JP2009531372A - ピリミジン、キナゾリン、プテリジン及びトリアジン誘導体 - Google Patents
ピリミジン、キナゾリン、プテリジン及びトリアジン誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
Aは、−O−又は−NH−であり;
R1は、水素、C1−7−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択され;
R2は、C2−7−アルキル、C2−7−アルケニル、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、及びベンジルからなる群より選択されるか、
又は、R3とR4が、環を形成する場合、R2は、メチルであることもでき;
R3は、水素、C1−7−アルキル、
ヒドロキシ、C1−7−アルコキシ、C2−7−アルケニルオキシ、
ヒドロキシ−C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、
−O−C3−7−シクロアルキル、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
−C(O)OR6(ここで、R6は、C1−7−アルキルである)、
−NH−C(O)−R7(ここで、R7は、C1−7−アルキルである)、
−S(O)−R8(ここで、R8は、C1−7−アルキルである)、
−O−SO2−R9(ここで、R9は、C1−7−アルキルである)、
ハロゲンにより置換されているフェニル、
アミノ及びピロリルからなる群より選択され;
R4は、水素、ヒドロキシ、C1−7−アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ−C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、及び−O−ベンジルからなる群より選択されるか;
又は、R3とR4は、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、そしてR3とR4は、一緒になって−CH=CH−CH=CH−若しくは−O−C(CH3)2−CH=CH−であり;
R5は、水素、ハロゲン、C1−7−アルコキシ及びC1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシからなる群より選択され;
Gは、下記:
R10は、水素、C1−7−アルキル、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
非置換フェニル、
フェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル及び−COOHからなる群より選択される1〜3個の基で置換されている)、
−OR26(ここで、R26は、水素、C1−7−アルキル、非置換フェニル及びフェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される1〜3個の基で置換されている)からなる群より選択される)、
−C(O)OR27(ここで、R27は、C1−7−アルキルである)、
チアゾリル、チエニル、及びアゼチジニルからなる群より選択されるか、
又は、R11が、シアノである場合、R10は、アミノであることもでき;
R11は、水素、C1−7−アルキル、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
シアノ、ニトロ、−COOH、
−CONHR28(ここで、R28は、水素、C1−7−アルキル、非置換フェニル及びフェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン及びハロゲン−C1−7−アルコキシからなる群より選択される1〜3個の基で置換されている)からなる群より選択される)、
−OR30(ここで、R30は、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、シアノ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルスルホニル及び−CH2−CONH2からなる群より選択される)
非置換フェニル、
フェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、−COOH及び−CONH2からなる群より選択される1〜3個の基で置換されている)及び
ピリジルからなる群より選択され;
R12は、水素、C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
−COOR28(ここで、R28は、水素又はC1−7−アルキルである)及び
ヒドロキシ−C1−7−アルキルアミノからなる群より選択され;
R13は、水素、C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、
アミノ、ピペリジニル、モルホリニル、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
非置換フェニル、
フェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル及び−COOHからなる群より選択される1〜3個の基で置換されている)、
−OR29(ここで、R29は、水素、C1−7−アルキル、非置換フェニル及びフェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される1〜3個の基で置換されている)からなる群より選択される)
チアゾリル、ピリジル及びチエニルからなる群より選択され;
R14、R15、R16及びR17は、互いに独立に、水素、C1−7−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及びC1−7−アルコキシからなる群より選択され;
R18及びR19は、互いに独立に、水素又はC1−7−アルキルであり;
R20、R21、R22及びR23は、互いに独立に、水素又はC1−7−アルキルであり;
R24及びR25は、互いに独立に、水素、C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、チオモルホリニル、及び
−NHR31(ここで、R31は、C1−7−アルキル、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル及び−CH2−COOR32(ここで、R32は、水素又はC1−7−アルキルである)からなる群より選択される)からなる群より選択される]
で示される基より選択される}
で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩に関する。
Aは、−O−又は−NH−であり;
R1は、水素、C1−7−アルコキシ及びハロゲンよりなる群から選択され;
R2は、C2−7−アルキル、C2−7−アルケニル、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル及びベンジルよりなる群から選択されるか、又はR3とR4が環を形成する場合、R2はメチルであることができ;
R3は、水素、C1−7−アルキル、
ヒドロキシ、C1−7−アルコキシ、C2−7−アルケニルオキシ、
ヒドロキシ−C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、
−O−C3-7−シクロアルキル、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
−C(O)OR6(ここで、R6は、C1−7−アルキルである)、
−NH−C(O)−R7(ここで、R7は、C1−7−アルキルである)、
−S(O)−R8(ここで、R8は、C1−7−アルキルである)、
−OSO2−R9(ここで、R9は、C1−7−アルキルである)、
ハロゲンで置換されているフェニル、
アミノ及びピロールよりなる群から選択され;
R4は、水素、ヒドロキシ、C1−7−アルコキシ、アミノ、ニトロ、
ヒドロキシ−C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、及び−O−ベンジルよりなる群から選択されるか;
又はR3とR4は、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、R3とR4は一緒になって、−CH=CH−CH=CH−又は−O−C(CH3)2−CH=CH−であり;
R5は、水素、ハロゲン、C1−7−アルコキシ及びC1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシよりなる群から選択され;
Gは、下記:
R10は、水素、C1−7−アルキル、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
非置換フェニル、
フェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル及び−COOHよりなる群から選択される1〜3個の基で置換されている)、
−OR26(ここで、R26は、水素、C1−7−アルキル、非置換フェニル及びフェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ及びハロゲンよりなる群から選択される1〜3個の基で置換されている)よりなる群から選択される)、
−C(O)OR27(ここで、R27はC1−7−アルキルである)
チアゾリル、チエニル、及びアゼチジニルよりなる群から選択されるか、
又はR11がシアノである場合、R10はまた、アミノであることができ;
R11は、水素、C1−7−アルキル、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
シアノ、ニトロ、−COOH、
−CONHR28(ここで、R28は、水素、C1−7−アルキル、非置換フェニル及びフェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン及びハロゲン−C1−7−アルコキシよりなる群から選択される1〜3個の基で置換されている)よりなる群から選択される)、
−OR30(ここで、R30は、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、シアノ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルスルホニル及び−CH2−CONH2よりなる群から選択される)、
非置換フェニル、
フェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、−COOH及び−CONH2よりなる群から選択される1〜3個の基で置換されている)、
及びピリジルよりなる群から選択され;
R12は、水素、C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
−COOR28(ここで、R28は、水素又はC1−7−アルキルである)、及びヒドロキシ−C1−7−アルキルアミノよりなる群から選択され;
R13は、水素、C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、
アミノ、ピペリジニル、モルホリニル、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
非置換フェニル、
フェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル及び−COOHよりなる群から選択される1〜3個の基で置換されている)、
−OR29(ここで、R29は、水素、C1−7−アルキル、非置換フェニル及びフェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ及びハロゲンよりなる群から選択される1〜3個の基で置換されている)よりなる群から選択される)、
チアゾリル、ピリジル及びチエニルよりなる群から選択され;
R14、R15、R16及びR17は、互いに独立に、水素、C1−7−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及びC1−7−アルコキシよりなる群から選択され;
R18及びR19は、互いに独立に、水素又はC1−7−アルキルであり;
R20、R21、R22及びR23は、互いに独立に、水素又はC1−7−アルキルであり;
R24及びR25は、互いに独立に、水素、C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、チオモルホリニル及び
−NHR31(ここで、R31は、C1−7−アルキル、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル及び−CH2−COOR32(ここで、R32は、水素又はC1−7−アルキルである)よりなる群から選択される)よりなる群から選択される]で示される基から選択される]
の化合物及び薬学的に許容しうるその塩に関する。
R10は、水素、C1−7−アルキル、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
非置換フェニル、
フェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル及び−COOHよりなる群から選択される1〜3個の基で置換されている)、
−OR26(ここで、R26は、水素、C1−7−アルキル、非置換フェニル及びフェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ及びハロゲンよりなる群から選択される1〜3個の基で置換されている)よりなる群から選択される)、
−C(O)OR27(ここで、R27はC1−7−アルキルである)
チアゾリル、チエニル、及びアゼチジニルよりなる群から選択されるか、
又はR11がシアノである場合、R10はまた、アミノであることができ;
R11は、水素、C1−7−アルキル、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
シアノ、ニトロ、−COOH、
−CONHR28(ここで、R28は、水素、C1−7−アルキル、非置換フェニル及びフェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン及びハロゲン−C1−7−アルキルよりなる群から選択される1〜3個の基で置換されている)よりなる群から選択される)、
−OR30(ここで、R30は、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、シアノ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルスルホニル及び−CH2−CONH2よりなる群から選択される)、
非置換フェニル、
フェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、−COOH及び−CONH2よりなる群から選択される1〜3個の基で置換されている)、
及びピリジルよりなる群から選択され;
R12は、水素、C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
−COOR28(ここで、R28は、水素又はC1−7−アルキルである)、及びヒドロキシ−C1−7−アルキルアミノよりなる群から選択される}
であるものが好ましい。
R10が、水素又はC1−7−アルキルであり;
R11が、水素、C1−7−アルキル、
−COOH、−CONH2、非置換フェニル、
フェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、−COOH及び−CONH2よりなる群から選択される1〜3個の基で置換されている)、
及びピリジルよりなる群から選択され;
R12は、水素、C1−7−アルキルである、式Iのそれらの化合物が好ましい。
R13は、水素、C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、
アミノ、ピペリジニル、モルホリニル、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
非置換フェニル、
フェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル及び−COOHよりなる群から選択される1〜3個の基で置換されている)、
−OR29(ここで、R29は、水素、C1−7−アルキル、非置換フェニルならびにフェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ及びハロゲンよりなる群から選択される1〜3個の基で置換されている)よりなる群から選択される)、
チアゾリル、ピリジル及びチエニルよりなる群から選択され;
R14、R15、R16及びR17は、互いに独立に、水素、C1−7−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及びC1−7−アルコキシよりなる群から選択される}
であるものである。
R13は、水素、C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、
アミノ、ピペリジニル、モルホリニル、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
非置換フェニル、
フェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル及び−COOHよりなる群から選択される1〜3個の基で置換されている)、
−OR29(ここで、R29は、水素、C1−7−アルキル、非置換フェニルならびにフェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ及びハロゲンよりなる群から選択される1〜3個の基で置換されている)よりなる群から選択される)、
チアゾリル、ピリジル及びチエニルよりなる群から選択され;
R18及びR19は、互いに独立に、水素又はC1−7−アルキルである}
であるものである。
R13は、水素、C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、
アミノ、ピペリジニル、モルホリニル、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
非置換フェニル、
フェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル及び−COOHよりなる群から選択される1〜3個の基で置換されている)、
−OR29(ここで、R29は、水素、C1−7−アルキル、非置換フェニルならびにフェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ及びハロゲンよりなる群から選択される1〜3個の基で置換されている)よりなる群から選択される)、
チアゾリル、ピリジル及びチエニルよりなる群から選択され;
R20、R21、R22及びR23は、互いに独立に、水素又はC1−7−アルキルである}
から選択される基である、本発明に係る式Iの化合物である。
R24及びR25は、互いに独立に、水素、C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、チオモルホリニル及び−NHR31(ここで、R31は、C1−7−アルキル、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル及び−CH2−COOR32(ここで、R32は、水素又はC1−7−アルキルである)よりなる群から選択される)よりなる群から選択される}
であるものである。より好ましくは、R24及びR25は、互いに独立に、水素、C1−7−アルキル及びC1−7−アルコキシよりなる群から選択される。
Aは、−O−又は−NH−であり;
R1は、水素、C1−7−アルコキシ及びハロゲンよりなる群から選択され;
R2は、C2−7−アルキル、C2−7−アルケニル、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル及びベンジルよりなる群から選択されるか、又はR3とR4が環を形成する場合、R2はメチルであることができ;
R3は、水素、C1−7−アルキル、
ヒドロキシ、C1−7−アルコキシ、C2−7−アルケニルオキシ、
ヒドロキシ−C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、
−O−C3-7−シクロアルキル、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
−C(O)OR6(ここで、R6は、C1−7−アルキルである)、
−NH−C(O)−R7(ここで、R7は、C1−7−アルキルである)、
−S(O)−R8(ここで、R8は、C1−7−アルキルである)、
−OSO2−R9(ここで、R9は、C1−7−アルキルである)、
アミノ及びピロールよりなる群から選択され;
R4は、水素、ヒドロキシ、C1−7−アルコキシ、アミノ、ニトロ、
ヒドロキシ−C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、及び−O−ベンジルよりなる群から選択されるか;
又はR3とR4は、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、R3とR4は一緒になって、−CH=CH−CH=CH−又は−O−C(CH3)2−CH=CH−であり;
R5は、水素、ハロゲン、C1−7−アルコキシ及びC1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシよりなる群から選択され;
Gは、下記:
R10は、水素、C1−7−アルキル、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
非置換フェニル、
フェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル及び−COOHよりなる群から選択される1〜3個の基で置換されている)、
−OR26(ここで、R26は、水素、C1−7−アルキル、非置換フェニルならびにフェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ及びハロゲンよりなる群から選択される1〜3個の基で置換されている)よりなる群から選択される)、
−C(O)OR27(ここで、R27はC1−7−アルキルである)
チアゾリル、チエニル、及びアゼチジニルよりなる群から選択されるか、
又はR11がシアノである場合、R10はまた、アミノであることができ;
R11は、水素、C1−7−アルキル、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、シアノ、ニトロ、−COOH、
−CONHR28(ここで、R28は、水素、C1−7−アルキル、非置換フェニルならびにフェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン及びハロゲン−C1−7−アルコキシよりなる群から選択される1〜3個の基で置換されている)よりなる群から選択される)、
非置換フェニル、
フェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、−COOH及び−CONH2よりなる群から選択される1〜3個の基で置換されている)、
及びピリジルよりなる群から選択され;
R12は、水素、C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
−COOR28(ここで、R28は、水素又はC1−7−アルキルである)、及びヒドロキシ−C1−7−アルキルアミノよりなる群から選択され;
R13は、水素、C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、
アミノ、ピペリジニル、モルホリニル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
非置換フェニル、
フェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル及び−COOHよりなる群から選択される1〜3個の基で置換されている)、
−OR29(ここで、R29は、水素、C1−7−アルキル、非置換フェニルならびにフェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ及びハロゲンよりなる群から選択される1〜3個の基で置換されている)よりなる群から選択される)、
チアゾリル、ピリジル及びチエニルよりなる群から選択され;
R14、R15、R16及びR17は、互いに独立に、水素、C1−7−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及びC1−7−アルコキシよりなる群から選択され;
R18及びR19は、互いに独立に、水素又はC1−7−アルキルであり;
R20、R21、R22及びR23は、互いに独立に、水素又はC1−7−アルキルであり;
R24及びR25は、互いに独立に、水素、C1−7−アルキル及びC1−7−アルコキシよりなる群から選択される]
で示される基から選択される}
を有する式Iの化合物及び薬学的に許容しうるその塩が好ましい。
4−アミノ−2−[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−カルボニトリル、
[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5,5,7,7−テトラメチル−5,7−ジヒドロ−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)−アミン、
6−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−2−[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル、
[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(4−チオフェン−2−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−[4−(2−フルオロ−フェニル)−キナゾリン−2−イル]−アミン、
7−クロロ−N2−[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キナゾリン−2,4−ジアミン、
(6,7−ジメトキシ−4−ピペリジン−1−イル−キナゾリン−2−イル)−[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
N2−[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−6−メチル−キナゾリン−2,4−ジアミン、
[5−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−プロピル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
(4,6−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル)−[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
N2−[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キナゾリン−2,4−ジアミン、
[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(4−チアゾール−2−イル−キナゾリン−2−イル)−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(4−ピリジン−2−イル−キナゾリン−2−イル)−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5,6,7−トリメトキシ−4−フェニル−キナゾリン−2−イル)−アミン、
(4,6−ジメトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
4−アミノ−2−[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−カルボニトリル、
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(4−チオフェン−2−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
2−[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−6−メチル−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル、
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5,5,7,7−テトラメチル−5,7−ジヒドロ−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)−アミン、
6−クロロ−N2−[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−N4−イソプロピル−ピリミジン−2,4−ジアミン、
