EA006203B1 - Гетероарильные производные, их получение и применение - Google Patents

Гетероарильные производные, их получение и применение Download PDF

Info

Publication number
EA006203B1
EA006203B1 EA200400102A EA200400102A EA006203B1 EA 006203 B1 EA006203 B1 EA 006203B1 EA 200400102 A EA200400102 A EA 200400102A EA 200400102 A EA200400102 A EA 200400102A EA 006203 B1 EA006203 B1 EA 006203B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
piperazin
dioxin
dihydrobenzo
ethylsulfanyl
chloro
Prior art date
Application number
EA200400102A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400102A1 (ru
Inventor
Марио Роттлендер
Айнер Кнуд Молтсен
Иван Миккельсен
Томас Руланд
Ким Андерсен
Кристиан Крог-Енсен
Original Assignee
Х. Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Х. Лундбекк А/С filed Critical Х. Лундбекк А/С
Publication of EA200400102A1 publication Critical patent/EA200400102A1/ru
Publication of EA006203B1 publication Critical patent/EA006203B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к гетероарильному производному формулы (I)которое считается полезным для лечения аффективных расстройств, таких как общая тревога, паническое состояние, обессивно-компульсивное расстройство, депрессия, социальная фобия и нарушения питания, и неврологических расстройств, таких как психоз.

