CZ2004156A3 - Název neuveden - Google Patents

Název neuveden Download PDF

Info

Publication number
CZ2004156A3
CZ2004156A3 CZ2004156A CZ2004156A CZ2004156A3 CZ 2004156 A3 CZ2004156 A3 CZ 2004156A3 CZ 2004156 A CZ2004156 A CZ 2004156A CZ 2004156 A CZ2004156 A CZ 2004156A CZ 2004156 A3 CZ2004156 A3 CZ 2004156A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
piperazin
dihydrobenzo
dioxin
ethylsulfanyl
chloro
Prior art date
Application number
CZ2004156A
Other languages
English (en)
Inventor
Rottländerámario
Moltzenáejneráknud
Mikkelsenáivan
Ruhlandáthomas
Andersenákim
Krog@Jensen
Original Assignee
H@Álundbeckáa@S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H@Álundbeckáa@S filed Critical H@Álundbeckáa@S
Publication of CZ2004156A3 publication Critical patent/CZ2004156A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká nových heteroarylových derivátů, schopných se účinně vázat na receptor 5-HTiA, farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny obsahují a jejich použití k léčení některých psychiatrických neurologických poruch. Řada sloučenin podle vynálezu má také vysokou inhibiční účinnost na zpětný příjem serotoninu, takže tyto látky jsou zvláště vhodné pro použití při léčení depresí.
Mimoto má řada uvedených látek také účinek na receptory dopaminu D3 a D4 a tyto látky jsou patrně vhodné pro léčení psychóz.
Dosavadní stav techniky
Klinické a farmakologické studie prokázaly, že látky s agonistickým účinkem na 5-HT1A a částečně agonistickým účinkem na 5-HTiA je možno použít k léčení celé řady afektivních poruch, jako jsou generálizované úzkostné poruchy, panické poruchy, obsesivní nutkavé poruchy, deprese a stavy agrese.
Bylo také uváděno, že ligandy 5-HTiA mohou být vhodné pro léčení ischemických chorob.
Souhrn informací o látkách, antagonizujících 5-HT1A a navrhované léčebné využití těchto látek na základě předklinických a klinických údajů je možno nalézt v publikaci Schechter a další, Serotonin 1997, sv. 2, část 7. Uvádí se, že látky, antagonizující 5-ΗΤΪΑ mohou být vhodné pro léčení schizofrenie, senilní demence, demence, spojené s Alzheimerovou chorobou a v kombinaci s SSRI antidepresivními látkami také při léčení depresí.
Inhibitory zpětného příjmu 5-HT jsou známé antidepresivní látky, vhodné pro léčeni panických poruch a sociálních fóbií.
Účinek současného podávání sloučeniny, vyvolávaj ící inhibici zpětného příjmu serotoninu a látek, antagonizujících receptor 5-HT1A byl vyhodnocen v několika publikacích, Innis, R. B. a další, Eur. J. Pharmacol. 1987, 143, s. 195-204 a Gartside, S. E., Br. J. Pharmacol., 1995 115, s. 1064-1070, Blier, P. a další Trends Pharmacol. Sci. 1994, 15, 220. V těchto studiích se uvádí, že kombinace látek, antagonizujících receptor 5-HT1A a inhibitoru zpětného příjmu serotoninu vyvolá rychlejší nástup léčebného účinku.
Receptory dopaminu D4 náleží do skupiny receptorů, podobných receptorům dopaminu D2, přes tuto skupinu receptorů je patrně možno vyvolat antipsychotické účinky neuroleptických látek. Receptory dopaminu D4 jsou primárně uloženy v oblastech mozku, odlišných od striatum, což napovídá, že ligandy receptoru dopaminu D4 mají antipsychotický účinek a jsou prosté extrapyramidových účinků.
Je tedy možno uzavřít, že ligandy receptoru dopaminu D4 jsou potenciální látky, pro léčení psychóz a pozitivních příznaků schizofrenie a ty látky, které mají kombinovaný
......
účinek na receptorech dopaminu D4 a serotonergních receptorech mohou mít dále zlepšené účinky na negativní příznaky schizofrenie, například na úzkost a depresi, na alkoholismus, impulzivní poruchy, agresivní stavy a také vedlejší účinky, vyvolané běžnými antipsychotickými látkami, na ischemická onemocnění, migrénu, senilní demenci a kardiovaskulární poruchy, mimoto mohou tyto látky zlepšovat kvalitu spánku.
Receptory dopaminu D3 také náleží do skupiny receptoru, podobných dopaminu D2. Antagonistické vlastnosti antipsychotických látek mohou přes receptory D3 zmírňovat negativní příznaky a kognitivní poruchy a mají také zlepšený profil vedlejších účinků, pokud jde o EPS a hormonální změny.
Také látky, které působí na receptor 5-HT1A agonistickým i antagonistickým způsobem jsou také potenciálními látkami pro použití při léčení psychických a neurologických poruch a jsou tedy velmi žádané. Látky s antagonistickým účinkem, které jsou současně účinné také proti zpětnému příjmu serotoninu a/nebo mají účinnost na receptorech D4 a/nebo D3 mohou být zvláště vhodné pro léčení různých psychiatrických a neurologických chorob.
V publikaci Bart J. van Steen a další, J. med. Chem. 1994, 37(17), 2761-73 se popisují některé navzájem příbuzné deriváty benzofuranu a benzodioxanu s afinitou pro receptor
5-HTiA, které jsou proto vhodné pro léčení depresivních a úzkostných stavů.
• ·
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že některé sloučeniny ze skupiny heteroarylových derivátů j sou schopné se vázat s vysokou afinitou na receptor 5-HT1A. Mimoto tyto látky také vyvolávají účinnou inhibici zpětného příjmu serotoninu. Dále bylo zjištěno, že řada těchto látek je účinná také na receptorech dopaminu D3 a/nebo D4.
Podstatu vynálezu tedy tvoří heteroarylové deriváty obecného vzorce I
(I) kde
X znamená 0, NR16, S nebo CR4R5,
Y znamená -CR6R7-, -CR6R7-CR8R9-, -CRS=CR7- nebo CO-CRSR7 nebo X a Y společně tvoří skupinu -CR4=CR5 nebo -CR4=CR5-CR6R7-,
Z znamená 0 nebo S,
n znamená 2, 3, 4, 5, 6,
m znamená 2 nebo 3,
A znamená 0 nebo S,
W znamená N, C nebo CH,
Q znamená N, C nebo CH,
přerušovaná čára znamená případnou vazbu,
R1-R9 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, trifluormethyl, trifluormethoxyskupina, Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl,
C2-C6alkinyl, C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkylCl-C6alkyl, arylCl-CSalkyl, Cl-C6alkoxyskupina, Cl-C6alkylthioskupina, hydroxyskupina, formyl, acyl, aminoskupina,
Cl-C6alkylaminoskupina, diCl-C6alkylaminoskupina, acylaminoskupina, Cl-C6alkoxykarbonylaminoskupina, aminokarbonylaminoskupina,
Cl-C6alkylaminokarbonylaminoskupina a diCl-C6alkylaminokarbonylaminoskupina a
R16 se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, trifluormethyl, Cl-C6alkyl,
C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl, C3-C8cykloalkyl,
C3-C8cykloalkylCl-C6alkyl, arylCl-C6alkyl, formyl nebo acyl,
R10 a R11 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku a Cl-C6alkyl nebo společně tvoří můstek, tvořený 2 nebo 3 methylenovými skupinami a
R12, R13, R14 a R15 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, trifluormethyl, trifluormethoxyskupina, Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl,
C2-C6alkinyl, C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkylCl-CSalkyl, aryl, heteroaryl, Cl-C6alkoxyskupina,
Cl-C6alkylthioskupina, Cl-CSalkylsulfonyl, hydroxyskupina, formyl, acyl, aminoskupina, aminokarbonyl,
Cl-C6alkoxykarbonylaminoskupina,
Cl-C6alkylamínokarbonylaminoskupina a diCl-C6alkylaminokarbonylaminoskupina, SO2NR20R21 a NR20R21, kde R20 a R21 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, C3-C8cykloalkyl nebo fenyl nebo R20 a R21 spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, tvoří 5- nebo « · · · ·
6-členný kruh, popřípadě obsahující jeden další heteroatom, přičemž tento kruh je popřípadě substituován Cl-C6alkylovou skupinou nebo acylovou skupinou, jakož i enanciomery těchto látek a jejich jakékoliv směsi nebo adiční soli těchto látek s kyselinami.
Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, obsahující sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Vynález se rovněž týká použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení poruchy nebo onemocnění, které je možno zmírnit inhibicí příjmu serotoninu a antagonizací 5-HTiA receptorů.
Podle dalšího provedení vynálezu se vynález týká použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení poruchy nebo onemocnění, které je možno zlepšit kombinovaným účinkem na
5-HT1A receptory a receptory dopaminu D4.
Vynález se zvláště týká použití sloučenin podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení afektivních poruch, jako jsou generálizovaná úzkostná porucha, panická porucha, obsesivní nutkavá porucha, deprese, sociální fóbie a poruchy příjmu potravy a také další psychiatrické poruchy, jako psychózy a neurologické poruchy.
• ·
Sloučeninami podle vynálezu je tedy možno léčit poruchy nebo onemocnění lidského nebo živočišného organismu, které se zlepšují inhibicí příjmu serotoninu a antagonizací 5-HT1A receptorů. Postupuje se tak, že se podává živočichům včetně člověka léčebně účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Podle dalšího možného provedení je možno farmaceutický prostředek podle vynálezu použít k léčení poruchy nebo onemocnění, které je možno zlepšit působením na 5-HTiA a D4 receptory, v tomto případě se živočichům včetně člověka podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.
Vzhledem ke své kombinované účinnosti, která spočívá v antagonizací 5-HT1A receptorů a inhibici zpětného přijmu serotoninu, jsou sloučeniny podle vynálezu zvláště vhodné pro léčení deprese vzhledem k rychlému nástupu svého účinku. Mimoto jsou tyto látky vhodné pro léčení deprese u nemocných, odolných k léčení běžnými antidepresivními prostředky.
