CZ362798A3 - 2,4-Diaminopyrimidinové deriváty jako antagonisty receptoru dopaminu D4 - Google Patents

2,4-Diaminopyrimidinové deriváty jako antagonisty receptoru dopaminu D4 Download PDF

Info

Publication number
CZ362798A3
CZ362798A3 CZ983627A CZ362798A CZ362798A3 CZ 362798 A3 CZ362798 A3 CZ 362798A3 CZ 983627 A CZ983627 A CZ 983627A CZ 362798 A CZ362798 A CZ 362798A CZ 362798 A3 CZ362798 A3 CZ 362798A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
alk
methyl
compounds
piperidinyl
Prior art date
Application number
CZ983627A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ289250B6 (cs
Inventor
Jean-Paul René Marie André Bosmans
Christopher John Love
Lommen Guy Rosalia Eugéne Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of CZ362798A3 publication Critical patent/CZ362798A3/cs
Publication of CZ289250B6 publication Critical patent/CZ289250B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

2,4-Diaminopyrimidinové deriváty jako antagonisty receptoru dopaminu D4
Oblast techniky
Vynález se týká 2,4-diaminopyrimidinových derivátů, způsobů jejich přípravy, prostředků, které je obsahují a dále jejich použití v medicíně. Sloučeniny podle vynálezu vykazují specifický antagonismus vůči receptoru dopaminu D4 a mohou být proto být užitečné jako antipsychotika, zejména při léčbě a/nebo prevenci psychotických poruch, jako je schizofrénie. Dále se vynález týká sloučenin obecného vzorce I obsahujících radioaktivní izotop, způsobu označování míst receptoru dopaminu D4 a způsobu zobrazování orgánu.
Dosavadní stav techniky
Obecně je známo, že receptory dopaminu jsou důležité pro mnoho funkcí v živočišném těle. Například upravují funkce těchto receptorů nejen tím, že participují na původu psychóz, ale také na úzkosti, zvracení, pohybových funkcích, toxikománii, poruch spánku, stravování, studiu, paměti, sexuálním chování, regulaci imunologických odezev a krevním tlaku. Jelikož receptory dopaminu regulují větší počet farmakologických pochodů, z nichž některé jsou neznámé, existuje možnost, že sloučeniny, které vykazují specifickou vazebnou afinitu pro receptor D4 mohou ovlivňovat široký rozsah účinků u lidí.
EP-A-0 379 806, publikovaný 1.8.1980 objevuje N-[2-[(4piperidyl)amino]-4-pyrimidinyl]benzamidy a obecně popisuje 2-[(4-piperidyl)amino]-4-(mono nebo di(alkyl)amino)pyrimidinové deriváty, které jsou potenciálními terapeutiky při léčbě nemocí periferního a centrálního systému u živočichů. Dále,
WO 93/17017 publikovaná 2.9.1993 obecně objevuje N-[1-(2,3dihydro(1,4-benzodioxin nebo benzofuranyl)-2-ylalkyl)-4• · piperidinyl]-2,4-diaminopyrimidinové deriváty vykazující antagonistickou účinnost vůči 5-HT1_apOj .
Podstata vynálezu
2-4-Diaminopyrimidinové deriváty podle vynálezu vykazují překvapivě vysoký stupeň vazebné afinity receptoru dopaminu D4. Navíc, sloučeniny podle vynálezu mají selektivní afinitu vůči receptoru dopaminu D4 v lidském těle. Sloučeniny podle vynálezu také vykazují různou afinitu vůči jiným receptorům, jako jsou například místa schopná tvořit σ vazbu.
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
Rr l
jejich N-oxidů, farmaceuticky přijatelných adičních solí a jejich stereochemických forem, kde Alk je C1_galkandiyl nebo C-^galkendiyl ;
R1 je vodík nebo C-l _ 4 alkyl ;
R2 a R3 jsou každý nezávisle vodík, C1_galkyl nebo . ..
c3_7cykloalkyl; nebo R2 a R3 mohou společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány tvořit pyrrolidinový, piperidinový nebo perhydroazepinový kruh;
R4 je vodík nebo halogen;
Q je aryl, aryloxy, di(aryl)methyl nebo heteroaryl;
arylje naftyl nebo fenyl,kdeuvedený naftyl nebo fenyl může být substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, hydroxyskupinu, C1_4alkyl, C1_4alkoxy, C1_4alkylkarbonyl, haloC1_4alkyl, nitro, amino, kyano a fenyl; a heteroaryl je chinolinyl, isochinolinyl, pyridinyl, thienyl, indolyl, 2,3-dihydro-l,4benzodioxinyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl nebo benzodioxolanyl; uvedené heteroaryly mohou být případně substituovány jedním,
·(· ··· ··· ·· dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje halogen, hydroxyskupinu, C1_4alkyl, C-^^alkyloxy, C-L_4alkylkarbonyl, haloC1_4alkyl a fenyl.
Ve shora uvedených definicích představuje halogen fluor, chlor, brom a jod; C1_4alkyl definuje přímý a rozvětvený nasycený uhlovodíkový zbytek obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, butyl,
1- methylethyl, 2-methylpropyl, 2,2-dimethylethyl apod.; C1_galkyl zahrnuje C4_4alkyl a jeho vyšší homology mající 5 nebo 6 atomů uhlíku, jako je například pentyl, 2-methylbutyl, hexyl, 2-methylpentyl apod; C-j__galkandiyl znamená dvoj mocný uhlovodíkový nasycený přímý nebo rozvětvený řetězec s 1 až atomy uhlíku, jako je například 1,1-methandiyl,
1.2- ethandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl,
1,5-pentandiyl, 1,6-hexandiyl, 1,2-propandiyl, 2,3-butandiyl apod. C3_galkendiyl znamená dvojmocný uhlovodíkový přímý nebo rozvětvený řetězec obsahující jednu dvojnou vazbu a který má 3 až 6 atomů uhlíku, například 2-propen-1,3-diyl,
3-buten-l,4-diyl, 2-buten-l,4-diyl, 2-penten-l,5-diyl, 3-penten-l,5-diyl, 3-methyl-2-buten-l,4-diyl, 3-hexen-l,6 diyl apod; a uhlík uvedenéo C3_6alkendiylu vázaný k dusíkovému atomu piperidinového kruhu je výhodně nasycený; haloC-|__galkyl je definován jako polyhalosubstituovaný C-|__galkyl, zejména C1_galkyl substituovaný 1 až 6 atomy halogenu, zejména difluor- nebo trifluormethyl.
Heteroarylová skupina představovaná Q může být připojena ke zbytku molekuly obecného vzorce I přes ..... ' kterýkoliv uhlíkový atom kruhu nebo heteroatom. Tak například když je heteroarylová skupina benzodioxolanyl, může být
2- benzodioxolanyl, 4-benzodioxolanyl, 5-benzodioxolanyl,
6-benzodioxolanyl a 7-benzodioxolanyl; když je chinolyl, může být 2-chinolyl, 3-chinolyl, 4-chinolyl, 5-chinolyl,,
6-chinolyl, 7-chinolyl a 8-chinolyl; když je
2.3- dihydrobenzofuranyl, může být 2,3-dihydrobenzofuran-2-yl, • ·
2.3- dihydrobenzofuran-3-yl, 2,3-dihydrobenzofuran-4-yl,
2.3- dihydrobenzofuran-5-yl, 2,3-dihydrobenzofuran-6-yl a
2.3- dihydrobenzofuran-7-yl.
Pod označením farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou se rozumí netoxická terapeuticky účinná adiční sůl, kterou může sloučenina obecného vzorce I tvořit. Uvedené soli se mohu získat tak, že se působí na sloučeniny obecného vzorce I vhodnými kyselinami, jako jsou anorganické kyseliny, například halogenvodíková kyselina, například kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné kyseliny, nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, kyselina hydroxyoctová, kyselina propanová, kyselina mléčná, kyselina pyrohroznová, kyselina šúavelová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina N-cyklohexylsulfamová, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny.
Do rozsahu pojmu adiční sůl spadají také solváty, které jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli schopné tvořit. Takové solváty jsou například hydráty, alkoholáty apod. N-oxidy sloučenin podle vynálezu zahrnují ty sloučeniny obecného vzorce I, kde je jeden nebo více atomů dusíku oxidováno na tak zvaný N-oxid.
Pod označením stereochemicky isomerické formy se v tomto popisu rozumějí různé isomerické formy, kterých mohou sloučeniny obecného vzorce .1 nabývat. Pokud není uvedeno jinak, rozumějí se pod chemickými názvy sloučenin směsi, zejména racemické směsi, všech možných stereochemických • · isomerních forem, přičemž tyto směsi obsahují všechny diastereomery a enantiomery základní molekulární struktury.
Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny stereochemicky isomerní formy sloučenin obecného vzorce I, af již se vyskytuji v čisté formě nebo ve formě vzájemných směsí.
Výhodně R1 je C1_4alkyl.
Výhodně R2 je c1_galkyl nebo C3_7cykloalkyl a R2 je vodík nebo C1_galkyl, nebo R2 a R2 mohou tvořit společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány pyrrolidinový kruh.
Výhodně Alk je C^^.galkandiyl s přímým řetězcem nebo C3_galkendiyl s přímým řetězcem, výhodněji je Alk methylen,
1.3- propandiyl nebo 1,4-butandiyl. Výhodně aryl je 2-naftyl,
3-naftyl, fenyl nebo mono- nebo disubstituovaný fenyl.