Description

Настоящее изобретение относится к новым гетероарильным производным, обладающим значительной связывающей активностью в отношении 5-ΗΤιΑ рецептора, фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения, и их использованию для лечения некоторых психиатрических и неврологических расстройств. Многие соединения настоящего изобретения обладают также значительной ингибирующей активностью повторного захвата серотонина и, таким образом, считаются особенно полезными для лечения депрессии.
Кроме того, многие соединения изобретения обладают также воздействием на допаминовые Ό3 и Ό4 рецепторы и считаются полезными для лечения психоза.
Уровень техники
Клинические и фармакологические исследования показали, что агонисты и частичные агонисты 5ΗΤ1А полезны при лечении ряда аффективных расстройств, таких как общая тревога, паническое состояние, обессивно-компульсивное расстройство, депрессия и агрессия.
Также сообщалось, что 5-ΗΤ1Α лиганды могут быть полезны для лечения ишемии.
Обзор антагонистов 5-ΗΤ1Α и предполагаемых терапевтических целей для подобных антагонистов, основанный на предклинических и клинических данных, представлен в ЗсйесЫег е! а1., 8его1опш 1997, νοΐ.2, 1§§ие 7. Утверждается, что антагонисты 5-ΗΤ1Α могут быть полезны для лечения шизофрении, старческого слабоумия, слабоумия, связанного с болезнью Альцгеймера, а в сочетании с 88ΚΙ антидепрессантами также могут быть полезны при лечении депрессии.
Ингибиторы повторного захвата 5-НТ представляют собой известные антидепрессивные лекарственные средства и полезны для лечения расстройств панического типа и социальной фобии.
Эффект комбинированного введения соединения, ингибирующего повторный захват серотонина, и антагониста рецептора 5-ΗΤ1Α оценивали в нескольких исследованиях (Ιηηΐδ, КВ. е! а1. Еиг. I. Рйагтасо1. 1987, 143, рр.195-204 и СаДмбе, 8.Е., Вг. I. Рйагшасо1. 1995, 115, рр.1064-1070, ВИег, Р. е! а1. 'НепсЕ Рйагтасо1. 8ст 1994, 15, 220). В результате этих исследований было найдено, что объединенные антагонисты рецепторов 5-ΗΤ1Α и ингибиторы повторного захвата серотонина давали более быстрое начало терапевтического действия.
Допаминовые рецепторы Ό4 принадлежат к допаминовым рецепторам О2-типа, которые считаются ответственными за антипсихотические эффекты нейролептических средств. Допаминовые рецепторы Ό4 расположены, главным образом, в участках мозга, отличных от стриатума, что предполагает, что лиганды допаминовых рецепторов Ό4 обладают антипсихотическим действием и лишены экстрапирамидной активности.
Соответственно лиганды допаминовых рецепторов Ό4 являются потенциальными лекарственными средствами для лечения психоза и положительных симптомов шизофрении, а соединения с объединенным эффектом на допаминовые Ό4 и серотонинергические рецепторы могут, кроме того, обладать преимуществом улучшенных воздействий на негативные симптомы шизофрении, такие как беспокойство и депрессия, злоупотребление алкоголем, нарушения контроля импульсов, агрессия, побочные эффекты, вызванные обычными антипсихотическими агентами, ишемические болезненные состояния, мигрень, старческое слабоумие и сердечно-сосудистые нарушения, и на улучшение сна.
Допаминовые рецепторы Ό3 также принадлежат к семейству допаминовых рецепторов О2-типа. Ό3 антагонистические свойства антипсихотического препарата могли бы уменьшить негативные симптомы и нарушение познавательной способности и привести к улучшенному профилю побочных эффектов относительно ЕР8 и гормональных изменений.
Соответственно полагают, что агенты, воздействующие на 5-ΗΤ1Α рецептор, как агонисты, так и антагонисты, потенциально могут быть использованы в терапии психиатрических и неврологических расстройств и, таким образом, являются чрезвычайно необходимыми. Более того, антагонисты, одновременно обладающие сильной ингибирующей активностью обратного захвата серотонина, и/или Ό4, и/или Ό3 активностью, могут быть особенно полезны для лечения психиатрических и неврологических заболеваний.
Ваг! I. уап 81ееп е! а1. I. Меб. Сйет. 1994, 37(17), 2761-73 описывает некоторые родственные производные бензофурана и бензодиоксана, обладающие сродством к 5-ΗΤ1Α рецептору и, следовательно, являющиеся полезными для лечения депрессии и беспокойства.
Краткое описание сущности изобретения
В настоящее время найдено, что соединения определенного класса гетероарильных производных связываются с 5-ΗΤ1Α рецептором с высоким сродством. Кроме того, данные соединения проявляют также ингибирующую активность обратного захвата серотонина. Более того, было найдено, что многие из этих соединений оказывают воздействие на допаминовые Ό3 и/или Ό4 рецепторы.
Соответственно настоящее изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I)
(О
- 1 006203 в которой Х представляет собой О, ΝΚ16, 8 или СК4К5;
Υ представляет собой -СК6К7-, -СК6К7-СК8К9-, -СК6=СК7- или СО-СК6К7-; или
X и Υ вместе образуют группу -СК4=СК5- или -СК4=СК5-СК6К7-;
Ζ является О или 8;
η равно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;
т равно 2 или 3;
А является О или 8;
является Ν, С или СН;
О является Ν, С или СН;
где пунктирная линия означает необязательную связь;
каждый из КЗ-К9 является независимо выбранным из водорода, галогена, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила, С3-8-циклоалкила, С3-8-циклоалкил-С1-6алкила, арил-С1-6-алкила, С1-6-алкокси, С1-6-алкилтио, гидрокси, формила, ацила, амино, С1-6-алкиламино, ди(С1-6-алкил)амино, ациламино, С1-6-алкоксикарбониламино, аминокарбониламино, С1-6-алкиламинокарбониламино и ди(С1-6-алкил)аминокарбониламино; и
К16 выбирают из водорода, галогена, нитро, циано, трифторметила, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, С2-6алкинила, С3-8-циклоалкила, С3-8-циклоалкил-С1-6-алкила, арил-С1-6-алкила, формила, ацила; и каждый из К10 и К11 независимо выбирают из водорода и С1-6-алкила, или они могут вместе образовывать мостик, состоящий из двух или трех метиленовых групп; и каждый из К12, К13, К14 и К15 независимо выбирают из водорода, галогена, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила, С3-8-циклоалкила, С3-8-циклоалкил-С1-6алкила, арила, гетероарила, С1-6-алкокси, С1-6-алкилтио, С1-6-алкилсульфонила, гидрокси, формила, ацила, амино, ациламино, аминокарбонила, С1-6-алкоксикарбониламино, аминокарбониламино, С1-6-алкиламинокарбониламино, ди(С1-6-алкил)аминокарбониламино, 8О2№20К21 и ΝΒ20^1, где К20 и К21 независимо представляют водород, С1-6-алкил, С3-8-циклоалкил или фенил; или где К20 и К21 вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный цикл, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, при этом данный цикл может быть необязательно замещен С1-6-алкилом или ацилом;
любым их энантиомерам, или любой их смеси, или любым их солям присоединения кислоты.
Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
В следующем способе воплощения изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты для получения лекарственного препарата для лечения расстройства или заболевания, на которое воздействует ингибирование поглощения серотонина и антагонизм 5-НТ1А рецепторов.
В следующем воплощении изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты для получения лекарственного препарата для лечения расстройства или заболевания, на которое воздействует объединенный эффект 5-НТ1А рецепторов и допаминовых рецепторов Б4.
В частности, изобретение относится к применению соединения в соответствии с изобретением или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты для получения лекарственного препарата для лечения аффективных расстройств, таких как общая тревога, паническое состояние, обессивнокомпульсивное расстройство, депрессия, социальная фобия и нарушения питания; других психиатрических расстройств, таких как психоз и неврологические расстройства.
Еще в одном воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения расстройства или заболевания живого животного организма, включая человека, на которое воздействует ингибирование поглощения серотонина и антагонизм 5-НТ1А рецепторов, который включает введение указанному живому животному организму, включая человека, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.
Еще в одном воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения расстройства или заболевания живого животного организма, включая человека, на которое воздействуют 5-НТ1А и Б4 рецепторы, который включает введение подобному живому животному организму, включая человека, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.
Благодаря своему объединенному антагонистическому действию на 5-НТ1А рецептор и эффекту ингибирования обратного захвата серотонина соединения данного изобретения считаются особенно полезными в качестве лекарственных препаратов с быстрым началом действия для лечения депрессии. Данные соединения могут также быть полезными для лечения депрессии у пациентов, не чувствительных к лечению с помощью доступных в настоящее время антидепрессантов.
Соединения изобретения обладают высоким сродством к рецепторам 5-НТ1А и Б4. Соответственно соединения изобретения считаются полезными для лечения аффективных расстройств, таких как общая тревога, паническое состояние, обессивно-компульсивное расстройство навязчивого типа, депрессия,
- 2 006203 социальная фобия и нарушения питания; других психиатрических расстройств, таких как психоз и неврологические расстройства.
Подробное описание изобретения
В предпочтительном воплощении изобретения Ζ является О.
В предпочтительном воплощении изобретения Υ является -СН2СН2- или -СН2СО-.
В предпочтительном воплощении изобретения Х является О или ΝΗ.
В предпочтительном воплощении изобретения А является Ν.
В предпочтительном воплощении изобретения т равно 2.
В следующем воплощении изобретения η равно 2, 3 или 4.
В более предпочтительном воплощении изобретения η равно 2.
В предпочтительных воплощениях изобретения К1, К2 и К3 независимо представляют собой водород, галоген или ΟΝ.
