JP2000512623A - ドーパミンｄ▲下４▼レセプターアンタゴニストとしての２，４―ジアミノピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシドの形態、製薬学的に許容できる酸付加塩、および立体化学的異性の形態に関し、式中、ＡｌｋはＣ_1-6アルカンジイルもしくはＣ_3-6アルケンジイルであり；Ｒ¹は水素もしくはＣ_1-4アルキルであり；Ｒ²およびＲ³はそれぞれ独立に、水素、Ｃ_1-6アルキルもしくはＣ_3-7シクロアルキルであるか；または、Ｒ²およびＲ³はまた、それらが結合する窒素原子と一緒になって、かようにピロリジン、ピペリジンもしくはペルヒドロアゼピン環を形成してもよく；Ｒ⁴は水素もしくはハロであり；Ｑは、アリール、アリールオキシ、ジ（アリール）メチルもしくはヘテロアリールであり；アリールはナフチルもしくはフェニルであり、前記ナフチルおよびフェニルは場合によっては置換されてよく；そして、ヘテロアリールは、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、チエニル、インドリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニルもしくはべンゾジオキソラニルであり；前記ヘテロアリールは場合によっては置換されてよく；それはさらに、それらの製造法、それらを含んで成る組成物、ならびに薬剤としてのそれらの使用に関し；放射活性同位体を含有する式（Ｉ）の化合物；ドーパミンＤ₄レセプター部位のマーキング方法；および器官の画像化方法が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 ドーパミンＤ₄レセプターアンタゴニストとしての２，４−ジアミノピリミジン 誘導体 本発明は、２，４−ジアミノピリミジン誘導体に関し；それはさらにそれらの 製造法、それらを含んで成る組成物、ならびに薬剤としてのそれらの使用に関す る。本発明の化合物は特異的なドーパミンＤ₄レセプター拮抗作用を表し、また 、とりわけ精神分裂病のような精神病性疾患の治療および／もしくは予防におい て、抗精神病薬としてとりわけ有用でありうる。加えて、本発明は、放射活性同 位体を含有する式（Ｉ）の化合物；ドーパミンＤ₄レセプター部位のマーキング( marking)方法；および器官の画像化方法に関する。 ドーパミンレセプターは動物体内の多くの生化学的機能に重要であることは一 般に容認される知識である。例えば、これらのレセプターの変化された機能は、 精神病のみならず、しかしまた不安、嘔吐、運動機能、嗜癖、睡眠、摂食、学習 、記憶、性的挙動、免疫学的応答および血圧の調節の発生にも関係する。ドーパ ミンレセプターは多数の薬理学的事象を制御し、そのいくつかは今までは未知で あるため、Ｄ₄レセプターに対する特異的結合親和性を表す化合物がヒトで広範 な治療効果を発揮しうる可能性が存在する。 1990年８月１日に公開されたEP-A-0,379,806は、Ｎ−［２−［（４−ピペリジ ニル）アミノ］−４−ピリミジニル］ベンズアミドを開示し、また、包括的に、 ２−［（４−ピペリジニル）アミノ］−４−（モノもしくはジ（アルキル）アミ ノ）ピリミジン誘導体を記述し、全ては動物の末梢および中枢神経系の神経学的 疾患において治療上の潜在能力を有 する。さらに、1993年９月２日に公開されたWO 93/17017は、包括的に、５−Ｈ Ｔ₁様拮抗活性を示すＮ−［１−（２，３−ジヒドロ−（１，４−ベンゾジオキ シンもしくはベンゾフラニル）−２−イルアルキル）−４−ピペリジニル］−２ ，４−ジアミノピリミジン誘導体を開示する。 本発明の２，４−ジアミノピリミジン誘導体は、驚くべきことに、高度のドー パミンＤ₄レセプター結合親和性を示す。さらに、本化合物は、ヒト体内の他の ドーパミンレセプターを上回るドーパミンＤ₄レセプターに対する選択的親和性 を有する。主題の化合物はまた、例えばσ結合部位のような他のレセプターに対 する変動する親和性も示す。 本発明は、式 を有する化合物、それらのＮ−オキシドの形態、製薬学的に許容できる酸付加塩 および立体化学的異性形態に関し、式中、 ＡｌｋはＣ_1-6アルカンジイルもしくはＣ_3-6アルケンジイルであり； Ｒ¹は水素もしくはＣ_1-4アルキルであり； Ｒ²およびＲ³はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_1-6アルキルもしくはＣ_3-7シクロア ルキルであるか；または、 Ｒ²およびＲ³はまた、それらが結合している窒素原子と一緒になることによりピ ロリジン、ピペリジンもしくはペルヒドロアゼピン環を形成してもよく； Ｒ⁴は水素もしくはハロであり； Ｑは、アリール、アリールオキシ、ジ（アリール）メチルもしくはヘテ ロアリールであり； アリールはナフチルもしくはフェニルであり、前記ナフチルおよびフェニルは、 場合によっては、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、Ｃ_1-4 アルキルカルボニル、ハロＣ_1-4アルキル、ニトロ、アミノ、シアノおよびフ ェニルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されてよく；そして ヘテロアリールは、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、チエニル、イン ドリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロベ ンゾフラニルもしくはベンゾジオキソラニルであり；前記ヘテロアリールは、場 合によっては、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、Ｃ_{1- 4} アルキルカルボニル、ハロＣ_1-4アルキルおよびフェニルから選択される１、２ もしくは３個の置換基で置換されてよい。 前述の定義および下で使用されるように、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ およびヨードに対する包括的なものであり；Ｃ_1-4アルキルは、例えば、メチル 、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、２，２ −ジメチルエチルなどのような１から４個までの炭素原子を有する直鎖および分 枝状鎖の飽和炭化水素基を意味し；Ｃ_1-6アルキルは、Ｃ_1-4アルキルおよび例え ばペンチル、２−メチルブチル、ヘキシル、２−メチルペンチルなどのような５ もしくは６個の炭素原子を有するそのより高級な相同物を包含することを意味し ；Ｃ_1-6アルカンジイルは、例えば、１，１−メタンジイル、１，２−エタンジ ィル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイ ル、１，６−ヘキサンジイル、１，２−プロパンジイル、２， ３−ブタンジイルなどのような、１から６個までの炭素原子を有する二価の直鎖 および分枝状鎖の飽和炭化水素基を意味し；Ｃ_3-6アルケンジイルは、例えば、 ２−プロペン−１，３−ジイル、３−ブテン−１，４−ジイル、２−ブテン−１ ，４−ジイル、２−ペンテン−１，５−ジイル、３−ペンテン−１，５−ジイル 、３−メチル−２−ブテン−１，４ージイル、３−ヘキセン−１，６−ジイルな どのような、１個の二重結合を含有しかつ３から６個までの炭素原子を有する二 価の直鎖および分枝状鎖の炭化水素基を意味し；そしてピペリジン環の窒素原子 に結合される前記Ｃ_3-6アルケンジイルの炭素は好ましくは飽和され；ハロＣ_1-4 アルキルは、多ハロ置換Ｃ_1-4アルキル、とりわけ１ないし６個のハロゲン原子 で置換されたＣ_1-4アルキル、より具体的にはジフルオロもしくはトリフルオロ メチルを意味する。 