Výhodně heteroaryl je případně substituovaný 2-chinolinyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-thienyl, 3-indolyl,
2.3- dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl, 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl nebo 5-benzodioxolanyl.
První skupina zvláštních sloučenin jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde Alk znamená C-]__galkandiyl s přímým řetězcem a Q je případně substituovaný fenyl, 2-naftyl, 2-chinolyl, 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl nebo 5-benzodioxolanyl .
Druhá skupina zvláštních sloučenin jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamena C1_4alkyl; R znamena C-j__galkyl nebo C3_^cykloalkyl a R2 znamená vodík, C-j__galkyl; nebo R a R spolecne s atomem dusíku, ke kteremu jsou vázány tvoří pyrrol idinový kruh. .... , ... . . =
Zajímavé sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 znamená vodík.
Ί
Výhodné sloučeniny jsou ty zvláštní sloučeniny, kde R znamená methyl ,· R2 znamená methyl, ethyl, propyl nebo
2 cyklopropyl a R znamena vodík, methyl nebo ethyl; nebo R • · a R3 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří pyrrolidinový kruh; Alk znamená methylen a Q znamená případně substituovaný fenyl, 2-naftyl, 2-chinolyl,
2.3- dihydrobenzofuran-5-yl nebo 5-benzodioxolanyl.
Výhodnější sloučeniny jsou ty výhodné sloučeniny, kde R znamená methyl, ethyl nebo cyklopropyl a R znamena vodík nebo methyl; nebo R2 a R3 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány tvoří pyrrolidinový kruh.
Nejvýhodnější sloučeniny jsou
N4-cyklopropyl-N2-methyl-N2-[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]2.4- pyrimidindiamin;
4
N -[1-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-4-piperidinyl]-Ν’9 .....
ethyl-N -methyl-2,4-pyrimidindiamin;
4
N -[1-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-4-piperidinyl]-Ν’9 .....
cyklopropyl-N -methyl-2,4-pyrimidindiamin;
N2-[1-[(4-chlorfenyl)methyl]-4-piperidinyl]-N2,N4,N4-trimethyl
2,4-pyrimidindiamin;
N2-[1-[(3-fluorfenyl)methyl]-4-piperidinyl]-N2,N4,N4-trimethyl
2,4-pyrimidindiamin;
N2,N4,N4-trimethyl-N2-[1-[[4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]4-piperidinyl]-2,4-pyrimidindiamin;
N2,N4,N4-trimethyl-N2-[1- [(4-methylfenyl)methyl]-4piperidinyl]-2,4-pyrimidindiamin;
N2,N4,N4-trimethyl-N2-[1-[(3-methylfenyl)methyl]-4piperidinyl]-2,4-pyrimidindiamin; jejich stereochemicky isomerní formy a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny obecného vzorce se mohou připravit N-alkylací meziproduktu obecného vzorce III meziproduktem obecného vzorce II, kde W znamená vhodnou reaktivní odštěpující se skupinu, jako je například halogen. Reakce se může provést v pro reakci inertním rozpouštědle, jako je například methylisobutylketon, N,N-dimethylacetamid nebo N,N-dimethylformamid, v přítomnosti vhodné báze, jako je • · například uhličitan sodný nebo triethylamin, a případně v přítomnosti jodidu draselného. Míchání urychluje reakční rychlost. Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozsahu mezi teplotou místnosti a teplotou refluxu.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde Alk je připojen k atomu dusíku piperidinového kruhu atomem uhlíku nesoucím alespoň jeden atom vodíku jsou představovány obecným vzorcem Ia, a uvedený Alk je představován Alk'H. Tyto sloučeniny se mohou připravit reduktivní N-alkylaci meziproduktu obecného vzorce III aldehydem nebo ketonem obecného vzorce Q-Alk'=O (Iv), kde uvedená sloučenina Q-Alk'=O je odvozena od sloučeniny Q-Alk'-H2 nahrazením dvou geminálních atomů vodíku oxoskupinou.
(ΙΠ) (I-a)
Uvedená reduktivní N-alkylace se může provést v rozpouštědle inertním pro reakci, jako je například dichlormethan, ethanol, toluen nebo jejich směsi a v přítomnosti redukčního činidla, jako je například borohydrid, například borohydrid sodný, kyanborohydrid sodný nebo triacetoxyborohydrid. Může být vhodné použít vodík jako redukční činidlo v kombinaci s vhodným katalyzátorem, jako je například palladium na aktivním uhlí nebo platina na aktivním uhlí. V případě, že se použije jako redukční činidlo vodík, může být výhodné přidat k reakční směsi dehydratační činidlo, jako je například terc.butoxid hlinitý. Za účelem ochrany některých funkčních skupin v reakčních složkách a v reakčních • ·
produktech před nežádoucí hydrogenací, může být výhodné přidat k reakční směsi vhodný katalyzátorový jed, jako například thiofen nebo směs chinolinu a síry. Za účelem zvýšení reakční rychlosti se může teplota zvýšit v rozsahu od teploty místnosti do teploty refluxu reakční směsi a případně se může zvýšit tlak plynného vodíku.
Dále, sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce V s meziproduktem obecného vzorce VI, kde W1 je vhodná odštěpující se skupina, například halogen a následují postupy N-alkylace známé ze stavu techniky.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou převést na další sloučeniny obecného vzorce I transformačními technikami známými ve stavu techniky. Například sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 znamená vodík, které jsou představovány obecným vzorcem I-b-1 se mohou převést na sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 znamená atom halogenu, které jsou představovány obecným vzorcem I-b-2. Například atom jodu může být zaveden do 5-polohy pyrimidinového kruhu sloučeniny obecného vzorce I-b-1 reakcí uvedené sloučeniny se směsí benzyltrimethylamoniumchloridu. a j.odchloridu__nebo jeho funkčními analogy. Alternativně, zavedení atomu jodu do
5-polohy pyrimidinového kruhu sloučeniny obecného vzorce I-b-1 se může provést reakcí uvedené sloučeniny se směsí peroxidu a I2.
Sloučeniny obecného vzorce I se také mohou převést na odpovídající formy N-oxidu za použití postupů pro konverzi trojmocného dusíku do formy N-oxidu. Uvedená N-oxidační
reakce se může provést reakci výchozí sloučeniny obecného vzorce I s vhodným organickým nebo anorganickým peroxidem. Vhodné anorganické peroxidy zahrnují například peroxid vodíku, peroxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například peroxid sodný nebo peroxid draselný; vhodné organické peroxidy zahrnují například peroxykyseliny, jako je například kyselina benzenkarboperoxová kyselina nebo halogensubstituovaná benzenkarboperoxová kyselina, například 3-chlorbenzenkarboperoxová kyselina, peroxoalkanové kyseliny, například kyselina peroxooctová, alkylhydroperoxidy, například terč.butylhydroperoxid. Vhodná rozpouštědla jsou například voda, nižší alkanoly, například ethanol a pod., uhlovodíky, například toluen, ketony, například 2-butanon, halogenované uhlovodíky, například dichlormethan a směsi těchto rozpouštědel.
Výchozí materiály a některé meziprodukty jsou známé sloučeniny a jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit reakcemi známými ve stavu techniky. Například meziprodukty obecného vzorce III se mohou připravit podle postupu popsaném ve WO-93/17017.
V následujících odstavcích je popsáno několik způsobů přípravy uvedených v předcházejích přípravách.
Meziprodukty obecného vzorce III se mohou připravit reakci meziproduktu obecného vzorce VII, kde P znamena ochrannou skupinu, jako je například alkoxykarbonylová skupina, s mez iproduktem obecného vzorce VI a nás1edu j i c i mi
-I
N-alkylačními metodami a poté odstraněním P .
P‘-N
R1 n-h
R2
I + Rl NWace
N—^R4 (VI) odstraněni P1 -—-► (ΠΙ) (VII)
- 10 Meziprodukty obecného vzorce V se mohou připravit 9 .
reakcí meziproduktu obecného vzorce VIII, kde P je vhodná chránící skupina, jako je například alkoxykarbonylová skupina, s meziproduktem obecného vzorce II a následujícími N-alkylacnimi metodami a pote odstraněním P .
QH
Ň_p2 - N-alkylace odstranění P2r (Π) (Vlil)
Některé ze sloučenin obecného vzorce I a některé meziprodukty podle vynálezu obsahují alespoň jeden asymetrický atom uhlíku. Čisté stereochemicky isomerní formy uvedených sloučenin a uvedených meziproduktů se mohou získat použitím známých postupů. Například diastereoisomery mohou být odděleny fyzikálními metodami, jako jsou selektivní krystalizační techniky, například protiproudná distribuce, kapalinová chromatografie a podobné metody. Enantiomery se mohou získat z racemických směsí nejprve převedením racemických směsí s vhodnými štěpícími činidly, například chirálními kyselinami na směsi diastereomerních solí nebo sloučenin; potom fyzikálním oddělením uvedených směsí diastereomerních solí například selektivní krystalizací nebo chromatografickými technikami, například kapalinovou chromatografii a podobnými způsoby, a konečně převedením uvedených diastereomerních solí nebo sloučenin na odpovídající enantiomery.