В следующем воплощении изобретения К12, К13, К14, К15 и К16 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, гетероарила, трифторметила, циано, С1-6-алкила, галогена, ΝΑΆ. 8О2:№20К21, арила, С1-6-алкилсульфонила и карбониламино.
В одном из предпочтительных воплощений изобретения К12, К13, К14, К15 и К16 независимо выбирают из водорода, тиофена, трифторметила, циано, метила, этила, циклопропила, хлора, брома, фтора, пиперазина, 1-пиперазин-4-метила, 1-пиперидина, 1-пиперидинилсульфонила, метансульфонила, метилсульфида, фенила и карбонила.
Конкретными соединениями изобретения являются соединения, выбранные из
2-{2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-метилникотинонитрила, 1а; 2-{2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-метил-4-трифторметилникотинонитрила, 1Ь;
2-{2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-метил-4-трифторметилникотинонитрила, 1с;
2- {2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-(тиофен-2-ил)-4-трифторметилникотинонитрила, 1й;
{2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-метилникотинонитрила, 1е;
3- {2-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-2-метилпиридина, 1£; 2-хлор-3-{2-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси}пиридина, 1д;
2- бром-3-{2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси}пиридина, 11ι;
3- хлор-5-{2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси}пиридина, 1ί; 2-хлор-3-{2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси}пиридина, £);
2- бром-3-{2-[4-(8-циано-2,3-дигидро0ензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси}пиридина, 1к;
3- хлор-5-{2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси}пиридина, 11;
3- {2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-2-метилпиридина, 1т;
4- {2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-3-(пиперидин1-илсульфонил)пиридина, 1η;
4-{2-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-3-(пиперидин-1-илсульфонил)пиридина, 1о;
2-{4-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]бутилсульфанил}-5-трифторметилпиридина, 1 р;
2-{4-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]бутилсульфанил}-5-трифторметилпиридина, 1д;
2-{4-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]бутилсульфанил}-5-трифторметилпиридина, 1г;
2-{3-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]пропилсульфанил}-5-трифторметилпиридина, 18;
2-{3-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]пропилсульфанил}-4,6-диметилникотинонитрила, 11;
2-{3-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]бутилсульфанил}-4,6-диметилникотинонитрила, 1и;
2-{3-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]пропилсульфанил}-5-трифторметилпиридина, 1ν;
2-{3-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]пропилсульфанил}-4,6-диметилникотинонитрила, 1х;
2-{2-[4-(2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}никотинонитрила, 2а;
2-{2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-3-метансульфонил-4-метил-6-фенилпиридина, 2Ь;
2-{2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-метил-6-(пиперидин-1-ил)никотинонитрила, 2с;
- 3 006203
2-{2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-метилникотинамида, 26;
2-{2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}никотинонитрила, 2е;
4- циано-2-{2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси}пиридина, 2Г; 2-{2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-6-метилникотинамида, 2д; 2-{2-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-4-метил-6-(пиперидин-1-ил) никотинонитрила, 21ι;
2-{2-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-4-метил-6-(4-метилпиперазин1-ил)никотинонитрила, 2ί;
6-циклопропил-2-{2-[4-{2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-4-трифторметилникотинонитрила, 2_);
2-{2-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-3-метансульфонил-4-метил-6фенилпиридина, 2к;
2-{3-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4,6-диметил-3-фенилсульфонилпиридина, 21;
2-{2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}пиридина, 2т;
2-{3-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4,6-диметилникотинонитрила, 2п;
6-хлор-2-{3-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-метилникотинонитрила, 2о;
5- хлор-2-{3-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}никотинонитрила, 2р;
6- хлор-2-{ 3-[4-(2,3 -дигидробензо [1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1 -ил]этилсульфанил}никотинонитрила, 2с.|;
6-хлор-2-{3-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-5-фторникотинонитрила, 2г;
2-{3-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4,6-диметилникотинонитрила, 2§;
6-хлор-2-{3-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-метилникотинонитрила, 21;
5-хлор-2-{3-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4,6диметилникотинонитрила, 2и;
5- хлор-2-{3-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}никотинонитрила, 2ν;
6- хлор-2-{3-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}никотинонитрила, 2х;
6-хлор-2-{3-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-5-фторникотинонитрила, 2у;
2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-3-он-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил]никотинонитрила, 2ζ;
2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-3-он-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил]-4,6-диметилникотинонитрила, 2аа;
6-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-3-он-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил]-4метилникотинонитрила, 2аЬ;
4- хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-3-он-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил]-6метилникотинонитрила, 2ас;
5- хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-3-он-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил] -4,6метилникотинонитрила, 2а6;
5- хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-3-он-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил]никотинонитрила, 2ае;
6- хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-3-он-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил]никотинонитрила, 2аГ;
6-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-3-он-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил]-5-фторникотинонитрила, 2ад;
2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил]никотинонитрила, 2аЪ;
2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил]-4,6-диметилникотинонитрила, 2а1;
6-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил]-4-метилникотинонитрила, 2а_);
4- хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил]-6-метилникотинонитрила, 2ак;
5- хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил]-4,6-диметилникотинонитрила, 2а1;
- 4 006203
5- хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил]никотинонитрила, 2ат;
6- хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил]никотинонитрила, 2ап;
6-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил]-5-фторникотинонитрила, 2ао;
5-циано-4-{2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}пиримидина, 2ар;
5-циано-4-{2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-метилсульфанил-2-фенилпиримидина, 2ас.|;
5-циано-4-{2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}пиримидина, 2аг;
5- циано-4-{2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-метилсульфанил-2-фенилпиримидина, 2а§;
2-{2-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4,6-диметилпиримидина, 2а1;
2-{2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4,6-диметилпиримидина, 2аи;
2-{2-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-метоксиникотинонитрила, 2ау;
6- хлор-2-{2-[4-[2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-5-фторникотинонитрила, 2ах;
6-хлор-2-{2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-5-фторникотинонитрила, 2ау;
2-{2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-5-этилпиримидина, 2αζ;
2-{2-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-трифторметилпиримидина, 2Ьа;
2-{2-[4-[2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4,6-диметоксипиримидина, 2ЬЬ;
4-хлор-2-{2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-метилпиримидина, 2Ьс;
2-{2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-трифторметилпиримидина, 2Ьб.
Некоторые соединения общей формулы (I) могут существовать в виде оптических изомеров, и такие оптические изомеры также входят в изобретение.
Термин «С1-6-алкил» относится к разветвленной или неразветвленной алкильной группе, содержащей от одного до шести атомов углерода, включительно такой, как метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил и 2-метил-1-пропил.
Аналогичным образом, С2-6-алкенил и С2-6-алкинил соответственно обозначают такие группы, содержащие от двух до шести атомов углерода включительно.
Галоген означает фтор, хлор, бром или йод.
Термин «С3-8-циклоалкил» означает моноциклический или бициклический карбоцикл, содержащий от трех до восьми С-атомов, такой как циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
Термины «С1-6-алкокси, С1-6-алкилтио» и «С1-6-алкилсульфонил» означают такие группы, в которых алкильная группа представляет собой С1-6-алкил, определенный выше.
Термин «арил» означает ароматический углеводород, такой как фенил или нафтил.
Термин «гетероарил» относится к моно- или бициклической гетероциклической ароматической группе, содержащей по меньшей мере один Ν, 8 или О атом, такой как фурильная, пирролильная, тиенильная, оксазолильная, изоксазолильная, тиазолильная, изотиазолильная, имидазолильная, пиридильная, пиримидильная, тетразолильная, бензофуранильная, бензотиенильная, бензимидазолильная, индолильная. Предпочтительными гетероарилами являются моноциклические арилы. Особенно предпочтительными являются тиенил и пиперидинил.
Ацил означает -СО-алкил, в котором алкильная группа представляет собой С1-6-алкил, определенный выше.
Амино означает ΝΗ2.
С1-6-алкиламино означает -ΝΗ-алкил, а ди(С1-6-алкил)амино означает -К-(алкил)2, где алкильная группа представляет собой С1-6-алкил, определенный выше.