Ｑにより表されるヘテロアリール基は、適切な場合、いずれかの環の炭素もし くはヘテロ原子により式（Ｉ）の分子の残余と結合していてもよい。従って、例 えば、ヘテロアリール基がベンゾジオキソラニルである場合、それは２−ベンゾ ジオキソラニル、４−ベンゾジオキソラニル、５−ベンゾジオキソラニル、６− ベンゾジオキソラニルおよび７−ベンゾジオキソラニルであってよく；それがキ ノリニルである場合、それは２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル 、５−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニルおよび８−キノリニルであ ってよく；それが２，３−ジヒドロベンゾフラニルである場合、それは２，３− ジヒドロベンゾフラン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル、 ２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５ −イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イルおよ び２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イルであってよい。 上で挙げられるところの製薬学的に許容できる酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物 が形成することが可能である治療上活性な無毒性の酸付加塩の形態を含んで成る ことを意味する。前記塩は、式（Ｉ）の化合物の塩基の形態を、無機酸例えばハ ロゲン化水素酸例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など；また は例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロピオン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、 マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メ タンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ ン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などのよう な有機酸のような適切な酸で処理することにより得ることができる。 上で使用されるところの付加塩という用語はまた、式（Ｉ）の化合物ならびに それらの塩が形成することが可能である溶媒和物も含んで成る。こうした溶媒和 物は例えば水和物、アルコラートなどである。 式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドの形態は、１個もしくはいくつかの窒素原子 がいわゆるＮ−オキシドに酸化される式（Ｉ）の化合物を含んで成ることを意味 する。 上および下で使用されるところの「立体化学的異性形態」という用語は、それ で式（Ｉ）の化合物が存在しうる全ての可能な異性形態を意味する。別の方法で 挙げられもしくは示されない限り、化合物の化学的呼称は、全ての可能な立体化 学的異性形態の混合物、およびとりわけラセミ混合物を示し、前記混合物は基本 的分子構造の全てのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。式（Ｉ）の 化合物の立体化学的異性形態およびこうした形態の混合物は、明らかに、式（Ｉ ）により包含され ることが意図されている。 好ましくは、Ｒ¹はＣ_1-4アルキルである。 好ましくは、Ｒ²はＣ_1-6アルキルもしくはＣ_3-7シクロアルキルであり、かつ、 Ｒ³は水素もしくはＣ_1-6アルキルであるか、または、Ｒ²およびＲ³は、それらが 結合する窒素原子と一緒になることでピロリジン環を形成する。 好ましくは、Ａｌｋは直鎖状のＣ_1-6アルカンジイルもしくは直鎖状のＣ_3-6アル ケンジイルであり、より具体的には、Ａｌｋはメチレン、１，３−プロパンジイ ルもしくは１，４−ブタンジイルである。 適当には、アリールは２−ナフチル、３−ナフチル、フェニルまたは一もしくは 二置換フェニルである。 適当には、ヘテロアリールは、場合によっては置換される２−キノリニル、３− ピリジル、４−ピリジル、２−チエニル、３−インドリル、２，３−ジヒドロ− １，４−ベンゾジオキシン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イ ルもしくは５−ベンゾジオキソラニルである。 特定の化合物の第一の群は、Ａｌｋが直鎖状のＣ_1-6アルカンジイルであり、 かつ、Ｑが、場合によっては置換されるフェニル、２−ナフチル、２−キノリニ ル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルもしくは５−ベンゾジオキソラニ ルである式（Ｉ）の化合物である。 特定の化合物の第二の群は、Ｒ¹がＣ_1-4アルキルであり；Ｒ²がＣ_1-6アルキル もしくはＣ_3-7シクロアルキルであり、かつ、Ｒ³が水素、Ｃ_1-6アルキルである か；もしくはＲ²およびＲ³がそれらが結合する窒素原子と一緒になる場合にピロ リジン環を形成する、式（Ｉ）の化合物である。 興味深い化合物はＲ⁴が水素である式（Ｉ）の化合物である。 好ましい化合物は、Ｒ¹がメチルであり；Ｒ²がメチル、エチル、プロピルもし くはシクロプロピルであり、かつ、Ｒ³が水素、メチルもしくはエチルであるか ；または、Ｒ²およびＲ³がそれらが結合する窒素原子と一緒になる場合にピロリ ジン環を形成し；Ａｌｋがメチレンであり、そしてＱが場合によっては置換され るフェニル、２−ナフチル、２−キノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン− ５−イルもしくは５−ベンゾジオキソラニルである、特定の化合物である。 より好ましい化合物は、Ｒ²がメチル、エチルもしくはシクロプロピルであり 、かつ、Ｒ³が水素もしくはメチルであるか；または、Ｒ²およびＲ³がそれらが 結合する窒素原子と一緒にされる場合にピロリジン環を形成する、好ましい化合 物である。 最も好ましい化合物は、 Ｎ⁴−シクロプロピル−Ｎ²−メチル−Ｎ²−［１−（フェニルメチル）−４−ピ ペリジニル］−２，４−ピリミジンジアミン； Ｎ²−［１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イルメチル）−４−ピペリジニ ル］−Ｎ⁴−エチル−Ｎ²−メチル−２，４−ピリミジンジアミン； Ｎ²−［１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イルメチル）−４−ピペリジニ ル］−Ｎ⁴−シクロプロピル−Ｎ²−メチル−２，４−ピリミジンジアミン； Ｎ²−［１−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−ピペリジニル］−Ｎ²，Ｎ⁴ ，Ｎ⁴−トリメチル−２，４−ピリミジンジアミン； Ｎ²−［１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−ピペリジニル］ −Ｎ²，Ｎ⁴，Ｎ⁴−トリメチル−２，４−ピリミジンジアミン； Ｎ²，Ｎ⁴，Ｎ⁴−トリメチル−Ｎ²−［１−［［４−（トリフルオロメチル）フェ ニル］メチル］−４−ピペリジニル］−２，４−ピリミジンジアミン； Ｎ²，Ｎ⁴，Ｎ⁴−トリメチル−Ｎ²−［１−［（４−メチルフェニル）メチル］− ４−ピペリジニル］−２，４−ピリミジンジアミン； Ｎ²，Ｎ⁴，Ｎ⁴−トリメチル−Ｎ²−［１−［（３−メチルフェニル）メチル］− ４−ピペリジニル］−２，４−ピリミジンジアミン；それらの立体化学的異性の 形態および製薬学的に許容できる付加塩 である。 