminocarbonylgruppe, eine Di-C1-6-alkylaminocarbonyl-Gruppe oder eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe darstellt.
  18. Chromanderivate oder deren pharmakologisch annehmbaren Salze gemäss Anspruch 17, worin R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-6-Alkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe darstellen, oder R7 und R8 bilden zusammen 1,4-Butylengruppe oder eine 1,5-Pentylengruppe, oder R7 und R8 bilden zusammen (CH2)lX1(CH2)p (worin l und p jeweils 1, 2 oder 3 darstellen, wobei die Summe aus beiden 3, 4 oder 5 beträgt, und X1 ist ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder NR14 (R14 ist ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe), oder R7 und R8 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolylgruppe oder eine Imidazolylgruppe.
  19. Chromanderivate oder deren pharmakologisch annehmbaren Salze gemäss Anspruch 18, worin die Kombination X-Y-Z -C(O)-NH-, -C(O)-NMe- oder -NH-C(O)-NH- ist.
  20. Chromanderivate oder deren Salze gemäss Anspruch 19, worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Aminogruppe, eine C1-6-Alkylaminogruppe, eine Di-C1-6-alkylamino-Gruppe, eine C1-6-Alkylcarbonylaminogruppe, eine Aryl-C1-6-alkylcarbonylamino-Gruppe oder eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe darstellt.
  21. Chromanderivate oder deren Salze gemäss Anspruch 20, worin R1 eine Nitrogruppe oder eine Cyanogruppe ist.
  22. Chromanderivate oder deren Salze gemäss Anspruch 21, worin R7 eine C1-6-Alkylgruppe oder eine C3-6-Cycloalkylgruppe ist, R8 ist ein Wasserstoffatom und R7 und R8 bilden zusammen eine 1,4-Butylengruppe oder R7 und R8 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolylgruppe.
  23. Chromanderivate oder deren Salze gemäss Anspruch 22, worin R1 eine Nitrogruppe ist, und R7 und R8 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolylgruppe, und die Kombination X-Y-Z ist -C(O)-NH-, und R9 ist ein Wasserstoffatom oder eine C1-6-Alkoxygruppe.
  24. Chromanderivate oder deren Salze gemäss Anspruch 22, worin R1 eine Nitrogruppe ist, und R7 und R8 bilden zusammen eine 1,4-Butylengruppe, R9 ist ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe oder eine Nitrogruppe.
  25. Chromanderivate oder deren Salze gemäss Anspruch 22, worin R1 eine Nitrogruppe ist, R7 ist eine Cyclopropylgruppe, R8 ist ein Wasserstoffatom, R9 ist ein Wasserstoffatom, eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Phenylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Methylaminogruppe, eine Dimethylaminogruppe oder eine Acetamidogruppe und die Kombination X-Y-Z ist -C(O)-NH-.
  26. Chromanderivate und deren Salze gemäss Anspruch 22, worin R1 eine Nitrogruppe ist, R7 ist eine Methylgruppe oder eine Isopropylgruppe, R8 ist ein Wasserstoffatom und R9 ist ein Wasserstoffatom, eine Methoxygruppe, eine Phenylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine Acetamidogruppe.
  27. Medikamente, die als Wirkstoff die Chromanderivate oder deren Salze gemäss Anspruch 1 enthalten.
  28. Medikamente zur Heilung von Herzinsuffizienz, die als Wirkstoff das Chromanderivat oder dessen Salze enthalten.
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