Sloučeniny podle vynálezu mají vysokou afinitu pro receptory 5-HTiA a D4. Z těchto důvodů jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné pro léčení afektivních poruch, jako jsou generálizované úzkostné stavy, panické poruchy, obsesivní nutkavé poruchy, depresivní poruchy, sociální fóbie a poruchy příjmu potravy a také dalších psychiatrických poruch, například psychóz a neurologických poruch.
Podle jednoho z výhodných provedení vynálezu znamená Z ve vzorci I atom kyslíku.
Podle dalšího z výhodných provedení vynálezu znamená Y ve vzorci I skupinu -CH2CH2- nebo -CH2CO- .
Podle dalšího z výhodných provedení vynálezu znamená X ve vzorci I atom kyslíku nebo NH.
Podle dalšího z výhodných provedení vynálezu znamená W ve vzorci I atom dusíku.
Podle výhodného provedení vynálezu m = 2.
Podle výhodného provedení vynálezu n = 2, 3 nebo 4.
Podle zvláště výhodného provedení vynálezu n = 2.
Podle dalšího výhodného provedení vynálezu znamenají R1, R2 a R3 nezávisle atom vodíku nebo halogenu nebo CN.
Podle dalšího provedení vynálezu se R12, R13, R14, R15 a R16 nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, heteroaryl, trifluormethyl, kyanoskupina, Cl-C6alkyl, atom halogenu, NR20R21, SO2NR20R21, aryl, Cl-C6alkylsulfonyl a karbonylaminoskupina.
Podle jednoho z výhodných provedení vynálezu se R12,
R13, R14, R15 a R1S nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, thiofenyl, trifluormethyl, kyanoskupina, methyl, ethyl, cyklopropyl, atom chloru, bromu, fluoru, piperazinyl, • »
1- piperazin-4-methyl, 1-piperidinyl, 1-piperidinylsulfonyl, methansulfonyl, zbytek methylsulfidu, fenyl a karbonylaminoskupina.
Specifickými sloučeninami podle vynálezu jsou následující látky:
- {2 - [4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1 -yl] ethylsulfanyl} -6-methylnikotinonitril, la
2- {2- [4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl] ethylsulf anyl} -6-methyl-4-trif luormethylnikotinonitril, lb
- {2 - [4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4] dioxin-5-yl) piperazin-l-yl] ethylsulfanyl} -6-methyl-4-trifluormethylnikotinonitril, lc
- (2 -[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl) piperazin-1-yl] ethylsulfanyl}-6-(thiofen-2-yl) -4-trifluormethylnikotinonitril, Id {2 - [4 - (8 - kyano-2,3 - dihydrobenzo [1,4] dioxin - 5 - yl) piperazin-1-yl] ethylsulf anyl} -6-methylnikotinonitril, le
- {2 -[4 -(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl) piperazin-1-yl]ethoxy}-2-methylpyridin, lf
- chlor-3 -{2 - [4 -(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]ethoxy}pyridin, lg
2-brom-3 - {2- [4- (2,3 - dihydrobenzo [1,4] dioxin-5-yl) piperazin-1-yl]ethoxy}pyridin, lh • 9
9« ·* » 9 · * · · • 9 9 9 ♦ · • 9 9 9 · ·
3-chlor-5-{2- [4- (2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]ethoxy}pyridin, li
2-chlor-3 -(2 -[4 -(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]ethoxy}pyridin, lj
2- brom-3-{2- [4- (8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]ethoxy}pyridin, lk
3- chlor-5-{2-[4- (8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]ethoxy}pyridin, 11
-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl) piperazin-l-yl] ethoxy} -2-methylpyridin, lm
4- {2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4] dioxin-5-yl)piperazin-l-yl] ethylsulfanyl} -3- (piperidin-1-ylsulfonyl)pyridin, ln
4-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo [1,4]díoxin-5-yl)piperazin-1-yl] ethylsulfanyl}-3- (piperidin-l-ylsulfonyl)pyridin, lo
2- {4-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]butylsulfanyl}- 5-trifluormethylpyridin, lp
2-{4-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4] dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]butylsulfanyl}-5-trifluormethylpyridin, iq lr
2- {4- [4- (8-kyano-2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxin-5-yl)piperazin-l-yl] butylsulfanyl}-5-trifluormethylpyridin,
2-(3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl) piperazin-1-yl] propylsulf anyl} -5 - tri f luormethylpyridin, ls
- (3- [4- (2,3- dihydrobenzo [1,4] dioxin-5-yl) piperazin-1-yl] propylsulf anyl} -4,6-dimethylnikotinonitril, It
2- (3 -[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl) piperazin-1-yl] butylsulfanyl} -4,6-dimethylnikotinonitril, lu
2- (3 - [4- (8-kyano-2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxin-5-yl) piperazin-l-yl] propylsulf anyl} -5-trif luormethylpyridin, lv
- {3 -[4 -(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4] dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]propylsulfanyl} -4,6-dimethylnikotinonitril, lx
2- {2 -[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl) piperazin-1-yl]ethylsulfanylJnikotinonitril, 2a
2- {2 -[4 -(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4] dioxin-5-yl) piperazin-l-yl] ethylsulfanyl} -3-methansulfonyl-4-methyl- 6-fenylpyridin, 2b
- (2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4] dioxin-5-yl) piperazin-l-yl] ethylsulf anyl} -4 - methyl-6 - (piperidin-1-yl)nikotinonitrí1, 2c
- {2 - [4 -(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4] dioxin-5-yl) piperazin-l-yl] ethylsulf anyl}-6-methylnikotinamid, 2d
- {2 -[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4] dioxin-5-yl) piperazin-l-yl] ethylsulfanyl}nikotinonitrii, 2e « «
4-kyano-2- {2 - [4- (2,3 -dihydrobenzo [1,4] dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]ethoxy[pyridin, 2f
- {2 -[4-(2,3-dihydrobenzo [1,4]dioxín-5-yl) piperazin-1 -yl]ethoxy}-6-methylníkotinamid, 2g
- {2 -[4 -(2 ,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl] ethoxy} -4-methyl-6- (piperidin-l-yl) nikotinonitril, 2h
- {2 - [4-(2,3-dihydrobenzo [1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl] ethoxy}-4-methyl-6-(4-methylpiperazin-l-yl)nikotinonitril, 2i
6-cyklopropyl-2-{2- [4- (2,3-dihydrobenzo[1,4] dioxin-5-yl) piperazin-1-yl]ethoxy}-4 -trifluormethylnikotinonitril, 2j
- {2 - [4 -(2,3-dihydrobenzo [1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl] ethoxy}-3-methansulfonyl-4-methyl-6-fenylpyridin, 2k
- {2-[4-(2,3-dihydrobenzo [1,4]dioxin-5-yl) piperazin-1-yl] ethylsulfanyl}-4,6-dimethyl-3-fenylsulfonylpyridin, 21
2- {2- [4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl[pyridin, 2m
- {3 -[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl) piperazin-1-yl] ethylsulfanyl}-4,6-dimethylnikotinonitril, 2n
6-chlor-2-{3 - [4 - (2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-4-methylnikotinonitril,
2o • ·
5- chlor-2 -{3 - [4 -(2 ,3-dihydrobenzo[1,4] dioxin-5-yl)piperazin-l-yl] ethylsulfanyl }níkotinonitril, 2p
6- chlor-2- {3- [4- (2,3-dihydrobenzo [1,4] díoxin-5-yl) piperazin-1 -yl] ethylsulfanyl }nikotinonitrii, 2q
5- chlor-2 - {3 - [4 - (2,3 - dihydrobenzo [1,4] dioxin-5-yl) piperazin-1 - yl ] ethylsulf anyl} - 5-f luorni kot inoni trii, 2r
-{3-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4] dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-4,6-dimethylnikotinonitril, 2s
6- chlor-2- {3 - [4- (8-kyano-2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxin-5-yl) piperazin-l-yl] ethylsulf anyl} -4 -methylnikot inoni trii,
2t
5-chlor-2- {3- [4- (8-kyano-2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-4,6-dimethylnikotinonitril, 2u
5- chlor-2- {3- [4- (8-kyano-2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxin-5-yl) piperazin-l-yl] ethylsulfanylJnikotinonitril, 2v
6- chlor-2 - {3 - [4 - (8 - kyano-2,3 - dihydrobenzo [1,4] dioxin- 5 -yl) piperazin-l-yl ] ethylsulf anyl} níkotinonitril, 2x
6-chlor-2 - {3 - [4 - (8 - kyano-2,3 - dihydrobenzo [1,4] dioxin- 5 -yl) piperazin-l-yl] ethylsulf anyl} -5-f luornikotinonitril, 2y
- [2 - [4 - (6-chlor-2,3 - dihydro-1,4-benzoxazín-3 - on- 8 -yl) piperazin-l-yl] ethylsulf anyl] níkotinonitril, 2z
2- [2- [4- (6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-8-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl]-4,6-dimethylnikotinonitril, 2aa
6-chlor-2- [2- [4- (6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-8-yl) piperazin-l-yl] ethylsulf anyl] -4-methylnikot inonitril, 2ab
4- chlor-2-[2 - [4 -(6-chlor-2,3-dihydro-1,4 -benzoxazin-3-on-8-yl) piperazin-l-yl] ethyl sul fanyl] - 6-methylnikot inonitril, 2ac
5- chlor-2- [2- [4- (6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-8-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl] -4,6-dimethylnikotinonitril, 2ad
5- chlor-2- [2- [4- (6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-8-yl) piperazin-l-yl] ethylsulf anyl] nikot inonitril, 2ae
6- chlor-2 - [2- [4 - (6-chlor-2,3 - dihydro-1,4 -benzoxazin-3 - on-8 -yl) piperazin-l-yl] ethylsulf anyl] nikot inonitril, 2af
6-chlor-2 - [2 - [4 - (6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-8-yl) piperazin-l-yl] ethylsulf anyl ] -5-f luornikot inonitril,
2ag
2- [2- [4- (6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-8-yl) piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]nikotinonitril, 2ah
2- [2- [4- (6-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-8-yl)piperazín-1-yl] ethylsulfanyl] -4,6-dimethylnikotinonitril, 2ai
6-chlor-2- [2- [4- (6-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzoxazín-8 -yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]-4-methylnikotinonitril, 2aj
4-chlor-2 - [2 - [4 - ( 6-chlor-2,3-díhydro-1,4-benzoxazín-8 -yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl] -6-methylnikotinonitril, 2ak
5-chlor-2- [2- [4- (6-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzoxazín-8-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl]-4,6-dimethylnikotinonitril, 2al
5- chlor-2- [2- [4- (6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-8 -yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl] nikotinonitril, 2am
6- chlor-2 - [2 - [4 - (6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-8 -yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl] nikotinonitril, 2an
6-chlor-2 - [2 - [4 - (6-chlor-2,3-díhydro-1,4-benzoxazín-8 -yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl] - 5-fluornikotinonitril, 2ao
5-kyano-4-{2 - [4 - (2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazín-l-yl]ethylsulfanyl}pyrimidin, 2ap
5-kyano-4-{2 -[4 -(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-6-methylsulfanyl-2-fenylpyrimidin, 2aq
5-kyano-4-{2- [4- (8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazín-l-yl]ethylsulfanyl}pyrímidin, 2ar ·
5-kyano-4 - { 2 - [4 - (8 -kyano-2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxin-5-yl) piperazin-l-yl] ethyl sul fanyl} -6-methylsulfanyl-2 -fenylpyrimidin, 2as
2- {2 - [4 - (2,3 - dihydrobenzo [1,4] dioxin-5-yl) piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4,6-dimethylpyrimidin, 2at
- {2 -[4 -(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4] dioxin-5-yl) piperazin-l-yl] ethylsulfanyl} -4,6-dimethylpyrimidin, 2 au
- {2 - [4 - (2,3 - dihydrobenzo [1,4] dioxin- 5 - yl) piperazin -1 -yl] ethylsulfanyl} -4-methoxynikotinonitril, 2av
6-chlor-2-{2 - [4- (2,3-dihydrobenzo[1,4] dioxin-5-yl) piperazin-l-yl] ethylsulfanyl} - 5-f luornikotinonitrii, 2ax
6-chlor-2 - {2 - [4 - (8 - kyano-2,3 - dihydrobenzo [1,4] dioxin-5-yl) piperazin-l-yl] ethylsulfanyl} - 5-f luornikotinonitril, 2ay
2- {2- [4 - (2,3- dihydrobenzo [1,4] dioxin-5-yl) piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-5-ethylpyrimidin, 2az
2-{2 - [4 - (2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxin-5-yl) piperazin-1-yl] ethylsulfanyl} -4-triflucrmethylpyrimidin, 2ba
2- {2- [4 - (2,3- dihydrobenzo [1,4] dioxin-5-yl) piperazin-1-yl] ethylsulfanyl} -4,6-dimethoxypyrimidin, 2bb
4-chlor-2- {2- [4- (8-kyano-2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxin-5-yl) piperazin-l-yl] ethylsulfanyl} -6-methylpyrimidin, 2bc
2-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)píperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-4-trifluormethylpyrimidin, 2bd.