Ациламино означает -ΝΗ-ацил, в котором ацильная группа определена выше.
Карбониламино означает -СОКИ-.
С1-6-алкоксикарбониламино означает алкил-О-СО-КН-, где алкильная группа представляет собой
С1-6-алкил, определенный выше.
С1-6-алкиламинокарбониламино означает алкил-КН-СО-КН-, где алкильная группа представляет собой С1-6-алкил, определенный выше.
- 5 006203
Ди(С1-6-алкил)аминокарбониламино означает (алкил)2-Л-СО-ЛН-, где алкильная группа представляет собой С1-6-алкил, определенный выше.
Как использовано здесь, фенильная группа, которая может быть замещенной, означает фенильную группу, которая может быть замещена один или более раз заместителем, выбранным из галогена, трифторметила, циано, нитро, амино, С1-6-алкиламино, ди(С1-6-алкил)амино, С1-6-алкила, С1-6-алкокси и гидрокси.
Примерами солей присоединения органической кислоты в соответствии с изобретением являются соли малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, янтарной, щавелевой, бис-метиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, коричной, цитраконовой, аспартамовой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, п-аминобензойной, глутаминовой, бензолсульфоновой и теофиллинуксусной кислот, а также 8-галогентеофиллинов, например 8-бромтеофиллина. Примерами солей присоединения неорганических кислот в соответствии с изобретением являются соли хлористо-водородной, бромисто-водородной, серной, сульфаминовой, фосфорной и азотной кислот. Соли присоединения кислоты изобретения предпочтительно представляют собой фармацевтически приемлемые соли, образованные нетоксичными кислотами.
Кроме того, соединения данного изобретения могут существовать в несольватированных, а также в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и подобные. Обычно для целей данного изобретения сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным формам.
Некоторые соединения настоящего изобретения содержат хиральные центры, и такие соединения существуют в виде изомеров (например, энантиомеров). Изобретение включает все подобные изомеры и любые их смеси, включая рацемические смеси.
Рацемические формы можно разделить на оптические антиподы известными способами, например разделением их диастереомерных солей с оптически активной кислотой и высвобождая оптически активное аминное соединение при обработке основанием. Другой способ разделения рацематов на оптические антиподы основан на хроматографии на оптически активной матрице. Таким образом, рацемические соединения настоящего изобретения можно разделить на их оптические антиподы, например, дробной кристаллизацией б- или 1-(тартратов, манделатов или камфорсульфонатов) солей. Соединения настоящего изобретения можно также разделить путем получения диастереомерных производных.
Можно использовать другие способы разделения оптических изомеров, известные специалистам в данной области техники. Такие способы включают способы, обсуждаемые в I. 1ацие§, А. Со11е1 и 3. АИеп в «Епапйошеш, Каеета!е§ апб Ке§о1и1ю炙, боИп АИеу апб 3оп§, Лем Уогк (1981).
Кроме того, оптически активные соединения можно получить из оптически активных исходных веществ.
Соединения изобретения можно получить одним из следующих способов, включающих
а) обработку соединения формулы (II) соединением формулы (III) в присутствии восстанавливающего агента
где п, т, Κΐ-Κ3, К10, К11, К12-К15, ^, А, X, Υ, Ζ, А и пунктирная линия определены выше;
Ь) обработку соединения формулы (IV) соединением формулы (V) в присутствии соответствующего основания
где Ь представляет собой соответствующую уходящую группу, например такую, как хлор, а п, т, К1-К3, К10, К11, К12-К15, р, А, X, Υ, Ζ, А и пунктирная линия определены выше.
После чего соединения формулы (I) выделяют в виде свободного основания или в виде его фармацевтически приемлемой соли.
Восстановительное аминирование в соответствии со способом а) предпочтительно осуществляют в инертном органическом растворителе, таком как диметилформамид или тетрагидрофуран, в присутствии восстанавливающего агента, например триацетоксиборгидрида, при комнатной температуре.
- 6 006203
Арилирование в соответствии со способом Ь) обычно проводят в инертном органическом растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии основания (например, трет-бутилата калия) при температуре в интервале 40-100°С, предпочтительно в интервале 40-80°С, а наиболее предпочтительно около 50°С.
Производные арилпиперазина формулы (II) являются либо коммерчески доступными, либо их обычно получают из соответствующего ариламина способом, описанным в Матки е! а1. I Меб. Скет. 1989, 32, 1052, или способом, описанным Кгике е! а1. Вее. Тгау. СЫт. Раук-Вак 1988, 107, 303. Исходные ариламины либо коммерчески доступны, либо описаны в литературе.
Производные арилтетрагидропиридина формулы (II) известны из литературы, см. патент США № 2891066; МсЕкаш е! а1. I. Атег. Скет. Зое. 1959, 72, 3134. Обычно соответствующий арилбромид литируют ВиЫ с последующим добавлением 1-бензил-4-пиперидона. Последующая обработка кислотой приводит к Ν-бензиларилтетрагидропиридину. Бензильную группу можно удалить каталитическим гидрированием или обработкой, например, этилхлорформиатом, получая соответствующий этилкарбамат с последующим кислотным или щелочным гидролизом. Исходные арилбромиды либо коммерчески доступны, либо описаны в литературе.
Альдегиды формулы (III) получают, как описано далее в примерах. Исходные хлорпиридины коммерчески доступны или получаются описанными в литературе способами.
Следующие примеры дополнительно иллюстрируют изобретение. Однако их не следует рассматривать как ограничивающие.
Примеры
Температуры плавления определяли на аппарате ВисЫ ЗМР-20 и не уточняли. Аналитические данные ЖХ-Масс получали на приборе РЕ Зс1ех АРI 150ЕХ, снабженном ион-спреевым источником (способ Ό) или нагретом распылителем (АРСф способы А и В) и системой ЗЫтабхи БС-8А/ЗБС-10А ЬС. Условия ЖХ [30х4,6 мм УМС ОЭЗ-А с размером частиц 3,5 мкм] представляли собой элюирование с линейным градиентом смесью вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (90:10:0,05) до смеси вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (10:90:0,03) в течение 4 мин при 2 мл/мин. Чистоту определяли интегрированием УФ-линии (254 нм). Время удерживания В! выражено в минутах.
Масс-спектры получали методом переменного сканирования, получая информацию о молекулярной массе. Молекулярный ион, МН+, получали при низком напряжении на диафрагме (5-20 В), а фрагментацию - при высоком напряжении на диафрагме (100 В).
Препаративное ЖХ-Масс разделение осуществляли на том же приборе. Условия ЖХ (50х20 мм УМС ОЭЗ-А с размером частиц 5 мкм) представляли собой элюирование с линейным градиентом смесью вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (80:20:0,05) до смеси вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота (10:90:0,03) в течение 7 мин при 22,7 мл/мин. Сбор фракций осуществляли масс-детектированием с разделенным потоком.
Спектры ЯМР 1Н регистрировали на приборе Вгикег Ауапсе ΌΒΧ500 с рабочей частотой 500,13 МГц, или на приборе Вгикег АС 250 с рабочей частотой 250,13 МГц. В качестве растворителей использовали дейтерированные хлороформ (99,8% Ό) или диметилсульфоксид (9,9% Ό). В качестве внутреннего стандарта использовали ТМС. Величины химических сдвигов выражены в значениях м.д. Для выражения мультиплетности сигналов ЯМР использованы следующие сокращения: с=синглет, д=дублет, т=триплет, кв=квадруплет, квинт=квинтет, гепт=гептет, дд=дублет дублетов, дт=дублет триплетов, дкв=дублет квадруплетов, тт=триплет триплетов, м=мультиплет, уш=уширенный синглет. Сигналы ЯМР, соответствующие кислотным протонам, обычно опускали. Содержание воды в кристаллических соединениях определяли титрованием по Карлу Фишеру. Стандартные процедуры обработки относятся к экстракции указанным органическим растворителем из соответствующих водных растворов, сушке объединенных органических экстрактов (над безводным МдЗО4 или №-ьЗО4). фильтрованию и выпариванию растворителя в вакууме. Для колоночной хроматографии использовали силикагель типа К1еке1де1 60, 230-400 меш АЗТМ. Для ионообменной хроматографии ЗСХ, 1 д, Уапап Меда Вопб Е1и!®, Скготраск номер по каталогу 220776. Перед использованием колонки ЗСХ предварительно обрабатывали 10%-ным раствором уксусной кислоты в метаноле (3 мл).
Пример 1. 4,6-Диметил-2-(2-оксоэтилсульфанил)никотинонитрил.
4,6-Диметил-2-меркаптоникотинонитрил (3,0 г) растворяли в ДМФА (40 мл) и добавляли раствор трет-бутоксида калия (19,2 мл; 1 М) в трет-бутаноле. Смесь перемешивали в течение 10 мин, прибавляли по каплям к раствору диметилацеталя бромацетальдегида (3,2 г) в ДМФА (10 мл) и перемешивали в течение ночи при 70°С. Смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы сушили и упаривали, получая масло (5,3 г), которое растворяли в диоксане (40 мл). Добавляли НС1 (20 мл; 3 М) и перемешивали смесь при 30°С в течение 2 ч. Добавляли NаНСОз до достижения рН 5-6, экстрагировали смесь этилацетатом, объединенные органические фазы сушили над №-ьЗО4 и упаривали, получая указанное в заголовке соединение в виде масла (2,9 г).
Ή ЯМР (СБС13): δ 2,45 (с, 6Н); 3,35 (д, 2Н); 6,85 (с, 1Н); 9,55 (т, 1Н).
2-(2-[4-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-метилникотинонитрил, 1а.
- 7 006203
ЖХ/Масс
1д:
1Ь:
1ί:
ЖХ/Масс
ЖХ/Масс
ЖХ/Масс
4,6-Диметил-2-(2-оксоэтилсульфанил)никотинонитрил (2,9 г) растворяли в 1,2-дихлорэтане (150 мл), добавляли раствор 4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазина (2,6 г) в ДМФА (150 мл), после чего прибавляли триацетоксиборгидрид натрия (14,9 г) и перемешивали в течение 2 ч. Смесь выливали в воду и добавляли №12СО3 до достижения рН 7-8. Смесь экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы сушили и упаривали, получая масло, которое подвергали очистке методом колоночной хроматографии (силикагель; этилацетат и гептан), получая масло, которое высаживали в виде оксалатной соли (0,36 г) из ацетона. ЖХ/Масс (т/ζ) 397 (МН+), КТ=1,91, чистота 97%.