Alternativní způsob oddělení enantiomerních forem sloučenin obecného vzorce I a meziproduktů zahrnuje kapalinovou chromatografii, zejména kapalinovou chromatografii za použití chirální stacionární fáze.
Čisté isomerní formy sloučenin obecného vzorce I se mohou získat z čistých isomerních forem vhodných meziproduktů a výchozích materiálů, s tím, že se reakce provádí stereochemicky. Čisté a směsné stereochemicky isomerní formy sloučenin obecného vzorce I jsou rovněž zahrnuty do rozsahu vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich N-oxidy, farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli a stereochemicky isomerní formy jsou silnými antagonisty receptoru dopaminu D4, tj. vykazují vysoký stupeň afinity vazby receptoru dopaminu D4, čímž inhibují vazbu endogenózní ligandy, zejména dopaminu k receptoru dopaminu D4, jak je demonstrováno ve farmakologickém příkladu popsaném dále. Antagonistický účinek vazby sloučenin podle vynálezu k receptoru dopaminu D4 byl potvrzen ve zkoušce změny signálu.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují zajímavou účinnost v t.zv. testu DRL-72 (differential reinforcement test low rate 72 seconds), což je in vivo test, kde většina klinicky aktivních antidepresantů podaných ve vysokých dávkách vykazuje účinnost. V uvedeném testu mohou krysy dostat potravu stlačením páčky pouze tehdy, jestliže vyčkají plných 72 sekund mezi dvěma stlačeními páčky.
Přítomné antagonisty D4 indukují účinnější chování krys, zatímco pro neléčené živočichy je obtížné kontrolovat svojí impulsní tendenci ke stlačování páčky a podřizovat se vhodnému rytmu, aby maximazovaly svoji odměnu. Užitečnost tohoto DRL-72 testu jako model pro specifické antagonisty D4, tak jako sloučeniny podle vynálezu je dále podporována skutečností, že (a) Manki a kol. (Journal of Affective Disorders 40 (1996), 7-13) nalezli, že existuje podstatné spojení mezi genovou polymorfii receptoru D4 a poruchami chování, a (b) skutečností, že o receptorech D4 je známo, že jsou nejhustěji v hippocampu, entorinální a cerebrální kůře primátů, lidí a rovněž hlodavců.
Antagonizace receptoru dopaminu D4 bude potlačovat nebo zmírňovat symptomy spojené s fenoménem indukovaným aktivací, zejména přebytkem aktivace uvedeného receptoru.
Následně, schopnost sloučenin podle vynálezu upravovat neurotransmisi vyvolanou dopaminem D4, umožňuje jejich potenciální využití v léčbě a/nebo prevenci řady poruch spojených s touto skutečností, například poruch spánku, sexuálních poruch, poruch paměti, narušení informačních pochodů, psychózy, afektivní psychózy, neorganické psychózy, poruch osobnosti, psychiatrických poruch, poruch v chování a impulzů, schizofrenie a schizoafektivních poruch, polydipsie, dipolárních poruch, disforní mánie, úzkosti a příbuzných poruch, gastrointestinálních poruch, obezity, zvracení, bakteriální infekce CNS jako je meningitida, zapomnětlivosti, Parkinsonovy nemoci, deprese, extrapyramidálních vedlejších účinků z neuroleptických činidel, neuroleptického maligního syndromu, poruch hypotalamické hypofýzy, kongestivního selhání srdce, chemické závislosti, jako je závislost na drogách a alkoholu, vaskulárních a kardiovaskulárních poruch, očních poruch, distonie, tardivní dyskinesie, Gilles De la Tourettova syndromu a další hyperkinéze, demence, ischemie, pohybových poruch jako je akatézie, hypertenze a nemocí způsobených hyperaktivním imunním systémem, jako jsou alergie a záněty.
Sloučeniny podle vynálezu typicky vykazují afinitu vůči receptoru dopaminu D4 ve srovnání s jinými receptory dopaminu, jako je například receptor dopaminu D2· Taková disociace mezi antagonizující účinností receptoru dopaminu D4 a další účinností receptoru dopaminu může být dalším použitím při léčbě a/nebo prevenci shora uvedených poruch. Například Van Tol a kol. (Nátuře' 1991, 350, 610-614) uvádí, že ‘ sloučeniny, které mohou interagovat selektivně s receptorem dopaminu D4, přičemž mají zřetelně menší účinnost na receptor dopaminu D2, mohou mít stejně prospěšnou úroveň antipsychotické účinnosti jako obvyklá antipsychotika a jsou méně náchylné k nežádoucím extrapyramidálním nebo neuroendokrinním postranním účinkům obvyklých antipsychotik. Proto jsou sloučeniny podle vynálezu zejména užitečné jako • 4
antipsychotika, zejména k léčbě a/nebo prevenci psychotických poruch, jako je schizofrénie.
Vedle své síly antagonizovat receptor dopaminu D4, sloučeniny podle vynálezu vykazují různou afinitu vůči ostatním receptorům, jako jsou například místa schopná tvořit vazbu σ.
S ohledem na užitečnost sloučenin podle vynálezu v léčbě a/nebo prevenci poruch spojených s přebytkem aktivace receptoru dopaminu D4, zejména při léčbě psychotických poruch jako je schizof rénie, předkládaný vynález se také týká metody léčby teplokrevných živočichů kteří jsou postiženi takovými poruchami, přičemž uvedená metoda zahrnuje systemické podání antagonizujícího množství receptoru dopaminu D4 sloučeniny obecného vzorce I, jejího N-oxidu nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Předkládaný vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I jak jsou definovány shora pro použití v medicíně. Dále se předkládaný vynález také týká použití sloučeniny obecného vzorce I pro přípravu léčiva pro léčbu psychotických poruch.
Pojem množství antagonizující receptor dopaminu D4 zahrnuje množství dostatečné inhibovat vazbu endogenní ligandy, zejména dopaminu, k receptoru dopaminu D4. Odborník v léčbě poruch uvedených shora může stanovit, že účinné denní množství antagonizující receptor dopaminu D4 by mělo být od přibližně 0,01 mg/kg až do přibližně 10 mg/kg hmotnosti těla, výhodněji od přibližně 0,04 mg/kg až do přibližně 4 mg/kg hmotnosti těla. Sloučeniny mohou být podávány jedenkrát až čtyřikrát denně.
Za účelem dosažení změny symptomů psychotických poruch, jako je schizofrenie, aniž by došlo k nežádoucím
vedlejším účinkům, úroveň dávky sloučeniny podle vynálezu by měla být taková, aby byl zcela blokován receptor dopaminu D4, přičemž výskyt příznivého receptoru dopaminu D2 by nezpůsoboval žádné nebo způsoboval zanedbatelné nežádoucí extrapyramidální nebo neuroendokrinní postranní účinky.
Je-li to žádoucí, sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat s jinými antipsychotiky, například antipsychotiky produkující své účinky přes jeden nebo více následujících mechanizmů: blokování receptoru dopaminu D2, blokování receptoru 5-HT2, antagonismus vůči 5-HT1A a antagonismus vůči 5-HT2· Při takových okolnostech může být předpokládán antipsychotický účinek, aniž by došlo ke zvýšení vedlejších účinků, jako například v případě blokování receptoru dopaminu D2; nebo může být alternativně předpokládán srovnatelně antipsychotický účinek se sníženými vedlejšími účinky. Takové spojené podání může být žádoucí tam, kde kde je u pacienta zaveden například antischizofrenní léčebný režim, zahrnující konvenční antischizofrenní léčiva.
Pro účely podání mohou být sloučeniny podle vynálezu formulovány do různých farmaceutických forem. Při výrobě farmaceutických prostředků podle vynálezu se účinné množství sloučeniny antagonizující receptor dopaminu D4, která je ve formě adiční soli nebo ve formě volné báze, jakožto účinná složka, smíchá na dokonalou směs s farmaceuticky vhodným nosičem. Jako farmaceutických nosičů se může používat nerůznějších látek, v závislosti na tom, jaký přípravek se má vyrobit nebo jak má byť podáván. Farmaceutické prostředky mají účelně podobu jednotkových dávkovačích forem, které se přednostně hodí pro orální podání, perkutánní nebo parenterální injekce. Tak například při přípravě prostředků, které mají podobu orálních dávkovačích forem, se může používat jakýchkoliv obvyklých farmaceutických médií, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy apod., v případě orálních kapalných prostředků, jako jsou suspenze, sirupy, • · ·· lí · · · » · · « ·» ·· • · · » • · . ·· • · · · · • · · ·· *· elixíry, a roztoky; nebo pevných nosičů, jako jsou škroby, cukry, kaolin, mazadla, pojivá, dezintegrační činidla apod., v případě prášků, pilulí, kapsli a tablet. Vzhledem ke snadnosti podávání, tablety a kapsle představují nejvýhodnější orální dávkovou, formu, ve které jsou pevné framaceutické nosiče zřejmě zahrnuty. V parenterálních prostředcích se jako nosiče obvykle používá sterilní vody, přinejmenším z větší části, i když se mohou přidávat i jiné přísady, například pro usnadnění rozpouštění. V injekčních roztocích se jako nosiče používá roztoku, soli nebo roztoku glukózy nebo směsi roztoku soli a roztoku glukózy. Injekční roztoky, obsahující sloučeninu obecného vzorce I, se také mohou připravovat za použití olejových nosičů za účelem dosažení prolongovaného účinku. Jako vhodné oleje pro tento účel je možno jmenovat například podzemnicový olej, sezamový olej, bavlníkový olej, kukuřičný olej, sojový olej, syntetické estery mastných kyselin s dlouhým řetězcem a glycerinem a směsi těchto nebo jiných olejů. Je také možné použít injekční suspenze a v tomto případě se používá vhodných kapalných nosičů a suspenzních činidel. V prostředcích, které se hodí pro perkutánní podání, je obvykle přítomno činidlo usnadňující penetraci a/nebo vhodné smáčedlo, popřípadě ve směsi s menšími množstvími jakýchkoliv vhodných přísad, které nevykazují žádný podstatnější škodlivý účinek na pokožku.