Některé ze sloučenin obecného vzorce I mohou existovat jako optické isomery, které jsou do vynálezu rovněž zahrnuty.
Cl-C6alkyl znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, jako methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl,
2-methyl-2-propyl a 2-methyl-1-propyl.
Obdobně C2-C6alkenyl a C2-C6alkinyl znamená skupiny, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku.
Atomem halogenu se v průběhu přihlášky vynálezu rozumí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
03-C8cykloalkyl znamená monocyklický nebo bicyklický uhlíkový kruhový systém, obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, jako cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl.
Cl-C6alkoxyskupina, Cl-C6alkylthioskupina a Cl-C6alkylsulfonyl znamenají skupiny, v nichž alkylovou částí je Cl-C6alkyl ve svrchu uvedeném významu.
Aryl znamená aromatický uhlovodík, například fenyl nebo naftyl.
Heteroaryl znamená monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou aromatickou skupinu, obsahující alespoň jeden atom dusíku, síry nebo kyslíku, například furyl, pyrrolyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, tetrazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl nebo indolyl. Výhodnými heteroarylovými skupinami jsou monocyklické skupiny, zvláště výhodný je thienyl a piperidinyl.
Acyl znamená -CO-alkyl, v němž alkylovou skupinou je Cl-C6alkyl ve svrchu uvedeném významu.
Aminoskupina znamená NH2.
Cl-C6alkylaminoskupina znamená -NH-alkyl, di(Cl-C6alkyl)aminoskupina znamená -N-(alkyl)2, kde alkylovou skupinou je Cl-C6alkyl ve svrchu uvedeném významu.
Acylaminoskupina znamená -NH-acyl, kde acyl má svrchu uvedený význam.
Karbonylaminoskupina znamená -CONH-.
Ci-C6alkoxykarbonylamínoskupina znamená alkyl-O-CO-NH-, kde alkyl znamená Cl-C6alkyl ve svrchu uvedeném význam.
Cl-C6alkylaminokarbonylaminoskupina znamená alkyl-NH-CO-NH-, kde alkyl znamená Cl-C6alkyl ve svrchu uvedeném významu.
Di(Cl-C6alkyl)aminokarbonylaminoskupina znamená (alkyl)2-N-CO-NH-, kde alkyl znamená Cl-C6alkyl ve svrchu uvedeném významu.
V průběhu přihlášky znamená případně substituovaná fenylová skupina skupinu, která nese alespoň jeden substituent ze skupiny atom halogenu, trifluormethyl, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina,
Cl-C6alkylaminoskupina, di (Cl-C6alkyl)aminoskupina, Cl-C6alkyl, Cl-C6alkoxyskupina a hydroxyskupina.
Jako příklad adičních solí s organickými kyselinami lze uvést soli s kyselinou maleinovou, fumarovou, benzoovou, askorbovou, jantarovou, štavelovou, bismethylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrakonovou, asparagovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou, benzensulfonovou a theofylinoctovou a také 8-halogentheofiliny, například 8-bromtheofilin. Jako příklad adičních solí s anorganickými kyselinami je možno uvést soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.
Adiční soli podle vynálezu s kyselinami jsou s výhodou farmaceuticky přijatelné soli, vytvořené s netoxickými kyselinami.
Mimoto mohou sloučeniny podle vynálezu existovat v nesolvatované formě a také ve formě solvátů s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly, jako jsou voda, ethanol a podobně. Obecně se solvatované formy považují za formy, ekvivalentní nesolvatovaným formám pro účely vynálezu.
Některé sloučeniny podle vynálezu obsahují středy chirality, takové sloučeniny mohou existovat ve formě isomeru, například enanciomeru. Vynález zahrnuje všechny takové isomery a jakékoliv jejich směsi včetně racemických směsí.
Racemické formy mohou být rozděleny na optické antipody známými metodami, například rozdělením diastereomerních solí s použitím opticky aktivních kyselin s uvolněním opticky aktivní sloučeniny působením baze. Dalším postupem pro dělení racemátů na optické antipody je chromatografie s použitím opticky aktivní matrice. Racemické sloučeniny podle vynálezu je tedy možno rozdělit na optické antipody například frakční krystalízací solí, jako d- nebo 1-vínanů, solí kyseliny mandlové nebo kafrosulfonátů. Sloučeniny podle vynálezu mohou být děleny také tvorbou diastereomerních derivátů.
Je možno použít i další postupy pro dělení optických isomeru, tak jak jsou v oboru známé. Jde například o postupy, uvedené v souhrnné publikací J. Jaques, A. Collet a S. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wíley and Sons, New York, 1981.
Opticky aktivní sloučeniny je možno připravit z opticky aktivních výchozích materiálů.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit některým z následujících postupů:
# · « «
a) na sloučeninu obecného vzorce II se působí sloučeninou obecného vzorce III v přítomnosti redukčního činidla
kde n, m,R2 až R3, R10, R11, R~2 až R1S, Q, W, X, Y, Z, A a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam, b) na sloučeninu obecného vzorce IV se působí sloučeninou obecného vzorce V v přítomnosti vhodné baze
kde L znamená odštěpitelnou skupinu, například atom chloru a n, m,RL až R3, R10, R11, R12 až R1S, Q, W, X, Y, Z, A a přerušovaná čára maj i svrchu uvedený význam, načež se sloučeniny obecného vzorce I izolují ve volné formě nebo ve formě některé ze svých farmaceuticky přijatelných solí.
Reduktivní aminace podle postupu a) se s výhodou provádí v inertním organickém rozpouštědle, například dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu v přítomnosti redukčního činidla, například triacetoxyhydroborátu při teplotě místnosti.
Arylace podle způsobu b) snadno probíhá v intertním organickém rozpouštědle, například dimethylformamidu v přítomnosti baze, například terč.butoxidu draselného při teplotě v rozmezí 40 až 100 °C, s výhodou v rozmezí 40 až 80 °C a zvláště při teplotě přibližně 50 °C.
Arylpiperazinové deriváty obecného vzorce II se běžně dodávají nebo je možno je připravit běžným způsobem z odpovídajících arylaminů způsobem podle publikace Martin a další, J. Med. Chem. 1989, 32, 1052, nebo podle publikace Kruše a další, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 1988, 107, 303. Výchozí arylaminy se běžně dodávají nebo jsou dobře popsány v literatuře.
Aryltetrahydropyridinové deriváty obecného vzorce II jsou známé z literatury, například z US 2891066 nebo McElvain a další, J. Amer. Chem. Sco. 1959, 72, 3134. Postupuje se tak, že se na odpovídající arylbrmid působí BuLi s následným přidáním 1-benzyl-4-piperidonu. Následným působením kyseliny se získá N-benzylaryltetrahydropyridin. Benzylovou skupinu je možno odstranit katalytickou hydrogenací nebo například působením ethylchlormravenčanu za vzniku odpovídajícího ethylkarbamátu s následnou
·. « · hydrolýzou působením kyseliny nebo baze. Výchozí arylbromidy se běžně dodávají nebo jsou dobře popsány v literatuře.