(4−アゼチジン−1−イル−6−クロロ−ピリミジン−2−イル)−[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
N2−[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キナゾリン−2,4−ジアミン、
2−[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−キナゾリン−4−オール、
[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(1,4−ジメトキシ−ナフタレン−2−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
2−エトキシ−4−[4−(5−エチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−フェノール、
[1−(3−エトキシ−4−イソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
{1−[3−エトキシ−4−(3−メチル−ブタ−2−エニルオキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
メタンスルホン酸 2−エトキシ−4−[4−(5−エチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−フェニルエステル、
[1−(3,4−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−[1−(4−メトキシ−3−プロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−{1−[3−(2−フルオロ−エトキシ)−4−メトキシ−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−アミン、
(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−[1−(3−イソブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
[1−(3,5−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(3−ベンジルオキシ−5−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
2,6−ジエトキシ−4−[4−(5−エチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸エチルエステル、
[1−(3−エトキシ−4−ヨード−5−メトキシメトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−2−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−[1−(3−エトキシ−4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−[1−(3−エトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
4−[4−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−エトキシ−フェノール、
(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−[1−(3−エトキシ−4−イソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−[1−(4−メトキシ−3−プロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−{1−[3−(2−フルオロ−エトキシ)−4−メトキシ−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−アミン、
[1−(3−アリルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−[1−(3−イソブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−[1−(8−エトキシ−2,2−ジメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−[1−(2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル−アミン、
{1−[3−エトキシ−4−(1−エチル−プロポキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−ピリミジン−2−イル−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル−アミン、
[1−(3,5−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル−アミン、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル−アミン、
[1−(4−ブロモ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル−アミン、
[1−(4−アミノ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル−アミン、
[1−(2−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル−アミン、
2−[1−(3−エトキシ−4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル、
2−[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル、
2−[1−(3−イソブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル、
2−[1−(3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル、
2−[1−(3,5−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル、
2−[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル、
2−[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル、
2−[1−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(4−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
2−[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−オール、
2−[1−(3,5−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−オール、
2−[1−(4−アミノ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−オール、
2−[1−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−オール、
2−[1−(3−エトキシ−4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−カルボン酸、
2−[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−カルボン酸、
2−[1−(3−イソブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−カルボン酸、
2−[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−カルボン酸、
(4,6−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル)−[1−(3−エトキシ−4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
(4,6−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル)−[1−(3−エトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(4,6−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル)−アミン、
4−[4−(4,6−ジメトキシ−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−エトキシ−フェノール、
(4,6−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル)−[1−(3−エトキシ−4−イソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
メタンスルホン酸 4−[4−(4,6−ジメトキシ−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−エトキシ−フェニルエステル、
(4,6−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル)−{1−[3−(2−フルオロ−エトキシ)−4−メトキシ−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−アミン、
[1−(3−アリルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(4,6−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(3−ブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(4,6−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル)−アミン、
(4,6−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル)−[1−(8−エトキシ−2,2−ジメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(4,6−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル)−アミン、
3−[4−(4,6−ジメトキシ−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−5−イソプロポキシ−フェノール、
[1−(3,5−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(4,6−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(4,6−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(4−ブロモ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(4,6−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル)−アミン、
(4,6−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル)−[1−(3−エトキシ−4−ヨード−5−メトキシメトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(4,6−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル)−アミン、
(4,6−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル)−[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−5−ニトロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
(4,6−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル)−[1−(3−エチルアミノ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5,5,7,7−テトラメチル−5,7−ジヒドロ−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5,5,7,7−テトラメチル−5,7−ジヒドロ−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)−アミン、
2−エトキシ−4−[4−(5,5,7,7−テトラメチル−5,7−ジヒドロ−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−フェノール、
{1−[3−(2−フルオロ−エトキシ)−4−メトキシ−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−(5,5,7,7−テトラメチル−5,7−ジヒドロ−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(3−アリルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5,5,7,7−テトラメチル−5,7−ジヒドロ−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(8−エトキシ−2,2−ジメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−(5,5,7,7−テトラメチル−5,7−ジヒドロ−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5,5,7,7−テトラメチル−5,7−ジヒドロ−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)−アミン、
3−イソプロポキシ−5−[4−(5,5,7,7−テトラメチル−5,7−ジヒドロ−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−フェノール、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5,5,7,7−テトラメチル−5,7−ジヒドロ−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5,5,7,7−テトラメチル−5,7−ジヒドロ−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)−アミン、
4−アミノ−2−[1−(3−エトキシ−4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−2−[1−(3−エトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−2−[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−2−[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−2−[1−(3−イソブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−2−[1−(3−エトキシ−4−イソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−2−{1−[3−エトキシ−4−(1−エチル−プロポキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イルアミノ}−ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−2−{1−[3−(2−フルオロ−エトキシ)−4−メトキシ−ベンジル]−ピペリジン−4−イルアミノ}−ピリミジン−5−カルボニトリル、
2−[1−(3−アリルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−4−アミノ−ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−2−[1−(3−ブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−2−[1−(8−エトキシ−2,2−ジメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−2−[1−(3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−2−[1−(3−ヒドロキシ−5−イソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−2−[1−(3,5−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−2−[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−2−[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−2−[1−(4−ブロモ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−2−[1−(3−エトキシ−4−ヨード−5−メトキシメトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−2−[1−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−カルボニトリル、
4−アミノ−2−[1−(2−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−カルボニトリル、
[1−(3−エトキシ−4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−フェニル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−フェニル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−フェニル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
2−エトキシ−4−[4−(5−フェニル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−フェノール、
[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−フェニル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−イソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−フェニル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
{1−[3−エトキシ−4−(1−エチル−プロポキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−(5−フェニル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
{1−[3−(2−フルオロ−エトキシ)−4−メトキシ−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−(5−フェニル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(3−アリルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−フェニル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(8−エトキシ−2,2−ジメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−(5−フェニル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−フェニル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
3−イソプロポキシ−5−[4−(5−フェニル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−フェノール、
[1−(3,5−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−フェニル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−フェニル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−フェニル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(4−ブロモ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−フェニル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(4−アミノ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−フェニル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−フェニル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−[5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−[5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−アミン、
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−[5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−アミン、
2−エトキシ−4−{4−[5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−イルメチル}−フェノール、
[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−[5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−[5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−アミン、
[1−(3,5−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−[5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−[5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−アミン、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−[5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
2−エトキシ−4−[4−(5−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−フェノール、
[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(4−アミノ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
4−{2−[1−(3−エトキシ−4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−イル}−ベンズアミド、
4−{2−[1−(3−エトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−イル}−ベンズアミド、
4−{2−[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−イル}−ベンズアミド、
4−{2−[1−(3−エトキシ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−イル}−ベンズアミド、
4−{2−[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−イル}−ベンズアミド、
2−[1−(3−エトキシ−4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−4−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−クロロ−フェニル)−アミド、
2−[1−(3−エトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−4−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−クロロ−フェニル)−アミド、
2−[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−4−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−クロロ−フェニル)−アミド、
2−[1−(3−エトキシ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−4−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−クロロ−フェニル)−アミド、
2−[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−4−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−クロロ−フェニル)−アミド、
2−{1−[3−(2−フルオロ−エトキシ)−4−メトキシ−ベンジル]−ピペリジン−4−イルアミノ}−4−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−クロロ−フェニル)−アミド、
2−[1−(3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−4−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−クロロ−フェニル)−アミド、
2−[1−(3,5−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−4−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−クロロ−フェニル)−アミド、
2−[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−4−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−クロロ−フェニル)−アミド、
2−[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−4−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−クロロ−フェニル)−アミド、
2−[1−(4−アミノ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−4−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−クロロ−フェニル)−アミド、
2−[1−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−4−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−クロロ−フェニル)−アミド、
2−[1−(3−エトキシ−4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−4−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド、
2−[1−(3−エトキシ−4−ヒドロキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−4−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド、