Аналогичным образом получали следующие соединения:
2-{2-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-метил-4-трифторметилникотинонитрил, 1Ь: ЖХ/Масс (т/ζ) 465 (МН+), КТ=2,17, чистота: 73%;
2-{2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-метил-4-трифторметилникотинонитрил, 1с: ЖХ/Масс (т/ζ) 490 (МН+), КТ=2,21, чистота: 82%;
2- [2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-(тиофен-2-ил)-4-трифторметилникотинонитрил, 16: ЖХ/Масс (т/ζ) 533 (МН+), КТ=2,38, чистота: 86%;
{2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-метилникотинонитрил, 1е: ЖХ/Масс (т/ζ) 422 (МН+), КТ=1,95, чистота: 98%;
3- (2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-2-метилпиридин, 1£: (т/ζ) 356 (МН+), КТ=1,04, чистота: 97%;
2-хлор-3-(2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси}пиридин, (т/ζ) 376 (МН+), КТ=1,54, чистота: 95%;
2- бром-3-{2-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси}пиридин, (т/ζ) 422 (МН+), КТ=1,63, чистота: 90%;
3- хлор-5-{2-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси}пиридин, (т/ζ) 376 (МН+), КТ=1,54, чистота: 95%;
2-хлор-3-{2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси}пиридин, 1): ЖХ/Масс (т/ζ) 401 (МН+), КТ=1,54, чистота: 94%;
2- бром-3-{2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси}пиридин, 1к: ЖХ/Масс (т/ζ) 445 (МН+), КТ=1,63, чистота: 92%;
-хлор-5-[2-[4-(8-циано-2,3 -дигидробензо [1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1 -ил]этокси}пиридин, 11: ЖХ/Масс (т/ζ) 401 (МН+), КТ=1,59, чистота: 90%;
3- {2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-2-метилпиридин, 1т: ЖХ/Масс (т/ζ) 381 (МН+), КТ=1,08, чистота: 100%;
4- {2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-3-(пиперидин1-илсульфонил)пиридин, 1п: ЖХ/Масс (т/ζ) 530 (МН+), чистота: 88%;
4-{2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-3-(пиперидин-1-илсульфонил)пиридин, 1о: ЖХ/Масс (т/ζ) 505 (МН+), КТ=1,87, чистота: 100%;
2-{4-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]бутилсульфанил}-5-трифторметилпиридин, 1р: ЖХ/Масс (т/ζ) 454 (МН+), КТ=2,14, чистота: 75%;
2-{4-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]бутилсульфанил}-5-трифторметилпиридин, 1с.|: ЖХ/Масс (т/ζ) 479 (МН+), КТ=2,14, чистота: 82%;
2-{4-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]бутилсульфанил}-5-трифторметилпиридин, 1г: ЖХ/Масс (т/ζ) 464 (МН+), КТ=2,08, чистота: 71%;
2-{3-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]пропилсульфанил}-5-трифторметилпиридин, 18: ЖХ/Масс (т/ζ) 440 (МН+), К.Т=2.07. чистота: 98%;
2-{3-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]пропилсульфанил}-4,6-диметилникотинонитрил, 1ΐ: ЖХ/Масс (т/ζ) 425 (МН+), КТ=1,99, чистота: 100%;
2-{3-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]бутилсульфанил}-4,6-диметилникотинонитрил, 1и: ЖХ/Масс (т/ζ) 439 (МН+), КТ=2,05, чистота: 82%;
2-{3-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]пропилсульфанил}-5-трифторметиллиридин, 1ν: ЖХ/Масс (т/ζ) 465 (МН+), КТ=2,07, чистота: 97%;
2-{3-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]пропилсульфанил}-4,6-диметилникотинонитрил, 1х: ЖХ/Масс (т/ζ) 450 (МН+), КТ=2,00, чистота: 98%.
Пример 2. 2-[4-(2,3 - Дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил] этилмеркаптан.
1- (2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин (4,5 г) и тииран (1,75 г) растворяли в ДМФА (200 мл) и кипятили в течение 1 ч. Смесь упаривали и снова растворяли в ТГФ, сушили над Мд§О4, фильтровали и упаривали, получая масло, которое подвергали очистке колоночной хроматографией (силикагель; этилацетат и гептан), получая указанное в заголовке соединение в виде масла (2,2 г). Масс т/ζ (%): 261 (МН+, 100%), 202 (100%), 159 (23%).
2- {2-[4-(2,3-Дигидробензо [1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}никотинонитрил, 2а.
2-[4-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилмеркаптан (2,2 г) растворяли в растворе трет-бутоксида калия (0,81 г) в ДМФА (25 мл), перемешивали в течение 15 мин и нагревали до
50°С. Прибавляли по каплям раствор 2-хлорникотинонитрила (1,91 г) в ДМФА (25 мл) и продолжали
- 8 006203 перемешивание еще в течение 2 ч при 50°С. Смесь упаривали и снова растворяли в ТГФ, промывали насыщенным раствором соли, сушили над Мд§04, фильтровали и упаривали, получая масло, которое подвергали очистке колоночной хроматографией (силикагель; этилацетат, гептан и триэтиламин), получая указанное в заголовке соединение в виде масла, которое высаживали в виде оксалатной соли из ацетона (1,45 г). ЖХ/Масс (т/ζ) 383 (МН+), ВТ=1,70, чистота: 87%.
Аналогичным образом получали следующие соединения: 2-[2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-3-метансульфонил-4-метил-6-фенилпиридин, 2Ь: ЖХ/Масс (т/ζ) 551 (МН+), ВТ=2,20, чистота: 77%;
2-{2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-метил-6-(пиперидин-1-ил)никотинонитрил, 2с: ЖХ/Масс (т/ζ) 505 (МН+), РТ=2.33. чистота: 87%;
2-{2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пилеразин-1-ил]этилсульфанил}-6-метилникотинамид, 26: ЖХ/Масс (т/ζ) 440 (МН+), ВТ=1,58, чистота: 90%;
2-{2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}никотинонитрил, 2е: ЖХ/Масс (т/ζ) 408 (МН+), ВТ=1,75, чистота: 96%;
4- циано-2-{2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси}пиридин, 2£: ЖХ/Масс (т/ζ) 367 (МН+), ВТ=1,62, чистота: 82%;
2-{2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-6-метилникотинамид, 2с.|: ЖХ/Масс (т/ζ) 399 (МН+), ВТ=1,55, чистота: 97%;
2-{2-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-4-метил-6-(пиперидин-1-ил) никотинонитрил, 211: ЖХ/Масс (т/ζ) 464 (МН+), ВТ=2,24, чистота: 98%;
2-{2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-4-метил-6-(4-метилпиперазин1-ил)никотинонитрил, 2ί: ЖХ/Масс (т/ζ) 479 (МН+), ВТ=1,34, чистота: 79%;
6-циклопропил-2-{2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-4-трифторметилникотинонитрил, 2): ЖХ/Масс (т/ζ) 475 (МН+), ВТ=2,29, чистота: 99%;
2-[2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-3-метансульфонил-4-метил-6фенилпиридин, 2к: ЖХ/Масс (т/ζ) 510 (МН+), ВТ=2,16, чистота: 98%;
2-{3-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4,6-диметил-3-фенилсульфонилпиридин, 21: ЖХ/Масс (т/ζ) 526 (МН+), ВТ=2,11, чистота: 92%;
2-{ 2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо [ 1,4] диоксин-5-ил)пилеразин-1 -ил]этилсульфанил}пиридин, 2т: ЖХ/Масс (т/ζ) 383 (МН+), КТ=1,67, чистота: 87%;
2-{3-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4,6-диметилникотинонитрил, 2п: ЖХ/Масс (т/ζ) 412 (МН+), ВТ=2,02, чистота: 96%;
6-хлор-2-{3-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-метилникотинонитрил, 2о: ЖХ/Масс (т/ζ) 432 (МН+), ВТ=2,00, чистота: 93%;
5- хлор-2-{3-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}никотинонитрил, 2р: ЖХ/Масс (т/ζ) 418 (МН+), ВТ=1,90, чистота: 73%;
6- хлор-2-{3-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}никотинонитрил, 2ц: ЖХ/Масс (т/ζ) 418 (МН+), ВТ=1,91, чистота: 72%;
6-хлор-2-{3-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-5-фторникотинонитрил, 2г: ЖХ/Масс (т/ζ) 436 (МН+), КТ=1,95, чистота: 89%;
2-{3-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4,6-диметилникотинонитрилг 2δ: ЖХ/Масс (т/ζ) 436 (МН+), ВТ=2,04, чистота: 78%;
6-хлор-2-{3-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-метилникотинонитрил, 21: ЖХ/Масс (т/ζ) 457 (МН+), ВТ=2,04, чистота: 87%;
5-хлор-2-{3-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пилеразин-1-ил]этилсульфанил}-4,6-диметилникотинонитрил, 2и: ЖХ/Масс (т/ζ) 471 (МН+), ВТ=2,24, чистота: 81%;
5- хлор-2-{3-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}никотинонитрил, 2ν: ЖХ/Масс (т/ζ) 443 (МН+), КТ=1,97, чистота: 81%;
6- хлор-2-{3-14-(8-циано-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}никотинонитрил, 2х: ЖХ/Масс (т/ζ) 443 (МН+), ВТ=1,91, чистота: 87%;
6-хлор-2-{3-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-5-фторникотинонитрил, 2у: ЖХ/Масс (т/ζ) 461 (МН+), ВТ=1,62, чистота: 84%;
2-(2-14-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-3-он-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}никотинонитрил, 2ζ: ЖХ/Масс (т/ζ) 431 (МН+), ВТ=1,62, чистота: 94%;
2-{2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-3-он-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4,6-диметилникотинонитрил, 2аа: ЖХ/Масс (т/ζ) 459 (МН+), КТ=1,87, чистота: 72%;
6-хлор-2-{2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-3-он-8-ил)пилеразин-1-ил]этилсульфанил}-4метилникотинонитрил, 2аЬ: ЖХ/Масс (т/ζ) 479 (МН+), ВТ=1,91, чистота: 97%;
4- хлор-2-{2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-3-он-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6метилникотинонитрил, 2ас: ЖХ/Масс (т/ζ) 479 (МН+), КТ=1,87, чистота: 85%;
5- хлор-2-{2-[4-(6-хлор-2,З-дигидро-1,4-бензоксазин-3-он-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4,6диметилникотинонитрил, 2аб: ЖХ/Масс (т/ζ) 493 (МН+), ВТ=2,12, чистота: 98%;
- 9 006203
5- хлор-2-{2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-3-он-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}никотинонитрил, 2ае: ЖХ/Масс (т/ζ) 465 (МН+), КТ=1,87, чистота: 96%;
6- хлор-2-{2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-3-он-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}никотинонитрил, 2аР: ЖХ/Масс (т/ζ) 465 (МН+), КТ=1,79, чистота: 98%;
6-хлор-2-{2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-3-он-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-5фторникотинонитрил, 2ад: ЖХ/Масс (т/ζ) 483 (МН+), ЕТ=1.83. чистота: 96%;
2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пилеразин-1-ил]этилсульфанил]никотинонитрил, 2ай: ЖХ/Масс (т/ζ) 417 (МН+), КТ=1,75, чистота: 93%;
2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пилеразин-1-ил]этилсульфанил] -4,6-диметилникотинонитрил, 2аЬ ЖХ/Масс (т/ζ) 445 (МН+), ИТ=2,04, чистота: 96%;