式（Ｉ）の化合物は、一般に、式（III）の中間体を式（II）（式中Ｗは例え ばハロゲンのような適切な反応性脱離基を表す）の中間体でＮ−アルキル化する ことにより製造され得る。この反応は、例えばメチルイソブチルケトン、Ｎ，Ｎ −ジメチルアセトアミドもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような反応不 活性溶媒中、例えば炭酸ナトリウムもしくはトリエチルアミンのような適する塩 基の存在下、そして場合によってはヨウ化カリウムの存在下に実施され得る。攪 拌が反応速度を高めることができる。この反応は、便宜的には、室温と還流温度 との間にわたる温度で実施されてよい。 Ａｌｋが最低１個の水素原子をもつ１個の炭素原子によりピペリジン環の窒素 に結合する式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−ａ）によ り表され、また前記ＡｌｋはＡｌｋ’Ｈにより表される）は、式（III）の中間 体を式Ｑ−Ａｌｋ’＝Ｏ（IV）のアルデヒドもしくはケトンで還元的にＮ−アル キル化することにより製造され得、前記Ｑ−Ａｌｋ’＝Ｏは、オキソ基により２ 個のジェミナル水素原子を置き換えることによりＱ−Ａｌｋ’Ｈ₂から誘導され る。 前記還元的Ｎ−アルキル化は、例えばジクロロメタン、エタノール、トルエン もしくはそれらの混合物のような反応不活性溶媒中、かつ、例えばホウ水素化物 、例えばホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウムもしくはホウ水素 化トリアセトキシのような還元剤の存在下に実施されうる。例えばパラジウム炭 (Palladium-on-charcoal)もしくは白金炭(platinum-on-charcoal)のような適す る触媒と共同して、還元剤として水素を使用することもまた好都合でありうる。 水素が還元剤として使用される場合は、例えばアルミニウムtert-ブトキシドの ような脱水剤を反応混合物に添加することが有利でありうる。反応体および反応 生成物中のある官能基の所望されないさらなる水素化を予防するため、反応混合 物に適切な触媒毒例えばチオフェンもしくはキノリン−イオウを添加することも また有利でありうる。反応速度を高めるために、温度が、室温と反応混合物の還 流温度との間の範囲に上昇されてよく、また、場合によっては水素ガスの圧が上 昇されてよい。 さらに、式（Ｉ）の化合物は、技術既知のＮ−アルキル化手順に従い、式（Ｖ ）の中間体を式（VI）（式中Ｗ¹は例えばハロのような適する脱 離基である）の中間体と反応させることにより製造され得る。 式（Ｉ）の化合物はまた、技術既知の変換反応に従い、式（Ｉ）の他の化合物 にも転化されうる。例えば、Ｒ⁴が水素である式（Ｉ）の化合物（前記化合物は 式（Ｉ−ｂ−１）により表される）が、Ｒ⁴がハロゲン原子である式（Ｉ）の化 合物に転化されることができ、前記化合物は式（Ｉ−ｂ−２）により表される。 例えば、ヨウ素原子が、前記化合物を、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリ ドおよび塩化ヨウ素の混合物もしくはその機能的類似物と反応させることにより 、式（Ｉ−ｂ−１）の化合物のピリミジン環の５位に導入されうる。あるいは、 式（Ｉ−ｂ−１）の化合物のピリミジン環の５位のヨウ素原子の導入は、前記化 合物を過酸化物およびヨウ素の混合物と反応させることにより確立されうる。 式（Ｉ）の化合物はまた、三価の窒素をそのＮ−オキシドの形態に転化するた めの技術既知の手順に従って、対応するＮ−オキシドの形態に転化されうる。前 記Ｎ−酸化反応は、一般に、式（Ｉ）の出発原料を適切な有機もしくは無機過酸 化物と反応させることにより実施されうる。適切な無機過酸化物は、例えば、過 酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナト リウム、過酸化カリウムを含んで成り；適切な有機過酸化物は、例えばベンゼン カルボ過酸もしくはハロ置換ベンゼンカルボ過酸、例えば３−クロロベンゼンカ ルボ過酸のような過酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキ ルヒドロペルオキシド、例えばtert-ブチルヒドロペルオキシドを含んでよい。 適する溶媒は、例えば、水、低級アルカノール例えばエタノールなど、炭化水素 例えばトルエン、ケトン例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素例えばジクロ ロメタンおよびこうした溶媒の混合物である。 出発原料および中間体のいくつかは既知化合物であり、そして、商業的に入手 可能であるかもしくは当該技術分野で一般に既知の慣習的反応手順に従って製造 されうる。例えば、式（III）の中間体は、WO-93/17017に記述される手順に従っ て製造されることができる。 以下の段落において、前述の製造で使用された中間体を製造するいくつかの方 法が記述される。 式（III）の中間体は、技術既知のＮ−アルキル化法に従って、式（VII）（式 中Ｐ¹は例えばアルキルオキシカルボニルのような保護基である）の中間体を式 （VI）の中間体と反応させ、そしてその後Ｐ¹を除去することにより製造され得 る。 式（Ｖ）の中間体は、技術既知のＮ−アルキル化法に従って式（VIII）（式中 Ｐ²は例えばアルキルオキシカルボニルのような適する保護基である）の中間体 を式（II）の中間体と反応させ、そしてその後Ｐ²を除去することにより製造さ れ得る。 式（Ｉ）の化合物のいくつかおよび本発明の中間体のいくつかは最低１個の非 対称炭素原子を含有する。前記化合物および前記中間体の純粋な立体化学的異性 の形態は、技術既知の手順の応用により得ることができる。例えば、ジアステレ オマーは、選択的結晶化のような物理的方法、もしくはクロマトグラフィー技術 、例えばカウンターカレント分配、液体クロマトグラフィーなどの方法により分 離され得る。鏡像異性体は、まず、ラセミ混合物を例えばキラル酸のような適す る分割剤でジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に転化すること；その後 、例えば選択的結晶化もしくはクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグ ラフィーなどの方法によりジアステレオマー塩もしくは化合物の前記混合物を物 理的に分割すること；そして、最終的に、前記分離されたジアステレオマー塩も しくは化合物を対応する鏡像異性体に転化することにより、前記ラセミ混合物か ら得ることができる。 式（Ｉ）の化合物および中間体の鏡像異性の形態を分離する別法は、液体クロ マトグラフィー、とりわけキラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを必 要とする。 式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性の形態はまた、適切な中間体および 出発原料の純粋な立体化学的異性の形態からも得ることができるが、しかし介在 (intervening)反応が立体特異的に起こる。式（Ｉ）の化合物の純粋なおよび混 合された立体化学的異性の形態は本発明の範囲内に包含されることが意図されて いる。 式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる酸付加塩お よび立体化学的異性の形態は、ドーパミンＤ₄レセプターの強力なアンタゴニス トである。すなわち、それらは高度のドーパミンＤ₄ レセプター結合親和性を示し、かように、下述される薬理学的実施例で立証され るように、内因性リガンド、とりわけドーパミンのドーパミンＤ₄レセプターへ の結合を阻害する。