KR20070012407A - 2-아미노피리미딘 유도체 - Google Patents

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KR20070012407A
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이페이 사토
가즈유키 하토리
다카토시 가나야마
가즈히로 요코야마
요시야 데라이
마사히로 다케우치
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아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 IKK2가 관여하는 염증성 질환 또는 자가면역 질환 등의 치료 또는 예방제로 유용한 화합물, 즉, 6-위치에 2-하이드록시페닐기를 가지며 4-위치에 피페리딘 등의 질소 원자를 하나 포함하는 포화 환기를 가지고 것을 특징으로 하는 2-아미노피리미딘 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 의약 조성물 또는 본 발명에 따른 화합물은 IKK2 저해 작용을 토대로한 우수한 항염증 작용을 가지므로, 염증성 질환 또는 자가면역 질환, 특히 류마티스 관절염의 치료 또는 예방제로서 유용하다.
2-아미노피리미딘, 염증성 질환, 자가면역 질환

Description

2-아미노피리미딘 유도체{2-AMINOPYRIDINE DERIVATIVE}
본 발명은 의약, 특히 류마티스 관절염 등의 IKK2 관련 질환의 치료 또는 예방제로서 유용한 2-아미노피리미딘 유도체에 관한 것이다.
핵인자(nucleofactor)-κB(NF-κB)는 사이토카인(TNF-α, IL-1β, IL-6 등), 케모카인(RANTES, IL-8 등) 또는 아라키돈산 대사 효소(COX-2 등) 등의 염증 반응에 기여하는 단백질의 전사 및 번역을 활성화하는 편재적인 전사 인자로, 염증성 질환 또는 자가면역성 질환 등에서의 급성 염증 반응 및 만성 염증 반응에 중요한 역할을 한다(Mol. Cell Biol. 1999; 19: 4547-51). 그 예로, 류마티스 관절염(RA) 환자의 활막 세포(synovial cell)에서 NF-κB가 핵내로 이동하여 활성화되는 것으로 확인되었고, 염증 부위에서의 사이토카인이나 에이코사노이드(eicosanoid) 등의 염증 매개체 생성에 NF-κB이 중심적 역할을 차지하는 것이 지적되어 있다(Annu. Rev. Immunol. 1994; 12:141-79).
NF-κB의 활성화를 저해하는 것은 상기 염증성 질환의 유효한 치료 방법이 될 수 있는 것으로 보인다. 예를 들면, 임상에서 널리 사용되고 있는 스테로이드, 비스테로이드성 항염증제(NSAID; 살리실레이트, 설린닥(sulindac) 등), 면역조절제(탈리도미드(thalidomide) 등) 또는 항산화제(플라보노이드 등) 등은 NF-κB 활 성화를 저해하는 작용을 가진다(Nat. Rev. Drug Discov. 2004; 3:17-26).
통상적으로, NF-κB는 억제 인자 IκB과 결합하여 세포질 내에 머무르게 된다. 세포가 사이토카인(TNF-α, IL-1β 등), 세균 또는 바이러스 산물(LPS, TAX 등), 또는 화학물질(포르볼 에스테르(phorbol ester) 등)에 의해 자극을 받으면, IκB은 IκB 키나아제(IKK1 및 IKK2)에 의해 인산화된다. 그 결과, IκB으로부터 유리된 활성형 NF-κB은 핵내로 이동할 수 있으며, 핵에서 특정한 인핸서 서열에 결합하여, 전술한 바와 같이 사이토카인 등의 전사 및 번역을 개시한다.
NF-κB의 활성화에는 IKK2가 중요하므로, IKK2를 저해하는 것이 NF-κB 활성화를 선택적으로 저해하고, 거기에 근거하여 염증을 억제하는 가장 효과적인 방법인 것으로 시사되고 있다(Nat. Rev. Drug Discov. 2004; 3:17-26). 또한, 지금까지, IKK2가 결손된 섬유아세포에서는 사이토카인 자극에 의해 NF-κB가 활성화되지 않는 것으로 나타나 있다(Science 1999; 284:321-5). 또한, 다양한 동물 모델에서, IKK2를 선택적으로 저해하는 저분자 화합물이 염증 반응을 억제하거나(Nat Rev. Drug Discov., 2004; 3:17-26), 또는 효소 활성이 결여된 IKK2의 변이체를 발현하는 동물에서 염증 반응이 억제된다는 것이 보고되어 있다(Arthritis Rheum. 2001; 44:1897-907).
근래들어, 염증성 질환 또는 자가면역 질환 등의 치료에서 TNF-α, IL-1 등의 항-사이토카인 항체와 같은 생물 제제가 주목받고 있지만, 단독으로는 치료 효과가 충분하지 않은 것으로 보고되어 있다(Nat. Rev. Drug Discov. 2003; 2:473-88). 실제로, 통상적인 임상에서는 생물 제제를 NSAID 또는 스테로이드 등과 병용 하여 사용하고 있다(Lancet 1999; 354:1932-9). 한편, 랫의 관절염 모델에서, 항TNF-α제제와 항IL-1 제제를 병용하였을때 상승적인 치료 효과가 확인되었다(Arthritis Rheum. 2001;43:2648-26). 따라서, TNF-α 및 IL-1을 첨가하여 여러가지 염증 인자를 동시에 억제하는 IKK2 저해제는 급성 및 만성 염증, 자가면역 질환의 치료에, 현재 사용되고 있는 약제보다도, 높은 약효를 나타낼 가능성이 있다.
그리고, IKK2는 항-세포자살 단백질(Bc1-2 등)의 발현 제어에 관여하고 있으며, IKK2의 저해제는 항종양 작용을 나타내는 것으로 보고되어 있다(Drug Discovery Today 2002; 7:653-63).
하기 일반식 (II)로 표시되는 피리딘 유도체는 IKK2 저해 작용을 가지며, 천식 또는 관절염 등의 치료에 유효한 것으로 시사되어 있다(특허문헌 1).
Figure 112006074140095-PCT00001
상기 식 (II)에서,
X는 CH 또는 N이고; R1은 수소 원자, 하이드록시 또는 할로겐 등이고; R2는 수소 원자 등이고; R3은 수소 원자, 하이드록시 또는 할로겐 등이고; R4는 수소 원 자, 하이드록시 또는 카르복시 등이고; R5은 수소 원자 또는 시아노 등이고; R6은 NR61R62(R61은 수소 원자 또는 C1 -6 알킬이고; R62는 H, C1 -6-알킬 또는 Ph 등임)이다. 상세한 것은 해당 공보를 참조한다.
또한, 하기 일반식 (III)으로 표시되는 피리딘 유도체는 IKK2 저해 작용을 가지며, 천식 또는 관절염 등의 치료에 유효한 것으로 기재되어 있다(특허문헌 2).
Figure 112006074140095-PCT00002
Figure 112006074140095-PCT00003
상기 식 (III)에서,
R2은 수소 원자 또는 할로겐이고; R3은 -CR31R32R33 등(R31은 수소 원자 또는 C1 -6 알킬이고; R32과 R33은 탄소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택되는 O-3개의 헤테로 원자를 포함하는 치환 가능한 5 내지 8원의 포화 헤테로 고리를 형성할 수 있음); R4는 하이드록시 카보닐, C1 -6 알카노일 또는 시아노 등이고; R5은 NR51R52(R51은 H 또는 C1 -6 알킬이고; R52는 H, C1 -6 알킬 또는 Ph 등임)이고; R11는 수소 원자 등이다. 상세한 것은 해당 공보를 참조한다.
또한, 상기 특허문헌 2의 우선권의 기초가 되는 대응 일본 출원에도, 페놀기 가 치환된 피리딘 유도체가 기재되어 있다(특허문헌 3).
한편, 하기 일반식 (IV)로 표시되는 피리미딘 유도체는 도파민 조절 작용을 가지며, 중추, 소화기 또는 순환계 질환 등의 치료에 유효한 것으로 시사되어 있다(특허문헌 4). 그러나, 상기 공보에는 IKK2 저해 작용에 대하여는 기재되어 있지 않다.
Figure 112006074140095-PCT00004
상기 식 (IV)에서,
R1은 수소 원자 또는 할로겐 등이고; Q는 1개의 치환기로 치환되며 헤테로 원자로서 질소 원자를 1개 포함하며, 탄소 원자를 통해 피리미딘 고리와 결합하는, 5 또는 6원의 단일환의 포화 헤테로 고리이고; R2는 -NRaRb (Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 탄화수소기 등임) 등이고; R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자, 탄화수소기 또는 -ORa 등이다. 상세한 것은 해당 공보를 참조한다.
또한, 특허문헌 5 및 6에는 하기 일반식 (V)로 표시되는 피리미딘 유도체가 보고되어 있다. 특허문헌 5에서는 이들 유도체가 TNF-α생산 억제 작용을 가지며HIV, 천식 또는 ARDS 등의 치료에 유효한 것으로 기재되어 있으며, 또한, 특허문헌 6에는 류마티스 관절염의 치료에 유효한 것으로 시사되어 있다. 그러나, 상기 공 보에는 IKK2 저해 작용에 대하여는 기재되어 있지 않다.
Figure 112006074140095-PCT00005
상기 식(V)에서, R3은 알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴기 등이고; R2은 수소 원자 또는 알킬기 등이고; X2는 카보닐, 카보닐옥시, 카보닐 아미노 또는 설포닐기이고; R1은 알킬, 시클로알킬, 비치환된 또는 치환된 아릴기 등이고; X1은 아미노기 또는 하이드록실기이다. 상세한 것은 해당 공보를 참조한다.
특허문헌 1: 국제공개 제02/044153호 팜플렛
특허문헌 2: 국제공개 제02/024679호 팜플렛
특허문헌 3: 특개 2002-114777호 공보
특허문헌 4: 미국 특허 제5763448호 명세서
특허문헌 5: 미국 특허 제5948786호 명세서
특허문헌 6: 특개 2003-095951호 공보
발명이 해결하려고하는 과제
본 발명의 과제는, IKK2 저해 작용을 토대로하는 강력한 항염증 작용을 가지며, 류마티스 관절염등의, 염증성 질환 또는 자가면역 질환의 치료 또는 예방에 유효한 의약 조성물을 제공하는 것이다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은 IKK2 저해 작용을 가지는 화합물에 대해 검토를 거듭한 결과, 하기 일반식으로 표시되는, 2-하이드록시페닐기를 6-위치에 가지고, 피페리딘 등의 질소 원자를 1개 포함하는 포화 환기를 4-위치에 가지는 것을 특징으로 하는, 2-아미노피리미딘 유도체가, IKK2 저해 작용을 토대로하는 우수한 항염증 작용을 가지는 것으로 확인하였으며, 이를 유효 성분으로 하는 의약 조성물이 양호한 염증성 질환 또는 자가면역 질환의 치료 또는 예방제로 가능함을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명에 따른 의약의 유효 성분인 화합물은, 피리미딘을 모핵으로 하고, 피리미딘 고리에 시아노기 등의 작용기가 없는 점에서, 상기 특허문헌 1-3에 기재된 화합물과는 구조가 상이하다. 또한, 피리미딘 고리의 6-위치에 2-하이드록시페닐 기가 직접 결합하는 점에서, 상기 특허문헌 4-6에 구체적으로 기재된 화합물과는 구조가 다르다.
즉, 본 발명은 하기 일반식 (I)로 표시되는 2-아미노피리미딘 유도체 또는 그 염을 유효 성분으로 포함하는 IKK2 저해제에 관한 것이다.
Figure 112006074140095-PCT00006
상기 식(I)에서, 각각의 기호는 다음과 같은 의미를 가진다:
R1: 동일하거나 서로 상이하며, 저급 알킬, -OH, -O-저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -S-R3, -SO-R3, -SO2-R3, -NR4(R5), -CO2-R3, -CO-NR4(R5), -NR4-CO-R0, -CN, -NO2, -O-할로게노 저급 알킬 또는 저급 알케닐렌이며, 상기 저급 알킬 및 -O-저급 알킬은 -O-R3, -NR4(R5), -CN 및 -CO2-R3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음;
R0: 저급 알킬;
R00: 저급 알킬렌;
R3, R4 및 R5: 동일하거나 서로 상이하며, H 또는 -R0;
n: 0, 1 또는 2;
E: H, -E1 또는 -D-E1;
E1: 치환될 수도 있는 시클로알킬, 치환될 수도 있는 페닐, 또는 치환될 수도 있는 단일환 또는 2환의 헤테로환기;
D: 결합, -O-, -S-, -R00-, -O-R00-, -R00-O-, -NR4-R00-, -R00-NR4-, -NR4-CO-, -CO-NR4-, -O-R00-NR4-R00-, -O-R00-O-, -O-R00-CO- 또는 -O-R00-CH(O-R3)-;
R6: H, -R00- 치환될 수도 있는 페닐 또는 -R0;
m: 0, 1, 2 또는 3;
R2: H, -R0 또는 -Z-W;
Z: -R00-, -CO-, -CO-R00- 또는 -R00-CO-;
W: -O-R3, -NR4(R5), -CR21R22R23, 치환될 수도 있는 페닐, 또는 치환될 수도 있는 단일환 또는 2환의 헤테로환기;
R21: H 또는 -R0;
R22: -R0, -O-R3 또는 -NR4(R5);
R23: -R0 또는 치환될 수도 있는 페닐임. 이하 동일함.