6-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил]-4-метилникотинонитрил, 2а]: ЖХ/Масс (т/ζ) 465 (МН+), КТ=2,08, чистота: 96%;
4- хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил]-6-метилникотинонитрил, 2ак: ЖХ/Масс (т/ζ) 465 (МН+), КТ=1,95, чистота: 89%;
5- хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил]-4,6-диметилникотинонитрил, 2а1: ЖХ/Масс (т/ζ) 479 (МН+), КТ=2,24, чистота: 97%;
5- хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксаэин-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил]никотинонитрил, 2ат: ЖХ/Масс (т/ζ) 451 (МН+), КТ=2,00, чистота: 96%;
6- хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил]никотинонитрил, 2ап: ЖХ/Масс (т/ζ) 451 (МН+), КТ=1,95, чистота: 74%;
6-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил]-5-фторникотинонитрил, 2ао: ЖХ/Масс (т/ζ) 469 (МН+), КТ=2,00, чистота: 96%;
5-циано-4-{2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}пиримидин, 2ар: ЖХ/Масс (т/ζ) 384 (МН+), ВТ=1,66, чистота: 99%;
5-циано-4-{2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-метилсульфанил-2-фенилпиримидин, 2ас.|: ЖХ/Масс (т/ζ) 507 (МН+), КТ=2,49, чистота: 93%;
5-циано-4-{2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}пиримидин, 2аг: ЖХ/Масс (т/ζ) 409 (МН+), КТ=1,70, чистота: 98%;
5- циано-4-{2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-метилсульфанил-2-фенилпиримидин, 2а§: ЖХ/Масс (т/ζ) 532 (МН+), КТ=2,49, чистота: 91%;
2-{2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4,6-диметилпиримидин, 2а1: ЖХ/Масс (т/ζ) 387 (МН+), ВТ=1,66, чистота: 95%;
2-{2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4,6-диметилпиримидин, 2аи: ЖХ/Масс (т/ζ) 413 (МН+), КТ=1,70, чистота: 80%;
2-{2-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-метоксиникотинонитрил, 2ау: ЖХ/Масс (т/ζ) 414 (МН+), КТ=1,8, чистота: 83%;
6- хлор-2-{2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-5-фторникотинонитрил, 2ах: ЖХ/Масс (т/ζ) 436 (МН+), КТ=2,0, чистота: 86%;
6-хлор-2-{2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-5-фторникотинонитрил, 2ау: ЖХ/Масс (т/ζ) 461 (МН+), КТ=2,0, чистота: 84%;
2-{2-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-5-этилпиримидин, 2аζ: ЖХ/Масс (т/ζ) 387 (МН+), ВТ=1,8, чистота: 83%;
2-{2-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-трифторметилпиримидин, 2Ьа: ЖХ/Масс (т/ζ) 427 (МН+), КТ=1,8, чистота: 78%;
2-(2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4,6-диметоксипиримидин, 2ЬЬ: ЖХ/Масс (т/ζ) 420 (МН+), КТ=1,9, чистота: 70%;
4-хлор-2-{2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-метилпиримидин, 2Ьс: ЖХ/Масс (т/ζ) 433 (МН+), КТ=1,8, чистота: 78%;
2-{2-[4-8-циано-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-трифторметилпиримидин, 2Ьй: ЖХ/Масс (т/ζ) 434 (МН+), КТ=2,0, чистота: 84%.
Фармакологическое тестирование
Сродство соединений изобретения к рецепторам 5-НТ1Д определяли путем измерения ингибирования связывания радиоактивного лиганда с рецепторами 5-НТ1Д, как описано в следующем эксперименте.
Ингибирование связывания 3Н-5-СТ с рецепторами 5-НТ1Д человека
Данным методом определяли ίη νίίτο ингибирование лекарственными препаратами связывания 5-НТ1Д агониста 3Н-5-карбоксамидотриптамина (3Н-5-СТ) с клонированными рецепторами 5-НТ1Д человека, стабильно экспрессированными в трансфектированные НеЬа клетки (НА7) (РатдЩ А. с1 а1. ί. Βίο1. Сйет. 1989, 264, 14848). Эксперимент проводили как модификацию способа, описанного НагппЦоп, М.А. еί а1. I. Рйагтасо1. Ехр. Тйег. 1994, 268, 1098. Рецепторы 5-НТ1А человека (40 мкг клеточного гомогената) инкубировали в течение 15 мин при 37°С в 50 мМ ТгЬ буфера при рН 7,7 в присутствии 3Н-5-СТ. Неспецифическое связывание определяли при включении 10 мкМ метерголина. Реакцию завершали путем быстрого фильтрования через фильтры ЬшПЙег СР/Β на Тοтίес Се11 НатаеЧег. Фильтры считывали на Раскатй
- 10 006203
Тор СоиШег. Соединения 1а, 1Ь, 2а, 2с, 21, 2о, 28, 2и, 2ζ, 2аа, 2ак, 2а1 и 2а.) были протестированы и показали значения 1С50, меньшие 300 нМ.
Соединения изобретения были также протестированы на предмет их влияния на повторный захват серотонина в следующем тесте.
Ингибирование поглощения 3Н-5-НТ в синаптосомы мозга крысы
Данным методом определяют ίη νίίτο способность лекарственного препарата ингибировать накопление 3Н-5-НТ в целых синаптосомах мозга крысы. Анализ проводили, как описано Нуйе1, 1. Р8ускоркаттасо1оду 1978, 60, 13. Соединения 1а, 1г, 2а, 2с, 21, 2о, 28, 2и, 2ζ, 2аа, 2ак, 2а1 и 2а.) были протестированы и показали значения 1С50, меньшие 20 нМ.
5-НТ1Д антагонистическую активность некоторых соединений изобретения оценили ίη уйго на клонированных 5-НТ1Д рецепторах, стабильно экспрессированных в трансфектированные НеЬа клетки (НА7). В данном тесте 5-НТ1А антагонистическую активность оценивают путем измерения способности соединений антагонизировать вызванное 5-НТ ингибирование, вызванное форсколином накопления сАМР. Анализ проводили как модификацию способа, описанного Раи\\'е18. Р.1. еί а1. Вюскет. Ркаттасок 1993, 45, 375. Соединения 1а, 1Ь, 1е и 1ν были протестированы и показали значения 1С50, меньшие 7000 нМ.
Некоторые соединения изобретения были также протестированы на предмет их воздействия ίη νίίΐΌ на 5-НТ1А рецепторы в анализе, описанном 8аηскеζ. С. еί а1. Еиг. 1. Ркагтасо1. 1996, 315, рр.245. В данном эксперименте антагонистические эффекты тестируемых соединений определяют путем измерения способности тестируемых соединений ингибировать вызванный 5-МеО-ЭМТ 5-НТ синдром.
Соединения настоящего изобретения обладают ценной активностью в качестве ингибиторов возвратного поглощения серотонина и обладают антагонистическим действием на рецепторы 5-НТ1А. Таким образом, соединения изобретения считаются полезными для лечения заболеваний и расстройств, на которые воздействует ингибирование повторного захвата серотонина и антагонистическая активность по отношению к рецепторам 5-НТ1А. Заболевания, на которые воздействует ингибирование обратного захвата серотонина, известны в данной области техники и включают аффективные расстройства, такие как депрессия, психоз, расстройства тревожного типа, включая общую тревогу, паническое состояние, обессивно-компульсивное расстройство и подобные.
Как объяснялось выше, антагонистическая активность соединений изобретения по отношению к рецепторам 5-НТ1А будет нейтрализовывать негативный возвратный механизм, вызванный ингибированием повторного захвата серотонина, и, таким образом, ожидается, что она улучшит эффект ингибирующей активности обратного захвата серотонина соединений изобретения.
Следовательно, считается, что заявленные здесь соединения особенно полезны в качестве медикаментов с быстрым началом действия для лечения депрессии. Данные соединения могут также быть полезны для лечения депрессий, не чувствительных к доступным в настоящее время 88ВК
Кроме того, в следующих двух экспериментах было найдено, что некоторые соединения изобретения имеют сродство к допаминовым Э3 и Э4 рецепторам.
Ингибирование связывания 3Н-УМ-09151-2 с допаминовыми Э4 рецепторами человека
Данным способом определяют ίη νίίΐΌ ингибирование лекарственными средствами связывания [3Н]УМ-09151-2 (0,06 нМ) с мембранами клонированных допаминовых Э4,2 рецепторов человека, экспрессированных в СНО-клетки. Модифицированный способ ΝΕΝ Ь1£е Заеосе Ргойис)8, 1пс., сертификат технических данных РСТ2533-10/96.
Ингибирование связывания [3Н]-спирерона с Э3 рецепторами человека
Данным способом определяют ίη νίίΐΌ ингибирование лекарственными средствами связывания [3Н]спирерона (0,3 нМ) с мембранами клонированных допаминовых Э3 рецепторов человека, экспрессированных в СНО-клетки. Модифицированный способ от В.С. Маскегме еί а1. Еиг. 1. Ркагт.-Мо1. Ркагт. 8ес. 1994, 266, 79-85.
Как видно из приведенного выше, соединения изобретения проявляют сродство к 5-НТ1А рецепторам, ингибирующую активность на участках обратного поглощения серотонина и сродство к допаминовым Э3 и Э4 рецепторам. Соответственно данные соединения считают полезными для лечения психиатрических и неврологических расстройств, указанных ранее.
Фармацевтическая композиция
Фармацевтические составы изобретения можно приготовить обычными способами данной области техники. Например, таблетки можно изготовить смешиванием активного ингредиента с обычными адъювантами и/или разбавителями с последующим прессованием смеси в обычной таблетирующей машине. Примеры адъювантов или разбавителей включают кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, гуммиарабик и подобные. Можно использовать любые другие адъюванты или добавки, обычно применяемые в подобных целях, такие как красители, ароматизаторы, консерванты и так далее, при условии, что они совместимы с активными ингредиентами. Раствор для инъекций можно приготовить путем растворения активного ингредиента и возможных добавок в части растворителя для инъекции, предпочтительно в стерильной воде, доведения данного раствора до требуемого объема, стерилизации раствора и заполнения им подходящих ампул или сосудов. Можно добавить лю
- 11 006203 бую подходящую добавку, обычно используемую в данной области техники, такую как тонизирующие агенты, консерванты, антиоксиданты и подобные.
Фармацевтические композиции данного изобретения или композиции, производимые в соответствии с данным изобретением, можно вводить любым подходящим способом, например перорально в виде таблеток, капсул, порошков, сиропов и подобных или парентерально в виде растворов для инъекций. Для приготовления таких композиций можно применять способы, известные в данной области техники, и можно использовать любые фармацевтически приемлемые носители, разбавители, эксципиенты или другие добавки, обычно используемые в данной области техники.
Обычно соединения изобретения вводят в виде разовой дозы, содержащей указанные соединения в количестве от около 0,01 до 1000 мг. Общая дневная доза обычно находится в интервале от около 0,05 до 500 мг, а наиболее предпочтительно от около 0,1 до 50 мг активного соединения изобретения.

