JP3165409B2 - アルキレンジオキシベンゼン誘導体を有効成分とする抗不安薬 - Google Patents
アルキレンジオキシベンゼン誘導体を有効成分とする抗不安薬Info
- Publication number
- JP3165409B2 JP3165409B2 JP19427198A JP19427198A JP3165409B2 JP 3165409 B2 JP3165409 B2 JP 3165409B2 JP 19427198 A JP19427198 A JP 19427198A JP 19427198 A JP19427198 A JP 19427198A JP 3165409 B2 JP3165409 B2 JP 3165409B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- acid
- present
- anxiolytics
- active ingredient
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、特定の光学活性なアル
キレンジオキシベンゼン誘導体またはその酸付加塩を有
効成分とする抗不安薬に関するものである。
キレンジオキシベンゼン誘導体またはその酸付加塩を有
効成分とする抗不安薬に関するものである。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする問題点】近
年、社会環境の急速な多様化に伴い、精神的不安に対す
る関心が高まりつつある。従来の抗不安薬として、ベン
ゾジアゼピン系化合物が知られている。また、近年該ベ
ンゾジアゼピン系化合物とは異なる作用メカニズムをも
つ新規抗不安薬としてブスピロン（Ｂｕｓｐｉｒｏｎ
ｅ）〔Ｎ−（４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
ペラジニル）ブチル）−１、１−シクロペンタンジアセ
タミド塩酸塩〕等が知られているが、更に新規の抗不安
薬の出現が望まれている。
年、社会環境の急速な多様化に伴い、精神的不安に対す
る関心が高まりつつある。従来の抗不安薬として、ベン
ゾジアゼピン系化合物が知られている。また、近年該ベ
ンゾジアゼピン系化合物とは異なる作用メカニズムをも
つ新規抗不安薬としてブスピロン（Ｂｕｓｐｉｒｏｎ
ｅ）〔Ｎ−（４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
ペラジニル）ブチル）−１、１−シクロペンタンジアセ
タミド塩酸塩〕等が知られているが、更に新規の抗不安
薬の出現が望まれている。
【０００３】一方、アルキレンジオキシベンゼン誘導体
として、下記（II）式の化合物
として、下記（II）式の化合物
【化２】 （式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を表わし、
Ｘは酸素原子またはメチレン基を表わし、ｐは１〜３の
整数を表わし、ｑは３または４の整数を表わす。）およ
び同化合物が良好な血圧降下作用を有することが知られ
ている。（特開昭５７−１０８０８８号、同５８−２１
９１１４号公報）。しかしながら、その光学異性体の存
在は知られておらず、更にかかる化合物の抗不安作用に
ついては全く知られていなかった。
Ｘは酸素原子またはメチレン基を表わし、ｐは１〜３の
整数を表わし、ｑは３または４の整数を表わす。）およ
び同化合物が良好な血圧降下作用を有することが知られ
ている。（特開昭５７−１０８０８８号、同５８−２１
９１１４号公報）。しかしながら、その光学異性体の存
在は知られておらず、更にかかる化合物の抗不安作用に
ついては全く知られていなかった。
【０００４】
【問題点を解決するための手段】本発明者らはアルキレ
ンジオキシベンゼン誘導体に着目して検討を重ねた結
果、同化合物の中でも特定の光学異性体またはその酸付
加塩が極めて良好な抗不安効果を有することを初めて見
出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明の要旨
は、下記一般式（Ｉ）
ンジオキシベンゼン誘導体に着目して検討を重ねた結
果、同化合物の中でも特定の光学異性体またはその酸付
加塩が極めて良好な抗不安効果を有することを初めて見
出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明の要旨
は、下記一般式（Ｉ）
【化３】 （式中、ｍは２〜５、好ましくは３〜５の整数を表わ
し、ｎは１〜３の整数を表わす。）で表わされるアルキ
レンジオキシベンゼン誘導体またはその酸付加塩を有効
成分とする抗不安薬に存する。
し、ｎは１〜３の整数を表わす。）で表わされるアルキ
レンジオキシベンゼン誘導体またはその酸付加塩を有効
成分とする抗不安薬に存する。
【０００５】以下本発明を説明するに、本発明で使用す
るアルキレンジオキシベンゼン誘導体は前記一般式
（Ｉ）で表わされる。本発明の化合物のうち、好ましい
化合物は、上記（Ｉ）式中でｍが３〜５を表わし、ｎが
１〜３を表わす化合物またはその酸付加塩である。更に
好ましい本発明の化合物は、ｎが１を表わす化合物また
はその酸付加塩である。
るアルキレンジオキシベンゼン誘導体は前記一般式
（Ｉ）で表わされる。本発明の化合物のうち、好ましい
化合物は、上記（Ｉ）式中でｍが３〜５を表わし、ｎが
１〜３を表わす化合物またはその酸付加塩である。更に
好ましい本発明の化合物は、ｎが１を表わす化合物また
はその酸付加塩である。
【０００６】かかる本発明の好ましい化合物の具体例を
下記の表−１及び表−２に示す。本発明化合物の酸付加
塩における酸としては、塩酸、シュウ化水素酸、硫酸、
リン酸、硝酸等の無機酸、酢酸、コハク酸、アジピン
酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、シ