2−[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−4−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド、
2−{1−[3−(2−フルオロ−エトキシ)−4−メトキシ−ベンジル]−ピペリジン−4−イルアミノ}−4−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド、
2−[1−(3,5−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−4−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド、
2−[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−4−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド、
2−[1−(4−アミノ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−4−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド、
2−[1−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−4−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド、
[1−(3−エトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(4,6,7−トリメトキシ−キナゾリン−2−イル)−アミン、
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(4,6,7−トリメトキシ−キナゾリン−2−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(4,6,7−トリメトキシ−キナゾリン−2−イル)−アミン、
N6−[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キナゾリン−6,8−ジアミン、
[1−(3−エトキシ−4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−[4−(2−フルオロ−フェニル)−キナゾリン−2−イル]−アミン、
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−[4−(2−フルオロ−フェニル)−キナゾリン−2−イル]−アミン、
2−エトキシ−4−{4−[4−(2−フルオロ−フェニル)−キナゾリン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−イルメチル}−フェノール、
{1−[3−(2−フルオロ−エトキシ)−4−メトキシ−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−[4−(2−フルオロ−フェニル)−キナゾリン−2−イル]−アミン、
[4−(2−フルオロ−フェニル)−キナゾリン−2−イル]−[1−(3−イソブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
[1−(4−アミノ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−[4−(2−フルオロ−フェニル)−キナゾリン−2−イル]−アミン、
N−(2,6−ジエトキシ−4−{4−[4−(2−フルオロ−フェニル)−キナゾリン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−イルメチル}−フェニル)−アセトアミド、
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−[6−クロロ−4−(2−フルオロ−フェニル)−キナゾリン−2−イル]−アミン、
[6−クロロ−4−(2−フルオロ−フェニル)−キナゾリン−2−イル]−[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
[6−クロロ−4−(2−フルオロ−フェニル)−キナゾリン−2−イル]−[1−(3,5−ジエトキシ−4−ヨード−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
[1−(4−アミノ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−[6−クロロ−4−(2−フルオロ−フェニル)−キナゾリン−2−イル]−アミン、
[6−クロロ−4−(2−フルオロ−フェニル)−キナゾリン−2−イル]−[1−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
(6,7−ジメトキシ−4−ピペリジン−1−イル−キナゾリン−2−イル)−[1−(3−エトキシ−4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
(6,7−ジメトキシ−4−ピペリジン−1−イル−キナゾリン−2−イル)−[1−(3−エトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6,7−ジメトキシ−4−ピペリジン−1−イル−キナゾリン−2−イル)−アミン、
(6,7−ジメトキシ−4−ピペリジン−1−イル−キナゾリン−2−イル)−[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
[1−(3,4−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6,7−ジメトキシ−4−ピペリジン−1−イル−キナゾリン−2−イル)−アミン、
(6,7−ジメトキシ−4−ピペリジン−1−イル−キナゾリン−2−イル)−[1−(3−エトキシ−4−イソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
2−{4−[4−(6,7−ジメトキシ−4−ピペリジン−1−イル−キナゾリン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−エトキシ−フェノキシ}−エタノール、
(6,7−ジメトキシ−4−ピペリジン−1−イル−キナゾリン−2−イル)−[1−(4−メトキシ−3−プロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
(6,7−ジメトキシ−4−ピペリジン−1−イル−キナゾリン−2−イル)−{1−[3−(2−フルオロ−エトキシ)−4−メトキシ−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−アミン、
[1−(3−ブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6,7−ジメトキシ−4−ピペリジン−1−イル−キナゾリン−2−イル)−アミン、
(6,7−ジメトキシ−4−ピペリジン−1−イル−キナゾリン−2−イル)−[1−(3−イソブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
[1−(3−ベンジルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6,7−ジメトキシ−4−ピペリジン−1−イル−キナゾリン−2−イル)−アミン、
2−{4−[4−(6,7−ジメトキシ−4−ピペリジン−1−イル−キナゾリン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−エトキシ−5−フルオロ−フェノキシ}−エタノール、
(6,7−ジメトキシ−4−ピペリジン−1−イル−キナゾリン−2−イル)−[1−(8−エトキシ−2,2−ジメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6,7−ジメトキシ−4−ピペリジン−1−イル−キナゾリン−2−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6,7−ジメトキシ−4−ピペリジン−1−イル−キナゾリン−2−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6,7−ジメトキシ−4−ピペリジン−1−イル−キナゾリン−2−イル)−アミン、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6,7−ジメトキシ−4−ピペリジン−1−イル−キナゾリン−2−イル)−アミン、
[1−(4−ブロモ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6,7−ジメトキシ−4−ピペリジン−1−イル−キナゾリン−2−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6,7−ジメトキシ−4−ピペリジン−1−イル−キナゾリン−2−イル)−アミン、
(6−クロロ−4−モルホリン−4−イル−キナゾリン−2−イル)−[1−(3−エトキシ−4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
(6−クロロ−4−モルホリン−4−イル−キナゾリン−2−イル)−[1−(3−エトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
(6−クロロ−4−モルホリン−4−イル−キナゾリン−2−イル)−[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
[1−(4−アミノ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6−クロロ−4−モルホリン−4−イル−キナゾリン−2−イル)−アミン、
(6−クロロ−4−モルホリン−4−イル−キナゾリン−2−イル)−[1−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
(6,7−ジメトキシ−4−モルホリン−4−イル−キナゾリン−2−イル)−[1−(3−エトキシ−4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
(6,7−ジメトキシ−4−モルホリン−4−イル−キナゾリン−2−イル)−[1−(3−エトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6,7−ジメトキシ−4−モルホリン−4−イル−キナゾリン−2−イル)−アミン、
4−[4−(6,7−ジメトキシ−4−モルホリン−4−イル−キナゾリン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−エトキシ−フェノール、
(6,7−ジメトキシ−4−モルホリン−4−イル−キナゾリン−2−イル)−[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
(6,7−ジメトキシ−4−モルホリン−4−イル−キナゾリン−2−イル)−[1−(3−エトキシ−4−イソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
(6,7−ジメトキシ−4−モルホリン−4−イル−キナゾリン−2−イル)−[1−(4−メトキシ−3−プロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
(6,7−ジメトキシ−4−モルホリン−4−イル−キナゾリン−2−イル)−{1−[3−(2−フルオロ−エトキシ)−4−メトキシ−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−アミン、
[1−(3−アリルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6,7−ジメトキシ−4−モルホリン−4−イル−キナゾリン−2−イル)−アミン、
[1−(3−ブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6,7−ジメトキシ−4−モルホリン−4−イル−キナゾリン−2−イル)−アミン、
(6,7−ジメトキシ−4−モルホリン−4−イル−キナゾリン−2−イル)−[1−(3−イソブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
(6,7−ジメトキシ−4−モルホリン−4−イル−キナゾリン−2−イル)−[1−(8−エトキシ−2,2−ジメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6,7−ジメトキシ−4−モルホリン−4−イル−キナゾリン−2−イル)−アミン、
3−[4−(6,7−ジメトキシ−4−モルホリン−4−イル−キナゾリン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−5−イソプロポキシ−フェノール、
[1−(3,5−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6,7−ジメトキシ−4−モルホリン−4−イル−キナゾリン−2−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6,7−ジメトキシ−4−モルホリン−4−イル−キナゾリン−2−イル)−アミン、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6,7−ジメトキシ−4−モルホリン−4−イル−キナゾリン−2−イル)−アミン、
[1−(4−ブロモ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6,7−ジメトキシ−4−モルホリン−4−イル−キナゾリン−2−イル)−アミン、
[1−(4−アミノ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6,7−ジメトキシ−4−モルホリン−4−イル−キナゾリン−2−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6,7−ジメトキシ−4−モルホリン−4−イル−キナゾリン−2−イル)−アミン、
(6,7−ジメトキシ−4−モルホリン−4−イル−キナゾリン−2−イル)−[1−(2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(4−フェニル−プテリジン−2−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(4−フェニル−プテリジン−2−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(4−フェニル−プテリジン−2−イル)−アミン、
(4,6−ジメトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−[1−(3−エトキシ−4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
(4,6−ジメトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−[1−(3−エトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(4,6−ジメトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−アミン、
[1−(3,4−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(4,6−ジメトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−アミン、
(4,6−ジメトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−[1−(4−メトキシ−3−プロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
(4,6−ジメトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−{1−[3−(2−フルオロ−エトキシ)−4−メトキシ−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−アミン、
[1−(3−アリルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(4,6−ジメトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−アミン、
[1−(3−ブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(4,6−ジメトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−アミン、
(4,6−ジメトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−[1−(3−イソブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
[1−(3−ベンジルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(4,6−ジメトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−アミン、
(4,6−ジメトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−{1−[5−エトキシ−2−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(4,6−ジメトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(4,6−ジメトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−アミン、
[1−(4−ブロモ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(4,6−ジメトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(4,6−ジメトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−アミン、
[1−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−(6,7−ジメトキシ−4−ピペリジン−1−イル−キナゾリン−2−イル)−アミン、
4−[4−(6,7−ジメトキシ−4−ピペリジン−1−イル−キナゾリン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−エトキシ−フェノール、
[1−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−(4,6−ジメトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−アミン、
2−{4−[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−6−メトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−エタノール、
2−{4−[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−6−メトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−エタノール、
2−{4−[1−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−6−メトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−エタノール、
N−[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−6−メトキシ−N’−(2−メトキシ−エチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
N−[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−6−メトキシ−N’−(2−メトキシ−エチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
N−[1−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−6−メトキシ−N’−(2−メトキシ−エチル)−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
N−[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−6−メトキシ−N’−メチル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
N−[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−6−メトキシ−N’−メチル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
N−[1−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−6−メトキシ−N’−メチル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン、
{4−[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−6−メトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−酢酸tert−ブチルエステル、
{4−[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−6−メトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−酢酸tert−ブチルエステル、
{4−[1−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−6−メトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−酢酸tert−ブチルエステル、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(4−メトキシ−6−チオモルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−アミン、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(4−メトキシ−6−チオモルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−アミン、
[1−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−(4−メトキシ−6−チオモルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−アミン、
メタンスルホン酸 2−[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−イルエステル、
メタンスルホン酸 2−[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−イルエステル、
メタンスルホン酸 2−[1−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−イルエステル、
{2−[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−イルオキシ}−アセトニトリル、
{2−[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−イルオキシ}−アセトニトリル、
{2−[1−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−イルオキシ}−アセトニトリル、
3−{2−[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−イルオキシ}−プロパン−1,2−ジオール、
3−{2−[1−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−イルオキシ}−プロパン−1,2−ジオール、
3−{2−[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−イルオキシ}−プロパン−1−オール、
3−{2−[1−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−イルオキシ}−プロパン−1−オール、
2−{2−[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−イルオキシ}−アセトアミド、
2−{2−[1−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−イルオキシ}−アセトアミド、
{4−[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−6−メトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−酢酸、
{4−[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−6−メトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−酢酸、
{4−[1−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−6−メトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−酢酸、
及び薬学的に許容しうるその塩。
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル−アミン、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル−アミン、
2−[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−カルボン酸、
2−[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−カルボン酸、
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−フェニル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−フェニル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−[5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−アミン、
[1−(3,5−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−[5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−アミン、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−[5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−アミン、
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
4−{2−[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−イル}−ベンズアミド、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6,7−ジメトキシ−4−ピペリジン−1−イル−キナゾリン−2−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6,7−ジメトキシ−4−モルホリン−4−イル−キナゾリン−2−イル)−アミン、
及び薬学的に許容しうるその塩である。
a) 一般式II:
の化合物を、
式III:
の化合物と反応させて、
式I:
b) 一般式IV:
の化合物を、
式V:
のアルデヒドと、還元剤を使用することにより反応させて、
式I:
一般式IIaの出発原料は、市販されているか、文献に公知であるか、あるいはピリミジン合成の古典的な方法を適用し、引き続き官能基変換すること、例えば、スキーム4の工程aに例示されているように、β−ケトカルボン酸11(マロン酸エステル)と尿素(12)との縮合により得ることができる(例えば、Y. -Z. kim, J. -C. Lim, J. -H. Yeo, C. -S. Bang, W. -S. Kim, S. -S. Kim, Y. -M. Woo, D. -H. Yang, H. Oh and K. Nahm J. Med. 1994, 37, 3828-3833参照)。ピリミジン中間体13をハロゲン化して一般式IIaの化合物を得ることは、還流POCl3又はPCl3/PCl5中で成し遂げることができる(スキーム4、工程b;H. Krauch and W. Kunz, Reactionen der organischen Chemie, 6., neubearbeitete Auflage, 1997, Huethig GmbH, Heidelberg, Deutschlandをも参照)。IIaの対応するブロモ誘導体は、ハロゲン化剤として、POCl3の代わりにPOBr3を用いると、入手しうる。さらに、ハロゲン化工程は、触媒量のN,N−ジメチルアニリンの存在下又は非存在下に実施することができる。これらの反応のすべては、標準的な操作であり、そのような反応に使用され、当業者によく知られた条件下に行うことができる。
必要なアルデヒドパートナーは、市販されているか、あるいはDMF若しくはアセトン等の極性溶媒及び好適な塩基(例えば、Cs2CO3、K2CO3)中、室温若しくは加温温度での、アルキルハロゲン化物、アルキルメシル化物、アルキルトシル化物若しくは任意の他の好適な脱離基を含むアルコールとのアルキル化反応によるか、トリフェニルホスフィンとジエチルアザジカルボキシレートとの混合物で活性化されたアルコールとの光延反応によるか、又は式22のフェノール性カルボン酸エステル若しくは酸の同様なアルキル化により誘導することができる(スキーム9、工程a)。THF等の溶媒中、好適な還元剤(例えば、低温での水素化ジイソブチルアルミニウム、加温温度又は周囲温度でのLiAlH4を用いる)による式23のエステルの還元は、式24の対応するベンジルアルコールを与える(スキーム9、工程b)。次いで、これらを、好ましくは、ジクロロメタン中で酸化剤としての活性MnO2を用いて、式25のアルデヒドに酸化することができる(スキーム9、工程c)。
略語
Ar=アルゴン、BOC=tert−ブチルオキシカルボニル、DMAc=ジメチルアセトアミド、DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、DMSO=ジメチルスルホキシド、EI=電子衝撃(イオン化)、ESI=イオン化電子スプレー、HPLC=高速液体クロマトグラフィー、Hyflo Super Cel(登録商標)=濾過助剤(Fluka)、ISN=ネガティブイオンスプレー(モード)、ISP=ポジティブイオンスプレー(モード)、NMP=N−メチルピロリドン、NMR=核磁気共鳴、MPLC=中圧液体クロマトグラフィー、MS=質量スペクトル、P=保護基、R=任意の基、rt=室温、THF=テトラヒドロフラン、THP=テトラヒドロピラニル、X=ハロゲン、Y=ヘテロ原子及びハロゲン化物を含んでいる任意の基。
4−アミノ−2−[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−カルボニトリル
工程1:
[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
エタノール(40mL)中のピペリジン−4−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(10.0g、50.0mmol、1.0当量;市販)、3−エトキシ−4−メトキシ−ベンズアルデヒド(10.8g、60.0mmol、1.2当量;市販)及び酢酸(11.4mL、200.0mmol、4.0当量)の混合物を、100℃に5分間マイクロ波照射で加熱した。エタノール(20mL)に溶解したナトリウムシアノボロヒドリド(6.27g、100.0mmol、2.0当量)を加え、反応混合物を更に5分間かけて100℃にマイクロ波照射で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル(3x100mL)を用いて、粗反応生成物を1M NaOH(200mL)の溶液から抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質を酢酸エチルで溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物9.71g(53%)を白色の固体として得た。MS(ISP):365.3[M+H]+。
1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミン(中間体A1)
乾燥DMF(1.5mL)中の1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミン(39.7mg、0.15mmol、1.5当量;中間体A1)の溶液に、アルゴン下で水素化ナトリウム(6.6mg、0.15mmol、1.5当量;55% さらさらした粉末を油状物で湿潤した)を加えて、反応混合物を室温で撹拌した。2時間後、4−アミノ−2−クロロ−ピリミジン−5−カルボニトリル(15.5mg、0.10mmol、1.0当量;市販)を加えて、混合物を140℃に1時間マイクロ波照射で加熱した。減圧下で溶媒を除去し、アセトニトリル/水の勾配で溶離する逆相分取HPLCにより精製して、標記化合物19.7mg(34%)を得た。MS(ISP):383.4[M+H]+。
[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5,5,7,7−テトラメチル−5,7−ジヒドロ−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)−アミン
工程1:4−ジメチルアミノメチレン−2,2,5,5−テトラメチル−ジヒドロ−フラン−3−オン
2,2,5,5−テトラメチル−ジヒドロ−フラン−3−オン(2.84g、20.0mmol、1.0当量;市販)とtert−ブトキシ−ビス(ジメチルアミノ)メタン(3.65g、20.9mmol、1.05当量;市販)の混合物を、60℃に24時間加熱した(H. H. Wasserman and J. L. Ives J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 7868-7869に記載の手順と同様にした)。残留物を、ジエチルエーテルで溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物3.3g(収率84%)を得た。MS(EI):197[M]+。
エタノール(40mL)中の4−ジメチルアミノメチレン−2,2,5,5−テトラメチル−ジヒドロ−フラン−3−オン(1.97g、10.0mmol、1.0当量)及びグアニジンアセタート(1.19g、10.0mmol、1.0当量)の溶液に、ナトリウムメチラート(0.54g、10.0mmol、1.0当量)を加えて、反応混合物を100℃に3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、反応生成物を高温のヘプタン/酢酸エチルの混合物から結晶化により精製して、標記化合物1.3g(収率67%)を得た。MS(EI):193[M]+。
乾燥DMF(1.5mL)中の1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミン(39.7mg、0.15mmol、1.5当量;中間体A1)の溶液に、水素化ナトリウム(6.6mg、0.15mmol、1.5当量;55% さらさらした粉末を油状物で湿潤した)を加えて、反応混合物をアルゴン下、室温で撹拌した。2時間後、2−クロロ−5,5,7,7−テトラメチル−5,7−ジヒドロ−フロ[3,4−d]ピリミジン(15.5mg、0.10mmol、1.0当量)を加えて、混合物を120℃に48時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル/水の勾配で溶離する逆相分取HPLCにより精製して、標記化合物8.5mg(12%)を得た。MS(ISP):441.5[M+H]+。
6−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−2−[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル
工程1:2−クロロ−6−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル
標記化合物を、WO 01/85700 A2(Janssen Pharmaceutica)に記載の実施例と同様に、2,6−ジクロロ−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル(市販)及び2,4−ジクロロ−フェノールから、収率90%で調製した。MS(ISP):335.0[M+H]+。
DMAc(2mL)中の2−クロロ−6−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル(50.0mg、0.15mmol、1.0当量)及び1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミン(47.6mg、0.18mmol、1.2当量;中間体A1)の溶液を、180℃に15分間マイクロ波照射で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル/水の勾配で溶離する逆相分取HPLCにより精製し、標記化合物15.0mg(15%)を得た。MS(ISP):561.2[M+H]+。
[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(4−チオフェン−2−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン
工程1:2−クロロ−4−チオフェン−2−イル−ピリミジン[CAS RN 83726-75-4]
標記化合物を、D. B. Harden, M. J. Mokrosz and L. Strekowski J. Org. Chem. 1988, 53, 4137-4140に従って調製した。
DMAc(2mL)中の2−クロロ−4−チオフェン−2−イル−ピリミジン(29.5mg、0.15mmol、1.0当量)及び1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミン(47.6mg、0.18mmol、1.2当量;中間体A1)の溶液を、220℃に30分間マイクロ波照射で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル/水の勾配で溶離する逆相分取HPLCにより精製して、標記化合物11.5mg(15%)を得た。MS(ISP):425.3[M+H]+。
[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−[4−(2−フルオロ−フェニル)−キナゾリン−2−イル]−アミン
工程1:2−クロロ−4−(2−フルオロ−フェニル)−キナゾリン[CAS RN 851012-56-1]
標記化合物を、US 05/0096 327 A1(Warner-Lambert Company)に従って調製した。
NMP(2mL)中の2−クロロ−4−(2−フルオロ−フェニル)−キナゾリン(38.8mg、0.15mmol、1.0当量)及び1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミン(47.6mg、0.18mmol、1.2当量;中間体A1)の溶液を、200℃に30分間マイクロ波照射で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル/水の勾配で溶離する逆相分取HPLCにより精製して、標記化合物14.9mg(20%)を得た。MS(ISP):487.5[M+H]+。
7−クロロ−N 2 −[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キナゾリン−2,4−ジアミン
方法F:
DMAc(2mL)中の2,7−ジクロロ−キナゾリン−4−イルアミン(32.1mg、0.15mmol、1.0当量;市販)及び1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミン(47.6mg、0.18mmol、1.2当量;中間体A1)の溶液を、200℃に15分間マイクロ波照射で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル/水の勾配で溶離する逆相分取HPLCにより精製して、標記化合物22.0mg(28%)を得た。MS(ISP):442.4[M+H]+。
(6,7−ジメトキシ−4−ピペリジン−1−イル−キナゾリン−2−イル)−[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン
方法G:
エチレングリコール(2mL)中の2−クロロ−6,7−ジメトキシ−4−ピペリジン−1−イル−キナゾリン(30.8mg、0.10mmol、1.0当量;市販)及び1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミン(39.7mg、0.15mmol、1.5当量;中間体A1)の溶液を、220℃に20分間マイクロ波照射で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル/水の勾配で溶離する逆相分取HPLCにより精製して、標記化合物8.7mg(16%)を得た。MS(ISP):391.4[M+H]+。
N 2 −[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−6−メチル−キナゾリン−2,4−ジアミン
工程1:
2−クロロ−6−メチル−キナゾリン−4−イルアミン[CAS RN 90537-56-7]
標記化合物を、V. Oakes, H. N. Rydon and K. Undheim J. Chem. Soc., Abstracts 1962, 4678-4685に記載のように調製した。
NMP(2mL)中の2−クロロ−6−メチル−キナゾリン−4−イルアミン(29.1mg、0.15mmol、1.0当量)及び1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミン(47.6mg、0.18mmol、1.2当量;中間体A1)の溶液を、220℃に30分間マイクロ波照射で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル/水の勾配で溶離する逆相分取HPLCにより精製して、標記化合物29.7mg(39%)を得た。MS(ISP):422.5[M+H]+。
中間体B2
2−クロロ−5−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリミジン[CAS RN 76972-10-6]
2−クロロ−キナゾリン−4−イルアミン[CAS RN 59870-43-8]
2−クロロ−4−チアゾール−2−イル−キナゾリン
2−クロロ−4−ピリジン−2−イル−キナゾリン[CAS RN 858235-91-3]
2−クロロ−5,6,7−トリメトキシ−4−フェニル−キナゾリン
ベンズアミド(0.5g、4.13mmol、1.0当量)と5−イソシアナート−1,2,3−トリメトキシ−ベンゼン(1.30g、6.19mmol、1.5当量;市販)の混合物を、140℃に30分間マイクロ波照射で加熱した。エタノールから再結晶化して、標記化合物1.04g(76%)を得た。MS(ISP):331.3[M+H]+。
1−ベンゾイル−3−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−ウレア(0.9g、2.72mmol、1.0当量)とポリリン酸(7.6g、2.79g/mmol)の混合物を、120℃に20分間マイクロ波照射で加熱した。残留物を、酢酸エチルで溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで、及びヘプタン/酢酸エチルの勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物0.21g(25%)を得た。MS(ISP):313.4[M+H]+。
オキシ塩化リン(25.0mL、41.9g、273.1mmol、407.6当量)中の5,6,7−トリメトキシ−4−フェニル−キナゾリン−2−オール(0.21g、0.67mmol、1.0当量)の溶液を、110℃に1.5時間加熱した。反応混合物を氷に注ぎ、NaOH 1M溶液を加えてpHを9に調整し、溶液を酢酸エチル(3x10mL)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮して、標記化合物25.0mg(11%)を得て、次の工程でそれを更に精製しないで使用した。MS(ISP):331.3[M+H]+。
実施例1/工程3(方法A)、実施例2/工程4(方法B)、実施例3/工程2(方法C)、実施例4/工程2(方法D)及び実施例5/工程2(方法E)の合成に関する記載の手順に従って、表1に示したように、さらにピリミジン及びキナゾリン誘導体を、1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミン(中間体A1)及びそれぞれのピリミジン及びキナゾリン中間体から合成した。結果は、表1にまとめられ、実施例9〜実施例17を含む。
4−アミノ−2−[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−カルボニトリル
工程1:[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
エタノール(25mL)中のピペリジン−4−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5.0g、25.0mmol、1.0当量;市販)、4−クロロ−3−エトキシ−ベンズアルデヒド(5.54g、30.0mmol、1.2当量;中間体D3、下記参照)及び酢酸(5.7mL、100.0mmol、4.0当量)との混合物を、100℃に5分間マイクロ波照射で加熱した。エタノール(10mL)に溶解したナトリウムシアノボロヒドリド(3.14g、50.0mmol、2.0当量)を加え、反応混合物を更に10分間かけて100℃にマイクロ波照射で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル(3x100mL)を用いて、粗反応生成物を1M NaOH(100mL)の溶液から抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質を、ヘプタン/酢酸エチルの勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物3.91g(42%)を得た。MS(ISP):369.0[M+H]+。
乾燥DMF(1.5mL)中の1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミン(40.3mg、0.15mmol、1.2当量;中間体A2)の溶液に、アルゴン下で水素化ナトリウム(6.6mg、0.15mmol、1.2当量;55% さらさらした粉末を油状物で湿潤した)を加えて、反応混合物を室温で撹拌した。2時間後、4−アミノ−2−クロロ−ピリミジン−5−カルボニトリル(19.3mg、0.125mmol、1.0当量;市販)を加え、混合物を140℃に1時間マイクロ波照射で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル/水の勾配で溶離する逆相分取HPLCにより精製して、標記化合物17.1mg(35%)を得た。MS(ISP):387.3[M+H]+。
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(4−チオフェン−2−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン
方法J:
DMAc(2mL)中の2−クロロ−4−チオフェン−2−イル−ピリミジン(49.2mg、0.25mmol、1.0当量;実施例4/工程1)及び1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミン(80.6mg、0.30mmol、1.2当量;中間体A2)の溶液を、220℃に1時間マイクロ波照射で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル/水の勾配で溶離する逆相分取HPLCにより精製して、標記化合物14.3mg(13%)を得た。MS(ISP):429.5[M+H]+。
中間体B7
(2,6−ジクロロ−ピリミジン−4−イル)−イソプロピル−アミン[CAS RN 30297-43-9]
4−アゼチジン−1−イル−2,6−ジクロロ−ピリミジン[CAS RN 202467-33-2]
実施例2/工程4(方法B)、実施例18/工程3(方法I)及び実施例19(方法J)の合成に関する記載の手順に従って、表2に示したように、さらにピリミジン及びキナゾリン誘導体を、1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミン(中間体A2)及びそれぞれのピリミジン及びキナゾリン中間体から合成した。結果は、表2にまとめられ、実施例20〜実施例26を含む。
[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−アミン
工程1:4−(5−エチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル
エチレングリコール(60mL)中の2−クロロ−5−エチルピリミジン(5.0g、35.1mmol、1.0当量;市販)、4−アミノ−1−ピペリジンカルボン酸エチル(7.2g、42.1mmol、1.2当量)及びトリエチルアミン(5.3g、52.7mmol、1.5当量)の混合物を、マイクロ波照射で200℃に15分間加熱した。粗反応混合物に水(120mL)を加えて、溶液をジクロロメタン(3x20mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)及び塩化ナトリウム(20mL)の飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発して、琥珀色の油状物を得た。残留物をヘプタン/酢酸エチル(1:1)で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてヘプタン(200mL)から再結晶化させて、標記化合物4.53g(46%)を白色の固体として得た。MS(ISP):279.3[M+H]+。
エタノール(2mL)中の(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル−アミン(30.9mg、0.15mmol、1.0当量;中間体C1)及び3−エトキシ−4−メトキシ−ベンズアルデヒド(32.4mg、0.18mmol、1.2当量;市販)の溶液に、酢酸(27.0mg、0.45mmol、3.0当量)を加えて、混合物を55℃で撹拌した。1時間後、エタノール(0.5mL)に溶解したナトリウムシアノボロヒドリド(47.1mg、0.75mmol、5.0当量)を加えて、混合物を55℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル/水の勾配で溶離する逆相分取HPLCにより精製して、標記化合物21.0mg(38%)を得た。MS(ESI):371.5[M+H]+。
中間体C2
(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル−アミンジヒドロクロリド
アセトニトリル(8mL)及びDMAc(2mL)中の2−クロロ−4,6−ジメチル−ピリミジン(1.50g、10.52mmol、1.0当量;市販)、4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(2.53g、12.62mmol、1.2当量;市販)及びN−エチルジイソプロピルアミン(2.15mL、1.63g、12.62mmol、1.2当量)との混合物を、160℃に1時間、次に180℃に30分間マイクロ波照射で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をヘプタン/酢酸エチルの勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物1.47g(46%)を得た。MS(ISP):307.5[M+H]+。
エタノール(20mL)、及びジオキサン(40mL)中の4M HCl中の4−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.47g、4.80mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及びジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、次の工程で粗生成物を更に精製しないで使用した。MS(ISP):207.3[M+H]+。
ピペリジン−4−イル−ピリミジン−2−イル−アミンジヒドロブロミド
水(60mL)中の48% HBr中の4−(ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル(1.07g、4.28mmol)の溶液を、18時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及ジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、次の工程で粗生成物を更に精製しないで使用した。MS(ISP):179.3[M+H]+。
2−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステルジヒドロクロリド
エタノール(50mL)中の2,6−ジクロロ−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル(2.0g、9.66mmol、1.0当量;Peakdale Molecular、英国から市販)の溶液に、5%パラジウム担持活性炭(0.10g、0.048mmol、0.5当量)を加え、反応器に水素(2.5bar)を充填した。室温で18時間撹拌した後、反応混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を、ヘプタン/酢酸エチルの勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物0.19g(11%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 3.97 (s, 3H), 7.89 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 4.9 Hz, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3):δ 52.67, 118.22, 156.45, 160.62, 161.18, 162.31。MS(ISP):172.5[M+H]+。
アセトニトリル(60mL)中の2−クロロ−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル(0.62g、3.59mmol、1.0当量)、4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.86g、4.31mmol、1.2当量;市販)及びN−エチルジイソプロピルアミン(0.73mL、0.56g、4.31mmol、1.2当量)の混合物を、110℃にマイクロ波照射で加熱した。40分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘプタン/酢酸エチルの勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物0.48g(34%)を得た。MS(ISP):337.5[M+H]+。
エタノール(10mL)、及びジオキサン(10mL)中の4M HCl中の2−(1−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル(0.48g、1.43mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及ジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、次の工程で粗生成物を更に精製しないで使用した。MS(ISP):237.4[M+H]+。
ピペリジン−4−イル−(4−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミンジヒドロクロリド
無水DMF(15mL)及びトリエチルアミン(5mL)中の2−クロロ−4−トリフルオロメチル−ピリミジン(2.15g、11.78mmol、1.0当量;市販)と4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(3.07g、15.31mmol、1.3当量;市販)の混合物を、100℃に3時間加熱した。有機相を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン(3x50mL)を用いて、残留物を重炭酸ナトリウム(100mL)の飽和溶液から抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、生成物をヘプタン/酢酸エチル(5:1+1%トリエチルアミン)で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物3.47g(85%)を得た。MS(ISP):347.1[M+H]+。
エタノール(50mL)、及びジオキサン(75mL)中の4M HCl中の4−(4−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(3.47g、10.02mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及ジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、次の工程で粗生成物を更に精製しないで使用した。MS(ISP):247.1[M+H]+。
2−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−オールジヒドロクロリド
無水NMP(32mL)中の2−クロロ−4−メトキシ−ピリミジン(3.64g、25.21mmol、1.0当量;市販)と4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル(4.34g、25.21mmol、1.0当量;市販)の混合物を、200℃に15分間マイクロ波照射で加熱した。有機相を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(3x50mL)を用いて、残留物を1M NaOH(100mL)の溶液から抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、生成物をヘプタン/酢酸エチル(1:1)で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物2.93g(42%)を得た。MS(ISP):281.3[M+H]+。
エタノール(50mL)及び濃HCl(75mL)中の4−(4−メトキシ−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル(1.5g、5.35mmol)の溶液を、18時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及ジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、次の工程で粗生成物を更に精製しないで使用した。MS(ISP):194.9[M+H]+。
2−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−5−カルボン酸ジヒドロクロリド
アセトニトリル(10mL)中の5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン(1.67g、8.63mmol、1.0当量;市販)と4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(2.08g、10.36mmol、1.2当量;市販)の混合物を、120℃に40分間マイクロ波照射で加熱した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物をヘプタン/酢酸エチルの勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物1.48g(48%)を得た。MS(ISP):357.3[M+H]+。
DMAc(8mL)中の4−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.00g、2.80mmol、1.0当量)、シアン化銅(I)(0.38g、4.20mmol、1.5当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.58g、0.56mmol、0.2当量)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.31g、0.56mmol、0.2当量)との混合物を、180℃に30分間マイクロ波照射で加熱した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物をヘプタン/酢酸エチルの勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物0.20g(23%)を得た。MS(ISP):304.4[M+H]+。
エタノール(3mL)中の4−(5−シアノ−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.2g、0.66mmol、1.0当量)の溶液に、1M NaOH(3.3mL、3.29mmol、5.0当量)の溶液を加えて、反応混合物を120℃に1時間マイクロ波照射で加熱した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン/メタノールの勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物0.18g(87%)を得た。MS(ISP):323.4[M+H]+。
エタノール(5mL)、及びジオキサン(10mL)中の4M HCl中の2−(1−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−5−カルボン酸(0.18g、0.56mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及ジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、次の工程で粗生成物を更に精製しないで使用した。MS(ISP):223.3[M+H]+。
(4,6−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル−アミンジヒドロクロリド
無水DMF(100mL)中の2−クロロ−4,6−ジメトキシ−ピリミジン(3.35g、19.19mmol、1.0当量;市販)と4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.0g、24.94mmol、1.3当量;市販)の混合物を、100℃に48時間に加熱した。有機相を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(3x50mL)を用いて、残留物を1M NaOH(100mL)の溶液から抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、生成物をヘプタン/酢酸エチルの勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物1.97g(30%)を得た。MS(ISP):339.3[M+H]+。
エタノール(50mL)、及びジオキサン(75mL)中の4M HCl中の4−(4,6−ジメトキシ−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.97g、5.82mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及ジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、次の工程で粗生成物を更に精製しないで使用した。MS(ISP):239.1[M+H]+。
ピペリジン−4−イル−(5,5,7,7−テトラメチル−5,7−ジヒドロ−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)−アミンジヒドロクロリド
無水DMF(6mL)中の2−クロロ−5,5,7,7−テトラメチル−5,7−ジヒドロ−フロ[3,4−d]ピリミジン(1.60g、7.52mmol、1.0当量;中間体B1)と4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.81g、9.03mmol、1.2当量;市販)の混合物を、150℃に30分間マイクロ波照射で加熱した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物をヘプタン/酢酸エチル(10:1)→酢酸エチルの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物1.26g(45%)を得た。MS(ISP):377.4[M+H]+。
ジオキサン(20mL)中の4M HCl中の4−(5,5,7,7−テトラメチル−5,7−ジヒドロ−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.23g、3.27mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及ジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、次の工程で粗生成物を更に精製しないで使用した。MS(ISP):277.3[M+H]+。
4−アミノ−2−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−5−カルボニトリルジヒドロクロリド
無水DMF(20mL)中の4−アミノ−2−クロロ−ピリミジン−5−カルボニトリル(2.0g、12.94mmol、1.0当量;市販)と4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(3.1g、15.53mmol、1.2当量;市販)の混合物を、60℃に4時間加熱した。有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物を酢酸エチルから再結晶化により精製して、標記化合物3.02g(74%)を得た。MS(ISN):317.1[M−H]−。
ジオキサン(10mL)及びTHF(10mL)中の4−(4−アミノ−5−シアノ−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(3.02g、9.49mmol)の懸濁液に、ジオキサン(50mL)中の4M HClを加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及ジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、次の工程で粗生成物を更に精製しないで使用した。MS(ISP):219.1[M+H]+。
(5−フェニル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル−アミンジヒドロクロリド
無水アセトニトリル(5mL)中の2−クロロ−5−フェニル−ピリミジン(1.2g、6.29mmol、1.0当量;Acme Bioscience Inc.から市販、米国)、4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(2.52g、12.59mmol、2.0当量;市販)及びトリエチルアミン(1.75mL、1.27g、12.59mmol、2.0当量)との混合物を、150℃に30分間マイクロ波照射で加熱した。有機相を減圧下で濃縮し、粗物質をヘプタン/酢酸エチルの勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物1.06g(48%)を得た。MS(ISP):355.5[M+H]+。
エタノール(10mL)中の4−(5−フェニル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.06g、3.00mmol)の溶液に、ジオキサン(10mL)中の4M HClを加えて、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及ジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、次の工程で粗生成物を更に精製しないで使用した。MS(ISP):255.6[M+H]+。
[5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−ピペリジン−4−イル−アミンジヒドロクロリド
乾燥DMF(100mL)中の4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(4.0g、20.0mmol、1.3当量;市販)の溶液に、アルゴン下で水素化ナトリウム(1.01g、23.1mmol、1.5当量;55% さらさらした粉末を油状物で湿潤した)を加えて、反応混合物を室温で撹拌した。2時間後、2−クロロ−5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン(3.39g、15.4mmol、1.0当量;Peakdale Molecularから市販、米国)を加えて、混合物を室温で48時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル(3x100mL)を用いて、粗反応生成物を1M NaOH(100mL)の溶液から抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質をヘプタン/酢酸エチルの勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物0.55g(9%)を得た。MS(ISP):385.4[M+H]+。
エタノール(10mL)中の4−[5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.55g、1.43mmol)の溶液に、ジオキサン(10mL)中の4M HClを加えて、反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及びジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、次の工程で粗生成物を更に精製しないで使用した。MS(ISP):285.5[M+H]+。
ピペリジン−4−イル−(5−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イル)−アミンジヒドロクロリド
DMAc(50mL)中の5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン(3.0g、15.51mmol、1.0当量;市販)及び4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(3.42g、17.06mmol、1.1当量;市販)の溶液に、無水K2CO3(5.36g、38.78mmol、2.5当量)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を、更に2時間60℃に加熱し、次に酢酸エチル(3x100mL)を用いて抽出して、合わせた有機相を塩化ナトリウム(2x50mL)の飽和溶液で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、残留物をヘプタン/酢酸エチルの勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物2.22g(40%)を得た。MS(ISP):357.0[M+H]+。
ジメトキシエタン(10mL)中の4−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.87g、2.44mmol、1.0当量)の脱ガスした溶液に、ピリジル−3−ボロン酸(0.60g、4.87mmol、2.0当量;市販)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(84.6mg、0.07mmol、0.03当量)及び2M 炭酸ナトリウム(5.6mL)の水溶液を加え、反応混合物をアルゴン下、130℃に30分間マイクロ波照射で加熱した。粗反応混合物を酢酸エチル(3x50mL)で抽出して、合わせた有機相を塩化ナトリウム(2x50mL)の飽和溶液で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下で蒸発により濃縮し、残留物をジクロロメタン/メタノールの勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物0.68g(76%)を得た。MS(ISP):356.3[M+H]+。
ジオキサン(40mL)中の4M HCl中の4−(5−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.68g、1.91mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及ジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、次の工程で粗生成物を更に精製しないで使用した。MS(ISP):256.5[M+H]+。
4−[2−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−ベンズアミドジヒドロクロリド
ジメトキシエタン(15mL)中の4−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.0g、2.80mmol、1.0当量;中間体C13/工程1)の脱ガスした溶液に、4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンズアミド(1.38g、5.60mmol、2.0当量;CSIRO Molecular Scienceから市販、オーストラリア)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(97.0mg、0.08mmol、0.03当量)及び2M 炭酸ナトリウム(5.6mL)の水溶液を加えて、反応混合物をアルゴン下にて130℃に30分間マイクロ波照射で加熱した。粗反応混合物を酢酸エチル(3x50mL)で抽出して、合わせた有機相を塩化ナトリウム(2x50mL)の飽和溶液で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質をジクロロメタン/メタノールの勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物0.31g(28%)を得た。MS(ISP):398.4[M+H]+。
ジオキサン(40mL)中の4M HCl中の4−[5−(4−カルバモイル−フェニル)−ピリミジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.31g、0.78mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及びジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、次の工程で粗生成物を更に精製しないで、使用した。MS(ISP):298.4[M+H]+。
2−(ピペリジン−4−イルアミノ)−4−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−クロロ−フェニル)−アミドジヒドロクロリド
無水DMAc(2mL)及びアセトニトリル(9mL)中の2−クロロ−4−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−クロロ−フェニル)−アミド(0.8g、2.38mmol、1.0当量;Maybridgeから市販、イギリス)、4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.72g、3.57mmol、1.5当量;市販)及びトリエチルアミン(0.49mL、0.36g、3.57mmol、1.5当量)との混合物を、120℃に20分間マイクロ波照射で加熱した。有機相を減圧下で濃縮し、粗物質をヘプタン/酢酸エチルの勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物1.0g(84%)を得た。MS(ISP):500.3[M+H]+。
ジオキサン(20mL)中の4M HCl中の4−[5−(4−クロロ−フェニルカルバモイル)−4−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.0g、2.00mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及ジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、次の工程で粗生成物を更に精製しないで使用した。MS(ISP):400.1[M+H]+。
2−(ピペリジン−4−イルアミノ)−4−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミドジヒドロクロリド
無水DMAc(2mL)及びアセトニトリル(9mL)中の2−クロロ−4−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド(0.8g、2.07mmol、1.0当量;Maybridgeから市販、イギリス)、4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.62g、3.11mmol、1.5当量;市販)及びトリエチルアミン(0.43mL、0.32g、3.11mmol、1.5当量)との混合物を、120℃に20分間マイクロ波照射で加熱した。有機相を減圧下で濃縮し、粗物質をヘプタン/酢酸エチルの勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物0.92g(81%)を得た。MS(ISP):550.2[M+H]+。
ジオキサン(20mL)中の4M HCl中の4−[5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル)−4−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.92g、1.67mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及ジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、次の工程で粗生成物を更に精製しないで使用した。MS(ISP):450.3[M+H]+。
ピペリジン−4−イル−(4,6,7−トリメトキシ−キナゾリン−2−イル)−アミンジヒドロクロリド
標記化合物を、H.-J. Hess, T. H. Cronin and A. Scriabine J. Med. Chem. 1968, 11, 130-136に記載のように調製した。
無水NMP(8mL)及びトリエチルアミン(2mL)中の2−クロロ−4,6,7−トリメトキシ−キナゾリン(0.8g、3.14mmol、1.0当量)と4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.26g、6.28mmol、2.0当量;市販)の混合物を、170℃に1時間マイクロ波照射で加熱した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物を重炭酸ナトリウム(100mL)の飽和溶液からジクロロメタン(3x50mL)を用いて抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、生成物をトルエン/酢酸エチル(4:1→2:1)の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物0.2g(15%)を得た。MS(ISP):419.4[M+H]+。
エタノール(5mL)、及びジオキサン(20mL)中の4M HCl中の4−(4,6,7−トリメトキシ−キナゾリン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.2g、0.48mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、次の工程で定量的脱保護及ジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、粗生成物を更に精製しないで使用した。MS(ESI):319.4[M+H]+。
N 6 −ピペリジン−4−イル−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キナゾリン−6,8−ジアミンジヒドロクロリド
標記化合物を、EP 0009 465 A1(Ciba-Geigy AG)に従って調製した。
無水NMP(8mL)及びトリエチルアミン(2mL)中の6−クロロ−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キナゾリン−8−イルアミン(0.9g、4.02mmol、1.0当量)と4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.61g、8.05mmol、2.0当量;市販)の混合物を、170℃に1時間マイクロ波照射で加熱した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物を重炭酸ナトリウム(100mL)の飽和溶液からジクロロメタン(3x50mL)を用いて抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、生成物をトルエン/酢酸エチル(4:1→2:1)の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物0.6g(39%)を得た。MS(ISP):388.4[M+H]+。
エタノール(5mL)、及びジオキサン(20mL)中の4M HCl中の4−(8−アミノ−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キナゾリン−6−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.6g、1.55mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及ジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、次の工程で粗生成物を更に精製しないで使用した。MS(ESI):288.4[M+H]+。
[4−(2−フルオロ−フェニル)−キナゾリン−2−イル]−ピペリジン−4−イル−アミンジヒドロクロリド
標記化合物を、US 05/0096 327 A1(Warner-Lambert Company)に従って調製した。
無水NMP(8mL)中の2−クロロ−4−(2−フルオロ−フェニル)−キナゾリン(0.8g、3.09mmol、1.0当量)と4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.81g、4.02mmol、1.3当量;市販)の混合物を、180℃に40分間マイクロ波照射で加熱した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物を重炭酸ナトリウム(100mL)の飽和溶液からジクロロメタン(3x50mL)を用いて抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、生成物をヘプタン/酢酸エチル(10:1)で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物0.86g(66%)を得た。MS(ISP):423.3[M+H]+。
エタノール(5mL)、及びジオキサン(20mL)中の4M HCl中の4−[4−(2−フルオロ−フェニル)−キナゾリン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.86g、2.04mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及ジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、次の工程で粗生成物を更に精製しないで使用した。MS(ISP):322.9[M+H]+。
[6−クロロ−4−(2−フルオロ−フェニル)−キナゾリン−2−イル]−ピペリジン−4−イル−アミンジヒドロクロリド
標記化合物を、FR 2514 765 A1(Sanofi)に従って調製した。
無水NMP(8mL)中の2,6−ジクロロ−4−(2−フルオロ−フェニル)−キナゾリン(0.92g、3.14mmol、1.0当量)と4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.82g、4.08mmol、1.3当量;市販)の混合物を、180℃に40分間マイクロ波照射で加熱した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物を重炭酸ナトリウム(100mL)の飽和溶液からジクロロメタン(3x50mL)を用いて抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、生成物をヘプタン/酢酸エチル(6:1→1:1)の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物0.66g(66%)を得た。MS(ISP):457.4[M+H]+。