Claims (19)

1. Соединение общей формулы (I) в которой Х представляет собой О, ΝΕ16, 8 или СК4К5;
Υ представляет собой -СК6К7-, -СК6К7-СК8К9-, -СК6=СК7- или СО-СК6К7-; или
X и Υ вместе образуют группу -СК4=СК5- или -СК4=СК5-СК6К7-;
Ζ является О или 8;
η равно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;
т равно 2 или 3;
А является О или 8;
является Ν, С или СН;
() является Ν, С или СН;
где пунктирная линия означает необязательную связь;
каждый из КЗ-К9 является независимо выбранным из водорода, галогена, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила, С3-8-циклоалкила, С3-8-циклоалкил-С1-6алкила, арил-С1-6-алкила, С1-6-алкокси, С1-6-алкилтио, гидрокси, формила, ацила, амино, С1-6-алкиламино, ди(С1-6-алкил)амино, ациламино, С1-6-алкоксикарбониламино, аминокарбониламино, С1-6-алкиламинокарбониламино и ди(С1-6-алкил)аминокарбониламино; и
К16 выбирают из водорода, галогена, нитро, циано, трифторметила, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, С2-6алкинила, С3-8-циклоалкила, С3-8-циклоалкил-С1-6-алкила, арил-С1-6-алкила, формила, ацила; и каждый из К10 и К11 независимо выбирают из водорода и С1-6-алкила, или они могут вместе образовывать мостик, состоящий из двух или трех метиленовых групп; и каждый из К12, К13, К14 и К15 независимо выбирают из водорода, галогена, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, С2-6-алкинила, С3-8-циклоалкила, С3-8-циклоалкил-С1-6алкила, арила, гетероарила, С1-6-алкокси, С1-6-алкилтио, С1-6-алкилсульфонила, гидрокси, формила, ацила, амино, ациламино, аминокарбонила, С1-6-алкоксикарбониламино, аминокарбониламино, С1-6-алкиламинокарбониламино, ди(С1-6-алкил)аминокарбониламино, 8Ο2ΝΕ20Ε21 и ΝΚ20Κ21, где К20 и К21 независимо представляют водород, С1-6-алкил, С3-8-циклоалкил или фенил; или где К20 и К21 вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 5- или 6-членный цикл, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, при этом данный цикл может быть необязательно замещен С1-6-алкилом или ацилом;
любые их энантиомеры, или любые их смеси, или любые их соли присоединения кислоты.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Ζ является -О-.
3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Υ представляет собой -СК6К7 или Υ представляет собой -СН2СО-.
4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Х является О или ΝΗ.
5. Соединение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что является Ν.
6. Соединение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что η равно 2, 3 или 4.
7. Соединение по п.6, отличающееся тем, что η равно 2.
8. Соединение по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что К1, К2 и К3 независимо представляют собой водород, галоген или ΟΝ.
- 12 006203
9. Соединение по любому из пп.1-8, отличающееся тем, что К.12, Я13, Я14 и Я15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-6-алкила, С2-6-алкенила, С1-6-алкокси, циано, С1-6-алкилсульфонила, ацила, нитро, трифторметила и трифторметокси.
10. Соединение по любому из пп.1-8, отличающееся тем, что Я12, Я13, Я14 и Я15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гетероарила, трифторметила, циано, С1-6-алкила, С3-8-циклоалкила, галогена, ИЯ20Я21, §О2ЫЯ20Я21, арила, С1-6-алкилсульфонила, аминокарбонила и ациламино.
11. Соединение по п.10, отличающееся тем, что Я12, Я13, Я14 и Я15 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, тиофена, трифторметила, циано, метила, этила, циклопропила, хлора, брома, фтора, пиперазинила, 1-пиперидинила, 1-пиперидинилсульфонила, метансульфонила, метилсульфидила, фениламинокарбонила и ациламино.
12. Соединение по п.1, которое представляет собой
2-{2-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-метилникотинонитрил, 1а;
2-{2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-метил-4-трифторметилникотинонитрил, 1Ь;
2-{2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-метил-4-трифторметилникотинонитрил, 1с;
2- {2-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-(тиофен-2-ил)-4-трифторметилникотинонитрил, 1б;
{2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-метилникотинонитрил, 1е;
3- {2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-2-метилпиридин, 11; 2-хлор-3-{2-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси}пиридин, 1д;
2- бром-3-{2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси}пиридин, 1й;
3- хлор-5-{2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси}пиридин, 1ί; 2-хлор-3-{2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси}пиридин, Ц;
2- бром-3-{2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси}пиридин, 1к;
3- хлор-5-{2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси}пиридин, 11;
3- {2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-2-метилпиридин, 1т;
4- {2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-3-(пиперидин1-илсульфонил) пиридин, 1η;
4-{2-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-3-(пиперидин-1-илсульфонил)пиридин, 1о;
2-{4-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]бутилсульфанил}-5-трифторметилпиридин, 1 р;
2-{4-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]бутилсульфанил}-5-трифторметилпиридин, 1с.|;
2-{4-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]бутилсульфанил}-5-трифторметилпиридин, 1г;
2-{3-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]пропилсульфанил}-5-трифторметилпиридин, 18;
2-{3-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]пропилсульфанил}-4,6-диметилникотинонитрил, 1!;
2-{3-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]бутилсульфанил}-4,6-диметилникотинонитрил, 1и;
2-{3-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]пропилсульфанил}-5-трифторметилпиридин, 1ν;
2-{3-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]пропилсульфанил}-4,6-диметилникотинонитрил, 1х;
2-{2-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}никотинонитрил, 2а;
2-{2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-3-метансульфонил-4-метил-6-фенилпиридин, 2Ь;
2-{2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-метил-6-(пиперидин-1-ил)никотинонитрил, 2с;
2-{2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-метилникотинамид, 2б;
2-{2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}никотинонитрил, 2е;
4-циано-2-{2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси}пиридин, 21;
2-{2-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-6-метилникотинамид, 2д;
2-{2-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-4-метил-6-(пиперидин-1-ил) никотинонитрил, 2й;
- 13 006203
2-{2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-4-метил-6-(4-метилпиперазин1-ил)никотинонитрил, 2ί;
6-циклопропил-2-{2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-4-трифторметилникотинонитрил, 2_);
2-{2-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этокси}-3-метансульфонил-4-метил-6фенилпиридин, 2к;
2-{3-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4,6-диметил-3-фенилсульфонилпиридин, 21;
2-{2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}пиридин, 2т;
2-{3-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4,6-диметилникотинонитрил, 2η;
6-хлор-2-{3-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-метилникотинонитрил, 2о;
5- хлор-2-{3-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}никотинонитрил, 2р;
6- хлор-2-{3-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}никотинонитрил, 2с|;
6-хлор-2-{3-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-5-фторникотинонитрил, 2г;
2-{3-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4,6-диметилникотинонитрил, 2§;
6-хлор-2-{3-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-метилникотинонитрил, 21;
5-хлор-2-{3-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4,6-диметилникотинонитрил, 2и;
5- хлор-2-{3-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}никотинонитрил, 2ν;
6- хлор-2-{3-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}никотинонитрил, 2х;
6-хлор-2-{3-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-5-фторникотинонитрил, 2у;
2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-3-он-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил]никотинонитрил, 2ζ;
2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-3-он-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил] -4,6-диметилникотинонитрил, 2аа;
6-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-3-он-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил]-4метилникотинонитрил, 2аЬ;
4- хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-3-он-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил]-6метилникотинонитрил, 2ас;
5- хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-3-он-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил] -4,6диметилникотинонитрил, 2аб;
5- хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-3-он-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил]никотинонитрил, 2ае;
6- хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-3-он-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил]никотинонитрил, 2аГ;
6-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-3-он-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил]-5фторникотинонитрил, 2ад;
2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил]никотинонитрил, 2аЪ;
2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил]-4,6-диметилникотинонитрил, 2а1;
6-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил]-4-метилникотинонитрил, 2а);
4- хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил]-6-метилникотинонитрил, 2ак;
5- хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил]-4,6-диметилникотинонитрил, 2а1;
5- хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил]никотинонитрил, 2ат;
6- хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил]никотинонитрил, 2ап;
6-хлор-2-[2-[4-(6-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-8-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил]-5-фторникотинонитрил, 2ао;
5-циано-4-{2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}пиримидин, 2ар;
- 14 006203
5-циано-4-{2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-метилсульфанил-2-фенилпиримидин, 2аср
5-циано-4-{2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}пиримидин, 2аг;
5- циано-4-{2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-метилсульфанил-2-фенилпиримидин, 2 а§;
2-{2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4,6-диметилпиримидин, 2а1; 2-{2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4,6-диметилпиримидин, 2аи;
2-{2-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-метоксиникотинонитрил, 2ау;
6- хлор-2-{2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-5-фторникотинонитрил, 2ах;
6-хлор-2-{2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-5-фторникотинонитрил, 2ау;
2-{2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-5-этилпиримидин, 2ах;
2-{2-[4-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-трифторметилпиримидин, 2Ьа;
2-{2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4,6-диметоксипиримидин, 2ЬЬ;
4-хлор-2-{2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-6-метилпиримидин, 2Ьс;
2-{2-[4-(8-циано-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилсульфанил}-4-трифторметилпиримидин, 2Ьб;
или их соли присоединения кислоты.
13. Фармацевтическая композиция, включающая по меньшей мере одно соединение формулы (I) по пп.1-12, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты, или его пролекарство в терапевтически эффективном количестве и в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.
14. Применение соединения по пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты для изготовления лекарственного средства для лечения расстройства или заболевания, на которое воздействует объединенный эффект 5-ΗΤιΑ рецепторов и допаминовых Ό4 рецепторов.
15. Применение соединения по пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты для изготовления лекарственного средства для лечения расстройства или заболевания, на которое воздействует объединенный эффект ингибирования поглощения серотонина и антагонизма 5-ΗΤ1Α рецепторов.
16. Применение соединения по любому из пп.14 и 15, где лекарственное средство предназначено для лечения аффективных расстройств, таких как общая тревога, паническое состояние, обессивнокомпульсивное расстройство, депрессия, социальная фобия и нарушение питания, и неврологических заболеваний, таких как психоз.
17. Способ лечения расстройства или заболевания живого животного организма, включая человека, на которое воздействует эффект ингибирования поглощения серотонина и антагонизма 5-ΗΤιΑ рецепторов, включающий введение указанному живому животному организму, включая человека, терапевтически эффективного количества соединения по пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.
18. Способ лечения расстройства или заболевания живого животного организма, включая человека, на которое воздействует эффект 5-ΗΤ1Α и Ό4 рецепторов, включающий введение указанному живому животному организму, включая человека, терапевтически эффективного количества соединения по пп.112 или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.
19. Способ лечения по пп.17 и 18, где расстройство или заболевание представляет собой аффективное расстройство, такое как общая тревога, паническое состояние, обессивно-компульсивное расстройство, депрессия, социальная фобия и нарушения питания, или неврологическое расстройство, такое как психоз.
EA200400102A 2001-06-29 2002-06-27 Гетероарильные производные, их получение и применение EA006203B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200101036 2001-06-29
PCT/DK2002/000435 WO2003002556A1 (en) 2001-06-29 2002-06-27 Novel heteroaryl derivatives, their preparation and use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400102A1 EA200400102A1 (ru) 2004-04-29
EA006203B1 true EA006203B1 (ru) 2005-10-27