ュウ酸、クエン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、メ
タンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。
下記の表−１及び表−２に示す。本発明化合物の酸付加
塩における酸としては、塩酸、シュウ化水素酸、硫酸、
リン酸、硝酸等の無機酸、酢酸、コハク酸、アジピン
酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、シ
ュウ酸、クエン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、メ
タンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。
【０００７】
【表１】
【０００８】
【表２】
【０００９】次に、本発明化合物の製造方法につき説明
する。本発明の化合物は合目的な任意の方法によって製
造する事が出来るが、例えば下記合成経路により製造す
る事が出来る。
する。本発明の化合物は合目的な任意の方法によって製
造する事が出来るが、例えば下記合成経路により製造す
る事が出来る。
【化４】
【００１０】出発物質(III) は通常の１級アミンの合成
法、例えばＡｎｇｅｗａｎｄｔｅＣｈｅｍｉｅ，８０，
９８６（１９６８）に記載されている方法に準じて合成
し、もう一方の出発物質（IV）はジャーナル オブ メ
ディシナルケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅ
ｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），２０，８８
０，１９７７に従って合成する。これらの出発物質(II
I) および（IV）より常法の２級アミン合成法、例え
ば、出発物質（IV）を、無溶媒、あるいはベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；エーテ
ル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエ
ーテル系溶媒；ｎ−ヘキサン等の飽和炭化水素系溶媒；
アセトニトリル；ジメチルホルムアミド；Ｎ−メチルピ
ロリドン；あるいはジメチルスルホキシド等の溶媒中、
望ましくは０．５〜１０当量の炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナ
トリウム等の無機塩基、あるいはトリエチルアミン、ピ
リジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存
在下、０．５〜１０当量のアミン誘導体(III) と、−１
０〜１５０℃で３０分〜２日間反応させ、シリカゲルク
ロマトグラフィー、再結晶等通常の方法で精製する事に
より化合物（Ｉ）を製造する。
法、例えばＡｎｇｅｗａｎｄｔｅＣｈｅｍｉｅ，８０，
９８６（１９６８）に記載されている方法に準じて合成
し、もう一方の出発物質（IV）はジャーナル オブ メ
ディシナルケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅ
ｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），２０，８８
０，１９７７に従って合成する。これらの出発物質(II
I) および（IV）より常法の２級アミン合成法、例え
ば、出発物質（IV）を、無溶媒、あるいはベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；エーテ
ル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエ
ーテル系溶媒；ｎ−ヘキサン等の飽和炭化水素系溶媒；
アセトニトリル；ジメチルホルムアミド；Ｎ−メチルピ
ロリドン；あるいはジメチルスルホキシド等の溶媒中、
望ましくは０．５〜１０当量の炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナ
トリウム等の無機塩基、あるいはトリエチルアミン、ピ
リジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存
在下、０．５〜１０当量のアミン誘導体(III) と、−１
０〜１５０℃で３０分〜２日間反応させ、シリカゲルク
ロマトグラフィー、再結晶等通常の方法で精製する事に
より化合物（Ｉ）を製造する。
【００１１】本発明の化合物は、後述の実施例に示すよ
うに５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）受容体の
１つである５−ＨＴ1A受容体に結合する。従来、５−Ｈ
Ｔ1A受容体に結合する化合物、例えばブスピロン（Ｂｕ
ｓｐｉｒｏｎｅ）〔Ｎ−（４−（４−（２−ピリミジニ
ル）−１−ピペラジニル）ブチル）−１，１−シクロペ
ンタンジアセタミド塩酸塩〕〔ナウニン−シュミ−ドベ
ルクス・アチーブ・フュアファーマコロジー（Ｎａｕｎ
ｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈ
ａｒｍａｋｏｌ．）３２８，４６７，１９８５〕、ある
いはイプサピロン（Ｉｐｓａｐｉｒｏｎｅ）〔２−（４
−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）ブ
チル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−（２Ｈ）
オン−１，１−ジオキシデヒドロクロライド〕やＳＭ−
３９９７〔３ａα，４β，７β，７ａα−ヘキサヒドロ
−２−（４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