エタノール(5mL)、及びジオキサン(20mL)中の4M HCl中の4−[6−クロロ−4−(2−フルオロ−フェニル)−キナゾリン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.66g、1.44mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及びジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、次の工程で粗生成物を更に精製しないで使用した。MS(ISP):356.9[M+H]+。
(6,7−ジメトキシ−4−ピペリジン−1−イル−キナゾリン−2−イル)−ピペリジン−4−イル−アミンジヒドロクロリド
トルエン(10mL)中の2−クロロ−6,7−ジメトキシ−4−ピペリジン−1−イル−キナゾリン(3.08g、10.00mmol、1.0当量;Specs Research Laboratoryから市販、オランダ)、4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(2.00g、10.00mmol、1.0当量;市販)、rac−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン(0.25g、0.40mmol、0.04当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.21g、0.20mmol、0.02当量)及びKOtert−Bu(1.35g、12.01mmol、1.2当量)との混合物を、アルゴン下、120℃に2時間加熱マイクロ波照射でした。粗反応混合物をHyflo Super Celで濾過し、塩化ナトリウム(100mL)の飽和溶液を加えて、混合物を酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機相を減圧下で蒸発により濃縮し、残留物をヘプタン/酢酸エチルの勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を使用するIsolute フラッシュNH2クロマトグラフィーカラムで精製して、標記化合物1.90g(40%)を得た。MS(ISP):472.4[M+H]+。
エタノール(10mL)、及びジオキサン(40mL)中の4M HCl中の4−(6,7−ジメトキシ−4−ピペリジン−1−イル−キナゾリン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.90g、4.03mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及ジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、次の工程で粗生成物を更に精製しないで使用した。MS(ISP):372.1[M+H]+。
(6−クロロ−4−モルホリン−4−イル−キナゾリン−2−イル)−ピペリジン−4−イル−アミンジヒドロクロリド
標記化合物を、DE 2121 031 A1(Dr. Karl Thomae GmbH)に従って調製した。
無水NMP(8mL)及びトリエチルアミン(2mL)中の2,6−ジクロロ−4−モルホリン−4−イル−キナゾリン(0.9g、3.17mmol、1.0当量)と4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.27g、6.33mmol、2.0当量;市販)の混合物を、170℃に1時間マイクロ波照射で加熱した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物を重炭酸ナトリウム(100mL)の飽和溶液からジクロロメタン(3x50mL)を用いて抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、生成物をトルエン/酢酸エチル(4:1→2:1)の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物0.6g(42%)を得た。MS(ISP):448.3[M+H]+。
エタノール(5mL)、及びジオキサン(20mL)中の4M HCl中の4−(6−クロロ−4−モルホリン−4−イル−キナゾリン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.6g、1.34mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及びジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、次の工程で粗生成物を更に精製しないで使用した。MS(ISP):348.4[M+H]+。
(6,7−ジメトキシ−4−モルホリン−4−イル−キナゾリン−2−イル)−ピペリジン−4−イル−アミンジヒドロクロリド
トルエン(10mL)中の2−クロロ−6,7−ジメトキシ−4−モルホリン−4−イル−キナゾリン(3.10g、10.01mmol、1.0当量;Specs Research Laboratoryから市販、オランダ)、4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(2.00g、10.01mmol、1.0当量;市販)、rac−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン(0.25g、0.40mmol、0.04当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.21g、0.20mmol、0.02当量)及びKOtert−Bu(1.35g、12.01mmol、1.2当量)との混合物を、アルゴン下、100℃に2時間マイクロ波照射で加熱した。粗反応混合物をHyflo Super Celで濾過し、塩化ナトリウム(100mL)の飽和溶液を加えて、混合物を酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機相を減圧下で蒸発により濃縮し、残留物をヘプタン(+1%トリエチルアミン)/酢酸エチルの勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物2.45g(52%)を得た。MS(ISP):474.4[M+H]+。
エタノール(10mL)、及びジオキサン(40mL)中の4M HCl中の4−(6,7−ジメトキシ−4−モルホリン−4−イル−キナゾリン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(2.45g、5.18mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及ジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、次の工程で粗生成物を更に精製しないで使用した。MS(ISP):374.3[M+H]+。
(4−フェニル−プテリジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル−アミンジヒドロクロリド
無水DMAc(2mL)及びアセトニトリル(9mL)中の2−クロロ−4−フェニル−プテリジン(0.33g、1.36mmol、1.0当量;Specs Research Laboratoryから市販、オランダ)、4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.41g、2.04mmol、1.5当量;市販)及びトリエチルアミン(0.28mL、0.21g、2.04mmol、1.5当量)との混合物を、120℃に20分間マイクロ波照射で加熱した。有機相を減圧下で濃縮し、粗物質をヘプタン/酢酸エチルの勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物0.5g(91%)を得た。MS(ISP):407.4[M+H]+。
ジオキサン(20mL)中の4M HCl中の4−(4−フェニル−プテリジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.5g、1.23mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及びジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、次の工程で粗生成物を更に精製しないで使用した。MS(ISP):307.5[M+H]+。
(4,6−ジメトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル−アミンジヒドロクロリド
アセトニトリル(16mL)中の2−クロロ−4,6−ジメトキシ−[1,3,5]トリアジン(1.35g、7.68mmol、1.0当量;市販)と4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(2.00g、9.98mmol、1.3当量;市販)の混合物を、160℃に20分間マイクロ波照射で加熱した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物を1M NaOH(200mL)の溶液から酢酸エチル(3x50mL)を用いて抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮して、標記化合物2.60g(100%)を得た。MS(ISP):340.4[M+H]+。
ジオキサン(100mL)中の4M HCl中の4−(4,6−ジメトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(2.60g、7.66mmol)の溶液を、0℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及びジヒドロクロリド塩の形成を仮定して、次の工程で粗生成物を更に精製しないで使用した。MS(ISP):240.4[M+H]+。
中間体D1
1,4−ジメトキシ−ナフタレン−2−カルバルデヒド[CAS RN 75965-83-2]
3−エトキシ−4−メチル−ベンズアルデヒド[CAS RN 157143-20-9]
4−クロロ−3−エトキシ−ベンズアルデヒド[CAS RN 85259-46-7]
3−エトキシ−4−(3−メチル−ブタ−2−エニルオキシ)−ベンズアルデヒド
メタンスルホン酸 2−エトキシ−4−ホルミル−フェニルエステル
3,4−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒド[CAS RN 64000-54-0]
4−メトキシ−3−プロポキシ−ベンズアルデヒド[CAS RN 5922-56-5]
3−(2−フルオロ−エトキシ)−4−メトキシ−ベンズアルデヒド
3−イソブトキシ−4−メトキシ−ベンズアルデヒド[CAS RN 57724-26-2]
3,5−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒド[CAS RN 94169-64-9]
3−ベンジルオキシ−5−エトキシ−ベンズアルデヒド[CAS RN 227023-81-6]
3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンズアルデヒド
無水DMF(50mL)中の(4−フルオロ−フェニル)−メタノール(12.16g、96.4mmol、1.0当量;市販)の溶液に、イミダゾール(7.22g、106.1mmol、1.1当量)及びtert−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン(15.99g、106.1mmol、1.1当量)を、アルゴン下、0℃で加えた。添加を完了した後、冷却浴を取り外し、反応物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチル(2x100mL)で抽出して、合わせた有機相を炭酸ナトリウム(2x100mL)及び塩化ナトリウム(2x100mL)の飽和溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮して、褐色の油状物を得、それを高真空蒸留(0.1mbarで沸点32〜35℃)により精製して、標記化合物23.0g(99%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 0.00 (s, 6H), 0.84(s, 9H), 4.60 (s, 2H), 6.89-6.94 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 2H)。MS(EI):183.1[M−tert−Bu]+。
無水THF(20mL)中のtert−ブチル−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ジメチル−シラン(5.00g、20.8mmol、1.0当量)の溶液に、sec−BuLi(17.6mL、22.8mmol、1.1当量、ヘキサン中1.3M溶液)の溶液を、アルゴン下、−78℃で30分以内に加えた。次に無水THF(7.5mL)中のホウ酸トリメチル(2.37mL、2.20g、20.8mmol、1.0当量)の溶液を、30分以内でゆっくり加えて、冷却浴を取り外した。濃酢酸(2.78mL、1.87g、31.2mmol、1.5当量)の溶液をゆっくり加え、続いて水中の35%過酸化水素の溶液(2.0mL、2.23g、22.9mmol、1.1当量)を加えて、反応混合物を0℃で30分間保持した。室温で更に4時間撹拌した後、反応物をジエチルエーテル(2x100mL)で抽出して、合わせた有機相を10% NaOH(2x100mL)の溶液及び塩化ナトリウム(2x100mL)の飽和溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質を、ヘキサン/酢酸エチル(19:1)で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物4.80g(90%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 0.00 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 4.56 (s, 2H), 4.97 (br s, 1H), 6.68-6.72 (m, 1H), 6.87-6.94 (m, 2H)。MS(EI):256.2[M]+。
無水DMF(20mL)中の5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−2−フルオロ−フェノール(4.60g、17.9mmol、1.0当量)の溶液に、イミダゾール(1.34g、19.7mmol、1.1当量)及びtert−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン(2.97g、19.7mmol、1.1当量)を、アルゴン下、0℃で加えた。添加を完了した後、冷却浴を取り外して、反応物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチル(2x100mL)で抽出し、合わせた有機相を炭酸ナトリウム(2x100mL)及び塩化ナトリウム(2x100mL)の飽和溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮して、標記化合物4.50g(68%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 0.00 (s, 6H), 0.10 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 4.55 (s, 2H), 6.71-6.74 (m, 1H), 6.80-6.83 (m, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H)。MS(EI):370.2[M]+。
無水THF(130mL)中の2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−1−フルオロ−ベンゼン(23.70g、63.9mmol、1.0当量)の溶液に、sec−BuLi(54.5mL、71.6mmol、1.1当量、ヘキサン中1.3M溶液)の溶液をアルゴン下、−78℃で30分以内に加えた。次に無水THF(30mL)中のホウ酸トリメチル(7.13mL、6.64g、63.9mmol、1.0当量)の溶液を30分以内でゆっくり加えて、冷却浴を取り外した。濃酢酸(5.49mL、5.76g、95.9mmol、1.5当量)の溶液をゆっくり加え、続いて水中の35%過酸化水素の溶液(6.2mL、6.83g、70.3mmol、1.1当量)を加えて、反応混合物を0℃で30分間保持した。室温で更に4時間撹拌した後、反応物をジエチルエーテル(2x100mL)で抽出して、合わせた有機相を10% NaOH(2x100mL)及び塩化ナトリウム(2x100mL)の飽和溶液の溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質をヘキサン/酢酸エチル(19:1)で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物15.80g(64%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 0.00 (s, 6H), 0.10 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 4.50 (s, 2H), 4.93 (br s, 1H), 6.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H)。MS(EI):329.2[M−tert−Bu]+。
DMF(60mL)中の3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−2−フルオロ−フェノール(5.80g、15.0mmol、1.0当量)の溶液に、K2CO3(4.56g、33.0mmol、2.2当量)及び臭化エチル(2.46mL、3.60g、33.0mmol、2.2当量)を加え、反応混合物をアルゴン下、60℃で5時間撹拌した。K2CO3を濾過により除去し、粗反応混合物を減圧下で蒸発により濃縮し、残留物を酢酸エチル(3x100mL)で抽出し、合わせた有機相を水(2x100ml)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発により除去し、粗物質をヘキサン/酢酸エチル(99:1)で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物3.10g(63%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 0.00 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.55 (s, 2H), 6.47 (d, J = 6.8 Hz, 2H)。MS(ISP):329.3[M+H]+。
メタノール(8mL)中のtert−ブチル−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ジメチル−シラン(1.20g、3.65mmol、1.0当量)の溶液に、Dowex 50W-X8(0.33g、陽イオン交換樹脂)を加えて、反応混合物をアルゴン下、室温で22時間撹拌した。樹脂を濾過により除去し、反応混合物を減圧下で蒸発により濃縮して、標記化合物を定量収率(0.78g)で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.57 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.51 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 6.8 Hz, 2H)。MS(EI):214.2[M]+。
1,2−ジクロロエタン(50mL)中の(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−フェニル)−メタノール(2.30g、10.7mmol、1.0当量)の溶液に、活性化MnO2(2.89g、33.3mmol、3.1当量)を加えた。反応混合物を50℃で21時間撹拌し、次にHyflo Super Celで濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、標記化合物1.90g(83%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 9.75 (s, 1H)。MS(EI):212.1[M]+。
2,6−ジエトキシ−4−ホルミル−安息香酸エチルエステル[CAS RN 55687-55-3]
3−エトキシ−4−ヨード−5−メトキシメトキシ−ベンズアルデヒド[CAS RN 338451-02-8]
3,5−ジエトキシ−2−フルオロ−ベンズアルデヒド[CAS RN 277324-21-7]
3−エトキシ−4−フルオロ−ベンズアルデヒド
標記化合物を、4−クロロ−3−エトキシ−ベンズアルデヒド(中間体D3)の合成に関する記載の手順に従って、4−フルオロ−3−ヒドロキシ−安息香酸から出発し、ヘキサン/酢酸エチル(10:1)で溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した後、総収率73%で調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO):δ 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.47-7.56 (m, 2H), 9.87 (s, 1H)。MS(ISP):186.1[M+NH4]+。
3−アリルオキシ−4−メトキシ−ベンズアルデヒド[CAS RN 225939-36-6]
標記化合物を、3−エトキシ−4−メチル−ベンズアルデヒド(中間体D2)と同様にして、3−ヒドロキシ−4−メトキシ−ベンズアルデヒドを、塩基としてK2CO3を使用し、DMF中の臭化アリルと反応させて調製した(A. W. White, R. Almassy, A. H. Calvert, N. J. Curtin, R. J. Griffin, Z. Hostomsky, K. Maegley, D. R. Newell, S. Srinivasan and B. T. Golding J. Med. Chem. 2000, 43, 4084-4097も参照)。
8−エトキシ−2,2−ジメチル−2H−クロメン−6−カルバルデヒド[CAS RN 210404-30-9]
3,5−ジエトキシ−ベンズアルデヒド[CAS RN 120355-79-5]
4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンズアルデヒド
水(40mL)及び37% HCl(40mL)中の4−アミノ−3,5−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル(5.1g、20.13mmol、1.0当量;I. Kompis and A. Wick Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034に記載のように調製した)の溶液に、亜硝酸ナトリウム(1.67g、24.16mmol、1.2当量)を0℃で加えた。10分後、塩化銅(I)(12.0g、120.81mmol、6.0当量)を加え、反応混合物を0℃で更に5時間撹拌して、次に氷浴を取り外した。18時間撹拌した後、1M NaOHの溶液を加えることにより粗反応混合物をpH=8に調整して、水層を酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質をヘプタン/酢酸エチルの勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物5.0g(91%)を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 1.32(t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.40(t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.09(q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.30(q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.18(s, 2H). 13C NMR(75 MHz, CDCl3):δ 13.33, 13.66, 60.29, 64.16, 105.75, 115.88, 128.25, 154.49, 165.01。MS(ISP):273.3[M+H]+。
ジクロロメタン(25mL)中の4−クロロ−3,5−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル(5.0g、18.33mmol、1.0当量)の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(55.0mL、55.00mmol、3.0当量;THF中1M溶液)の溶液を−30℃に僅かに冷却しながら15分間かけてゆっくり加えた。30分後、過剰量の水素化物をメタノール(10mL)及び水(2mL)を慎重に加えることによりクエンチした。混合物を30分間撹拌し、1M HClの溶液を加えて、水層を酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮して、標記化合物4.0g(95%)を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.93 (br s, 1H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.62 (s, 2H), 6.57 (s, 2H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3):δ 14.74, 64.96, 65.18, 104.30, 110.65, 140.29, 155.66。MS(ISP):231.4[M+H]+。
THF(40mL)中の(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−フェニル)−メタノール(4.0g、17.34mmol、1.0当量)の溶液に、活性化MnO2(15.08g、173.4mmol、10.0当量)を加えて、反応混合物を室温で18時間撹拌した。Hyflo Super Celで濾過し、粗物質をヘプタン/酢酸エチルの勾配で溶離するMPLCシステム(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物3.7g(92%)を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 1.50(t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.19(q, J = 7.0 Hz, 4H), 7.07(s, 2H), 9.89(s, 1H). 13C NMR(75 MHz, CDCl3):δ14.61, 65.22, 106.26, 118.64, 135.08, 156.22, 191.01。MS(EI):229.4[M]+。
3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンズアルデヒド
ヘプタン(10mL)及び濃酢酸(0.2mL)中の4−アミノ−3,5−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル(3.0g、11.84mmol、1.0当量;I. Kompis and A. Wick Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034に記載のように調製した)の溶液に、2,5−ジメトキシ−テトラヒドロ−フラン(1.88g、14.21mmol、1.2当量)を加えた。5時間加熱還流した後、Dean-Stark装置を取り付け、反応混合物を更に5時間加熱した。粗反応混合物を濾過し、ヘプタンから0℃で結晶化させて、標記化合物2.94g(82%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO):δ 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.07-6.08 (m, 2H), 6.73-6.74 (m, 2H), 7.22 (s, 2H)。13C NMR (75 MHz, DMSO):δ 14.11, 14.35, 61.06, 64.57, 106.87, 107.64, 122.61, 123.33, 129.29, 153.75, 165.06。MS(ISP):303.4[M+H]+。