Aldehydy obecného vzorce III se připravují způsobem, který bude dále popsán v příkladové části. Výchozí chlorpyridiny se běžně dodávají nebo je možno je připravit způsoby, které jsou dobře popsány v literatuře.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Teploty tání v příkladové části byly stanoveny na zařízeni Bůchi SMP-20 a jsou uvedeny bez opravy. Analytické údaje LC-MS byly získány na zařízení PE Sciex API 150EX, opatřené iontovým zdrojem (metoda D) nebo zahřívaným rozprašovačem (APCI, metody A a B) a systémem Shimadzu LC-8A/SLC-10A. Podmínky LC (3 0 x 4,6 mm YMC ODS-A s velikostí částic 3,5 gm) byly lineární eluce při použití gradientu voda/acetonitril/kyselina trifluoroctová
90:10:0,05 až voda/acetonitril/kyselina trifluoroctová 10:90:0,03, v průběhu 4 minut při rychlosti průtoku 2 ml/min. Čistota byla stanovena pomocí UV světla při 254 nm. Doba retence RT se uvádí v minutách.
Hmotové spektrum poskytuje informace o molekulové hmotnosti. Molekulový ion MH+ byl získán při nízkém napětí 5 až 20 V při fragmentaci při vysokém výstupním napětí
100 V.
Preparativní LC-MS se provádí na tomtéž zařízení. Podmínky LC (50 x 20 mm YMC ODS-A při velikosti částic 5 μιη) znamenají eluci při lineárním gradientu voda/acetonitril/kyselina trifluoroctová 90:10:0,05 až voda/acetonitril/kyselina trifluoroctová 10:90:0,03 v průběhu 7 minut při rychlosti průtoku 22,7 ml/min. Byly odebírány příslušné frakce pomocí detekce MS.
1H NMR-spektra byla zaznamenávána při 500,13 MHz na zařízení Bruker Avance DRX500 nebo při 250,13 MHz na zařízení Bruker AC 250. Jako rozpouštědlo byl použit deuterovaný chloroform (99,8 % D) nebo dimethylsulfoxid (99,9 % D). TMS byl použit jako vnitřní referenční standard. Chemické posuny jsou vyjádřeny v ppm. Pro vícečetnost NMR signálů jsou použity následující zkratky: s=singlet, d=dublet, t=triplet, q=kvartet, qui=kvintet, h=heptet, dd=dublet dubletu, dt=dublet tripletů, dq=dublet kvartetů, tt=triplet tripletů, m=multiplet, b=široký singlet. NMR signály, které odpovídají protonům kyselin, se obvykle vynechávají. Obsah vody v krystalických sloučeninách se určuje Karl Fischerovou titrací. Pod standardním zpracováním se rozumí extrakce uvedeným organickým rozpouštědlem z vodných roztoků, vysušením spojených organických extraktů bezvodým síranem hořečnatým nebo sodným, filtrace a odpaření rozpouštědla ve vakuu. Pro chromatografii na sloupci byl použit silikagel typu Kieselgel 60, 230-400 mesh ASTM. Pro chromatografií na iontoměniči byl použit SCX, 1 g, Varian Mega Bond ElutR, Chrompack č. katalogu 220776. Před použitím byly sloupce SCX předem uvedeny do rovnovážného stavu se 3 ml 10% roztoku kyseliny octové v methanolu.
Příklad 1
4,6-dimethyl-2 - (2-oxoethylsufanyl)nikotinonitril
3,0 g 4,6-dimethyl-2-merkaptonikotinunitrilu se rozpustí ve 40 ml DMF a přidá se roztok 19,2 ml, 1 M terč.butoxidu draslíku v terč .butanolu. Směs se 10 minut míchá a pak se po kapkách přidá k roztoku 3,2 g bromacetaldehyddimethylacetalu v 10 ml DMF a směs se míchá přes noc při 70 °C. Pak se směs vlije do vody a extrahuje ethylacetátem, organické fáze se spojí, vysuší a odpaří na
5,3 g oleje, který se rozpustí ve 40 ml dioxanu. Přidá se 20 ml, 3 M HCI a směs se 2 hodiny míchá pří 30 °C. Pak se přidává NaHCO3 až do dosažení pH 5 až 6, směs se extrahuje ethylacetátem, organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a odpaří, čímž se získá 2,9 g produktu ve formě oleje. 1H-NMR (CDCl3) δ 2,45 (s, 6H) , 3,35 (d, 2H) , 6,85 (s, 1H), 9,55 (t, 1H).
- {2 -[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl) piperazin -1 -yl] ethylsulf anyl} -6 -methylnikotinonitril, la
2,9 g 4,6-dimethyl-2-(2-oxoethylsulfanyl)nikotinonitrilu se rozpustí ve 150 ml 1,2-dichlorethanu, přidá se roztok 2,6 g 4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl) piperazinu ve 150 ml DMF s následným přidáním 14,9 g triacetoxyhydroborátu sodného a směs se ještě 2 hodiny míchá. Pak se směs vlije do vody a přidá se uhličitan sodný až do pH 7 až 8. Směs se extrahuje ethylacetátem, organické fáze se spojí, vysuší a odpaří na olej, který se čistí chromatografii na silikagelu při použití ethylacetátu a heptanu, čímž se získá olej, který se vysráží z acetonu jako 0,36 g oxalátu. LC/MS (m/z) 397 (MH+), RT = 1,91, čistota: 97 %.
Odpovídajícím způsobem je možno připravit také dále uvedené sloučeniny:
- {2 - [4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl) piperazin-1-yl] ethylsulf anyl} -6-methyl-4-trif luormethylnikotinonitril, lb: LC/MS (m/z) 465 (MH+), RT = 2,17, čistota: 73 %
- (2 - [4 -(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl) piperazin-l-yl] ethylsulf anyl} -6-methyl-4-trifluormethylnikotinonitril, lc: LC/MS (m/z) 490 (MH+) ,
RT = 2,21, čistota: 82 %
2- {2- [4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl] ethylsulfanyl}-6-(thiofen-2-yl) -4-trifluormethylnikotinonitril, ld: LC/MS (m/z) 533 (MH+),
RT = 2,38, čistota: 86 % (2- [4- (8-kyano-2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxin-5-yl) piperazin-1-yl] ethylsulf anyl}-6-methylnikotinonítríl, le : LC/MS (m/z) 422 (MH+), RT = 1,95, čistota: 98 %
- {2 - [4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-2-methylpyridin, lf: LC/MS (m/z) 356 (MH+), RT = 1,04, čistota: 97 %
2-chlor-3-{2 - [4 - (2,3 - dihydrobenzo [1,4] dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxyjpyridin, lg: LC/MS (m/z) 376 (MH+), RT = 1,54, čistota: 95 %
-brom-3 - (2 - [4- (2,3 - dihydrobenzo [1,4] dioxin-5-yl) piperazin- 1-yl] ethoxyJpyridin, lh: LC/MS (m/z) 422 (MH+) , RT = 1,63, čistota: 90 % • · 9 ·
- chlor -5- { 2 - [4- (2,3 -dihydrobenzo [1,4] dioxin-5 -yl)piperazin-1-yl]ethoxy)pyridin, li: LC/MS (m/z) 376 (MH+), RT = 1,54, čistota: 95 %
2- chlor-3- {2- [4- (8-kyano-2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]ethoxyjpyridin, lj : LC/MS (m/z) 401 (MH+), RT = 1,54, čistota: 94 %
-brom-3 - {2 - [4 - (8-kyano-2,3 - dihydrobenzo [1,4] dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}pyridin, lk: LC/MS (m/z) 445 (MH+), RT = 1,63, čistota: 92 %
3- chlor-5- {2- [4- (8-kyano-2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}pyridin, 11: LC/MS (m/z) 401 (MH+), RT = 1,59, čistota: 90 %
-{2 -[4 -(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4] dioxin-5 -yl) piperazin-l-yl] ethoxy)-2-methylpyridín, lm: LC/MS (m/z) 381 (MH+), RT = 1,08, čistota: 100 %
4- {2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4] dioxin-5-yl) piperazin-l-yl] ethylsulf anyl) - 3 - (piperidin-1 -ylsulfonyl)pyridin, ln: LC/MS (m/z) 530 (MH+),čistota: 88%
- {2 - [4 - (2,3 - dihydrobenzo [1,4] dioxin-5 - yl) piperazin-1 -yl] ethylsulf anyl}-3 - (piperidin-l-ylsulfonyl) pyridin, lo: LC/MS (m/z) 505 (MH+), RT = 1,87, čistota: 100 %
- {4 - [4 - (2,3 - dihydrobenzo [1,4] dioxin- 5 - yl) piperazin-1-yl] butylsulf anyl}-5-trif luormethylpyridin, lp : LC/MS (m/z) 454 (MH+), RT = 2,14, čistota: 75 %
- {4- [4- (8-kyano-2,3 -dihydrobenzo [1,4] dioxin-5-yl) piperazin-l-yl] butylsulfanyl} -5-trifluormethylpyridin, Iq: LC/MS (m/z) 479 (MH+), RT = 2,14, čistota: 82 %
2- {4- [4- (8-kyano-2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxin-5-yl) piperazin-1-yl] butylsulfanyl} -5-trif luormethylpyridin, lr: LC/MS (m/z) 464 (MH+), RT = 2,08, čistota: 71 %
-(3 -[4-(2,3-dihydrobenzo [1,4]dioxin-5-yl) piperazin-1-yl] propylsulf anyl}-5-trif luormethylpyridin, ls: LC/MS (m/z) 440 (MH+), RT = 2,07, čistota: 98 %
- {3 -[4-(2,3-dihydrobenzo [1,4]dioxin-5-yl) piperazin-1-yl] propylsulfanyl}-4,6-dimethylnikotinonitril, lt: LC/MS (m/z) 425 (MH+), RT = 1,99, čistota: 100 %
- {3 -[4-(2,3-dihydrobenzo [1,4]dioxin-5-yl)piperazin -1 -yl] butylsulf anyl}-4,6-dimethylnikotinonitril, lu: LC/MS (m/z) 439 (MH+), RT = 2,05, čistota: 82 %
2-{3 -[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4] dioxin-5-yl) piperazin-l-yl] propylsulfanyl} -5-trif luormethylpyridin, lv: LC/MS (m/z) 465 (MH+), RT = 2,07, čistota: 97 %
2-{3 -[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4] dioxin-5-yl) piperazin-l-yl]propylsulfanyl}-4,6-dimethylnikotinonitril, lx: LC/MS (m/z) 450 (MH+) , RT =
2,00, čistota: 98 %.