ジニル）−ブチル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソイン
ドール−１，３（２Ｈ）ジオンクエン酸２水素塩〕〔ナ
ウニン シュミードベルクス・アチーブ・フュア・ファ
ーマコロジー（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒ
ｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｋｏｌ．）３２８，４
６７，１９８５；ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・フ
ァーマコロジー（Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．），４５，４９３，１９８７〕が抗不安作用を示す
ことが知らされているが、本発明化合物もこれらと同様
の作用による抗不安薬として使用し得る。
うに５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）受容体の
１つである５−ＨＴ1A受容体に結合する。従来、５−Ｈ
Ｔ1A受容体に結合する化合物、例えばブスピロン（Ｂｕ
ｓｐｉｒｏｎｅ）〔Ｎ−（４−（４−（２−ピリミジニ
ル）−１−ピペラジニル）ブチル）−１，１−シクロペ
ンタンジアセタミド塩酸塩〕〔ナウニン−シュミ−ドベ
ルクス・アチーブ・フュアファーマコロジー（Ｎａｕｎ
ｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈ
ａｒｍａｋｏｌ．）３２８，４６７，１９８５〕、ある
いはイプサピロン（Ｉｐｓａｐｉｒｏｎｅ）〔２−（４
−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）ブ
チル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３−（２Ｈ）
オン−１，１−ジオキシデヒドロクロライド〕やＳＭ−
３９９７〔３ａα，４β，７β，７ａα−ヘキサヒドロ
−２−（４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
ジニル）−ブチル）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソイン
ドール−１，３（２Ｈ）ジオンクエン酸２水素塩〕〔ナ
ウニン シュミードベルクス・アチーブ・フュア・ファ
ーマコロジー（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒ
ｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｋｏｌ．）３２８，４
６７，１９８５；ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・フ
ァーマコロジー（Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．），４５，４９３，１９８７〕が抗不安作用を示す
ことが知らされているが、本発明化合物もこれらと同様
の作用による抗不安薬として使用し得る。
【００１２】即ち、広場恐怖を伴うかもしくは伴わない
パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、単純恐怖症、
強迫障害（もしくは強迫神経症）、外傷後のストレス障
害等の慢性および急性の不安障害（神経症）；精神分裂
症；躁うつ病；片頭痛等の治療または予防に有用であ
る。本発明化合物を抗不安薬として使用する場合、いか
なる方法でも投与できるが、好適には以下のような方法
で実施される。
パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、単純恐怖症、
強迫障害（もしくは強迫神経症）、外傷後のストレス障
害等の慢性および急性の不安障害（神経症）；精神分裂
症；躁うつ病；片頭痛等の治療または予防に有用であ
る。本発明化合物を抗不安薬として使用する場合、いか
なる方法でも投与できるが、好適には以下のような方法
で実施される。
【００１３】すなわち皮下注射、静脈内注射、筋肉注
射、腹腔内注射等の非経口投与、あるいは経口投与によ
って実施される。投与量は患者の年令、健康状態、体
重、同時処理があるならばその種類、処置頻度、所望の
効果の性質等により決定される。一般的に有効成分の１
日投与量は０．００１〜１０．０mg／kg体重、通常０．
０５〜３mg／kg体重であり、１回あるいはそれ以上投与
される。
射、腹腔内注射等の非経口投与、あるいは経口投与によ
って実施される。投与量は患者の年令、健康状態、体
重、同時処理があるならばその種類、処置頻度、所望の
効果の性質等により決定される。一般的に有効成分の１
日投与量は０．００１〜１０．０mg／kg体重、通常０．
０５〜３mg／kg体重であり、１回あるいはそれ以上投与
される。
【００１４】本発明化合物を経口投与する場合は錠剤、
カプセル剤、粉剤、液剤、エリキシル剤等の形体で、ま
た非経口投与の場合は液体あるいは懸濁等の殺菌した液
状の形態で用いられる。上述の様な形体で用いられる場
合、固体あるいは液体の毒性のない製剤的担体が組成に
含まれ得る。固体担体の例としては通常のゼラチンタイ
プのカプセルが用いられる。または有効成分を補助薬と
ともにあるいはそれなしに錠剤化、粉末包装してもよ
い。
カプセル剤、粉剤、液剤、エリキシル剤等の形体で、ま
た非経口投与の場合は液体あるいは懸濁等の殺菌した液
状の形態で用いられる。上述の様な形体で用いられる場
合、固体あるいは液体の毒性のない製剤的担体が組成に
含まれ得る。固体担体の例としては通常のゼラチンタイ
プのカプセルが用いられる。または有効成分を補助薬と
ともにあるいはそれなしに錠剤化、粉末包装してもよ
い。
【００１５】これらのカプセル、錠剤、粉末は一般的に
５〜９５％、好ましくは２５〜９０％重量の有効成分を
含む。すなわちこれらの投与形式では０．５〜５００m
g、好ましくは１〜１００mgの有効成分を含有するのが
よい。液状担体としては水あるいは石油、ピーナツ油、
大豆油、ミネラル油、ゴマ油等の動植物起源の、または
合成の油等が用いられる。
５〜９５％、好ましくは２５〜９０％重量の有効成分を
含む。すなわちこれらの投与形式では０．５〜５００m
g、好ましくは１〜１００mgの有効成分を含有するのが
よい。液状担体としては水あるいは石油、ピーナツ油、
大豆油、ミネラル油、ゴマ油等の動植物起源の、または
合成の油等が用いられる。
【００１６】また、一般に生理食塩水、デキストロース
あるいは類似のショ糖溶液、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール等のグリコール類が液状担体とし
て好ましく、とくに生理食塩水を用いた注射液の場合に
は通常０．５〜２０％、好ましくは１〜１０％重量の有
効成分を含むようにする。経口投与の液剤の場合、０．
５〜１０％重量の有効成分を含む懸濁液あるいはシロッ
プがよい。この場合の担体としては香料、シロップ、製
剤学的ミセル体等の水様賦形剤を用いる。
あるいは類似のショ糖溶液、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール等のグリコール類が液状担体とし
て好ましく、とくに生理食塩水を用いた注射液の場合に
は通常０．５〜２０％、好ましくは１〜１０％重量の有
効成分を含むようにする。経口投与の液剤の場合、０．
５〜１０％重量の有効成分を含む懸濁液あるいはシロッ
プがよい。この場合の担体としては香料、シロップ、製
剤学的ミセル体等の水様賦形剤を用いる。
【００１７】
【実施例】以下、本発明を実施例によって更に詳細に説
明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以下の実
施例によって限定されるものではない。 実施例１ ５−〔３−〔〔（２Ｓ）−１，４−ベンゾジオキサン−
２−イルメチル〕アミノ〕プロポキシ〕−１，３−ベン
ゾジオキソール塩酸塩（表−１の化合物No. １）の合成 ５−（３−アミノプロポキシ）−１，３−ベンゾジオキ
ソール ５．８６ｇと（２Ｒ）−２−トシロキシメチル
−１，４−ベンゾジオキサン（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ｍ
ｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０，８８
０，１９７７に従って合成した）３．２０ｇをアセトニ
トリル１００mlに溶解し、トリエチルアミン２．７７ml
を加え、加熱還流下１２時間攪拌する。反応終了後、水
を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム層を
濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム−メタノール）で精製し、５−〔３−〔〔（２
ｓ）−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル〕ア
ミノ〕プロポキシ〕−１，３−ベンゾジオキソール
２．６８ｇを得た。
明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以下の実
施例によって限定されるものではない。 実施例１ ５−〔３−〔〔（２Ｓ）−１，４−ベンゾジオキサン−
２−イルメチル〕アミノ〕プロポキシ〕−１，３−ベン
ゾジオキソール塩酸塩（表−１の化合物No. １）の合成 ５−（３−アミノプロポキシ）−１，３−ベンゾジオキ
ソール ５．８６ｇと（２Ｒ）−２−トシロキシメチル
−１，４−ベンゾジオキサン（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ｍ
ｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０，８８
０，１９７７に従って合成した）３．２０ｇをアセトニ
トリル１００mlに溶解し、トリエチルアミン２．７７ml
を加え、加熱還流下１２時間攪拌する。反応終了後、水
を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム層を
濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム−メタノール）で精製し、５−〔３−〔〔（２
ｓ）−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル〕ア
ミノ〕プロポキシ〕−１，３−ベンゾジオキソール
２．６８ｇを得た。
【００１８】これを酢酸エチルに溶解し、２６％塩酸／
イソプロパノールを加える。生成した結晶をろ取し、標
題化合物 ２．３７ｇを得た。融点２１２−２１８℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ９．１６（２Ｈ，
ｍ）、６．８９（５Ｈ，ｍ）、６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．４Ｈｚ）、６．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５、
２．５Ｈｚ）、５．９５（２Ｈ，ｓ）、４．６５（１
Ｈ，ｍ）、４．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．
３Ｈｚ）、４．０２（３Ｈ，ｍ）、３．２５（４Ｈ，
ｍ）、２．１０（２Ｈ，ｍ） 得られた光学活性体と、別に合成したラセミ体（ＵＳＰ
４，６８４，７３９号記載の方法に従って合成した）
を、それぞれピリジン中、（Ｓ）−メトキシトリフルオ
ロメチルフェニル酢酸クロリドでアミド化したのち、高
速液体クロマトグラフィー（カラム：ウォータース ノ
バパックＣ１８）で分析し、その比較によって光学純度
を求めたところ、合成した光学活性体は、９９％ｅ．ｅ
以上であった。
イソプロパノールを加える。生成した結晶をろ取し、標
題化合物 ２．３７ｇを得た。融点２１２−２１８℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ９．１６（２Ｈ，
ｍ）、６．８９（５Ｈ，ｍ）、６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．４Ｈｚ）、６．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５、
２．５Ｈｚ）、５．９５（２Ｈ，ｓ）、４．６５（１
Ｈ，ｍ）、４．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．
３Ｈｚ）、４．０２（３Ｈ，ｍ）、３．２５（４Ｈ，
ｍ）、２．１０（２Ｈ，ｍ） 得られた光学活性体と、別に合成したラセミ体（ＵＳＰ
４，６８４，７３９号記載の方法に従って合成した）
を、それぞれピリジン中、（Ｓ）−メトキシトリフルオ
ロメチルフェニル酢酸クロリドでアミド化したのち、高
速液体クロマトグラフィー（カラム：ウォータース ノ
バパックＣ１８）で分析し、その比較によって光学純度
を求めたところ、合成した光学活性体は、９９％ｅ．ｅ
以上であった。
【００１９】実施例２ ５−〔４−〔〔（２Ｓ）−１，４−ベンゾジオキサン−
２−イルメチル〕アミノ〕ブトキシ〕−１，３−ベンゾ
ジオキソール塩酸塩（表−１の化合物No. ４）の合成 実施例１において５−（３−アミノプロポキシ）−１，
３−ベンゾジオキソールの代わりに５−（４−アミノブ
トキシ）−１，３−ベンゾジオキソールを用いた他は同
様にして標題化合物を合成した。融点１６９−１７１℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ９．２０（２Ｈ，
ｍ）、６．８９（５Ｈ，ｍ）、６．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．５Ｈｚ）、６．３５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５、
２．５Ｈｚ）、５．９４（２Ｈ，ｓ）、４．６５（１
Ｈ，ｍ）、４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．
３Ｈｚ）、４．０５（１Ｈ，ｍ）、３．９０（２Ｈ，
ｍ）、３．１０（４Ｈ，ｍ）、１．７５（２Ｈ，ｍ）
２−イルメチル〕アミノ〕ブトキシ〕−１，３−ベンゾ
ジオキソール塩酸塩（表−１の化合物No. ４）の合成 実施例１において５−（３−アミノプロポキシ）−１，
３−ベンゾジオキソールの代わりに５−（４−アミノブ
トキシ）−１，３−ベンゾジオキソールを用いた他は同
様にして標題化合物を合成した。融点１６９−１７１℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ９．２０（２Ｈ，
ｍ）、６．８９（５Ｈ，ｍ）、６．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．５Ｈｚ）、６．３５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５、
２．５Ｈｚ）、５．９４（２Ｈ，ｓ）、４．６５（１
Ｈ，ｍ）、４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．
３Ｈｚ）、４．０５（１Ｈ，ｍ）、３．９０（２Ｈ，
ｍ）、３．１０（４Ｈ，ｍ）、１．７５（２Ｈ，ｍ）
【００２０】実施例３ ５−〔５−〔〔（２Ｓ）−１，４−ベンゾジオキサン−
２−イルメチル〕アミノ〕ペンチルオキシ〕−１，３−
ベンゾジオキソール塩酸塩（表−１の化合物No. ７）の
合成 （実施例１において５−（３−アミノプロポキシ）−
１，３−ベンゾジオキソールの代わりに５−（５−アミ
ノペンチルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソールを用
いた他は同様にして標題化合物を合成した。融点１６９
−１７３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ９．１０（２Ｈ，
ｍ）、６．８８（４Ｈ，ｍ）、６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．５Ｈｚ）、６．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈ
ｚ）、６．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈ
ｚ）、５．９３（２Ｈ，ｓ）、４．６５（１Ｈ，ｍ）、
４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．３Ｈｚ）、
４．０４（１Ｈ，ｍ）、３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
２Ｈｚ）、３．２０（２Ｈ，ｍ）、２．９８（２Ｈ，
ｍ）、１．７１（４Ｈ，ｍ）、１．４４（２Ｈ，ｍ）
２−イルメチル〕アミノ〕ペンチルオキシ〕−１，３−
ベンゾジオキソール塩酸塩（表−１の化合物No. ７）の
合成 （実施例１において５−（３−アミノプロポキシ）−
１，３−ベンゾジオキソールの代わりに５−（５−アミ
ノペンチルオキシ）−１，３−ベンゾジオキソールを用
いた他は同様にして標題化合物を合成した。融点１６９
−１７３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ９．１０（２Ｈ，
ｍ）、６．８８（４Ｈ，ｍ）、６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．５Ｈｚ）、６．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈ
ｚ）、６．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈ
ｚ）、５．９３（２Ｈ，ｓ）、４．６５（１Ｈ，ｍ）、
４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．３Ｈｚ）、
４．０４（１Ｈ，ｍ）、３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
２Ｈｚ）、３．２０（２Ｈ，ｍ）、２．９８（２Ｈ，
ｍ）、１．７１（４Ｈ，ｍ）、１．４４（２Ｈ，ｍ）
【００２１】実施例４ ５−ＨＡ1A受容体の選択的リガンドである８−ヒドロキ
シ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン（〔３
Ｈ〕８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）を用いたバインディング ア
ッセイ〔ニューロファーマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．），２６，１３９，１９８７〕で本発明
化合物の５−ＨＴ1A受容体に対する親和性を求めた。具
体的には、ラット脳をトリス緩衝液でホモジナイズし、
遠心分離した後その沈査を再びトリス緩衝液でホモジナ
イズして、３７℃で１０分間インキュベートする。これ
を再び遠心分離して、その沈査をパージリン、塩化カル
シウムおよびアスコルビン酸を含むトリス緩衝液でホモ
ジナイズして、バインティングアッセイに供する。（膜
標本）。アッセイは、膜標本と〔３Ｈ〕８−ＯＨ−ＤＰ
ＡＴおよび被験薬とを合わせ、３７℃で１０分間インキ
ュベートすることにより行なった。その後すみやかにワ
ットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｂフィルターで濾過
し、フィルター上に残った放射活性を液体クロマトグラ
フィーで測定した。被験化合物の５−ＨＴ1A受容体への
結合能は、下記式、
シ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）テトラリン（〔３
Ｈ〕８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）を用いたバインディング ア
ッセイ〔ニューロファーマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．），２６，１３９，１９８７〕で本発明
化合物の５−ＨＴ1A受容体に対する親和性を求めた。具
体的には、ラット脳をトリス緩衝液でホモジナイズし、
遠心分離した後その沈査を再びトリス緩衝液でホモジナ
イズして、３７℃で１０分間インキュベートする。これ
を再び遠心分離して、その沈査をパージリン、塩化カル
シウムおよびアスコルビン酸を含むトリス緩衝液でホモ
ジナイズして、バインティングアッセイに供する。（膜
標本）。アッセイは、膜標本と〔３Ｈ〕８−ＯＨ−ＤＰ
ＡＴおよび被験薬とを合わせ、３７℃で１０分間インキ
ュベートすることにより行なった。その後すみやかにワ
ットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｂフィルターで濾過
し、フィルター上に残った放射活性を液体クロマトグラ
フィーで測定した。被験化合物の５−ＨＴ1A受容体への
結合能は、下記式、
【００２２】
【数１】 （上記式中、〔Ｌ〕は〔３Ｈ〕８−ＯＨ−ＤＰＡＴの濃
度、ｋｄは解離定数そしてＩＣ50は〔３Ｈ〕８−ＯＨ−
ＤＰＡＴの結合を５０％抑制するのに必要な被験化合物
の濃度である。）により計算されるｋｉ値で示した。す
なわちこのｋｉ値が低い化合物ほど５−ＨＴ1A受容体へ
の結合能が高いため、抗不安薬としての適用に有用であ
ると考えられる。結果を表−３に示す。なお、表−３中
の化合物No. は表−１及び２の化合物No. に対応する。
度、ｋｄは解離定数そしてＩＣ50は〔３Ｈ〕８−ＯＨ−
ＤＰＡＴの結合を５０％抑制するのに必要な被験化合物
の濃度である。）により計算されるｋｉ値で示した。す
なわちこのｋｉ値が低い化合物ほど５−ＨＴ1A受容体へ
の結合能が高いため、抗不安薬としての適用に有用であ
ると考えられる。結果を表−３に示す。なお、表−３中
の化合物No. は表−１及び２の化合物No. に対応する。
【００２３】
【表３】 実施例５ Ｖｏｇｅｌら［サイコファーマコロジー（Ｐｓｙｃｈｏ
ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２１，１，１９７１］の方
法を用い、抗不安活性の評価として抗コンフリクト作用
試験を行なった。３８時間絶水したラットを抗コンフリ
クト作用測定装置に入れ、電気ショックを与えずに水飲
み回数を１０分間測定した。１００回以上の水を飲んだ
ラットをさらに２４時間絶水し、再び装置に入れ、２０
回水飲ノズルをなめる毎に１回電気ショックを与える条
件下で、受けたショックの回数を３分間測定した。その
値が２５回以下に抑制されたラットをコンフリクト状態
のラットとして実験に供した。
ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２１，１，１９７１］の方
法を用い、抗不安活性の評価として抗コンフリクト作用
試験を行なった。３８時間絶水したラットを抗コンフリ
クト作用測定装置に入れ、電気ショックを与えずに水飲
み回数を１０分間測定した。１００回以上の水を飲んだ
ラットをさらに２４時間絶水し、再び装置に入れ、２０
回水飲ノズルをなめる毎に１回電気ショックを与える条
件下で、受けたショックの回数を３分間測定した。その
値が２５回以下に抑制されたラットをコンフリクト状態
のラットとして実験に供した。
【００２４】被験薬を経口投与し、１時間後に再び同じ
条件で受けたショックの回数を３分間測定した。抗コン
フリクト作用は対照群の受けたショックの回数に対し
て、どれだけ被験薬によりショックの回数が増えたかで
評価される。結果を表−４に示す。なお、表−４中の化
合物No. は表−１の化合物No. に対応する。
条件で受けたショックの回数を３分間測定した。抗コン
フリクト作用は対照群の受けたショックの回数に対し
て、どれだけ被験薬によりショックの回数が増えたかで
評価される。結果を表−４に示す。なお、表−４中の化
合物No. は表−１の化合物No. に対応する。
【表４】
【００２５】実施例６ 急性毒性試験 ＳＤ雌雄ラットに本発明の化合物を０．５％ＣＭＣ−Ｎ
ａ水溶液に懸濁させたものを経口投与し、７日間症状観
察を行った。実施例１の化合物のＡＬＤ値（近似致死
量）は１００mg／kg体重であった。 実施例７ 製剤例 （１）錠 剤 下記成分を常法に従って混合し、慣用の装置により打錠
した。 化合物No. １ １０ mg 結晶セルロース ２１ mg コーンスターチ ３３ mg 乳 糖 ６５ mg ステアリン酸マグネシウム １．３mg （２）軟カプセル剤 下記成分を常法に従って混合し、軟カプセルに充填し
た。 化合物No. １ １０ mg オリーブ油 １０５ mg レシチン ６．５mg （３）注射用製剤 下記成分を常法に従って混合して１mlのアンプルを調製
した。 化合物No. １ ０．７mg 塩化ナトリウム ３．５mg 注射用蒸留水 １．０mg
ａ水溶液に懸濁させたものを経口投与し、７日間症状観
察を行った。実施例１の化合物のＡＬＤ値（近似致死
量）は１００mg／kg体重であった。 実施例７ 製剤例 （１）錠 剤 下記成分を常法に従って混合し、慣用の装置により打錠
した。 化合物No. １ １０ mg 結晶セルロース ２１ mg コーンスターチ ３３ mg 乳 糖 ６５ mg ステアリン酸マグネシウム １．３mg （２）軟カプセル剤 下記成分を常法に従って混合し、軟カプセルに充填し
た。 化合物No. １ １０ mg オリーブ油 １０５ mg レシチン ６．５mg （３）注射用製剤 下記成分を常法に従って混合して１mlのアンプルを調製
した。 化合物No. １ ０．７mg 塩化ナトリウム ３．５mg 注射用蒸留水 １．０mg
【００２６】
【発明の効果】本発明の抗不安薬は、公知の抗不安薬で
あるブスピロンよりも高い５−ＨＴ1A受容体への結合能
を有することから、優れた抗不安薬として有用である。
あるブスピロンよりも高い５−ＨＴ1A受容体への結合能
を有することから、優れた抗不安薬として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/24 Ａ６１Ｐ 25/24 // Ｃ０７Ｄ 319/20 Ｃ０７Ｄ 319/20 407/12 407/12 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 戸部 昭広 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三菱化成株式会社総合研究所内 (72)発明者 斎藤 健一 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三菱化成株式会社総合研究所内 (56)参考文献 特開 平３−264528（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−270264（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−108088（ＪＰ，Ａ) 特公 昭41−12733（ＪＰ，Ｂ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 319/00 - 319/20 A61K 31/00 - 31/36 A61P 25/00 - 25/24 C07D 407/00 - 407/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、ｍは３〜５の整数を表わし、ｎは１〜３の整数
を表わす。）で表わされるアルキレンジオキシベンゼン
誘導体またはその酸付加塩を有効成分とする抗不安薬。 - 【請求項２】 請求項１記載のアルキレンジオキシベン
ゼン誘導体またはその酸付加塩を有効成分とする精神分
裂症治療薬。 - 【請求項３】 請求項１記載のアルキレンジオキシベン
ゼン誘導体またはその酸付加塩を有効成分とする躁うつ
病治療薬。 - 【請求項４】 請求項１記載のアルキレンジオキシベン
ゼン誘導体またはその酸付加塩を有効成分とする片頭痛
治療薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19427198A JP3165409B2 (ja) | 1991-03-14 | 1998-07-09 | アルキレンジオキシベンゼン誘導体を有効成分とする抗不安薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19427198A JP3165409B2 (ja) | 1991-03-14 | 1998-07-09 | アルキレンジオキシベンゼン誘導体を有効成分とする抗不安薬 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4986091A Division JP2899433B2 (ja) | 1991-03-14 | 1991-03-14 | アルキレンジオキシベンゼン誘導体およびそれを有効成分とする抗不安薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10324684A JPH10324684A (ja) | 1998-12-08 |
