WO2016155573A1 - 一种杂环衍生物及其制备方法和在医药上的用途 - Google Patents
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- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
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- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
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- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
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- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
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- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Definitions
- the present invention relates to heterocyclic derivatives, their preparation and use in medicine, in particular having a muscarinic receptor antagonist and / or ⁇ 2 - novel heterocyclic derived adrenergic receptor agonistic activity of Or a stereoisomer, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt, eutectic or prodrug thereof, pharmaceutical composition thereof, and its use in medicine.
- a muscarinic receptor antagonist exerts potency in bronchodilation by reducing the level of vagal cholinergic energy in airway smooth muscle.
- Inhaled muscarinic receptor antagonists currently used include ipratropium bromide, oxitropium bromide, glycopyrrolate, tiotropium bromide, adiponium bromide and indole bromide.
- ipratropium bromide and oxitropium bromide are short-acting drugs, which require multiple administrations per day, which is inconvenient for the patient and may result in poor compliance due to frequent administration, thereby having a risk of inadequate treatment.
- the current prion base receptor antagonists And ⁇ 2 -adrenergic agonists are prepared as a combination preparation for the treatment of asthma and moderate to severe COPD.
- These compound preparations mainly include Anoro Ellipta (Ambroxol/Vylantro) and Ultibro Breezhaler (Glon Brom). Ammonium / indacaterol) and ipratropium bromide / salbutamol.
- the compound preparation has a better therapeutic effect than the single preparation, but has higher requirements in preparation of the preparation.
- novel 2 having muscarinic receptor antagonist and / or a ⁇ - adrenergic agonistic activity of a drug, to provide more effective therapeutic dose or a single compound, to provide additional clinical treatment option for patients.
- the present invention provides a compound represented by the formula (I) or a stereoisomer, hydrate, metabolite, solvate, pharmaceutically acceptable salt, eutectic or prodrug thereof.
- a is selected from 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
- b is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
- Each of R 1 is independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CF 3 , C 1-4 alkyl, cyano, -OR 1a , -C(O)OR 1b , -SR 1c , -S(O R 1d , -S(O) 2 R 1e or -NR 1f R 1g ;
- Each of R 2 is independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CF 3 , C 1-4 alkyl, cyano, -OR 1a , -C(O)OR 1b , -SR 1c , -S(O R 1d , -S(O) 2 R 1e or -NR 1f R 1g ;
- R 1a , R 1b , R 1c , R 1d , R 1e , R 1f and R 1g are each independently selected from H or C 1-4 alkyl;
- R 1f and R 1g form a 3-, 4-, 5-, or 6-membered heterocyclic ring with a nitrogen atom to which they are attached, and the heterocyclic ring contains 1 to 3 hetero atoms selected from N, O or S. ;
- W is -O- or -N(W a )-;
- c is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
- R 3 each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CF 3 , OH, cyano, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy;
- R 4 is selected from C 1-6 alkylene, C 2-6 alkenylene or C 2-6 alkynylene, and the alkylene, alkenylene or alkynylene group is optionally further substituted by 0, 1, 2 , 3, 4 or 5 selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OH, cyano, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, phenyl or phenyl-C 1-4 alkylene Substituted by a substituent;
- X is selected from -C(O)- or -OC(O)-;
- d is selected from 0, 1, 2 or 3;
- R 5 is selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , carboxyl, cyano, nitro, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-4 Alkoxy, -OC 3-6 cycloalkyl, C 1-4 alkylthio, -S(O)-C 1-4 alkyl, -S(O) 2 -C 1-4 alkyl, -C (O)-C 1-4 alkyl, -C(O)OC 1-4 alkyl, -OC(O)-C 1-4 alkyl or -C(O)NH 2 , said alkyl group, alkane
- the oxy, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, NH 2 and -C(O)NH 2 are optionally further 0, 1, 2, 3 or 4 selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CF 3 , Substituted with a C
- Y is selected from -CY a Y b -, -NY a -, -O-, -S-, -S(O)- or -S(O) 2 -;
- Y a , Y b are each independently selected from H or C 1-4 alkyl; or Y a , Y b together with the carbon atom to which they are attached form a 3-, 4-, 5- or 6-membered carbocyclic ring;
- n 0, 1 or 2;
- e is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
- two R 6 may form a 3 membered, 4 membered, 5 membered or 6 membered carbocyclic ring together with the atoms to which they are attached, optionally further 0, 1, 2, 3, 4 or 5 Substituted by a substituent selected from F, Cl, Br, I, cyano, OH, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy;
- R 7 is selected from C 1-6 alkylene, which is optionally further substituted with 0, 1 , 2, 3, 4 or 5 substituents selected from R 7a ;
- R 7a is selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, cyano, OH, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, phenyl or phenyl-C 1-4 alkylene;
- two R 7a may form a 3 to 6 membered carbocyclic ring together with the atoms to which they are attached, said carbon ring optionally further being 0, 1, 2, 3, 4 or 5 selected from the group consisting of F, Cl, Br Substituted with a substituent of I, cyano, OH, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy;
- R 8 and R 9 are each independently selected from H or C 1-4 alkyl
- a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (I) or a stereoisomer, hydrate, metabolite, solvate, pharmaceutically acceptable salt, co-crystal or prodrug thereof, wherein:
- a is selected from 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
- b is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
- two R 6 may form a 3 membered, 4 membered, 5 membered or 6 membered carbocyclic ring together with the atoms to which they are attached, optionally further 0, 1, 2, 3, 4 or 5 Substituted by a substituent selected from F, Cl, Br, I, cyano, OH, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy;
- b is selected from 0, 1, 2, 3 or 4; preferably 0, 1 or 2;
- R 2 each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CF 3 , cyano, hydroxy, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy or C 1-4 alkylthio; preferably F , Cl, Br, I, CF 3 , cyano, hydroxy, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, methylthio or ethylthio; more preferably F, Cl, Br, hydroxy, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy;
- Y is selected from -CY a Y b -, -NY a -, -O-, -S-, -S(O)- or -S(O) 2 -; preferably -CY a Y b -, -N-, -O- or -S-;
- Each of R 1 is independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CF 3 , cyano, hydroxy, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, methylthio or Ethylthio; preferably F, Cl, Br, hydroxy, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy;
- W a is selected from H or C 1-4 alkyl; preferably H, methyl, ethyl or isopropyl;
- R 3 each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CF 3 , OH, cyano, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy; preferably F, methyl or ethyl;
- X is selected from -C(O)- or -OC(O)-;
- d is selected from 0, 1, 2 or 3;
- R 5 each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, CH 2 F, CHF 2 , NH 2 , cyano, nitro, OCH 2 F, OCHF 2 , OCF 3 , methyl, ethyl, isopropyl , methoxy, ethoxy, methylthio, cyclopropyloxy, ethynyl, propynyl, -S(O) 2 CH 3 , -C(O)CH 3 , -C(O)OCH 3 Or -C(O)OCH 2 CH 3 ; preferably F, Cl, Br, cyano, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, CHF 2 , CF 3 , methoxy, ethoxy, -OCHF 2 , -OCF 3 , cyclopropyloxy, ethynyl or propynyl;
- W is -O- or -N(W a )-;
- W a is selected from H or C 1-4 alkyl; preferably H, methyl, ethyl, propyl or isopropyl;
- R 4 is selected from C 1-6 alkylene; preferably C 1-4 alkylene, the alkylene group optionally further being 0, 1 , 2, 3, 4 or 5 selected from the group consisting of F, Cl, Br, Substituted by a substituent of I, OH, cyano, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy;
- X is selected from -C(O)- or -OC(O)-;
- e is selected from 0, 1, 2, 3 or 4; preferably 0, 1 or 2; more preferably 0;
- n 0, 1 or 2;
- R 7 is selected from C 1-6 alkylene; preferably C 1-4 alkylene, which is optionally further substituted by 0, 1 , 2, 3, 4 or 5 substituents selected from R 7a Replace
- R 7a is selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, cyano, OH, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy or phenyl; preferably F, Cl, Br, I, cyano, OH, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy; more preferably F, Cl, Br, I, cyano, OH, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy;
- the two R 7a may form a 3-, 4-, 5- or 6-membered carbocyclic ring together with the atoms to which they are attached; preferably a 3- or 4-membered carbocyclic ring, optionally further 0, 1 , 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, cyano, OH, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy;
- W is -O- or -N(W a )-;
- W a is selected from H, methyl or ethyl
- R 4 is selected from a methylene group, an ethylene group or a propylene group, and the methylene group, ethylene group or propylene group is further further selected from 0, 1, 2, 3, 4 or 5 selected from F, Substituted by a substituent of Cl, Br, I, cyano, OH, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy;
- d is selected from 0, 1, 2 or 3;
- R 5 is selected from the group consisting of F, Cl, Br, CH 2 F, CHF 2 , NH 2 , cyano, nitro, OCH 2 F, OCHF 2 , OCF 3 , methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, Methylthio, -S(O) 2 CH 3 , -C(O)CH 3 , -C(O)OCH 3 or -C(O)OCH 2 CH 3 ; preferably F, Cl, Br, CH 2 F, CHF 2 , cyano, nitro, OCH 2 F, OCHF 2 , OCF 3 , methyl, ethyl, methoxy or ethoxy; more preferably F, Cl, Br, methyl, ethyl, methoxy Or ethoxylate;
- Y is selected from -CY a Y b -, -NY a -, -O-, -S-, -S(O)- or -S(O) 2 -; preferably -CY a Y b -, -NY a - , -O- or -S-;
- Y a , Y b are each independently selected from H, methyl or ethyl; or Y a , Y b may form a 3-, 4-, 5- or 6-membered carbocyclic ring together with the carbon atom to which they are attached; Yuan or 4 yuan carbon ring;
- e 0, 1 or 2;
- n 0, 1 or 2;
- R 7 is selected from methylene, ethylene, propylene or Said methylene, ethylene, propylene or Optionally further substituted by 0, 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, cyano, OH, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy;
- R 8 and R 9 are each independently selected from H, methyl or ethyl; preferably H or methyl;
- a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (I) or formula (II) or a stereoisomer, hydrate, metabolite, solvate, pharmaceutically acceptable salt, eutectic or prodrug thereof Wherein the compound is selected from one of the following structures:
- the present invention relates to a compound of the formula (I) or (II) or a stereoisomer, hydrate, metabolite, solvate, pharmaceutically acceptable salt, co-crystal or prodrug thereof, wherein
- the salt is selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, acetate, trifluoroacetate, maleate, hydroxymaleate, glutarate, fumarate, tartaric acid Salt, succinate, besylate, p-toluenesulfonate, benzoate, salicylate, phenylacetate, cinnamate, lactate, malonate, pivalate , malate, mandelate, oxalate, gallate, gluconate, laurate, palmitate, pectinate, picrate, citrate, methanesulfonic acid, sulfonate , saccharin (o-benzoyl sulfonimide) or a
- the present invention also relates to a pharmaceutical composition
- a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of any one of the formula (I) or (II) or a stereoisomer, hydrate or metabolite thereof a solvate, a pharmaceutically acceptable salt, a co-crystal or a prodrug, and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, adjuvant, vehicle or excipient; said composition may further comprise one or A variety of other therapeutic agents; preferably, wherein the additional therapeutic agent is selected from one or more of a PDE4 inhibitor, a muscarinic receptor antagonist, a corticosteroid, and a beta-adrenergic receptor agonist.
- the invention further relates to providing a compound of the formula (I) or (II) or a stereoisomer, hydrate, metabolite, solvate, pharmaceutically acceptable salt, co-crystal or prodrug thereof, for preparation Use in the treatment of a medicament for an airway obstructive disease; preferably, in the preparation of a medicament for the treatment of asthma, chronic obstructive pulmonary disease or bronchitis.
- the present invention also relates to a method for treating asthma, chronic obstructive pulmonary disease or bronchitis, which comprises administering a compound according to any one of the present invention or a stereoisomer, hydrate, metabolite, solvent thereof Chemically acceptable Salt, eutectic or prodrug, or a pharmaceutical composition of the invention.
- the carbon, hydrogen, oxygen, sulfur, nitrogen or halogen involved in the groups and compounds of the present invention include their isotopes, and the carbon, hydrogen, oxygen, sulfur, and the groups and compounds involved in the present invention.
- the nitrogen or halogen is optionally further replaced by one or more of their corresponding isotopes, wherein the carbon isotopes include 12 C, 13 C, and 14 C, and the hydrogen isotopes include helium (H), helium (D, also known as heavy hydrogen ), ⁇ (T, also known as super heavy hydrogen), oxygen isotopes include 16 O, 17 O and 18 O, sulfur isotopes include 32 S, 33 S, 34 S and 36 S, nitrogen isotopes including 14 N and 15 N, the fluorine isotope 19 F, the chlorine isotope includes 35 Cl and 37 Cl, and the bromine isotopes include 79 Br and 81 Br.
- Alkyl means a straight-chain and branched monovalent saturated hydrocarbon group, and the main chain includes 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 8 carbon atoms, further preferably 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 Straight and branched groups of up to 4 carbon atoms, most preferably 1 to 2 carbon atoms, examples of which include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso Butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, n-hexyl, n-glycol a base, an n-octyl group, a n-decyl group, a n-decyl group, etc.; the alkyl group may optionally be further from 0 to 5 selected from the alky
- Alkoxy means a monovalent group of an O-alkyl group, wherein alkyl is as defined herein, and examples of alkylene include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, 1-propoxy, 2 -propoxy, 1-butoxy, 2-methyl-1-propoxy, 2-butoxy, 2-methyl-2-propoxy, 1-pentyloxy, 2-pentyloxy , 3-pentyloxy, 2-methyl-2-butoxy, 3-methyl-2-butoxy, 3-methyl-1-butoxy and 2-methyl-1-butoxy and the like.
- alkenyl means a straight-chain or branched monovalent unsaturated hydrocarbon group having at least 1, usually 1, 2 or 3 carbon-carbon double bonds, the main chain comprising 2 to 10 carbon atoms, further preferably 2 Up to 6 carbon atoms, more preferably 2 to 4 carbon atoms in the main chain, and alkenyl examples include, but are not limited to, vinyl, allyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl , 2-butenyl, 3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-1-butenyl, 2- Methyl-1-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-methyl-1-pentenyl, 2-methyl-1-pentenyl, 1-heptenyl, 2-heptenyl, 3-hep
- Alkynyl means a straight-chain or branched monovalent unsaturated hydrocarbon group having at least 1, usually 1, 2 or 3 carbon-carbon triple bonds, the main chain comprising 2 to 10 carbon atoms, further preferably 2 Up to 6 carbon atoms, more preferably 2 to 4 carbon atoms in the main chain
- alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, butynyl, 2-butyl Alkynyl, 3-butynyl, 1-methyl-2-propynyl, 4-pentynyl, 3-pentynyl, 1-methyl-2-butynyl, 2-hexynyl, 3 -hexynyl, 2-heptynyl, 3-heptynyl, 4-heptynyl, 3-octynyl, 3-decynyl and 4-decynyl, etc.; the alkylene group may be
- Carbocycle means a saturated or unsaturated 3 to 10 membered monocyclic or 4 to 12 membered bicyclic ring system, the carbocyclic ring may be attached to a bridged ring or a spiro ring, and non-limiting examples include cyclopropyl, cyclobutyl, Cyclopentyl, 1-cyclopentyl-1-enyl, 1-cyclopentyl-2-alkenyl, 1-cyclopentyl-3-alkenyl, cyclohexyl, 1-cyclohexyl-2-alkenyl, 1-cyclohexyl-3-alkenyl, cyclohexenyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl, cyclodecyl and
- Heterocycle means a saturated or unsaturated non-aromatic ring which may be a 3 to 10 membered monocyclic ring or a 4 to 12 membered bicyclic ring and contains 1 to 4 heteroatoms selected from N, O or S.
- a 4- to 8-membered heterocyclic group is preferred, and the optionally substituted N, S in the ring of the heterocyclic group can be oxidized to various oxidation states.
- the heterocyclic group may be bonded to a hetero atom or a carbon atom, and the heterocyclic group may be bonded to a bridged or spiro ring, and non-limiting examples include an epoxyethyl group, a glycidyl group, an azacyclopropyl group, and an oxocyclic ring.
- ⁇ -adrenergic receptor binding group refers to a group capable of binding to a ⁇ -adrenergic receptor; for example, see review article “ ⁇ -adrenergic receptors in Comprehensive Medicinal Chemistry, 1990, BEMain, p187 (Pergamon Press) ".
- the above-mentioned groups are also described, for example, in WO/2005092841, US/20050215542, WO/2005070872, WO/2006023460, WO/2006051373, WO/2006087315 and WO/2006032627.
- alkyl group optionally substituted by F means that the alkyl group may, but need not, be substituted by F, indicating a case where the alkyl group is substituted by F and a case where the alkyl group is not substituted by F.
- “Pharmaceutically acceptable salt” or “pharmaceutically acceptable salt thereof” refers to maintaining the biological effectiveness and properties of the free acid or free base, and the free acid is passed through a non-toxic inorganic or organic base. Or the free acid obtained by reacting with a non-toxic inorganic or organic acid, including alkali metal salts such as sodium salts, potassium salts, lithium salts, etc.; alkaline earth metal salts such as calcium salts, magnesium salts, etc.
- metal salts such as iron salts, copper salts, cobalt salts, etc.
- organic alkali salts such as ammonium salts, triethylamine salts, pyridinium salts, methylpyridine salts, 2,6-dimethylpyridine salts, ethanolamine salts, Diethanolamine salt, triethanolamine salt, cyclohexylamine salt, ethylenediamine salt, phosphonium salt, isopropylamine salt, trimethylamine salt, tripropylamine salt, triethanolamine salt, diethanolamine salt, ethanolamine salt, Dimethylethanolamine salt, dicyclohexylamine salt, caffeine salt, procaine salt, choline salt, betaine salt, phenicillin salt, glucosamine salt, N-methylglucamine salt, theobromine salt , tromethamine salt, sulfonium salt, piperazine salt, morpholine salt, piperidine salt, N-ethyl piperidine salt, tetramethyl Salt
- “Pharmaceutical composition” means a mixture of one or more compounds of the invention or a physiological/pharmaceutically acceptable salt thereof and other constituents, wherein the other components comprise physiologically/pharmaceutically acceptable carriers and excipients .
- Carrier refers to a carrier or diluent that does not cause significant irritation to the organism and does not abrogate the biological activity and properties of the administered compound.
- Excipient refers to an inert substance that is added to a pharmaceutical composition to further depend on the administration of the compound.
- Excipient examples include, but are not limited to, calcium carbonate, calcium phosphate, various sugars and different types of starch, cellulose derivatives (including microcrystalline cellulose), gelatin, vegetable oils, polyethylene glycols, diluents, granulating agents, lubricating Agents, binders, disintegrators, and the like.
- Prodrug means a compound that can be converted to a biologically active compound of the invention under physiological conditions or by solvolysis. Prodrugs of the invention are prepared by modifying functional groups in the compounds of the invention which can be removed by conventional procedures or in vivo to provide the parent compound.
- Co-crystal or “eutectic” refers to a crystal in which an active pharmaceutical ingredient (API) and a cocrystal former (CCF) are combined by hydrogen bonding or other non-covalent bonds.
- API active pharmaceutical ingredient
- CCF cocrystal former
- the pure state of API and CCF is solid at room temperature and there is a fixed stoichiometric ratio between the components.
- Eutectic is a multi-component crystal that contains both a binary eutectic formed between two neutral solids and a multi-component eutectic formed by a neutral solid with a salt or solvate.
- the "eutectic former” includes, but is not limited to, various pharmaceutically acceptable acids, bases, nonionic compounds, water, amino acids, alcohols, or other solvents, non-limiting examples of which include alanine (Ala), hydrazine Acid (Val), leucine (Leu), isoleucine (Ile), proline (Pro), phenylalanine (Phe), tryptophan (Trp), methionine (Met), glycine ( Gly), serine (Ser), threonine (Thr), cysteine (Cys), tyrosine (Tyr), asparagine (Asn), glutamine (Gln), lysine (Lys) , arginine (Arg), histidine (His), aspartic acid (Asp), glutamic acid (Glu), pyroglutamic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, formic acid, acetic acid ,
- Stepoisomer refers to isomers resulting from the spatial arrangement of atoms in a molecule, including cis and trans isomers, enantiomers and conformational isomers.
- Effective dose refers to the amount of a compound that causes a physiological or medical response to a tissue, system or subject, which amount is sought, and includes one or more of the conditions or conditions sufficient to prevent treatment when administered to a subject. The amount of a compound that occurs or reduces it to some extent.
- Solvate means a compound of the invention or a salt thereof, which also includes a stoichiometric or non-stoichiometric amount of solvent bound by intermolecular non-covalent forces.
- solvent is water, it is a hydrate.
- the HPLC was measured using an Agilent 1260 DAD high pressure liquid chromatograph (Zorbax SB-C18 100 x 4.6 mm).
- Thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Yellow Sea HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
- the specification of silica gel plate used for thin layer chromatography (TLC) is 0.15mm ⁇ 0.20mm.
- the specification for thin layer chromatography separation and purification is 0.4mm. ⁇ 0.5mm.
- the known starting materials of the present invention may be synthesized by or according to methods known in the art, or may be purchased from Titan Technology, Anheji Chemical, Shanghai Demer, Chengdu Kelon Chemical, Suiyuan Chemical Technology, and Belling Technology. And other companies.
- the nitrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a nitrogen balloon having a volume of about 1 L.
- the hydrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a hydrogen balloon of about 1 L volume.
- the hydrogenation reaction is usually evacuated, charged with hydrogen, and operated three times.
- reaction was carried out under a nitrogen atmosphere.
- the solution means an aqueous solution.
- reaction temperature is room temperature.
- M is a mole per liter.
- the room temperature is an optimum reaction temperature of 20 ° C to 30 ° C.
- CHO is a nail acyl group.
- TBS refers to tert-butyldimethylsilyl.
- Boc means a tert-butyloxycarbonyl group.
- TFA trifluoroacetic acid
- 6-Methoxyindole (1a) (5.0 g, 33.97 mmol) was dissolved in acetic acid (50 mL). Reaction for 2 hours. The reaction solution was added with water (80 mL) and cooled to 0 ° C. Ethyl acetate (80 mL) was added, and the layers were separated and evaporated, ethyl acetate The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, evaporated, evaporated, evaporated, evaporated, evaporated -Methoxy indoline (1b), yellow oil (4.4 g, yield 87%).
- 5-Bromo-6-methoxyindoline (1c) (16 g, 70.15 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (70 mL), di-tert-butyl dicarbonate (22.97 g, 105.22 mmol) and 4-dimethyl Aminopyridine (1.71 g, 14.03 mol) was reacted at room temperature for 2 hours. Water (50 mL) and ethyl acetate (50 mL) were added to the mixture, and the layers were separated. The aqueous phase was combined with ethyl acetate (30 mL).
- tert-Butyl 5-bromo-6-methoxyindoline-1-aminocarboxylate (1d) (17 g, 51.80 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (300 mL). A solution of butyllithium in n-hexane (22.8 mL, 56.98 mmol) was maintained at this temperature for 30 min. N,N-dimethylformamide (18.93 g, 259 mmol) was added at -78 ° C, and the mixture was gradually warmed to room temperature for 1 hour. Water (200 mL) was added to the reaction mixture, and ethyl acetate (100 mL) was added, and the mixture layered.
- the aqueous phase was extracted once with ethyl acetate (100 mL).
- the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate (MgSO4), EtOAcjjHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH -Formyl-6-methoxyindoline-1-aminocarboxylic acid tert-butyl ester (1e), yellow solid (8.6 g, yield 60%).
- tert-Butyl 5-formyl-6-methoxyindoline-1-aminocarboxylate (1e) (8.6 g, 31 mmol) was dissolved in dichloromethane (50 mL). 160 mmol), reacted at room temperature for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure. aqueous EtOAc (EtOAc)EtOAc. The aqueous phase was extracted once with dichloromethane (50 mL). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered and evaporated. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate:EtOAc (EtOAc:EtOAc) Yellow solid (2.7 g, yield 49%).
- Step 6 6-Methoxy-1-propyl-2-enoyl-porphyrin-5-carbaldehyde (Intermediate 1)
- 6-Methoxydihydroindole-5-carboxaldehyde (1f) (0.100 g, 0.564 mmol) was dissolved in ethyl acetate (10 mL) and triethylamine (0.428 g, 4. Acrylic acid (0.102 g, 1.41 mmol) was added dropwise. The mixture was further added to a solution of 1-propylphosphoric anhydride (0.449 g, 1.41 mmol) at 40 ° C, and reacted at 40 ° C for 4 hours. The reaction mixture was added with EtOAc EtOAc (EtOAc)EtOAc. -Methoxy-1-propyl-2-enoyl-porphyrin-5-carbaldehyde (Intermediate 1), yellow solid (0.08 g, yield 61%).
- reaction solution was poured into water (20 mL) and dichloromethane (20 mL), and then 3% sodium hydroxide solution was added to adjust the pH to about 12, and the layers were extracted.
- the aqueous phase was extracted with dichloromethane (20 mL x 2) and organic phases were combined.
- the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 1) and organic phases were combined.
- the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, evaporated, evaporated, evaporated, evaporated -[4-[(2-Phenylphenyl)carbamoyloxy)-1-piperidinyl]ethyl 5-formyl-6-methoxy-porphyrin-1-carboxylate (3C ), yellow solid (1.4 g, yield 56%).
- the third step 2-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidinyl]ethyl 5-[[[(2R)-2-[tert-butyl] Methyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-porphyrin-1 -carboxylate (3D)
- 6-Bromo-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (4C) (0.500 g, 2.07 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (15 mL).
- a solution of propylmagnesium chloride in tetrahydrofuran (1.15 mL, 2.27 mmol) was heated to 0 ° C for 1 hour.
- a solution of 2.5 M n-butyllithium in n-hexane (4 mL, 10.3 mmol) was added at -25 ° C, and reacted at -10 ° C for 30 min.
- N,N-dimethylformamide (0.755 g, 10.3 mmol) was added at -10 ° C, and the mixture was gradually warmed to room temperature for 0.5 hour.
- the reaction solution was poured into a solution of citric acid (1 g) (20 mL).
- the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (10 mL ⁇ 1) and organic layers were combined.
- the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered and evaporated.
- the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate (EtOAc) (EtOAc (EtOAc) Bromo-6-formaldehyde (4D), yellow solid (0.270 g, yield 68.4%).
- Step 6 [1-[3-[6-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H) -quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-7-methoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4 -piperidinyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate (4G)
- Step 7 [1-[3-[6-[[[(2R)-2-hydroxy-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl) ]-7-Methoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidinyl]N-(2-phenylphenyl) Carbamate ditrifluoroacetate (compound 4)
- O-iodoaniline (5B) (4.0 g, 18 mmol) was dissolved in ethylene glycol dimethyl ether (5 mL) and water (5 mL), and (4-benzyloxy-3-chloro-phenyl)boronic acid (5A) was added. (4.8 g, 18 mmol) and potassium carbonate (10 g, 73 mmol), tetratriphenylphosphine palladium (1.1 g, 0.91 mmol) was added under a nitrogen atmosphere, and reacted at 120 ° C for 1 hour. The reaction solution was added with ethyl acetate (50 mL) and water (50 mL) and evaporated.
- Step 5 [1-[3-(5-Formyl-6-methoxy-indololin-1-yl)-3-oxo-propyl]-4-piperidinyl]N-[2 -(3-chloro-4-hydroxy-phenyl)phenyl]carbamate (5H)
- Step 6 [1-[3-[5-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-) Quinoline-5-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-porphyrin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidinyl]N-[2 -(3-chloro-4-hydroxy-phenyl)phenyl]carbamate (5I)
- Step 7 [1-[3-[5-[[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino] Methyl]-6-methoxy-porphyrin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidinyl]N-[2-(3-chloro-4-hydroxy-phenyl Phenyl]carbamate (compound 5)
- Example 8 [1-[3-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl]amino]methyl]-] 6-methoxy-porphyrin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidinyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate ditrifluoroacetate (Compound 8)
- reaction mixture was concentrated, and the residue was purified (jjjjjjjjjjjjjjj -Methoxy-indol-1-yl)-3-oxo-propyl]-4-piperidinyl]N-[2-(4-hydroxyphenyl)phenyl]carbamate (10B) , yellow solid (0.580 g, yield 70.9%).
- reaction solution was added with dichloromethane (50 mL), and then aq.
- the aqueous phase was extracted with dichloromethane (50 mL x 2) and organic phases were combined.
- the organic layer was washed with EtOAc EtOAc EtOAc.
- Tetrabromobutyric acid (2g, 10mmol) was dissolved in anhydrous dichloromethane (20mL), cooled to 0 ° C, oxalyl chloride (3g, 30mmol) was added dropwise, stirred at low temperature for 30 minutes, concentrated, added dichloromethane (10mL)
- the reaction solution 1 was obtained; 6-methoxyindoline-5-carbaldehyde (1f) (0.8 g, 5 mmol) and triethylamine (1 g, 10 mmol) were added to dichloromethane (20 mL) and cooled to 0 At ° C, the reaction solution 1 was added dropwise, and the reaction was carried out at a low temperature for 0.5 hour.
- EtOAc EtOAc
- EtOAc EtOAc
- 6-Methoxy-4H-1,4-benzoxazin-3-one (B) (9.8 g, 55 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (100 mL). g, 71 mmol), reacted at 60 ° C for 3 hours. Cool to 0 ° C and carefully add water to quench the reaction. Ethyl acetate (200 mL) was added, EtOAcjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj Benzooxazine (15C), brown oil (6.0 g, yield 66%).
- Step 6 [1-[3-(7-Formyl-6-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)-3-oxo-propyl ]4-piperidinyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate (15G)
- a solution of methanol/dichloromethane (v/v 1/10, 50 mL) was added to the reaction mixture, and a saturated sodium hydrogencarbonate solution was added thereto to adjust the pH to about 8 and extracted.
- the organic phase was combined and washed with saturated brine (20 mL ⁇ 1), dried over anhydrous sodium sulfate Concentrated by pressure.
- Step 5 [1-[3-[5-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-) 1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxyindan-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-methyl-4-piperidin Pyridyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate (16F)
- Step 6 [1-[3-[5-[[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino] Methyl]-6-methoxyindoline-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-methyl-4-piperidinyl]N-(2-phenylphenyl)amino Formate (compound 16)
- reaction solution was filtered, and the filter cake was dissolved in 8% (v/v) methanol/dichloromethane solution (50 mL), then added to a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate to adjust the pH to basicity, and the layers were separated, and the organic phase was saturated sodium chloride solution.
- 50 mL ⁇ 1) dried (MgSO4) 2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxyindan-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-methyl 4-Benzididyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate (Compound 16), pale yellow solid (0.04 g, yield 40%).
- Test Example 1 Inhibitory activity against human muscarinic M3 receptor
- CHO cells PerkinElmer stably expressing human muscarinic receptor 3 (hM3) and apo-Aequorin were cultured in 10% fetal bovine serum (FBS) (Gibico 10099-141), 400 ⁇ g/mL G418 (sigma G5013) and 250 ⁇ g /mL Zeocin (invivogen ant-zn-5p) in Ham'S F12 medium (Invitrogen 12500-062) was incubated at 37 ° C, 5% CO 2 to achieve 90-100% confluence.
- FBS fetal bovine serum
- G418 Sigma G5013
- Zeocin invivogen ant-zn-5p
- the cells were washed with PBS/5 mM EDTA, collected by centrifugation, resuspended in 0.1% BSA (BOVOGEN BSAS 100) phenol red-free Ham's F12 medium (Invitrogen 11039-021) and counted, and the cell concentration was adjusted to 1 ⁇ 10 6 cells/mL. . 15 ml of the cell suspension was added to a 50 mL centrifuge tube and Coelenterazine-h (promega S2011) was added to a final concentration of 5 ⁇ M. It was wrapped in tin foil and protected from light and incubated for 4 hours at 20 ° C in a rotary shaker.
- the cells were diluted with 0.1% BSA/phenol red-free Ham's F12 medium to a final concentration of 5.0 ⁇ 10 5 cells/mL, and the cells were placed on a rotary shaker at low speed and incubated at room temperature for at least 1 hour.
- the inhibitors of the examples were prepared in DMSO as 10 mM stock solution, 0.1% BSA/phenol red free Ham's F12 medium gradient dilution (log (M): -7, -8, -9, -10, -11), added to 96 wells. Plate, 50 ⁇ L per well. An additional 50 ⁇ L of cell suspension (25,000 cells/well) was added to each well and incubated for 15 minutes at room temperature.
- the 96-well plate was placed in a microplate reader (Perkin Elmer, Envision), and a solution of acetylcholine chloride (Sigma A6625) was added to the plate reader at a concentration of 112.92 nM (hM3), and the luminescence was recorded for 20 seconds using origin7. 5 Calculate and analyze the IC 50 .
- the inhibitory activity of the muscarinic receptor of the compound of the present invention was measured by the above experiment, and the measured IC 50 values are shown in Table 1 below.
- the compounds of the present invention have significant inhibitory activity against the human muscarinic M3 receptor.
- Test Example 2 Agonistic activity on human adrenergic ⁇ 2 receptor
- the agonistic activity of the example compounds on human adrenergic receptors was determined by LANCE Ultra cAMP Assay.
- CHO cells stably expressing human adrenergic receptor (h ⁇ 2) were cultured in MEM containing 10% fetal calf serum (FBS) (Gibico 10099-141) and 250 ⁇ g/mL Zeocin (InvivoGen ant-zn-5p).
- FBS fetal calf serum
- Zeocin InvivoGen ant-zn-5p
- Alpha medium Invitrogen 12561-056
- the cells were detached with PBS/5 mM EDTA, collected by centrifugation, and the cells were resuspended with Stimulation Buffer (1 x HBSS, 5 mM HEPES, 0.5 mM IBMX, 0.1% BSA, pH 7.4), and the cell concentration was adjusted to 6 x 10 5 cells/ml.
- Stimulation Buffer (1 x HBSS, 5 mM HEPES, 0.5 mM IBMX, 0.1% BSA, pH 7.4
- the inhibitor of the examples was formulated as a 10 mM stock solution in DMSO, diluted with a Stimulation Buffer gradient, and added to a 384-well plate at 5 ⁇ l per well.
- the compounds of the invention have significant agonistic activity on the ⁇ 2 adrenergic receptor.
Landscapes
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Abstract
一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，以及制备方法和在制备用于治疗气道阻塞性疾病药物中的应用,其中通式(I)化合物为其中，各取代基的定义与说明书中一致。
Description
本发明涉及一种杂环衍生物及其制备方法和在医药上的应用，具体是一种具有蕈毒碱受体拮抗和/或β2-肾上腺素能受体激动的活性的新颖杂环衍生物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药、其药物组合物以及其在医药上的应用。
支气管扩张剂对于呼吸疾病例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)及哮喘等的治疗起重要作用。临床中广泛使用的支气管扩张剂包括蕈毒碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素能激动剂。
蕈毒碱受体拮抗剂通过降低气道平滑肌的迷走神经胆碱能水平来发挥支气管扩张的效力。目前所使用的吸入蕈毒碱受体拮抗剂包括异丙托溴铵、氧托溴铵、格隆溴铵、噻托溴铵、阿地溴胺和芜地溴胺。其中异丙托溴铵和氧托溴铵为短效药物，需要每天多次给药，给患者带来不方便和可能由于频繁给药导致顺应性差，从而有治疗不充分的风险。阿地溴胺每天给药两次，可能会引起严重的不良反应，其中包括矛盾性支气管痉挛、新发窄角型青光眼或加重、新发尿潴留或加重，并且不宜用于18岁以下的患者。部分蕈毒碱受体拮抗剂即使通过吸入给药，也有部分药物进入循环系统，从而导致系统副作用如口干、胃肠道症状、尿潴留以及尿路感染等。这类药物如格隆溴铵和噻托溴铵。
因此，有必要开发新颖的具有蕈毒碱受体拮抗活性药物，特别是通过吸入给药具有高效价、作用时间长和减少系统副作用的的新型蕈毒碱受体拮抗活性药物。为患者提供更多的临床用药选择。
β2-肾上腺素能激动剂通过刺激气道平滑肌的肾上腺素能受体而使支气管扩张，逆转支气管收缩剂对各种介质如乙酰胆碱的反应。目前所使用的β2-肾上腺素能激动剂包括沙丁胺醇、沙美特罗、阿福特罗、福美特罗、维兰特罗和茚达特罗。这些药物除了改善肺的功能，也可改善患者生活质量并减少病情恶化。随着更多的临床研究发现，证明联合使用蕈毒碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素能激动剂比单独使用其中一种治疗剂更有效，目前临床上将蕈毒碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素能激动剂制备成复方制剂，用于哮喘和中重度COPD的治疗，这类复方制剂主要包括Anoro Ellipta(芜地溴胺/维兰特罗)、Ultibro Breezhaler(格隆溴铵/茚达特罗)和异丙托溴胺/沙丁胺醇等。复方制剂比其中单一制剂具有更好的治疗效果，但是在制剂制备上有更高的要求。
因此，人们同时也希望开发具有蕈毒碱受体拮抗和β2-肾上腺素能激动双重作用的药物，这种双功能药物具有两种成分组合的药学优点，同时具备单一的分子药代动力学。这些化合物
以单一治疗剂的形式给药，可以由两种不同且可能协同起效的作用模式提供支气管扩张作用。另外，具有蕈毒碱受体拮抗和β2-肾上腺素能激动双重作用(MABA)的化合物还可以与皮质类固醇(ICS)消炎剂药物组合，形成两种治疗剂(MABA/ICS)而提供三重作用的治疗效果(Expert Opin.Investig.Drugs(2014)23(4):453-456)。
因此，有必要开发新颖的具有蕈毒碱受体拮抗和/或β2-肾上腺素能激动的活性药物，以提供更有效的单一治疗剂量或者复方制剂，为患者提供更多的临床用药选择。
发明内容
本发明提供一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，
其中：
a选自0、1、2、3、4或5；
b选自0、1、2、3或4；
R1每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、氰基、-OR1a、-C(O)OR1b、-SR1c、-S(O)R1d、-S(O)2R1e或-NR1fR1g；
R2每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、氰基、-OR1a、-C(O)OR1b、-SR1c、-S(O)R1d、-S(O)2R1e或-NR1fR1g；
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f和R1g各自独立的选自H或C1-4烷基；
作为选择，R1f、R1g与其连接的氮原子形成一个3元、4元、5元或6元的杂环，所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
W为-O-或-N(Wa)-；
Wa选自H或C1-4烷基；
c选自0、1、2、3或4；
R3每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R4选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，所述亚烷基、亚烯基或亚炔基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基的取代基所取代；
X选自-C(O)-或-OC(O)-；
d选自0、1、2或3；
R5选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、-S(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-OC(O)-C1-4烷基或-C(O)NH2，所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基、NH2和-C(O)NH2任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(O)-C1-4烷基的取代基所取代；
Y选自-CYaYb-、-NYa-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
Ya、Yb各自独立的选自H或C1-4烷基；或者Ya、Yb与其相连接的碳原子一起形成一个3元、4元、5元或6元碳环；
n为0、1或2；
e选自0、1、2、3或4；
R6每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、C＝O、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述烷基或烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、CH2F、CHF2、CF3或氰基的取代基所取代；
作为选择，两个R6可以与它们相连的原子一起形成一个3元、4元、5元或6元的碳环，所述碳环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R7选自C1-6亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自R7a的取代基所取代；
R7a选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基；
作为选择，两个R7a可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R8、R9各自独立的选自H或C1-4烷基；
本发明优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
B优选
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17或R18各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、CF3、OH、-CH2OH、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、-NHC(O)H、-NHS(O)2-C1-4烷基、-NHS(O)2-NH2或-NHS(O)2-NHC1-4烷基，Q选自-CRq1＝CRq2-、-CRq1Rq2CRq3Rq4-、-O-、-S-或-CRq1Rq2O-，所述Rq1、Rq2、Rq3或Rq4各自独立的选自选自H、F、Cl、Br、I或C1-4烷基；
B更优选
其中Q选自-CH＝CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-或-CH2O-；
B进一步优选
B进一步优选
Q选自-CH＝CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-或-CH2O-；
a选自0、1、2、3、4或5；
b选自0、1、2、3或4；
R1每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、氰基、-OR1a、-C(O)OR1b、-SR1c、-S(O)R1d、-S(O)2R1e或-NR1fR1g；
R2每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、氰基、-OR1a、-C(O)OR1b、-SR1c、
-S(O)R1d、-S(O)2R1e或-NR1fR1g；
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f和R1g各自独立的选自H或C1-4烷基；
作为选择，R1f、R1g与其连接的氮原子形成一个3元、4元、5元或6元的杂环，所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
W为-O-或-N(Wa)-；
Wa选自H或C1-4烷基；
c选自0、1、2、3或4；
R3每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R4选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，所述亚烷基、亚烯基或亚炔基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基的取代基所取代；
X选自-C(O)-或-OC(O)-；
d选自0、1、2或3；
R5选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、-S(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-OC(O)-C1-4烷基或-C(O)NH2，所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基、NH2和-C(O)NH2任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(O)-C1-4烷基的取代基所取代；
Y选自-CYaYb-、-NYa-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
Ya、Yb各自独立的选自H或C1-4烷基；或者Ya、Yb与其相连接的碳原子一起形成一个3元、4元、5元或6元碳环；
n为0、1或2；
e选自0、1、2、3或4；
R6选自F、Cl、Br、I、C＝O、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述烷基或烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、CH2F、CHF2、CF3或氰基的取代基所取代；
作为选择，两个R6可以与它们相连的原子一起形成一个3元、4元、5元或6元的碳环，所述碳环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R7选自C1-6亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自R7a的取代基所取代；
R7a选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基；
作为选择，两个R7a可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进
一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R8、R9各自独立的选自H或C1-4烷基。
本发明优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
B选自
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17或R18各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、CF3、OH、-CH2OH、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、-NHC(O)H、-NHS(O)2-C1-4烷基、-NHS(O)2-NH2或-NHS(O)2-NHC1-4烷基，Q选自-CRq1＝CRq2-、-CRq1Rq2CRq3Rq4-、-O-、-S-或-CRq1Rq2O-，所述Rq1、Rq2、Rq3或Rq4各自独立的选自选自H、F、Cl、Br、I或C1-4烷基；
B优选
Q选自-CH＝CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-或-CH2O-；
B进一步优选
a选自0、1、2、3、4或5；优选0、1或2；
b选自0、1、2、3或4；优选0、1或2；
R1每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷硫基；优选F、Cl、Br、I、CF3、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基或乙硫基；更优选F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
R2每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷硫基；优选F、Cl、Br、I、CF3、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、
甲硫基或乙硫基；更优选F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
W为-O-或-N(Wa)-；
Wa选自H或C1-4烷基；优选H、甲基、乙基或异丙基；
c选自0、1、2、3或4；优选0、1或2；
R3每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；优选F、Cl、Br、I、CF3、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；更优选F、甲基或乙基；
R4选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基；优选C1-6亚烷基；更优选亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基，所述亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基的取代基所取代；
X选自-C(O)-或-OC(O)-；
d选自0、1、2或3；
R5每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、-S(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基或-C(O)O-C1-4烷基，所述烷基、烷氧基、环烷基和NH2任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(O)-C1-4烷基的取代基所取代所述烷基、烷氧基、环烷基、炔基和NH2任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(O)-C1-4烷基的取代基所取代；R5优选F、Cl、Br、CH2F、CHF2、NH2、氰基、硝基、OCH2F、OCHF2、OCF3、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、环丙基氧基、乙炔基、丙炔基、-S(O)2CH3、-C(O)CH3、-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3；R5更优选F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、CHF2、CF3、甲氧基、乙氧基、-OCHF2、-OCF3、环丙基氧基、乙炔基或丙炔基；
Y选自-CYaYb-、-NYa-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；优选-CYaYb-、-N-、-O-或-S-；
Ya、Yb各自独立的选自H或C1-4烷基；优选H、甲基或乙基；或者Ya、Yb与其相连接的碳原子一起形成一个3元、4元、5元或6元碳环；优选3元或4元碳环；
n为0、1或2；
e选自0、1、2、3或4；
R6每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、C＝O、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；优选F、Cl、Br、I、C＝O、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，所述烷基、烷氧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、CH2F、CHF2、CF3或氰基的取代基所取代；
作为选择，两个R6可以与它们相连的原子一起形成一个3元、4元、5元或6元的碳环，所述碳环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4
烷氧基的取代基所取代；
R7选自C1-6亚烷基；优选C1-4亚烷基；更优选亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基，所述亚烷基、亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自R7a的取代基所取代；
R7a选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基；优选F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基或苯基；更优选F、Cl、Br、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或苯基；
作为选择，两个R7a可以与它们相连的原子一起形成一个3、4、5或6元碳环，所述碳环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R8、R9各自独立的选自H或C1-4烷基；优选H、甲基或乙基。
本发明优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
B选自
Q选自-CH＝CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-或-CH2O-；
B优选
a选自0、1、2、3、4或5；优选0、1或2；
b选自0、1、2、3或4；优选0、1或2；
R1每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基或乙硫基；优选F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
R2每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基或乙硫基；优选F、Cl、Br、羟基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
W为-O-或-N(Wa)-；
Wa选自H或C1-4烷基；优选H、甲基、乙基或异丙基；
c选自0、1、2、3或4；优选0、1或2；
R3每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；优选F、甲基或乙基；
R4选自C1-6亚烷基；优选亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基，所述亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基的取代基所取代；R4优选亚甲基、亚乙基、亚丙基、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-、-CH(CH3)CH2-或-CH2CH(CH3)-；
X选自-C(O)-或-OC(O)-；
d选自0、1、2或3；
R5每个各自独立的选自F、Cl、Br、CH2F、CHF2、NH2、氰基、硝基、OCH2F、OCHF2、OCF3、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、环丙基氧基、乙炔基、丙炔基、-S(O)2CH3、-C(O)CH3、-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3；优选F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、CHF2、CF3、甲氧基、乙氧基、-OCHF2、-OCF3、环丙基氧基、乙炔基或丙炔基；
Y选自-CYaYb-、-N-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；优选-CYaYb-、-N-、-O-或-S-；
Ya、Yb各自独立的选自H或C1-4烷基；优选H、甲基或乙基；或者Ya、Yb与其相连接的碳原子一起形成一个3元、4元、5元或6元碳环；优选3元或4元碳环；
n为0、1或2；
e选自0、1、2、3或4；优选0、1或2；
R6每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、C＝O、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
作为选择，两个R6可以与它们相连的原子一起形成一个3元、4元、5元或6元的碳环，所述碳环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R7选自C1-4亚烷基；优选亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或
所述亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或
任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
R7a选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基；优选F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基或苯基；更优选F、Cl、Br、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或苯基；
R7优选亚甲基、亚乙基、亚丙基、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-、-CH(CH3)CH2-、
-CH2CH(CH3)-或
R8、R9各自独立的选自H或C1-4烷基；优选H、甲基或乙基。
本发明优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中化合物为选自通式(II)所示的化合物：
W为-O-或-N(Wa)-；
Wa选自H或C1-4烷基；优选H、甲基、乙基、丙基或异丙基；
c选自0、1、2、3或4；优选0或1；
R3每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；优选F、甲基、乙基、丙基、甲氧基或乙氧基；
R4选自C1-6亚烷基；优选C1-4亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0、1、2、3、4或者5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
X选自-C(O)-或-OC(O)-；
d选自0、1、2或3；优选0或1；
R5选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、-S(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-OC(O)-C1-4烷基或-C(O)NH2；优选F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、-S(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基或-C(O)O-C1-4烷基，所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基、NH2和-C(O)NH2任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(O)-C1-4烷基的取代基所取代；
Y选自-CYaYb-、-NYa-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；优选-CYaYb-、-N-、-O-或-S-；
Ya、Yb各自独立的选自H或C1-4烷基；优选H、甲基、乙基或丙基；或者Ya、Yb可以与其相连接的碳原子一起形成一个3元、4元、5元或6元碳环；
e选自0、1、2、3或4；优选0、1或2；更优选0；
R6选自F、Cl、Br、C＝O、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；优选F、Cl、C＝O、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
作为选择，两个R6可以与它们相连的原子一起形成一个3元、4元、5元或6元碳环；优选3元或4元，所述碳环任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；优选F、Cl、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
n为0、1或2；
R7选自C1-6亚烷基；优选C1-4亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自R7a的取代基所取代；
R7a选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基或苯基；优选F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或者C1-4烷氧基；更优选F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
作为选择，两个R7a可以与它们相连的原子一起形成一个3元、4元、5元或6元碳环；优选3元或4元碳环，所述碳环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R8、R9各自独立的选自H或C1-4烷基；优选H、甲基或乙基；
B选自
Q选自-CH＝CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-或-CH2O-。
本发明优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中化合物为选自通式(II)所示的化合物，
W为-O-或-N(Wa)-；
Wa选自H、甲基或乙基；
c为0；
R4选自亚甲基、亚乙基或亚丙基，所述的亚甲基、亚乙基或亚丙基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
X选自-C(O)-或-OC(O)-；
d选自0、1、2或3；
R5选自F、Cl、Br、CH2F、CHF2、NH2、氰基、硝基、OCH2F、OCHF2、OCF3、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、-S(O)2CH3、-C(O)CH3、-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3；优选F、Cl、Br、CH2F、CHF2、氰基、硝基、OCH2F、OCHF2、OCF3、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；更优选F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
Y选自-CYaYb-、-NYa-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；优选-CYaYb-、-NYa-、-O-或-S-；
Ya、Yb各自独立的选自H、甲基或乙基；或者Ya、Yb可以与其相连接的碳原子一起形成
一个3元、4元、5元或6元碳环；优选3元或4元碳环；
e为0、1或2；
R6选自F、Cl、Br、C＝O、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
n为0、1或2；
R7选自亚甲基、亚乙基、亚丙基或
所述的亚甲基、亚乙基、亚丙基或
任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
R8、R9各自独立的选自H、甲基或乙基；优选H或甲基；
B选自
本发明优选方案，一种通式(I)或通式(II)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中所述的化合物选自如下结构之一：
本发明涉及提供通式(I)或者(II)所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中所述的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、戊二酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、丁二酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯乙酸盐、肉桂酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、特戊酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、草酸盐、没食子酸盐、葡萄糖酸盐、月桂酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、苦味酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸、已磺酸盐、糖精(邻苯甲酰磺酰亚胺)或者他们的组合；优选盐酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、丁二酸盐、草酸盐、甲磺酸、糖精或者他们的组合。
本发明还涉及提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有治疗有效剂量的通式(I)或者(II)任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，以及药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂、媒介物或赋形剂；所述的组合物还可进一步包括一种或多种其他治疗剂；优选的，其中所述其他治疗剂选自PDE4抑制剂、蕈毒碱受体拮抗剂、皮质类固醇和β-肾上腺素能受体激动剂中的一种或多种。
本发明还涉及提供通式(I)或者(II)所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，在制备用于治疗气道阻塞性疾病的药物中的应用；优选的，在制备用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病或支气管炎的药物中的应用。
本发明还涉及提供一种治疗气道阻塞性疾病的方法，所述方法包括给药本发明任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药、或本发明所述的药物组合物。
本发明还涉及提供一种治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病或支气管炎的方法，所述方法包括给药本发明任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受
的盐、共晶或前药、或本发明所述的药物组合物。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“烷基”是指直链和支链的一价饱和烃基，主链包括1至10个碳原子，优选为1至8个碳原子，进一步优选为1至6个碳原子，更优选为1至4个碳原子的直链与支链基团，最优选1至2个碳原子，烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基等；所述的烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、羟基、-SR18、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)q-C(＝O)-R19、-(CH2)q-C(＝O)-O-R19、-(CH2)q-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)q-S(＝O)m-R18、-O-C(＝O)-O-R18或者-NR18R18a的取代基所取代，其中R19和R19a各自独立选自H、羟基、氨基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3至10元碳环基、4至10元杂环基、3至10元碳环基氧基或者4至10元杂环基氧基，q选自0、1、2、3、4或者5，m选自0、1或者2；R19和R19a各自独立选自H、未被取代的C1-6的烷基。本文中出现的烷基、R18和R18a，其定义如上所述。
“亚烷基”是指直链和支链的二价饱和烃基，包括-(CH2)v-(v为1至10的整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等；所述的亚烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、羟基、-SR18、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)q-C(＝O)-R19、-(CH2)q-C(＝O)-O-R19、-(CH2)q-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)q-S(＝O)m-R18、-O-C(＝O)-O-R18或者-NR18R18a的取代基所取代，其中R19和R19a各自独立选自H、羟基、氨基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3至10元碳环基、4至10元杂环基、3至10元碳环基氧基或者4至10元杂环基氧基，q选自0、1、2、3、4或者5，m选自0、1或者2；R19和R19a各自独立选自H、未被取代的C1-6的烷基。本文中出现的亚烷基，其定义如上所述。
“烷氧基”是指O-烷基的一价基团，其中，烷基如本文所定义，亚烷基实施例包括但不限于甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基和
2-甲基-1-丁氧基等。
“烯基”是指直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳双键，主链包括2至10个碳原子，进一步优选2至6个碳原子，更优选在主链上有2至4个碳原子，烯基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；所述的亚烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、羟基、-SR18、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)q-C(＝O)-R19、-(CH2)q-C(＝O)-O-R19、-(CH2)q-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)q-S(＝O)m-R18、-O-C(＝O)-O-R18或者-NR18R18a的取代基所取代，其中R19和R19a各自独立选自H、羟基、氨基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3至10元碳环基、4至10元杂环基、3至10元碳环基氧基或者4至10元杂环基氧基，q选自0、1、2、3、4或者5，m选自0、1或者2；R19和R19a各自独立选自H、未被取代的C1-6的烷基。本文中出现的烯基，其定义如上所述。
“炔基”是指直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳三键，主链包括2至10个碳原子，进一步优选2至6个碳原子，更优选在主链上有2至4个碳原子，炔基实施例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基和4-癸炔基等；所述的亚烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、羟基、-SR18、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)q-C(＝O)-R19、-(CH2)q-C(＝O)-O-R19、-(CH2)q-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)q-S(＝O)m-R18、-O-C(＝O)-O-R18或者-NR18R18a的取代基所取代，其中R19和R19a各自独立选自H、羟基、氨基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3至10元碳环基、4至10元杂环基、3至10元碳环基氧基或者4至10元杂环基氧基，q选自0、1、2、3、4或者5，m选自0、1或者2；R19和R19a各自独立选自H、未被取代的C1-6的烷基。本文中出现的炔基，其定义如上所述。
“碳环”是指饱和或者不饱和3至10元的单环或者4至12元双环体系，碳环可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基和
所述的碳环基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、
＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、羟基、-SR18、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)q-C(＝O)-R19、-(CH2)q-C(＝O)-O-R19、-(CH2)q-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)q-S(＝O)m-R18、-O-C(＝O)-O-R18或者-NR18R18a的取代基所取代，其中R19和R19a各自独立选自H、羟基、氨基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3至10元碳环基、4至10元杂环基、3至10元碳环基氧基或者4至10元杂环基氧基，q选自0、1、2、3、4或者5，m选自0、1或者2；R19和R19a各自独立选自H、未被取代的C1-6的烷基。本文中出现的碳环，其定义如上所述。
“杂环”是指饱和或不饱和的非芳香环，非芳香环可以是3至10元的单环或者4至12元双环，且包含1至4个选自N、O或S的杂原子，优选4至8元杂环基，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、环氧丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、硫杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂卓基、硫氮杂卓基、哌啶基、高哌啶基、呋喃基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢噻吩基、吡唑烷基咪唑啉基和咪唑烷基。所述的杂环基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、羟基、-SR18、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)q-C(＝O)-R19、-(CH2)q-C(＝O)-O-R19、-(CH2)q-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)q-S(＝O)m-R18、-O-C(＝O)-O-R18或者-NR18R18a的取代基所取代，其中R19和R19a各自独立选自H、羟基、氨基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3至10元碳环基、4至10元杂环基、3至10元碳环基氧基或者4至10元杂环基氧基，q选自0、1、2、3、4或者5，m选自0、1或者2；R19和R19a各自独立选自H、未被取代的C1-6的烷基。本文中出现的杂环基，其定义如上所述。
“β-肾上腺素受体结合基团”是指能够与β-肾上腺素能受体结合的基团；诸如参见综述文章“β-adrenergic receptors in Comprehensive Medicinal Chemistry，1990，B.E.Main，p187(Pergamon Press)”。上述基团也参见例如WO/2005092841、US/20050215542、WO/2005070872、WO/2006023460、WO/2006051373、WO/2006087315和WO/2006032627。非限制性实施例包
括
B选自
R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17或R18各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、CF3、OH、-CH2OH、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、-NHC(O)H、NHS(O)2-C1-4烷基、NHS(O)2-NH2或NHS(O)2-NHC1-4烷基，Q选自-CRq1＝CRq2-、-CRq1Rq2CRq3Rq4-、O、S或-CRq1Rq2O-，所述Rq1、Rq2、Rq3或Rq4各自独立的选自选自H、F、Cl、Br、I或C1-4烷基。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药学上可接受的盐”或“其药学上可接受的盐”指的是保持游离酸或游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或有机碱，或所述的游离酸通过与无毒的无机酸或有机酸反应获得的那些盐，包括碱金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；其他金属盐，如铁盐、铜盐、钴盐等；有机碱盐，如铵盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、2,6-二甲基吡啶盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、环己胺盐、乙二胺盐、胍盐、异丙基胺盐、三甲基胺盐、三丙基胺盐、三乙醇胺盐、二乙醇胺盐、乙醇胺盐、二甲基乙醇胺盐、二环己基胺盐、咖啡碱盐、普鲁卡因盐、胆碱盐、甜菜碱盐、苯明青霉素盐、葡萄糖胺盐、N-甲基葡糖胺盐、可可碱盐、氨丁三醇盐、嘌呤盐、哌嗪盐、吗啉盐、哌啶盐、N-乙基哌啶盐、四甲基胺盐、二苄基胺盐和苯基甘氨酸烷基酯盐等；氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、氢溴酸盐等；无机酸盐，如盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、磷酸盐等；低级烷磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；有机酸盐，如乙酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、甲酸盐、三氟乙酸盐、糠酸盐、葡萄糖酸盐、糖精(saccharinate)、谷氨酸盐、乙醇酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、粘液酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺胺酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐、2-羟基丙酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、草酸盐、羟乙酸盐、葡萄糖醛酸盐、半乳糖醛酸盐、枸橼酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、门冬氨酸盐、肉桂酸盐等。
“药物组合物”表示一种或多种本发明所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐与其他组成成分的混合物，其中其它组分包含生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。
“载体”指的是不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。
“赋形剂”指的是加入到药物组合物中以进一步依赖于化合物给药的惰性物质。赋形剂的实
例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和不同类型的淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。
“前药”是指可以在生理条件下或通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物的化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的功能基团来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。
“共晶体”或“共晶”是指活性药物成分(active pharmaceutical ingredient,API)和共晶形成物(cocrystal former,CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。所述“共晶形成物”包括但不限于各种药学上可接受的酸、碱、非离子化合物、水、氨基酸、醇或其他溶剂，其非限制性实例包括丙氨酸(Ala)、缬氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、脯氨酸(Pro)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、蛋氨酸(Met)、甘氨酸(Gly)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、半胱氨酸(Cys)、酪氨酸(Tyr)、天冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、赖氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)、组氨酸(His)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、焦谷氨酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、盐酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯磺酸、苯甲酸、苯乙酸、水杨酸、褐藻酸、氨茴酸、樟脑酸、柠檬酸、乙烯磺酸、蚁酸、富马酸、糠酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘液酸、双羟萘酸、泛酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、对甲苯磺酸、丙二酸、2-羟基丙酸、草酸、羟乙酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、枸橼酸、赖氨酸、精氨酸、门冬氨酸、肉桂酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸或三氟甲磺酸、氨、异丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、二乙醇胺、乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、咖啡碱、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、苯明青霉素、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、甲醇、乙醇、丁炔二醇、1,2-丙二醇、(R)1,2-丙二醇、(S)1,2-丙二醇或1-甲基-1,2-乙二醇。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“有效剂量”指引起组织、系统或受试者生理或医学反应的化合物的量，此量是所寻求的，包括在受治疗者身上施用时足以预防受治疗的疾患或病症的一种或几种症状发生或使其减轻至某种程度的化合物的量。
“溶剂化物”指本发明化合物或其盐，它们还包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂。当溶剂为水时，则为水合物。
以下结合附图及实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。
实施例中无特殊说明，M是摩尔每升。
室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
CHO：是指甲酰基。
TBS：是指叔丁基二甲基硅基。
Boc：是指叔丁基氧基羰基。
TFA：三氟乙酸。
中间体1：6-甲氧基-1-丙基-2-烯酰-吲哚啉-5-甲醛
6-methoxy-1-prop-2-enoyl-indoline-5-carbaldehyde
第一步：6-甲氧基二氢吲哚(1b)
6-methoxyindoline
将6-甲氧基吲哚(1a)(5.0g,33.97mmol)溶于乙酸(50mL)中，氮气保护，将氰基硼氢化钠(5.34g,84.94mmol)加到反应液中，25℃反应2小时。反应液加入水(80mL)，冷却到0℃，小心加入氢氧化钠调节pH至12～13。加入乙酸乙酯(80mL)，萃取分层，水相用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝0:1～1:4)，得到标题化合物6-甲氧基二氢吲哚(1b)，黄色油状(4.4g，产率87％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.00(dd,1H),6.28–6.24(m,2H),3.76(s,4H),3.56(t,2H),2.97(t,2H)。
LCMS m/z＝150.1[M+1]。
第二步：5-溴-6-甲氧基二氢吲哚(1c)
5-bromo-6-methoxyindoline
将6-甲氧基二氢吲哚(1b)(22g,147.46mmol)溶于乙酸乙酯(200mL)中，在0℃下加入1,3-二溴-5,5-二甲基海因(CAS:77-48-5)(21.08g,73.73mmol)，0℃反应2小时。向反应液中加入15％的碳酸钾溶液(250mL)，充分搅拌后萃取分层，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝0:1～1:9)，得到标题化合物5-溴-6-甲氧基二氢吲哚(1c)，紫色液体(16g，产率47.57％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(t,1H),6.26(s,1H),3.80(s,3H),3.56(t,2H),2.95(t,2H)。
LCMS m/z＝228.1[M+1]。
第三步：5-溴-6-甲氧基二氢吲哚-1-氨基羧酸叔丁酯(1d)
tert-butyl 5-bromo-6-methoxyindoline-1-carboxylate
将5-溴-6-甲氧基二氢吲哚(1c)(16g,70.15mmol)溶于四氢呋喃(70mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(22.97g,105.22mmol)和4-二甲氨基吡啶(1.71g,14.03mol)，室温反应2小时。向反应液中加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，萃取分层。水相用乙酸乙酯(30mL)，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝0:1～1:19)，得到标题化合物5-溴-6-甲氧基二氢吲哚-1-氨基羧酸叔丁酯(1d)，紫白色固体(17g，产率74％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70–7.50(m,1H),7.25(s,1H),3.97(t,2H),3.89(s,3H),3.01(t,2H),1.56(s,9H)。
LCMS m/z＝350.0[M+23]。
第四步：5-甲酰基-6-甲氧基二氢吲哚-1-氨基羧酸叔丁酯(1e)
tert-butyl 5-formyl-6-methoxyindoline-1-carboxylate
将5-溴-6-甲氧基二氢吲哚-1-氨基羧酸叔丁酯(1d)(17g,51.80mmol)溶于四氢呋喃(300mL)中，氮气保护，-78℃加入2.5M正丁基锂的正己烷溶液(22.8mL,56.98mmol)，保持此温度反应30分钟。-78℃加入N,N-二甲基甲酰胺(18.93g,259mmol)，逐渐升至室温反应1小时。向反应液中加入水(200mL)和加入乙酸乙酯(100mL)，萃取分层。水相用乙酸乙酯(100mL)萃取一次，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝0:1～1:4)，得到标题化合物5-甲酰基-6-甲氧基二氢吲哚-1-氨基羧酸叔丁酯(1e)，黄色固体(8.6g，产率60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.29(s,1H),7.56(d,2H),4.02(t,2H),3.93(s,3H),3.03(t,2H),1.58(s,9H)。
LCMS m/z＝278.1[M+Na]。
第五步：6-甲氧基二氢吲哚-5-甲醛(1f)
6-methoxyindoline-5-carbaldehyde
将5-甲酰基-6-甲氧基二氢吲哚-1-氨基羧酸叔丁酯(1e)(8.6g,31mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入三氟乙酸(18g,160mmol)，室温反应3小时。反应液减压浓缩，加入氨水调节pH至9，加入水(100mL)和二氯甲烷(100mL)，萃取。水相用二氯甲烷(50mL)萃取一次，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1:9～4:1)，得到标题化合物6-甲氧基二氢吲哚-5-甲醛(1f)，黄色固体(2.7g，产率49％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.13(s,1H),7.55(s,1H),6.08(s,1H),4.44(s,1H),3.83(s,3H),3.68(t,2H),2.99(t,2H)。
LCMS m/z＝178.1[M+1]。
第六步：6-甲氧基-1-丙基-2-烯酰-吲哚啉-5-甲醛(中间体1)
6-methoxy-1-prop-2-enoyl-indoline-5-carbaldehyde
将6-甲氧基二氢吲哚-5-甲醛(1f)(0.100g,0.564mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入三乙胺(0.428g,4.23mmol)，氮气保护。滴加丙烯酸(0.102g,1.41mmol)。升至40℃再滴加1-丙基磷酸酐(0.449g,1.41mmol)，40℃反应，4小时。反应液加入乙酸乙酯(20mL)，依次用2M盐酸溶液(20mL)和3％氢氧化钠溶液(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物6-甲氧基-1-丙基-2-烯酰-吲哚啉-5-甲醛(中间体1)，黄色固体(0.08g，产率61％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.33(s,1H),8.06(s,1H),7.65(s,1H),6.58(t,2H),5.88(dd,1H),4.23(t,2H),3.95(s,3H),3.17(t,2H)。
LCMS m/z＝232.1[M+1]。
中间体2：7-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙基]-4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(中间体2)
7-[(1R)-2-amino-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-ethyl]-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3H-1,3-benzothiazol-2-one
第一步：7-[(1R)-2-叠氮基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙基]-4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(2b)
7-[(1R)-2-azido-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-ethyl]-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3H-1,3-benzothiazol-2-one
7-[(1R)-2-叠氮基-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(2a)(参考WO2009098448A1制备得到)(0.56g.2.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，然后加入咪唑(0.6g，8.9mmol)，分批加入叔丁基二甲基氯硅烷(1.3g，8.9mmol)，再加入催化量的4-二甲氨基吡啶，温度升至40℃搅拌7小时。把反应液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×1)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0/1～5/95)，得标题化合物7-[(1R)-2-叠氮基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙基]-4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(2b)，白色固体(0.85g，产率80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),6.92(d,1H),6.71(d,1H),4.78(dd,1H),3.41(dd,1H),3.25(dd,1H),1.05-0.98(m,9H),0.92-0.88(m,9H),0.28(t,6H),0.12(d,3H),-0.04(d,3H)。
第二步：7-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙基]-4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(中间体2)
7-[(1R)-2-amino-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-ethyl]-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3H-1,3-benzothiazol-2-one
将7-[(1R)-2-叠氮基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙基]-4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(2b)(0.85g，1.8mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，加入10％(w/w)的钯碳(0.085g)，常压氢气球下搅拌过夜。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩得标题化合物7-[(1R)-2-氨基
-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙基]-4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(中间体2)，浅黑色固体(0.7g，产率90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.89(d,1H),6.68(t,1H),4.64(dd,1H),2.88(ddd,2H),1.04-0.96(m,9H),0.95-0.87(m,9H),0.33-0.23(m,6H),0.12-0.06(m,3H),-0.04--0.11(m,3H)。
实施例1：[1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物1)
[1-[3-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
第一步：[1-[3-(5-甲酰基-6-甲氧基-吲哚啉-1-基)-3-氧代-丙基]-4哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1B)
[1-[3-(5-formyl-6-methoxy-indolin-1-yl)-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将6-甲氧基-1-丙基-2-烯酰-吲哚-5-甲醛(中间体1)(0.608g,2.63mmol)溶于2-甲基四氢呋喃(10mL)中，加入哌啶-4-基[1,1′-联苯]-2-基氨基甲酸酯(1A)(0.600g,2.02mmol)，加入乙酸(0.243g,4.05mmol)，100℃微波反应1小时。反应液浓缩，加入二氯甲烷(20mL)和饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，萃取分层。水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1:1～1:0，甲醇：二氯甲烷(v/v)＝3:97)，得到标题化合物[1-[3-(5-甲酰基-6-甲氧基-吲哚啉-1-基)-3-氧代-丙基]-4哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1B)，黄色固体(0.72g，产率67.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.32(s,1H),8.08(d,1H),7.97(s,1H),7.64(s,1H),7.50(t,2H),7.45–7.39(m,1H),7.39–7.33(m,3H),7.23(dd,1H),7.14(td,1H),6.61(s,1H),4.82(s,1H),4.13(t,2H),3.92(s,3H),3.15(t,2H),2.97(s,2H),2.80(s,4H),2.54(s,2H),2.13–1.98(m,2H),1.82(s,2H)。
LCMS m/z＝528.1[M+1]。
第二步：[1-[3-[5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1C)
[1-[3-[5-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将[1-[3-(5-甲酰基-6-甲氧基-吲哚啉-1-基)-3-氧代-丙基]-4哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1B)(0.670g,1.27mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和甲醇(10mL)的混合溶液中，加入5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1D)(0.425g,1.27mmol)，室温反应1小时。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.811g,3.81mmol)，室温反应3小时。反应液加入二氯甲烷(20mL)和饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，萃取分层。水相用二氯甲烷(20mL×1)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:1～1:0，甲醇：二氯甲烷(v/v)＝1:99～1:19)，得到标题化合物[1-[3-[5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1C)，黄色固体(0.62g，产率57.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),8.61(s,1H),8.18(d,1H),7.79(s,1H),7.45–7.24(m,10H),6.99(d,2H),6.90(d,1H),6.47(d,1H),5.12(dd,1H),4.52–4.38(m,1H),4.08(dd,2H),3.72–3.54(m,5H),2.99(t,2H),2.69–2.53(m,8H),2.18(t,2H),1.71(s,2H),1.46(dd,2H),0.84(d,9H),0.03(d,3H),-0.12–-0.25(m,3H)。
LCMS m/z＝423.8[M/2+1]。
第三步：[1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物1)
[1-[3-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将[1-[3-[5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1C)(0.620g,0.733mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(1.18g,7.33mmol)，室温反应24小时。反应液加入水(20mL)和二氯甲烷(20mL)，加入3％氢氧化钠溶液调节pH至12左右，萃取分层。水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相。有机相依次用饱和食盐水(20mL×1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:1～1:0，甲醇：二氯甲烷(v/v)＝3:97～1:9)，得到标题化合物[1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物1)，黄色固体(0.26g，产率48.5％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.18(d,1H),7.80(s,1H),7.55(d,1H),7.47–7.19(m,8H),7.12(d,1H),7.04–6.89(m,2H),6.53(d,1H),5.22–5.10(m,1H),4.70–4.57(m,1H),4.13(t,2H),3.79(d,2H),3.73(d,3H),3.08(t,2H),2.95–2.84(m,2H),2.84–2.64(m,6H),2.42(d,2H),1.88(d,2H),1.65(d,2H)。
LCMS m/z＝366.7[M/2+1]。
实施例2：[1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(甲磺酸酰胺基)苯基]乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物2)
[1-[3-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
第一步：[1-[3-[5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-[4-羟基-3-(甲磺酸酰胺基)苯基]乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(2A)
[1-[3-[5-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-[4-hydroxy-3-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将[1-[3-(5-甲酰基-6-甲氧基-吲哚啉-1-基)-3-氧代-丙基]-4哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1B)(0.500g,0.948mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和甲醇(10mL)中，加入N-[5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-乙基]-2-羟基-苯基]甲磺酸酰胺(2B)(0.342g,0.948mmol)，室温反应1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.605g,2.84mmol)，室温反应3小时。反应液加入二氯甲烷(20mL)和饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，萃取分层。水相用二氯甲烷(20mL×1)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:1～1:0，甲醇:二氯甲烷(v/v)＝1:99～1:19)，得到标题化合物[1-[3-[5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-[4-羟基-3-(甲磺酸酰胺基)苯基]乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(2A)，黄色固体(0.53g，产率64.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),7.98(s,1H),7.64–7.40(m,9H),7.33(d,1H),7.20(s,1H),7.11(dd,1H),6.97(d,1H),4.83(dd,1H),4.68–4.54(m,1H),4.26(t,2H),3.86(s,3H),3.77(dd,2H),3.46(s,1H),3.18(t,2H),3.08–3.02(m,3H),2.76(dd,7H),2.33(dd,2H),1.87(s,2H),1.60(d,2H),0.99(s,9H),0.16(d,3H),0.01(d,3H)。
LCMS m/z＝436.7[M/2+1]。
第二步：[1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(甲磺酸酰胺基)苯基]乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物2)
[1-[3-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将[1-[3-[5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-[4-羟基-3-(甲磺酸酰胺基)苯基]乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(2A)(0.530g,0.608mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(0.980g,6.08mmol)，室温反应24小时。反应液加入水(20mL)和二氯甲烷(20mL),加入3％氢氧化钠溶液调节pH至12左右，萃取分层。水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯：石油
醚(v/v)＝1:1～1:0，甲醇：二氯甲烷(v/v)＝3:97～1:9)，得到标题化合物[1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(甲磺酸酰胺基)苯基]乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物2)，黄色固体(0.20g，产率43.4％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.90(s,1H),7.55(d,1H),7.45–7.21(m,9H),7.08(s,1H),7.02(dd,1H),6.85(d,1H),4.69(dd,1H),4.65–4.56(m,1H),4.14(t,2H),3.82(d,2H),3.78(s,3H),3.12(t,2H),2.94–2.87(m,3H),2.86–2.62(m,8H),2.37(t,2H),1.92–1.79(m,2H),1.70–1.56(m,2H)。
LCMS m/z＝379.6[M/2+1]。
实施例3：2-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]乙基5-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-羧酸酯(化合物3)
2-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]ethyl 5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indoline-1-carboxylate
第一步：2-溴乙基5-甲酰基-6-甲氧基-吲哚啉-1-羧酸酯(3B)
2-bromoethyl 5-formyl-6-methoxy-indoline-1-carboxylate
将溴乙醇(1.4g,11.29mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(1.8g,14.11mmol)，氮气置换三次，0℃滴加三光气(1.34g,4.51mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，逐渐升至室温反应1小时，得到反应液1。将6-甲氧基二氢吲哚-5-甲醛(3A)(1.00g,5.64mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入三乙胺(1.8g,14.11mmol)，0℃滴加反应液1，逐渐升至室温反应1小时。反应液浓缩，加入水(30mL)和二氯甲烷(30mL)，萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1:9～3:7)，得到标题化合物2-溴乙基5-甲酰基-6-甲氧基-吲哚啉-1-羧酸酯(3B)，粉色固体(1.5g，产率81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.31(s,1H),7.62(d,2H),4.55(s,2H),4.15–4.08(m,2H),3.94(s,3H),3.62(s,2H),3.09(t,2H)。
LCMS m/z＝328.0[M+1]。
第二步：2-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]乙基5-甲酰基-6-甲氧基-吲哚啉-1-羧酸酯(3C)
2-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]ethyl 5-formyl-6-methoxy-indoline-1-carboxylate
将2-溴乙基5-甲酰基-6-甲氧基-吲哚啉-1-羧酸酯(3B)(1.5g,4.6mmol)溶于乙腈(20mL)和四氢呋喃(10mL)中，加入哌啶-4-基[1,1’-联苯]-2-基氨基甲酸酯(1A)(1.4g,4.6mmol)和三乙胺(1.8g,18mmol)，80℃反应8小时。反应液加入乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)，萃取。水相用乙酸乙酯(20mL×1)萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝3:7～7:3)，得到标题化合物2-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]乙基5-甲酰基-6-甲氧基-吲哚啉-1-羧酸酯(3C)，黄色固体(1.4g，产率56％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.30(s,1H),8.09(d,1H),7.62(s,2H),7.52–7.44(m,2H),7.44–7.32(m,4H),7.22(dd,1H),7.16-7.09(m,1H),6.58(s,1H),4.78–4.69(m,1H),4.35(s,2H),4.06(t,2H),3.92(s,3H),3.07(t,2H),2.83–2.66(m,4H),2.36(s,2H),1.93(s,2H),1.69(d,2H)。
LCMS m/z＝544.1[M+1]。
第三步：2-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]乙基5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-羧酸酯(3D)
2-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]ethyl 5-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indoline-1-carboxylate
将2-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]乙基5-甲酰基-6-甲氧基-吲哚-1-羧酸酯(3C)(0.700g,1.29mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和甲醇(10mL)中，加入(R)-5-(2-氨基-1-((叔丁基二甲基硅基)氧)乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮(1D)(0.431g,1.29mmol)，室温反应1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.823g,3.86mmol)，室温反应3小时。反应液加入二氯甲烷(20mL)，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，萃取。水相用二氯甲烷(20mL×1)萃取，合并有机相，用无水
硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1:1～1:0，甲醇：二氯甲烷(v/v)＝1:99～1:19)，得到标题化合物2-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]乙基5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-羧酸酯(3D)，棕色固体(0.74g，产率66.7％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.20(d,1H),7.55(s,1H),7.42–7.20(m,9H),7.14(d,1H),7.02–6.89(m,2H),6.55(d,1H),5.31(s,1H),4.64(s,1H),4.37(s,2H),4.01(t,2H),3.89(s,2H),3.73(s,3H),3.12-3.03(m,2H),2.98(t,2H),2.90–2.71(m,4H),2.52(s,2H),1.88(s,2H),1.68(s,2H),0.86(d,9H),0.16–0.01(m,3H),-0.16(d,3H)。
LCMS m/z＝431.7[M/2+1]。
第四步：2-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]乙基5-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-羧酸酯(化合物3)
2-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]ethyl 5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indoline-1-carboxylate
将2-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]乙基5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-羧酸酯(3D)(0.740g,0.858mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(1.38g,8.58mmol)，室温反应24小时。反应液加入水(20mL)和二氯甲烷(20mL),加入3％氢氧化钠溶液调节pH至12左右，萃取。水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，依次用饱和氯化钠水溶液(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1:1～1:0，甲醇：二氯甲烷(v/v)＝3:97～1:9)，得到标题化合物2-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]乙基5-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-羧酸酯(化合物3)，黄色固体(0.10g，产率15.6％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.22(d,1H),7.57(d,1H),7.52–7.30(m,7H),7.30–7.23(m,2H),7.16(d,1H),7.03–6.92(m,2H),6.57(d,1H),5.19(dd,1H),4.67–4.55(m,1H),4.36(s,2H),4.04(t,2H),3.80(d,2H),3.76(s,3H),3.04(t,2H),2.92(t,2H),2.77(s,4H),2.44(s,2H),1.87(s,2H),1.66(s,2H)。
LCMS m/z＝374.6[M/2+1]。
实施例4：[1-[3-[6-[[[(2R)-2-羟基-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化
合物4)
[1-[3-[6-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-7-methoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate；2,2,2-trifluoroacetic acid
第一步：7-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉(4B)
7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline
将7-甲氧基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮(4A)(1.0g,5.64mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，氮气保护，0℃加入四氢锂铝(0.428g,11.3mmol)，室温反应3小时。冷却到0℃，小心加入水(2mL)淬灭反应。加入乙酸乙酯(20mL)，硅藻土过滤，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物7-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉(4B)，黄色液体(0.58g，产率63％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.83(d,1H),6.19(dd,1H),6.02(d,1H),3.71(s,4H),3.29–3.19(m,2H),2.68(t,2H),1.97–1.81(m,2H)。
LCMS m/z＝164.1[M+1]。
第二步：6-溴-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉(4C)
6-bromo-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline
将7-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉(4B)(0.100g,0.613mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，在0℃下加入1,3-二溴-5,5-二甲基海因(0.088g,0.306mmol)，0℃反应2小时。向反应液中加入15％碳酸钾溶液(20mL)，充分搅拌。加入乙酸乙酯(20mL)，萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝0:1～1:9)，得到
标题化合物6-溴-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉(4C)，紫色液体(0.105g，产率70.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(s,1H),6.05(s,1H),3.79(s,3H),3.30–3.22(m,2H),2.66(t,2H),1.89(dd,2H)。
LCMS m/z＝242.9[M+1]。
第三步：7-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲醛(4D)
7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-6-carbaldehyde
将6-溴-7-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉(4C)(0.500g,2.07mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，氮气保护，-10℃加入2M异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(1.15mL,2.27mmol)，升温至0℃反应1小时。-25℃加入2.5M正丁基锂的正己烷溶液(4mL,10.3mmol)，-10℃反应30分钟。-10℃加入N,N-二甲基甲酰胺(0.755g,10.3mmol)，逐渐升至室温反应0.5小时。将反应液倒入柠檬酸(1g)的水(20mL)溶液，加入乙酸乙酯(20mL)，萃取。水相用乙酸乙酯(10mL×1)萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝0:1～1:4)，得到标题化合物7-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲醛(4D)，黄色固体(0.270g，产率68.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.10(s,1H),7.45(s,1H),5.88(s,1H),4.64(s,1H),3.80(s,3H),3.39–3.30(m,2H),2.69(t,2H),1.96–1.85(m,2H)。
LCMS m/z＝192.1[M+1]。
第四步：7-甲氧基-1-丙基-2-烯酰-3,4-二氢-2H-喹啉-6-甲醛(4E)
7-methoxy-1-prop-2-enoyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-6-carbaldehyde
将7-甲氧基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲醛(4D)(1.5g,7.84mmol)溶于乙酸乙酯(30mL)中，加入三乙胺(5.95g,58.8mmol)，氮气保护。滴加丙烯酸(1.41g,19.6mmol)。升至40℃再滴加1-丙基磷酸酐(6.24g,19.6mmol)，80℃反应4小时。反应液加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝0:1～3:7)，得到标题化合物7-甲氧基-1-丙基-2-烯酰-3,4-二氢-2H-喹啉-6-甲醛(4E)，黄色固体(1.1g，产率57％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.37(s,1H),7.63(s,1H),6.84(s,1H),6.61(dd,1H),6.47(dd,1H),5.76(dd,1H),3.89–3.81(m,5H),2.72(q,2H),2.02–1.93(m,2H)。
LCMS m/z＝246.2[M+1]。
第五步：[1-[3-(6-甲酰基-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)-3-氧代-丙基]4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4F)
[1-[3-(6-formyl-7-methoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl)-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将7-甲氧基-1-丙基-2-烯酰-3,4-二氢-2H-喹啉-6-甲醛(4E)(1.1g,4.48mmol)溶于2-甲基四氢呋喃(10mL)中，加入哌啶-4-基[1,1’-联苯]-2-基氨基甲酸酯(1A)(1.33g,4.48mmol)，加入三乙胺(0.908g,8.97mmol)，100℃微波反应1小时。反应液浓缩，加入二氯甲烷(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，萃取。水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1:1～1:0，甲醇:二氯甲烷(v/v)＝3:97)，得到标题化合物[1-[3-(6-甲酰基-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)-3-氧代-丙基]4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4F)，黄色固体(1.6g，产率66％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.36(s,1H),8.08(d,1H),7.60(s,1H),7.52–7.44(m,2H),7.44-7.39(m,1H),7.39–7.31(m,3H),7.26–7.19(m,2H),7.16-7.08(m,1H),6.59(s,1H),4.80–4.65(m,1H),3.89(d,3H),3.80–3.70(m,2H),2.83–2.62(m,8H),2.29(s,2H),2.00-1.88(m,4H),1.75–1.56(m,2H)。
LCMS m/z＝542.1[M+1]。
第六步：[1-[3-[6-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4G)
[1-[3-[6-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-7-methoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将[1-[3-(6-甲酰基-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)-3-氧代-丙基]4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)
氨基甲酸酯(4F)(0.700g,1.29mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和甲醇(10mL)中，加入(R)-5-(2-氨基-1-((叔丁基二甲基硅基)氧)乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮(1D)(0.432g,1.29mmol)，室温反应1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.826g,3.88mmol)，室温反应3小时。反应液加入二氯甲烷(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，萃取。水相用二氯甲烷(20mL×1)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1:1～1:0，甲醇：二氯甲烷(v/v)＝1:99～1:19)，得到标题化合物[1-[3-[6-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4G)，黄色油状(1.1g，产率100％)。
LCMS m/z＝430.8[M/2+1]。
第七步：[1-[3-[6-[[[(2R)-2-羟基-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物4)
[1-[3-[6-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-7-methoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate；2,2,2-trifluoroacetic acid
将[1-[3-[6-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4G)(1.1g,1.3mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(2.1g,13mmol)，室温反应24小时。反应液加入水(20mL)和二氯甲烷(20mL),加入3％氢氧化钠溶液调节pH至12左右，萃取。水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，依次用饱和氯化钠水溶液(20mL×1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物酸法制备得到标题化合物[1-[3-[6-[[[(2R)-2-羟基-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物4)，白色固体(0.200g，产率21％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.03(s,1H),7.47(s,1H),7.40–7.12(m,10H),7.03(s,1H),6.95(d,1H),6.50(d,1H),5.33(dd,1H),4.82(s,1H),4.17(s,2H),3.74(d,3H),3.69(t,2H),3.64–3.43(m,2H),3.39(s,2H),3.19–2.96(m,6H),2.63(t,2H),2.14–1.65(m,6H)。
LCMS m/z＝373.7[M/2+1]。
实施例5：[1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-[2-(3-氯-4-羟基-苯基)苯基]氨基甲酸酯(化合物5)
[1-[3-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-[2-(3-chloro-4-hydroxy-phenyl)phenyl]carbamate
第一步：2-(4-苄氧基-3-氯-苯基)苯胺(5C)
2-(4-benzyloxy-3-chloro-phenyl)aniline
将邻碘苯胺(5B)(4.0g,18mmol)溶于乙二醇二甲醚(5mL)和水(5mL)中，加入(4-苄氧基-3-氯-苯基)硼酸(5A)(4.8g,18mmol)和碳酸钾(10g,73mmol)，氮气保护下加入四三苯基膦钯(1.1g,0.91mmol)，120℃微波反应1小时。反应液加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0:1～1:9)，得到标题化合物2-(4-苄氧基-3-氯-苯基)苯胺(5C)，黄色固体(4.5g，产率80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51–7.45(m,3H),7.43–7.36(m,2H),7.36–7.29(m,1H),7.26(dd,1H),7.16-7.10(m,1H),7.07(dd,1H),7.02(d,1H),6.80(m,1H),6.74(dd,1H),5.19(s,2H),3.76(s,2H)。
LCMS m/z＝310.1[M+1]。
第二步：4-[[2-(4-苄氧基-3-氯-苯基)苯基]氨基甲酰氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(5E)
tert-butyl 4-[[2-(4-benzyloxy-3-chloro-phenyl)phenyl]carbamoyloxy]piperidine-1-carboxylate
将2-(4-苄氧基-3-氯-苯基)苯胺(5C)(2.3g,7.4mmol)溶于甲苯(50mL)中，加入三光气(0.88g,3.0mmol)，125℃反应4小时。浓缩后加入四氢呋喃(100mL)，加入叔丁基4-羟基-哌啶-1-羧酸酯(5D)(1.5g,7.4mmol)，加入三乙胺(2.3g,22mmol)，70℃反应2小时。反应液浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0:1～1:9)，得到标题化合物4-[[2-(4-苄氧基-3-氯-苯基)苯基]氨基甲酰氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(5E)，黄色油状(3.5g，产率88％)。
LCMS m/z＝559.2[M+23]。
第三步：4-哌啶基N-[2-(4-苄氧基-3-氯-苯基)苯基]氨基甲酸酯(5F)
4-piperidyl N-[2-(4-benzyloxy-3-chloro-phenyl)phenyl]carbamate
将4-[[2-(4-苄氧基-3-氯-苯基)苯基]氨基甲酰氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(5E)(3.5g,6.5mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(10mL)，室温反应2小时。反应液浓缩，用氨水调节pH为8至9，加入二氯甲烷(50mL)，萃取。水相用二氯甲烷(20mL×1)萃取，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1:99～1:19)，得到标题化合物4-哌啶基N-[2-(4-苄氧基-3-氯-苯基)苯基]氨基甲酸酯(5F)，白色固体(1.2g，产率42％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,1H),7.50(d,2H),7.46–7.30(m,5H),7.23–7.03(m,4H),6.54(s,1H),5.23(s,2H),4.94–4.87(m,1H),4.34(s,1H),3.22–3.06(m,2H),2.98–2.85(m,2H),2.15–1.97(m,2H),1.90-1.70(m,2H)。
LCMS m/z＝437.1[M+1]。
第四步：4-哌啶基N-[2-(3-氯-4-羟基-苯基)苯基]氨基甲酸酯(5G)
4-piperidyl N-[2-(3-chloro-4-hydroxy-phenyl)phenyl]carbamate
将4-哌啶基N-[2-(4-苄氧基-3-氯-苯基)苯基]氨基甲酸酯(5F)(0.860g,1.97mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入邻二氯苯(1.45g,9.84mmol)，加入10％(w/w)钯碳(0.3g)，置换氢气，氢气氛围下室温反应4小时。反应液浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1:99～1:9)，得到标题化合物4-哌啶基N-[2-(3-氯-4-羟基-苯基)苯基]氨基甲酸酯(5G)，淡黄色固体(0.700g，产率103％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),8.84(s,1H),7.37–7.24(m,5H),7.14(dd,1H),7.04(d,1H),4.81–4.68(m,1H),3.17(s,1H),3.05(s,4H),1.93(s,2H),1.70(d,2H)。
LCMS m/z＝347.0[M+1]。
第五步：[1-[3-(5-甲酰基-6-甲氧基-吲哚啉-1-基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-[2-(3-氯-4-羟基-苯基)苯基]氨基甲酸酯(5H)
[1-[3-(5-formyl-6-methoxy-indolin-1-yl)-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-[2-(3-chloro-4-hydroxy-phenyl)phenyl]carbamate
将6-甲氧基-1-丙基-2-烯酰-吲哚啉-5-甲醛(中间体1)(0.520g,2.25mmol)溶于2-甲基四氢呋喃(10mL)中，加入4-哌啶基N-[2-(3-氯-4-羟基-苯基)苯基]氨基甲酸酯(5G)(0.780g,2.25mmol)，加入三乙胺(0.455g,4.50mmol)，100℃微波反应1小时。反应液浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:1～1:0，甲醇/二氯甲烷(v/v)＝3:97)，得到标题化合物[1-[3-(5-甲酰基-6-甲氧基-吲哚啉-1-基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-[2-(3-氯-4-羟基-苯基)苯基]氨基甲酸酯(5H)，黄色固体(1.25g，产率96.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.32(s,1H),8.02(d,1H),7.95(s,1H),7.64(s,1H),7.38–7.29(m,2H),7.19–7.08(m,4H),6.53(s,1H),4.84(s,1H),4.14(dd,2H),3.91(s,3H),3.16(d,2H),3.01(s,2H),2.89(d,4H),2.60(s,2H),2.10(s,2H),1.88(s,2H)。
LCMS m/z＝578.1[M+1]。
第六步：[1-[3-[5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-[2-(3-氯-4-羟基-苯基)苯基]氨基甲酸酯(5I)
[1-[3-[5-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-[2-(3-chloro-4-hydroxy-phenyl)phenyl]carbamate
将[1-[3-(5-甲酰基-6-甲氧基-吲哚啉-1-基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-[2-(3-氯-4-羟基-苯基)苯基]氨基甲酸酯(5H)(0.500g,0.865mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和甲醇(10mL)中，加入(R)-5-(2-氨基-1-((叔丁基二甲基硅基)氧)乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮(1D)(0.318g,0.951mmol)，室温反应1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.553g,2.59mmol)，室温反应3小时。反应液加入二氯甲烷(20mL)，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，萃取。水相用二氯甲烷(20mL×1)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:1～1:0，甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1:99～1:19)，得到标题化合物[1-[3-[5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-[2-(3-氯-4-羟基-苯基)苯基]氨基甲酸酯(5I)，黄色固体(0.42g，产率54％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.15(d,1H),7.68(s,1H),7.39(d,1H),7.28–7.14(m,5H),7.07(dd,1H),6.99(d,1H),6.93–6.80(m,3H),6.43(d,1H),5.05(t,1H),4.61(d,1H),4.08(t,2H),3.64–3.54(m,5H),3.09–2.94(m,2H),2.88–2.81(m,2H),2.78–2.63(m,6H),2.50(s,2H),1.84(s,2H),1.65(s,2H),0.84–0.75(m,9H),-0.00(s,3H),-0.25(d,3H)。
LCMS m/z＝448.8[M/2+1]。
第七步：[1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-[2-(3-氯-4-羟基-苯基)苯基]氨基甲酸酯(化合物5)
[1-[3-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-[2-(3-chloro-4-hydroxy-phenyl)phenyl]carbamate
将[1-[3-[5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-[2-(3-氯-4-羟基-苯基)苯基]氨基甲酸酯(5I)(0.420g,0.468mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(0.755g,4.68mmol)，室温反应24小时。反应液加入10％甲醇/二氯甲烷(v/v＝1/10,50mL)溶液,加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8左右，萃取。水相用10％甲醇/二氯甲烷(v/v＝1/10,50mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL×1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用二氯甲烷(30mL)打浆两次，得到标题化合物[1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-[2-(3-氯-4-羟基-苯基)苯基]氨基甲酸酯(化合物5)，黄色固体(0.150g，产率40.9％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.18(d,1H),7.86(s,1H),7.48(d,1H),7.37–7.31(m,2H),7.28(dd,2H),7.21(d,1H),7.16(dd,1H),7.09(s,1H),7.00(dd,2H),6.58(d,1H),5.33–5.24(m,1H),4.70(s,1H),4.19(t,2H),4.00(s,2H),3.79(s,3H),3.13(dd,2H),3.09–3.02(m,2H),2.92(t,2H),2.86–2.73(m,4H),2.57(s,2H),1.93(s,2H),1.75(s,2H)。
LCMS m/z＝391.8[M/2+1]。
实施例6：[1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-[2-(3-氯-4-羟基-苯基)苯基]氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物6)
[1-[3-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-[2-(3-chloro-4-hydroxy-phenyl)phenyl]carbamate
将[1-[3-(5-甲酰基-6-甲氧基-吲哚啉-1-基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-[2-(3-氯-4-羟基-苯基)苯基]氨基甲酸酯(5H)(0.420g,0.727mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和甲醇(10mL)中，加入
7-[(1R)-2-氨基-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(6A,参考Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,21(15),4612-4616；2011制备得到)(0.181g,0.799mmol)，室温反应1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.464g,2.18mmol)，室温反应24小时。反应液加入甲醇/二氯甲烷(v/v＝1/10,50mL)溶液，加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，萃取。水相用甲醇/二氯甲烷(v/v＝1/10,50mL×1)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物送去酸法制备，得到标题化合物[1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-[2-(3-氯-4-羟基-苯基)苯基]氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物6)，白色固体(0.060g，产率10％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.24(d,1H),6.68(s,1H),6.54(d,4H),6.40(d,2H),6.19(d,2H),5.95(dd,1H),4.18(dd,2H),3.51–3.34(m,4H),3.09(s,3H),2.95–2.66(m,4H),2.45-2.33(m,4H),2.32-2.20(m,4H),1.51–1.00(m,4H)。
LCMS m/z＝394.7[M/2+1]。
实施例7：[1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物7)
[1-[3-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate；2,2,2-trifluoroaceticacid
将[1-[3-(5-甲酰基-6-甲氧基-吲哚啉-1-基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1B)(0.400g,0.758mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和甲醇(10mL)中，加入8-[(1R)-2-氨基-1-羟基-乙基]-5-羟基-4H-1,4-苯并噁-3-酮(7A,参考WO2009098448A1制备得到)(0.170g,0.758mmol)，加入无水氯化锌(0.413g,3.03mmol)，55℃反应1小时。加入氰基硼氢化钠(0.143g,2.27mmol)，55℃反应2小时。反应液加入二氯甲烷(50mL)，加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，萃取。水相用甲醇/二氯甲烷(v/v＝1/10,30mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用二氯甲烷(30mL)打浆，固体用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.05％TFA的去离子水(A)，乙腈(B)，等度洗脱B:A＝25％，洗脱时间20分钟)，得到标题化合物[1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)
乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物7)，白色固体(0.020g，产率3.6％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.99(s,1H),7.57(s,1H),7.50-7.28(m,8H),7.19(s,1H),7.04(d,1H),6.59(d,1H),5.14(dd,1H),4.93(s,1H),4.40(dd,2H),4.28-4.09(m,4H),3.83(s,3H),3.77–3.49(m,4H),3.24–2.99(m,8H),2.25-1.70(m,4H)。
19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-75.45。
LCMS m/z＝368.6[M/2+1]。
实施例8：[1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物8)
[1-[3-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate；2,2,2-trifluoroacetic acid
第一步：(1R)-2-氨基-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧六环-6-基)乙醇(8B)
(1R)-2-amino-1-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanol
将(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧六环-6-基)噁唑烷-2-酮(8A)(2.0g,8.0mmol)溶于乙醇(10mL)和水(10mL)中，加入氢氧化钠(0.64g,16mmol)，90℃回流反应2小时。反应液加入二氯甲烷(30mL)和水(30mL)，萃取。水相用二氯甲烷(30mL×1)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(1R)-2-氨基-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧六环-6-基)乙醇(8B)，黄色固体(1.6g，产率89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(dd,1H),6.99(d,1H),6.79(d,1H),4.82(d,2H),4.53(dd,1H),2.94(dd,1H),2.77(dd,1H),2.04(s,3H),1.53(d,6H)。
第二步：[1-[3-[5-[[[(2R)-2-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧六环-6-基)-2-羟基-乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(8C)
[1-[3-[5-[[[(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxy-ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将[1-[3-(5-甲酰基-6-甲氧基-吲哚啉-1-基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1B)(0.400g,0.758mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和甲醇(10mL)中，加入(1R)-2-氨基-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧六环-6-基)乙醇(8B)(0.203g,0.910mmol)，加入无水氯化锌(0.413g,3.03mmol)，55℃反应1小时。加入氰基硼氢化钠(0.143g,2.27mmol)，55℃反应2小时。反应液加入二氯甲烷(30mL)，加入水(30mL)，萃取。水相用二氯甲烷(30mL×1)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1:99～3:47)，得到标题化合物[1-[3-[5-[[[(2R)-2-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧六环-6-基)-2-羟基-乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(8C)，淡黄色固体(0.320g，产率57.4％)。
LCMS m/z＝368.4[M/2+1]。
第三步：[1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物8)
[1-[3-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate；2,2,2-trifluoroacetic acid
将[1-[3-[5-[[[(2R)-2-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧六环-6-基)-2-羟基-乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(8C)(0.220g,0.299mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入三氟乙酸(0.0683g,0.599mmol)，室温反应2小时。反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)，萃取。水相用二氯甲烷(20mL×1)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18
反相制备柱，流动相为含0.05％TFA的去离子水(A)，乙腈(B)，等度洗脱B:A＝25％，洗脱时间20分钟)，，得到标题化合物[1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-(羟基甲基)苯基]乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物8)，白色固体(0.040g，产率19％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.04(s,1H),7.57(d,1H),7.49–7.28(m,9H),7.26(s,1H),7.15(dd,1H),6.80(d,1H),4.91(dd,2H),4.65(s,2H),4.25(s,2H),4.20(t,2H),3.91(s,3H),3.75–3.45(m,4H),3.25–3.00(m,8H),2.25-1.75(m,4H)。
19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-75.35。
LCMS m/z＝348.3[M/2+1]。
实施例9：[1-[3-[6-[[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物9)
[1-[3-[6-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]methyl]-7-methoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate；2,2,2-trifluoroacetic acid
将[1-[3-(6-甲酰基-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4F)(0.300g,0.554mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入8-[(1R)-2-氨基-1-羟基-乙基]-5-羟基-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮(7A)(0.124g,0.554mmol)，加入无水氯化锌(0.302g,2.22mmol)，55℃反应1小时。加入氰基硼氢化钠(0.104g,1.66mmol)，55℃反应2小时。反应液加入二氯甲烷(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，萃取。水相用甲醇/二氯甲烷(v/v＝1/10,30mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.05％TFA的去离子水(A)，乙腈(B)，等度洗脱B:A＝25％，洗脱时间20分钟)，得到标题化合物[1-[3-[6-[[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物9)，白色固体(0.350g，产率64.6％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57(s,1H),7.50-7.25(m,9H),7.14(s,1H),7.05(d,1H),6.60(d,1H),5.16(d,1H),4.93(s,1H),4.50-4.30(m,2H),4.29–4.18(m,2H),3.91-3.75(m,5H),3.75–3.43(m,4H),3.25–2.93(m,6H),2.76(t,2H),2.25–1.73(m,6H)。
19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-75.37。
LCMS m/z＝375.8[M/2+1]。
实施例10：[1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-[2-(4-羟基苯基)苯基]氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物10)
[1-[3-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-[2-(4-hydroxyphenyl)phenyl]carbamate；2,2,2-trifluoroacetic acid
第一步：4-哌啶基N-[2-(4-羟基苯基)苯基]氨基甲酸酯(10A)
4-piperidyl N-[2-(4-hydroxyphenyl)phenyl]carbamate
将4-哌啶基N-[2-(3-氯-4-羟基-苯基)苯基]氨基甲酸酯(5G)(0.600g,1.73mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入10％钯碳(2.0g)，置换氢气，氢气氛围下室温反应24小时。反应液硅藻土抽滤，滤液浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1:99～1:9)，得到标题化合物4-哌啶基N-[2-(4-羟基苯基)苯基]氨基甲酸酯(10A)，黄色油状(0.47g，产率87％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),9.24(s,1H),9.14(s,1H),8.65(s,1H),7.36(t,1H),7.32–7.27(m,1H),7.18(d,2H),6.83(d,2H),4.74(s,1H),3.02(s,4H),1.94(s,2H),1.72(s,2H)。
LCMS m/z＝313.1[M+1]。
第二步：[1-[3-(5-甲酰基-6-甲氧基-吲哚-1-基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-[2-(4-羟基苯基)苯基]氨基甲酸酯(10B)
[1-[3-(5-formyl-6-methoxy-indolin-1-yl)-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-[2-(4-hydroxyphenyl)phenyl]carbamate
将6-甲氧基-1-丙基-2-烯酰-吲哚-5-甲醛(中间体1)(0.348g,1.50mmol)溶于2-甲基四氢呋喃(10mL)中，加入4-哌啶基N-[2-(4-羟基苯基)苯基]氨基甲酸酯(10A)(0.470g,1.50mmol)，加入三乙胺(0.304g,3.01mmol)，100℃微波反应1h。反应液浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1:1～1:0)，得到标题化合物[1-[3-(5-甲酰基-6-甲氧基-吲哚-1-基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-[2-(4-羟基苯基)苯基]氨基甲酸酯(10B)，黄色固体(0.580g，产率70.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.31(s,1H),8.02(d,1H),7.93(s,1H),7.63(s,1H),7.36–7.29(m,1H),7.20–7.08(m,4H),6.99(d,2H),6.65(s,1H),4.85(s,1H),4.14(t,2H),3.90(s,3H),3.17–3.11(m,4H),2.96(d,4H),2.72(s,2H),2.14(s,2H),1.92(s,2H)。
LCMS m/z＝544.3[M+1]。
第三步：[1-[3-[5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-[2-(4-羟基苯基)苯基]氨基甲酸酯(10C)
[1-[3-[5-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-[2-(4-hydroxyphenyl)phenyl]carbamate
将[1-[3-(5-甲酰基-6-甲氧基-吲哚-1-基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-[2-(4-羟基苯基)苯基]氨基甲酸酯(10B)(0.250g,0.460mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入(R)-5-(2-氨基-1-((叔丁基二甲基硅基)氧)乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮(1D)(0.318g,0.951mmol)，加入无水氯化锌(0.251g,1.84mmol)，55℃反应1小时。加入氰基硼氢化钠(0.0867g,1.38mmol)，55℃反应2小时。反应液加入二氯甲烷(30mL)，加入水(30mL)，萃取。水相用二氯甲烷(30mL×1)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。反应液加入二氯甲烷(20mL)，加入
饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，萃取。水相用二氯甲烷(20mL×1)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:1～1:0，甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1:99～1:9)，得到标题化合物[1-[3-[5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-[2-(4-羟基苯基)苯基]氨基甲酸酯(10C)，黄色油状(0.20g，产率50.4％)。
LCMS m/z＝431.9[M/2+1]。
第四步：[1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-[2-(4-羟基苯基)苯基]氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物10)
[1-[3-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-[2-(4-hydroxyphenyl)phenyl]carbamate；2,2,2-trifluoroacetic acid
将[1-[3-[5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-[2-(4-羟基苯基)苯基]氨基甲酸酯(10C)(0.200g,0.232mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(0.374g,2.32mmol)，室温反应24小时。反应液加入二氯甲烷(50mL),加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8左右，萃取。水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相。有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL×1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.05％TFA的去离子水(A)，乙腈(B)，等度洗脱B:A＝25％，洗脱时间20分钟)，得到标题化合物[1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-吲哚-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-[2-(4-羟基苯基)苯基]氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物10)，白色固体(0.060g，产率27％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.97(d,1H),7.81(s,1H),7.57(s,1H),7.39–7.17(m,6H),7.06(d,2H),6.93-6.79(m,2H),6.53(d,1H),5.41(dd,1H),4.96(s,1H),4.26–4.06(m,4H),3.77(s,3H),3.70-3.45(m,4H),3.30–2.98(m,8H),2.35-1.85(m,4H)。
LCMS m/z＝374.8[M/2+1]。
实施例11：1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲
基]-6-甲氧基二氢吲哚-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]-N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物11)
[1-[3-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
1-[3-(5-甲酰基-6-甲氧基吲哚啉-1-基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]-N-(2-苯基苯基)氨基甲酸(1B)(0.35g，0.66mmol)和7-[(1R)-2-氨基-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H--1,3-苯并噻唑-2-酮(6A)(0.57g，2.5mmol)溶于二氯甲烷(5mL)和甲醇(5mL)的混合溶剂中，室温搅拌30分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g，2.0mmol)，室温反应2小时。加入二氯甲烷(10mL)，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL×2)洗涤，饱和食盐水(20mL×1)洗涤，有机相依次用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析提纯(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1:100～1:20),得到标题化合物1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基二氢吲哚-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]-N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物11)，淡黄色固体(0.14g，产率28.6％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.82(s,1H),7.57(d,1H),7.47–7.24(m,8H),7.00(s,1H),6.88(d,1H),6.71(d,1H),4.74-4.71(m,1H),4.69–4.59(m,1H),4.17(t,2H),3.78–3.64(m,5H),3.13(t,2H),2.88–2.67(m,8H),2.41(t,2H),1.87(s,2H),1.67(s,2H)。
LCMS m/z＝739.1[M+1]。
实施例12：[[1-[4-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基二氢吲哚-1-基]-4-氧代丁基]-4-哌啶基]-N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物12)
[1-[4-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-4-oxo-butyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
第一步：1-(4-溴丁基)-6-甲氧基二氢吲哚-5-甲醛(12A)
1-(4-bromobutanoyl)-6-methoxy-indoline-5-carbaldehyde
将四溴丁酸(2g,10mmol)溶于无水二氯甲烷中(20mL)，冷却到0℃，滴加草酰氯(3g,30mmol)，低温搅拌30分钟，浓缩，加入二氯甲烷(10mL)得到反应液1；将6-甲氧基二氢吲哚-5-甲醛(1f)(0.8g,5mmol)和三乙胺(1g,10mmol)加入二氯甲烷(20mL)中，冷却到0℃，滴加反应液1，低温反应0.5小时。向反应液加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，分层萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0：1～1:2)，得到标题化合物1-(4-溴丁基)-6-甲氧基二氢吲哚-5-甲醛(12A)，浅红固体(0.8g，产率50％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.32(d,1H),8.00(s,1H),7.65(s,1H),3.93(d,3H),3.59(t,2H),3.16(dd,2H),2.67(dd,2H),2.51(m,4H)。
LCMSm/z＝326.0[M+1]。
第二步：[1-[4-(5-甲酰基-6-甲氧基二氢吲哚-1-基)-4-氧代丁基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(12B)
[1-[4-(5-formyl-6-methoxy-indolin-1-yl)-4-oxo-butyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将1-(4-溴丁基)-6-甲氧基二氢吲哚-5-甲醛(12A)(0.8g,2mmol)和4-哌啶基-N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1A)(0.7g,2mmol)溶于乙腈/四氢呋喃(v/v)＝2/1的混合溶剂(15mL)中，然后加入三乙胺(0.5g,5mmol)、四丁基碘化氨(0.2g,0.2mmol)，在微波反应器中搅拌7小时。浓缩，残余物中加入乙酸乙酯(50mL)溶解，依次用水(50mL×1)和饱和氯化钠溶液(50mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离提纯(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0：1～5:95)，得到标题化合物[1-[4-(5-甲酰基-6-甲氧基二氢吲哚-1-基)-4-氧代丁基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(12B)，浅黄油状(0.11g，产率8％)。
LCMSm/z＝542.1[M+1]。
第三步：[1-[4-[5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基二氢吲哚-1-基]-4-氧代丁基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(12C)
[1-[4-[5-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-4-oxo-butyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将[1-[4-(5-甲酰基-6-甲氧基二氢吲哚-1-基)-4-氧代丁基]-4-哌啶基]-N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(12B)(0.11g,0.20mmol)和5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1D)(0.10g,0.30mmol)溶于甲醇/二氯甲烷(v/v＝1/1)的混合溶剂(10mL)中，室温搅拌1小时后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.25g,1.2mmol)，继续反应2小时。向反应液加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，分层萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物[1-[4-[5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基二氢吲哚-1-基]-4-氧代丁基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(12C)，浅黄油状(0.11g，产率63％)。
LCMSm/z＝430.8[1/2M+1]。
第四步：[[1-[4-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基二氢吲哚-1-基]-4-氧代丁基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物12)
[1-[4-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-4-oxo-butyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将[1-[4-[5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基二氢吲哚-1-基]-4-氧代丁基]-4-哌啶基]-N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(12C)(0.11g,0.13mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(0.21g,1.3mmol)，室温反应过夜，反应液用饱和碳酸氢钠调碱，用8％甲醇/二氯甲烷(v/v)(50mL×1)萃取，再加入饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离提纯(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0：1～1：9)，得到标题化合物[[1-[4-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基二氢吲哚-1-基]-4-氧代丁基]-4-哌啶基]-N-(2-苯基
苯基)氨基甲酸酯(化合物12)，浅黄固体(0.02g，产率20％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(m,1H),8.14(m,1H),7.85(m,1H),7.39(m,8H),7.06(m,2H),6.93(m,1H),6.49(m,1H),5.05(s,1H),4.46(s,1H),4.11(t,2H),3.72(s,3H),3.66(s,2H),3.46(dd,2H),3.05(d,2H),2.70(m,2H),2.61(s,2H),2.46(d,2H),2.33(t,2H),2.13(d,2H),1.74(d,4H)。
LCMSm/z＝373.8[1/2M+1]。
实施例13：2-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]乙基5-[[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基二氢吲哚-1-羧酸酯(化合物13)
2-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]ethyl5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indoline-1-carboxylate
第一步：2-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]乙基5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基二氢吲哚-1-羧酸酯(13B)
2-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]ethyl5-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indoline-1-carboxylate
将2-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]乙基5-甲酰基-6-甲氧基-吲哚-1-羧酸酯(3C)(0.200g，0.368mmol)溶解在无水甲醇(6mL)中，加入二氯甲烷(3mL)，加入8-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙基]-5-羟基-4H-1,4-苯并恶嗪-3-酮(13A)(0.125g，0.368mmol)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.234g，1.10mmol)，加完后再室温反应2小时。加入二氯甲烷(30mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL×3)洗涤，再用饱和氯化钠水溶液(10mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷：
甲醇(v/v)＝1:0～19:1)，得标题化合物2-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]乙基5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基二氢吲哚-1-羧酸酯(13B)，浅黄色固体(0.19g，产率60％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,1H),7.57(s,1H),7.50-7.46(m,2H),7.44–7.33(m,4H),7.21(dd,1H),7.15–7.10(m,1H),7.06–7.03(s,1H),6.77(d,1H),6.59(s,1H),6.17(d,1H),5.16-5.10(m,1H),4.78-4.70(m,1H),4.52-4.38(m,2H),4.36-4.28(m,2H),4.06–3.89(m,3H),3.83(s,3H),3.13–2.90(m,4H),2.84-2.68(m,4H),2.44-2.34(m,2H),1.96-1.92(m,2H),1.76-1.66(m,2H),0.85(s,9H)，0.00(s,3H),-0.10(s,3H)。
LCMSm/z＝433.7[M/2+1]。
第二步：2-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]乙基5-[[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基二氢吲哚-1-羧酸酯(化合物13)
2-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]ethyl5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indoline-1-carboxylate
将2-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]乙基5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基二氢吲哚-1-羧酸酯(13B)(0.19g，0.22mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(0.71g，4.4mmol)，加完后加热至30℃反应6小时。加入二氯甲烷(20mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至9，分液，水层再用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液(10mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残留物用硅胶柱色谱分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:0～93:7)，得标题化合物2-[4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]乙基5-[[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并恶嗪-8-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基二氢吲哚-1-羧酸酯(化合物13)，浅黄色固体(0.078g，产率47％)。
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.44(d,2H),7.34–7.19(m,7H),7.19–7.12(m,2H),6.93(s,1H),6.79(d,1H),6.41(d,1H),4.95-4.91(m,1H),4.56–4.47(m,1H),4.34(s,2H),4.28-4.20(m,2H),3.94(t,2H),3.76–3.62(m,5H),2.95(t,2H),2.78–2.70(m,2H),2.70–2.60(m,5H),2.32-2.28(m,2H),1.80-1.72(s,3H),1.58-1.50(s,4H)。
LCMSm/z＝376.7[M/2+1]。
实施例14：[1-[3-[6-[[[(2R)-2-羟基-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯二三
氟乙酸盐(化合物14)
[1-[3-[6-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]methyl]-7-methoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate；2,2,2-trifluoroacetic acid
第一步：[1-[3-[6-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-[4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基]乙基]氨基]甲基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(14A)
[1-[3-[6-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl]ethyl]amino]methyl]-7-methoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将[1-[3-(6-甲酰基-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4F)(0.550g,1.02mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入7-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙基]-4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(中间体2)(0.600g,1.32mmol)，加入无水氯化锌(0.554g,4.06mmol)，55℃反应1小时。加入氰基硼氢化钠(0.191g,3.05mmol)，55℃反应2小时。反应液加入二氯甲烷(50mL)和水(20mL)，萃取，水相用二氯甲烷(30mL×1)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物[1-[3-[6-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-[4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基]乙基]氨基]甲基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(14A)，黄色固体(1.0g，产率100％)。
LCMS m/z＝490.9[M/2+1]。
第二步：[1-[3-[6-[[[(2R)-2-羟基-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物14)
[1-[3-[6-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]methyl]-7-methoxy-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate；2,2,2-trifluoroacetic acid
将[1-[3-[6-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-[4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基]乙基]氨基]甲基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(14A)(1.0g,1.0mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(1.6g,10mmol)，室温反应24小时。反应液加入二氯甲烷(20mL)，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8左右，萃取，水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.05％TFA的去离子水(A)，乙腈(B)，等度洗脱B:A＝25％，洗脱时间20分钟)，得到标题化合物[1-[3-[6-[[[(2R)-2-羟基-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基]甲基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物14)，白色固体(0.100g，产率10％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57(s,1H),7.49–7.27(m,9H),7.20(s,1H),7.00(d,1H),6.78(d,1H),5.02–4.88(m,2H),4.28(dd,2H),3.91(s,3H),3.87–3.73(m,2H),3.72-3.44(s,4H),3.17(s,4H),3.11–3.04(m,2H),2.77(t,2H),2.25–1.73(m,6H)。
19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-76.93。
LCMS m/z＝376.7[M/2+1]。
实施例15：[1-[3-[7-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物15)
[1-[3-[7-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate；2,2,2-trifluoroacetic acid
第一步：6-甲氧基-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮(15B)
6-methoxy-4H-1,4-benzoxazin-3-one
将2-氨基-4-甲氧基-苯酚(15A)(8.5g,61.1mmol)溶于乙腈(100mL)中，0℃加入氯乙酰氯(8.28g,73.3mmol)，然后加入碳酸钾(22g,159mmol)，升温回流搅拌3小时。反应液加入乙酸乙酯(200mL)和水(150mL)，萃取，水相用乙酸乙酯(100mL×1)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物6-甲氧基-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮(15B)，褐色固体(9.8g，产率90％)。
11H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(s,1H),6.89(d,1H),6.51(dd,1H),6.41(d,1H),4.56(s,2H),3.76(s,3H)。
LCMS m/z＝180.2[M+1]。
第二步：6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪(15C)
6-methoxy-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine
将6-甲氧基-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮(15B)(9.8g,55mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，氮气保护，0℃加入四氢锂铝(1.1g,71mmol)，60℃反应3小时。冷却到0℃，小心加入水淬灭反应。加入乙酸乙酯(200mL)，硅藻土过滤，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪(15C)，褐色油状(6.0g，产率66％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.68(d,1H),6.21(dd,1H),6.16(d,1H),4.18(dd,2H),3.71(s,3H),3.39(dd,2H)。
LCMS m/z＝166.2[M+1]。
第三步：7-溴-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪(15D)
7-bromo-6-methoxy-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine
将6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪(15C)(5.5g,33mmol)溶于乙酸乙酯(50mL)中，在0℃下加入1,3-二溴-5,5-二甲基海因(4.88g,17mmol)，0℃反应2小时。向反应液中加入15％的碳酸钾溶液(100mL)，充分搅拌。加入乙酸乙酯(50mL)，萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝0:1～1:9)，得到标题化合物7-溴-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪(15D)，棕色油状(1.6g，产率20％)。
LCMS m/z＝244.1[M+1]。
第四步：6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-甲醛(15E)
6-methoxy-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-7-carbaldehyde
将7-溴-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪(15D)(1.6g,6.6mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，氮气保护，-10℃加入2M异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(3.6mL,7.2mmol)，升温至0℃反应1小时。-25℃加入2.5M正丁基锂的正己烷溶液(13mL,33mmol)，-10℃反应30分钟。-10℃加入N,N-二甲基甲酰胺(4.8g,66mmol)，逐渐升至室温反应0.5小时。取5g柠檬酸(5.0g)加入水(50mL)，反应液倒入其中，加入乙酸乙酯(50mL)，萃取，水相用乙酸乙酯(50mL×1)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯
(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝0:1～1:4)，得到标题化合物6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-甲醛(15E)，黄色固体(0.420g，产率35％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.13(s,1H),7.25(s,1H),6.06(s,1H),4.20-4.12(m,2H),3.80(s,3H),3.55–3.37(m,2H)。
LCMS m/z＝194.1[M+1]。
第五步：6-甲氧基-4-丙-2-烯酰基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-甲醛(15F)
6-methoxy-4-prop-2-enoyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine-7-carbaldehyde
将6-甲氧基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-甲醛(15E)(0.42g,2.2mmol)溶于乙酸乙酯(30mL)中，加入三乙胺(1.6g,16mmol)，氮气保护。滴加丙烯酸(0.39,5.4mmol)。升至40℃再滴加1-丙基磷酸酐(1.7,5.4mmol)，80℃反应4小时。反应液加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物6-甲氧基-4-丙-2-烯酰基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-甲醛(15F)，黄色固体(0.54g，产率100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.34(s,1H),7.39(s,1H),7.08(s,1H),6.74(dd,1H),6.52(dd,1H),5.88(dd,1H),4.35–4.21(m,2H),4.04–3.93(m,2H),3.85(s,3H)。
LCMS m/z＝248.1[M+1]。
第六步：[1-[3-(7-甲酰基-6-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-3-氧代-丙基]4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(15G)
[1-[3-(7-formyl-6-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将6-甲氧基-4-丙-2-烯酰基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-甲醛(15F)(0.540g,2.18mmol)溶于2-甲基四氢呋喃(10mL)中，加入哌啶-4-基[1,1’-联苯]-2-基氨基甲酸酯(1A)(0.647g,2.18mmol)，加入三乙胺(0.442g,4.37mmol)，100℃微波反应1小时。反应液浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1:1～1:0，甲醇：二氯甲烷(v/v)＝3:97)，得到标题化合物[1-[3-(7-甲酰基-6-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-3-氧代-丙基]4-哌啶基]N-(2-苯基
苯基)氨基甲酸酯(15G)，黄色固体(0.570g，产率48％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.34(s,1H),8.08(d,1H),7.52–7.33(m,8H),7.22(dd,1H),7.16-7.10(m,1H),6.59(s,1H),4.76(s,1H),4.31–4.21(m,2H),3.91(dd,2H),3.88(s,3H),2.87(s,4H),2.74(s,2H),2.40(s,2H),1.97(s,2H),1.73(s,2H)。
LCMS m/z＝544.3[M+1]。
第七步：[1-[3-[7-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(15H)
[1-[3-[7-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将[1-[3-(7-甲酰基-6-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基)-3-氧代-丙基]4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(15G)(0.300g,0.552mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入(R)-5-(2-氨基-1-((叔丁基二甲基硅基)氧)乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮(1D)(0.222g,0.662mmol)，加入无水氯化锌(0.301g,2.21mmol)，55℃反应1小时。加入氰基硼氢化钠(0.104g,1.66mmol)，55℃反应2小时。反应液加入二氯甲烷(30mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，萃取。水相用二氯甲烷(30mL×1)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物[1-[3-[7-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(15H)，黄色固体(0.450g，产率94.6％)。
LCMS m/z＝431.8[M/2+1]。
第八步：[1-[3-[7-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物15)
[1-[3-[7-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]-3-oxo-propyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate2,2,2-trifluoroacetic acid
将[1-[3-[7-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(15H)(0.450g,0.522mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(0.841g,5.22mmol)，室温反应24小时。反应液加入甲醇/二氯甲烷(v/v＝1/10,50mL)溶液，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8左右，萃取。水相用甲醇/二氯甲烷(v/v＝1/10,20mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.05％TFA的去离子水(A)，乙腈(B)，等度洗脱B:A＝25％，洗脱时间20分钟)，得到标题化合物[1-[3-[7-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-4-基]-3-氧代-丙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物15)，白色固体(0.120g，产率23.6％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.07(s,2H),7.55(s,1H),7.48–7.22(m,9H),7.03(d,1H),6.88(s,1H),6.58(d,1H),5.40(dd,1H),4.91(s,1H),4.34–4.09(m,4H),3.91(s,2H),3.77(s,3H),3.72-3.45(m 4H),3.28–3.04(m,6H),2.25-1.70(m,4H)。
19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-75.44.
LCMS m/z＝374.8[M/2+1]。
实施例16：[1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基二氢吲哚-1-基]-3-氧代-丙基]-4-甲基-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物16)
[1-[3-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-methyl-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
第一步：4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(16B)
tert-butyl 4-hydroxy-4-methyl-piperidine-1-carboxylate
将N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(16A)(4g,20mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，冷却到0℃，滴加1.0M甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(40mL)，升至室温下反应2小时，冷却到0℃，然后慢慢加入饱和氯化铵溶液，加入乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)，萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(200mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物4-羟基-4-甲基-哌啶-1羧酸叔丁酯(16B)，浅黄油状(4.0g，产率92.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)3.87(t,2H),3.71(dd,2H),3.21(m,4H),1.53(m,3H),1.49(s,9H)。
LCMS m/z＝238.1[M+23]。
第二步：4-甲基-4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(16C)
tert-butyl 4-methyl-4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]piperidine-1-carboxylate
将邻苯苯胺(3.4g,20mmol)和三光气(3.0g,10mmol)溶于无水甲苯(50mL)中，升温至110℃反应3小时，浓缩，然后加入四氢呋喃(50mL)，将4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(16B)(3.5g,16mmol)和三乙胺(4.0g,40mmol)，升温至回流反应3小时。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(100mL)和氯化钠溶液(120mL)，萃取分层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物4-甲基-4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(16C)，黄色油状(6.6g，产率100％)。
LCMS m/z＝433.3[M+23]。
第三步：(4-甲基-4-哌啶)N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(16D)
(4-methyl-4-piperidyl)N-(2-phenylphenyl)carbamate
将4-甲基-4-[(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(16C)(6.6g,16mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，加入三氟乙酸(18g,160mmol)，室温反应5小时，冷却0℃，用饱和碳
酸氢钠溶液调节pH大于7，加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，萃取分层，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0：1～1:9)，得到标题化合物(4-甲基-4-哌啶)N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(16D)，黄色油状(0.77g，产率15％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.97(s,1H),7.51(dd,2H),7.42(m,1H),7.36(m,3H),7.24(m,1H),7.16(td,1H),6.59(s,1H),3.20(d,2H),3.02(m,2H),2.45(d,2H),1.88(td,2H),1.56(m,3H)。
LCMS m/z＝311.2[M+1]。
第四步：[1-[3-(5-甲酰基-6-甲氧基二氢吲哚-1-基)-3-氧代-丙基]-4-甲基-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(16E)
[1-[3-(5-formyl-6-methoxy-indolin-1-yl)-3-oxo-propyl]-4-methyl-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将(4-甲基-4-哌啶)N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(16D)(0.77g,2.5mmol)和6-甲氧基-1-丙烯-2-酰基-吲哚啉-5-甲醛(中间体1)(0.57g,2.5mmol)溶于2-甲基四氢呋喃(20mL)中，加入三乙胺(0.50g,5.0mmol)，置于微波反应器中，升温至100℃反应1小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0：1～1:9)，得到标题化合物[1-[3-(5-甲酰基-6-甲氧基二氢吲哚-1-基)-3-氧代-丙基]-4-甲基-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(16E)，浅黄固体(0.77g，产率57％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.32(s,1H),8.00(m,2H),7.65(s,1H),7.51(t,2H),7.39(m,4H),7.23(d,1H),7.16(t,1H),6.54(s,1H),4.13(t,2H),3.92(s,3H),3.16(t,2H),2.87(s,6H),2.44(d,4H),1.85(s,2H),1.57(s,3H)。
LCMS m/z＝542.2[M+1]。
第五步：[1-[3-[5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基二氢吲哚-1-基]-3-氧代-丙基]-4-甲基-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(16F)
[1-[3-[5-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-methyl-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将[1-[3-(5-甲酰基-6-甲氧基二氢吲哚-1-基)-3-氧代-丙基]-4-甲基-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(16E)(0.25g,0.46mmol)和(R)-5-(2-氨基-1-((叔丁基二甲基硅基)氧)乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮(1D)(0.10g,0.30mmol)溶于甲醇/二氯甲烷(v/v＝1：1，10mL)溶液中，室温反应1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.2g,0.9mmol)，继续反应2小时。向反应液加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，萃取分层，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0：1～1:9)，得到标题化合物[1-[3-[5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基二氢吲哚-1-基]-3-氧代-丙基]-4-甲基-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(16F)，浅黄固体(0.11g，产率40％)。
LCMS m/z＝430.8[M/2+1]。
第六步：[1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基二氢吲哚-1-基]-3-氧代-丙基]-4-甲基-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物16)
[1-[3-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-6-methoxy-indolin-1-yl]-3-oxo-propyl]-4-methyl-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
将[1-[3-[5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基二氢吲哚-1-基]-3-氧代-丙基]-4-甲基-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(16F)(0.11g,0.13mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(0.10g,0.65mmol)，室温反应过夜。反应液过滤，滤饼用8％(v/v)甲醇/二氯甲烷溶液(50mL)溶解，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液调pH至碱性，萃取分层，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物[1-[3-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-6-甲氧基二氢吲哚-1-基]-3-氧代-丙基]-4-甲基-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物16)，浅黄固体(0.04g，产率40％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.26(d,1H),6.93(s,1H),6.47(m,10H),6.27(d,1H),6.10(m,2H),5.64(d,1H),4.32(t,1H),3.26(t,2H),3.01(d,2H),2.85(s,3H),2.21(t,2H),2.09(d,2H),1.98(t,2H),1.86(m,4H),1.53(d,2H),1.30(m,2H),0.77(t,2H),0.55(d,3H)。
LCMS m/z＝373.7[M/2+1]。
生物测试例
测试例1：对人毒蕈碱M3受体的抑制活性
稳定表达人毒蕈碱受体3(hM3)和apo-Aequorin的CHO细胞(PerkinElmer)培养于含10％胎牛血清(FBS)(Gibico 10099-141)，400μg/mL G418(sigma G5013)和250μg/mL Zeocin(invivogen ant-zn-5p)的Ham’S F12培养基(Invitrogen 12500-062)在37℃，5％CO2条件下培养，达到90－100％融合。以PBS/5mM EDTA冲洗分离细胞，离心收集，以含0.1％BSA(BOVOGEN BSAS 100)无酚红Ham’s F12培养基(Invitrogen 11039-021)重悬细胞并计数，调整细胞浓度至1x106cells/mL。将15ml细胞悬液加入50mL离心管，加入Coelenterazine-h(promega S2011)至终浓度为5μM。用锡纸包裹避光，于旋转摇床20℃下孵育4小时。再以0.1％BSA/无酚红Ham’s F12培养基稀释细胞至终浓度为5.0×105cells/mL，将细胞置于旋转摇床上低速转动，室温下孵育至少1小时。实施例的抑制剂用DMSO配制为10mM母液，0.1％BSA/无酚红Ham’s F12培养基梯度稀释(log(M):-7,-8,-9,-10,-11)，加入96孔板，每孔50μL。每孔再加入50μL细胞悬液(25000细胞/孔)，室温孵育15分钟。将96孔板放入酶标仪(Perkin Elmer，Envision)，以酶标仪加样器加入氯化乙酰胆碱(Sigma A6625)溶液，其浓度为112.92nM(hM3)，记录发光20秒，使用origin7.5计算和分析IC50。本发明化合物人毒蕈碱受体的抑制活性通过以上的实验进行测定，测得的IC50值见下表1。
表1测试化合物对人毒蕈碱M3受体的抑制活性结果
结论：本发明化合物对人毒蕈碱M3受体有显著抑制活性。
测试例2：对人肾上腺素能β2受体的激动活性
实施例化合物对人肾上腺素能受体的激动活性通过LANCE Ultra cAMP Assay测定。
稳定表达人肾上腺素能受体(hβ2)的CHO细胞(PerkinElmer)培养于含10％胎牛血清(FBS)(Gibico 10099-141)和250μg/mL Zeocin(InvivoGen ant-zn-5p)的MEM-alpha培养基(Invitrogen12561-056)，在37℃，5％CO2条件下培养，达到90-100％融合后用LANCE Ultra cAMP Assay试剂盒(PerkinElmer TRF0263)检测实施例对cAMP的激动作用。以PBS/5mM EDTA分离细胞，离心收集，用Stimulation Buffer(1x HBSS,5mM HEPES,0.5mM IBMX,0.1％BSA,PH7.4)重悬细胞，调整细胞浓度至6x105cells/ml。实施例的抑制剂用DMSO配制为10mM母液，以Stimulation Buffer梯度稀释后以每孔5μl加入384孔板。每孔再加入5μL细胞悬液(3000细胞/孔)，室温孵育30分钟后，每孔加入5μl 4x Eu-cAMP tracer工作溶液，然后每孔加入5μl 4x Ulight-anti-cAMP工作溶液，并在室温下孵育1小时。384孔板用酶标仪(Perkin Elmer，Envision)检测TR-FRET，使用origin7.5计算和分析EC50。本发明化合物对人肾上腺素能受体的激动活性通过以上的实验进行测定，测得的EC50值见表2：
表2测试化合物对人肾上腺素能β2受体的激动活性结果
结论：本发明化合物对β2肾上腺素能受体有显著激动活性。
Claims (15)
- 一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，
其中：a选自0、1、2、3、4或5；b选自0、1、2、3或4；R1每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、氰基、-OR1a、-C(O)OR1b、-SR1c、-S(O)R1d、-S(O)2R1e或-NR1fR1g；R2每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、氰基、-OR1a、-C(O)OR1b、-SR1c、-S(O)R1d、-S(O)2R1e或-NR1fR1g；R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f和R1g各自独立的选自H或C1-4烷基；作为选择，R1f、R1g与其连接的氮原子形成一个5至6元的杂环，所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；W为-O-或-N(Wa)-；Wa选自H或C1-4烷基；c选自0、1、2、3或4；R3每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R4选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，所述亚烷基、亚烯基或亚炔基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基的取代基所取代；X选自-C(O)-或-OC(O)-；d选自0、1、2或3；R5选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、-S(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)O-C1-4烷基、-OC(O)-C1-4烷基或-C(O)NH2，所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基、 NH2和-C(O)NH2任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(O)-C1-4烷基的取代基所取代；Y选自-CYaYb-、-NYa-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；Ya、Yb各自独立的选自H或C1-4烷基；或者Ya、Yb与其相连接的碳原子一起形成一个3至6元碳环；n为0、1或2；e选自0、1、2、3或4；R6选自F、Cl、Br、I、C＝O、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CH2F、CHF2、CF3或氰基的取代基所取代；作为选择，两个R6可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R7选自C1-6亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0至5个选自R7a的取代基所取代；R7a选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基；作为选择，两个R7a可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R8、R9各自独立的选自H或C1-4烷基；表示能与β-肾上腺素受体结合基团。
- 根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：B选自
其中Q选自-CH＝CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-或-CH2O-。 - 根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：a选自0、1或2；b选自0、1或2；R1每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基或乙硫基；R2每个各自独立的选自优选F、Cl、Br、I、CF3、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基或乙硫基；c选自0、1或2；R3每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，R4选自C1-6亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基的取代基所取代；R5选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、-S(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基或-C(O)O-C1-4烷基，所述烷基、烷氧基、环烷基和NH2任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(O)-C1-4烷基的取代基所取代所述烷基、烷氧基、环烷基、炔基和NH2任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(O)-C1-4烷基的取代基所取代；R7选自C1-4亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0至5个选自R7a的取代基所取代；R7a选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基或苯基；作为选择，两个R7a可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代。
- 根据权利要求3所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，B选自
W为-O-或-N(Wa)-；Wa选自H、甲基或乙基；R4选自亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基，所述的亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所 取代；R5选自F、Cl、Br、CH2F、CHF2、NH2、氰基、硝基、OCH2F、OCHF2、OCF3、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、环丙基氧基、乙炔基、丙炔基、-S(O)2CH3、-C(O)CH3、-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3；Y选自-CYaYb-、-NYa-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；Ya、Yb各自独立的选自H、甲基或乙基；或者Ya、Yb可以各自独立与其相连接的碳原子一起形成一个3至6元碳环；e为0、1或2；R6选自F、Cl、Br、C＝O、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；R7选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或所述的亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或
任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
R8、R9各自独立的选自H、甲基或乙基。 - 根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中化合物为选自通式(II)所示的化合物：
W为-O-或-N(Wa)-；Wa选自H或C1-4烷基；R4选自C1-4亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；X选自-C(O)-或-OC(O)-；R5选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、-S(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷基或-C(O)O-C1-4烷基，所述烷基、烷氧基、环烷基和NH2任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(O)-C1-4烷基的取代基所取代；Y选自-CYaYb-、-NYa-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；Ya、Yb各自独立的选自H或C1-4烷基；或者Ya、Yb与其相连接的碳原子一起形成一个3至6元碳环；R6选自F、Cl、Br、C＝O、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；作为选择，两个R6可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R7选自C1-4亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0至5个选自R7a的取代基所取代；R7a选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基或苯基；作为选择，两个R7a可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；R8、R9各自独立的选自H或C1-4烷基；B选自
Q选自-CH＝CH-、-CH2CH2-、O、S或-CH2O-。 - 根据权利要求5所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：W为-O-或-N(Wa)-；Wa选自H、甲基或乙基；c为0；R4选自亚甲基、亚乙基或亚丙基，所述的亚甲基、亚乙基或亚丙基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；X选自-C(O)-或-OC(O)-；R5选自F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；Y选自-CYaYb-、-NYa-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；Ya、Yb各自独立的选自H、甲基或乙基；或者Ya、Yb可以各自独立与其相连接的碳原子一起形成一个3至6元碳环；e为0、1或2；R6选自F、Cl、Br、C＝O、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；R7选自亚甲基、亚乙基、亚丙基或所述的亚甲基、亚乙基、亚丙基或
任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取 代；
R8、R9各自独立的选自H、甲基或乙基；B选自
- 根据权利要求1～6任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中所述的化合物选自如下结构之一：
- 根据权利要求1～7所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中所述的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、戊二酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、丁二酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯乙酸盐、肉桂酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、特戊酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、草酸盐、没食子酸盐、葡萄糖酸盐、月桂酸盐、棕榈酸盐、果 胶酸盐、苦味酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸、已磺酸盐、糖精或者他们的组合。
- 根据权利要求1～7所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中所述的盐选自盐酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、丁二酸盐、草酸盐、甲磺酸、糖精或者他们的组合。
- 一种药物组合物，所述的药物组合物含有治疗有效剂量的根据利要求1～9中任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，以及药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂、媒介物或赋形剂；所述的组合物还可进一步包括一种或多种其他治疗剂。
- 根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述其他治疗剂选自PDE4抑制剂、蕈毒碱受体拮抗剂、皮质类固醇和β-肾上腺素能受体激动剂中的一种或多种。
- 权利要求1～9任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，在制备用于治疗气道阻塞性疾病的药物中的应用。
- 权利要求1～9任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，在制备用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病或支气管炎的药物中的应用。
- 一种治疗气道阻塞性疾病的方法，所述方法包括给药权利要求1～9任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药、或权利要求10或11所述的药物组合物。
- 一种治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病或支气管炎的方法，所述方法包括给药权利要求1～9任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药、或权利要求10或11所述的药物组合物。
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