Příklad 2
- [4 -(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylmerkaptan • · · · · · · • · · · · · · · • * « · · · • · · · · ♦ · · • · · · · «··« · · ·· *··
4,5 g 1-(2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxin-5-yl) piperazinu a 1,75 g thiiranu se rozpustí v 200 ml DMF a směs se vaří 1 hodinu pod zpětným chladičem. Pak se směs odpaří a znovu rozpustí v THF, roztok se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří na olej, který čisti chromatografií na sloupci silikagelu při použití směsi ethylacetátu a heptanu, čímž se získá 2,2 g produktu ve formě oleje. MS m/z (%): 261 (MH+, 100%), 202 (100%), 159 (23 %).
2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4] dioxín-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}nikotinonitril, 2a
2,2 g 2-[4-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylmerkaptanu se rozpustí v roztoku 0,81 g terč.butoxidu draslíku ve 25 ml DMF, směs se 15 minut míchá a zahřívá na 50 °C. Pak se po kapkách přidá roztok 1,91 g 2-chlornikotinonítrilu ve 25 ml DMF a směs se míchá ještě 2 hodiny při 50 °C. Pak se směs odpaří a znovu rozpustí v THF, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří na olej, který se čistí chromatografií na sloupci silikagelu při použití ethylacetátu, heptanu a triethylaminu, čímž se získá produkt ve formě oleje, který se vysráží z acetonu jako 1,45 g oxalátu. LC/MS (m/z) 383 (MH+), RT = 1,70, čistota: 87 %.
Analogickým způsobem je možno připravit také následující sloučeniny:
-{2 -[4 -(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5 -yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-3-methansulfonyl-4-methyl-6-fenylpyridin, 2b: LC/MS (m/z) 551 (MH+), RT = 2,20, čistota: 77 %
-{2 -[4 -(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4] dioxin-5-yl)piperazin-l-yl] ethylsulfanyl} -4- methyl- 6- (piperidin-1-yl)níkotinonitril, 2c: LC/MS (m/z) 505 (MH+), RT = 2,33, čistota: 87 %
-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl) piperazin-l-yl] ethylsulfanyl} -6-methylnikotinamid, 2d: LC/MS (m/z) 440 (MH+), RT = 1,58, čistota: 90 %
2-(2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4] dioxin-5-yl) píperazin-l-yl] ethylsulf anyl }nikotinonitril, 2e: LC/MS (m/z) 408 (MH+), RT = 1,75, čistota: 96 %
4-kyano-2-{2 - [4- (2,3-dihydrobenzo[1,4] dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}pyridin, 2f: LC/MS (m/z) 367 (MH+), RT = 1,62, čistota: 82 %
- {2 - [4- (2,3 - dihydrobenzo [1,4] dioxin-5-yl) piperazin-1-yl]ethoxy}-6-methylnikotinamid, 2g: LC/MS (m/z) 399 (MH+), RT = 1,55, čistota: 97 %
2- (2 - [4 - (2,3 - dihydrobenzo [1,4] dioxin-5-yl) piperazin-1-yl] ethoxy} -4-methyl-6- (piperidin-1-yl) níkotinonitril, 2h: LC/MS (m/z) 464 (MH+), RT = 2,24, čistota: 98 %
- (2 - [4 - (2,3 - dihydrobenzo [1,4] dioxin-5 - yl) piperazin-1-yl]ethoxy}-4-methyl-6-(4-methylpiperazin-l-yl)níkotinonitril, 2i: LC/MS (m/z) 479 (MH+), RT = 1,34, čistota: 79 %
-cyklopropyl-2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo(1,4]dioxin-5 -yl)piperazin-l-yl]ethoxy}-4-trifluormethylnikotinonitril, 2j : LC/MS (m/z) 475 (MH+), RT = 2,29, čistota: 99 %
2-{2- [4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxy}-3-methansulfonyl-4-methyl-6-fenylpyridin, 2k: LC/MS (m/z) 510 (MH + ) , RT = 2,16, čistota: 98 %
2-{2- [4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4,6-dimethyl-3-fenylsulfonylpyridin, 21: LC/MS (m/z) 526 (MH+), RT = 2,11, čistota: 92 %
2-{2- [4 -(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}pyridin, 2m: LC/MS (m/z) 383 (MH+), RT = 1,67, čistota: 87 %
2-{3- [4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4,6-dimethylnikotinonitril, 2n: LC/MS (m/z) 412 (MH+), RT = 2,02, čistota: 96 %
6-chlor-2 -{3 -[4 -(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-4-methylnikotinonitril, 2o: LC/MS (m/z) 432 (MH+), RT = 2,00, čistota: 93 %
5- chlor-2 -{3 -[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}nikotinonitril, 2p: LC/MS (m/z) 418 (MH+), RT = 1,90, čistota: 73 %
6- chlor-2 -{3 -[4 -(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)píperazin-l-yl]ethylsulfanyl}nikotinonitríl, 2q: LC/MS (m/z) 418 (MH+), RT = 1,91, čistota: 72 % • · • « . J
6-chlor-2-{3 - [4 - (2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-5-fluornikotinonitril, 2r; LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT = 1,95, čistota: 89 %
-{3 -[4 -(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-4,6-dimethylnikotinonitril, 2s: LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT = 2,04, čistota: 78 %
6-chlor-2-(3- [4- (8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-4-methylnikotinonitril, 2t: LC/MS (m/z) 457 (MH+), RT = 2,04, čistota: 87 %
5-chlor-2 -{3 - [4 - (8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5 -yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-4,6-dimethylnikotínonitril, 2u: LC/MS (m/z) 471 (MH+), RT = 2,24, čistota: 81 %
5- chlor-2-{3- [4- (8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}nikotínonitril, 2v: LC/MS (m/z) 443 (MH+), RT = 1,97, čistota: 81 %
6- chlor-2 -{3 - [4 - (8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}nikotinonitril, 2x: LC/MS (m/z) 443 (MH+), RT = 1,91, čistota: 87 %
6-chlor-2-{3- [4- (8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-5-fluornikotinonitril,
2y: LC/MS (m/z) 461 (MH+), RT = 1,62, čistota: 84 %
2-[2-[4 -(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl] nikotinonitril, 2z: LC/MS (m/z) 431 (MH+), RT = 1,62, čistota: 94 % • e a · · k % · ta
2- [2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzoxazín-3-on-8-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl]-4,6-dimethylnikotinonitril, 2aa: LC/MS (m/z) 459 (MH+), RT = 1,87, čistota: 72 %
6-chlor-2 -[2 -[4 -(6-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-3-on-8 -yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]-4-methylnikotinonitril, 2ab: LC/MS (m/z) 479 (MH+), RT = 1,91, čistota: 97 %
4- chlor-2-[2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-l, 4-benzoxazin-3-on-8-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl]-6-methylnikotinonitril, 2ac: LC/MS (m/z) 479 (MH+), RT = 1,87, čistota: 85 %
5- chlor-2-[2 -[4-(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-8-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl]-4,6-dimethylnikotinonitril, 2ad: LC/MS (m/z) 493 (MH+), RT = 2,12, čistota: 98 %
- chlor-2 - [2 - [4 -(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazín-3-on-8 -yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl]nikotinonitril, 2ae: LC/MS (m/z) 465 (MH+), RT = 1,87, čistota: 96 %
6- chlor-2-[2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzoxazín-3-on-8-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl]nikotinonitril, 2af: LC/MS (m/z) 465 (MH+), RT = 1,79, čistota: 98 %
6-chlor-2-[2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-l, 4-benzoxazin-3-on-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]-5-fluornikotinonitríl, 2ag: LC/MS (m/z) 483 (MH+), RT = 1,83, čistota: 96 %
-[2 -[4 - (6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]nikotinonitril, 2ah: LC/MS (m/z) 417 (MH+), RT = 1,75, čistota: 93 %
2- [2- [4- (6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]-4,6-dimethylnikotinonitril, 2ai: LC/MS (m/z) 445 (MH+), RT = 2,04, čistota: 96 %
6-chlor-2 -[2 -[4 -(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-8-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl]-4-methylnikotinonitril, 2aj: LC/MS (m/z) 465 (MH+), RT = 2,08, čistota: 96 %
4- chlor-2-[2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-8-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl]-6-methylnikotinonitril, 2ak: LC/MS (m/z) 465 (MH+), RT = 1,95, čistota: 89 %
5- chlor-2-[2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]-4,6-dimethylnikotinonitril, 2al: LC/MS (m/z) 479 (MH+) , RT = 2,24, čistota: 97 %
5- chlor-2 -[2-[4 -(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-8-yl)piperazin-1-yl·]ethylsulfanyl]nikotinonitril, 2am: LC/MS (m/z) 451 (MH+), RT = 2,00, čistota: 96 %
6- chlor-2 -[2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-8-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl]nikotinonitril, 2an: LC/MS (m/z) 451 (MH+), RT = 1,95, čistota: 74 %
6-chlor-2 -[2 -[4 -(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-8-yl)piperazin-l-yl] ethylsulfanyl]-5-fluornikotinonitril, 2ao: LC/MS (m/z) 469 (MH+), RT = 2,00, čistota: 96 %
5-kyano-4-{2 - [4-(2 ,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl) piperazin- 1-yl ] ethylsulf anyl }pyrimidin, 2ap: LC/MS (m/z) 384 (MH+), RT = 1,66, čistota: 99 %
5-kyano-4-{2 - [4-(2,3-dihydrobenzo[1,4] dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-6-methylsulfanyl-2 -fenylpyrimidin, 2aq: LC/MS (m/z) 507 (MH+), RT = 2,49, čistota: 93 %
5-kyano-4-{2-[4- (8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}pyrimidin, 2ar: LC/MS (m/z) 409 (MH+), RT = 1,70, čistota: 98 %
5- kyano-4-{2 - [4 -(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-6-methylsulfanyl-2 -fenylpyrimidin, 2as: LC/MS (m/z) 532 (MH+), RT = 2,49, čistota: 91 %
2-(2-[4-(2,3-dihydrobenzo [1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4,6-dimethylpyrimidin, 2at: LC/MS (m/z) 387 (MH+), RT = 1,66, čistota: 95 %
2-{2-[4 -(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazín-l-yl]ethylsulfanyl}-4,6-dimethylpyrimidin, 2au: LC/MS (m/z) 413 (MH+), RT = 1,70, čistota: 80 %
2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo [1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4-methoxynikotinonitril, 2av: LC/MS (m/z) 414 (MH+), RT = 1,8, čistota: 83 %
6- chlor-2- (2 - [4- (2,3 - dihydrobenzo [1,4] dioxin-5-yl)piperazín-l-yl]ethylsulfanyl}-5-fluornikotinonitril, 2ax: LC/MS (m/z) 436 (MH+), RT = 2,0, čistota: 86 % • * · · • 9 · • · · · • · « · · · · ♦
6-chlor-2- (2 -[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-5-fluornikotinonitril, 2ay: LC/MS (m/z) 461 (MH+), RT = 2,0, čistota: 84 %
2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo [1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-5-ethylpyrimidin, 2az: LC/MS (m/z) 387 (MH+), RT = 1,8, čistota: 83 %
2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo [1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4-trifluormethylpyrimidin, 2ba: LC/MS (m/z) 427 (MH+), RT = 1,8, čistota: 78 %
-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo [1,4]dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-4,6-dimethoxypyrimidin, 2bb: LC/MS (m/z) 420 (MH+), RT = 1,9, Čistota: 70 %
4-chlor-2-{2- [4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-6-methylpyrimidin, 2bc: LC/MS (m/z) 433 (MH+), RT = 1,8, čistota: 78 %
-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4 -trifluormethylpyrimidin, 2bd: LC/MS (m/z) 434 (MH+), RT =
2,0, čistota: 84 %.