Tyto přísady mohou usnadňovat podávání prostředku na pokožku a/nebo mohou usnadňovat přípravu těchto prostředků. Takové prostředky je možno podávat různými způsoby, například jako transdermální náplasti nebo masti. Pro přípravu vodných prostředků se obvykle lépe hodí adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami, poněvadž bývají lépe rozpustné ve vodě než odpovídající báze.
Shora uvedené farmaceutické prostředky se s výhodou vyrábějí v podobě jednotkových dávkovačích forem, poněvadž se tím usnadňuje dávkování a zajišúuje rovnoměrnost dávek. Pod pojmem jednotková dávkovači forma, jak se používá v tomto
Φ· «φ • · · · • · · · • · ··· · • · · φφ φφ • ΦΦ • φφ φφ •Φ «φφφ • · φ φφ • · φφφ· φ φ φφφ φφφ φφ φφ popisu a v nárocích, se rozumí fyzikálně oddělená jednotka, která se hodí pro účely dávkování, jakožto jednotková dávka, přičemž každá taková jednotka obsahuje předem určené množství vypočtené tak, aby se s ním dosáhlo požadovaného terapeutického účinku, ve spojení s farmaceutickým nosičem. Jako příklady takových jednotkových dávkových forem je možno uvést tablety (včetně rýhovaných a povlečených tablet), kapsle, pilule, prášky, oplatky, injekční roztoky nebo suspenze, čajové a polévkové lžíce apod. a jejich oddělené násobky.
Vzhledem k vysokému stupni specifičnosti vůči receptoru dopaminu D4, jsou sloučeniny obecného vzorce I, jak jsou definovány shora, také užitečné k označování nebo identifikaci receptorů, zejména receptorů dopaminu D4 . Pro tyto účely je nutné sloučeniny podle vynálezu označit, zejména částečným nebo úplným nahrazením, jednoho nebo více atomů v molekule radioaktivními izotopy. Jako příklady zajímavých označených sloučenin jsou ty sloučeniny, které mají alespoň jeden atom halogenu, který je radioaktivním isotopem jodu, bromu nebo fluoru nebo takové sloučeniny, které mají alespoň jeden 11C-atom nebo atom tritia.
Jedna zvláštní skupina obsahuje takové sloučeniny obecného vzorce I, kde Q je aryl nebo heteroaryl substituovaný radioaktivním atomem halogenu, nebo ty sloučeniny, kde R4 je radioaktivní atom halogenu. V principu, jakákoliv sloučenina obecného vzorce I obsahující atom halogenu j e”náchylná k radioaktivnímu značení nahrazením atomu halogenu vhodným isotopem. Vhodné halogenové radioisotopy pro tento účel jsou radioaktivní jodidy, například 122I, 123I, 125I, 131I; radioaktivní bromidy, například 75Br, 78Br, 77Br a 82Br a radioaktivní fluoridy, například 18F. Zavedení atomu radioaktivního halogenu se může provést vhodnou výměnnou reakcí nebo použitím jakéhokoliv postupu jak je popsáno shora pro přípravu halogenových derivátů obecného vzorce I, zejména reakcemi pro přeměnu sloučenin obecného vzorce I-b-l na sloučeniny obecného vzorce I-b-2.
Výhodné značené sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde Q znamená aryl nebo heteroaryl substituovaný 123^, 425-j-^ 75gr, 76gr^ 77gr neko 18p neko j«je je 123j,
125·]-75Br, 7^Br, 77Br nebo 1®F. Výhodnější jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 je
Další zajímavá forma radioaktivního značení je substituce atomu uhlíku C11-atomem nebo substituce atomu vodíku atomem tritia. Zavedení takového 1:LC-atomu se může
2 provést N-alkylaci sloučeniny obecného vzorce I, kde R , R a/nebo R3 znamenají vodík za použití -^C-značeného alkylačního činidla. Sloučeniny obecného vzorce I-a radioaktivně značené tritiem se mohou připravit reduktivní N-alkylací meziproduktu obecného vzorce III s meziproduktem obecného vzorce IV v přítomnosti plynného jako reduktivního činidla v kombinaci s vhodným katalyzátorem. Ty sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují atom halogenu mohou být také převedeny na sloučeniny obecného vzorce I značené tritiem výměnou halogenu plynným /^2 v přítomnosti vhodného katalyzátoru jako například palladium na aktivním uhlí.
Z tohoto důvodu, radioaktivní značené sloučeniny obecného vzorce I mohou být použity při specifickém postupu označení míst receptoru dopaminu Ď4v biologickém materiálu. Uvedený postup zahrnuje stupně (a) radioaktivní značení sloučeniny obecného vzorce I, (b) podání takto radioaktivně značené sloučeniny do biologického materiálu a následně (c) stanovení emise z radioaktivně značené sloučeniny. Pojem biologický materiál zahrnuje jakýkoliv materiál biologického původu. Zejména tento pojem zahrnuje vzorky tkání, plasmu nebo tělesnou tekutinu, ale také živočichy, • 4
zejména teplokrevné živočichy, nebo části živočichů, jako j sou orgány.
Radioaktivní značené sloučeniny obecného vzorce I jsou také užitečná činidla pro kontrolu, zda jsou sloučeniny podle vynálezu schopné okupovat nebo se vázat k místu receptoru dopaminu D4 . Stupeň, kterým testovaná sloučenina bude vytlačovat sloučeninu obecného vzorce I z místa receptoru dopaminu D4 bude ukazovat schopnost testované sloučeniny buď jako agonist nebo antagonist nebo směsný agonist/antagonist receptoru dopaminu D4. Při použití in vivo zkoušek, jsou radioaktivní značené sloučeniny podávány živočichovi ve vhodné kompozici a místo radioaktivních značených sloučenin je stanoveno zobrazovacími technikami, jako je například Single Photon Emission Computerized Tomography (SPÉCT) nebo Positron Emission Tomography (PET) a pod. Tímto způsobem může být distribuce míst receptoru dopaminu D4 v těle detekována a orgány obsahující místa receptoru dopaminu D4, jako například mozek, mohou být zobrazeny zobrazovacími technikami uvedenými shora. Tento postup zobrazení orgánu podáním radioaktivní značené sloučeniny obecného vzorce I, která se váže k místům receptoru dopaminu D4 a detekováním emise z radioaktivní sloučeniny také tvoří část předkládaného vynálezu.
Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezuj i'rozsah předkládaného vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
A. Příprava meziproduktů
Příklad A.l
a) Směs ethyl 4-(methylamino)-1-piperidinokarboxylátu (111,5 g) a 2-chlor-N,N-dimethyl-4-pyridinyminu (47,3 g) se míchá a zahřívá v olejové lázni 22 hodin na teplotu 120 °C.
- 19 Reakční směs se ochladí a produkt se přenese do trichlormethanu (500 ml). Přidá se voda a vrstvy se oddělí. Organická fáze se promyje vodou (200 ml), suší se a odpaří.
Zbytek ztuhne rozetřením v petroletheru. Produkt se odfiltruje a krystalizuje se z diisopropyletheru (390 ml). Po ochlazení na 0 °C se produkt odfiltruje a suší a získá se
55,5 g (59,7 %) ethyl 4-[[4-dimethylamino-2-pyrimidinyl]methylamino]-1-piperidinkarboxylátu (meziprodukt 1).
b) Směs meziproduktu 1 (52,5 g), hydroxidu draselného (95,4 g) a 2-propanolu (950 ml) se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 18 hodin. Reakční směs se odpaří a ke zbytku se přidá voda (900 ml) . Směs se míchá 30 minut v lázni s vroucí vodou a odpařování pokračuje do odstranění stop 2-propanolu. Po ochlazení se produkt dvakrát extrahuje dichlormethanem (270 ml). Spojené extrakty se promyj£ 280 díly diisopropyletheru (390 ml). Po ochlazení na 0 °C se produkt filtruje a suší a získá se 29 g (72,5 %) N2,N4,N4trimethyl-N2- (4-piperidinyl) -2,4-pirimidindiaminu (meziprodukt 2).