本化合物のドーパミンＤ₄レセプターへの結合の拮抗的効果 がシグナル伝達アッセイで確認された。 本化合物はいわゆる「示差強化試験低速72秒(differential reinforcement te st low rate 72 seconds)」試験（ＤＲＬ−７２）で興味深い活性を示し、これ はインビボ試験であり、ここでは高用量で与えられた大部分の臨床的に活性の抗 うつ薬が活性を示す。前記試験において、ラットは、それらが２回のレバー押し の間に完全に72秒待った場合にのみ、レバーを押すことにより食餌を得ることが できる。本Ｄ₄アンタゴニストはラットのより効率的な挙動を誘発する一方、未 処理の動物は、それらの報奨(award)を最大にするように、レバーを押しそして 適切なタイミングにそれを服従させるそれらの衝動的傾向を制御することが困難 であることを見出す。本化合物のような特異的Ｄ₄アンタゴニストのモデルとし てのこのＤＲＬ−７２試験の有用性は、（ａ）マンキ(Manki)ら（Journal of Af fecive Disorders 40(1996)、7-13）が、Ｄ₄レセプター遺伝子多形と気分障害と の間に有意の関連が存在することを見出したという事実、および（ｂ）Ｄ₄レセ プターは、霊長類、ヒトならびにげっ歯類で、海馬、内鼻(entorhinal)および大 脳皮質で最も高密度であることが既知であるという事実によりさらに支持される 。 ドーパミンＤ₄レセプターへの拮抗は、前記レセプターの活性化、とりわけ過 度の活性化により誘発される現象に関連する多様な症状を抑制するもしくは和ら げることができる。結果として、ドーパミンＤ₄媒介性神経伝達を変化させる本 化合物の能力は、それらを、睡眠障害、性的 障害、思考障害、損なわれた情報処理、精神病、情動精神病、非器質性精神病、 人格障害、精神医学的気分障害、行為および衝動障害、分裂病性および分裂感情 性障害、多渇症、双極性障害、不快性そう病、不安および関連障害、消化器疾患 、肥満、嘔吐、髄膜炎のようなＣＮＳの細菌感染症、学習障害、記憶障害、パー キンソン病、うつ、神経弛緩薬からの錐体外路の副作用、神経弛緩薬性悪性症候 群、視床下部下垂体疾患、うっ血性心不全、薬物およびアルコール依存症のよう な化学物質依存症、血管および心血管系疾患、眼疾患、失調症、晩発性ジスキネ ジー、ジル・ド・ラ・ツレット症候群および他の運動過剰症、痴呆、虚血、静座 不能のような運動障害、高血圧ならびにアレルギーおよび炎症のような機能亢進 した免疫系により引き起こされる疾患のような、それに関連する多様な疾患の治 療および／もしくは予防において潜在的に役立つようにする。 本発明の化合物は、例えばドーパミンＤ₂レセプターのような他のドーパミン レセプターに比較して、ドーパミンＤ₄レセプターに対する親和性を際立って示 す。ドーパミンＤ₄レセプター拮抗活性と他のドーパミンレセプター活性との間 のこうした解離は、上述の疾患の治療および／もしくは予防で付加的に役立ちう る。例えば、ヴァン トル(Van Tol)ら（Nature 1991、350、610-614）は、ドー パミンＤ₂レセプターにより小さく明白な作用を有する一方でドーパミンＤ₄レセ プターと選択的に相互作用し得る化合物は、古典的抗精神病薬の所望されない錐 体外路もしくは神経内分泌の副作用のより小さい傾向があるという付加的な利益 を伴い、古典的抗精神病薬と同じ有益なレベルの抗精神病活性を有するとみられ ることを示唆した。従って、本化合物は、とりわけ精神分裂病 のような精神病性疾患の治療および／もしくは予防における抗精神病薬として、 とりわけ有用である。 ドーパミンＤ₄レセプターに拮抗するそれらの潜在力に加え、主題の化合物は また、例えばσ結合部位のような他のレセプターに対する変動する親和性も示す 。 ドーパミンＤ₄レセプターの過度の活性化を伴う疾患の治療および／もしくは 予防、とりわけ精神分裂病のような精神病性疾患の治療における主題の化合物の 有用性のゆえに、本発明はこうした疾患に罹っている温血動物の治療方法を提供 し、前記方法は、ドーパミンＤ₄レセプター拮抗量の式（Ｉ）の化合物、そのＮ −オキシドもしくは製薬学的に許容できる酸付加塩の全身投与を含んで成る。 本発明は、かように、薬剤としての使用のための上に定義されるような式（Ｉ ）の化合物にもまた関する。さらに、本発明はまた、精神病性疾患を治療する薬 物の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。 本明細書で使用されるところの「ドーパミンＤ₄レセプター拮抗量」という用 語は、ドーパミンＤ₄レセプターへの内因性リガンド、とりわけドーパミンの結 合を阻害するのに十分な量を指す。上に挙げられたような疾患の治療の当業者は 、有効なドーパミンＤ₄レセプター拮抗１日量ガ約0.01mg/kgから約10mg/kg体重ま で、より好ましくは約0.04mg/kgから約４mg/kg体重までであることができること を決定し得る。当該化合物は１日１ないし４回の計画で投与されてよい。 所望されない副作用を引き起こすことなく、精神分裂病のような精神病性疾患 の症状を緩和するためには、本発明に従った化合物の投薬量レベルは、理想的に は、全くないもしくは無視してよい所望されない錐体 外路もしくは神経内分泌の副作用を引き起こす好都合なドーパミンＤ₂レセプタ ー占有を表す一方で、投与される用量がドーパミンＤ₄レセプターを本質的に完 全に封鎖することにおいて有効であるように選択される。 所望の場合は、本発明に従った化合物は、別の抗精神病薬、例えば以下の機構 すなわちドーパミンＤ₂レセプター封鎖、５−ＨＴ₂レセプター封鎖、５−HT_1A作 動作用(agonism)および５−ＨＴ₃拮抗作用の１種もしくはそれ以上を介してその 効果を生じる１種とともに併用投与されてよい。こうした情況において、高めら れた抗精神病効果は、例えば強力なドーパミンＤ₂レセプター封鎖により引き起 こされるもののような副作用の対応する増強なしに予見されうるか；もしくは、 低下された副作用を伴う匹敵する抗精神病効果があるいは予見されうる。こうし た併用投与は、患者がすでに例えば慣習的抗精神分裂病薬物を必要とする抗精神 分裂病治療計画服用を確立される場合に所望されてよい。 投与の目的上、主題の化合物は多様な製薬学的形態に処方されてよい。本発明 の製薬学的組成物を製造するため、有効成分としての酸付加塩としてもしくはそ の遊離塩基の形態の特定の化合物の有効なドーパミンＤ₄レセプター拮抗量が、 製薬学的に許容できる担体と親密な混合状態で合わせられ、これは投与に所望さ れる製剤の形態に依存する幅広く多様な形態を取りうる。これらの製薬学的組成 物は、望ましくは、好ましくは経口で、経皮でもしくは非経口注入による投与に 適する単位投与剤形にある。例えば、経口投与剤形の組成物の製造においては、 懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤のような経口液体製剤の場合には 例えば水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒 体のいずれかが；もしくは、散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合にはデン プン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体が使用さ れてよい。投与におけるそれらの容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有 利な経口投薬単位形態を代表し、この場合は固形の製薬学的担体が明らかに使用 される。非経口組成物に関しては、担体は通常、少なくとも大部分は滅菌水を含 んで成ることができるが、とは言え、例えば溶解性を補助する他の成分が包含さ れてよい。