일반식 (I)로 표시되는 본 발명에 다른 의약의 유효 성분은, IKK2 저해 작용을 가지는 점에서, 도파민 조절 작용을 특징으로 하는 상기 특허문헌 4의 화합물, 및 TNF-α생산 억제 작용을 특징으로 하는 상기 특허문헌 5 및 6에 기재된 화합물과는 작용 효과가 다르다.
또한, 본 발명은, IKK2 저해 작용을 가지며, 염증성 질환 또는 자가면역 질환의 치료 또는 예방제로서 유용한, 하기 일반식(I')으로 표시되는 신규한 2-아미노피리미딘 유도체 또는 그의 염에 관한 것이다. 즉, 하기 일반식 (I')으로 표시되는 화합물은, m이 1 또는 2일 때 Z는 -R00-CO-인 점에서, 상기 특허문헌 4 내지 6에 기재된 화합물과는 구조가 다르다.
Figure 112006074140095-PCT00007
상기 식(I')에서, 각각의 기호는 다음과 같은 의미를 가진다:
R1: 동일하거나 서로 상이하며, 저급 알킬, -OH, -O-저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -S-R3, -SO-R3, -SO2-R3, -NR4(R5), -CO2-R3, -CO-NR4(R5), -NR4-CO-R0, -CN, -NO2, -O-할로게노 저급 알킬 또는 저급 알케닐렌이며, 상기 저급 알킬 및 -O-저급 알킬은 -O-R3, -NR4(R5), -CN 및 -CO2-R3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음;
R0: 저급 알킬;
R00: 저급 알킬렌;
R3, R4 및 R5: 동일하거나 서로 상이하며, H 또는 -R0;
n: O, 1 또는 2;
E: H, -E1 또는 -D-E1;
E1: 치환될 수도 있는 시클로알킬, 치환될 수도 있는 페닐, 또는 치환될 수도 있는 단일환 또는 2환의 헤테로환기;
D: 결합, -O-, -S-, -R00-, -O-R00-, -R00-O-, -NR4-R00-, -R00-NR4-, -NR4-C0-, -CO-NR4-, -O-R00-NR4-R00-, -O-R00-O-, -O-R00-CO- 또는 -O-R00-CH(O-R3)-;
R0: H, -R00-치환될 수도 있는 페닐 또는 -R0;
m: 0, 1, 2 또는 3;
R2: H, -R0 또는 -Z-W;
Z: -R00-, -CO-, -CO-R00- 또는 -R00-CO-이고, 단, m이 1 또는 2일 때 Z는 -R00-CO-임;
W: -O-R3, -NR4(R5), -CR21R22R23, 치환될 수도 있는 페닐, 또는 치환될 수도 있는 단일환 또는 2환의 헤테로환기;
R21: H 또는 -R0;
R22: -R0, -O-R3 또는 -NR4(R5);
R23: -R0 또는 치환될 수도 있는 페닐. 이하 동일함.
또한, 본 발명은 상기 일반식 (I')으로 표시되는 2-아미노피리미딘 유도체 또는 그의 염과, 제약적으로 허용가능한 담체를 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 의약 조성물은 IKK2 저해제이며, 보다 바람직하게는 염증성 질환 또는 자가 면역성 질환, 특히 바람직하게는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료제이다.
또는, 다른 예로, 류마티스 관절염 치료제 제조를 위한 일반식(I')으로 표시되는 2-아미노피리미딘 유도체 또는 그 염의 용도이며, 2-아미노피리미딘 유도체 또는 그의 염의 유효량을 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 류마티스 관절염의 예방 또는 치료 방법이다.
발명의 효과
본 발명에 따른 의약의 유효 성분 또는 본 발명에 따른 화합물은, 광범위한 사이토카인 생산에 관여하는 IKK2을 저해함으로써, 염증성 질환 또는 자가 면역성 질환의 모델에서 우수한 항염증 작용을 나타내는 이점이 있다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하, 본 발명을 상술한다.
본 명세서 중의 일반식의 정의에 있어서, "저급"이란 용어는 특별한 언급이 없는 한, 탄소수가 1 내지 6(이하, C1 -6로 약칭함)의 직쇄상 또는 분지상의 탄소 사슬을 의미한다. 따라서, "저급 알킬"은 C1 -6 알킬이며, 바람직하게는 C1 -4 알킬, 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필기 등의 직쇄상의 알킬, 및 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸기 등의 분지상의 알킬이다. 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필기가 특히 바람직하다.
"저급알킬렌"은 C1 -6 알킬렌이며, 바람직하게는, C1 -4 알킬렌, 특히 바람직하게는, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌기 등의 직쇄상의 알킬렌, 및 메틸메틸렌기 등의 분지상의 알킬렌이다. 메틸렌, 트리메틸렌 및 테트라메틸렌기가 특히 바람직하다.
"할로겐"은, F, Cl, Br 및 I를 나타낸다. "할로게노 저급 알킬"으로는, 바람직하게는 1개 이상의 할로겐으로 치환된 C1 -6 알킬을 의미하고, 보다 바람직하게는 1-5개의 F로 치환된 C1 -6 알킬이며, 더욱 바람직하게는, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 테트라플루오로에틸 및 펜타플루오로에틸기이다.
"시클로알킬"은, C3 -10의 고리형의 포화 탄화수소환기이며, 가교를 가질 수도 있다. 바람직하게는 단일환의 시클로알킬이며, 보다 바람직하게는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 아다만틸기이다.
"단일환의 헤테로환기"는, O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1-4개 함유하는 단일환 3-8원, 바람직하게는 5-7원 환기이며, 불포화 고리인 단일환의 헤테로아릴, 포화 고리인 단일환의 헤테로시클로알킬, 및 상기 단일환의 헤테로아릴이 부분적으로 수소화된 환기를 포함한다. 단일환의 헤테로아릴로는, 바람직하게는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴 및 옥사디아졸릴기를 들 수 있다. 단일환의 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴기가 부분적으로 수소화된 환기로는, 바람직하게는, 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라진닐, 아제파닐, 디아제파닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐기를 들 수 있다.
"2환의 헤테로환기"는, 상기 단일환의 헤테로환들간에, 또는 벤젠환과 단일환의 헤테로환이 축합된 환기이며, 바람직하게는, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살리닐, 디하이드로벤조푸라닐, 테트라하이드로퀴놀릴 및 인돌리닐기를 들 수 있다.
상기 "단일환의 헤테로환기" 및 "2환의 헤테로환기"에서, 환원자인 S 또는 N이 산화되어 옥사이드나 디옥사이드를 형성할 수도 있다. 또한, 헤테로시클로알킬, 및 헤테로아릴이 부분적으로 수소화된 환기에서는, 임의의 탄소 원자가 옥소기로 치환될 수 있다.
기 E1에서의 "단일환 또는 2환의 헤테로환기" 및, 하기 기 E2에서의 "단일환의 헤테로환기"는, 바람직하게는, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피리딜, 옥사디아졸릴이다.
"치환될 수도 있는"이란, "비치환된" 또는 "동일하거나 상이한 치환기를 1-5개를 가지는 것"을 의미한다.
예를 들면, "치환될 수도 있는 페닐" 및 "치환될 수도 있는 단일환 또는 2환의 헤테로환기"에서, 치환기는, 바람직하게는, R0, -O-R3, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -O-할로게노 저급 알킬, -CO2-R3 , -NR4(R5), -N(R4)-CO-R3, -N(R4)-SO2-R3, -CONR4(R5), -CO2-R0, -CN, -NO2, 페닐, 벤질이다. 또한, "치환될 수도 있는 시클로알킬"에서의 치환기는, 바람직하게는, R0, -O-R3, -NR4(R5), 옥소, -CO2-R3이다.
본 발명에 따른 의약의 유효 성분인 화합물의 바람직한 예는, 일반식 (I')으로 표시되는 2-아미노피리미딘 유도체 또는 그의 염이며, 보다 바람직하게는 이하의 유도체 또는 그의 염이다.
(1) R2이 H인 일반식 (I')으로 표시되는 유도체.
(2) 보다 바람직하게는, m이 1 또는 2, 특히 2인 상기 (1)에 기재된 유도체.
(3) 보다 바람직하게는, E가 H인 상기 (2)에 기재된 유도체, 또는, 하기 일반식 (I”)으로 표시되는 2-아미노피리미딘 유도체:
Figure 112006074140095-PCT00008
상기 식(I")에서, 각각의 기호는 다음과 같은 의미를 가진다:
R1: 동일하거나 서로 상이하며, 저급 알킬, -OH, -O-저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급알킬, -S-R3, -SO-R3, -SO2-R3, -NR4(R5), -CO2-R3, -CO-NR4(R5), -NR4-CO-R0, -CN, -NO2, -O-할로게노 저급 알킬 또는 저급 알케닐렌이고, 여기서, 저급 알킬 및 -O-저급 알킬은 -O-R3, -NR4(R5), -CN 및 -CO2-R3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음,
R0: 저급 알킬,
R00: 저급 알킬렌,
R3, R4 및 R5:동일하거나 서로 상이하며, H 또는 -R0,
n: 0, 1 또는 2,
R6: H 또는 -R0,
m: 1 또는 2,
L: 결합, 저급 알킬렌 또는 저급 알킬렌-0-, 여기서 저급 알킬렌은 1 내지 5개의 할로겐, 1 또는 2개의 -OH 또는 옥소기 중 어느 하나의 기로 치환될 수 있음,
E2: 치환될 수도 있는 시클로알킬, 치환될 수도 있는 페닐, 치환될 수도 있는 단일환의 헤테로환기.
(4) 보다 바람직하게는, R6이 H인 상기 (3)에 기재된 유도체.
(5) 보다 바람직하게는, R1이 -R0, -O-R3, -S-R3, 할로겐 또는 할로게노 저급 알킬이고, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸, -OH, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 또는 할로겐인 상기 (4)에 기재된 유도체.
(6) 보다 바람직하게는, n이 O 또는 1인 상기 (3)에 기재된 유도체.
(7) 특히 바람직하게는, 이하 기재된 군으로부터 선택되는, 상기 일반식 (I')으로 표시되는 유도체 또는 그의 염: 2-(2-아미노-6-피페리딘-3-일피리미딘-4-일)-4-메틸페놀, 2-(2-아미노-6-피페리딘-3-일피리미딘-4-일)-3-이소부톡시페놀, 2-(2-아미노-6-피페리딘-3-일피리미딘-4-일)-3-(시클로부틸메톡시)페놀, 2-(2-아미노-6-피페리딘-3-일피리미딘-4-일)-3-(시클로펜틸메톡시)페놀, 2-(2-아미노-6-피페리딘-3-일피리미딘-4-일)-3-[(4-브로모벤질)옥시]페놀, (+)-2-(2-아미노-6-피페리딘-3-일피리미딘-4-일)-4-에틸페놀, (-)-2-(2-아미노-6-피페리딘-3-일피리미딘-4-일)-4-에틸페놀, 2-(2-아미노-6-피페리딘-3-일피리미딘-4-일)-3-[(2-메틸시클로프로필)메톡시]페놀, 2-(2-아미노-6-피페리딘-3-일피리미딘-4-일)-3-[(1-메틸시클로프로필)메톡시]페놀, 2-(2-아미노-6-피페리딘-3-일피리미딘-4-일)-3-(2-페녹시프로폭시)페놀, 2-(2-아미노-6-피페리딘-3-일피리미딘-4-일)-3-(2,2,3,3-테트라프로폭시)페놀, 2-(2-아미노-6-피페리딘-3-일피리미딘-4-일)-3-(2-시클로프로필에톡시)페놀, (+)-2-(2-아미노-6-피페리딘-3-일피리미딘-4-일)-3-(시클로프로필메톡시)페놀, (-)-2-(2-아미노-6-피페리딘-3-일피리미딘-4-일)-3-(시클로프로필메톡시)페놀, 2-(2-아미노-6-(6-메틸피페리딘-3-일)피리미딘-4-일)-3-(시클로프로필메톡시)페놀, 2-(2-아미노-6-피페리딘-4-일피리미딘-4-일)벤젠-1,3-디올, 2-(2-아미노-6-피페리딘-4-일피리미딘-4-일)-3-(시클로프로필메톡시)페놀, 2-(2-아미노-6-피페리딘-4-일피리미딘-4-일)-3-이소부톡시페놀 및 2-[2-(2-아미노-6-피페리딘-4-일피리미딘-4-일)-3-하이드록시페녹시]-1-페닐에타논.
상기 일반식(I)로 표시되는 본 발명에 따른 의약의 유효 성분인 화합물(이하, 화합물(I)이라 약칭함), 및 일반식 (I')으로 표시되는 본 발명에 따른 화합물(이하, 화합물(I')이라 약칭함)의 바람직한 다른 예는, 이하의 화합물 또는 그의 염이다.
R1이 동일하거나 서로 상이하며, -R0, -O-R3, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -S-R3, -SO-R3, -SO2-R3, -NR4(R5), -CO2-R3, -CO-NR4(R5), -NR4-CO-R0, -CN, -R00-O-R3, -NO2 또는 -O-R00-CO2-R3이고; D가 결합, -O-, -S-, -R00-, -O-R00-, -R00-O-, -NR4-R00-, -R00-NR4-, -NR4CO- 또는 -CO-NR4-이고; R6이 H인, 화합물.
화합물(I) 또는 (I')에는 기하 이성체나 호변 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명에는 이들 이성체가 분리된 것, 또는 이의 혼합물이 포함된다.
또한, 화합물(I) 또는 (I')은 비대칭 탄소 원자를 가지는 경우가 있으며, 이것에 근거하는 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은 이들의 광학 이성체의 혼합물이나 분리된 것을 모두 포함한다.
또한, 화합물(I) 및 (I')은 제약학적으로 허용가능한 프로드럭을 포함한다. 제약학적으로 허용가능한 프로드럭은 가용매 분해(solvolysis)에 의해 또는 생리학적 조건하에서 본 발명의 NH2, OH, CO2H 등으로 변환할 수 있는 기를 가지는 화합물이다. 프로드럭을 형성하는 기로는, Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)이나 "의약품의 개발" (악마강 서점, 1990년) 제7권 분자설계 163-198에 기재된 기를 들 수 있다.
화합물(I) 또는 (I')의 염은 제약학적으로 허용가능한 염이며, 구체적으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 포름산, 아세트산, 피로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 사과산, 타르타르산, 구연산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 유기산과의 산부가 염 등을 들 수 있다. 또한, 치환기의 종류에 따라서는, 염기와의 염을 형성할 경우도 있으며, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 금속을 포함하는 무기 염기, 또는 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 라이신, 오르니틴 등의 유기염기와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 화합물(I) 또는 (I') 및 그들의 염은 각종 수화물이나 용매화물 및 결정 다형의 물질(polymorphic crystalline substrate)을 포함한다.
(제조 방법)
본 발명의 유효 성분인 화합물(I) 및 그 제약학적으로 허용가능한 염은, 그 기본 골격 또는 치환기의 종류를 토대로한 특징을 이용하여, 여러가지 공지된 합성법에 적용하여 제조할 수 있다. 이때, 작용기의 종류에 따라, 해당 작용기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기로 보호하거나, 또는 해당 작용기로 용이하게 전화가능한 기로 치환하는 것이 제조 기술상 효과적일 수 있다. 이러한 작용기로는, 예컨대, 아미노기, 수산기, 카르복시기 등이며, 그의 보호기로는 예로 그린(T.W. Greene) 및 워트(P.G.M. Wuts)의 "Protective Groupsin Organic Synthesis (제3판, 1999년)"에 기재된 보호기가 있으며, 이들을 반응 조건에 따라 적절하게 선택하여 사용하면 된다. 이러한 방법에서, 상기 보호기를 도입하여 반응을 수행한 후, 필요에 따라 보호기를 제거, 또는 원하는 기로 전환하여, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 화합물의 프로드럭은 수득한 화합물(I) 또는 원료 내지 중간체의 단계에서, 특정한 기를 도입함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상의 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에게 공지된 방법을 적용하여 행할 수 있다.
화합물(I')은 모두 화합물(I)에 포함되므로, 이하, 화합물(I)의 제조법에 대하여 설명한다.
제 1 제조법:
Figure 112006074140095-PCT00009
상기 반응식에서, P는 아미노기의 보호기 또는 R2(단, H 제외함)이다. 이하 동일함.
본 제조법은 디케톤 유도체(1)와 구아니딘(2)으로 고리화 반응을 행하여, 본 발명에 따른 화합물(I)을 제조하는 방법이다. 본 발명에 따른 화합물들 중, 특히 R2로 H를 가지는 화합물(Ia)은, 동일 부위에 아미노기의 보호기를 가지는 화합물을 사용하여 고리화 반응을 행한 후에, 상기 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다.
고리화 반응은 화합물(1)과 구아니딘(2)을 동량 또는 구아니딘(2)을 과량 사용하여, 반응에 불활성인 용매중에서, 실온 내지 가열 환류하에 통상적으로 1시간 내지 3일간 교반함으로써 행한다. 용매로는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류; 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란(THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류; 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드(DMF), N-메틸피롤리돈(NMP), 디메틸설폭사이드(DMSO), 피리딘, 루티딘 등을 이용할 수 있지만, 이들로 한정되지 않고 반응에 불활성인 용매라면 모두 사용가능하다.
아미노 보호기를 가지는 화합물에서 해당 보호기의 제거는, "Protective Groups in Organic Synthesis (제3판)"에 기재된 방법을 적용할 수 있다.
(제 2 제조법)
Figure 112006074140095-PCT00010
상기 반응식에서, L은 할로겐 등의 이탈기 또는 -OH이며, 이하 동일하다.
일반식 (I)로 표시되는 화합물들 중에서, 질소를 함유하는 포화 환의 질소 원자 상에 아실기 또는 알킬기를 가지는 화합물은, 예를 들면, 이하의 반응을 이용하여 제조할 수 있다.
(1) 아미드화:
화합물(Ib)은 제 1 제조법에 의해 수득되는 화합물(Ia)과 카르복시산 또는 이의 반응성 유도체(4)를 아미드화 반응을 통해 제조할 수 있다. 여기서, 화합물(4)의 L이 OH인 유리 카르복시산을 이용할 경우, 화합물(Ia)과 카르복시산(4)을 축합제의 존재하에서 탈수 축합시키는 방법을 이용할 수 있다. 축합제 및 반응 조건은, 예컨대, 일본 화학회편 "실험 화학강좌(제4판)" 22권 (1992년) (마루젠) 등에 기재된 방법을 참고할 수 있다. 화합물(4)의 L이 이탈기인 화합물, 즉, 카르복시산의 반응성 유도체를 이용할 경우, 화합물(Ia)을 반응성 유도체(4)와 염기의 존재하 또는 비존재하에서 반응시키는 방법을 이용할 수 있다. 상기 경우의 염기 및 반응 조건은, 예컨대 일본 화학회편 "실험 화학강좌(제4판)" 22권 (1992년) (마루젠) 등에 기재된 방법을 참고할 수 있다.
(2) 환원성 아미노화
화합물(Ic)은 제 1 제조법에 의해 수득된 화합물(Ia)과 알데히드 유도체(5)의 환원성 아미노화 반응을 통해 제조할 수 있다. 반응은, 예를 들면 일본 화학회편 "실험 화학강좌(제4판)" 20권 (1992년) (마루젠) 등에 기재된 방법을 참고하여 실시할 수 있다.
(제3 제조법)
Figure 112006074140095-PCT00011
일반식 (I)으로 표시되는 화합물들 중, m이 2이고 R2로 H를 가지는 화합물(Id)은, 피리딘 유도체(6)의 환원 반응으로 제조할 수 있다.
환원 반응은 피리딘 유도체(6) 및 각종 금속 촉매를 반응에 불활성인 용매중에서 수소분위기하에 교반하여 수행된다. 본 제조법에서 이용할 수 있는 금속 촉매 및 반응 조건은, 예컨대 일본 화학회편 "실험 화학강좌(제4판)" 26권 (1992) (마루젠) 등에 기재된 방법을 참고할 수 있다.
(제4 제조법) 기타 제조법:
각종 작용기를 가지는 화합물은, 당업자에게 자명한 방법 또는 공지된 제조법, 또는 그 변형된 방법을 적용하는 것에 의해서도 제조할 수 있다. 예를 들면, 일반식 (I)으로 표시되는 화합물을 원료로서, 하기 반응을 치환기 R1 또는 R2의 변환에 적용함으로써, 화합물(I)의 일부를 제조할 수 있다.
(1) 화합물(I) 중에서, R1이 -O-R0인 화합물(Ie)은, R1이 -OH인 본 발명의 화합물의 알킬화 반응에 의해 제조할 수 있다. 본 반응은, 예를 들면 일본 화학회편 "실험 화학강좌(제4판)" 20권 (1992년) (마루젠) 등에 기재된 방법을 참고하여 실시할 수 있다.
(2) 화합물(I) 중에서 R2가 수산기인 화합물(If)은, R2가 카르보닐기인 본 발명에 따른 화합물의 환원 반응에 의해 제조할 수 있다. 본 반응은, 예를 들면 일본 화학회편 "실험 화학강좌(제4판)" 20권 (1992년) (마루젠) 등에 기재된 방법을 참고하여 실시할 수 있다.
(3) 화합물(I) 중에서 R1이 페닐기 등인 화합물(Ig)은, R1이 할로겐인 본 발명에 따른 화합물의 아릴 커플링 반응을 통해 제조할 수 있다. 본 반응은, 예를 들면 Chem. Rev., 1995, 95, 2457. 등에 기재된 방법을 참고하여 실시할 수 있다.
(원료 화합물의 제조)
전술한 제조법에서 사용ㅎ하는 원료 화합물은, 예를 들면 하기 합성 경로를 따라서 제조할 수 있다.
Figure 112006074140095-PCT00012
화합물(1)은 2-하이드록시아세토페논 유도체(7)와 카르복시산(8)의 에스테르화 반응을 통해 축합한 후, 제조되는 부가체(9)를 염기로 처리하여 전위 반응을 행함으로써, 제조할 수 있다.
에스테르화 반응에서, 화합물(7)과 카르복시산(8)을 축합제의 존재하에서 탈수 축합시키는 방법을 이용할 수 있다. 이의 축합제 및 반응 조건은, 예를 들면 일본 화학회편 "실험 화학강좌(제4판)" 22권 (1992년) (마루젠) 등에 기재된 방법을 참고할 수 있다. 바람직하게는, 피리딘 용매 중에서 실온 내지 환류 온도로 동량 내지 5 당량의 옥시염화인을 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 또한, 전이 반응은 방향족 탄화수소류, 에테르류 등의 용매중에서 바람직하게는 실온 내지 환류 온도로 동량 내지 5 당량의 수소화나트륨 또는 포타슘 tert-부톡시드 등의 염기로 처리함으로써 행할 수 있다.
Figure 112006074140095-PCT00013
화합물(6)은 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘(10)과 2-하이드록시페닐보론산 유도체(11)의 아릴 커플링 반응시켜 화합물(12)을 제조한 후, 피리딜보론산 유도체(13)와 다시 아릴 커플링 반응을 행함으로써, 제조할 수 있다.
아릴 커플링 반응은 금속 촉매의 존재하에서 행하지만, 바람직하게는 팔라듐 촉매를 이용할 수 있다. 커플링 반응에서의 촉매 및 반응 조건은, 예를 들면 Chem. Rev., 1995, 95, 2457. 등에 기재된 방법을 참고할 수 있다.
이와 같이 하여 제조된 화합물(I)은 유리된 상태나 또는 통상적인 방법에 의한 염 생성 처리를 실시하여 그 염으로서 분리 및 정제할 수 있다. 분리 및 정제는 추출, 농축, 증류 제거, 결정화, 여과, 재결정, 각종 크로마토그래피 등의 통상의 화학적 조작을 적용하여 수행한다.
각종 이성체는 이성체간의 물리화학적인 성질 차이를 이용하여 통상적인 방법으로 분리할 수 있다. 예로, 광학 이성체는 라세미 화합물을 광학적으로 활성인 유기산(타르타르산 등)과의 부분 입체 이성질체 염으로 유도한 후, 분별 결정화하는 방법, 또는 키랄 충전재를 이용한 컬럼 크로마토그래피 등의 방법에 의해, 각각 분리 정제할 수 있다. 또한, 광학 활성 화합물은 적절한 광학 활성 화합물을 원료로 이용하여 제조할 수도 있다. 또한, 부분 입체 이성질체의 혼합물도 분별 결정화 또는 크로마토그래피 등으로 분리할 수 있다.
(시험 방법)
본 발명의 유효 성분인 화합물(I)의 효과는 이하의 약리 시험에 의해 확인되었다.
(1) 랫 IKK2 효소 저해 평가
(i) 효소 제조:
랫 IKK2(Genbank AF115282)의 ORF를 랫 췌장 cDNA 라이브러리로부터 클로닝하고, FLAG-tag을 붙인 형태로 Sf9 세포주에서 발현시킨 다음, 세포 용해액(50 mM Tris-HCl pH 7.5, 0.15 M NaCl, 1% NP-40, 10% 글리세롤, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA pH 7.5, 1 mM Na3VO4, 5 mM p-니트로페닐포스페이트, 10 mM β-글리세로포스페이트, 1 mM DTT, 1 mM PMSF, 10 μg/ml 루펩틴(Leupeptin), 10 μg/ml 어프로티닌(Aprotinin, Sigma))에 세포를 용해하여 세포 추출액을 대량 제조하고, 이를 항-FLAG M2 항체(Sigma)로 정제하였다. 이상의 실험 조작은, 공지된 방법(Sambrook, J. et al, "Molecular Cloning-A Laboratory Manual", Cold Spring Harabor Laboratory, NY, 1989) 등의 유전자 조작 실험 메뉴얼이나 시약 등에 첨부된 지시서에 따랐다. 정제한 랫 IKK2은 효소 보존액(20 mM Tris-HCl pH 7.5, 10% 글리세롤, 12.5 mM β-글리세로포스페이트, 0.5 mM EDTA, 0.5 mM EGTA, 0.05% Brij35, 1 mM DTT, 1 mM PMSF(Sigma)) 중에 -80 ℃로 보존하였다.
(ii) 효소 검정/정량
상기 정제한 랫 IKK2, 1X 효소 반응 완충액(20 mM Tris-HCl pH 7.5, 12.5 mM β-글리세로포스페이트, 20 mM mgCl2, 0.1 mM DTT), 0.01% BSA(Sigma), 0.5 μM ATP, 0.2 μM 비오틴화 기질 펩티드(랫 I-kappa B alpha (Genbank Q63746)의 아미노산 잔기 18번 내지 49번) 및 화합물을 용해한 DMSO 용액을, 384웰 플레이트(카탈로그 번호3677: 코닝사)에 총량 10 ㎕로 두고, 실온에서 90분간 방치하였다. 그 후, 10 ㎕의 반응 정지액(100 mM Hepse pH 8, 0.01% BSA, 0.8 M KF, 50 mM EDTA pH 8, 1% 트리톤 X-100, 항인산화 I-kappa B alpha 항체(Santa Cru)의 유로피움 크립테이트 표지물), 스트렙토아미빈으로 표지된 XL665(일본 세링)을 첨가하여 30분간 보온한 후, DISCOVERY(Perkin-Elmer)에서 측정하였다. 피검 화합물의 랫 IKK2 효소 활성 저해 작용은 하기 계산식으로 구하였다. 그리고, 각 용량에 대해 독립적으로 3회 시험하였다.
(계산식)
피검 화합물에 의한 저해율(%)=((화합물 무첨가 및 랫 IKK2 첨가 상태에서의 평균값)-(피검 화합물 첨가 및 랫 IKK2 첨가 상태에서의 평균값)) / ((화합물 무첨가 및 랫 IKK2 첨가 상태에서의 평균값)-(랫 IKK2가 무첨가 상태에서의 평균값)) x 100
각 용량의 저해율(%)로부터, 프로빗 분석법(probit analysis)으로 50% 저해(IC50)를 산출하였다. 예를 들면, 실시예 140의 화합물은 2.9 nM의 IC50값을 나타낸다. 또한, 실시예 1, 5, 10, 12, 13, 14, 17, 19, 21, 22, 23, 26, 28, 37, 40, 44, 46, 47, 48, 65, 78, 81, 85, 89, 90, 92, 99, 100, 101, 103, 104, 106, 108, 126, 136, 137, 141, 142, 143, 145, 146 및 147의 화합물은 0.5 μM 이하의 IC50 값을 나타내었다.
한편, 상기 특허문헌 6에 기재된 화합물(피검화합물 1)은 상기 시험에서 10 μM에서도 저해 작용을 나타내지 않았다.
상기 결과들로부터, 일반식(I)의 화합물은 강력한 IKK2 저해 작용을 가진다는 것이 확인되었다.
(2) 마우스 LPS-유도성 TNF-α 생산 모델
생후 6주된 암컷 Balb/c마우스를 대조군과 피시험 물질 투여군으로 나누었다. 0.9%의 생리 식염수중의 10 μg/마우스 LPS를 포함하는 용액을, 대조군 마우스에 복강내 투여하였다. 피시험 물질 투여군의 마우스에는 LPS 투여 60분 전에 본 발명의 화합물을 경구 투여하였다. 디에틸에테르 마취하에, LPS 투여 90분 후에 피시험 물질 투여군 마우스 및 대조군 마우스의 하대 정맥에서 채혈하고, 헤파린 처리하여, 혈장을 4 ℃로 10분간 10000 rpm으로 원심분리하고, 이후 PBS(pH 7.4)로 2배로 희석하였다.
샘플내 TNF-α농도는 ELISA 키트(Pharmingen, San Diego, CA)를 이용하여 정량하였다. 대조군의 평균에 대한 피시험 물질 투여군의 억제율을 산출하여, 평균값을 나타내었다.
이하에, 화합물(I) 30 mg/kg 경구 투여시 억제율을 예시한다.
실시예 번호(억제율): 22(73%), 65(75%), 79(64%), 81(87%), 85(85%), 89(87%), 103(70%), 104(86%), 106(82%), 140 (86%), 141(86%), 142(90%).
상기 결과로부터, 화합물(I)의 강력한 TNF 생산 저해 작용이 확인되었다.
전술한 바와 같이, IKK2는 NF-κB을 통하여 다수의 사이토카인 등의 전사 및 번역을 조절하는 효소이며, IKK2의 저해로 여러가지 사이토카인의 생산이 억제된다. 본 시험은 사이토카인의 하나로서 염증에 대한 병의 용태에 중요한 TNF-α을 지표로 사용하여, 화합물(I)에 의한 사이토카인의 생산 억제 효과를 평가한 것이다. 이러한 결과는, 화합물(I)은 본 시험에서 강력한 TNF 생산 저해 작용을 나타내었다. 화합물(I)의 IKK2 효소 저해 작용 평가의 결과와 조합하면, 상기 화합물이 IKK2의 저해를 기초로한 광범위한 사이토카인의 전사 및 번역을 억제할 수 있을 가능성이 있다는 것을 제시하는 것이다. 실제로, 이하의 생체내 시험에서도 화합물(I)은 양호한 항염증 작용을 나타내었다.
(3) 랫 카라게닌(carrageenan) 발 부종 모델
동물의 체중 측정 후, 5마리의 체중의 평균값이 각 군에 균등하도록 군 분류하였다. 그 후, 피시험 물질(대조군은 용매 10 mL/kg)을 경구 투여하고, 약물 투여 30분 후에 Sprague-Dawley계 웅성 랫(생후 6-10주, 웅성, 일본 SLC사)의 오른쪽 발바닥 피하에 1% 카라게닌(시그마알드리치, 일본) 용액을 100 ㎕ 주입해 염증을 야기하였다. 염증 야기 3시간 후에 에테르로 깊이 마취시켜 치사시키고, 좌우 발꿈치 아래 조직을 절단하여 중량을 측정하였다.
결과는 각 개체마다 카라게닌을 투여한지 3시간 후에 카라게닌을 투여한 오른발 중량에서 카라게닌을 투여하지 않은 왼발 중량을 뺀 중량의 차이(g)로 산출하고, 대조군의 평균에 대하여 억제율을 산출하였다. 대조군과 피시험 물질 투여군과의 다군 비교는 Dunnett의 다중 비교 검정을 행하고, P값이 0.05 미만인 경우에 통계적으로 유의하였다. 이상의 모든 통계 해석은 SAS로 수행하였다.
화합물(I)은 본 시험에서 우수한 항염증 작용을 나타내었다. 예를 들면, 실시예 21의 화합물은 30 mg/kg 경구 투여시 30%의 억제 활성을 나타내었다. 또한, 실시예 23의 화합물은 50%의 억제 활성을 나타내었다.
한편, 상기 특허문헌 6에 기재된 화합물(피검 화합물1)은 본 시험에서 50 mg/kg 수준에서 유의한 억제 작용을 나타내지 않았다. 또한, 항 류마티즘제로서 일반적으로 사용되는 메토트렉세이트 역시 본 시험에서는 작용을 나타내지 않았다.
이러한 결과로부터, 본 발명의 IKK2 저해제가 급성 염증에 대해 우수한 억제 작용을 가지는 것이 확인되었다.
(4) 콜라겐 유발성 관절염 모델
랫 콜라겐 유발성 관절염에 대한 작용은 The Japanese Journal of Pharmacology, 1997 Aug;74(4):313-22에 기재된 방법을 일부 변형한 방법을 이용하여 평가하였다.
아세트산으로 3배로 희석한 소 유래 타입2 콜라겐(코스모바이오) l mg/mL 용액의 10 mL을 프레운드 불완전 보조제(Adjuvant Incomplete Freund (Difco))와 동량 혼합하고, 혼화 유탁시킨 감작에 이용하는 에멀젼을 제작하였다. 대조군 랫 및 피시험 물질 투여군 랫의 미근부(tail root)를 에탄올로 소독하고, 콜라겐 200μg을 포함하는 0.4 mL의 에멀젼을 진피내 주입함으로써 콜라겐 감작하여, 관절염을 야기하였다. 무 감작군 랫에는 콜라겐 감작을 수행하지 않았다. 대조군 랫에는 0.5% 메틸셀룰로오스 10 mL/kg을 경구 투여하였다. 피시험 물질 투여군 랫에는 본 발명의 화합물을 경구 투여하였다. 투여는 감작 1주일 후부터 14일간 행하였다. 염증의 정도는 사지에 대하여 관절염 스코어를 측정하여(스코어링), 판단하였다. 즉, 육안 확인으로 각 관절염의 증상을 4단계(0: 정상, 1: 발적 및 경도한 부어오름, 2: 중간 정도의 부어오름, 3: 심한 정도의 부어오름 또는 관절부 강직)으로 분류하고, 사지에 대한 수치 합을 관절염 스코어로 하였다. 스코어링은 발증시로부터 격일로 수행하였다. 관절염 누적 수치는 각 스코어링 날의 관절염 수치를 개체마다 합계하여 산출하였다. 대조군의 관절염 누적 수치 평균에 대한 피시험 물질 투여군의 억제율을 산출하고, 평균값을 나타내었다.
화합물(I)은 본 시험에서 우수한 항염증 작용을 나타내었다. 예로, 실시예 37, 85 및 92의 화합물은 30 mg/kg 경구 투여시 거의 100%에 가까운 억제율을 나타내었다.
또한, 마우스 콜라겐 유발 관절염에 대한 작용은 The Japanese Journal of Pharmacology, 2002 Apr; 88(3):332-340에 기재된 방법으로 평가하였다. 본 발명에 따른 화합물은 억제 작용을 나타내었다.
이러한 결과로부터, 본 발명의 IKK2 저해제가 만성 염증에 대해 우수한 치료 효과를 가지는 것이 확인되었다.
이상의 시험 결과에 의해, 본 발명에 따른 화합물은 강력한 IKK2 저해 활성을 가지며, 이에 기초하여 사이토카인 생산, 또는 급성 염증 및 만성 염증 모두에 유효성을 나타내는 것으로 확인되었다.
본 발명의 IKK2 저해제인 의약 조성물은 통상 제제화에 이용할 수 있는 담체나 부형제, 그 밖의 첨가제를 이용하여 제조된다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 가루약, 물약 등에 의한 경구 투여, 또는 정맥 주사, 근육내 주사 등의 주사제, 또는 좌제, 경피제, 비강제(pernasality) 또는 흡입제 등의 외용제에 의한 비경구 투여일 수 있다. 투여량은 증상, 투여 대상의 연령, 성별 등을 고려하여 각각의 경우에 따라 적절하게 결정되지만, 통상적으로, 경구 투여될 경우, 성인 1일당 O.OO1 mg/kg 내지 1OO mg/kg 정도이며, 이것을 1회로 또는 2-4회로 나누어서 투여한다. 또한, 증상에 따라 정맥투여될 경우에는, 통상적으로, 성인 1회당 O.OOO1 mg/kg 내지 10 mg/kg의 범위에서 1일에 1회 내지 복수 회 투여된다. 또한, 흡입될 경우에는, 통상적으로, 성인 1회당 O.OOO1 mg/kg 내지 1 mg/kg의 범위에서 1일에 1회 내지 복수 회 투여된다.
본 발명의 경구 투여를 위한 고체 조성물은 정제, 가루약, 과립제 등을 이용할 수 있다. 이러한 고체 조성물에서 1개 또는 그 이상의 활성 물질은, 하나 이상의 불활성한 부형제, 예를 들면 유당, 만니톨, 포도당, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산 마그네슘 등과 혼합된다. 조성물은 통상의 방법으로 불활성한 첨가제, 예를 들면 스테아르산 마그네슘 등의 활택제나 카르복시메틸 스타치 나트륨 등의 붕괴제, 용해 보조제를 함유할 수 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당 또는 위용성 또는 장용성 코팅제로 피막할 수도 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은, 약제학적으로 허용가능한 유제, 물약, 현탁제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함하며, 일반적으로 이용할 수 있는 불활성 용제, 예를 들면 정제수, 에탄올을 포함한다. 이러한 조성물은 불활성한 용제 이외에도 가용화제, 습윤제, 현탁화제와 같은 보조제, 감미제, 조미제, 방향제, 방부제를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 주사제는, 무균의 수성 또는 비수성의 물약, 현탁제, 유제를 포함한다. 수성의 용제로는, 예를 들면 주사용 증류수 및 생리식염수가 있다. 비수성의 용제로는, 예를 들면 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류, 폴리솔베이트 80(상품명) 등이 있다. 이러한 조성물은 또한 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해 보조제를 포함할 수 있다. 이들은, 예를 들면 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과 및 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물로 제조한 다음, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해, 현탁하여 사용할 수도 있다.
흡입제나 비강제 등의 경점막제는 고체, 액체, 반고체형으로 이용할 수 있으며, 종래 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 예를 들면, 락토스나 전분과 같은 부형제, 또는, pH 조정제, 방부제, 계면활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등을 적절하게 첨가할 수 있다. 투여는 적당한 흡입 또는 블로잉(blowing) 장치 사용할 수 있다. 예를 들면, 계량 투여 흡입 장치 등의 공지된 장치나 분무기를 사용하여, 화합물을 단독으로, 또는 처방된 혼합물의 분말로, 또는 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은 일회 또는 다수회의 투여용일 수도 있으며, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수도 있다. 또한, 적당한 추진제(propellant), 예를 들면, 클로로플루오로알칸, 하이드로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 바람직한 기체를 사용한, 가압 에어로졸 스프레이 등의 형태일 수 있다.
외용제로는 이외에 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 습포제(poultices), 분무제, 로션제, 점안제, 눈연고 등을 포함한다. 일반적으로 이용할 수 있는 연고 기제, 로션 기제, 수성 또는 비수성의 물약, 현탁제, 유제 등을 함유한다. 예를 들면, 연고 또는 로션 기제는 폴리에틸렌글리콜, 카르복시비닐 폴리머, 백색 바셀린(white petrolatum), 백밀납(bleached beeswax), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 모노스테아르산글리세린, 스테아릴알코올, 세틸알코올 라우로마크로골(lauromacrogol), 소르비탄 세스퀴올레이트 소르비탄 등을 들 수 있다.
이하, 실시예를 들어 본 발명에 따른 화합물(I)의 제조 방법을 더욱 상세하게 설명한다. 본 발명에 따른 화합물은 하기 실시예에 기재된 화합물로 한정되지 않는다. 또한, 원료 화합물의 제조 방법을 참고예에 기재한다.
참고예 1
1-(2,6-디하이드록시-4-메틸페닐)에타논, 탄산칼륨, 요오드화칼륨 및 DMF의 혼합물에, (브로모메틸)시클로프로판을 첨가한 후, 60 ℃에서 4시간 반응시킴으로써, 1-[2-(시클로프로필메톡시)-6-하이드록시-4-메틸페닐]에타논을 수득하였다.
FAB-MS(M+H)+: 221
참고예 2
4-(메틸설파닐)페놀에 아르곤 분위기하에 티타늄 테트라클로라이드를 첨가하 여 실온에서 2시간 교반하였다. 계속하여, 아세틸클로라이드를 첨가하고, 120 ℃에서 2시간 반응시킴으로써, 1-[2-하이드록시-5-(메틸설파닐)페닐]에타논을 수득하였다.
ESI-MS(M-H)-:181
참고예 3
에틸 7-옥소아제판-4-카르복실레이트의 THF 용액에 9-보라바이사이클로 [3.3.1]노난(9-BBN) 이량체를 첨가하여 60 ℃에서 3시간 교반하고, 실온까지 우선 방냉한 다음 에탄올아민을 첨가하고, n-펜탄으로 희석하였다. 생성된 백색 침전물을 셀라이트 여과로 제거하고, 여과액의 용매를 증류 제거하여 에틸 7-아제판-4-카르복실레이트를 수득하였다.
FAB-MS(M+H)+:172
참고예 4
에틸 7-아제판-4-카르복실레이트의 클로로포름 용액에, 빙냉하에서 디-tert-부틸 디카르보네이트를 첨가하여 실온에서 철야 교반한 후, 용매를 증류 제거하여 1-tert-부틸-4-에틸 아제판-1,4-디카르복실레이트를 수득하였다. 상기 화합물을 메탄올에 용해하고, 수산화칼륨(1.0 당량)의 메탄올 용액을 첨가하여 가수분해함으로써, 1-(tert-부톡시카보닐)아제판-4-카르복시산을 수득하였다.
FAB-MS(M+H)+:244
참고예 5
빙냉하에, 1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-카르복시산, 2-하이드록시아세토페논 및 피리딘의 혼합 용액에 옥시염화인을 첨가한 후, 60 ℃에서 30분간 반응시킴으로써, 3-(2-아세틸페닐)-1-tert-부틸 피페리딘-1,3-디카르복실레이트를 수득하였다.
FAB-MS(M+H)+:348
참고예 6
빙냉하에, 3-(2-아세틸페닐)-1-tert-부틸 피페리딘-1,3-디카르복실레이트의 THF 용액에 소듐 하이드라이드를 첨가한 후, 60 ℃에서 30분간 반응시킴으로써, tert-부틸 3-[3-(2-하이드록시페닐)-3-옥소프로파노일]피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
FAB-MS(M+H)+:348
참고예 1의 방법과 동일하게 하여, 하기 표 1의 참고예 7-12의 화합물을, 참고예 5과 동일하게 하여 하기 표 2의 참고예 13-31 및 하기 표 3의 참고예 32-42의 화합물을, 참고예 6과 동일하게 하여 하기 표 4의 참고예 43-65 및 하기 표 5의 참고예 66-72의 화합물을, 참고예 5 및 참고예 6과 동일하게 2단계 연속 반응을 수행하여 하기 표 6의 참고예 73-75의 화합물을, 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다.
참고예 7-75의 화합물의 구조 및 물리화학적 데이터는 표 1-6에 각각 나타낸다.
참고예 76
(1) 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘의 1,4-디옥산 용액에 2-하이드록시페닐 붕산, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 2 M 소듐 카보네이트 수용액을 첨가하여 100 ℃에서 철야 교반하였다. 반응액을 통상의 방법으로 처리함으로써, 2-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)페놀을 밝은 회색빛이 도는 황색 고체로 수득하였다.
(2) 이어, 상기 화합물의 1,4-디옥산 용액에 6-메틸피리딘-3-일붕산, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔리듐 및 2 M 소듐 카보네이트 수용액을 첨가하여 95 ℃에서 철야 교반하였다. 반응액을 통상의 방법으로 처리함으로써, 2-[2-아미노-6-(6-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-일]페놀을 황색 고체로 수득하였다.
FAB-MS(M+H)+:279
참고예 77
메탄올 250 ml 및 아세트산에틸 150 ml의 혼합 용액중의 27 g의 tert-부틸 3-{3-[2-(벤질옥시)-6-하이드록시페닐]-3-옥소프로파노일}피페리딘-1-카르복실레이트 용액 10% 팔라듐-카본 500 mg을 첨가하여 수소분위기하에서 3시간 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트에서 여과한 후, 용매를 증류 제거하여 tert-부틸3-[3-(2,6-디하이드록시페닐)-3-옥소프로파노일]피페리딘-1-카르복실레이트 21.5 g을 회색 고체로 수득하였다.
FAB-MS(M+H)+:364
참고예 4의 방법과 동일하게 하기 표 9에 나타내는 참고예 90의 화합물을, 참고예 5의 방법과 동일하게 하기 표 7에 나타내는 참고예 78-83의 화합물 또는 하기 표 9에 나타내는 참고예 91의 화합물을, 참고예 6의 방법과 동일하게 하기 표 8에 나타내는 참고예 84-89의 화합물 또는 하기 표 9에 나타내는 참고예 92의 화합물을, 참고예 8의 방법과 동일하게 하기 표 9에 나타내는 참고예 93-94의 화합물을, 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다.
참고예 78-94의 화합물의 구조 및 물리 화학적 데이터를 표7-9에 각각 나타낸다
실시예 1
(1) 빙냉하에, 염산 구아니딘 4.12 g의 THF 50 ml 용액에 수소화나트륨 1.73 g을 첨가한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 에탄올 50 ml 및 tert-부틸3-[3-(2-하이드록시페닐)-3-옥소프로파노일]피페리딘-1-카르복실레이트 5.00 g을 첨가하여, 70 ℃에서 8시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 수득된 잔사에 물 150 ml을 첨가하고, 1 M 염산수용액으로 중화한 다음 아세트산에틸 150 ml로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수(100 ml)로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥사:아세트산에틸=9:1-2:1)로 정제함으로써, tert-부틸3-[2-아미노-6-(2-하이드록시페닐)피리미딘-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트 3.77 g을 황색 고체로 수득하였다.
(2) 이어서, 상기 화합물 3.77 g에 2 M 염화수소-디옥산 용액 60 ml을 첨가 하고, 실온하에서 19시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 얻어진 고체를 아세토니트릴로 세정함으로써, 2-(2-아미노-6-피페리딘-3-일피리미딘-4-일)페놀 디하이드로클로라이드 3.52 g을 황색 분말로 수득하였다.
실시예 2
2-(2-아미노-6-피페리딘-3-일피리미딘-4-일)페놀 300 mg의 아세토니트릴/DMF(1/1) 5 ml 혼합 용액에, 탄산칼륨 422 mg, 요오드화메틸 0.05 ml을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 물 50 ml 및 클로로포름 50 ml을 첨가하여, 석출된 고체를 여과하였다. 여과액을 분리한 후, 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조해 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올:암모니아수 = 99:1:0.1 - 90:10:1)로 정제한 후, 얻어진 고체를 아세토니트릴-디에틸에테르 혼합 용매로 세정함으로써, 2-[2-아미노-6-(1-메틸피페리딘-3-일)피리미딘-4-일]페놀 35 mg을 담황색 분말로 수득하였다.
실시예 3
염산 구아니딘 18.26 g, 및 tert-부틸3-{3-[2-(벤질옥시)-6-하이드록시페닐]-3-옥소프로파노일}피페리딘-1-카르복실레이트 28.89 g을 원료로 이용하고, 실시예 1(1)과 같은 반응에 의해, tert-부틸3-{2-아미노-6-[2-(벤질옥시)-6-하이드록시페닐]피리미딘-4-일}피페리딘-1-카르복실레이트 11.11 g을 담녹색 분말로 수득하였다.
실시예 4
tert-부틸3-{2-아미노-6-[2-(벤질옥시)-6-하이드록시페닐]피리미딘-4-일}피페리딘-1-카르복실레이트 2.00 g에, 메탄올 25 ml, 아세토니트릴 25 ml, DMF 10 ml 및 10% 팔라듐-탄소 200 mg을 첨가하여, 수소분위기하 실온에서 4.5시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트를 통하여 여과한 후, 여과액을 농축하여 얻어진 고체를 클로로포름으로 세정함으로써, tert-부틸3-[2-아미노-6-(2,6-디하이드록시페닐)피리미딘-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트 1.43 g을 담녹색 분말로 수득하였다.
실시예 5
(1) tert-부틸3-[2-아미노-6-(2,6-디하이드록시페닐)피리미딘-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트 310 mg과, 탄산칼륨 556 mg 및 DMF 6 ml의 용액에, 요오드화 에틸151 mg을 첨가하여 50 ℃에서 16시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 50 ml을 첨가하고, 포화 염화 암모늄 수용액 50 ml로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시켜 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸로 세정함으로써, tert-부틸3-[2-아미노-6-(2-에톡시-6-하이드록시페닐)피리미딘-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트 166 mg을 황색 분말로 수득하였다.
(2) 이어서, 상기 화합물 156 mg에 2 M 염화수소-아세트산에틸 용액 6 ml을 첨가하여, 실온에서 12시간을 교반하였다. 반응액을 여과하고, 얻어진 고체를 아세트산에틸로 세정함으로써, 2-(2-아미노-6-피페리딘-3-일피리미딘-4-일)-3-에톡시페놀 디하이드로클로라이드 102 mg을 황색 분말로 수득하였다.
실시예 6
2-(2-아미노-6-피페리딘-4-일피리미딘-4-일)-4-메틸페놀 디하이드로클로라이 드 300 mg 및 1H-인돌-3-카르보알데하이드 128 mg의 1,2-디클로로에탄/디메틸포름아미드(5/3) 8 ml 혼합 용액에, 나트륨 아세톡시보로하이드리드 1.60 g을 3회로 나누어서 첨가하고, 실온에서 29.5시간 교반하였다. 반응액에 클로로포름 50 ml을 첨가하고, 포화 중탄산수소나트륨수 4O ml로 세정하고, 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하여 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올 용액/암모니아수 = 99/1/0.1 - 96/4/0.4)로 정제하였다. 얻어진 담황색의 무정형 고체 152 mg의 아세트산에틸 5 ml 용액에 4 M 염화수소-아세트산에틸 용액 0.20 ml을 첨가하였다. 반응액을 농축한 후, 얻어진 고체를 아세토니트릴로 세정함으로써, 2-{2-아미노-6-[1-(1H-인돌-3-일메틸)피페리딘-4-일]피리미딘-4-일}페놀 디하이드로클로라이드 125 mg을 황색 분말로 수득하였다.
실시예 7
2-(2-아미노-6-피롤리딘-3-일피리미딘-4-일)-4-메틸페놀 디하이드로클로라이드 246 mg, 5-페닐-1,3-옥사졸-4-카르복시산 149 mg, 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 107 mg 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(WSC·HCl) 151 mg의 DMF 8 ml 용액에 트리에틸아민 0.2 ml을 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 용액을 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올 = 98/2)로 정제하였다. 얻어진 생성물의 메탄올 용액에 4 M 염산-디옥산 용액 3 ml을 첨가하고, 5분간 교반한 후, 용매를 증류 제거하고, 메탄올-디에틸에테르로부터 재결정화함으로써, 2-(2-아미노-6-{1-[(5-페닐-1,3-옥사졸-4-일)카보닐]피롤리딘-3-일}피리미딘-4-일)-4-메틸페놀 염산염 246 mg을 황색 분말로 수득하 였다.
실시예 8
에틸{3-[2-아미노-6-(5-에틸-2-하이드록시페닐)피리미딘-4-일]피페리딘-1-일}아세테이트 100 mg과 6 M 염산수용액 1 ml의 혼합물을 100 ℃에서 9시간 교반하였다. 반응액을 방냉한 후, 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 톨루엔 5 ml을 첨가하고, 다시 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸로 세정하여, {3-[2-아미노-6-(5-에틸-2-하이드록시페닐)피리미딘-4-일]피페리딘-1-일}아세트산 디하이드로클로라이드 111 mg을 황색 분말로 수득하였다.
실시예 9
빙냉하에, 2-{4-[2-아미노-6-(2-하이드록시-5-메틸페닐)피리미딘-4-일]피페리딘-1-일}-1-페닐에타논 195 mg의 메탄올 5 ml 용액에 수소화붕소나트륨 440 mg을 8회 로 나누어서 첨가하였다. 실온에서 26시간 교반한 후, 반응액에 아세트산에틸 50 ml을 첨가하고, 물 50 ml과 포화 식염수 30 ml로 순차적으로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조해 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올 = 99/1 - 96/4)로 정제한 후, 빙냉하에 아세트산에틸 3 ml 및 4 M 염화수소-아세트산에틸 용액 0.07 ml을 첨가하였다. 반응액을 농축하고, 얻어진 고체를 아세토니트릴/메탄올(10/1) 혼합 용매로 세정함으로써, 2- {2-아미노-6-[1-(2-하이드록시-2-페닐에틸)피페리딘-4-일]피리미딘-4-일}-4-메틸페놀 디하이드로클로라이드 56 mg을 황색 분말로 수득하였다.
실시예 10
tert-부틸3-[2-아미노-6-(2,6-디하이드록시페닐)피리미딘-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트 169 mg을 이용하여, 실시예 1(2)과 같은 반응을 수행함으로써, 2-(2-아미노-6-피페리딘-3-일피리미딘-4-일)벤젠-1,3-디올 디하이드로클로라이드 73 mg을 담황색 고체로 수득하였다.
실시예 11
(1) 2-(2-아미노-6-피롤리딘-3-일피리미딘-4-일)-4-메틸페놀 246 mg과 (2R)-[(tert-부톡시카르보닐)아미노](4-플루오로페닐)아세트산 212 mg으로부터, 실시예 7과 동일한 반응을 수행하여, tert-부틸[(1R)-2-{3-[2-아미노-6-(2-하이드록시-5-메틸페닐)피리미딘-4-일]피리미딘-1-일}-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]카르바메이트 459 mg을 황색 오일로 수득하였다.
(2) 이어서, 이것을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 반응을 행함으로써, 2-(2-아미노-6-{1-[(2R)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)아세틸]피롤리딘-3-일}피리미딘-4-일)-4-메틸페놀 디하이드로클로라이드 247 mg을 황색 분말로 수득하였다.
이상의 실시예와 동일하게 하여 실시예 12-64의 화합물을 제조하였다. 그들의 구조식과 물리적 성질 및 상태는 하기 표 10-15에 나타낸다.
실시예 65
(l) 빙냉하에, tert-부틸3-[2-아미노-6-(2,6-디하이드록시페닐)피리미딘-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트 300 mg, (2-메틸시클로프로필)메탄올 133 mg, 트리페닐포스핀 407 mg 및 THF 6 ml의 용액에 아조디카르복시산 di-tert-부틸 357 mg을 첨가하고, 2시간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그 래피(아세트산에틸/헥산 용액 = 2/1)로 정제하고, 얻어진 담황색 고체를 아세트산에틸-헥산 혼합 용액으로부터 재결정화함으로써, tert-부틸3-(2-아미노-6-{2-하이드록시-6-[(2-메틸시클로프로필)메톡시]페닐}피리미딘-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트 178 mg을 담황색 고체로 수득하였다.
(2) 이어서, 상기 화합물 178 mg을 실시예1(2)과 동일하게 처리함으로써, 2-(2-아미노-피페리딘-3-일피리미딘-4-일)-3-[(2-메틸시클로프로필)메톡시]페놀 디하이드로클로라이드 125 mg을 황색 분말로 수득하였다.
실시예 66
(1) tert-부틸3-[2-아미노-6-(2,6-디하이드록시페닐)피리미딘-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트 200 mg과, 탄산칼륨 108 mg 및 DMF 5 ml 용액에, α-브로모-p-크실렌 104 mg을 첨가하고, 실온에서 20시간동안 교반하였다. 이 용액에 물을 첨가하여, 석출된 결정을 수득한 후, 아세트산에틸로부터 재결정하여, tert-부틸3-(2-아미노-6- {2-하이드록시-6-[(4-메틸벤질)옥시]페닐}피리미딘-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트 136 mg을 백색 고체로 수득하였다.
(2) 이어서, 상기 화합물 136 mg의 디클로로에탄 3 ml 용액에 트리플루오로아세트산(TFA) 316 mg을 첨가하여 실온에서 15시간 교반한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 포화 중탄산수소나트륨수를 첨가하여 알카리성으로 만들어, 30분간 교반하였다. 석출된 고체를 수득한 후, THF에 용해하여, 불용물을 수득하였다. 용매를 증류 제거하여, 2-(2-아미노-6-피페리딘-3-일피리미딘-4-일)-3-[(4-메틸벤질)옥시]페놀 116 mg을 수득하였다. 얻어진 화합물을 THF 및 메탄올 혼합 용액에 용해하고, 푸마르 산 27 mg을 첨가하여 교반한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 에탄올로 세정함으로써, 2-(2-아미노-6-피페리딘-3-일피리미딘-4-일)-3-[(4-메틸벤질)옥시]페놀 모노푸마르산염 64 mg을 담황색 고체로 수득하였다.
실시예 67
(1) tert-부틸3-[2-아미노-6-(2,6-디하이드록시페닐)피리미딘-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트 300 mg과, (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올 123 mg 및 트리페닐포스핀 407 mg의 THF 8 ml의 용액에, 아조디카르복시산디에틸(DEAD)의 40% 톨루엔 용액 0.67 g을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸 용액 = 3/1 - 1/1)로 정제함으로써, tert-부틸3-{2-아미노-6-[2-(2,3-디하이드록시프로폭시)-6-하이드록시페닐]피리미딘-4-일}피페리딘-1-카르복실레이트 450 mg을 황색 오일로 수득하였다.
(2) 이어서, 상기 화합물 450 mg의 디클로로메탄 6 ml의 용액에 TFA 0.60 ml을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 1 M 염산수용액으로 추출하였다. 얻어진 수층을 10 M 수산화나트륨 수용액에서 pH 10로 조정한 후, 클로로포름/2-프로판올(5/1) 혼합 용액으로 추출하여, 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조해 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 메탄올 5 ml 에 용액하고, 푸마르산 40 mg을 첨가하여 교반한 후, 감압 농축하여, 얻어진 잔사를 아세트산에틸-아세톤으로 재결정함으로써, 3-[2-(2-아미노-6-피페리딘-3-일피리미딘)-3-하이드록시페녹시]프로판-1,2-디올 100 mg을 담황색 분말로 수득 하였다.
실시예 68
(1) tert-부틸3-{2-아미노-6-[2-하이드록시-5-(메틸설파닐)페닐]피리미딘-4-일}피페리딘-1-카르복실레이트 335 mg의 클로로포름 20 ml 용액에, m-클로로퍼벤조익산(mCPBA) 183 mg의 클로로포름 5 ml 용액을 첨가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조해 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸)에서 정제함으로써, tert-부틸 3-{2-아미노-6-[2-하이드록시-5-(메틸설피닐)페닐]피리미딘-4-일}피페리딘-1-카르복실레이트 345 mg을 황색 고체로 수득하였다.
(2) 이어서, 상기 화합물 345 mg의 디옥산 3 ml 용액에 4 M 염화수소-디옥산 용액 1.7 ml을 첨가하여 20시간 교반한 후, 결정을 수득함으로써, 2-(2-아미노-6-피페리딘-3-일피리미딘-4-일)-4-(메틸설피닐)페놀 디하이드로클로라이드 178 mg을 황색 분말로 수득하였다.
실시예 69
클로로포름 중의 tert-부틸3-{2-아미노-6-[2-하이드록시-5-(메틸설파닐)페닐]피리미딘-4-일}피페리딘-1-카르복실레이트 300 mg 및 mCPBA 461 mg를 실온에서 2시간 반응시킨 후, 실시예 69과 동일하게 처리으로써, 2-(2-아미노-6-피페리딘-3-일피리미딘-4-일)-4-(메틸설포닐)페놀 디하이드로클로라이드 154 mg을 황색 분말로 수득하였다.
실시예 70
(1) 빙냉하에, tert-부틸3-[2-아미노-6-(2,6-디하이드록시페닐)피리미딘-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트 500 mg의 DMF 50 ml 용액에 60% 수소화 나트륨 1.09 g과 N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드 9.7 g을 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켜, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸 용액 = 5/1 - 4/1)로 정제함으로써, tert-부틸3-[2-아미노-6-(2,6-비스{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}페닐)피리미딘-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트 7.51 g을 무색 무정형 고체로 수득하였다.
FAB-MS: 651[(M+H)+]
(2) 이어서, 상기 화합물 7.51 g의 디옥산 100 ml 용액에, 비닐트리부틸틴 4.03 g, 리튬 클로라이드 1.47 g, 테트라키스트리페닐포스핀팔리듐 664 mg 및 2,6-di-tert-부틸-p-크레졸 127 mg을 첨가하고, 아르곤 분위기하 100 ℃에서 5시간 교반하였다. 이 반응액에 10% 칼륨 플루오리드 수용액 15 ml을 첨가하여 15분간 교반한 후, 셀라이트 여과하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔사의 에탄올 60 ml 용액에 1 N 수산화나트륨 수용액 45 ml을 첨가하여 80 ℃에서 20시간 교반하고, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으 로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸 용액 = 3/1)로 정제함으로써, tert-부틸3-[2-아미노-6-(2-하이드록시-6-비닐페닐)피리미딘-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트 1.73 g을 담황색 고체로 수득하였다.
FAB-MS:397 [(M+H)+]
(3) 이어서, 상기 화합물 160 mg의 디클로로에탄 5 ml 용액에 TFA 484 mg을 첨가하여 실온에서 20시간 교반한 뒤, 용매를 증류 제거하고, 잔사에 1 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 알카리성으로 만들었다. 이 용액을 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산에틸, THF 및 물의 혼합용매에 용해하고, 4 M 염화수소-아세트산에틸 용액을 소량 첨가하여 30분간 교반하고, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 아세톤으로 세정하고, 2-(2-아미노-6-피페리딘-3-일피리미딘-4-일)-3-비닐페놀 1.5-하이드로클로라이드 105 mg을 담황색 고체로 수득하였다.
실시예 71
(1) tert-부틸3-[2-아미노-6-(2,6-비스{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}페닐)피리미딘-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트 1 g의 디옥산 5 ml 용액에 벤질아민 820 mg을 첨가하고, 100 ℃에서 6일간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 포화 식염수로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조해 용매를 증류 제거하 였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸 용액 = 6/1 - 3/1)로 정제해 tert-부틸3-[2-아미노-6-(2-(벤질아미노)-6-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}페닐)피리미딘-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트 553 mg을 황색 무정형 고체로 수득하였다. 이어서, 상기 화합물 200 mg의 에탄올 1 ml 용액에 8 M 수산화나트륨 수용액 100 mg을 첨가하고, 18시간 교반하였다. 이 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸 용액 = 20/1 - 6/1)로 정제함으로써, tert-부틸3-{2-아미노-6-[2-(벤질아미노)-6-하이드록시페닐]피리미딘-4-일}피페리딘-1-카르복실레이트 80 mg을 황색 오일로 수득하였다.
(2) 이어서, 상기 화합물 80 mg의 아세트산에틸 4 ml 용액에 4 M 염화수소-아세트산에틸 용액 4 ml을 첨가하고, 3시간 교반하였다. 석출된 고체를 수득하고, 아세토니트릴로 세정함으로써, 2-(2-아미노-6-피페리딘-3-일피리미딘-4-일)-3-(벤질아미노)페놀 트리하이드로클로라이드 71 mg을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 72
(1) 빙냉하에, tert-부틸3-[2-아미노-6-(2-하이드록시-6-비닐페닐)피리미딘-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트 1.56 g의 THF 40 ml 및 물 30 ml의 용액에 4-메틸모르폴린4-옥사이드 1.38 g과 오스뮴 테트르옥사이드의 2.5% tert-부탄올 용액 2.5 ml을 첨가하여, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 10% 아황산나트륨 수용액 30 ml을 첨가하여 교반한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수황산마그네슘으로 건조해 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올 용액 = 100/0 - 20/1)로 정제해 tert-부틸 3-{2-아미노-6-[2-(1,2-디하이드록시에틸)-6-하이드록시페닐]피리미딘-4-일}피페리딘-1-카르복실레이트 1.27 g을 담황색 무정형 고체로 수득하였다.
(2) 이어서, 상기 화합물 52 mg의 아세트산에틸 2 ml 용액에 4 M 염화수소-아세트산에틸 용액 2 ml을 첨가하여, 4시간 교반하였다. 석출된 고체를 수득하고, 아세트산에틸로 세정함으로써, 1-[2-(2-아미노-6-피페리딘-3-일피리미딘-4-일)-3-하이드록시페닐]에탄-1,2-디올 디하이드로클로라이드 38 mg을 백색 분말로 수득하였다.
실시예 73
(1) tert-부틸 3-[2-아미노-6-(2-하이드록시-6-비닐페닐)피리미딘-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트 130 mg의 아세트산에틸 10 ml 용액에, 10% 팔라듐 카본 50 mg을 첨가하고, 수소분위기하에서 3시간 교반하였다. 용액을 셀라이트 여과하고, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸 용액 = 2/1 - 1/1)로 정제함으로써, tert-부틸 3-[2-아미노-6-(2-에틸-6-하이드록시페닐)피리미딘-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트 83 mg을 무색 오일로서 수득하였다.
(2) 이어서, 상기 화합물 83 mg의 아세트산에틸 4 ml 용액에 4 M 염화수소-아세트산에틸 용액 4 ml을 첨가하고, 3시간 교반하였다. 석출된 고체를 수득하고, 아세트산에틸로 세정함으로써, 2-(2-아미노-6-피페리딘-3-일피리미딘-4-일)-3-에틸페놀디하이드로클로라이드 51 mg을 담황색 분말로 수득하였다.
실시예 74
(1) tert-부틸3-[2-아미노-6-(2,6-디하이드록시페닐)피리미딘-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트 200 mg과, 탄산 세슘 254 mg 및 DMF 4 ml의 혼합 용액을 실온에서 15분간 교반한 후, 에틸2-브로모-2-메틸프로파노에이트 112 mg을 첨가하여, 60 ℃에서 18시간 교반하였다. 이어서, 탄산 세슘 254 mg 및 에틸2-브로모-2-메틸프로파노에이트 112 mg을 첨가하고, 또한 60 ℃에서 14시간 교반하였다. 반응액에 얼음수 20 ml을 첨가하고, 아세트산에틸 30 ml로 2회 추출한 후, 추출액을 물 30 ml로 2회 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하고, 제조의 tert-부틸 3-{2-아미노-6-[2-(2-에톡시-1,1-디메틸-2-옥소에톡시)-6-하이드록시페닐]피리미딘-4-일}피페리딘-1-카르복실레이트 106 mg을 황색 오일로 수득하였다.
(2) 이어서, 상기 화합물 155 mg과, 수산화 리튬 1수화물 39 mg 및 에탄올/THF/물 혼합액(4/1/l) 6 ml 의 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 이어서, 수산화 리튬 1수화물 50 mg을 추가하고, 또한 실온에서 17시간 교반하였다. 반응액에 물 5 ml을 첨가한 후, 1 M 염화수소 수용액으로 반응액을 중화하고, 생성물을 아세트산에틸 30 ml , 클로로포름 40 ml으로 순차적으로 추출하였다 추출액을 모은 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제함으로써, 2-(2-{2-아미노-6-[1- (tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-일]피리미딘-4-일}-3-하이드록시페녹시)-2-메틸 프로판산 106 mg을 황색 분말로 수득하였다.
(3) 이어서, 상기 화합물 100 mg의 디옥산 8 ml 용액에 4 M 염화수소-디옥산 용액 1 ml을 첨가하여 실온에서 8시간 교반하였다. 이어서, 반응액에 물을 몇 방울 첨가하여 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 얻어진 고체를 아세트산에틸로 세정함으로써, 2-[2-(2-아미노-6-피페리딘-3-일피리미딘-4-일)-3-하이드록시페녹시]-2-메틸프로판산 디하이드로클로라이드 86 mg을 황색 분말로 수득하였다.
실시예 75
(1) tert-부틸3-[2-아미노-6-(2,6-디하이드록시페닐)피리미딘-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트 300 mg과, 탄산칼륨 138 mg 및 DMF 5 ml의 혼합물에, 브롬화알릴104 mg을 첨가하고, 100 ℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 클로로포름 20 ml을 첨가하고, 포화 염화 암모늄 수용액 20 ml로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조해 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔기를 실리카겔 크로마토그래피(클로로포름/메탄올 용액 = 20/1)로 정제함으로써, tert-부틸 3-[2-아미노-6-(2-알릴옥시-6-하이드록시페닐)피리미딘-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트 347 mg을 황색 분말로 수득하였다.
(2) 이어서, 상기 화합물 320 mg을 200 ℃로 30분간 가열하였다. 얻어진 고체를 아세토니트릴로 세정함으로써, tert-부틸3-[6-(3-알릴-2,6-디하이드록시페닐)-2-아미노피리미딘-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트 111 mg을 황색 분말로 수득 하였다.
(3) 이어서, 상기 화합물 200 mg의 디옥산 4 ml 용액에 4 M 염화수소-디옥산 용액 0.5 ml을 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 얻어진 고체를 아세트산에틸-에탄올로 세정함으로써, 4-알릴-2-(2-아미노-6-피페리딘-3-일피리미딘-4-일)벤젠-1,3-디올 디하이드로클로라이드 89 mg을 황색 분말로 수득하였다.
실시예 76
(1) 아세트산에틸 5 ml 및 메탄올 5 ml의 혼합 용액중의 tert-부틸3-[6-(3-알릴-2,6-디하이드록시페닐)-2-아미노피리미딘-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트 200 mg에 10% Pd/C 100 mg을 첨가하여 수소분위기하에서 3시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과해 유기 용매를 감압 농축하여 tert-부틸3-[2-아미노-6-(2,6-디하이드로-3-프로필페닐)-피리미딘-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트 220 mg을 황색 분말로 수득하였다.
(2) 이어서, 상기 화합물 210 mg의 디옥산 4 ml 용액에 4 M 염화수소-디옥산 용액 0.5 ml을 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 얻어진 고체를 아세토니트릴로 세정함으로써, 2-(2-아미노-6-피페리딘-3-일피리미딘-4-일)-4-프로필 벤젠-1,3-디올 디하이드로클로라이드 52 mg을 황색 분말로 수득하였다.
실시예 77
(1) 2-[2-아미노-6-(6-메틸피리딘-3-일)피리미딘-4-일]페놀 160 mg의 아세트산 3 ml의 용액에 산화 백금 16 mg을 첨가하고, 수소분위기하의 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 물 15 ml을 첨가하여, 1 N 수산화나트륨 수용액으로 pH 8로 조정한 후, 클로로포름 30 ml로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조해 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:10% 암모니아수-메탄올 용액 = 94/6 - 90/10)로 정제하여, 2-[2-아미노-6-(6-메틸피페리딘-3-일)피리미딘-4-일]페놀 44 mg을 무색 분말로 수득하였다
(2) 이어서, 상기 화합물 44 mg의 메탄올 3 ml 용액에 푸마르산 18 mg을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반한 후, 반응액을 농축하였다. 얻어진 고체를 아세토니트릴-메탄올로부터 재결정함으로써, 2-[2-아미노-6-(6-메틸피페리딘-3-일)피리미딘-4-일]페놀 헤미푸마레이트 37 mg을 담황색 분말로 수득하였다.
실시예 78
(1) 빙냉하에, 염산 구아니딘 47.25 g의 THF 500 ml 용액에 수소화나트륨 19.78 g을 첨가한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 에탄올 800 ml 및 tert-부틸3-[3-(5-에틸-2-하이드록시페닐)-3-옥소프로파노일]피페리딘-1-카르복실레이트 61.90 g을 첨가하고, 70 ℃에서 15시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 얻어진 잔사에게 물 400 ml을 첨가하고, 1 N 염산 수용액으로 중화하고, 클로로포름 800 ml로 2회 추출하엿다. 얻어진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 헥산-아세트산에틸 및 아세트산에틸-에탄올로 재결정함으로써, tert-부틸3-[2-아미노-6-(5-에틸-2-하이드록시페닐)피리미딘-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트 30.18 g을 황색 분말로 수득하였다.
(2) 이어서, 상기 화합물 40.88 g에 2 M 염화수소-디옥산 용액 800 ml을 첨 가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 얻어진 고체를 아세토니트릴-메탄올로 세정함으로써, 2-(2-아미노-6-피페리딘-3-일피리미딘-4-일)-4-에틸페놀 디하이드로클로라이드 25.40 g을 황색 분말로 수득하였다.
(3) 이어서, 상기 화합물 1.64 g에 1 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 유리 염기로 변환한 후, 클로로포름으로 추출하고, 얻어진 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔사를 THF 15 ml에 용해하고, N-tert-부톡시카보닐-D-페닐알라닌 1.33 g, HOBt 676 mg, 및 WSC·HCl 959 mg을 첨가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하고, 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨수, 1 M 염산 수용액, 또한 포화 식염수로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거함으로써, tert-부틸((1R)-2-{3-[2-아미노-6-(5-에틸-2-하이드록시페닐)피리미딘-4-일]피페리딘-1-일}-1-벤질-2-옥소에틸)카르바메이트 2.86 g을 황색 오일로 수득하였다.
(4) 이어서, 상기 화합물 2.85 g을 아세트산에틸 20 ml에 용해하고, 4 M 염화수소-아세트산에틸 용액 20 ml을 첨가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 석출된 고체를 수득하고, 아세트산에틸과 디에틸에테르으로 순차적으로 세정함으로써, 2-(2-아미노-6-{1-[(2R)-2-아미노-3-페닐프로파노일]피페리딘-3-일}피리미딘-4-일)-4-에틸페놀 염산염 2.38 g을 황색 고체로 수득하였다.
(5) 이어서, 상기 화합물 2.38 g을 THF 30 ml에 현탁하고, 트리에틸아민 1.39 ml을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 페닐이소티오시아네이 트 0.61 ml을 첨가하여, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액의 용매를 증류 제거함으로써, N-((1R)-2-{3-[2-아미노-6-(5-에틸-2-하이드록시페닐)피리미딘-4-일]피페리딘-1-일}-1-벤질-2-옥소에틸)-N'-페닐티오유레아를 부분 입체 이성질체의 혼합물로 수득하였다. 이 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 60N [간토화학 카탈로그 번호 37561-84, 구형, 중성]; 클로로포름/아세트산에틸 = 3:1)로 분리 정제함으로써, 저극성(먼저 용출됨) 화합물 1.07 g를 황색 오일로, 또한, 고극성(후에 용출됨) 화합물 1.17 g을 황색 오일로 각각 수득하였다.
(6) (5)에서 수득한 고극성의 화합물 1.16 g을 THF 10 ml에 용해하고, TFA 5 ml을 첨가하여 실온에서 8시간 교반하였다. 용매를 감압증류 제거하고, 잔사를 1 M 수산화나트륨 수용액으로 중화한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 메탄올에 용해하고, 4 M 염화수소-아세트산에틸 용액 1 ml을 첨가한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 메탄올에서 재결정함으로써, (-)-2-(2-아미노-6-피페리딘-3-일피리미딘-4-일)-4-에틸페놀 디하이드로클로라이드 172 mg을 황색 고체로 수득하였다.
실시예 79
실시예 78(5)의 저극성 화합물을 이용하고, 실시예 78(6)과 동일하게 처리함으로써,(+)-2-(2-아미노-6-피페리딘-3-일피리미딘-4-일)-4-에틸페놀 디하이드로클로라이드를 수득하였다.
이상의 실시예와 동일하게 실시하여 실시예 80-147의 화합물을 제조하였다. 이들의 구조식과 물리학적 성질 및 상태는 하기 표 16-22에 나타낸다.
또한, 하기 표 23의 화합물은 상기 실시예나 제조 방법 기재의 방법과 거의 동일하게 실시하거나, 또는 이들 방법보다 당업자에게 자명한 일부 변형을 적용한 방법으로, 용이하게 제조할 수 있다.
참고예 및 하기 표에서 이하의 약호를 이용한다. 또한, 표에서, 치환기 앞의 숫자는 치환 위치를 나타내고, "(R1)n"에 "-"을 기재한 화합물은 n이 0인 것, 즉, 해당 치환기를 갖지 않는 것을 나타낸다.
Ex: 실시예 번호, REx: 참고예 번호, Cmp: 화합물 번호, Str: 구조식, Syn: 제조 방법(숫자는 동일하게 제조한 실시예 번호), Dat: 물리화학적 데이터(Fl: FAB-MS(M+H)+, F2: FAB-MS(M-H)-, E1: ESI-MS(M+H)+, E2: ESI-MS(M-H)-, E3: ESI-MS(M+Na)+, A1: APCI-MS(M+H)+, A2: APCI-MS(M-H)-, NMR1: CDCl3 중의 1H NMR에서의 특징적인 피크 δ(ppm), NMR2: DMSC-d6 중의 1H NMR에서의 특징적인 피크 δ(ppm), Sal: (HCl: 염산염, 2HCl: 디하이드로클로라이드, Fum: 푸마르산염, 0.5Fum:1/2푸마르산염, 무기재 또는 -: 없음(salt free)), Me: 메틸, Et: 에틸, iPr: 이소프로필, nPr: n-프로필, tBu: tert-부틸:,iBu: 이소부틸, cHex: 시클로헥실, Ph: 페닐, Bn: 벤질, Boc: tert-부톡시카보닐 및 Ac: 아세틸.
Figure 112006074140095-PCT00014
Figure 112006074140095-PCT00015
Figure 112006074140095-PCT00016
Figure 112006074140095-PCT00017
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Figure 112006074140095-PCT00020
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Figure 112006074140095-PCT00024
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Figure 112006074140095-PCT00028
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Figure 112006074140095-PCT00031
Figure 112006074140095-PCT00032
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Figure 112006074140095-PCT00034
Figure 112006074140095-PCT00035
Figure 112006074140095-PCT00036
본 발명에 따른 의약의 유효 성분 또는 본 발명에 따른 화합물은 IKK2 저해를 통한 우수한 항염증 작용을 가지므로, 염증성 질환 또는 자가면역 질환, 특히, 류마티즘 질환(류마티스 관절염 등), 소화기계 질환(궤양성 대장염, 클론병 등), 피부염증성 질환(아토피성 피부염, 마른버짐 등), 내분비 질환(당뇨병 등), 중추 질환(다발성 경화증 등), 호흡기 질환(천식 등) 및 암 질환 등의 치료 또는 예방제로서 유용한다.

Claims (14)

  1. 일반식 (I)로 표시되는 2-아미노피리미딘 유도체 또는 그의 염을 유효 성분으로 포함하는 1KK2 저해제:
    Figure 112006074140095-PCT00037
    상기 식(I)에서, 각각의 기호는 다음과 같은 의미를 가진다:
    R1: 동일하거나 서로 상이하며, 저급 알킬, -OH, -O-저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -S-R3, -SO-R3, -SO2-R3, -NR4(R5), -CO2-R3, -CO-NR4(R5), -NR4-CO-R0, -CN, -NO2, -O-할로게노 저급 알킬 또는 저급 알케닐렌이며, 상기 저급 알킬 및 -O-저급 알킬은 -O-R3, -NR4(R5), -CN 및 -CO2-R3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음;
    R0: 저급 알킬;
    R00: 저급 알킬렌;
    R3, R4 및 R5: 동일하거나 서로 상이하며, H 또는 -R0;
    n: 0, 1 또는 2;
    E: H, -E1 또는 -D-E1;
    E1: 치환될 수도 있는 시클로알킬, 치환될 수도 있는 페닐, 또는 치환될 수도 있는 단일환 또는 2환의 헤테로환기;
    D: 결합, -O-, -S-, -R00-, -O-R00-, -R00-O-, -NR4-R00-, -R00-NR4-, -NR4-CO-, -CO-NR4-, -O-R00-NR4-R00-, -O-R00-O-, -O-R00-CO- 또는 -O-R00-CH(O-R3)-;
    R6: H, -R00- 치환될 수도 있는 페닐 또는 -R0;
    m: 0, 1, 2 또는 3;
    R2: H, -R0 또는 -Z-W;
    Z: -R00-, -CO-, -CO-R00- 또는 -R00-CO-;
    W: -O-R3, -NR4(R5), -CR21R22R23, 치환될 수도 있는 페닐, 또는 치환될 수도 있는 단일환 또는 2환의 헤테로환기;
    R21: H 또는 -R0;
    R22: -R0, -O-R3 또는 -NR4(R5);
    R23: -R0 또는 치환될 수도 있는 페닐이다.
  2. 일반식 (I')으로 표시되는 2-아미노피리미딘 유도체 또는 그의 염:
    Figure 112006074140095-PCT00038
    상기 식(I')에서, 각각의 기호는 다음과 같은 의미를 가진다:
    R1: 동일하거나 서로 상이하며, 저급 알킬, -OH, -O-저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -S-R3, -SO-R3, -SO2-R3, -NR4(R5), -CO2-R3, -CO-NR4(R5), -NR4-CO-R0, -CN, -NO2, -O-할로게노 저급 알킬 또는 저급 알케닐렌이며, 상기 저급 알킬 및 -O-저급 알킬은 -O-R3, -NR4(R5), -CN 및 -CO2-R3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음;
    R0: 저급 알킬;
    R00: 저급 알킬렌;
    R3, R4 및 R5: 동일하거나 서로 상이하며, H 또는 -R0;
    n: O, 1 또는 2;
    E: H, -E1 또는 -D-E1;
    E1: 치환될 수도 있는 시클로알킬, 치환될 수도 있는 페닐, 또는 치환될 수도 있는 단일환 또는 2환의 헤테로환기;
    D: 결합, -O-, -S-, -R00-, -O-R00-, -R00-O-, -NR4-R00-, -R00-NR4-, -NR4-C0-, -CO-NR4-, -O-R00-NR4-R00-, -O-R00-O-, -O-R00-CO- 또는 -O-R00-CH(O-R3)-;
    R0: H, -R00-치환될 수도 있는 페닐 또는 -R0;
    m: 0, 1, 2 또는 3;
    R2: H, -R0 또는 -Z-W;
    Z: -R00-, -CO-, -CO-R00- 또는 -R00-CO-이고, 단, m이 1 또는 2일 때 Z는 -R00-CO-임;
    W: -O-R3, -NR4(R5), -CR21R22R23, 치환될 수도 있는 페닐, 또는 치환될 수도 있는 단일환 또는 2환의 헤테로환기;
    R21: H 또는 -R0;
    R22: -R0, -O-R3 또는 -NR4(R5);
    R23: -R0 또는 치환될 수도 있는 페닐이다.
  3. 제 2항에 있어서, R2는 H인 것을 특징으로 하는 2-아미노피리미딘 유도체 또는 그의 염.
  4. 제 3항에 있어서, m은 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 2-아미노피리미딘 유도체 또는 그의 염.
  5. 제 4항에 있어서, E는 H인 것을 특징으로 하는 2-아미노피리미딘 유도체 또는 그의 염.
  6. 제 5항에 있어서, R6은 H인 것을 특징으로 하는 2-아미노피리미딘 유도체 또는 그의 염.
  7. 일반식 (I”)으로 표시되는 2-아미노피리미딘 유도체 및 그의 염:
    Figure 112006074140095-PCT00039
    상기 식(I")에서, 각각의 기호는 다음과 같은 의미를 가진다:
    R1: 동일하거나 서로 상이하며, 저급 알킬, -OH, -O-저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급알킬, -S-R3, -SO-R3, -SO2-R3, -NR4(R5), -CO2-R3, -CO-NR4(R5), -NR4-CO-R0, -CN, -NO2, -O-할로게노 저급 알킬 또는 저급 알케닐렌이고, 상기 저급 알킬 및 -O-저급 알킬은 -O-R3, -NR4(R5), -CN 및 -CO2-R3로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환될 수도 있음,
    R0: 저급 알킬,
    R00: 저급 알킬렌,
    R3, R4 및 R5:동일하거나 서로 상이하며, H 또는 -R0,
    n: 0, 1 또는 2,
    R6: H 또는 -R0,
    m: 1 또는 2,
    L: 결합, 저급 알킬렌 또는 저급 알킬렌-0-이고, 상기 저급 알킬렌은 1 내지 5개의 할로겐, 1 또는 2개의 -OH 또는 옥소기 중 어느 하나의 기로 치환될 수 있음,
    E2: 치환될 수도 있는 시클로알킬, 치환될 수도 있는 페닐, 치환될 수도 있 는 단일환의 헤테로환기이다.
  8. 제 7항에 있어서, R6은 H인 것을 특징으로 하는 2-아미노피리미딘 유도체 또는 그의 염.
  9. 제 2항에 있어서, 2-(2-아미노-6-피페리딘-3-일피리미딘-4-일)-4-메틸페놀, 2-(2-아미노-6-피페리딘-3-일피리미딘-4-일)-3-이소부톡시페놀, 2-(2-아미노-6-피페리딘-3-일피리미딘-4-일)-3-(시클로부틸메톡시)페놀, 2-(2-아미노-6-피페리딘-3-일피리미딘-4-일)-3-(시클로펜틸메톡시)페놀, 2-(2-아미노-6-피페리딘-3-일피리미딘-4-일)-3-[(4-브로모벤질)옥시]페놀, (+)-2-(2-아미노-6-피페리딘-3-일피리미딘-4-일)-4-에틸페놀, (-)-2-(2-아미노-6-피페리딘-3-일피리미딘-4-일)-4-에틸페놀, 2-(2-아미노-6-피페리딘-3-일피리미딘-4-일)-3-[(2-메틸시클로프로필)메톡시]페놀, 2-(2-아미노-6-피페리딘-3-일피리미딘-4-일)-3-[(1-메틸시클로프로필)메톡시]페놀, 2-(2-아미노-6-피페리딘-3-일피리미딘-4-일)-3-(2-페녹시프로폭시)페놀, 2-(2-아미노-6-피페리딘-3-일피리미딘-4-일)-3-(2,2,3,3-테트라프로폭시)페놀, 2-(2-아미노-6-피페리딘-3-일피리미딘-4-일)-3-(2-시클로프로필에톡시)페놀, (+)-2-(2-아미노-6-피페리딘-3-일피리미딘-4-일)-3-(시클로프로필메톡시)페놀, (-)-2-(2-아미노-6-피페리딘-3-일피리미딘-4-일)-3-(시클로프로필메톡시)페놀, 2-(2-아미노-6-(6-메틸피페리딘-3-일)피리미딘-4-일)-3-(시클로프로필메톡시)페놀, 2-(2-아미노-6-피페리 딘-4-일피리미딘-4-일)벤젠-1,3-디올, 2-(2-아미노-6-피페리딘-4-일피리미딘-4-일)-3-(시클로프로필메톡시)페놀, 2-(2-아미노-6-피페리딘-4-일피리미딘-4-일)-3-이소부톡시페놀 및 2-[2-(2-아미노-6-피페리딘-4-일피리미딘-4-일)-3-하이드록시페녹시]-1-페닐에타논으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 2-아미노피리미딘 유도체 또는 그의 염.
  10. 제 2항에 기재된 유도체 또는 그의 염과, 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 의약 조성물.
  11. 제 10항에 있어서, 염증성 질환 또는 자가면역성 질환의 치료 또는 예방제인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  12. 제 10항에 있어서, 류마티스 관절염의 치료 또는 예방제인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  13. 류마티스 관절염의 치료 또는 예방제의 제조를 위한, 제 2항에 기재된 유도체 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염의 용도.
  14. 제 2항에 기재된 2-아미노피리미딘 유도체 또는 그의 염의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 류마티스 관절염의 치료 또는 예방 방법.
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