Podobným způsobem se připraví
N4-ethyl-N2-methyl-N2- (4-piperidinyl) -2,4-pyrimidindiamin (meziprodukt 3);
N4-cyklopropyl-N2-methyl-N2- (4-piperidinyl) -2,4-pyrimidindiamin (meziprodukt 4) ;
N-methyl-N- (4-piperidinyl) -4- (1-pyrrolidinyl) -2,4-pyrimidindiamin (meziprodukt 5);
N , N -dimethyl-N - (4-piperidinyl) -2,4-pyrimidindiamin (meziprodukt 6);
N2-butyl-N2 , N4-dimethyl-N2- (4-piperidinyl) - 2,4-pyrimidindiamin (meziprodukt 7) ;
N4, N4-dimethyl-N2-methyl-N2- (4-piperidinyl) -2,4-pyrimidindiamin (meziprodukt 8);
N2-methyl-N2- (4-piperidinyl) -N4, N4-dipropyl- 2,4-pyrimidindiamin (meziprodukt 9);
N2- ethyl-N4 , N4-dimethyl-N2- (4-piperidinyl) -2,4-pyrimidindiamin (meziprodukt 10)
N4,N4-dimethyl-N2- (4-piperidinyl) -2,4-pyrimidindiamin (meziprodukt 11);
N2-methyl-N2- (4-piperidinyl) - 2,4-pyrimidindiamin (meziprodukt 12) N4-butyl-N2-methyl-N2- (4-piperidinyl) -2,4-pyrimidindiamin (meziprodukt 13);
N2 -methyl -N4 - (1 -methylethyl) -N2 - (4 -piperidinyl )-2,4pyrimidindiamin (meziprodukt 14).
Příklad A.2
Roztok meziproduktu 7 (6,8 g) v 2-propanolu (32 ml) se okyselí koncentrovanou kyselinou dusičnou. Krystalický produkt se filtruje a suší a získá se 7 g (70,7 %) dinitrátu N2-butyl-N4,N4-dimethyl-N2- (4-piperidinyl) -2,4-pyrimidindiaminu .{meziprodukt 15; t.t. 168,6 °C). Podobným způsobem se získá dinitrátová sůl meziproduktů 8 a 9.
B. Příprava finálních sloučenin
Příklad B.l
Směs brommethylbenzenu (0,06 g) , meziproduktu 3 (0,100 g) a uhličitanu sodného (0,100 g) v 4-methyl-2-pentanonu (2 ml) se míchá přes noc při teplotě 60 °C. Směs se filtruje, zředí se CH2C12 dokud se nezíská 15 ml celkového objemu a potom se čistí vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii na silikagelu (eluent: A = CH2C12 a B = CH2C12/CH2OH 90/10 : od 100 % A do 100 % B během 20 minut; 125 ml/min.) . Zbylé frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 0,03 g N4-ethyl-N2-methyl-N2- [1- (f enylmethyl) -4-piperidinyl-2,4pyrimidindiaminu (slouč. č. 6).
Příklad B.2
Za použití stejného postupu jak je popsáno v příkladu B.l, ale nahrazením 4-methyl-2-pentanonu N,N-dimethylformamidem,
meziprodukt 2 reaguje s 1-(2-chlorethyl)-3-methoxybenzenem za vzniku N2-[i-[2-(3-methoxyfenoxy)ethyl]-4-piperidinyl]N2, N4, N4-trimethyl-2,4-pyrimidindiaminu (slouč. 26, t.t. 104,8 °C) .
Příklad B.3
Za použití stejného postupu jak je popsáno v příkladu B.l a přidáním malého množství jodidu draselného k reakční směsi reaguje meziprodukt 2 s 1,1'-(4-chlorbutyliden)bis[4fluorbenzenem] za vzniku N2-[l-[4,4-bis(4-fluorfenyl)butyl]4-piperidinyl] -N2,N4,N4-trimethyl-2,4-pyrimidindiaminu (sloučenina 44, t.t. 106,3 °C) .
Příklad B.4
Směs chlormethylbenzenu (1,9 g), meziproduktu 2 (3 g) a triethylaminu (2,62 g) v N,N-dimethylacetamidu (55 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě 75 °C. Reakční směs se vlije do ledové vody a extrahuje se toluenem. Oddělená organická vrstva se promyje třikrát vodou, suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vroucím petroletheru a zpracuje se aktivním uhlím. Směs se filtruje za tepla přes dikalit a filtrát se koncentruje. Koncentrát se ochladí na ledové lázni a vzniklá sraženina se filtruje a suší a získá se 2,3 g (54,4 %) N2,N4,N4-trimethyl-N2-[1(fenylmethyl)-4-piperidinyl]-2,4-pyrimidindiaminu (slouč. č.
8) .
Příklad B.5
Směs meziproduktu 4 (4,9 g) a 1,3-benzodioxol-5karboxaldehydu (3 g) v methanolu (250 ml) se hydrogenuje při teplotě 50 °C za použití platiny na aktivním uhlí (2 g) jako katalyzátoru v přítomnosti thiofenu (4 %,· 1 ml) . Po absorpci H2 se katalyzátor filtruje přes dikalit a filtrát se odpaří.
•· ·
Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH 90/10). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v methanolu a převede se na sůl ethandiové kyseliny. Sraženina se odfiltruje a získá se 7,43 g (66,2 %) N2-[1-(1,3benzodioxol-5-ylmethyl) -4-piperidinyl] -N4-cyklopropyl-N2methyl-2,4-pyrimidin ethandionátu (1:2) (slouč. č. 67).
Příklad B.6
Směs 1-(2-fenylethyl)-4-piperidinaminu (8,17 g) a 2-chlor-N,N-dimethyl-4-pyrimidinaminu (6,3 g) se míchá 20 hodin při teplotě 120 °C. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se CH2C12 . Organická vrstva se promyje vodou, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (eluent:
CH2C12/CH3OH (NH^) 96/4) . Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystaluje z CH-^CN. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 3,69 g (28,4 %)
N4,N4-dimethyl-N2- [1- (2-fenylethyl) -4-piperidinyl] -2,4pyrimidindiaminu (slouč. č. 11).
Příklad B.7
Směs sloučeniny 67 (0,005 mol) a uhličitanu vápenatého (0,0065 mol) v CH2C12 (25 ml) a methanolu (10 ml) se míchá při teplotě místnosti. Potom se po kapkách a při teplotě místnosti přidá roztok benzyltrimethylamonium dichlorjodičnanu (0,005 mol) v CH2C12 (5 ml) a methanolu (5 ml) . Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut a potom se promyje vodou. Organická vrstva se oddělí, suší se, filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH 95/5).
Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek (1,6 g) se rozpustí v ethanolu a převede se na sůl (E)-2-butendiové kyseliny (3:2) s kyselinou (E)-2-butendiovou.
- 23 Sraženina se filtruje a suší a získá se 1,28 g (41 %)
N2- [1-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-4-piperidinyl]-N4cyklopropyl-N2-methyl-5-jod-2,4-pyrimidindiamin. (E) -2butendioátu (2:3) hydrátu (1:1) slouč. č. 88).
Příklad B.8
Směs sloučeniny 67 (1,6 mg), kyseliny octové (0,5 ml; 100%), i125 (100 gCu) a H2O2 (0,1 ml) se míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladí roztokem siřičitanu sodného (1,8 ml; 1M) a získá se N2-[1-(1,3-benzodioxol-5ylmethyl) -4-piperidinyl] -N4-cyklopropyl-N2-methyl-5jod-12^I-2,4-pyrimidindiaminu (slouč. č. 89.) .
V tabulkách 1 až 5 se uvádějí sloučeniny obecného vzorce I, které se připraví podle některého ze shora uvedených příkladů
Tabulka 1
Alk-N
R\
R5
Sl. č. Př. č. . Rx Ry Alk r! R2 R3 Fyz. data
1 B.l H H ÍCH2)4 CH3 CH3 CH3
2 B.l H H (CH2)3 ch3 ch3 CH3
3 B.l H H CH(CH3)2 ch3 CH3 CH3
4 B.1 H H. ch2____ (CH2)3CH3 _ CH3 . ch3 _
5 B.l H H ch2 CH3 cyklopropy.1 H -
6 B.l H H gh2 CH3 CH2CH3 H
7 B.3 H H ch=chch2 CH3 CH3 CH3 ,(E)-2-buten-
dioát/HaO
8 B.4 H H ch2 CH3 CH3 CH3
9 B.5 H H ch2 ch3 CH2CH3 CH2CH3 -
10 B.5 H H ch2 CH3 CH3 H
11 B.6 H H (ch2)2 H CH3 CH3
12 B.5 H 3-CH3 ch2 ch3 CH3 CH3
13 B.l H 4-fenyl ch2 CH3 CH3 CH3 •
14 B.l H 2-C1 ch2 CH3 ch3 CH3 -
• ·
Sl. č. Př. č. Rx Ry Alk Rl R2 R3 Fyz. data
16 B.l H 2-F ch2 ch3 CH3 ch3
17 B.l H 3-F ch2 CH3 CH3 ch3
18 B.l H 3-CF3 ch2 CH3 ch3 ch3
19 B.l H 4-NO2 ch2 CH3 CH3 ch3
20 B.l H 4-C1 ch2 CH3 ch3 ch3
21 B.l H 3-OCH3 ch2 CH3 CH3 ch3
22 B.l H 4-OCH3 ch2 CH3 CH3 ch3
23 B.l H 3-CI ch2 CH3 ch3 ch3
24 B.l H 4-F ch2 CH3 ch3 ch3
25 B.2 H 2-OCH3 ch2 CH3 ch3 ch3 tt. 168,4°C/ .2(COOH)2
26 B.2 H 3-OCH3 ch2 CH3 ch3 ch3 t.t. 104,8°C
27 B.4 H 4-C1 CH2 CH3 ch3 ' ch3
28 B.5 H 2-CH3 ch2 CH3 ch3 ch3
29 B.5 H 4-CH3 ch2 CH3 ch3 ch3
30 B.5 H 2-CF3 ch2 CH3 ch3 ch3
31 B.5 H 4-CF3 ch2 CH3 ch3 ch3
32 B.5 H 2-OCH3 CH2 CH3 ch3 ch3
33 B.5 H 4-OH CH2 CH3 ch3 ch3
34 B.5 H 4-CH(CH3)2 ch2 CH3 ch3 ch3‘
35 B.l 2-CH3 5-CH3 CH2 CH3 ch3 ch3
36 B.l 2-C1 6-C1 CH2 CH3 ch3 ch3
37 B.5 3-OCH3 4-OCH3 CH2 CH3 ch3 ._ch3.
38 B.5 H H ch2 CH3 -(CH2)4-*
* · R a R^společně tvoří dvojmocný zbytek i
Tabulka 2
Sl. ; č. Př. č. Rl R2 R3 Fyzikální data
39 B.3 ch3 H H t.t. 253,4°C/.2 (COOH)2
40 B.3 ch3 H ch3 t.t. 111,8°C
41 B.3 ch3 cyklopropyl H t.t. 168,9°C/.2 (COOH)2
42 B.3 ch3 ch2ch3 H t.t. 168,9°a .2 (COOH)2
43 B.3 ch3 (CH2)3CH3 H t.t. l86,7°C/.2 (COOH)2
44 B.3 ch3 ch3 ch3 t.t. 106.3°C
45 B.3 ch3 CH(CH3)2 H t.t. 177,l°C/.3/2 (C00H)2
46 B.3 (CH2)3CH3 ch3 ch3 tt. 102.1°C
47 B.3 ch3 -ch2-ch2-ch2-‘ t.t. 173,2°a .2 (COOH)2
* : R2 a R3společně tvoří dvojmocný zbytek
R2
TabniIVq l
SL č. Př č. Alk Rl R2 R3 Fyzikální data
48 B.l ch2 H ch3 ch3 tt. 126,9°C
49 B.4 ch2 ch3 H H tt. 147,6’C
50 B.l ch2 ch3 ch3 H tt. 128.8°C
51 B.4 ch2 ch3 ch3 ch3 t t. 97.4°C
52 B.l ch2 ch3 (CH2)3CH3 H t.t. 189.1 °C72(COOH)2
53 B.l ch2 ch3 CH(CH3)2 H t.t. 194/2OC/2(COOH)2
54 B.l ch2 ch3 ch2ch3 H t.t. 170°C/3/2(COOH)2
55 B.l ch2 ch3 icyklopropyl H t.t. 166°C/ .3/2 (COOH)2.H2O
56 B.l ch2 ch3 CH2CH3 CH2CH3 t.t. 153(.9°C/ .2 (COOH)2.H2O
57 B.l ch2 ch2ch3 ch3 gh3 t.t. 141,7°C/
.2 (COOH)2.H2O
58 B.l ch2 (CH2)3CH2 ch3 ch3 t.t. 132,5°C/2(COOH)2
59 B.l ch2 (CH2)2CH; (CH2)2CH3 H t.t. 132,8°C/2(COOH)2
60 B.5 CH(CH3) ch3 ch3 ch3 • t.t.211°C/ 2(E)-2-butendioáť;
61 B.l ch2 ch3 -ch2-ch2-ch2-* t.t.. 107°C
: R2 a R3společně tvoří dvojmocný zbytek • ·
Tabulka 4
R2
I
Sl. č. Př. č.. Rl R2 R3 Fyzikální data
62 B.5 ch3 ch3 H -
63 B.4 ch3 ch3 ch3 t.t. 127,1 °C
64 B.5 ch3 (ch2)2ch3 (CH2)2CH3 -
65 B.5 ch3 ch2ch3 ch2ch3 -
66 B.5 ch3 cykiopropyl H -
67 B.5 ch3 cyklopropyl H ethandioát (1:2)
68 B.5 ch3 CH2CH3 H -
69 B.5 (CH2)3CH3 ch3 ch3 -
70 B.5 ch3 -ch2-ch2-ch2-ch2-* -
* : R2 a R'spoleČně tvoří dvojmocný zbytek '
Tabulka _5
Sl. č. Př. č. Q Alk Fyzikální data
71 B.3 fenoxy -CH(CH3)CH2- .2 (COOH)2.H2O ; t.t. 142.5°C
72 B.4 ťěnoxy (CH2)2 .2 (COOH)2; t.t. 192/6°C
73 B.4 fenoxy (CH2)4 ,2(COOH)2: t.t. 162,8°C
74 B.4 4-íluorfenoxy - (CH2)3 = t.t: 113,8°C ”” “
75 B.4 2-acetylfenoxy (CH2)2 t.t 133,2°C
76 B.4 2-chlor-6- methylfenoxy (CH2)2 .2(COOH)2; t.t. 171,9°C
77 B.l 2-pyridinyl ch2 -
78 B.5 3-pyridinyl ch2 -
79 B.5 4-pyridinyl ch2 -
80 B.5 2-thienyl ch2 -
81 B.l l-naftylmethyl ch2 -
Sl. č. Př. č.. Q Alk Fyzikální data
83 B.5 2-naftylfenyl ch2 -
84 B.l 2-chinolyl ch2 -
85 B.4 3-indolyl (CH2)2 t.t. 201,2°C
86 B.4 cXk ch2 t.t. 142,1°C
87 B.2 OA ch2 .3/2 (E)-2-butendioát, t.t.. 226,3°C
C. Farmakologický příklad
Příklad C.I.: In vitro afinita vazby vůči receptoru dopaminu
Interakce sloučenin obecného vzorce I s receptory dopaminu D4 se urči in vitro radioligandovými vazebnými experimenty.
Nízká koncentrace H-spiperonu s vysokou afinitou vazby vůči receptoru dopaminu D4 se inkubuje vzorkem buněk membránového preparátu transfektovaného vaječníku čínského křečka (CHO), které exprimují klonované lidské receptory D4 (Receptor Biology, Maryland, USA) v pufrovaném prostředi. Po dosažení rovnovážného stavu se radioaktivita vázaná na receptor oddělí od nevázané radioaktivity a stanoví se aktivita vázaná na receptor. Určí se interakce testovaných sloučenin přidaných do inkubační směsi v různých koncentracích s receptorem dopaminu D4 v experimentech na vazbu jak popsal Schotte a kol. (Psychopharmacology, 1996, 124, 57-73). Sloučeniny s čísly 1, 2, 5-10, 12-14, 16-24, 26-32, 34-45, 52, 53, 55, 59, 61-63, 66, 68, 70, 73-76, 78, 80, 81 a 83-88 mají pIC5Q větší nebo rovné 7 (pIC50 je definován jako -log IC50, kde IC50 je koncentrace testované sloučeniny, která způsobí inhibici 50 % receptorů dopaminu D4 ) .
D. Příklady prostředků
Pod pojmem účinná složka se v těchto příkladech rozumí sloučenina obecného vzorce I, její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo stereochemicky isomerní forma.
Příklad D.l: Kapsle g účinné složky, 6 g natriumlaurylsulfátu, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidního oxidu křemičitého a
1,2 g stearátu hořečnatého se spolu intenzivně promíchá. Výslednou směsí se naplní 1000 vhodných kapslí z tvrzené želatiny, z nichž každá obsahuje 20 mg účinné složky.
Příklad D.2: Povlečené tablety
Příprava jádra tablety
Směs 100 g účinné složky, 570 g laktózy a 200 g škrobu se spolu dobře promísí a potom se zvlhčí roztokem 5 g natriumdodecylsulfátu a 10 g polyvinylpyrrolidonu v 200 ml vody. Navlhčená prášková směs se proseje, vysuší se a znovu se proseje. Potom se přidá 100 g mikrokrystalické celulózy a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje. Výsledná směs se dobře promísí a lisováním se zpracuje na tablety. Získá se 10 000 tablet, z nichž každá obsahuje 10 mg účinné složky.
Povíékání -----......... .... . .... „ ... .
K roztoku 10 g methylcelulózy v 75 ml denaturovaného alkoholu se přidá roztok 5 g ethylcelulózy ve 150 ml dichlormethanu. Potom se přidá 75 ml dichlormethanu a 2,5 m
horečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované barvivové suspenze a výsledná směs se homogenizuje. Jádra tablet se v povlékacím zařízení povlečou vzniklou směsí.
Příklad D.3: Orální roztok g methyl 4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl 4-hydroxybenzoátu se rozpustí ve 4 1 vroucí přečištěné vody. Ve 3 1 tohoto roztoku se rozpustí nejprve 10 g
2,3-dihydroxybutandiové kyseliny a potom 20 g účinné složky. Vzniklý roztok se smíchá se zbývající částí prvního roztoku a ke směsi se přidá 12 1 1,2,3-propantriolu a 3 1 70% roztoku sorbitolu. V 0,5 1 vody se rozpustí 40 g sodné soli sacharinu a k roztoku se přidají 2 ml malinové a 2 ml rybízové esence. Výsledný roztok se smíchá s prvním roztokem a přidá se voda do objemu 20 litrů. Získá se orální roztok, obsahující 5 mg účinné látky v čajové lžičce (5 ml). Výsledný roztok se naplní do vhodných nádob.
Příklad D.4: Injekční roztok
1,8 g methyl 4-hydroxybenzoátu a 0,2 g propyl 4-hydroxybenzoátu se rozpustí v asi 0,5 1 vroucí vody pro injekce. Po ochlazení asi na 50 °C se za míchání přidají 4 g kyseliny mléčné, 0,05 g propylenglykolu a 4 g účinné složky. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a přidá se k němu voda pro injekce do objemu 1 litru. Získá se roztok, obsahující 4 mg účinné látky v 1 ml. Roztok se sterilizuje filtrací a naplní se do sterilních zásobníků. ... ™™

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 2,4-Diaminopyrimidinový derivát obecného vzorce I
    R2
    I jeho N-oxid, farmaceuticky přijatelná adiční sůl nebo jeho stereochemicky isomerní forma, kde
    Alk je C-L-galkandiyl nebo C3_6alkendiyl;
    R1 je vodík nebo C1_4alkyl;
    R2 a R3 jsou každý nezávisle vodík, C1_galkyl nebo
    C3_7cykloalkyl; nebo R2 a R3 mohou společně s atomem dusíku ke kterému jsou vázány tvořit pyrrolidinový, piperidinový nebo perhydroažepinový kruh;
    R4 je vodík nebo halogen;
    Q je arylaryloxy, di (aryl) methyl nebo heteroaryl;
    aryl je naftyl nebo fenyl, kde uvedený naftyl nebo fenyl může být substituován jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, hydroxyskupinu, C1_4alkyl, C1_4alkoxy, C1_4alkylkarbonyl, haloC1_4alkyl, nitro, amino, kyano a fenyl; a heteroaryl je chinolinyl, isochinolinyl, pyridinyl, thienyl, indolyl, 2,3-dihydro-1,4benzodioxinyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl nebo benzodioxolanyl; uvedené heteroaryly mohou být případně substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje halogen, hydroxyskupinu, C1_4alkyl, C1_4alkyloxy, C1_4alkylkarbonyl, haloC1_4alkyl a fenyl.
  2. 2. 2,4-Diaminopyrimidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde R4 znamená vodík.
  3. 3. 2,4-Diaminopyrimidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, kde Alk znamená C1_galkandiyl s přímým řetězcem a Q znamená případně substituovaný fenyl, 2-naftyl, • · ··· ·· ··
    2-chinolinyl, 2,3-dihydrodibenzofuran-5-yl nebo
    5-benzodioxolanyl.
  4. 4. 2,4-Diaminopyrimidinový derivát obecného vzorce I podle nároků 1 až 3, kde R1 znamená (^^alkyl; R2 znamená C1_galkyl nebo C3_^cykloalkyl a RJ znamená vodík, C^_galkyl; nebo R a R3 tvoří s atomy dusíku ke kterému jsou vázány pyrrolodinový kruh.
  5. 5. 2,4-Diaminopyrimidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým jsou následující sloučeniny
    N4-cyklopropyl-N2-methyl-N2-[1-(fenylmethyl)-4-piperidinyl]2,4-pyrimidindiamin;
    7 4
    N - [1- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -4-piperidmyl] -Ν’ethyl-N -methyl- 2,4-pyrimidindiamin;
    7 4
    N - [1- (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl) -4-piperidmyl] -N cyklopropyl-N2-methyl-2,4-pyrimidindiamin;
    N2-[1-[(4-chlorfenyl)methyl-4-piperidinyl]-N2,N4,N4-trimethyl
    2,4-pyrimidindiamin;
    N2 -[1-[(3-fluorfenyl)methyl-4-piperidinyl]-N2,N4,N4-trimethyl
    2,4-pyrimidindiamin;
    N2 *,N4,N4-trimethyl-N2-[1-[[4-(trifluormethyl)fenyl]methyl]4-piperidinyl-2,4-pyrimidindiamin;
    N2,N4,N4-trimethyl-N2-[1-[(4-methylfenyl)methyl]-4piperidinyl]-2,4-pyrimidindiamin;
    N2,N4,N4-trimethyl-N2-[1-[(3-methylfenyl)methyl]-4piperidinyl]-2,4-pyrimidindiamin; jejich stereochemicky isomerní forma a jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  6. 6. 2,4-Diaminopyrimidinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že alespoň jeden halogen je radioaktivní izotop jodu, bromu nebo fluoru a že má alespoň jeden 11C-atom nebo atom tritia.
  7. 7. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a jako • ·· v · · · aktivní složku, účinné antagonizující množství receptoru dopaminu D4, 2,4-diaminopyrimidinového derivátu obecného vzorce I, jak je nárokován v kterémkoliv nároků 1 až 6.
  8. 8. Způsob přípravy farmaceutického prostředku jak je definován v nároku 7,vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelný nosič se důkladně smíchá s účinným antagonizujícím množstvím receptoru dopaminu D4,
    2,4-diaminopyrimidinovým derivátem obecného vzorce I, jak je nárokován v kterémkoliv z nároků 1 až 6.
  9. 9. 2,4-Diaminopyrimidinový derivát obecného vzorce I, jak je nárokován v kterémkoliv nároků 1 až 5 pro použití v medicíně.
  10. 10. Použití 2,4-diaminopyrimidinového derivátu obecného vzorce I, jak je nárokován v kterémkoliv z nároků 1 až 5 pro přípravu léčiva pro léčbu psychotických poruch.
  11. 11. Způsob přípravy 2,4-diaminopyrimidinového derivátu obecného vzorce I, jak je nárokován v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje
    a) N-alkylaci meziproduktu obecného vzorce
    R2 i
    kde R1, R2, R2 a R4 maj i význam uvedený v nároku 1, s meziproduktem obecného vzorce Q-Alk-W (II), W znamená vhodnou odštěpující se skupinu a Alk má význam definovaný v nároku 1, v rozpouštědle inertním pro reakci a v přítomnosti vhodné báze a případně v přítomnosti jodidu draselného;
    b) reakci meziproduktu obecného vzorce V
    Q-Alk
    -Η (V) kde Q, Alk a R1 mají význam definovaný v nároku 1, s meziproduktem obecného vzorce VI kde R2, R3 a R4 mají význam definovaný v nároku 1 a W1 znamená vhodnou odštěpující se skupinu;
    c) reduktivní N-alkylaci meziproduktu obecného vzorce III
    R2
    I kde R1, R2, R3, R4 mají význam definovaný v nároku 1 aldehydem nebo ketonem obecného vzorce Q-Alk'=0 (IV), kde Q-Alk'=0 je odvozen od Q-Alk'H2 nahrazením dvou geminálních atomů vodíku oxoskupinou v rozpouštědle inertním pro reakci a v přítomnosti redukčního činidla za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-a kde Alk Ή má stejný význam jako Alk definovaný v nároku 1, ale kde Alk, je připojen k atomu dusíku pieridinového kruhu atomem uhlíku nesoucím alespoň jeden atom vodíku;
    d) přeměnu se sloučenin obecného vzorce I na jiné ve stavu techniky známými reakcemi a dále, je-li to žádoucí přeměnu sloučenin obecného vzorce I na terapeuticky aktivní netoxickou adiční sůl zpracováním s kyselinou nebo opačně, přeměnu kyselé adiční soli na volnou bázi zpracováním s alkálií a je-li to žádoucí, připraví se jejich ;j stereochemicky isomerní formy a nebo N-oxidy.
  12. 12. Způsob označení receptoru dopaminu D4, vyznaču jící se tím, že zahrnuje následující stupně
    a) radioaktivní označení 2,4-diaminopyrimidinového derivátu obecného vzorce I jak je nárokován v nároku 1;
    b) podání uvedeného radioaktivně značeného
    2,4-diaminopyrimidinového derivátu obecného vzorce I biologickému materiálu;
    c) detekci emise z radioaktivně značené sloučeniny.
  13. 13. Způsob zobrazení orgánu, vyznačující se tím, že se podá dostatečné množství radioaktivně značeného
    2.4- diaminopyrimidinového derivátu obecného vzorce I ve vhodném prostředku, přičemž se uvedený
    2.4- diaminopyrimidinový derivát váže k místům receptoru dopaminu D a stanoví se emise z radioaktivního
    2.4- diaminopyrimidinového derivátu.
CZ19983627A 1996-05-10 1997-05-02 2,4-Diaminopyrimidinový derivát, způsob jeho přípravy a pouľití a farmaceutický prostředek na jeho bázi CZ289250B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96201283 1996-05-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ362798A3 true CZ362798A3 (cs) 1999-02-17
CZ289250B6 CZ289250B6 (cs) 2001-12-12

Family

ID=8223971

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19983627A CZ289250B6 (cs) 1996-05-10 1997-05-02 2,4-Diaminopyrimidinový derivát, způsob jeho přípravy a pouľití a farmaceutický prostředek na jeho bázi

Country Status (19)

Country Link
US (2) US6159982A (cs)
EP (1) EP0912552B1 (cs)
JP (1) JP4264135B2 (cs)
KR (1) KR100462524B1 (cs)
CN (1) CN1134431C (cs)
AT (1) ATE264853T1 (cs)
CA (1) CA2253429C (cs)
CZ (1) CZ289250B6 (cs)
DE (1) DE69728768T2 (cs)
ES (1) ES2221052T3 (cs)
HU (1) HUP9903445A3 (cs)
IL (1) IL126969A (cs)
MY (1) MY116114A (cs)
NO (1) NO317179B1 (cs)
NZ (1) NZ332308A (cs)
PL (1) PL187769B1 (cs)
TW (1) TW504510B (cs)
WO (1) WO1997043279A1 (cs)
ZA (1) ZA974050B (cs)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK1352000A3 (en) * 1997-08-15 2000-08-14 Pfizer Prod Inc 2-(4-aryl or heteroaryl-piperazin-1-ylmethyl)-1h-indole derivatives interacting with the dopamine d4 receptor
WO2000018763A2 (en) * 1998-09-29 2000-04-06 Neurogen Corporation 2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands
US6288230B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 Neurogen Corporation 2-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands
US6284759B1 (en) 1998-09-30 2001-09-04 Neurogen Corporation 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
US6107313A (en) * 1998-10-02 2000-08-22 Combichem, Inc. Dopamine receptor antagonists
GB9915616D0 (en) * 1999-07-05 1999-09-01 Knoll Ag Therapeutic agents
KR100394083B1 (ko) * 2000-12-04 2003-08-06 학교법인 성신학원 도파민 ｄ3 및 ｄ4 수용체의 선택적 활성을 지닌 신규4,5-디히드로이소옥사졸릴알킬피페라진 유도체와, 이의제조방법
IL157412A0 (en) * 2001-02-16 2004-03-28 Aventis Pharmaceuticals Inc Av Novel heterocyclic amide derivatives and their use as dopamine d3 receptor ligands
ATE348099T1 (de) * 2001-02-16 2007-01-15 Aventis Pharma Inc Heterocyclische harnstoffderivate und deren verwendung als dopamine d3 receptor liganden
KR100849839B1 (ko) * 2001-02-23 2008-08-01 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 Ｎ-치환된 비-아릴-헤테로사이클릭 ｎｍｄａ/ｎｒ2ｂ 길항제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
AU2003236720A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-31 Altana Pharma Ag Substituted diaminopyrimidines
EP1608652A1 (en) * 2003-03-31 2005-12-28 Vernalis (Cambridge) Limited Pyrazolopyrimidine compounds and their use in medicine
US7592360B2 (en) 2003-06-04 2009-09-22 Merck & Co., Inc. 3-fluoro-piperidines as NMDA/NR2B antagonists
US7196928B2 (en) * 2005-04-05 2007-03-27 Sandisk Corporation Compensating for coupling during read operations of non-volatile memory
JO2769B1 (en) 2005-10-26 2014-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor
US7855194B2 (en) * 2006-03-27 2010-12-21 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine, quinazoline, pteridine and triazine derivatives
ES2433118T3 (es) 2006-11-01 2013-12-09 Purdue Pharma Lp Compuestos de fenilpropionamida y uso de los mismos
JO2642B1 (en) * 2006-12-08 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
JO2849B1 (en) 2007-02-13 2015-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
WO2008128996A1 (en) 2007-04-23 2008-10-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Thia(dia)zoles as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
CN101663291A (zh) * 2007-04-23 2010-03-03 詹森药业有限公司 作为快速离解的多巴胺2受体拮抗剂的吡啶衍生物
RS52518B (en) * 2007-04-23 2013-04-30 Janssen Pharmaceutica N.V. 4-ALCOXYPYRIDASINE DERIVATIVES AS A FAST DISSOCATING DOPAMINE 2 RECEPTOR ANTAGONISTS
SI2307374T1 (sl) 2008-07-31 2017-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazin-1-il-trifluorometil-substituirani-piridini kot hitro disociirajoči antagonisti receptorja dopamin 2
KR20120114355A (ko) * 2010-01-13 2012-10-16 글락소스미스클라인 엘엘씨 화합물 및 방법
CN107108601B (zh) 2014-08-28 2021-08-20 阿森纽荣股份公司 糖苷酶抑制剂
US10316025B2 (en) 2015-06-03 2019-06-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof
MA43680A (fr) 2016-02-25 2018-11-28 Asceneuron Sa Inhibiteurs de glycosidases
CA3012560A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Asceneuron S.A. Glycosidase inhibitors
JP6971999B2 (ja) 2016-02-25 2021-11-24 エースニューロン・ソシエテ・アノニム ピペラジン誘導体の酸付加塩
US11261183B2 (en) 2016-02-25 2022-03-01 Asceneuron Sa Sulfoximine glycosidase inhibitors
US11542248B2 (en) * 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
US11213525B2 (en) 2017-08-24 2022-01-04 Asceneuron Sa Linear glycosidase inhibitors
US11649251B2 (en) 2017-09-20 2023-05-16 Kura Oncology, Inc. Substituted inhibitors of menin-MLL and methods of use
WO2020039027A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Asceneuron S. A. Pyrrolidine glycosidase inhibitors
WO2020039029A1 (en) 2018-08-22 2020-02-27 Asceneuron S. A. Spiro compounds as glycosidase inhibitors
US11795165B2 (en) 2018-08-22 2023-10-24 Asceneuron Sa Tetrahydro-benzoazepine glycosidase inhibitors
TWI716107B (zh) * 2018-09-26 2021-01-11 美商美國禮來大藥廠 6-氟-2-甲基苯并[d]噻唑-5-基化合物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU206337B (en) * 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
US5681956A (en) * 1990-12-28 1997-10-28 Neurogen Corporation 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
GB9216298D0 (en) * 1991-08-15 1992-09-16 Ici Plc Piperidine derivatives
SI9300097B (en) * 1992-02-27 2001-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines

Also Published As

Publication number Publication date
PL187769B1 (pl) 2004-10-29
KR20000005228A (ko) 2000-01-25
WO1997043279A1 (en) 1997-11-20
CA2253429A1 (en) 1997-11-20
AU708344B2 (en) 1999-08-05
ATE264853T1 (de) 2004-05-15
MY116114A (en) 2003-11-28
NZ332308A (en) 1999-08-30
NO985228D0 (no) 1998-11-09
TW504510B (en) 2002-10-01
PL329850A1 (en) 1999-04-12
CN1134431C (zh) 2004-01-14
CA2253429C (en) 2006-08-08
NO985228L (no) 1999-01-11
HUP9903445A2 (hu) 2000-05-28
CZ289250B6 (cs) 2001-12-12
HUP9903445A3 (en) 2002-01-28
US6395742B1 (en) 2002-05-28
NO317179B1 (no) 2004-09-06
ZA974050B (en) 1998-11-09
EP0912552A1 (en) 1999-05-06
IL126969A0 (en) 1999-09-22
JP4264135B2 (ja) 2009-05-13
DE69728768D1 (de) 2004-05-27
EP0912552B1 (en) 2004-04-21
US6159982A (en) 2000-12-12
AU2956197A (en) 1997-12-05
IL126969A (en) 2003-01-12
CN1218466A (zh) 1999-06-02
KR100462524B1 (ko) 2005-06-13
ES2221052T3 (es) 2004-12-16
DE69728768T2 (de) 2005-04-28
JP2000512623A (ja) 2000-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ362798A3 (cs) 2,4-Diaminopyrimidinové deriváty jako antagonisty receptoru dopaminu D4
EP1870405A1 (en) Carbonylated (Aza)cyclohexanes as dopamine D3 receptor ligands
US20040044007A1 (en) Indoline derivatives
US6224849B1 (en) Alkylaminobenzothiazole and-benzoxazole derivatives
EP2570410A1 (en) 1-[(4-hydroxypridin-4-yl) methyl]pyridine-2(1h)-one derivatives, preparation methods and uses thereof
JPH0459775A (ja) 縮合複素環化合物
CN101522197B (zh) 尾加压素ⅱ受体拮抗剂
PL184489B1 (pl) Nowa N acylo podstawiona benzimidazolilo lub imidazopirydynylo podstawiona piperydyna kompozycja farmaceutyczna sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej i sposób wytwarzania N acylo podstawionej benzimidazolilo lub imidazopiperydynylo podstawionej piperydyny
CA2393568C (en) Diarylmethylpiperazines
JP2001515899A (ja) テトラヒドロガンマ−カルボリン類
JP3953097B2 (ja) Ｎ−置換ピペリジニル二環式ベンゾエート誘導体
CZ2004156A3 (cs) Název neuveden
JP2006522775A (ja) 置換された４−フェニル−４−’１ｈ−イミダゾール−２−イル！−ピペリジン誘導体および抗抑鬱および不安緩解活性を有する選択性非ペプチドデルタオピオイドアゴニストとしてのそれらの使用
CZ286757B6 (en) Chroman diol compounds and pharmaceutical preparations based thereon
CZ2002499A3 (cs) Derivát piperidinalkoholu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
BG107528A (bg) Индолови производни използвани за лечение на заболявания на централната нервна система
AU708344C (en) 2,4-diaminopyrimidine derivates as dopamine D4 receptor antagonists
BG108330A (bg) 4-(фенил-(пиперидин-4-ил)-амино)-бензамидни производни и тяхното използване за лечение на болка, потиснатост или стомашно-чревни разстройства
CZ223896A3 (en) Condensation and addition polymers with n,n - bridge bis-tetramethylpiperidinyloxy groupings
JPH09291090A (ja) ピペリジノンおよびホモピペリジノン誘導体
JP2016106072A (ja) プロペラン誘導体
AU2002221576A1 (en) 3-indoline derivatives useful in the treatment of psychiatric and neurologic disorders

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090502