トルエン(5mL)中の3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−安息香酸エチルエステル(1.51g、4.98mmol、1.0当量)の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(8.9mL、12.45mmol、2.5当量;トルエン中20%溶液)の溶液を、20℃に僅かに冷ましながら15分間かけてゆっくり加えた。1時間後、過剰量の水素化物を水(10mL)及びNaOH(2mL)の28%溶液を慎重に加えることによりクエンチした。混合物を30分間撹拌して、有機相をHyflo Super Celで濾過した。水層をトルエン(2x50mL)で抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム(2x50mL)の飽和溶液で洗浄し、減圧下で蒸発により濃縮して、(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−フェニル)−メタノール1.30g(100%)を得た。粗アルコール(1.30g、4.98mmol、1.0当量)をトルエン(20mL)に溶解して、活性化MnO2(7.79g、89.5mmol、18.0当量)を加えた。反応混合物を7時間加熱還流し、その後、反応物をHyflo Super Celで濾過し、濃縮して、標記化合物1.15g(収率89%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO):δ 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 6.08-6.09(m, 2H), 6.75-6.76(m, 2H), 7.25(s, 2H), 9.89(s, 1H)。MS(ISP):260.1[M+H]+。
3−エトキシ−4−(1−エチル−プロポキシ)−ベンズアルデヒド
4−ブロモ−3,5−ジエトキシ−ベンズアルデヒド[CAS RN 363166-11-4]
4−アミノ−3,5−ジエトキシ−ベンズアルデヒド
ジクロロメタン(50mL)中の4−アミノ−3,5−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル(2.8g、11.05mmol、1.0当量;I. Kompis and A. Wick Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034に記載のように調製した)の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(27.6mL、27.64mmol、2.5当量、ジクロロメタン中1M溶液)を、アルゴン下、0℃で15分間かけてゆっくり加えて、添加終了後に冷却浴を取り外した。18時間後、過剰量の水素化物を酒石酸ナトリウムカリウム(10mL)の飽和溶液を慎重に加えることによりクエンチした。凝固した混合物をジクロロメタン(5x200mL)及びTHF(2x150mL)で抽出し、合わせた有機相を水(3x100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質をヘプタン/酢酸エチル(4:1→1:1)の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物1.10g(47%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.82 (br s, 2H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.50 (s, 2H)。13C NMR(75 MHz, CDCl3):δ 15.03, 64.21, 66.00, 104.51, 125.44, 129.89, 146.71。MS(ISP):211.9[M+H]+。
DMF(20mL)中の(4−アミノ−3,5−ジエトキシ−フェニル)−メタノール(0.79g、3.74mmol、1.0当量)の溶液に、活性化MnO2(1.63g、18.70mmol、5.0当量)を加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、Hyflo Super Celで濾過し、濾液を酢酸エチル(3x50mL)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥させて、標記化合物0.69g(88%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO):δ 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.50 (br s, 2H), 7.04 (s, 2H), 9.70 (s, 1H)。MS(ISP):210.0[M+H]+。
2−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンズアルデヒド
3−ブトキシ−4−メトキシ−ベンズアルデヒド
3−ヒドロキシ−5−イソプロポキシ−ベンズアルデヒド
3−エトキシ−4−メトキシ−5−ニトロベンズアルデヒド
3−エチルアミノ−4−メトキシ−ベンズアルデヒド
4−アセトイミド−3,5−ジエトキシ−ベンズアルデヒド
3,5−ジエトキシ−4−ヨード−ベンズアルデヒド[CAS RN 338454-05-0]
5−エトキシ−2−フルオロ−4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンズアルデヒド[CAS RN 376600-66-7]
5−エトキシ−2−(2−メトキシ−エトキシ)−ベンズアルデヒド
2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルバルデヒド
実施例27/工程3の合成に関する記載の手順に従って、更にピリミジン及びキナゾリン誘導体を、表3に示したように、(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル−アミン(中間体C1)、(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル−アミンジヒドロクロリド(中間体C2)、ピペリジン−4−イル−ピリミジン−2−イル−アミンジヒドロブロミド(中間体C3)、2−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステルジヒドロクロリド(中間体C4)、ピペリジン−4−イル−(4−トリフルオロメチル−ピリミジン−2−イル)−アミンジヒドロクロリド(中間体C5)、2−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−4−オールジヒドロクロリド(中間体C6)、2−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−5−カルボン酸ジヒドロクロリド(中間体C7)、(4,6−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル−アミンジヒドロクロリド(中間体C8)、ピペリジン−4−イル−(5,5,7,7−テトラメチル−5,7−ジヒドロ−フロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)−アミンジヒドロクロリド(中間体C9)、4−アミノ−2−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−5−カルボニトリルジヒドロクロリド(中間体C10)、(5−フェニル−ピリミジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル−アミンジヒドロクロリド(中間体C11)、[5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−ピペリジン−4−イル−アミンジヒドロクロリド(中間体C12)、ピペリジン−4−イル−(5−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イル)−アミンジヒドロクロリド(中間体C13)、4−[2−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−5−イル]−ベンズアミドジヒドロクロリド(中間体C14)、2−(ピペリジン−4−イルアミノ)−4−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−クロロ−フェニル)−アミドジヒドロクロリド(中間体C15)、2−(ピペリジン−4−イルアミノ)−4−トリフルオロメチル−ピリミジン−5−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミドジヒドロクロリド(中間体C16)、ピペリジン−4−イル−(4,6,7−トリメトキシ−キナゾリン−2−イル)−アミンジヒドロクロリド(中間体C17)、N6−ピペリジン−4−イル−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キナゾリン−6,8−ジアミンジヒドロクロリド(中間体C18)、[4−(2−フルオロ−フェニル)−キナゾリン−2−イル]−ピペリジン−4−イル−アミンジヒドロクロリド(中間体C19)、[6−クロロ−4−(2−フルオロ−フェニル)−キナゾリン−2−イル]−ピペリジン−4−イル−アミンジヒドロクロリド(中間体C20)、(6,7−ジメトキシ−4−ピペリジン−1−イル−キナゾリン−2−イル)−ピペリジン−4−イル−アミンジヒドロクロリド(中間体C21)、(6−クロロ−4−モルホリン−4−イル−キナゾリン−2−イル)−ピペリジン−4−イル−アミンジヒドロクロリド(中間体C22)、(6,7−ジメトキシ−4−モルホリン−4−イル−キナゾリン−2−イル)−ピペリジン−4−イル−アミンジヒドロクロリド(中間体C23)、(4−フェニル−プテリジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル−アミンジヒドロクロリド(中間体C24)及び(4,6−ジメトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル−アミンジヒドロクロリド(中間体C25)、ならびにそれぞれのベンズアルデヒド中間体から合成した。脱保護ピペリジンを、遊離アミン、対応する臭化水素酸又は対応するヒドロクロリド塩のいずれかとして用いた。臭化水素酸又はヒドロクロリド塩が使用される場合、N−エチルジイソプロピルアミン(58.3mg、0.45mmol、3.0当量)又はトリエチルアミン(45.5mg、0.45mmol、3.0当量)を更に反応混合物に加えた。結果は、表3にまとめられ、実施例28〜実施例287を含む。
中間体C26
2−[4−メトキシ−6−(ピペリジン−4−イルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−エタノール
アセトニトリル(300mL)中の2,4−ジクロロ−6−メトキシ−1,3,5−トリアジン(10.0g、55.6mmol、1.0当量)及び4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(11.4g、55.6mmol、1.0当量)の撹拌した溶液に、温度を25℃未満に保持しながらN−エチルジイソプロピルアミン(48.5mL、36.6g、278mmol、5.0当量)を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、不均質な混合物を氷水に注いで、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブライン及び水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発により濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン/メタノールの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物11.4g(60%)をオフホワイトの泡状物として得た。MS(ISP):344.3[M+H]+。
アセトニトリル(45mL)中の4−(4−クロロ−6−メトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.03g、3.0mmol、1.0当量)の撹拌した溶液に、N−エチルジイソプロピルアミン(1.56mL、1.18g、9.0mmol、3.0当量)を室温で加え、続いて2−アミノ−エタノール(0.36mL、0.37g、6.0mmol、2.0当量)を加えた。反応混合物を50℃に3.5時間加熱し、次に砕氷に注いで、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブライン及び水で洗浄し、次にMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発により濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン/メタノールの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物1.00g(90%)を無色の油状物として得た。MS(ISP):369.1[M+H]+。
エタノール(30mL)中の4−[4−(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−6−メトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.00g、2.7mmol、1.0当量)の撹拌した溶液に、ジオキサン(3.40mL、13.6mmol、5.0当量)中の4M HClを一滴ずつ加えた。続いて、反応混合物を、室温で72時間そして80℃で2時間撹拌した。次に、それを室温に冷まし、氷水に注いで、炭酸カリウムの飽和溶液を加えることによりpHを9〜10に調整した。溶液をジクロロメタン/イソプロパノール(4:1)の混合物で6回抽出した。合わせた有機層を減圧下で蒸発により濃縮して、標記化合物0.60g(83%)を明黄色の油状物として得た。MS(ISP):269.2[M+H]+。
6−メトキシ−N−(2−メトキシ−エチル)−N’−ピペリジン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン
6−メトキシ−N−メチル−N’−ピペリジン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン
[4−メトキシ−6−(ピペリジン−4−イルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−酢酸tert−ブチルエステル
(4−メトキシ−6−チオモルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル−アミン
メタンスルホン酸 2−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−5−イルエステル
アセトニトリル(250mL)中の5−ブロモ−2−クロロピリミジン(10.0g、51.7mmol、1.0当量)及び4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(10.6g、51.7mmol、1.0当量)の撹拌した溶液に、N−エチルジイソプロピルアミン(45.2mL 34.4g、266mmol、5.1当量)を一滴ずつ室温で加えた。次に、反応混合物を16時間加熱還流し、砕氷に注いで、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブライン及び水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発により濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン/メタノールの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物14.4g(78%)を無色の固体として得た。MS(ISP):357.0[M+H]+。
ジオキサン(100mL)中の4−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(12.4g、34.8mmol、1.0当量)の撹拌した溶液に、ビス(ピナコラート)ジボロン(13.25g、52.2mmol、1.5当量)及び酢酸カリウム(10.4g、105mmol、3.0当量)を加えた。15分後、ビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)(1.47g、2.1mmol、0.06当量)を加えて、反応混合物を90℃に温めた。3時間後、反応混合物を0℃に冷まし、氷酢酸(3.02mL、3.17g;52.2mmol、1.5当量)を加え、続いて水(6.58mL、7.44g、76.5mmol、1.5当量)中の30%過酸化水素の溶液を加えて、次に室温に温めた。16時間後、反応混合物を氷水に注いで、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブライン及び水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発により濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン/メタノールの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物6.81g(66%)を黄色の泡状物として得た。MS(ISP):295.3[M+H]+。
ジクロロメタン(20mL)中の4−(5−ヒドロキシ−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.74g、2.5mmol、1.0当量)の撹拌した溶液に、N−エチルジイソプロピルアミン(1.09mL、0.82g、6.3mmol、2.5当量)を加え、続いてメタンスルホニルクロリド(0.24mL、0.35g、3.0mmol、1.2当量)を加えた。4時間撹拌した後、反応混合物を氷水に注いで、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、次にMgSO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発により濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン/メタノールの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物0.87g(93%)を無色の泡状物として得た。MS(ISP):373.1[M+H]+。
エタノール(15mL)中の4−(5−メタンスルホニルオキシ−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.85g、2.3mmol、1.0当量)の溶液に、ジオキサン(2.85mL、11.4mmol、5.0当量)中の4M HClを加えて、混合物を50℃に温めた。16時間後、反応混合物を室温に冷まし、次に氷水に注いで、炭酸カリウムの飽和溶液を加えることによりpHを9〜10に調整した。次に、この溶液をジクロロメタン/イソプロパノール(4:1)で3回抽出した。合わせた有機層を減圧下で蒸発により濃縮して、標記化合物0.62g(99%)を無色の固体として得た。MS(ISP):273.0[M+H]+。
[2−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−5−イルオキシ]−アセトニトリル
DMF(10mL)中の4−(5−ヒドロキシ−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.74g、2.5mmol、1.0当量;中間体C31/工程2)の撹拌した溶液に、炭酸カリウム(1.05g、7.5mmol、3.0当量)を加え、続けてブロモアセトニトリル(0.21mL、0.37g、3.0mmol、1.2当量)を加えた。90分後、反応混合物を氷水に注いで、ジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発により濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン/メタノールの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物0.70g(84%)を明黄色の固体として得た。MS(ISP):334.3[M+H]+。
ジクロロメタン(15mL)中の4−(5−シアノメトキシ−ピリミジン−2−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.67g、2.0mmol、1.0当量)の撹拌した溶液に、90%トリフルオロ酢酸(1.82mL、2.55g、20mmol、10当量)を一滴ずつ加えて、反応物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を蒸発して、残留物を水とジクロロメタンに分配した。炭酸カリウムの飽和溶液を加えることにより、水相のpHを9〜10に調整して、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発により濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン/メタノール(水中+25%アンモニア)の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物0.32g(69%)を無色の油状物として得た。MS(ISP):234.0[M+H]+。
rac−3−[2−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−5−イルオキシ]−プロパン−1,2−ジオール
3−[2−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−5−イルオキシ]−プロパン−1−オール
2−[2−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−5−イルオキシ]−アセトアミド
2−{4−[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−6−メトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−エタノール
エタノール(10mL)中の2−[4−メトキシ−6−(ピペリジン−4−イルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−エタノール(0.19g、0.71mmol、1.0当量;中間体C26)及び3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンズアルデヒド(0.17g、0.78mmol、1.1当量;中間体D12)の溶液に、N−エチルジイソプロピルアミン(0.28mL、0.21g、1.63mmol、2.29当量)及び氷酢酸(0.10mL、0.10g、1.67mmol、2.35当量)をアルゴンの雰囲気下で加えて、混合物を50℃に2時間加熱した。30℃に冷ました後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.12g、1.91mmol、2.7当量)を加えて、反応混合物を再び50℃に1.5時間加熱した。次に、それを砕氷に注ぎ、炭酸ナトリウムの飽和溶液を加えることにより、水相のpHを約10に調整して、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発により濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン/メタノールの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物0.15g(45%)を明黄色の油状物として得た。MS(ISP):465.2[M+H]+。
実施例288の合成に関する記載の手順に従って、更にトリアジン及びピリミジン誘導体を、表4に示したように、2−[4−メトキシ−6−(ピペリジン−4−イルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−エタノール(中間体C26)、6−メトキシ−N−(2−メトキシ−エチル)−N’−ピペリジン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(中間体C27)、6−メトキシ−N−メチル−N’−ピペリジン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2,4−ジアミン(中間体C28)、[4−メトキシ−6−(ピペリジン−4−イルアミノ)−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ]−酢酸tert−ブチルエステル(中間体C29)、(4−メトキシ−6−チオモルホリン−4−イル−[1,3,5]トリアジン−2−イル)−ピペリジン−4−イル−アミン(中間体C30)、メタンスルホン酸 2−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−5−イルエステル(中間体C31)、[2−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−5−イルオキシ]−アセトニトリル(中間体C32)、rac−3−[2−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−5−イルオキシ]−プロパン−1,2−ジオール(中間体C33)、3−[2−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−5−イルオキシ]−プロパン−1−オール(中間体C34)及び2−[2−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリミジン−5−イルオキシ]−アセトアミド(中間体C35)、ならびにそれぞれのベンズアルデヒド中間体から合成した。結果は、表4にまとめられ、実施例289〜実施例314を含んでいる。
{4−[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−6−メトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−酢酸
THF/メタノール(1:1)(4mL)中の{4−[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−6−メトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−酢酸tert−ブチルエステル(0.09g、0.2mmol、1.0当量;実施例297)の撹拌した溶液に、水(0.42mL、0.42mmol、2.1当量)中のLiOHの1M溶液を一滴ずつ加えた。16時間後、反応混合物を氷水に注ぎ、希釈HClでpHを3〜4に調整して、混合物をジクロロメタン/イソプロパノール(4:1)で3回抽出した。合わせた有機層を減圧下で蒸発により濃縮して、標記化合物0.031g(32%)を無色の固体として得た。MS(ISN):477.2[M−H]−。
実施例315の合成に関する記載の手順に従って、更にトリアジン誘導体を、表5に示したように、{4−[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−6−メトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−酢酸tert−ブチルエステル(実施例298)から、また{4−[1−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−6−メトキシ−[1,3,5]トリアジン−2−イルアミノ}−酢酸tert−ブチルエステル(実施例299)から合成した。結果は、表5にまとめられ、実施例316及び実施例317を含んでいる。
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる:
成分 1錠当たり
核:
式(I)の化合物 10.0mg 200.0mg
微晶質セルロース 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
ポビドンK 30 12.5mg 15.0mg
デンプングリコール酸ナトリウム 12.5mg 17.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 4.5mg
(核重量) 120.0mg 350.0mg
フィルム:
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3.5mg 7.0mg
ポリエチレングリコール6000 0.8mg 1.6mg
タルク 1.3mg 2.6mg
酸化鉄(黄色) 0.8mg 1.6mg
二酸化チタン 0.8mg 1.6mg
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる:
成分 1カプセル当たり
式(I)の化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
タルク 5.0mg
注射剤は下記の組成を有することができる:
式(I)の化合物 3.0mg
ゼラチン 150.0mg
フェノール 4.7mg
炭酸ナトリウム 最終pH 7を得るため
注射用水 全量を1.0mlにする量
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる:
カプセル内容物
式(I)の化合物 5.0mg
黄ろう 8.0mg
硬化大豆油 8.0mg
部分的硬化植物油 34.0mg
大豆油 110.0mg
カプセル剤の重量 165.0mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン 75.0mg
グリセロール85% 32.0mg
Karion 83 8.0mg(乾物)
二酸化チタン 0.4mg
酸化鉄黄 1.1mg
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる:
式(I)の化合物 50.0mg
乳糖、微細粉末 1015.0mg
微晶質セルロース(AVICEL PH 102) 1400.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム 14.0mg
ポリビニルピロリドンK 30 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 10.0mg
風味添加剤 1.0mg
Claims (34)
- 式(I):
{式中、
Aは、−O−又は−NH−であり;
R1は、水素、C1−7−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択され;
R2は、C2−7−アルキル、C2−7−アルケニル、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、及びベンジルからなる群より選択されるか、
又は、R3とR4が、環を形成する場合、R2は、メチルであることもでき;
R3は、水素、C1−7−アルキル、
ヒドロキシ、C1−7−アルコキシ、C2−7−アルケニルオキシ、
ヒドロキシ−C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、
−O−C3−7−シクロアルキル、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
−C(O)OR6(ここで、R6は、C1−7−アルキルである)、
−NH−C(O)−R7(ここで、R7は、C1−7−アルキルである)、
−S(O)−R8(ここで、R8は、C1−7−アルキルである)、
−O−SO2−R9(ここで、R9は、C1−7−アルキルである)、
ハロゲンにより置換されているフェニル、
アミノ及びピロリルからなる群より選択され;
R4は、水素、ヒドロキシ、C1−7−アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ−C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、及び−O−ベンジルからなる群より選択されるか;
又は、R3とR4は、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、そしてR3とR4は、一緒になって−CH=CH−CH=CH−若しくは−O−C(CH3)2−CH=CH−であり;
R5は、水素、ハロゲン、C1−7−アルコキシ及びC1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシからなる群より選択され;
Gは、下記:
[式中、
R10は、水素、C1−7−アルキル、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
非置換フェニル、
フェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル及び−COOHからなる群より選択される1〜3個の基で置換されている)、
−OR26(ここで、R26は、水素、C1−7−アルキル、非置換フェニル及びフェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される1〜3個の基で置換されている)からなる群より選択される)、
−C(O)OR27(ここで、R27は、C1−7−アルキルである)、
チアゾリル、チエニル、及びアゼチジニルからなる群より選択されるか、
又は、R11が、シアノである場合、R10は、アミノであることもでき;
R11は、水素、C1−7−アルキル、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
シアノ、ニトロ、−COOH、
−CONHR28(ここで、R28は、水素、C1−7−アルキル、非置換フェニル及びフェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン及びハロゲン−C1−7−アルコキシからなる群より選択される1〜3個の基で置換されている)からなる群より選択される)、
−OR30(ここで、R30は、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、シアノ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルスルホニル及び−CH2−CONH2からなる群より選択される)
非置換フェニル、
フェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、−COOH及び−CONH2からなる群より選択される1〜3個の基で置換されている)及び
ピリジルからなる群より選択され;
R12は、水素、C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
−COOR28(ここで、R28は、水素又はC1−7−アルキルである)及び
ヒドロキシ−C1−7−アルキルアミノからなる群より選択され;
R13は、水素、C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、
アミノ、ピペリジニル、モルホリニル、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
非置換フェニル、
フェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル及び−COOHからなる群より選択される1〜3個の基で置換されている)、
−OR29(ここで、R29は、水素、C1−7−アルキル、非置換フェニル及びフェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される1〜3個の基で置換されている)からなる群より選択される)
チアゾリル、ピリジル及びチエニルからなる群より選択され;
R14、R15、R16及びR17は、互いに独立に、水素、C1−7−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及びC1−7−アルコキシからなる群より選択され;
R18及びR19は、互いに独立に、水素又はC1−7−アルキルであり;
R20、R21、R22及びR23は、互いに独立に、水素又はC1−7−アルキルであり;
R24及びR25は、互いに独立に、水素、C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、チオモルホリニル、及び
−NHR31(ここで、R31は、C1−7−アルキル、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル及び−CH2−COOR32(ここで、R32は、水素又はC1−7−アルキルである)からなる群より選択される)からなる群より選択される]
で示される基より選択される}
で示される化合物及び薬学的に許容しうるその塩。 - Aが、Oである、請求項1記載の式Iの化合物。
- R1が、水素又はハロゲンである、請求項1又は請求項2記載の式Iの化合物。
- R2が、C2−7−アルキル、C2−7−アルケニル、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル及びベンジルからなる群より選択される、請求項1〜3のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- R2が、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、2−フルオロエチル、メトキシメチル、ブチル、イソブチル及びベンジルからなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- R3が、水素、C1−7−アルキル、ヒドロキシ、C1−7−アルコキシ、C2−7−アルケニルオキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、−O−C3−7−シクロアルキル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、−C(O)OR6(ここで、R6は、C1−7−アルキルである)、−NH−C(O)−R7(ここで、R7は、C1−7−アルキルである)、−S(O)−R8(ここで、R8は、C1−7−アルキルである)、−O−SO2−R9(ここで、R9は、C1−7−アルキルである)、アミノ及びピロリルからなる群より選択される、請求項1〜5のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- R3が、水素、ヒドロキシ、C1−7−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される、請求項1〜6のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- R3が、ハロゲンである、請求項1〜7のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- R3が、ハロゲンにより置換されているフェニルである、請求項1〜5のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- R4が、水素、ヒドロキシ、C1−7−アルコキシ、ニトロ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、及び−O−ベンジルからなる群より選択される、請求項1〜9のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- R3とR4が、互いが結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、そしてR3とR4は、一緒になって−CH=CH−CH=CH−若しくは−O−C(CH3)2−CH=CH−である、請求項1〜5のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- R5が、水素である、請求項1〜11のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- Gが、下記:
[式中、
R10は、水素、C1−7−アルキル、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
非置換フェニル、
フェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル及び−COOHからなる群より選択される1〜3個の基で置換されている)
−OR26(ここで、R26は、水素、C1−7−アルキル、非置換フェニル及びフェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される1〜3個の基で置換されている)からなる群より選択される)、
−C(O)OR27(ここでR27は、C1−7−アルキルである)、
チアゾリル、チエニル、及びアゼチジニルからなる群より選択されるか、
又は、R11が、シアノである場合、R10はアミノであることもでき;
R11は、水素、C1−7−アルキル、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
シアノ、ニトロ、−COOH、
−CONHR28(ここでR28は、水素、C1−7−アルキル、非置換フェニル及びフェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン及びハロゲン−C1−7−アルコキシからなる群より選択される1〜3個の基で置換されている)からなる群より選択される)、
−OR30(ここでR30は、ヒドロキシ−C1−7−アルキル、シアノ−C1−7−アルキル、C1−7−アルキルスルホニル及び−CH2−CONH2からなる群より選択される)、
非置換フェニル、
フェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、−COOH及び−CONH2からなる群より選択される1〜3個の基で置換されている)及び
ピリジルからなる群より選択され;
R12は、水素、C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
−COOR28(ここでR28は水素又はC1−7−アルキルである)、及び
ヒドロキシ−C1−7−アルキルアミノ
からなる群より選択される]で示される、
請求項1〜12のいずれか一項記載の式Iの化合物。 - R10が、水素又はC1−7−アルキルであり;
R11が、水素、C1−7−アルキル、
−COOH、−CONH2、非置換フェニル、
フェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、−COOH及び−CONH2からなる群より選択される1〜3個の基で置換されている)、及び
ピリジルからなる群より選択され;そして
R12が、水素又はC1−7−アルキルである、
請求項1〜13のいずれか一項記載の式Iの化合物。 - Gが、下記:
[式中、
R13は、水素、C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、
アミノ、ピペリジニル、モルホリニル、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
非置換フェニル、
フェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル及び−COOHからなる群より選択される1〜3個の基で置換されている)、
−OR29(ここで、R29は、水素、C1−7−アルキル、非置換フェニル及びフェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される1〜3個の基で置換されている)からなる群より選択される)、
チアゾリル、ピリジル及びチエニルからなる群より選択され;そして
R14、R15、R16及びR17は、互いに独立に、水素、C1−7−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及びC1−7−アルコキシからなる群より選択される]で示される、
請求項1〜12のいずれか一項記載の式Iの化合物。 - R15及びR16が、C1−7−アルコキシである、請求項1〜12又は15のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- R13が、ピペリジニル又はモルホリニルである、請求項1〜12又は15又は16のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- Gが、下記
[式中、
R13は、水素、C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、
アミノ、ピペリジニル、モルホリニル、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
非置換フェニル、
フェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル及び−COOHからなる群より選択される1〜3個の基で置換されている)、
−OR29(ここで、R29は、水素、C1−7−アルキル、非置換フェニル及びフェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される1〜3個の基で置換されている)からなる群より選択される)、
チアゾリル、ピリジル及びチエニルからなる群より選択され;そして
R18及びR19は、互いに独立に、水素又はC1−7−アルキルである]で示される、
請求項1〜12のいずれか一項記載の式Iの化合物。 - Gが、下記:
[式中、
R13は、水素、C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、
アミノ、ピペリジニル、モルホリニル、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
非置換フェニル、
フェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル及び−COOHからなる群より選択される1〜3個の基で置換されている)、
−OR29(ここで、R29は、水素、C1−7−アルキル、非置換フェニル及びフェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される1〜3個の基で置換されている)からなる群より選択される)、
チアゾリル、ピリジル及びチエニルからなる群より選択され;及び
R20、R21、R22及びR23は、互いに独立に、水素又はC1−7−アルキルである]で示される、
請求項1〜12のいずれか一項記載の式Iの化合物。 - R24及びR25が、互いに独立に、水素、C1−7−アルキル及びC1−7−アルコキシからなる群より選択される、請求項1〜12又は20のいずれか一項記載の式Iの化合物。
- 式(I−A):
{式中、
Aは、−O−又は−NH−であり;
R1は、水素、C1−7−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択され;
R2は、C2−7−アルキル、C2−7−アルケニル、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、及びベンジルからなる群より選択されるか、
又は、R3とR4が、環を形成する場合、R2は、メチルであることもでき;
R3は、水素、C1−7−アルキル、
ヒドロキシ、C1−7−アルコキシ、C2−7−アルケニルオキシ、
ヒドロキシ−C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、
−O−C3−7−シクロアルキル、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
−C(O)OR6(ここで、R6は、C1−7−アルキルである)、
−NH−C(O)−R7(ここで、R7は、C1−7−アルキルである)、
−S(O)−R8(ここで、R8は、C1−7−アルキルである)、
−O−SO2−R9(ここで、R9は、C1−7−アルキルである)、
アミノ及びピロリルからなる群より選択され;
R4は、水素、ヒドロキシ、C1−7−アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ−C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、及び−O−ベンジルからなる群より選択されるか;
又は、R3とR4は、互いに結合して、それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成し、そしてR3とR4は、一緒になって−CH=CH−CH=CH−若しくは−O−C(CH3)2−CH=CH−であり;
R5は、水素、ハロゲン、C1−7−アルコキシ及びC1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシからなる群より選択され;
Gは、下記:
[式中、
R10は、水素、C1−7−アルキル、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
非置換フェニル、
フェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル及び−COOHからなる群より選択される1〜3個の基で置換されている)、
−OR26(ここで、R26は、水素、C1−7−アルキル、非置換フェニル及びフェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される1〜3個の基で置換されている)からなる群より選択される)、
−C(O)OR27(ここで、R27は、C1−7−アルキルである)、
チアゾリル、チエニル、及びアゼチジニルからなる群より選択されるか、
又は、R11が、シアノである場合、R10は、アミノであることもでき;
R11は、水素、C1−7−アルキル、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
シアノ、ニトロ、−COOH、
−CONHR28(ここで、R28は、水素、C1−7−アルキル、非置換フェニル及びフェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン及びハロゲン−C1−7−アルコキシからなる群より選択される1〜3個の基で置換されている)からなる群より選択される)、
非置換フェニル、
フェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、−COOH及び−CONH2からなる群より選択される1〜3個の基で置換されている)及び
ピリジルからなる群より選択され;
R12は、水素、C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
−COOR28(ここで、R28は、水素又はC1−7−アルキルである)及び
ヒドロキシ−C1−7−アルキルアミノからなる群より選択され;
R13は、水素、C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、
アミノ、ピペリジニル、モルホリニル、
ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、
非置換フェニル、
フェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル及び−COOHからなる群より選択される1〜3個の基で置換されている)、
−OR29(ここで、R29は、水素、C1−7−アルキル、非置換フェニル及びフェニル(C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ及びハロゲンからなる群より選択される1〜3個の基で置換されている)からなる群より選択される)、
チアゾリル、ピリジル及びチエニルからなる群より選択され;
R14、R15、R16及びR17は、互いに独立に、水素、C1−7−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、及びC1−7−アルコキシからなる群より選択され;
R18及びR19は、互いに独立に、水素又はC1−7−アルキルであり;
R20、R21、R22及びR23は、互いに独立に、水素又はC1−7−アルキルであり;
R24及びR25は、互いに独立に、水素、C1−7−アルキル及びC1−7−アルコキシからなる群より選択される]で示される基より選択される}
を有する請求項1記載の式Iの化合物及び薬学的に許容しうるその塩。 - 以下:
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−エチル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(4、6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル−アミン、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−2−イル−アミン、
2−[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−カルボン酸、
2−[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−カルボン酸、
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−フェニル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−フェニル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−[5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−アミン、
[1−(3,5−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−[5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−アミン、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−[5−(4−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−アミン、
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(5−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イル)−アミン、
4−{2−[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリミジン−5−イル}−ベンズアミド、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6,7−ジメトキシ−4−ピペリジン−1−イル−キナゾリン−2−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6,7−ジメトキシ−4−モルホリン−4−イル−キナゾリン−2−イル)−アミン、
からなる群より選択される、請求項1記載の式Iの化合物及び薬学的に許容しうるその塩。 - 請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物の製造方法であって、
a) 一般式(II):
[式中、Gは、請求項1と同義であり、Xは、離脱基である]で示される化合物を、
式(III):
[式中、A及びR1〜R5は、請求項1と同義である]で示される化合物と反応させて、
式(I):
で示される化合物を得ること、そして所望であれば、式(I)の化合物を薬学的に許容される塩に変換すること;或いは、また
b) 一般式(IV):
[式中、Gは、請求項1と同義である]で示される化合物を、
式(V):
[式中、A及びR1〜R5は、請求項1と同義である]で示されるアルデヒドと、還元剤を用いて、反応させて、
式(I):
で示される化合物を得ること、そして所望であれば、式(I)の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む、方法。 - 請求項24記載の方法により製造される、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物、並びに薬学的に許容しうる担体及び/又は佐剤を含む医薬組成物。
- SST受容体サブタイプ5の調節に関連する疾患の治療及び/又は予防のための、請求項26記載の医薬組成物。
- 治療上活性な物質として使用するための、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物。
- SST受容体サブタイプ5の調節に関連する疾患の治療及び/又は予防のため、治療上活性な物質として使用するための、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物。
- SST受容体サブタイプ5の調節に関連する疾患の治療及び/又は予防のための方法であって、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物の治療有効量をヒト又は動物に投与することを含む方法。
- SST受容体サブタイプ5の調節に関連する疾患の治療及び/又は予防のための医薬の調製のための、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 糖尿病、特にII型糖尿病、空腹時血糖障害、耐糖能障害、微小血管−及び大血管糖尿病合併症、I型糖尿病における移植後、妊娠糖尿病、肥満、炎症性腸疾患(クローン病又は潰瘍性大腸炎など)、吸収不良、自己免疫疾患(関節リウマチ、骨関節症、乾癬及び他の皮膚疾患など)及び免疫不全の治療及び/又は予防のための、請求項31記載の使用。
- 糖尿病、特にII型糖尿病、空腹時血糖障害及び耐糖能障害の治療及び/又は予防のための、請求項31記載の使用。
- 本明細書で実質的に前述の新規化合物、工程及び方法、並びにそのような化合物の使用。
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