Farmakologické zkoušky
Afinita sloučenin podle vynálezu pro receptory 5-HT1A byla stanovena měřeni inhibice vazby radioaktivního ligandu na receptory 5-HT1A následujícími zkouškami:
Inhibice vazby 3H-5-CT na lidské receptory 5-HT1A
Tímto způsobem je možno in vitro prokázat inhibici vazby agonistů 3H-5-karboxamidotryptaminu, 3H-5-CT na klonované lidské receptory 5-HT1A, k jejichž stabilní expresi dochází po transfekci v buňkách HeLa (HA7) podle publikace Fargin, A. a další J. Biol Chem. 1989, 264, 14848 působením různých látek. Zkouška byla provedena jako modifikace postupu, popsaného v publikaci Harrington, M. A. a další, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 268, 1098. Lidské receptory 5-ΗΤΣΑ (40 pg buněčného homogenátu) byly inkubovány 15 minut při teplotě 37 °C v 50 mM trispufru při pH 7,7 v přítomnosti 3H-5-CT. Nespecifická vazba byla stanovena při použití 10 μΜ metergolinu. Reakce byla ukončena rychlou filtrací přes filtry Unifilter GF/B v zařízení Tomtec Cell Harvester. Množství radioaktivních látek ve filtru bylo počítáno na počítači Packard Top Counter. Zkouškám byly podrobeny sloučeniny la, lb, 2a, 2c, 21, 2o, 2s, 2u, 2z, 2aa, 2ah, 2ai a 2aj, přičemž hodnoty IC50 byly nižší než 300 nM.
Sloučeniny podle vynálezu byly také podrobeny zkouškám na svůj účinek na zpětný příjem serotoninu při následujícím testu:
Inhibice příjmu 3H-5-HT do synaptosomů krysího mozku
Při použití tohoto postupu je možno sledovat in vitro schopnost látek vyvolat inhibici hromadění 3H-5-HT v neporušených synaptosomech krysího mozku. Zkouška byla provedena podle publikace Hyttel, J. Psychopharmacology, 1978, 60, 13. Sloučeniny la, lr, 2a, 2c, 21, 2o, 2s, 2u,
2z, 2aa, 2ah, 2ai a 2aj měly při těchto zkouškách hodnoty IC50 nižší než 20 nM.
Antagonistická účinnost některých sloučenin podle vynálezu vzhledem k 5-HT1A byla stanovena in vitro na klonovaných receptorech 5-HTiA, k jejichž stabilní expresi dochází po transfekci v buňkách HeLa (HA7). V těchto testech se antagonistická účinnost stanoví měřením schopnosti zkoumaných látek antagonizovat inhibici akumulace cAMP po podání forskolinu působením 5-HT. Zkouška byla provedena jako modifikace postupu podle publikace Pauwels, P. J. a další, Bíochem. Pharmacol. 1993, 45, 375. Zkouškám byly podrobeny sloučeniny la, lb, le a Iv, hodnoty IC50 pro tyto látky byly nižší než 7000 nM.
Některé sloučeniny podle vynálezu byly rovněž podrobeny zkouškám na svůj účinek na receptory 5-HTiA in vivo způsobem podle publikace Sánchez. C. a další, Eur. J. Pharmacol. 1996, 315, s. 245. Při této zkoušce se antagonistický účinek zkoumaných látek stanoví měřením schopností těchto látek vyvolat inhibici syndromu 5-HT, vyvolaného 5-MeO-DMT.
Sloučeniny podle vynálezu mají vysokou účinnost jako inhibitory zpětného příjmu serotoninu a mají také antagonistický účinek na receptorech 5-HTiA. Z tohoto důvodu je možno tyto látky použít pro léčení onemocnění a poruch, které je možno zlepšit inhibici zpětného příjmu serotoninu a antagonistickým účinkem na receptorech 5-HT1A. Taková onemocnění jsou dobře známá. Jde například o afektivní poruchy, jsou deprese, psychózy, úzkostné poruchy včetně generál izované úzkostné poruchy, panické poruchy, obsesivní nutkavé poruchy a podobně.
Jak již bylo uvedeno svrchu, antagonistický účinek sloučenin podle vynálezu na receptorech 5-HTiA bude působit proti negativní zpětné vazbě, způsobené inhibici zpětného příjmu serotoninu, takže je možno očekávat zlepšený účinek podle vynálezu na inhibici zpětného příjmu serotoninu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou z těchto důvodů zvláště cenné pro rychlý nástup účinku při léčení deprese. Uvedené látky mohou také být užitečné při léčení depresí, které jsou odolné proti působení známých antidepresívních látek.
Bylo prokázáno, že některé sloučeniny podle vynálezu mají také afinitu pro receptory dopaminu D3 a D4, jak je možno prokázat následujícími zkouškami.
Inhibice vazby 3H-YM-09151-2 na lidské receptory dopaminu D4
Tímto způsobem je možno stanovit in vitro inhibici vazby 3H-YM-09151-2 v koncentrace 0,06 nM na membrány lidských klonovaných receptoru dopaminu D4,2, k jejichž expresi dochází v buňkách CHO. Byla použita modifikovaná metoda podle NEN Life Science Products lne., technické údaje podle PC2533-10/96.
Inhibice vazby 3H-spiperonu na lidské receptory D3
Tímto způsobem je možno stanovit ín vitro inhibici vazby 3H-spiperonu v koncentraci 0,3 nM na membrány klonovaných lidských receptorů dopaminu D3, k jejichž expresi dochází v buňkách CHO. Byla použita modifikovaná
metoda podle publikace R. G. MacKenzie a další, Eur. J. Pharm.-Mol. Pharm. Sec. 1994, 266, 79-85.
Jak je zřejmé ze svrchu uvedených skutečností, sloučeniny podle vynálezu mají afinitu pro receptory
5-HT1a, mají inhibiční účinnost na zpětný příjem serotoninu a afinitu pro receptory dopaminu D3 a D4. Z těchto důvodů je možno uvedené látky považovat za vhodné pro léčení svrchu uvedených psychiatrických a neurologických onemocnění.
Farmaceutický prostředek
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravit běžnými postupy. Tablety je možno připravit smísením účinné látky s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly s následným slisováním směsi na běžném tabletovacím stroji. Jako příklady pomocných látek nebo ředidel je možno uvést kukuřičný škrob, bramborový škrob, mastek, stearan hořečnatý, želatinu, laktózu, různé gumy a podobně. Jinak je možno použit jakékoliv další pomocné látky nebo přísady, obvykle užívané pro uvedený účel, například barviva, látky pro úpravu chuti, konzervační prostředky a podobně za předpokladu, že jsou kompatibilní s účinnou látkou. Roztoky pro injekční použití je možno připravit rozpuštěním účinné látky a případných dalších přísad v části rozpouštědla pro injekční podání, s výhodou ve sterilní vodě, úpravou roztoku na požadovaný objem, sterilizací tohoto roztoku a jeho plněním do vhodných ampulí nebo lahviček. Také v tomto případě je možno přidávat jakékoliv přísady, běžně užívané v oboru, například látky pro úpravu osmotického tlaku, konzervační prostředky, antioxidační látky a podobně.
• · · · · · ««·· ·* · · ««· * *
Farmaceutické prostředky podle vynálezu nebo prostředky, připravené způsobem podle vynálezu je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem, například perorálně ve formě tablet, kapslí, prášků, sirupů a podobně nebo parenterálně ve formě roztoků pro injekční podání. Při přípravě takových farmaceutických prostředků je možno použít postupy, běžně v oboru užívané a také jakékoliv farmaceuticky přijatelné nosiče, ředidla, pomocné látky nebo další přísady, které se obvykle v oboru užívají.
Sloučeniny podle vynálezu se obvykle podávají v lékových formách, rozdělených na jednotlivé dávky, které se podávají v množství 0,01 až 1000 mg. Celková denní dávka se obvykle pohybuje v rozmezí 0,05 až 500 mg a zvláště v rozmezí 0,1 až 50 mg účinné sloučeniny podle vynálezu.
Zastupuj e:
k * 42
PV MOM56

Claims (19)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Heteroarylové deriváty obecného vzorce I kde
    X znamená O, NR Y znamená -CRSR71S
    S nebo CR4R5, ·,8π9
    6-n 7
    CR6R7-CRBR-, -CRb=CR7- nebo CO-CR^R' nebo
    X a Y společně tvoří skupinu -CR4=CR5 nebo -CR4=CR5-CRSR7-,
    Z znamená O nebo S, n znamená 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10, m znamená 2 nebo 3,
    A znamená O nebo S,
    W znamená N, C nebo CH,
    Q znamená N, C nebo CH, přerušovaná čára znamená případnou vazbu,
    R1-R9 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, nitroskupína, kyanoskupina, trifluormethyl, trifluormethoxyskupina, Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl,
    C2-C6alkínyl, C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkylCl-C5alkyl, arylCl-CSalkyl, Cl-C6alkoxyskupina, Cl-C6alkylthioskupina, hydroxyskupina, formyl, acyl, aminoskupina, • ·
    Cl-C6alkylaminoskupina, diCl-C6alkylaminoskupina, acy 1 ami no s kup ina, C1 - C 6 a 1 koxykarbony 1 ami no s kup i na, aminokarbonylaminoskupína,
    Cl-C6alkylaminokarbonylaminoskupina a diCl-C6alkylaminokarbonylaminoskupina a
    R16 se volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, trifluormethyl, Cl-C6alkyl,
    C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl, C3-C8cykloalkyl,
    C3-CScykloalkylCl-C6alkyl, arylCl-CSalkyl, formyl nebo acyl,
    R10 a R11 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku a
    Cl-C6alkyl nebo společně tvoří můstek, tvořený 2 nebo 3 methylenovými skupinami a
    R12, R13, R14 a R15 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, nitroskupina, kyanoskupina, trifluormethyl, trifluormethoxyskupina, Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl,
    C2-C6alkinyl, C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkylCl-C6alkyl, aryl, heteroaryl, Cl-C6alkoxyskupina,
    Cl-C6alkylthioskupina, Cl-C6alkylsulfonyl, hydroxyskupina, formyl, acyl, aminoskupina, aminokarbonyl,
    Cl-C6alkoxykarbonylaminoskupina,
    Cl-C6alkylaminokarbonylaminoskupina a diCl-C6alkylaminokarbonylaminoskupina, SO2NR20R21 a NR20R21, kde R20 a R21 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-CSalkyl, C3-C8cykloalkyl nebo fenyl nebo R20 a R21 spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, tvoří 5- nebo
    6-členný kruh, popřípadě obsahující jeden další heteroatom, přičemž tento kruh je popřípadě substituován Cl-C6alkylovou skupinou nebo acylovou skupinou, jakož i enanciomery těchto látek a jejich jakékoliv směsi nebo adiční soli těchto látek s kyselinami.
  2. 2. Heteroarylové deriváty obecného vzorce I podle • 9 · 0 » · »·«· • «··«· · » · ♦ · · · · nároku 1, v nichž Z znamená atom kyslíku.
  3. 3. Heteroarylové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž Y znamená -CRSR' nebo -CH2CO-.
  4. 4. Heteroarylové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž X znamená atom kyslíku nebo NH.
  5. 5. Heteroarylové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 až 4, v nichž W znamená N.
  6. 6. Heteroarylové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 až 5, v nichž n znamená 2, 3 nebo 4.
  7. 7. Heteroarylové deriváty obecného vzorce I podle nároku 6, v nichž n znamená 2.
  8. 8. Heteroarylové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 až 7, v nichž R1, R2 a R' se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu nebo CN.
  9. 9. Heteroarylové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 až 8, v nichž R10 * 12 *, Rn, E'1 a R15 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, atom halogenu, Cl-C6alkyl,
    C2-C6alkenyl, Cl-C6alkoxyskupina, kyanoskupina,
    Cl-C6alkylsulfonyl, acyl, nitroskupina, trif luormethyl a trifluormethoxyskupina.
  10. 10. Heteroarylové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 až 8, v nichž R12, Ru, R’4 a R1S se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, heteroaryl, trif luormethyl, kyanoskupina, Cl-C6alkyl, C3-C8cykloalkyl, atom halogenu,
    NR20R21, SO2NR20R21, aryl, Cl-C6alkylsulfonyl, aminokarbonyl a acylaminoskupina.
  11. 11. Heteroarylové deriváty obecného vzorce I podle nároku 10, v nichž R12, R13, R14 a R15 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, thiofenyl, trifluormethyl, kyanoskupina, methyl, ethyl, cyklopropyl, atom chloru, bromu, fluoru, piperazinyl, 1-piperidinyl,
    1- piperidinylsulfonyl, methansulfonyl, methylsulfidyl, fenyl, aminokarbonyl a acylaminoskupina.
  12. 12. Heteroarylové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 ze skupiny:
    2- {2 - [4 - (2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl] ethylsulfanyl}-6-methylnikotinonitril, la
    2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4] dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-6-methyl-4-trifluormethylnikotinonitril, lb
    2-{2-[4 -(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-6-methyl-4-trifluormethylnikotinonitril, lc
    2- {2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4] dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-6-(thiofen-2-yl)-4 -trifluormethylnikotinonitril, ld (2- [4- (8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4] dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-6-methylnikotinonitril, le
    3- {2 - [4 - (2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl] ethoxy}-2-methylpyridin, lf
    2-chlor-3-{2-[4- (2,3-dihydrobenzo[1,4] dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]ethoxy}pyridin, lg
    2- brom-3 -{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4] dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxyjpyridin, lh
    3- chlor-5-(2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4] dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]ethoxy}pyridin, li
    2-chlor-3 -{2 - [4 - (8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]ethoxy}pyridin, lj
    2- brom-3 -{2 -[4 - (8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]ethoxy}pyridin, lk
    3 - chlor-5- {2 - [4 - (8-kyano-2,3 - dihydrobenzo [1,4] dioxin- 5-yl)piperazin-l-yl]ethoxy}pyridin, 11
    3- {2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4] dioxín-5-yl)piperazin-l-yl]ethoxy}-2-methylpyridin, lm
    4- {2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4] dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-3- (piperidin-1-ylsulfonyl)pyridin, ln
    4 -{2 -[4 -(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl) piperazin-1-yl] ethylsulf anyl} -3- (piperidin-l-ylsulfonyl) pyridin, lo
    2-{4-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]butylsulfanyl}-5-trifluormethylpyridin, lp
    2-(4-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4] dioxin-547
    -yl)piperazin-l-yl]butylsulfanyl}-5-trifluormethylpyridin, iq
    2-(4-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]butylsulfanyl}-5-trifluormethylpyridin, lr
    2-{3 -[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]propylsulfanyl}-5-trifluormethylpyridin, ls
    2 -{3 -[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]propylsulfanyl}-4,6-dimethylnikotinonitril, lt
    2 - {3 -[4 -(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]butylsulfanyl}-4,6-dimethylnikotínonitril, lu
    2-{3-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]propylsulfanyl}-5-trifluormethylpyridin, lv
    2-(3-[4 -(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5 -yl)piperazin-l-yl]propylsulfanyl}-4,6-dimethylníkotinonitril, lx
    2-(2-[4 -(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl(nikotinonitril, 2a
    2-(2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-3 -methansulfonyl-4 -methyl-6-fenylpyridin, 2b
    2 -(2 -[4 -(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-4-methyl-6 -(piperídin-148
    -yl)nikotinonítril, 2c
    2-{2-[4 -(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4] dioxin-5-yl) piperazin-l-yl] ethylsulf anyl} -6-methylnikotinamid, 2d
    2 -(2 -[4 -(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5 -yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyljnikotinonitril, 2e
    4-kyano-2-{2- [4- (2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]ethoxy)pyridin, 2f
    2-{2 - [4 - (2,3 - dihydrobenzo [1,4] dioxin - 5 -yl) piperazin-1 -yl]ethoxy)-6-methylnikotinamid, 2g
    2-{2-[4 -(2,3-dihydrobenzo[1,4] dioxin-5-yl)piperazin-1-yl] ethoxy) -4-methyl-6- (piperidin-l-yl) níkotinonitril, 2h
    2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4] dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethoxy)-4-methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)nikotinonítril, 2i
    6-cyklopropyl- 2 - (2 - [4 - (2,3- dihydrobenzo [1,4] dioxin-5-yl) piperazin-l-yl] ethoxy) -4-trif luormethylnikotinonitril,
    2j
    2 - {2 - [4 - (2,3 - dihydrobenzo [1,4] dioxin-5 - yl) piperazin -1 -yl] ethoxy) -3 -methansulfonyl-4-methyl-6-f enylpyridin, 2k
    2 - {2 - [4 - (2,3 - dihydrobenzo [1,4] dioxin-5-yl) piperazin-1 -yl] ethylsulfanyl} -4,6-dimethyl-3 - f enyl sulf ony lpyridin, 21
    2- {2- [4- (8- kyano-2,3 - dihydrobenzo [1,4] dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl)pyridin, 2m
    2-{3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4,6-dimethylnikotinonitril, 2n
    6-chlor-2 -{3 -[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-4-methylnikotinonitril, 2o
    5- chlor-2-{3-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5 -yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}nikotinonitril, 2p
    6- chlor-2-{3 -[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5 -yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}nikotinonitril, 2q
    6-chlor-2-{3 -[4 -(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5 -yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-5-fluornikotinonitril, 2r
    2 -{3 -[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4,6 -dimethylnikotinonitril, 2s
    6-chlor-2 -{3 -[4 -(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5 -yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-4-methylnikotinonitril,
    2t
    5-chlor-2-{3-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-4,6-dimethylnikotinonitril, 2u
    5- chlor-2 -{3 -[4 -(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}nikotinonitril, 2v
    6- chlor-2-{3-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}nikotinonitril, 2x • ·
    6-chlor-2 -{3 -[4 - (8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-5-fluornikotinonitril, 2y
    2- [2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-3-on-8 -yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl]nikotinonitril, 2z
    2 -[2 -[4 -(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-8 -yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl]-4,6-dimethylnikotinonitril, 2aa
    6-chlor-2-[2- [4-(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-8 -yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl]-4-methylnikotinonitrii, 2ab
    4- chlor-2-[2- [4-(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-3-on-8-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl]-6-methylnikotinonitril, 2ac
    5- chlor-2-[2- [4-(6-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-3-on-8 -yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl]-4,6-dimethylnikotinonitril, 2ad
    5- chlor-2-[2 -[4-(6-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-3-on-8-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl]nikotinonitril, 2ae
    6- chlor-2-[2 -[4-(6-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-3-on-8-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl]nikotinonitril, 2af
    6-chlor-2- [2- [4- (6-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-3-on-8-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl]-5-fluornikotinonitril,
    2ag
    2-[2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]nikotinonitril, 2ah
    Λ «
    2-[2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-8-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl]-4,6-dímethylníkotinonitril, 2ai
    6-chlor-2-[2- [4-(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-8 -yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl]-4-methylnikotinonitril,
    2a j
    4-chlor-2-[2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-l,4-benzoxazin-8 -yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl]-6-methylnikotinonitril, 2ak
    5-chlor-2-[2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-l, 4-benzoxazin-8 -yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl] -4,6-dimethylnikotinonitril, 2al
    5- chlor-2-[2 -[4 -(6-chlor-2,3-dihydro-l, 4-benzoxazin-8-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl]nikotinonitril, 2am
    6- chlor-2-[2-[4-(6-chlor-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-8-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl]nikotinonitril, 2an
    6-chlor-2-[2- [4-(6-chlor-2,3-dihydro-l, 4-benzoxazin-8-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl]-5-fluornikotinonitril, 2ao
    5-kyano-4-{2- [4-(2,3-dihydrobenzo[1,4] dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanylJpyrimidin, 2ap
    5-kyano-4-{2 -[4 -(2,3-dihydrobenzo[1,4] dioxin-5-yl) piperazin-l-yl]ethylsulfanyl)-6-methylsulfanyl-2-fenylpyrimidin, 2aq
    5-kyano-4-{2 -[4 - (8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5 -yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}pyrimidin, 2ar
    5-kyano-4-{2-[4-(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-6-methylsulfanyl-2 -fenylpyrimidin, 2as
    2 -{2 - [4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4,6-dimethylpyrimidin, 2at
    2 -{2 -[4 -(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5 -yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-4,6-dimethylpyrimidin, 2 au
    2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4-methoxynikotinonitril, 2av
    6-chlor-2 -{2- [4 -(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-5-fluornikotinonitril, 2ax
    6-chlor-2 -{2 -[4 -(8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl}-5-fluornikotinonitril, 2ay
    2 -{2 - [4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-5-ethylpyrimidin, 2az
    2-{2-[4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4-trifluormethylpyrimidin, 2ba
    2 -{2 -[4 -(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl)piperazin-1-yl]ethylsulfanyl}-4,6-dimethoxypyrimidin, 2bb to · * · ·*« • ·· * « · »» · * · «·· · · · · * * · • · e · · · · · ·· · · · ·
    4- chlor-2-{2- [4- (8-kyano-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-5-yl) piperazin-l-yl] ethylsulf anyl} -6-methylpyrimidin, 2bc
    2 - {2 - [4 - (8 -kyano-2,3 - dihydrobenzo [1,4] dioxin-5-yl)piperazin-l-yl]ethylsulfanyl} -4-trifluormethylpyrimidin, 2bd, a adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
  13. 13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje alespoň jeden heteroarylový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 12 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo jeho prekursor v léčebně účinném množství a v kombinaci s jedním nebo větším počtem farmaceuticky přijatelných nosičů nebo ředidel.
  14. 14. Použití heteroarylových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 12 nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení poruchy nebo onemocnění, které je možno zlepšit kombinovaným účinkem na receptorech 5-HT1A a na receptorech dopaminu D4.
  15. 15. Použití heteroarylových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 12 nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení poruchy nebo onemocnění, které je možno zlepšit kombinovaným účinkem na zpětný příjem serotoninu a na antagonizaci receptorů
    5- HT1A.
    • · 9
  16. 16. Použití podle některého z nároků 14 nebo 15, při němž je prostředek určen pro léčení afektivních poruch, jako jsou generálizované úzkostné poruchy, panické poruchy, obsesivni nutkavé poruchy, deprese, sociální fóbie, poruchy příjmu potravy a také neurologické poruchy, například psychózy.
  17. 17. Způsob léčení poruch, příznivě reagujících na inhibici příjmu serotoninu a na antagonizaci receptorů 5-HT1A na živém živočišném organismu včetně lidského organismu, vyznačující se tím, že se podává léčebně účinné množství heteroarylového derivátu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 12 nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
  18. 18. Způsob léčení poruch, příznivě reagujících na antagonizaci receptorů 5-HTiA a D4 na živém živočišném organismu včetně lidského organismu, vyznačuj ící se t i m, že se podává léčebně účinné množství heteroarylového derivátu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 12 nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
  19. 19. Způsob podle nároku 17 nebo 18, vyznačuj ící se t í m, že léčenou chorobou jsou generálizované úzkostné poruchy, panické poruchy, obsesivni nutkavé poruchy, deprese, sociální fóbie, poruchy příjmu potravy a také neurologické poruchy, například psychózy.
CZ2004156A 2001-06-29 2002-06-27 Název neuveden CZ2004156A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200101036 2001-06-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2004156A3 true CZ2004156A3 (cs) 2004-05-12

Family

ID=8160598

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004156A CZ2004156A3 (cs) 2001-06-29 2002-06-27 Název neuveden

Country Status (26)

Country Link
US (2) US20040248883A1 (cs)
EP (1) EP1399438B1 (cs)
JP (1) JP2004535449A (cs)
KR (1) KR20040019026A (cs)
CN (1) CN1310909C (cs)
AT (1) ATE312094T1 (cs)
AU (1) AU2002344949B2 (cs)
BG (1) BG108531A (cs)
BR (1) BR0210401A (cs)
CA (1) CA2451228A1 (cs)
CZ (1) CZ2004156A3 (cs)
DE (1) DE60207857T2 (cs)
DK (1) DK1399438T3 (cs)
EA (1) EA006203B1 (cs)
ES (1) ES2252471T3 (cs)
HU (1) HUP0400344A2 (cs)
IL (1) IL158828A0 (cs)
IS (1) IS2425B (cs)
MX (1) MXPA03011769A (cs)
NO (1) NO326514B1 (cs)
NZ (1) NZ529460A (cs)
PL (1) PL365249A1 (cs)
SI (1) SI1399438T1 (cs)
SK (1) SK652004A3 (cs)
UA (1) UA75407C2 (cs)
WO (1) WO2003002556A1 (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0400834A2 (hu) * 2001-06-29 2004-08-30 H. Lundbeck A/S Új indolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
EP2036547A3 (en) * 2001-07-20 2009-12-23 Psychogenics Inc. Treatment for Attention-Deficit Hyperactivity Disorder
US7262293B2 (en) * 2003-07-02 2007-08-28 Corus Pharma Aztreonam L-lysine and methods for the preparation thereof
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
WO2006056600A1 (en) 2004-11-26 2006-06-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Isoxazoline-indole derivatives with an improved antipsychotic and anxiolytic a ivity
WO2011080341A1 (en) 2010-01-04 2011-07-07 Enantia, S.L. Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
KR101384384B1 (ko) 2010-04-12 2014-04-10 롯데케미칼 주식회사 올레핀 중합용 촉매 조성물 및 이를 사용한 폴리올레핀의 제조방법
KR100986301B1 (ko) * 2010-04-12 2010-10-07 아주대학교산학협력단 테트라하이드로퀴놀린 유도체로부터 유래한 티오펜-축합고리 싸이클로펜타디에닐 4족 금속 화합물 및 이를 이용한 올레핀 중합
ES2596719T3 (es) 2010-04-12 2017-01-11 Lotte Chemical Corporation Procedimiento de preparación de un copolímero de olefin-dieno usando un compuesto de metal de transición que incluye un ligando de ciclopentadienilo de anillo condensado con tiofeno
EP2559711B1 (en) 2010-04-12 2017-06-14 Lotte Chemical Corporation Supported catalyst for polymerizing olefin and method for preparing polyolefin using same
KR101384450B1 (ko) 2010-04-12 2014-04-25 롯데케미칼 주식회사 티오펜-축합고리 사이클로펜타디에닐 리간드를 포함하는 전이금속 화합물을 사용한 올레핀-디엔 공중합체의 제조방법

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2667068B1 (fr) * 1990-09-26 1994-09-09 Adir Nouvelles amines alkyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
HUP0400834A2 (hu) * 2001-06-29 2004-08-30 H. Lundbeck A/S Új indolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Also Published As

Publication number Publication date
CN1520410A (zh) 2004-08-11
SI1399438T1 (sl) 2006-04-30
US20080027071A1 (en) 2008-01-31
NZ529460A (en) 2005-09-30
MXPA03011769A (es) 2004-04-02
UA75407C2 (en) 2006-04-17
PL365249A1 (en) 2004-12-27
ATE312094T1 (de) 2005-12-15
JP2004535449A (ja) 2004-11-25
CN1310909C (zh) 2007-04-18
BG108531A (bg) 2004-08-31
DE60207857D1 (de) 2006-01-12
US20040248883A1 (en) 2004-12-09
EA006203B1 (ru) 2005-10-27
US7393845B2 (en) 2008-07-01
SK652004A3 (en) 2004-09-08
CA2451228A1 (en) 2003-01-09
BR0210401A (pt) 2004-08-17
NO326514B1 (no) 2008-12-22
NO20035673D0 (no) 2003-12-18
EP1399438B1 (en) 2005-12-07
WO2003002556A1 (en) 2003-01-09
DE60207857T2 (de) 2006-07-20
EP1399438A1 (en) 2004-03-24
AU2002344949B2 (en) 2007-05-24
DK1399438T3 (da) 2006-04-18
HUP0400344A2 (hu) 2004-09-28
IL158828A0 (en) 2004-05-12
IS7021A (is) 2003-11-10
KR20040019026A (ko) 2004-03-04
EA200400102A1 (ru) 2004-04-29
HK1068622A1 (en) 2005-04-29
ES2252471T3 (es) 2006-05-16
IS2425B (is) 2008-10-15
NO20035673L (no) 2003-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7393845B2 (en) Heteroaryl derivates, their preparation and use
DK2953943T3 (en) Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
SK141998A3 (en) Piperidines and pyrrolidines
TW200526630A (en) Novel pyridine derivatives
AU2002344949A1 (en) Novel heteroaryl derivatives, their preparation and use
JP2003012648A (ja) ５ｈｔ７受容体アゴニスト活性を有する４−（２−ピリジル）ピペリジン類
EP3174876B1 (en) Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
TW200404067A (en) New compounds
CZ2004155A3 (cs) Název neuveden
CZ301114B6 (cs) Indolové deriváty
AU2002344950A1 (en) Novel indole derivatives
HUP0204084A2 (hu) Új heteroarilszármazékok, eljárás előállításukra és alkalmazásuk