例えば、担体が生理的食塩水溶液、ブドウ糖溶液もしくは生理的食塩 水およびブドウ糖溶液の混合物を含んで成る注入可能な液剤が製造されうる。式 （Ｉ）の化合物を含有する注入可能な液剤は、持続性作用のため油中で処方され てよい。この目的上適切な油は、例えば、落花生油、胡麻油、綿実油、トウモロ コシ油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステルならびにこれらおよび 他の油の混合物である。注入可能な懸濁剤もまた製造されることができ、その場 合には、適切な液体の担体、懸濁化剤などが使用されてよい。経皮投与に適する 組成物においては、担体は、小さな比率のいずれかの性質の適する添加物と場合 によっては組み合わされる浸透増強剤および／もしくは適する湿潤化剤を場合に よっては含んで成り、これらの添加物は皮膚でいかなる有意の有害な効果も引き 起こさない。前記添加物は皮膚への投与を助長することができ、そして／もしく は所望の組成物を製造するのに役立ちうる。これらの組成物は、多様な方法で、 例えば経皮貼付物、スポットオンもしくは軟膏として投与されてよい。式（Ｉ） の化合物の酸付加塩は、対応する遊離塩基の形態を上回るそれらの増大された水 溶解性により、水性組成物の製造においてより適する。 投与の容易さおよび投薬量の均一性のため、上述の製薬学的組成物を投薬単位形 態で処方することがとりわけ有利である。本明細書および本明細書の請求の範囲 で使用されるところの投薬単位形態は、単位投薬量として適する物理的に別個の 単位を指し、各単位は、必要とされる製薬学的担体とともに、所望の治療効果を 生じるよう計算された予め決められた量の有効成分を含有する。こうした投薬単 位形態の例は、錠剤（割線をつけられた錠剤もしくはコーティング錠剤を包含す る）、カプセル剤、丸剤、粉末の包装(powder packet)、カシェ剤、注入可能な 液剤もしくは懸濁剤、茶さじ１杯、テーブルスプーン１杯など、およびそれらの 分離された複合物である。 ドーパミンＤ₄レセプターに対するそれらの高度の特異性のため、上に定義さ れるような式（Ｉ）の化合物はまた、レセプター、とりわけドーパミンＤ₄レセ プターに印をつけるもしくはこれらを同定するのにも有用である。この目的には 、本発明の化合物は、とりわけ、分子中の１個もしくはそれ以上の原子をそれら の放射活性同位体により部分的にもしくは完全に置き換えることにより標識され ることを必要とする。興味深い標識化合物の例は、ヨウ素、臭素もしくはフッ素 の放射活性同位体である最低１個のハロを有する化合物；または最低１個の¹¹Ｃ 原子もしくはトリチウム原子を有する化合物である。 １個の特定の群は、Ｑが放射活性ハロゲン原子で置換されたアリールもしくは ヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物、またはＲ4が放射活性ハロゲン原子で ある化合物から成る。原則として、ハロゲン原子を含有する式（Ｉ）のいかなる 化合物も、ハロゲン原子を適する同位体により置き換えることにより放射標識さ れやすい。この目的に適するハロゲ ン放射性同位体は、放射活性ヨウ化物例えば¹²²Ｉ、¹²³Ｉ、¹²⁵Ｉ、¹³¹Ｉ；放射 活性臭化物例えば⁷⁵Ｂｒ、⁷⁶Ｂｒ、⁷⁷Ｂｒおよび⁸²Ｂｒ、ならびに放射活性フッ 化物例えば¹⁸Ｆである。放射活性ハロゲン原子の導入は、適する交換反応、もし くは式（Ｉ）のハロゲン誘導体を製造するための上述されたような手順のいずれ か１種、とりわけ式（Ｉ−ｂ−１）の化合物を式（Ｉ−ｂ−２）の化合物に転化 するための反応を使用することにより実施され得る。 好ましい標識化合物は、Ｑが¹²³Ｉ、¹²⁵Ｉ、⁷⁵Ｂｒ、⁷⁶Ｂｒ、⁷⁷Ｂｒもしくは¹⁸ Ｆで置換されたアリールもしくはヘテロアリールであるか；または、Ｒ⁴が¹²³ Ｉ、¹²⁵Ｉ、⁷⁵Ｂｒ、⁷⁶Ｂｒ、⁷⁷Ｂｒもしくは¹⁸Ｆである式（Ｉ）の化合物であ る。Ｒ⁴が¹²⁵Ｉである式（Ｉ）の化合物がより好ましい。 式（Ｉ）の化合物の放射標識の別の興味深い形態は、炭素原子を¹¹Ｃ原子によ り置換すること、もしくはトリチウム原子による水素原子の置換による。こうし た¹¹Ｃ原子の導入は、便宜的に、Ｒ¹、Ｒ²および／もしくはＲ³が水素である式 （Ｉ）の化合物を、¹¹Ｃ標識されたアルキル化剤を使用してＮ−アルキル化する ことにより実施される。式（Ｉ−ａ）のトリチウム放射標識化合物は、還元剤と しての³Ｈ₂ガスの存在下かつ適する触媒と共同しての、式（III）中間体の式（I V）の中間体での還元的Ｎ−アルキル化により製造され得る。ハロゲン原子を含 有する式（Ｉ）の化合物はまた、例えばパラジウム担持活性炭(palladium on ac tivated carbon)のような適する触媒の存在下に、³Ｈ₂ガスでハロゲン原子を交 換することにより、式（Ｉ）のトリチウム放射標識化合物に適当に転化されても よい。 これ故に、式（Ｉ）の前記放射標識化合物は、生物学的物質中(biological mate rial)のドーパミンＤ₄レセプター部位に特異的に印をつける方法において使用さ れ得る。前記方法は、（ａ）式（Ｉ）の化合物を放射標識すること、（ｂ）この 放射標識化合物を生物学的材料に投与すること、そしてその後（ｃ）放射標識化 合物からの放出を検出すること、の段階を含んで成る。生物学的物質という用語 は、生物学的起源を有する全ての種類の物質を含んで成ることを意味される。よ り具体的には、この用語は、組織サンプル、血漿もしくは体液、しかしまた動物 、とりわけ温血動物、もしくは器官のような動物の一部も指す。 式（Ｉ）の放射標識化合物はまた、試験化合物がドーパミンＤ₄レセプター部位 を占有もしくはこれに結合する能力を有するかどうかをスクリーニングするため の作用物質としても有用である。試験化合物がドーパミンＤ₄レセプター部位か ら式（Ｉ）の化合物を追い出すことができる程度は、ドーパミンＤ₄レセプター のアゴニスト、アンタゴニストもしくは混合されたアゴニスト／アンタゴニスト のいずれかとしての試験化合物の能力を示すことができる。インビボのアッセイ で使用される場合、この放射標識化合物は適切な組成物で動物に投与され、そし て、前記放射標識化合物の占有場所(location)が、例えば、シングルフォトンエ ミッションＣＴ（ＳＰＥＣＴ）もしくは陽電子射出断層撮影法（ＰＥＴ）などの ような画像化技術を使用して検出される。この様式において、身体全体のドーパ ミンＤ₄レセプター部位の分布が検出され得、また、例えば脳のようなドーパミ ンＤ₄レセプター部位を含有する器官が、上に挙げられる画像化技術により可視 化され得る。ドーパミンＤ₄レセプター部位に結合する式（Ｉ）の放射標識化合 物を投与すること、そして放射 活性化合物からの放出を検出することによる、器官のこの画像化方法もまた、本 発明の一部を構成する。 以下の実施例は本発明の範囲を具体的に説明することおよびこれを制限しない ことが意図される。 Ａ．中間体の製造 実施例Ａ．１ ａ）エチル４−（メチルアミノ）−１−ピペリジンカルボキシレート（111.75g ）および２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリミジンアミン（47.3g）の混 合物を油浴中で120℃で22時間攪拌かつ加熱する。反応混合物を冷却し、そして 生成物をトリクロロメタン（500ml）に溶解する。水（300ml）を添加し、そして 層を分離する。有機相を水（200ml）で洗浄し、乾燥し、濾過しそして蒸発させ る。残渣を石油エーテル中での摩砕で凝固させる。生成物を濾過分離し、そして ジイソプロピルエーテル（390ml）から結晶化する。０℃に冷却した後、生成物 を濾過分離し、そして乾燥して、55.5g（59.7％）のエチル４−［［４−ジメチ ルアミノ−２−ピリミジニル］メチルアミノ］−１−ピペリジンカルボキシレー ト（中間体１）を生じる。 ｂ）中間体１（52.5g）、水酸化カリウム（95.4g）および２−プロパノール（95 0ml）の混合物を18時間攪拌かつ還流する。反応混合物を蒸発させ、そして水（9 00ml）を残渣に添加する。全体を沸騰水浴中で30分間攪拌し、そして、蒸発を、 ２−プロパノールの全ての痕跡が除去されるまで継続する。冷却した後、生成物 をジクロロメタン（270ml）で２回抽出する。合わせられた抽出物を、280倍のジ イソプロピルエーテル（390ml）で洗浄する。０℃に冷却した後、生成物を濾過 分離し、そし て乾燥して、29g（72.5％）のＮ²，Ｎ⁴，Ｎ⁴−トリメチル−Ｎ²−（４−ピペリ ジニル）−２，４−ピリミジンジアミン（中間体２）を生じる。類似の方法で、 Ｎ⁴−エチル−Ｎ²−メチル−Ｎ²−（４−ピペリジニル）−２，４−ピリミジン ジアミン（中間体３）； Ｎ⁴−シクロプロピル−Ｎ²−メチル−Ｎ²−（４−ピペリジニル）−２，４−ピ リミジンジアミン（中間体４）； Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピペリジニル）−４−（１−ピロリジニル）−２−ピリ ミジンアミン（中間体５）； Ｎ²，Ｎ⁴−ジメチル−Ｎ²−（４−ピペリジニル）−２，４−ピリミジンジアミ ン（中間体６）； Ｎ²−ブチル−Ｎ⁴，Ｎ⁴−ジメチル−Ｎ²−（４−ピペリジニル）−２，４−ピリ ミジンジアミン（中間体７）； Ｎ⁴，Ｎ⁴−ジメチル−Ｎ²−メチル−Ｎ²−（４−ピペリジニル）−２，４−ピリ ミジンジアミン（中間体８）； Ｎ²−メチル−Ｎ²−（４−ピペリジニル）−Ｎ⁴，Ｎ⁴−ジプロピル−２，４−ピ リミジンジアミン（中間体９）； Ｎ²−エチル−Ｎ⁴，Ｎ⁴−ジメチル−Ｎ²−（４−ピペリジニル）−２，４−ピリ ミジンジアミン（中間体１０）； Ｎ⁴，Ｎ⁴−ジメチル−Ｎ²−（４−ピペリジニル）−２，４−ピリミジンジアミ ン（中間体１１）； Ｎ²−メチル−Ｎ²−（４−ピペリジニル）−２，４−ピリミジンジアミン（中間 体１２）； Ｎ⁴−ブチル−Ｎ²−メチル−Ｎ²−（４−ピペリジニル）−２，４−ピ リミジンジアミン（中間体１３）；および Ｎ²−メチル−Ｎ⁴−（１−メチルエチル）−Ｎ²−（４−ピペリジニル）−２， ４−ピリミジンジアミン（中間体１４） を製造した。 実施例Ａ．２ ２−プロパノール（32ml）中の中間体（７）（6.8g）の溶液を濃硝酸で酸性化 した。結晶化された生成物を濾過分離し、そして乾燥して、７g（70.7％）のＮ² −ブチル−Ｎ⁴，Ｎ⁴−ジメチル−Ｎ²−（４−ピペリジニル）−２，４−ピリミ ジンジアミンジニトレート（中間体１５；融点168.6℃）を生じた。 類似の方法で、中間体（８）および（９）のジニトレート塩を製造した。 Ｂ．最終化合物の製造 実施例Ｂ．１ ４−メチル−２−ペンタノン（2ml）中のブロモメチルベンゼン（0.06g）、中 間体３（0.100g）および炭酸ナトリウム（0.100g）の混合物を60℃で一夜攪拌し た。混合物を濾過し、15mlの総体積が得られるまでジクロロメタンで希釈し、そ の後シリカゲルでの高速液体クロマトグラフィー（溶離液：Ａ＝ジクロロメタン およびＢ＝ジクロロメタン／メタノール 90／10：20分にわたり100％Ａから100 ％Ｂまで；125ml/分）により精製した。所望のフラクションを収集し、そして溶 媒を蒸発させて、0.03gのＮ⁴−エチル−Ｎ²−メチル−Ｎ²−［１−（フェニルメ チル）−４−ピペリジニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物６）を生じ た。 実施例Ｂ．２ ４−メチル−２−ペンタノンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにより置き換え ることを除いては、実施例Ｂ．１に記述されたものと同じ手順を使用し、中間体 ２を、１−（２−クロロエチル）−３−メトキシベンゼンと反応させて、Ｎ²− ［１−［２−（３−メトキシフェノキシ）エチル］−４−ピペリジニル］−Ｎ² ，Ｎ⁴，Ｎ⁴−トリメチル−２，４−ピリミジンジアミン（化合物２６、融点104. 8℃）を形成させた。 実施例Ｂ．３ 実施例Ｂ．１に記述されたものと同じ手順を使用し、かつ反応混合物に少量の ヨウ化カリウムを添加して、中間体２を、１，１’−（４−クロロブチリデン） ビス［４−フルオロベンゼン］と反応させて、Ｎ²−［１−［４，４−ビス（４ −フルオロフェニル）ブチル］−４−ピペリジニル］−Ｎ²，Ｎ⁴，Ｎ⁴−トリメ チル−２，４−ピリミジンジアミン（化合物４４、融点106.3℃）を形成させた 。 実施例Ｂ．４ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（55ml）中の、クロロメチルベンゼン（1.9g） 、中間体２（３g）およびトリエチルアミン（2.62g）の混合物を75℃で２時間攪 拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、そしてトルエンで抽出した。分離された有 機層を水で３回洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を沸騰石 油エーテルに溶解し、そして活性炭で処理した。混合物を温時ディカライト(dic alite)で濾過し、そして濾液を濃縮した。濃縮物を氷浴上で冷却し、そして生じ る沈殿物を濾過分離し、そして乾燥して、2.3g（54.4％）のＮ²，Ｎ⁴，Ｎ⁴−ト リメチル−Ｎ²−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−２，４−ピ リミジンジアミン（化合物８）を生じた。 実施例Ｂ．５ メタノール（250ml）中の中間体４（4.9g）および１，３−ベンゾジオキソー ル−５−カルボキシアルデヒド（3g）の混合物を、50℃で、チオフェン（４％； １ml）の存在下、触媒としての白金活性炭(platinum on activated carbon）(２ g)で水素化した。水素の取り込み後、触媒をディカライトで濾過分離し、そして 濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液： ジクロロメタン／メタノール 90／10）により精製した。純粋なフラクションを 収集し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をメタノールに溶解し、そしてエタンジ オン酸塩（１：２）に転化した。沈殿物を濾過分離し、そして乾燥して、7.43g （66.2％）のＮ²−［１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イルメチル）−４ −ピペリジニル］−Ｎ⁴−シクロプロピル−Ｎ²−メチル−２，４−ピリミジンジ アミンエタンジオエート（１：２）（化合物６７）を生じた。 実施例Ｂ．６ １−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジンアミン（8.17g）および２−ク ロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリミジンアミン（6.3g）の混合物を120℃で20 時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。有 機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル でのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール（アンモ ニア）96/４）により精製した。純粋なフラクションを収集し、そして溶媒を蒸 発させた。残渣をアセトニトリルから結晶化した。沈殿物を濾過分離し、そして 乾燥して、3.69g（28.4％）のＮ⁴，Ｎ⁴−ジメチル−Ｎ²−［１−（２−フェニ ルエチル）−４−ピペリジニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１１） を生じた。 実施例Ｂ．７ ジクロロメタン（25ml）およびメタノール（10ml）中の化合物６７（0.005mol ）および炭酸カルシウム（0.0065mol）の混合物を室温で攪拌した。ジクロロメ タン（５ml）およびメタノール（５ml）中のベンジルトリメチルアンモニウムジ クロロイオデート（0.005mol）の溶液を室温で滴下した。反応混合物を室温で30 分間攪拌し、その後水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして濾液 を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジク ロロメタン／メタノール 95／５）により精製した。純粋なフラクションを収集 し、そして溶媒を蒸発させた。残渣（1.6g）をエタノールに溶解し、そして（Ｅ ）−２−ブテンジオン酸で（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩（３：２）に転化した 。沈殿物を濾過分離し、そして乾燥して、1.28g（41.1％）のＮ²−［１−（１， ３−ベンゾジオキソル−５−イルメチル）−４−ピペリジニル］−Ｎ⁴−シクロ プロピル−Ｎ²−メチル−５−ヨード−２，４−ピリミジンジアミン（Ｅ）−２ −ブテンジオエート（２：３）水和物（１：１）（化合物８８）を生じた。 実施例Ｂ．８ 化合物６７（1.6mg）、酢酸（0.5ml；100％）、Ｉ¹²⁵（100μCu）および過酸 化水素（0.1ml）の混合物を室温で攪拌した。反応を亜硫酸ナトリウム溶液（1.8 ml；１M）で停止し(quenched)、Ｎ²−［１−（１，３−ベンゾジオキソル−５− イルメチル）−４−ピペリジニル］−Ｎ⁴−シクロプロピル−Ｎ²−メチル−５− ヨード−¹²⁵Ｉ−２，４−ピリミ ジンジアミン（化合物８９）を生じた。 表１ないし５は、上の実施例の一に従って製造された式（Ｉ）の化合物を列挙 する。 ^*：R²およびR³は一緒になって二価の基を形成する ^*： R²およびR³は一緒になって二価の基を形成する ：R²およびR³は一緒になって二価の基を形成する ^*：R²およびR³は一緒になって二価の基を形成する Ｃ．薬理学的実施例 実施例Ｃ．１：ドーパミンＤ₄レセプターに対するインビトロ結合親和性 式（Ｉ）の化合物のドーパミンＤ₄レセプターとの相互作用を、インビトロ放 射リガンド結合実験で評価した。 ドーパミンＤ₄レセプターに対する高結合親和性をもつ低濃度の³Ｈ−スピペロ ンを、クローニングされたヒトＤ₄レセプター（レセプターバイオロジー(Recept or Biology)、米国メリーランド州）を発現する、トランスフェクションされた チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の膜調製物のサンプルと緩衝培地で インキュベーションした。結合の平衡に到達した場合に、レセプター結合放射活 性を非結合放射活性から分離し、そしてレセプター結合活性を計数した。多様な 濃度でインキュベーション混合物に添加された試験化合物のドーパミンＤ₄レセ プターとの相互作用を、ショッテ(Schotte)ら（Psychopharmacology、1996）に より記述されるような競争結合実験で評価した。番号１、２、５〜１０、１２〜 １４、１６〜２４、２６〜３２、３４〜４５、５２、５３、５５、５９、６１〜 ６３、６６、６８、７０、７３〜７６、７８、８０、 ８１および８３〜８８の化合物は、７より大きなもしくはこれに等しいｐＩＣ₅₀ を有した（ｐＩＣ₅₀は−logＩＣ₅₀と定義され、ＩＣ₅₀はドーパミンＤ₄レセプタ ーの５０％阻害を引き起こす試験化合物の濃度である）。 Ｄ．組成物実施例 これらの実施例全体で使用されるところの「有効成分」（Ａ．Ｉ．）は、式（ Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容できる付加塩もしくは立体化学的異性の形態 に関する。 実施例Ｄ．１：カプセル剤 20gのＡ．Ｉ．、６gのラウリル硫酸ナトリウム、56gのデンプン、56gの乳糖、 0.8gのコロイド状二酸化ケイ素、および1.2gのステアリン酸マグネシウムを、一 緒に活発に攪拌する。生じる混合物を、その後、1000個の適する硬ゼラチンカプ セルに充填し、それぞれは20mgのＡ．Ｉ．を含んで成る。 実施例Ｄ．２：フィルムコーティング錠 錠剤核の製造 100gのＡ．Ｉ．、570gの乳糖および200gのデンプンの混合物を十分に混合し、 そしてその後、約200mlの水中の５gのドデシル硫酸ナトリウムおよび10gのポリ ビニルピロリドンの溶液で加湿する。水分を含む粉末混合物を篩過し、乾燥しそ して再度篩過する。その後、100gの微結晶性セルロースおよび15gの水素化植物 油を添加する。全体を十分に混合し、そして錠剤に圧縮し、10,000個の錠剤を与 え、それぞれは10mgの有効成分を含んで成る。 コーティング 75mlの変性エタノール中の10gのメチルセルロースの溶液に、150mlのジクロロ メタン中の５gのエチルセルロースの溶液を添加する。その後、75mlのジクロロ メタンおよび2.5mlの１，２，３−プロパントリオールを添加する。10gのポリエ チレングリコールを溶融し、そして75mlのジクロロメタンに溶解する。後者の溶 液を前者に添加し、そしてその後、2.5gのマグネシウムオクタデカノエート、５ gのポリビニルピロリドンおよび30mlの濃縮着色懸濁液を添加し、そして全体を 均質化する。錠剤核を、かように得られた混合物でコーティング装置中でコーテ ィングする。 実施例Ｄ．３：経口液剤 ９グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび１グラムの４−ヒドロキシ安 息香酸プロピルを41の沸騰純水に溶解した。この溶液31に、まず、10グラムの２ ，３−ジヒドロキシブタンジオン酸、そしてその後20グラムのＡ．Ｉ．を溶解し た。後者の溶液を前者の溶液の残存する部分と合わせ、そして121の１，２，３ −プロパントリオールおよび31のソルビトール70％溶液をそれに添加した。40グ ラムのサッカリンナトリウムを0.51の水に溶解し、そして2mlのラズベリーエッ センスおよび２mlのグズベリーエッセンスを添加した。後者の溶液を前者と合わ せ、水を201の体積まで適量添加し、茶さじ（５ml）あたり５mgの有効成分を含 む経口液剤を提供した。生じる液剤を適する容器に充填した。 実施例Ｄ．４：注入可能液剤 1.8グラムの４−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび0.2グラムの４−ヒドロキシ 安息香酸プロピルを、約0.51の沸騰注射用蒸留水に溶解した。約50℃に冷却した 後、攪拌しながら、４グラムの乳酸、0.05グラムのプ ロピレングリコールおよび４グラムのＡ．Ｉ．を添加した。この溶液を室温に冷 却し、そして11まで適量の注射用蒸留水を補充し、４mg/mlのＡ．Ｉ．を含む溶 液を与えた。この溶液を濾過により滅菌しそして滅菌容器に充填した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 405/14 405/14 409/14 409/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ， ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ラブ，クリストフアー・ジヨン ベルギー・ビー―2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 バン・ロメン，ギ・ロザリア・ウージエヌ ベルギー・ビー―2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 式中、 ＡｌｋはＣ_1-6アルカンジイルもしくはＣ_3-6アルケンジイルであり； Ｒ¹は水素もしくはＣ_1-4アルキルであり； Ｒ²およびＲ³はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_1-6アルキルもしくはＣ_3-7シクロア ルキルであるか；または、 Ｒ²およびＲ³はまた、それらが結合する窒素原子と一緒になることで、ピロリジ ン、ピペリジンもしくはペルヒドロアゼピン環を形成してもよく； Ｒ⁴は水素もしくはハロであり； Ｑは、アリール、アリールオキシ、ジ（アリール）メチルもしくはヘテロアリー ルであり： アリールはナフチルもしくはフェニルであり、前記ナフチルおよびフェニルは、 場合によっては、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、Ｃ_1-4 アルキルカルボニル、ハロＣ_1-4アルキル、ニトロ、アミノ、シアノおよびフ ェニルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されてよく；そして ヘテロアリールは、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、チエニル、イン ドリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２，３−ジヒドロベ ンゾフラニルもしくはベンゾジオキソラニルであり；前 記ヘテロアリールは、場合によっては、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_{1 -4} アルキルオキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニル、ハロＣ_1-4アルキルおよびフェニ ルから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されてよい、 を有する化合物、そのＮ−オキシド体、製薬学的に許容できる酸付加塩もしくは 立体化学的異性体。 ２．Ｒ⁴が水素である、請求の範囲１に記載の化合物。 ３．Ａｌｋが直鎖状のＣ_1-6アルカンジイルであり、かつ、Ｑが場合によっては 置換されるフェニル、２−ナフチル、２−キノリニル、２，３−ジヒドロベンゾ フラン−５−イルもしくは５−ベンゾジオキソラニルである、請求の範囲１もし くは２に記載の化合物。 ４．Ｒ¹がＣ_1-4アルキルであり；Ｒ²がＣ_1-6アルキルもしくはＣ_3-7シクロアル キルでありかつＲ³が水素、Ｃ_1-6アルキルであるか；もしくはＲ²およびＲ³がそ れらが結合する窒素原子と一緒になる場合にピロリジン環を形成する、請求の範 囲１ないし３のいずれか一に記載の化合物。 ５．化合物が、 Ｎ⁴−シクロプロピル−Ｎ²−メチル−Ｎ²−［１−（フェニルメチル）−４−ピ ペリジニル］−２，４−ピリミジンジアミン； Ｎ²−［１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イルメチル）−４−ピペリジニ ル］−Ｎ⁴−エチル−Ｎ²−メチル−２，４−ピリミジンジアミン； Ｎ²−［１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イルメチル）−４−ピペリジニ ル］−Ｎ⁴−シクロプロピル−Ｎ²−メチル−２，４−ピリミジンジアミン； Ｎ²−［１−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−ピペリジニル］−Ｎ²，Ｎ⁴ ，Ｎ⁴−トリメチル−２，４−ピリミジンジアミン； Ｎ²−［１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−ピペリジニル］−Ｎ²， Ｎ⁴，Ｎ⁴−トリメチル−２，４−ピリミジンジアミン； Ｎ²，Ｎ⁴，Ｎ⁴−トリメチル−Ｎ²−［１−［［４−（トリフルオロメチル）フェ ニル］メチル］−４−ピペリジニル］−２，４−ピリミジンジアミン； Ｎ²，Ｎ⁴，Ｎ⁴−トリメチル−Ｎ²−［１−［（４−メチルフェニル）メチル］− ４−ピペリジニル］−２，４−ピリミジンジアミン； Ｎ²，Ｎ⁴，Ｎ⁴−トリメチル−Ｎ²−［１−［（３−メチルフェニル）メチル］− ４−ピペリジニル］−２，４−ピリミジンジアミン；それらの立体化学的異性体 もしくは製薬学的に許容できる付加塩 である、請求の範囲１に記載の化合物。 ６．ヨウ素、臭素もしくはフッ素の放射活性同位体である最低１個のハロを有す るか、または最低１個の¹¹Ｃ原子もしくはトリチウム原子を有する、請求の範囲 １に記載の化合物。 ７．製薬学的に許容できる担体、および、有効成分として、請求の範囲１ないし ６のいずれか一に記載される化合物の有効なドーパミンＤ₄レセプター拮抗量を 含んで成る、製薬学的組成物。 ８．製薬学的に許容できる担体が、請求の範囲１ないし６のいずれか一に記載さ れる化合物の有効なドーパミンＤ₄レセプター拮抗量と親密に混合されることを 特徴とする、請求の範囲７に定義されるような製薬学的組成物の製造方法。 ９．薬剤としての使用のための請求の範囲１ないし５のいずれか一に記 載される化合物。 １０．精神病性疾患を治療する薬物の製造のための、請求の範囲１ないし５のい ずれか一に記載される化合物の使用。 １１．ａ）式 式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は請求の範囲１で定義される、 の中間体を、反応不活性溶媒中かつ適する塩基の存在下、および場合によっては ヨウ化カリウムの存在下に、式Ｑ−Ａｌｋ−Ｗ（II）（式中Ｗは適切な反応性脱 離基を表しかつＡｌｋは請求の範囲１で定義される）の中間体でＮ−アルキル化 すること； ｂ）式（Ｖ） 式中、Ｑ、ＡｌｋおよびＲ1は請求の範囲１で定義される、 の中間体を、式（VI）式中、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は請求の範囲１で定義され、かつ、Ｗ1は適する脱離基 である； の中間体と反応させること； ｃ）式（III） 式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は請求の範囲１で定義される、 の中間体を、式Ｑ−Ａｌｋ’=Ｏ（IV）のアルデヒドもしくはケトンで還元的に Ｎ−アルキル化することであって、前記Ｑ−Ａｌｋ’＝Ｏは、反応不活性溶媒中 かつ還元剤の存在下に、オキソ基により２個のジェミナル水素原子を置き換える ことによりＱ−Ａｌｋ’Ｈ₂から誘導され；こうして式（Ｉ−ａ） 式中、Ａｌｋ’Ｈは、それによりＡｌｋが最低１個の水素原子をもつ１個の炭素 原子によりピペリジン環の窒素に結合することを除いては請求の範囲１で定義さ れるＡｌｋと同じである、 の化合物を形成し； ｄ）式（Ｉ）の化合物を、技術既知の変換法に従って相互に転化すること、およ び、さらに、所望の場合は、式（Ｉ）の化合物を、酸での処理により治療上活性 の非毒性酸付加塩に転化すること、もしくは逆に、酸付加塩の形態を、アルカリ での処理により遊離塩基に転化すること；そして、所望の場合は、その立体化学 的異性体および／もしくはＮ−オキシドを製造すること、 を特徴とする、請求の範囲１に記載される化合物の製造方法。 １２．ａ）請求の範囲１に記載される化合物を放射標識すること； ｂ）前記放射標識化合物を生物学的物質に投与すること； ｃ）放射標識化合物からの放出を検出すること、 の段階を含んで成る、ドーパミンＤ₄レセプターのマーキング方法。 １３．式（Ｉ）の放射標識化合物の十分量を適切な組成物で投与することであっ て、それにより前記化合物がドーパミンＤ₄レセプター部位に結合し；および、 放射活性化合物からの放出を検出すること、を特徴とする、器官の画像化方法。