| JP3165409B2 true JP3165409B2 (ja) | 2001-05-14 |
Family
ID=16321852
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19427198A Expired - Fee Related JP3165409B2 (ja) | 1991-03-14 | 1998-07-09 | アルキレンジオキシベンゼン誘導体を有効成分とする抗不安薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3165409B2 (ja) |
-
1998
- 1998-07-09 JP JP19427198A patent/JP3165409B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH10324684A (ja) | 1998-12-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100415716C (zh) | 1－(1，2－双取代哌啶基)－4－取代哌嗪衍生物 | |
| AU2002237654B2 (en) | Piperazine derivatives, their preparation and their use for treating central nervous system (CNS) disorders | |
| NL2000336C2 (nl) | Spirocyclische derivaten. | |
| JPH054983A (ja) | イソキノリノン誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する５−ｈｔ３ レセプター拮抗剤 | |
| JP2000512623A (ja) | ドーパミンｄ▲下４▼レセプターアンタゴニストとしての２，４―ジアミノピリミジン誘導体 | |
| JPH0314574A (ja) | 中枢神経系に作用する新規クロマン誘導体、その製造方法およびこれを含有する調剤組成物 | |
| MX2007015678A (es) | Antagonistas y agonistas de piperazina-piperidina del receptor 5-ht-1a. | |
| UA45325C2 (uk) | Бензонітрили та бензофториди, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція, спосіб її отримання, спосіб боротьби з захворюваннями | |
| JPH02290841A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| EP0446921B1 (en) | Optically active alkylene-dioxybenzene derivatives and their use in therapy | |
| CN108137599A (zh) | 化合物 | |
| LU86421A1 (fr) | Derives de piperazine 1,4-disubstitues,composition pharmaceutique les contenant;leur procede d'obtention | |
| JP2899433B2 (ja) | アルキレンジオキシベンゼン誘導体およびそれを有効成分とする抗不安薬 | |
| JP3165409B2 (ja) | アルキレンジオキシベンゼン誘導体を有効成分とする抗不安薬 | |
| EP1944024A1 (en) | O-substituted aniline derivative and antioxidant drug | |
| JP2712222B2 (ja) | 抗不安薬 | |
| KR20000062356A (ko) | 5-ｈｔ 수용체 활성을 갖는 술폰아미드 화합물 | |
| JP3995404B2 (ja) | ピリミジン誘導体またはその塩 | |
| TW424092B (en) | Bicyclic carboxamides | |
| JPH11501021A (ja) | プロキネティック オキサジアゾール | |
| US5234948A (en) | Optically active alkylenedioxybenzene derivatives and their use in therapy | |
| JP2001512491A (ja) | １−（イソキノリン−１−イル）−４−（１−フェニメチル）ピペラジン；ドーパミン受容体サブタイプ特異的リガンド | |
| JPH069622A (ja) | ２−アルコキシキノキサリン誘導体、その製造法およびその用途 | |
| US7816362B2 (en) | Serotonergic agents | |
| JP2002504125A (ja) | ドーパミンｄ▲下４▼リガンドとしての２−アミノアルキルアミノキノリン |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Year of fee payment: 7 Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080302 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090302 Year of fee payment: 8 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |