JP2899433B2

JP2899433B2 - アルキレンジオキシベンゼン誘導体およびそれを有効成分とする抗不安薬

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Publication number: JP2899433B2
Application number: JP4986091A
Authority: JP
Inventors: 平太郎岩田; 明道馬場; 敏夫松田; 三生江川; 昭広戸部; 健一斎藤
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1991-03-14
Filing date: 1991-03-14
Publication date: 1999-06-02
Anticipated expiration: 2014-06-02
Also published as: JPH04288072A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、特定の光学活性なアル
キレンジオキシベンゼン誘導体またはその酸付加塩、お
よびそれを有効成分とする抗不安薬に関するものであ
る。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする問題点】近
年、社会環境の急速な多様化に伴い、精神的不安に対す
る関心が高まりつつある。従来の抗不安薬として、ベン
ゾジアゼピン系化合物が知られている。また、近年該ベ
ンゾジアゼピン系化合物とは異なる作用メカニズムをも
つ新規抗不安薬としてブスピロン（Ｂｕｓｐｉｒｏｎ
ｅ）〔Ｎ−（４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
ペラジニル）ブチル）−１、１−シクロペンタンジアセ
タミド塩酸塩〕等が知られているが、更に新規の抗不安
薬の出現が望まれている。

【０００３】一方、アルキレンジオキシベンゼン誘導体
として、下記（II）式の化合物

【化２】（式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を表わし、
Ｘは酸素原子またはメチレン基を表わし、ｐは１〜３の
整数を表わし、ｑは３または４の整数を表わす。）およ
び同化合物が良好な血圧降下作用を有することが知られ
ている。（特開昭５７−１０８０８８号、同５８−２１
９１１４号公報）。しかしながら、その光学異性体の存
在は知られておらず、更にかかる化合物の抗不安作用に
ついては全く知られていなかった。

【０００４】

【問題点を解決するための手段】本発明者らはアルキレ
ンジオキシベンゼン誘導体に着目して検討を重ねた結
果、同化合物の中でも特定の光学異性体またはその酸付
加塩が極めて良好な抗不安効果を有することを初めて見
出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明の要旨
は、下記一般式（Ｉ）

【化３】（式中、ｍは２〜５の整数を表わし、ｎは１〜３の整数
を表わす。）で表わされるアルキレンジオキシベンゼン
誘導体またはその酸付加塩、およびそれを有効成分とす
る抗不安薬に存する。

【０００５】以下本発明を説明するに、本発明で使用す
るアルキレンジオキシベンゼン誘導体は前記一般式
（Ｉ）で表わされる。本発明の化合物のうち、好ましい
化合物は、上記（Ｉ）式中でｍが３〜５を表わし、ｎが
１〜３を表わす化合物またはその酸付加塩である。更に
好ましい本発明の化合物は、ｎが１を表わす化合物また
はその酸付加塩である。

【０００６】かかる本発明の好ましい化合物の具体例を
下記の表−１及び表−２に示す。本発明化合物の酸付加
塩における酸としては、塩酸、シュウ化水素酸、硫酸、
リン酸、硝酸等の無機酸、酢酸、コハク酸、アジピン
酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、シ
ュウ酸、クエン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、メ
タンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。

【０００７】

【表１】

【０００８】

【表２】

【０００９】次に、本発明化合物の製造方法につき説明
する。本発明の化合物は合目的な任意の方法によって製
造する事が出来るが、例えば下記合成経路により製造す
る事が出来る。

【化４】

【００１０】出発物質(III) は通常の１級アミンの合成
法、例えばＡｎｇｅｗａｎｄｔｅＣｈｅｍｉｅ，８０，
９８６（１９６８）に記載されている方法に準じて合成
し、もう一方の出発物質（IV）はジャーナルオブメデ
ィシナルケミストリー（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄ
ｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ），２０，８８０，
１９７７に従って合成する。これらの出発物質(III) お
よび（IV）より常法の２級アミン合成法、例えば、出発
物質（IV）を、無溶媒、あるいはベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；エーテル、テトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル系溶
媒；ｎ−ヘキサン等の飽和炭化水素系溶媒；アセトニト
リル；ジメチルホルムアミド；Ｎ−メチルピロリドン；
あるいはジメチルスルホキシド等の溶媒中、望ましくは
０．５〜１０当量の炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等
の無機塩基、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、ジ
イソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下、０．
５〜１０当量のアミン誘導体(III) と、−１０〜１５０
℃で３０分〜２日間反応させ、シリカゲルクロマトグラ
フィー、再結晶等通常の方法で精製する事により化合物
（Ｉ）を製造する。

【００１１】本発明の化合物は、後述の実施例に示すよ
うに５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）受容体の
１つである５−ＨＴ_1A受容体に結合する。従来、５−Ｈ
Ｔ_1A受容体に結合する化合物、例えばブスピロン（Ｂｕ
ｓｐｉｒｏｎｅ）〔Ｎ−（４−（４−（２−ピリミジニ
ル）−１−ピペラジニル）ブチル）−１，１−シクロペ
ンタンジアセタミド塩酸塩〕〔ナウニン−シュミ−ドベ
ルクス・アチーブ・フュアファーマコロジー（Ｎａｕｎ
ｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓＡｒｃｈ．Ｐｈ
ａｒｍａｋｏｌ．）３２８，４６７，１９８５〕、ある
いはイプサピロン（Ｉｐｓａｐｉｒｏｎｅ）〔２−（４
−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）ブ
チル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−（２Ｈ）
オン−１，１−ジオキシデヒドロクロライド〕やＳＭ−
３９９７〔３ａα，４β，７β，７ａα−ヘキサヒドロ
−２−（４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
ジニル）−ブチル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソイン
ドール−１，３（２Ｈ）ジオンクエン酸２水素塩〕〔ナ
ウニンシュミードベルクス・アチーブ・フュア・ファ
ーマコロジー（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒ
ｇ’ｓＡｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｋｏｌ．）３２８，４
６７，１９８５；ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・フ
ァーマコロジー（Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．），４５，４９３，１９８７〕が抗不安作用を示す
ことが知らされているが、本発明化合物もこれらと同様
の作用による抗不安薬として使用し得る。

【００１２】即ち、広場恐怖を伴うかもしくは伴わない
パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、単純恐怖症、
強迫障害（もしくは強迫神経症）、外傷後のストレス障
害等の慢性および急性の不安障害（神経症）；精神分裂
症；躁うつ病；片頭痛等の治療または予防に有用であ
る。本発明化合物を抗不安薬として使用する場合、いか
なる方法でも投与できるが、好適には以下のような方法
で実施される。

【００１３】すなわち皮下注射、静脈内注射、筋肉注
射、腹腔内注射等の非経口投与、あるいは経口投与によ
って実施される。投与量は患者の年令、健康状態、体
重、同時処理があるならばその種類、処置頻度、所望の
効果の性質等により決定される。一般的に有効成分の１
日投与量は０．００１〜１０．０mg／kg体重、通常０．
０５〜３mg／kg体重であり、１回あるいはそれ以上投与
される。

【００１４】本発明化合物を経口投与する場合は錠剤、
カプセル剤、粉剤、液剤、エリキシル剤等の形体で、ま
た非経口投与の場合は液体あるいは懸濁等の殺菌した液
状の形態で用いられる。上述の様な形体で用いられる場
合、固体あるいは液体の毒性のない製剤的担体が組成に
含まれ得る。固体担体の例としては通常のゼラチンタイ
プのカプセルが用いられる。または有効成分を補助薬と
ともにあるいはそれなしに錠剤化、粉末包装してもよ
い。

【００１５】これらのカプセル、錠剤、粉末は一般的に
５〜９５％、好ましくは２５〜９０％重量の有効成分を
含む。すなわちこれらの投与形式では０．５〜５００m
g、好ましくは１〜１００mgの有効成分を含有するのが
よい。液状担体としては水あるいは石油、ピーナツ油、
大豆油、ミネラル油、ゴマ油等の動植物起源の、または
合成の油等が用いられる。

【００１６】また、一般に生理食塩水、デキストロース
あるいは類似のショ糖溶液、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール等のグリコール類が液状担体とし
て好ましく、とくに生理食塩水を用いた注射液の場合に
は通常０．５〜２０％、好ましくは１〜１０％重量の有
効成分を含むようにする。経口投与の液剤の場合、０．
５〜１０％重量の有効成分を含む懸濁液あるいはシロッ
プがよい。この場合の担体としては香料、シロップ、製
剤学的ミセル体等の水様賦形剤を用いる。

【００１７】

【実施例】以下、本発明を実施例によって更に詳細に説
明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以下の実
施例によって限定されるものではない。実施例１５−〔３−〔〔（２Ｓ）−１，４−ベンゾジオキサン−
２−イルメチル〕アミノ〕プロポキシ〕−１，３−ベン
ゾジオキソール塩酸塩（表−１の化合物Ｎｏ．１）の合
成５−（３−アミノプロポキシ）−１，３−ベンゾジオキ
ソール５．８６ｇと（２Ｒ）−２−トシロキシメチル
−１，４−ベンゾジオキサン（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭ
ｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０，８８
０，１９７７に従って合成した）３．２０ｇをアセトニ
トリル１００ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２．７７
ｍｌを加え、加熱還流下１２時間攪拌する。反応終了
後、水を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム
層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム−メタノール）で精製し、５−〔３−
〔〔（２ｓ）−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメ
チル〕アミノ〕プロポキシ〕−１，３−ベンゾジオキソ
ール２．６８ｇを得た。

【００１８】これを酢酸エチルに溶解し、２６％塩酸／
イソプロパノールを加える。生成した結晶をろ取し、標
題化合物２．３７ｇを得た。融点２１２−２１８℃。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．１６（２Ｈ，
ｍ）、６．８９（５Ｈ，ｍ）、６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．４Ｈｚ）、６．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５、
２．５Ｈｚ）、５．９５（２Ｈ，ｓ）、４．６５（１
Ｈ，ｍ）、４．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．
３Ｈｚ）、４．０２（３Ｈ，ｍ）、３．２５（４Ｈ，
ｍ）、２．１０（２Ｈ，ｍ）得られた光学活性体と、別
に合成したラセミ体（ＵＳＰ４，６８４，７３９号記
載の方法に従って合成した）を、それぞれピリジン中、
（Ｓ）−メトキシトリフルオロメチルフェニル酢酸クロ
リドでアミド化したのち、高速液体クロマトグラフィー
（カラム：ウォータースノバパックＣ１８）で分析
し、その比較によって光学純度を求めたところ、合成し
た光学活性体は、９９％ｅ．ｅ以上であった。

【００１９】実施例２５−〔４−〔〔（２Ｓ）−１，４−ベンゾジオキサン−
２−イルメチル〕アミノ〕ブトキシ〕−１，３−ベンゾ
ジオキソール塩酸塩（表−１の化合物No. ４）の合成実施例１において５−（３−アミノプロポキシ）−１，
３−ベンゾジオキソールの代わりに５−（４−アミノブ
トキシ）−１，３−ベンゾジオキソールを用いた他は同
様にして標題化合物を合成した。融点１６９−１７１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．２０（２Ｈ，
ｍ）、６．８９（５Ｈ，ｍ）、６．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．５Ｈｚ）、６．３５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５、
２．５Ｈｚ）、５．９４（２Ｈ，ｓ）、４．６５（１
Ｈ，ｍ）、４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．
３Ｈｚ）、４．０５（１Ｈ，ｍ）、３．９０（２Ｈ，
ｍ）、３．１０（４Ｈ，ｍ）、１．７５（２Ｈ，ｍ）

【００２０】実施例３５−〔５−〔〔（２Ｓ）−１，４−ベンゾジオキサン−
２−イルメチル〕アミノ〕ペンチルオキシ〕−１，３−
ベンゾジオキソール塩酸塩（表−１の化合物No. ７）の
合成（実施例１において５−（３−アミノプロポキシ）−
１，３−ベンゾジオキソールの代わりに５−（５−アミ
ノペンチルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソールを用
いた他は同様にして標題化合物を合成した。融点１６９
−１７３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ９．１０（２Ｈ，
ｍ）、６．８８（４Ｈ，ｍ）、６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．５Ｈｚ）、６．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈ
ｚ）、６．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈ
ｚ）、５．９３（２Ｈ，ｓ）、４．６５（１Ｈ，ｍ）、
４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．３Ｈｚ）、
４．０４（１Ｈ，ｍ）、３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
２Ｈｚ）、３．２０（２Ｈ，ｍ）、２．９８（２Ｈ，
ｍ）、１．７１（４Ｈ，ｍ）、１．４４（２Ｈ，ｍ）

【００２１】実施例４５−ＨＡ_1A受容体の選択的リガンドである８−ヒドロキ
シ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン（〔３
Ｈ〕８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）を用いたバインディングア
ッセイ〔ニューロファーマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．），２６，１３９，１９８７〕で本発明
化合物の５−ＨＴ_1A受容体に対する親和性を求めた。具
体的には、ラット脳をトリス緩衝液でホモジナイズし、
遠心分離した後その沈査を再びトリス緩衝液でホモジナ
イズして、３７℃で１０分間インキュベートする。これ
を再び遠心分離して、その沈査をパージリン、塩化カル
シウムおよびアスコルビン酸を含むトリス緩衝液でホモ
ジナイズして、バインティングアッセイに供する。（膜
標本）。アッセイは、膜標本と〔３Ｈ〕８−ＯＨ−ＤＰＡＴおよ
び被験薬とを合わせ、３７℃で１０分間インキュベート
することにより行なった。その後すみやかにワットマン
（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｂフィルターで濾過し、フィ
ルター上に残った放射活性を液体クロマトグラフィーで
測定した。被験化合物の５−ＨＴ_1A受容体への結合能
は、下記式、

【００２２】

【数１】（上記式中、〔Ｌ〕は〔３Ｈ〕８−ＯＨ−ＤＰＡＴの濃
度、ｋｄは解離定数そしてＩＣ₅₀は〔３Ｈ〕８−ＯＨ−
ＤＰＡＴの結合を５０％抑制するのに必要な被験化合物
の濃度である。）により計算されるｋｉ値で示した。す
なわちこのｋｉ値が低い化合物ほど５−ＨＴ_1A受容体へ
の結合能が高いため、抗不安薬としての適用に有用であ
ると考えられる。結果を表−３に示す。なお、表−３中
の化合物No. は表−１及び２の化合物No. に対応する。

【００２３】

【表３】実施例５Ｖｏｇｅｌら［サイコファーマコロジー（Ｐｓｙｃｈｏ
ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２１，１，１９７１］の方
法を用い、抗不安活性の評価として抗コンフリクト作用
試験を行なった。３８時間絶水したラットを抗コンフリ
クト作用測定装置に入れ、電気ショックを与えずに水飲
み回数を１０分間測定した。１００回以上の水を飲んだ
ラットをさらに２４時間絶水し、再び装置に入れ、２０
回水飲ノズルをなめる毎に１回電気ショックを与える条
件下で、受けたショックの回数を３分間測定した。その
値が２５回以下に抑制されたラットをコンフリクト状態
のラットとして実験に供した。

【００２４】被験薬を経口投与し、１時間後に再び同じ
条件で受けたショックの回数を３分間測定した。抗コン
フリクト作用は対照群の受けたショックの回数に対し
て、どれだけ被験薬によりショックの回数が増えたかで
評価される。結果を表−４に示す。なお、表−４中の化
合物No. は表−１の化合物No. に対応する。

【表４】

【００２５】実施例６急性毒性試験ＳＤ雌雄ラットに本発明の化合物を０．５％ＣＭＣ−Ｎ
ａ水溶液に懸濁させたものを経口投与し、７日間症状観
察を行った。実施例１の化合物のＡＬＤ値（近似致死
量）は１００mg／kg体重であった。実施例７製剤例（１）錠剤下記成分を常法に従って混合し、慣用の装置により打錠
した。化合物No. １１０ mg 結晶セルロース２１ mg コーンスターチ３３ mg 乳糖６５ mg ステアリン酸マグネシウム１．３mg （２）軟カプセル剤下記成分を常法に従って混合し、軟カプセルに充填し
た。化合物No. １１０ mg オリーブ油１０５ mg レシチン６．５mg （３）注射用製剤下記成分を常法に従って混合して１mlのアンプルを調製
した。化合物No. １０．７mg 塩化ナトリウム３．５mg 注射用蒸留水１．０mg

【００２６】

【発明の効果】本発明化合物は、公知の抗不安薬である
ブスピロンよりも高い５−ＨＴ_1A受容体への結合能を有
することから、優れた抗不安薬としての用途が期待され
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者戸部昭広神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地三菱化成株式会社総合研究所内 (72)発明者斎藤健一神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地三菱化成株式会社総合研究所内 (56)参考文献特開昭57−108088（ＪＰ，Ａ) 特公昭41−12733（ＪＰ，Ｂ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 319/20 C07D 407/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）【化１】（式中、ｍは３〜５の整数を表わし、ｎは１〜３の整数
を表わす。）で表わされるアルキレンジオキシベンゼン
誘導体またはその酸付加塩。
【請求項２】下記一般式【化２】（式中、ｍは３〜５の整数を表わし、ｎは１〜３の整数
を表わす。）で表わされる請求項１に記載のアルキレン
ジオキシベンゼン誘導体またはその酸付加塩。
【請求項３】ｍが３であり、ｎが１である、請求項１
又は２に記載のアルキレンジオキシベンゼン誘導体また
はその酸付加塩。