Family

ID=8160598

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400102A EA006203B1 (ru) 2001-06-29 2002-06-27 Гетероарильные производные, их получение и применение

Country Status (27)

Country Link
US (2) US20040248883A1 (ru)
EP (1) EP1399438B1 (ru)
JP (1) JP2004535449A (ru)
KR (1) KR20040019026A (ru)
CN (1) CN1310909C (ru)
AT (1) ATE312094T1 (ru)
AU (1) AU2002344949B2 (ru)
BG (1) BG108531A (ru)
BR (1) BR0210401A (ru)
CA (1) CA2451228A1 (ru)
CZ (1) CZ2004156A3 (ru)
DE (1) DE60207857T2 (ru)
DK (1) DK1399438T3 (ru)
EA (1) EA006203B1 (ru)
ES (1) ES2252471T3 (ru)
HK (1) HK1068622A1 (ru)
HU (1) HUP0400344A2 (ru)
IL (1) IL158828A0 (ru)
IS (1) IS2425B (ru)
MX (1) MXPA03011769A (ru)
NO (1) NO326514B1 (ru)
NZ (1) NZ529460A (ru)
PL (1) PL365249A1 (ru)
SI (1) SI1399438T1 (ru)
SK (1) SK652004A3 (ru)
UA (1) UA75407C2 (ru)
WO (1) WO2003002556A1 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA03011766A (es) * 2001-06-29 2004-04-02 Lundbeck & Co As H Novedosos derivados de indol.
ES2323451T7 (es) 2001-07-20 2011-08-01 Psychogenics Inc. Tratamiento para el trastorno de hiperactividad con deficit de atencion.
CA2531170C (en) * 2003-07-02 2011-05-10 Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag Aztreonam l-lysine and methods for the preparation thereof
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
CN101084225B (zh) 2004-11-26 2011-03-02 詹森药业有限公司 具有改良的抗精神病和抗焦虑活性的异噁唑啉-吲哚衍生物
US20120283434A1 (en) 2010-01-04 2012-11-08 Enantia, S.L. Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
US8889804B2 (en) 2010-04-12 2014-11-18 Lotte Chemical Corporation Method for preparing polypropylene using transition metal compound containing thiophene-fused cyclopentadienyl ligand
WO2011129592A2 (ko) 2010-04-12 2011-10-20 호남석유화학 주식회사 올레핀 중합용 담지 촉매 및 이를 사용한 폴리올레핀의 제조방법
ES2596719T3 (es) 2010-04-12 2017-01-11 Lotte Chemical Corporation Procedimiento de preparación de un copolímero de olefin-dieno usando un compuesto de metal de transición que incluye un ligando de ciclopentadienilo de anillo condensado con tiofeno
KR100986301B1 (ko) 2010-04-12 2010-10-07 아주대학교산학협력단 테트라하이드로퀴놀린 유도체로부터 유래한 티오펜-축합고리 싸이클로펜타디에닐 4족 금속 화합물 및 이를 이용한 올레핀 중합
KR101384401B1 (ko) 2010-04-12 2014-04-25 롯데케미칼 주식회사 올레핀 중합용 담지 촉매 및 이를 사용한 폴리올레핀의 제조방법

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2667068B1 (fr) * 1990-09-26 1994-09-09 Adir Nouvelles amines alkyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
MXPA03011766A (es) * 2001-06-29 2004-04-02 Lundbeck & Co As H Novedosos derivados de indol.

Also Published As

Publication number Publication date
BR0210401A (pt) 2004-08-17
UA75407C2 (en) 2006-04-17
NO20035673L (no) 2003-12-18
DE60207857D1 (de) 2006-01-12
US20040248883A1 (en) 2004-12-09
AU2002344949B2 (en) 2007-05-24
DK1399438T3 (da) 2006-04-18
ES2252471T3 (es) 2006-05-16
US20080027071A1 (en) 2008-01-31
CZ2004156A3 (cs) 2004-05-12
WO2003002556A1 (en) 2003-01-09
NO326514B1 (no) 2008-12-22
IS2425B (is) 2008-10-15
MXPA03011769A (es) 2004-04-02
KR20040019026A (ko) 2004-03-04
CA2451228A1 (en) 2003-01-09
CN1310909C (zh) 2007-04-18
DE60207857T2 (de) 2006-07-20
HUP0400344A2 (hu) 2004-09-28
ATE312094T1 (de) 2005-12-15
SI1399438T1 (sl) 2006-04-30
SK652004A3 (en) 2004-09-08
EP1399438B1 (en) 2005-12-07
EA200400102A1 (ru) 2004-04-29
NZ529460A (en) 2005-09-30
IL158828A0 (en) 2004-05-12
IS7021A (is) 2003-11-10
BG108531A (bg) 2004-08-31
HK1068622A1 (en) 2005-04-29
NO20035673D0 (no) 2003-12-18
JP2004535449A (ja) 2004-11-25
EP1399438A1 (en) 2004-03-24
PL365249A1 (en) 2004-12-27
CN1520410A (zh) 2004-08-11
US7393845B2 (en) 2008-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7393845B2 (en) Heteroaryl derivates, their preparation and use
KR101011316B1 (ko) 피페리딘 유도체
TWI833773B (zh) 化合物
EP1339406B1 (en) Piperazine derivatives, their preparation and their use for treating central nervous system (cns) disorders
CZ20012657A3 (cs) Piperidinové, tetrahydropyridinové a piperazinové deriváty
JP2000512623A (ja) ドーパミンｄ▲下４▼レセプターアンタゴニストとしての２，４―ジアミノピリミジン誘導体
BRPI0613491A2 (pt) antagonistas de piperazina-piperidina e agonistas do receptor de 5-ht1a
EA029313B1 (ru) Производные пиперазина и их применение в качестве лекарственного средства
TWI423967B (zh) 醯胺衍生物及含有其之醫藥組合物
AU2002344949A1 (en) Novel heteroaryl derivatives, their preparation and use
CA2485537A1 (en) Novel compounds, their use and preparation
MXPA98000620A (en) (r) -5-bromo-n- (1-ethyl-4-methylhexahidro-1h-1,4-diazepin-6-il) -2-metoxy-6-methylamin-3-pyridincarboxamide, process for preparation of the same and pharmaceutical composition containing such compue
KR20070012407A (ko) 2-아미노피리미딘 유도체
JP2005082508A (ja) ２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノ−ｎ−（１−置換−４−ピペリジニル）ピリジン−３−カルボキサミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物
KR20200069330A (ko) 무스카린 m1 수용체 양성 알로스테릭 조절제로서 헤테로아릴 화합물
JP2001522887A (ja) ５−ｈｔ１ｆアゴニスト
JP2002532472A (ja) ５−ｈｔ１ａ受容体活性を有するアリールピペリジンおよびアリール−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン尿素誘導体
EA006104B1 (ru) Производные индола и их применение для лечения психических и неврологических расстройств
US7816362B2 (en) Serotonergic agents
JP2003519229A (ja) 新規ヘテロアリール誘導体、その製造方法及びその使用方法
JP2000080081A (ja) １―〔（１―置換―４―ピペリジニル）メチル〕―４―ピペリジン誘導体及びそれを含有する医薬組成物
US20080227815A1 (en) Crystal of Indole Derivative Having Piperidine Ring and Process for Production Thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU