WO2017107877A1 - 一种联苯衍生物及其制备方法和在医药上的用途 - Google Patents

一种联苯衍生物及其制备方法和在医药上的用途 Download PDF

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WO2017107877A1
WO2017107877A1 PCT/CN2016/110670 CN2016110670W WO2017107877A1 WO 2017107877 A1 WO2017107877 A1 WO 2017107877A1 CN 2016110670 W CN2016110670 W CN 2016110670W WO 2017107877 A1 WO2017107877 A1 WO 2017107877A1
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ethyl
group
alkyl
oxo
cyano
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PCT/CN2016/110670
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English (en)
French (fr)
Inventor
郑苏欣
张国彪
张晓波
李航
魏用刚
邱关鹏
Original Assignee
四川海思科制药有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the invention relates to a biphenyl derivative, a preparation method thereof and a medicine application thereof, in particular to a novel biphenyl derivative having dual activities of muscarinic receptor antagonistic activity and ⁇ 2 -adrenergic receptor agonistic activity. Or a stereoisomer, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt, eutectic or prodrug thereof, pharmaceutical composition thereof, and its use in medicine.
  • Bronchodilators play an important role in the treatment of respiratory diseases such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and asthma.
  • Bronchodilators widely used in the clinic include muscarinic receptor antagonists and ⁇ 2-adrenergic agonists.
  • a muscarinic receptor antagonist exerts potency in bronchodilation by reducing the level of vagal cholinergic energy in airway smooth muscle.
  • Inhaled muscarinic receptor antagonists currently used include ipratropium bromide, oxitropium bromide, glycopyrrolate, tiotropium bromide, adiponium bromide and indole bromide.
  • 2-2-adrenergic agonists bronchodilate by stimulating the adrenergic receptors of airway smooth muscle, reversing the response of bronchoconstrictors to various mediators such as acetylcholine.
  • the ⁇ 2-adrenergic agonists currently used include albuterol, salmeterol, arformoterol, formoterol, vilantrol and indacaterol. In addition to improving lung function, these drugs can improve the quality of life of patients and reduce the deterioration of their condition.
  • muscarinic receptor antagonists and ⁇ 2-adrenergic agonists are prepared as a combination preparation for the treatment of asthma and moderate to severe COPD.
  • These compound preparations mainly include Anoro Ellipta (Ambroxol / Verantrol), Ultibro Breezhaler (Glycopyrrolate / Indaprolol) and ipratropium bromide/salbutamol.
  • a drug that has both the action of muscarinic receptor antagonism and ⁇ 2-adrenergic agonism.
  • This bifunctional drug has the pharmaceutical advantage of a combination of two components, and has a single molecular pharmacokinetics. These compounds are administered as a single therapeutic agent and can provide bronchodilation by two different and possibly synergistic modes of action.
  • compounds with muscarinic receptor antagonism and ⁇ 2-adrenergic agonistic dual action can also be combined with corticosteroid (ICS) anti-inflammatory drugs to form two therapeutic agents (MABA/ICS) to provide a triple action.
  • Therapeutic effect Expert Opin. Investig. Drugs (2014) 23(4): 453-456).
  • the present invention provides a compound represented by the formula (I) or a stereoisomer, hydrate, metabolite, solvate, pharmaceutically acceptable salt, eutectic or prodrug thereof.
  • R 1a , R 1b , R 1c , R 1d , R 1e , R 1f and R 1g are each independently selected from H or C 1-4 alkyl;
  • R 1f , R 1g form a 5- to 6-membered heterocyclic ring with a nitrogen atom to which it is attached, said heterocyclic ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S;
  • W is -O-, -NH- or -NC 1-4 alkyl-;
  • R 3 each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CF 3 , OH, cyano, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy;
  • R 4 is selected from C 1-6 alkylene, C 2-6 alkenylene or C 2-6 alkynylene, and the alkylene, alkenylene or alkynylene group is optionally further substituted by 0, 1, 2 , 3, 4 or 5 selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OH, cyano, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, phenyl or phenyl-C 1-4 alkylene Substituted by a substituent;
  • Y a , Y b are each independently selected from H or C 1-4 alkyl; or Y a , Y b together with the carbon atom to which they are attached form a 3 to 6 membered carbocyclic ring;
  • two R 6 together with the atoms to which they are attached may be a 3-6 yuan carbocyclic ring, the carbocyclic ring is optionally further substituted 0,1,2,3,4, or 5 substituents selected from F, Cl, Br Substituted with a substituent of I, cyano, OH, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy;
  • R 7 is selected from C 1-6 alkylene, which is optionally further substituted with 0, 1 , 2, 3, 4 or 5 substituents selected from R 7a ;
  • R 7a is selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, cyano, OH, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, phenyl or phenyl-C 1-4 alkylene;
  • two R 7a may form a 3 to 6 membered carbocyclic ring together with the atoms to which they are attached, said carbon ring optionally further being 0, 1, 2, 3, 4 or 5 selected from the group consisting of F, Cl, Br Substituted with a substituent of I, cyano, OH, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy;
  • R 8 and R 9 are each independently selected from H or C 1-4 alkyl
  • R 10 is selected from H or hydroxy
  • a is selected from 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • b is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • c is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • d is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • e is selected from 0, 1, 2, 3 or 4.
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (I) or a stereoisomer, hydrate, metabolite, solvate, pharmaceutically acceptable salt, co-crystal or prodrug thereof, among them:
  • R 1a , R 1b , R 1c , R 1d , R 1e , R 1f and R 1g are each independently selected from H or C 1-4 alkyl;
  • R 1f , R 1g form a 5- to 6-membered heterocyclic ring with a nitrogen atom to which it is bonded, and the heterocyclic ring contains 1 to 3 hetero atoms selected from N, O or S;
  • W is -O-, -NH- or -NC 1-4 alkyl-;
  • Each R 3 is independently selected from F, Cl, Br, I, CF 3, OH, cyano, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy;
  • R 4 is selected from C 1-6 alkylene, C 2-6 alkenylene or C 2-6 alkynylene, preferably C 1-6 alkylene, more preferably C 1-4 alkylene, said sub
  • the alkyl, alkenylene or alkynylene group is further optionally 0, 1, 2, 3, 4 or 5 selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OH, cyano, C 1-4 alkyl, C 1 Substituted with a substituent of -4 alkoxy, phenyl or phenyl-C 1-4 alkylene;
  • Y a , Y b are each independently selected from H or C 1-4 alkyl, preferably H, methyl or ethyl; or Y a , Y b together with the carbon atom to which they are attached form a 3 to 6 membered carbocyclic ring;
  • two R 6 may form a 3 to 6 membered carbocyclic ring together with the atoms to which they are attached, said carbon ring optionally further being 0, 1, 2, 3, 4 or 5 selected from the group consisting of F, Cl, Br Substituted with a substituent of I, cyano, OH, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy;
  • R 7 is selected from C 1-6 alkylene, preferably C 1-4 alkylene, which is optionally further substituted by 0, 1 , 2, 3, 4 or 5 substituents selected from R 7a Replace
  • R 7a is selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, cyano, OH, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, phenyl or phenyl-C 1-4 alkylene;
  • two R 7a may form a 3 to 6 membered carbocyclic ring together with the atoms to which they are attached, said carbon ring optionally further being 0, 1, 2, 3, 4 or 5 selected from the group consisting of F, Cl, Br Substituted with a substituent of I, cyano, OH, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy;
  • R 8 and R 9 are each independently selected from H or C 1-4 alkyl, preferably H, methyl or ethyl;
  • R 10 is selected from H or a hydroxyl group
  • a is selected from 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • b is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • c is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • d is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • e is selected from 0, 1, 2, 3 or 4.
  • a preferred embodiment of the invention is a compound of the formula (I) or a stereoisomer, hydrate, metabolite, solvate, pharmaceutically acceptable salt, eutectic or prodrug thereof, wherein:
  • R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CF 3 , NH 2 , OH, cyano, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio , -NHC 1-4 alkyl or -N(C 1-4 alkyl) 2 , preferably F, Cl, Br, I, CF 3 , NH 2 , OH, cyano, methyl, ethyl, methoxy , ethoxy, -NHCH 3 or -N(CH 3 ) 2 ;
  • W is -O-, -NH- or -NC 1-4 alkyl-, preferably -O-, -NH- or -NCH 3 -;
  • Each of R 3 is independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CF 3 , OH, cyano, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy, preferably F, Cl, Br, I, OH, Cyano, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy or propoxy;
  • R 4 is selected from C 1-4 alkylene, preferably methylene, ethylene, propylene or butylene, and the alkylene, methylene, ethylene, propylene or butylene is optional Further, 0, 1, 2, 3, 4 or 5 are selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OH, cyano, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, phenyl or phenyl- Substituted by a substituent of a C 1-4 alkylene group;
  • Y a , Y b are each independently selected from H or C 1-4 alkyl, preferably H, methyl or ethyl; or Y a , Y b together with the carbon atom to which they are attached form a 3 to 6 membered carbocyclic ring;
  • R 7 is selected from C 1-4 alkylene, preferably methylene, ethylene, propylene or butylene, optionally substituted with alkylene, methylene, ethylene, propylene or butylene Further substituted by 0, 1, 2, 3, 4 or 5 substituents selected from R 7a ;
  • R 7a is selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, cyano, OH, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy or phenyl, preferably F, Cl, Br, I, cyano, OH, A Base, ethyl, methoxy, ethoxy or phenyl;
  • two R 7a together with the atom to which they are attached may be a 3-6 yuan carbocyclic ring, the carbocyclic ring is optionally further substituted 0,1,2,3,4, or 5 substituents selected from F, Cl, Br Substituted with a substituent of I, cyano, OH, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy;
  • R 8 and R 9 are each independently selected from H or C 1-4 alkyl, preferably H, methyl or ethyl;
  • R 10 is selected from H or a hydroxyl group
  • a is selected from 0, 1 or 2;
  • b is selected from 0, 1 or 2;
  • c is selected from 0, 1 or 2;
  • d is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • e is selected from 0, 1, 2, 3 or 4.
  • a preferred embodiment of the invention is a compound of the formula (I) or a stereoisomer, hydrate, metabolite, solvate, pharmaceutically acceptable salt, eutectic or prodrug thereof, wherein:
  • R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CF 3 , NH 2 , OH, cyano, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, -NHCH 3 or -N (CH) 3 ) 2 ;
  • W is selected from -O-, -NH- or -NCH 3 -;
  • R 3 each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OH, cyano, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy or propoxy;
  • R 4 is selected from the group consisting of methylene, ethylene, propylene or butylene;
  • R 5 each independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, cyano, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, CHF 2 , CF 3 , methoxy, ethoxy, -OCHF 2 , - OCF 3 , cyclopropyloxy, ethynyl or propynyl;
  • Y a , Y b are each independently selected from H or C 1-4 alkyl, preferably H, methyl or ethyl; or Y a , Y b together with the carbon atom to which they are attached form a 3 to 6 membered carbocyclic ring;
  • two R 6 may form a 3 to 6 membered carbocyclic ring together with the atoms to which they are attached, said carbon ring optionally further being 0, 1, 2, 3, 4 or 5 selected from the group consisting of F, Cl, Br Substituted by a substituent of I, cyano, OH, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy;
  • R 7 is selected from the group consisting of methylene, ethylene, propylene, -CH 2 CH(CH 3 )-, -CH(CH 3 )CH 2 -, -C(CH 3 ) 2 CH 2 -, -CH 2 C(CH 3 ) 2 -, butylene, -CH(CH 3 )CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH(CH 3 )CH 2 -, -CH 2 CH(CH 3 )CH 2 - or
  • R 8 and R 9 are each independently selected from H or C 1-4 alkyl, preferably H, methyl or ethyl;
  • R 10 is selected from H or a hydroxyl group
  • a is selected from 0, 1 or 2;
  • b is selected from 0, 1 or 2;
  • c is selected from 0, 1 or 2;
  • d is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • e is selected from 0, 1, 2, 3 or 4.
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (II) or a stereoisomer, hydrate, metabolite, solvate, pharmaceutically acceptable salt, eutectic or prodrug thereof,
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (III) or a stereoisomer, hydrate, metabolite, solvate, pharmaceutically acceptable salt, eutectic or prodrug thereof,
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (IV) or a stereoisomer, hydrate, metabolite, solvate, pharmaceutically acceptable salt, eutectic or prodrug thereof,
  • the invention relates to compounds including, but not limited to:
  • the invention further relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of any one of formula (I), (II), (III) or (IV) or a stereoisod thereof a construct, hydrate, metabolite, solvate, pharmaceutically acceptable salt, eutectic or prodrug, and one of a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, adjuvant, vehicle and excipient or A plurality of; the composition may further comprise one or more additional therapeutic agents; preferably, wherein the additional therapeutic agent is selected from the group consisting of a PDE4 inhibitor, a muscarinic receptor antagonist, a corticosteroid, and a beta-adrenal gland One or more of a prime receptor agonist.
  • the present invention also relates to providing a compound of the formula (I), (II), (III) or (IV) or a stereoisomer, hydrate, metabolite, solvate, pharmaceutically acceptable salt thereof, or a total of Use of a crystal or a prodrug, or a pharmaceutical composition as described above, for the preparation of a medicament for the treatment of an airway obstructive disease, preferably in the preparation of a medicament for the treatment of asthma, chronic obstructive pulmonary disease or bronchitis Applications.
  • the present invention also provides a method for treating an airway obstructive disease, the method comprising administering a compound according to any one of the above formula (I), (II), (III) or (IV) or a stereo thereof
  • a compound according to any one of the above formula (I), (II), (III) or (IV) or a stereo thereof An isomer, a hydrate, a metabolite, a solvate, a pharmaceutically acceptable salt, a eutectic or a prodrug, or a pharmaceutical composition as described above, wherein the airway obstructive disease is preferably asthma, chronic obstructive pulmonary disease or bronchitis.
  • the carbon, hydrogen, oxygen, sulfur, nitrogen or halogen involved in the groups and compounds of the present invention include their isotopes, and the carbon, hydrogen, oxygen, sulfur, and the groups and compounds involved in the present invention.
  • the nitrogen or halogen is optionally further replaced by one or more of their corresponding isotopes, wherein the carbon isotopes include 12 C, 13 C, and 14 C, and the hydrogen isotopes include helium (H), helium (D, also known as heavy hydrogen ), tritium (T, also known as tritium), oxygen isotopes include 16 O, 17 O and 18 O, comprising sulfur, 32 S, 33 S, 34 S and 36 S, the nitrogen isotopes 14 N and 15 comprising N, the fluorine isotope 19 F, the chlorine isotope includes 35 Cl and 37 Cl, and the bromine isotopes include 79 Br and 81 Br.
  • Alkyl means a straight-chain and branched monovalent saturated hydrocarbon group, and the main chain includes 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 8 carbon atoms, further preferably 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 Straight and branched groups of up to 4 carbon atoms, most preferably 1 to 2 carbon atoms, examples of which include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso Butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, n-hexyl, n-glycol Base, n-octyl, n-decyl and n-decyl, etc.; the alkyl group may be further optionally 0, 1, 2, 3, 4 or 5 selected from the group consisting of F, Cl,
  • Alkoxy means a monovalent group of an O-alkyl group, wherein alkyl is as defined herein, and examples of alkylene include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, 1-propoxy, 2 -propoxy, 1-butoxy, 2-methyl-1-propoxy, 2-butoxy, 2-methyl-2-propoxy, 1-pentyloxy, 2-pentyloxy , 3-pentyloxy, 2-methyl-2-butoxy, 3-methyl-2-butoxy, 3-methyl-1-butoxy and 2-methyl-1-butoxy Wait.
  • alkenyl means a straight-chain or branched monovalent unsaturated hydrocarbon group having at least 1, usually 1, 2 or 3 carbon-carbon double bonds, the main chain comprising 2 to 10 carbon atoms, further preferably 2 Up to 6 carbon atoms, more preferably 2 to 4 carbon atoms in the main chain, and alkenyl examples include, but are not limited to, vinyl, allyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl , 2-butenyl, 3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-1-butenyl, 2- Methyl-1-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-methyl-1-pentenyl, 2-methyl-1-pentenyl, 1-heptenyl, 2-heptenyl, 3-hep
  • Alkenylene means a straight-chain or branched divalent alkenyl group, and the alkenyl group is as defined above.
  • Alkynyl means a straight-chain or branched monovalent unsaturated hydrocarbon group having at least 1, usually 1, 2 or 3 carbon-carbon triple bonds, the main chain comprising 2 to 10 carbon atoms, further preferably 2 Up to 6 carbon atoms, more preferably 2 to 4 carbon atoms in the main chain
  • alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, butynyl, 2-butyl Alkynyl, 3-butynyl, 1-methyl-2-propynyl, 4-pentynyl, 3-pentynyl, 1-methyl-2-butynyl, 2-hexynyl, 3 -hexynyl, 2-heptynyl, 3-heptynyl, 4-heptynyl, 3-octynyl, 3-decynyl and 4-decynyl, etc.; the alkylene group may be
  • Alkynylene refers to both straight and branched divalent alkynyl groups, and alkynyl groups are as defined above.
  • Cycloalkyl means a monovalent saturated carbocyclic hydrocarbon group, usually having from 3 to 10 carbon atoms, and non-limiting examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • Cycloalkylene refers to a divalent cycloalkyl group wherein cycloalkyl is as defined above.
  • Aryl means a monovalent aromatic hydrocarbon radical having a monocyclic or fused ring, usually having from 6 to 10 carbon atoms, and non-limiting examples include phenyl, naphthalen-1-yl or naphthalen-2-yl.
  • Arylene means a divalent aryl group wherein the aryl group is as defined above.
  • Carbocycle or “carbocyclyl” means a saturated or unsaturated 3 to 10 membered monocyclic or 4 to 12 membered bicyclic ring system, and the carbocyclic ring may be attached to a bridged or spiro ring, non-limiting examples including cyclopropyl Base, cyclobutyl, cyclopentyl, 1-cyclopentyl-1-enyl, 1-cyclopentyl-2-alkenyl, 1-cyclopentyl-3-alkenyl, cyclohexyl, 1-cyclohexyl -2-alkenyl, 1-cyclohexyl-3-alkenyl, cyclohexenyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl, cyclodecyl and
  • Heterocycle or “heterocyclyl” means a saturated or unsaturated non-aromatic ring, and the non-aromatic ring may be a 3 to 10 membered monocyclic ring or a 4 to 12 membered bicyclic ring, and contains 1 to 4 selected from N,
  • the hetero atom of O or S is preferably a 4- to 8-membered heterocyclic group, and the optionally substituted N, S in the ring of the heterocyclic group can be oxidized to various oxidation states.
  • the heterocyclic group may be bonded to a hetero atom or a carbon atom, and the heterocyclic group may be bonded to a bridged or spiro ring, and non-limiting examples include an epoxyethyl group, a glycidyl group, an azacyclopropyl group, and an oxocyclic ring.
  • Heteroaryl means a monovalent aryl group having a single ring or two fused rings and containing at least one hetero atom selected from N, O or S in the ring, usually having an atomic composition of 5 to 10 members, Non-limiting examples include pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, thienyl, furyl, pyrazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyridyl or pyrazinyl.
  • Heteroarylene means a divalent heteroaryl group wherein the definition of heteroaryl is as described above.
  • ⁇ -adrenergic receptor binding group refers to a group capable of binding to a ⁇ -adrenergic receptor; for example, see review article “ ⁇ -adrenergic receptors in Comprehensive Medicinal Chemistry, 1990, BEMain, p187 (Pergamon Press) ".
  • the above-mentioned groups are also described, for example, in WO/2005092841, US/20050215542, WO/2005070872, WO/2006023460, WO/2006051373, WO/2006087315 and WO/2006032627.
  • Non-limiting examples include B is selected from R 10 is selected from H or a hydroxyl group, and R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 or R 19 are each independently selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, CF.
  • R q1 , R q2 , R q3 or R q4 are each independently selected from the group consisting of H , F, Cl, Br, I or C 1-4 alkyl.
  • alkyl group optionally substituted by F means that the alkyl group may, but need not, be substituted by F, indicating a case where the alkyl group is substituted by F and a case where the alkyl group is not substituted by F.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture of one or more of the compounds described herein, or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt thereof, with other components, wherein the other components comprise physiologically/pharmaceutically acceptable carriers and excipients.
  • Carrier refers to a carrier or diluent that does not cause significant irritation to the organism and does not abrogate the biological activity and properties of the administered compound.
  • Excipient refers to an inert substance that is added to a pharmaceutical composition to further depend on the administration of the compound.
  • excipients include, but are not limited to, calcium carbonate, calcium phosphate, various sugars, and different types of starch, cellulose derivatives (packages) Including microcrystalline cellulose), gelatin, vegetable oil, polyethylene glycols, diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrators, and the like.
  • Prodrug means a compound that can be converted to a biologically active compound of the invention under physiological conditions or by solvolysis. Prodrugs of the invention are prepared by modifying functional groups in the compounds of the invention which can be removed by conventional procedures or in vivo to provide the parent compound.
  • Co-crystal or “eutectic” refers to a crystal in which an active pharmaceutical ingredient (API) and a cocrystal former (CCF) are combined by hydrogen bonding or other non-covalent bonds.
  • API active pharmaceutical ingredient
  • CCF cocrystal former
  • the pure state of API and CCF is solid at room temperature and there is a fixed stoichiometric ratio between the components.
  • Eutectic is a multi-component crystal that contains both a binary eutectic formed between two neutral solids and a multi-component eutectic formed by a neutral solid with a salt or solvate.
  • Stepoisomer refers to isomers resulting from the spatial arrangement of atoms in a molecule, including cis and trans isomers, enantiomers and conformational isomers.
  • Effective dose refers to the amount of a compound that causes a physiological or medical response to a tissue, system or subject, which amount is sought, and includes one or more of the conditions or conditions sufficient to prevent treatment when administered to a subject. The amount of a compound that occurs or reduces it to some extent.
  • Solvate means a compound of the invention or a salt thereof, which also includes a stoichiometric or non-stoichiometric amount of solvent bound by intermolecular non-covalent forces.
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or (and) mass spectrometry (MS).
  • NMR shift ( ⁇ ) is given in units of 10 -6 (ppm).
  • the NMR was measured using a (Bruker Avance III 400 and Bruker Avance 300) nuclear magnetic apparatus, and the solvent was deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated chloroform (CDCl 3 ), deuterated methanol (CD 3 OD). ), the internal standard is tetramethylsilane (TMS).
  • the HPLC was measured using an Agilent 1260 DAD high pressure liquid chromatograph (Zorbax SB-C18 100 x 4.6 mm).
  • Thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Yellow Sea HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the specification of silica gel plate used for thin layer chromatography (TLC) is 0.15mm ⁇ 0.20mm.
  • the specification for thin layer chromatography separation and purification is 0.4. Mm ⁇ 0.5mm.
  • the known starting materials of the present invention may be synthesized by or according to methods known in the art, or may be purchased from Titan Technology, Anheji Chemical, Shanghai Demer, Chengdu Kelon Chemical, Suiyuan Chemical Technology, and Belling Technology. And other companies.
  • the nitrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a nitrogen balloon having a volume of about 1 L.
  • the hydrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a hydrogen balloon of about 1 L volume.
  • the hydrogenation reaction is usually evacuated, charged with hydrogen, and operated three times.
  • reaction was carried out under a nitrogen atmosphere.
  • the solution means an aqueous solution.
  • reaction temperature is room temperature.
  • M is a mole per liter.
  • the room temperature is an optimum reaction temperature of 20 ° C to 30 ° C.
  • CHO is a nail acyl group.
  • TBS refers to tert-butyldimethylsilyl.
  • Boc means a tert-butyloxycarbonyl group.
  • Second step 7-[(1R)-2-amino-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy 3-H-1,3-benzothiazol-2-one (intermediate 2)
  • N,N-dimethylformamide 25 mL was added to a 250 mL round bottom flask.
  • Sodium hydride (1.8 g, 33.0 mmol, 60% (w/w)) was added to the reaction flask at 0 ° C, and then 6-bromo-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one was added dropwise.
  • (9B) (5.0 g, 22.0 mmol), EtOAc (EtOAc)
  • EtOAc EtOAc
  • the temperature was raised to room temperature and stirred for 4 hours.
  • the reaction mixture was added dropwise with water (100 mL), and the mixture was evaporated.
  • Step 6 2-[6-[[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]acetaldehyde ( 1G)
  • Step 7 [1-[2-[6-[[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl) ]ethyl]-4-piperidinyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate (1H)
  • Step 8 [1-[2-(6-Hydroxymethyl)-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidinyl]N-( 2-phenylphenyl)ammonium carbonate (1I)
  • Step 9 [1-[2-(6-Formaldehyde-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidinyl]N-(2- Phenylphenyl)carbamate (1J)
  • Step 10 [1-[2-[6-[[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H) -quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidinyl]N-( 2-phenylphenyl)carbamate (1L)
  • Step 5 [1-[2-(5-Formyl-1-oxo-isoindol-2-yl)ethyl]-4-piperidinyl]N-(2-phenylphenyl) Carbamate (4F)
  • Step 6 [1-[2-[5-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-) Quinoline-5-yl)ethyl]amino]methyl]-1-oxo-isoindol-2-yl]ethyl]-4-piperidinyl]N-(2-phenylphenyl) Carbamate (4G)
  • Step 7 [1-[2-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]] Methyl]-1-oxo-isoindolin-2-yl]ethyl]-4-piperidinyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate (Compound 4)
  • N,N-dimethylformamide 200 mL was placed in a 1000 mL round bottom flask. Add to the reaction flask at 0 ° C Add sodium hydride (12g, 300mmol, 60%), and add 7-bromo-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one (6A) (33.9g, 150mmol) to the reaction flask through a constant pressure funnel. A solution of N,N-dimethylformamide (150 mL) was stirred for 20 minutes, then 3-bromopropene (27.2 g, 225 mmol) was added dropwise to the reaction flask, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 4 hours.
  • the third step 2-allyl-1-carbonyl-3,4-dihydroisoquinoline-6-benzaldehyde (6D)
  • Step 5 2-allyl-7-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethylene]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one (6F)
  • Step 6 2-[7-[[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]acetaldehyde ( 6G)
  • Step 7 [1-[2-[7-[[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxymethylene]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl ]ethyl]-4-piperidinyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate (6H)
  • Step 8 [1-[2-(7-Hydroxymethylene)-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidinyl]N- (2-phenylphenyl)carbamate (6I)
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure and then purified (jjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj 4-Dihydroisoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidinyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate (6I) (0.67 g, 89%).
  • Step 9 [1-[2-(7-Formaldehyde-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidinyl]N-(2- Phenylphenyl)carbamate (26J)
  • Step 10 [1-[2-[7-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H) -quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidinyl]N-(2 -phenylphenyl)carbamate (6K)
  • Step 6 [1-[2-[6-2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-) 1H-quinoline-5- Ethyl]amino]ethyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidinyl]N-(2-phenylphenyl Carbamate (7F)
  • Step 7 [1-[2-[9-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]] Amino]ethyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidinyl]-N-(2-phenylphenyl)carbamic acid Ester (Compound 7)
  • Example 8 1-[2-[5-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amine) Ethyl]-1-oxo-isoindolin-2-yl]ethyl]-4-piperidinyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate (Compound 8)
  • Step 6 [1-[2-[5-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo) -1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl]-1-oxo-isoindol-2-yl]ethyl]-4-piperidinyl]N-(2-benzene Phenyl)carbamate (8F)
  • Step 7 1-[2-[5-[2-[[(2R)-2-Hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amine) Ethyl]-1-oxo-isoindolin-2-yl]ethyl]-4-piperidinyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate (Compound 8)
  • Example 10 [1-[2-[6-[2-[2-(5-Hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazine-8-yl)ethyl]amino] Ethyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidinyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate ditrifluoro Acetate (Compound 10)
  • N,N-dimethylformamide 50 mL was placed in a 250 mL round bottom flask.
  • Sodium hydride 1.3 g, 31.0 mmol, 60% was added to the reaction flask at 0 ° C, and 6-bromo-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-isoquinoline-1 (2) was added dropwise.
  • Hydrogen)-ketone (12A) 4.0 g, 16.0 mmol, US20120225857A1
  • 3-bromopropene 2.9 g, 24.0 mmol
  • Step 5 2-allyl-6-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-4,4-dimethyl-3H-isoquinolin-1-one (12F )
  • Step 7 [1-[2-[6-[[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-4,4-dimethyl-1-oxo-3H-isoquinoline -2-yl]ethyl]-4-piperidinyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate (12H)
  • Step 8 [1-[2-(6-Hydroxymethyl)-4,4-dimethyl-1-oxo-3H-isoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidinyl N-(2-phenylphenyl)carbamate (12I)
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and then purified (jjjjjjjjjjjli 1-oxo-3H-isoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidinyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate (12I) (0.80 g, 81%) .
  • Step 9 [1-[2-(6-Formyl-4,4-dimethyl-1-oxo-3H-isoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidinyl]N -(2-phenylphenyl)carbamate (12J)
  • Step 10 [1-[2-[6-[[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H) -quinolin-5-yl)ethyl]amino]-4,4-dimethyl-1-oxo-3H-isoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidinyl]N- (2-phenylphenyl)carbamate (12K)
  • Test Example 1 Inhibitory activity against human muscarinic M3 receptor
  • CHO cells PerkinElmer, ES-212-AF stably expressing human muscarinic receptor 3 (hM3) and apo-Aequorin were cultured in 10% fetal bovine serum (FBS) (Gibico 10099-141), 400 ⁇ g/mL G418 (sigma G5013) and 250 ug/mL Zeocin (invivogen ant-zn-5p) in Ham'S F12 medium (Invitrogen 12500-062), cultured at 37 ° C, 5% CO 2 to achieve 90-100% confluence.
  • FBS fetal bovine serum
  • G418 Sigma G5013
  • Zeocin invivogen ant-zn-5p
  • the cells were washed with PBS/5 mM EDTA, collected by centrifugation, resuspended in 0.1% BSA (BOVOGEN BSAS 100) phenol red-free Ham's F12 medium (Invitrogen 11039-021) and counted, and the cell concentration was adjusted to 1 ⁇ 10 6 cells/mL. . 15 ml of the cell suspension was added to a 50 mL centrifuge tube and Coelenterazine-h (promega S2011) was added to a final concentration of 5 ⁇ M. It was wrapped in tin foil and protected from light and incubated for 4 hours at 20 ° C in a rotary shaker.
  • the cells were diluted with 0.1% BSA/phenol red-free Ham's F12 medium to a final concentration of 5.0 ⁇ 10 5 cells/mL, and the cells were placed on a rotary shaker at low speed and incubated at room temperature for at least 1 hour.
  • the inhibitors of the examples were prepared in DMSO as 10 mM stock solution, 0.1% BSA/phenol red free Ham's F12 medium gradient dilution (log (M): -7, -8, -9, -10, -11), added to 96 wells. Plate, 50 ⁇ L per well. An additional 50 ⁇ L of cell suspension (25,000 cells/well) was added to each well and incubated for 15 minutes at room temperature.
  • the 96-well plate was placed in a microplate reader (Perkin Elmer, Envision), and a solution of acetylcholine chloride (Sigma A6625) was added to the plate reader at a concentration of 112.92 nM (hM3), and the luminescence was recorded for 20 seconds using origin7. 5 Calculate and analyze the IC 50 .
  • the inhibitory activity of the muscarinic receptor of the compound of the present invention was measured by the above experiment, and the measured IC 50 values are shown in Table 1 below.
  • Example number hM3 receptor IC 50 (nM) Compound 1 0.52 Compound 2 3.55 Compound 3 0.61 Compound 4 1.89 Compound 6 1.05 Compound 7 0.76 Compound 8 2.09 Compound 9 0.66 Compound 10 0.24 Compound 11 2.27 Compound 12 2.28
  • the compounds of the present invention have significant inhibitory activity against the human muscarinic M3 receptor.
  • Test Example 2 Agonistic activity on human adrenergic ⁇ 2 receptor
  • the agonistic activity of the example compounds on human adrenergic receptors was determined by LANCE Ultra cAMP Assay.
  • CHO cells PerkinElmer, ES-034-CF stably expressing human adrenergic receptor (h ⁇ 2) were cultured in 10% fetal bovine serum (FBS) (Gibico 10099-141) and 250 ⁇ g/mL Zeocin (InvivoGen ant-zn) -5p) MEM-alpha medium (Invitrogen 12561-056), cultured at 37 ° C, 5% CO 2 , 90-100% confluence, and assayed with LANCE Ultra cAMP Assay kit (PerkinElmer TRF0263) The agonistic effect of cAMP.
  • FBS fetal bovine serum
  • MEM-alpha medium Invitrogen 12561-056
  • the cells were detached with PBS/5 mM EDTA, collected by centrifugation, and the cells were resuspended with Stimulation Buffer (1 x HBSS, 5 mM HEPES, 0.5 mM IBMX, 0.1% BSA, pH 7.4), and the cell concentration was adjusted to 6 x 10 5 cells/ml.
  • Stimulation Buffer (1 x HBSS, 5 mM HEPES, 0.5 mM IBMX, 0.1% BSA, pH 7.4
  • the inhibitor of the examples was formulated as a 10 mM stock solution in DMSO, diluted with a Stimulation Buffer gradient, and added to a 384-well plate at 5 ⁇ l per well.
  • the compounds of the invention have significant agonistic activity on the ⁇ 2 adrenergic receptor.
  • Test Example 3 Methotrexate-induced inhibition of bronchial contraction in guinea pigs
  • test compound was formulated into a 0.6 mM stock solution using 83% absolute ethanol + 17% Tween 80. Dilute to the desired concentration with water prior to administration. Prior to administration, the animals were anesthetized with 5% isoflurane using a small animal anesthesia machine (Matrx; VME2) for an anesthesia time of 1.5 to 2 minutes.
  • the compound of the present invention has a strong inhibitory effect on methacholine-induced bronchial contraction in guinea pigs, and still has a good bronchoconstriction inhibitory effect after 24 hours of administration.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，以及制备方法和在制备用于治疗气道阻塞性疾病药物中的应用,其中通式(I)化合物为其中，各取代基的定义与说明书中一致。

Description

一种联苯衍生物及其制备方法和在医药上的用途 技术领域
本发明涉及一种联苯衍生物及其制备方法和在医药上的应用，具体是一种具有蕈毒碱受体拮抗和β2-肾上腺素能受体激动的双重活性的新颖联苯衍生物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药、其药物组合物以及其在医药上的应用。
背景技术
支气管扩张剂对于呼吸疾病例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)及哮喘等的治疗起重要作用。临床中广泛使用的支气管扩张剂包括蕈毒碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素能激动剂。蕈毒碱受体拮抗剂通过降低气道平滑肌的迷走神经胆碱能水平来发挥支气管扩张的效力。目前所使用的吸入蕈毒碱受体拮抗剂包括异丙托溴铵、氧托溴铵、格隆溴铵、噻托溴铵、阿地溴胺和芜地溴胺。β2-肾上腺素能激动剂通过刺激气道平滑肌的肾上腺素能受体而使支气管扩张，逆转支气管收缩剂对各种介质如乙酰胆碱的反应。目前所使用的β2-肾上腺素能激动剂包括沙丁胺醇、沙美特罗、阿福特罗、福美特罗、维兰特罗和茚达特罗。这些药物除了改善肺的功能，也可改善患者生活质量并减少病情恶化。
随着更多的临床研究发现，证明联合使用蕈毒碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素能激动剂比单独使用其中一种治疗剂更有效，目前临床上将蕈毒碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素能激动剂制备成复方制剂，用于哮喘和中重度COPD的治疗，这类复方制剂主要包括Anoro Ellipta(芜地溴胺/维兰特罗)、Ultibro Breezhaler(格隆溴铵/茚达特罗)和异丙托溴胺/沙丁胺醇等。虽然复方制剂比其中单一制剂具有更好的治疗效果，但是在制剂制备上有更高的要求。
因此，人们希望开发同时具有蕈毒碱受体拮抗和β2-肾上腺素能激动双重作用的药物，这种双功能药物具有两种成分组合的药学优点，同时具备单一的分子药代动力学。这些化合物以单一治疗剂的形式给药，可以由两种不同且可能协同起效的作用模式提供支气管扩张作用。另外，具有蕈毒碱受体拮抗和β2-肾上腺素能激动双重作用(MABA)的化合物还可以与皮质类固醇(ICS)消炎剂药物组合，形成两种治疗剂(MABA/ICS)而提供三重作用的治疗效果(Expert Opin.Investig.Drugs(2014)23(4):453-456)。
因此，有必要开发新颖的同时具有蕈毒碱受体拮抗和β2-肾上腺素能激动的双重活性 药物，以提供更有效的单一治疗剂量或者复方制剂，为患者提供更多的临床用药选择。
发明内容
本发明提供一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，
Figure PCTCN2016110670-appb-000001
其中：
R1、R2各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、氰基、-OR1a、-C(＝O)OR1b、-SR1c、-S(O)R1d、-S(O)2R1e或-NR1fR1g；
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f和R1g各自独立的选自H或C1-4烷基；
作为选择，R1f、R1g与其连接的氮原子形成一个5至6元的杂环，所述的杂环含有1、2或3个选自N、O或S的杂原子；
W为-O-、-NH-或-NC1-4烷基-；
R3每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R4选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，所述亚烷基、亚烯基或亚炔基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基的取代基所取代；
R5每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、-S(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-OC(＝O)-C1-4烷基、5至6元杂芳基或-C(＝O)NH2，所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基、5至6元杂芳基、NH2和-C(＝O)NH2任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代，且所述的杂芳基含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
Y选自键、-CYaYb-、-CYaYbCYaYb-、-NYa-、-CYaYbNYa-、-NYaCYaYb-、-O-、-C＝O-、-CYaYbO-、-OCYaYb-、-S-、-CYaYbS-、-SCYaYb-、-S(O)-或-S(O)2-；
Ya、Yb各自独立的选自H或C1-4烷基；或者Ya、Yb与其相连接的碳原子一起形成一个3至6元碳环；
R6每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、C＝O、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述烷基或烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、CH2F、CHF2、CF3或氰基的取代基所取代；
作为选择，两个R6可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R7选自C1-6亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自R7a的取代基所取代；
R7a选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基；
作为选择，两个R7a可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R8、R9各自独立的选自H或C1-4烷基；
R10选自H或者羟基；
Figure PCTCN2016110670-appb-000002
表示能与β-肾上腺素受体结合基团；
a选自0、1、2、3、4或5；
b选自0、1、2、3或4；
c选自0、1、2、3或4；
d选自0、1、2或3；
e选自0、1、2、3或4。
本发明的一种优选方案，一种一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
B选自
Figure PCTCN2016110670-appb-000003
其中R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18或R19各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、CF3、OH、-CH2OH、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)OC1-4烷基、-NHC(＝O)H、-NHS(＝O)2-C1-4烷基、-NHS(＝O)2-NH2或-NHS(＝O)2-NHC1-4烷基，Q选自-CRq1Rq2CRq3Rq4-、-O-、-S-、 -OCRq1Rq2-、-CRq1Rq2O-、-SCRq1Rq2-、-CRq1Rq2S-，所述Rq1、Rq2、Rq3或Rq4各自独立的选自选自H、F、Cl、Br、I或C1-4烷基；
B优选
Figure PCTCN2016110670-appb-000004
Figure PCTCN2016110670-appb-000005
Q选自-CH2CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-；
B更优选
Figure PCTCN2016110670-appb-000006
Figure PCTCN2016110670-appb-000007
R1、R2各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、氰基、-OR1a、-C(＝O)OR1b、-SR1c、-S(O)R1d、-S(O)2R1e或-NR1fR1g；
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f和R1g各自独立的选自H或C1-4烷基；
作为选择，R1f、R1g与其连接的氮原子形成一个5至6元的杂环，所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
W为-O-、-NH-或-NC1-4烷基-；
R3每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R4选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，优选C1-6亚烷基，更优选C1-4亚烷基，所述亚烷基、亚烯基或亚炔基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、 OH、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基的取代基所取代；
R5每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、-S(O)-C1-4烷基、-S(O)2-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-OC(＝O)-C1-4烷基、5至6元杂芳基或-C(＝O)NH2，优选F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基或5至6元杂芳基，所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基、5至6元杂芳基、NH2和-C(＝O)NH2任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代，且所述的杂芳基含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
Y选自键、-CYaYb-、-CYaYbCYaYb-、-NYa-、-CYaYbNYa-、-NYaCYaYb-、-O-、-C＝O-、-CYaYbO-、-OCYaYb-、-S-、-CYaYbS-、-SCYaYb-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
Ya、Yb各自独立的选自H或C1-4烷基，优选H、甲基或乙基；或者Ya、Yb与其相连接的碳原子一起形成一个3至6元碳环；
R6每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、C＝O、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述烷基或烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、CH2F、CHF2、CF3或氰基的取代基所取代；
作为选择，两个R6可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R7选自C1-6亚烷基，优选C1-4亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自R7a的取代基所取代；
R7a选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基；
作为选择，两个R7a可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R8、R9各自独立的选自H或C1-4烷基，优选H、甲基或乙基；
R10选自H或者羟基；
a选自0、1、2、3、4或5；
b选自0、1、2、3或4；
c选自0、1、2、3或4；
d选自0、1、2或3；
e选自0、1、2、3或4。
本发明的一种优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
B选自
Figure PCTCN2016110670-appb-000008
Figure PCTCN2016110670-appb-000009
Q选自-CH2CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-；
B优选
Figure PCTCN2016110670-appb-000010
Figure PCTCN2016110670-appb-000011
R1和R2各自独立选自F、Cl、Br、I、CF3、NH2、OH、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-NHC1-4烷基或-N(C1-4烷基)2，优选F、Cl、Br、I、CF3、NH2、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-NHCH3或-N(CH3)2；
W为-O-、-NH-或-NC1-4烷基-，优选-O-、-NH-或-NCH3-；
R3每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，优选F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；
R4选自C1-4亚烷基，优选亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基，所述亚烷基、亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基的取代基所取代；
R5每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、5至6元杂芳基或-C(＝O)O-C1-4烷基，优选F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基或5至6元杂芳基，更优选F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、CHF2、CF3、甲氧基、乙氧基、-OCHF2、-OCF3、乙炔基、丙炔基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基或噁唑基，所述烷基、炔基、烷氧基、环烷基、杂芳基、NH2、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙炔基、丙炔基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基或噁唑基任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代，且所述的杂芳基含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子；
Y选自键、-CYaYb-、-CYaYbCYaYb-、-NYa-、-CYaYbNYa-、-NYaCYaYb-、-O-、-C＝O-、-CYaYbO-、-OCYaYb-、-S-、-CYaYbS-、-SCYaYb-、-S(O)-或-S(O)2-；
Ya、Yb各自独立的选自H或C1-4烷基，优选H、甲基或者乙基；或者Ya、Yb与其相连接的碳原子一起形成一个3至6元碳环；
R6每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、C＝O、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选F、Cl、Br、I、C＝O、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，所述烷基或烷氧基任选进一步被0、1、2、3或4个选自F、Cl、Br、I、CH2F、CHF2、CF3或氰基的取代基所取代；
R7选自C1-4亚烷基，优选亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基，所述亚烷基、亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自R7a的取代基所取代；
R7a选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基或苯基，优选F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或苯基；
作为选择，两个R7a可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
R8、R9各自独立的选自H或C1-4烷基，优选H、甲基或乙基；
R10选自H或者羟基；
a选自0、1或2；
b选自0、1或2；
c选自0、1或2；
d选自0、1、2或3；
e选自0、1、2、3或4。
本发明的一种优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
B选自
Figure PCTCN2016110670-appb-000012
Figure PCTCN2016110670-appb-000013
Q选自-CH2CH2-、-CH＝CH-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-；
B优选
Figure PCTCN2016110670-appb-000014
Figure PCTCN2016110670-appb-000015
R1和R2各自独立选自F、Cl、Br、I、CF3、NH2、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-NHCH3或-N(CH3)2；
W选自-O-、-NH-或-NCH3-；
R3每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲 氧基、乙氧基或丙氧基；
R4选自亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基；
R5每个各自独立的选自F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、CHF2、CF3、甲氧基、乙氧基、-OCHF2、-OCF3、环丙基氧基、乙炔基或丙炔基；
Y选自键、-CYaYb-、-CYaYbCYaYb-、-NYa-、-CYaYbNYa-、-NYaCYaYb-、-O-、-C＝O-、-CYaYbO-、-OCYaYb-、-S-、-CYaYbS-、-SCYaYb-、-S(O)-或-S(O)2-；
Ya、Yb各自独立的选自H或C1-4烷基，优选H、甲基或者乙基；或者Ya、Yb与其相连接的碳原子一起形成一个3至6元碳环；
R6每个各自独立的F、Cl、Br、I、C＝O、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
作为选择，两个R6可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
R7选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-、亚丁基、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-或
Figure PCTCN2016110670-appb-000016
R8、R9各自独立的选自H或C1-4烷基，优选H、甲基或乙基；
R10选自H或者羟基；
a选自0、1或2；
b选自0、1或2；
c选自0、1或2；
d选自0、1、2或3；
e选自0、1、2、3或4。
本发明优选方案，一种通式(II)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，
Figure PCTCN2016110670-appb-000017
其中各化合的p1、p2的数值和B的取代基如下表格所示：
Figure PCTCN2016110670-appb-000018
Figure PCTCN2016110670-appb-000019
Figure PCTCN2016110670-appb-000020
本发明优选方案，一种通式(III)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，
Figure PCTCN2016110670-appb-000021
其中各化合的p2的数值和Z、B的取代基如下表格所示：
Figure PCTCN2016110670-appb-000022
Figure PCTCN2016110670-appb-000023
Figure PCTCN2016110670-appb-000024
Figure PCTCN2016110670-appb-000025
Figure PCTCN2016110670-appb-000026
本发明优选方案，一种通式(IV)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，
Figure PCTCN2016110670-appb-000027
其中各化合的p2的数值和Z、B的取代基如下表格所示：
Figure PCTCN2016110670-appb-000028
Figure PCTCN2016110670-appb-000029
Figure PCTCN2016110670-appb-000030
Figure PCTCN2016110670-appb-000031
Figure PCTCN2016110670-appb-000032
本发明涉及化合物，包括但不限于：
Figure PCTCN2016110670-appb-000033
Figure PCTCN2016110670-appb-000034
本发明还涉及提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有治疗有效剂量的通式(I)、(II)、(III)或(IV)任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，以及药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂、媒介物和赋形剂中的一种或多种；所述的组合物还可进一步包括一种或多种其他治疗剂；优选的，其中所述其他治疗剂选自PDE4抑制剂、蕈毒碱受体拮抗剂、皮质类固醇和β-肾上腺素能受体激动剂中的一种或多种。
本发明还涉及提供通式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，或上述所述的药物组合物在制备用于治疗气道阻塞性疾病的药物中的应用，优选的，在制备用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病或支气管炎的药物中的应用。
本发明还提供了一种治疗气道阻塞性疾病的方法，所述方法包括给药上述通式(I)、(II)、(III)或(IV)任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，或上述的药物组合物，所述的气道阻塞性疾病优选哮喘、慢性阻塞性肺疾病或支气管炎。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“烷基”是指直链和支链的一价饱和烃基，主链包括1至10个碳原子，优选为1至8个碳原子，进一步优选为1至6个碳原子，更优选为1至4个碳原子的直链与支链基团， 最优选1至2个碳原子，烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基等；所述的烷基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR18、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)q-C(＝O)-R18、-(CH2)q-C(＝O)-O-R18、-(CH2)q-C(＝O)-NR18R18a、-(CH2)q-S(＝O)k-R18、-O-C(＝O)-O-R18或者-NR18R18a的取代基所取代，其中R18和R18a各自独立选自H、羟基、氨基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3至10元碳环基、4至10元杂环基、3至10元碳环基氧基或者4至10元杂环基氧基，q选自0、1、2、3、4或者5，k选自0、1或者2。本文中出现的烷基、k、q、R18和R18a，其定义如上所述。
“亚烷基”是指直链和支链的二价饱和烃基，包括-(CH2)v-(v为1至10的整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等；所述的亚烷基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR18、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)q-C(＝O)-R18、-(CH2)q-C(＝O)-O-R18、-(CH2)q-C(＝O)-NR18R18a、-(CH2)q-S(＝O)k-R18、-O-C(＝O)-O-R18或者-NR18R18a的取代基所取代。本文中出现的亚烷基，其定义如上所述。
“烷氧基”是指O-烷基的一价基团，其中，烷基如本文所定义，亚烷基实施例包括但不限于甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基和2-甲基-1-丁氧基等。
“烯基”是指直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳双键，主链包括2至10个碳原子，进一步优选2至6个碳原子，更优选在主链上有2至4个碳原子，烯基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；所述的亚烷基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自 F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR18、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)q-C(＝O)-R18、-(CH2)q-C(＝O)-O-R18、-(CH2)q-C(＝O)-NR18R18a、-(CH2)q-S(＝O)k-R18、-O-C(＝O)-O-R18或者-NR18R18a的取代基所取代。本文中出现的烯基，其定义如上所述。
“亚烯基”是是指直链和支链的二价烯基，烯基定义如上所述。
“炔基”是指直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳三键，主链包括2至10个碳原子，进一步优选2至6个碳原子，更优选在主链上有2至4个碳原子，炔基实施例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基和4-癸炔基等；所述的亚烷基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR18、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)q-C(＝O)-R18、-(CH2)q-C(＝O)-O-R18、-(CH2)q-C(＝O)-NR18R18a、-(CH2)q-S(＝O)k-R18、-O-C(＝O)-O-R18或者-NR18R18a的取代基所取代。本文中出现的炔基，其定义如上所述。
“亚炔基”是是指直链和支链的二价炔基，炔基定义如上所述。
“环烷基”是指一价饱和的碳环烃基，通常有3至10个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。所述的环烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR19、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)a-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的环烷基，其定义如上所述。
“亚环烷基”是指二价环烷基，其中环烷基的定义如上所述。
“芳基”是指具有单环或稠合环的一价芳香族烃基，通常有6至10个碳原子，非限制性实施例包括苯基、萘-1-基或萘-2-基。所述的芳基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR19、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)a-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)q-S(＝O)k-R18、、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的芳基，其定义如上所述。
“亚芳基”是指二价芳基，其中芳基的定义如上所述。
“碳环”或“碳环基”是指饱和或者不饱和3至10元的单环或者4至12元双环体系，碳环可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基和
Figure PCTCN2016110670-appb-000035
所述的碳环基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR18、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)q-C(＝O)-R18、-(CH2)q-C(＝O)-O-R18、-(CH2)q-C(＝O)-NR18R18a、-(CH2)q-S(＝O)k-R18、-O-C(＝O)-O-R18或者-NR18R18a的取代基所取代。本文中出现的碳环，其定义如上所述。
“杂环”或“杂环基”是指饱和或不饱和的非芳香环，非芳香环可以是3至10元的单环或者4至12元双环，且包含1至4个选自N、O或S的杂原子，优选4至8元杂环基，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、环氧丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、硫杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂卓基、硫氮杂卓基、哌啶基、高哌啶基、呋喃基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢噻吩基、吡唑烷基咪唑啉基和咪唑烷基。所述的杂环基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR18、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、-(CH2)q-C(＝O)-R18、-(CH2)q-C(＝O)-O-R18、-(CH2)q-C(＝O)-NR18R18a、-(CH2)q-S(＝O)k-R18、-O-C(＝O)-O-R18或者-NR18R18a的取代基所取代。本文中出现的杂环基，其定义如上所述。
“杂芳基”是指具有单环或两个稠合环并且在环中包含至少1个选自N、O或S的杂原子的一价芳基，通常有5至10元的原子组成，非限制性实施例包括吡咯基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、异恶唑基、恶唑基、吡啶基或吡嗪基。所述的杂芳 基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR19、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)a-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的杂芳基，其定义如上所述。
“亚杂芳基”是指二价杂芳基，其中杂芳基的定义如上所述。
“β-肾上腺素受体结合基团”是指能够与β-肾上腺素能受体结合的基团；诸如参见综述文章“β-adrenergic receptors in Comprehensive Medicinal Chemistry，1990，B.E.Main，p187(Pergamon Press)”。上述基团也参见例如WO/2005092841、US/20050215542、WO/2005070872、WO/2006023460、WO/2006051373、WO/2006087315和WO/2006032627。非限制性实施例包括
Figure PCTCN2016110670-appb-000036
B选自
Figure PCTCN2016110670-appb-000037
R10选自H或者羟基，R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18或R19各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、CF3、OH、-CH2OH、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、-NHC(O)H、NHS(O)2-C1-4烷基、NHS(O)2-NH2或NHS(O)2-NHC1-4烷基，Q选自-CRq1＝CRq2-、-CRq1Rq2CRq3Rq4-、O、S或-CRq1Rq2O-，所述Rq1、Rq2、Rq3或Rq4各自独立的选自选自H、F、Cl、Br、I或C1-4烷基。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐与其他组成成分的混合物，其中其它组分包含生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。
“载体”指的是不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。
“赋形剂”指的是加入到药物组合物中以进一步依赖于化合物给药的惰性物质。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和不同类型的淀粉、纤维素衍生物(包 括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。
“前药”是指可以在生理条件下或通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物的化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的功能基团来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。
“共晶体”或“共晶”是指活性药物成分(active pharmaceutical ingredient,API)和共晶形成物(cocrystal former,CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“有效剂量”指引起组织、系统或受试者生理或医学反应的化合物的量，此量是所寻求的，包括在受治疗者身上施用时足以预防受治疗的疾患或病症的一种或几种症状发生或使其减轻至某种程度的化合物的量。
“溶剂化物”指本发明化合物或其盐，它们还包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂。
具体实施方式
以下结合附图及实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4 mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。
实施例中无特殊说明，M是摩尔每升。
室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
CHO：是指甲酰基。
TBS：是指叔丁基二甲基硅基。
Boc：是指叔丁基氧基羰基。
中间体1
二甲基2-(溴甲基)苯基-1,4-二羧酸酯
dimethyl 2-(bromomethyl)benzene-1,4-dicarboxylate
Figure PCTCN2016110670-appb-000038
称取2-甲基-1,4-苯二甲酸二甲酯(1a,6.24g,30.0mmol)，置于250mL圆底烧瓶中，向反应瓶中加入氯苯(150mL)。向反应瓶中依次加入N-溴代丁二酰亚胺(5.6g,31.5mmol)，过氧化苯甲酰(0.07,0.3mmol)，反应升温至85℃下搅拌4小时。待反应冷至室温，减压浓缩除去大部分反应溶剂，向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水洗(100mL)，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩柱层析分离[(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15:1)]得到白色固体状的二甲基2-(溴甲基)苯基-1,4-二羧酸酯(中间体1)(4.8g,产率56％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),7.99-7.98(d,2H),4.94(s,2H),3.95(s,3H),3.93(s,3H)。
中间体2
7-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙基]-4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮
7-[(1R)-2-amino-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-ethyl]-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3H-1,3-benzothiazol-2-one
Figure PCTCN2016110670-appb-000039
第一步：7-[(1R)-2-叠氮基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙基]-4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(2b)
7-[(1R)-2-azido-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-ethyl]-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3H-1,3-benzothiazol-2-one
Figure PCTCN2016110670-appb-000040
7-[(1R)-2-叠氮基-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(2a)(参考WO2009098448A1制备得到)(0.56g,2.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，然后加入咪唑(0.6g，8.9mmol)，分批加入叔丁基二甲基氯硅烷(1.3g，8.9mmol)，再加入催化量的4-二甲氨基吡啶，温度升至40℃搅拌7小时。把反应液倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×1)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(100mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0/1～5/95)，得标题化合物7-[(1R)-2-叠氮基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙基]-4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(2b)，白色固体(0.85g，产率80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),6.92(d,1H),6.71(d,1H),4.78(dd,1H),3.41(dd,1H),3.25(dd,1H),1.05-0.98(m,9H),0.92-0.88(m,9H),0.28(t,6H),0.12(d,3H),-0.04(d,3H)。
第二步：7-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙基]-4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(中间体2)
7-[(1R)-2-amino-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-ethyl]-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3H-1,3-benzothiazol-2-one
Figure PCTCN2016110670-appb-000041
将7-[(1R)-2-叠氮基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙基]-4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(2b)(0.85g，1.8mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，加入10％(w/w)的钯碳(0.085g)，常压氢气球下搅拌过夜。垫硅藻土过滤，浓缩得标题化合物7-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基乙基]-4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(中间体2)，浅黑色固体(0.7g，产率90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.89(d,1H),6.68(t,1H),4.64(dd,1H),2.88(ddd,2H),1.04-0.96(m,9H),0.95-0.87(m,9H),0.33-0.23(m,6H),0.12-0.06(m,3H),-0.04--0.11(m,3H)。
实施例1
[1-[2-[6-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]胺基]甲基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物1)
[1-[2-[6-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000042
第一步：6-溴-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(1B)
6-bromo-3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-one
Figure PCTCN2016110670-appb-000043
称取5-溴-1-印酮(1A)(1.08g,5.1mmol)，置于100mL圆底烧瓶中。0℃下，向反应瓶中依次加入二氯甲烷(30mL)、甲磺酸(15mL)和叠氮化钠(0.5g,7.7mmol)，温度升至室温搅拌3小时。向反应液中滴加1.0M氢氧化钠水溶液(50mL)淬灭反应，水相用二氯甲烷(100mL×1)萃取，合并有机相，依次用饱和食盐水洗(40mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)，得到标题产物6-溴-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(1B)，灰色固体(0.45g,产率39％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91-7.89(m,1H),7.48-7.46(m,1H),7.38(s,1H),7.15(br,1H),3.58-3.54(m,2H),2.98-2.94(m,2H)。
第二步：2-烯丙基-6-溴-3,4-二氢异喹啉-1-酮(1C)
2-allyl-6-bromo-3,4-dihydroisoquinolin-1-one
Figure PCTCN2016110670-appb-000044
将N,N-二甲基甲酰胺(25mL)加入250mL圆底烧瓶中。0℃下，向反应瓶中加入氢化钠(1.8g,33.0mmol,60％(w/w))，然后滴加6-溴-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(9B)(5.0g,22.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液，搅拌20分钟后，滴加3-溴丙烯(4.0g,33mmol)。温度升至室温搅拌4小时。向反应液中滴加水(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相用，依次用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)提纯，得到标题产物2-烯丙基-6-溴-3,4-二氢异喹啉-1-酮(1C)，黄色液体(4.80g,产率82％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94-7.92(m,1H),7.45-7.43(m,1H),7.32(s,1H),5.84-5.78(m,1H),5.25-5.19(m,2H),4.17-4.16(m,2H),3.49-3.48(m,2H),2.96-2.93(m,2H)。
第三步：2-烯丙基-1-羰基-3,4-二氢异喹啉-6-甲醛(1D)
2-allyl-1-oxo-3,4-dihydroisoquinoline-6-carbaldehyde
Figure PCTCN2016110670-appb-000045
称取2-烯丙基-6-溴-3,4-二氢异喹啉-1-酮(2c)(0.80g,3.0mmol)置于50mL圆底烧瓶中。-78℃下，向反应瓶中依次加入四氢呋喃(20mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.33g,4.5mmol)，滴加叔丁基锂(4.5mL,6.0mmol,1.3M正己烷溶液)。-78℃下搅拌1小时后，滴加乙酸(5mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(100mL)和饱和食盐水(50mL)，萃取，水相用乙酸乙酯(100mL×1)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)提纯，得到标题产物2-烯丙基-1-羰基-3,4-二氢异喹啉-6-甲醛(1D)，黄色液体(0.28g,43％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.05(s,1H),8.27-8.25(d,1H),7.84-7.82(d,1H),7.72-7.71(m,1H),5.90-5.81(m,1H),5.29-5.23(m,2H),4.23-4.21(m,2H),3.57-3.55(m,2H),3.09-3.06(m,2H)。
第四步：2-烯丙基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮(1E)
2-allyl-6-(hydroxymethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one
Figure PCTCN2016110670-appb-000046
称取2-烯丙基-1-羰基-3,4-二氢异喹啉-6-甲醛(1D)(0.28g,1.3mmol)，置于50mL圆底烧瓶中。向反应瓶中加入甲醇(10mL)，分批加入硼氢化钠(0.1g,2.0mmol)，室温下搅拌2小时。滴加水(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取合并有机相，依次用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到标题产物2-烯丙基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮(1E)，黄色液体(0.26g,92％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05-8.04(d,1H),7.29-7.27(d,1H),7.20(s,1H),5.88-5.80(m,1H),5.26-5.19(m,2H),4.72(s,2H),4.20-4.18(m,2H),3.52-3.49(m,2H),2.99-2.95(m,2H)。
第五步：2-烯丙基-6-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮(1F)
2-allyl-6-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one
Figure PCTCN2016110670-appb-000047
将2-烯丙基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮(1E)(0.26g,1.2mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中。依次加入三乙胺(0.48mL,3.6mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(0.27g,1.8mmol)和4-二甲胺基吡啶(0.015g,0.12mmol)。室温下搅拌2小时后。反应液直接减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)，得到标题产物2-烯丙基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮(1F)，黄色液体(0.4g,100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05-8.03(d,1H),7.27-7.25(d,1H),7.15(s,1H),5.89-5.81(m,1H),5.26-5.19(m,2H),4.75(s,2H),4.20-4.19(m,2H),3.52-3.49(m,2H),2.99-2.96(m,2H),0.95(s,9H),0.11(s,6H)。
第六步：2-[6-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙醛(1G)
2-[6-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]acetaldehyde
Figure PCTCN2016110670-appb-000048
将2-烯丙基-6-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮(1F)(0.33g,1.0mmol)溶于四氢呋喃(12mL)与水(3mL)的混合溶剂中。0℃下，依次加入二水合锇酸钾(0.07g,0.2mmol)和高碘酸钠(1.05g,5.0mmol)。反应温度升至室温下搅拌2小时。滴加饱和硫代硫酸钠水溶液(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，依次用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)，得到标题产物2-[6-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙醛(1G)，黄色液体(0.21g,64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.69(s,1H),8.04-8.02(d,1H),7.29-7.27(d,1H),7.18(s,1H),4.77(s,2H),4.39(s,2H),3.64-3.60(m,2H),3.09-3.06(m,2H),0.95(s,9H),0.11(s,6H)。
第七步：[1-[2-[6-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1H)
[1-[2-[6-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000049
将2-[6-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙醛(1G)(0.33g,1.0mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。向其中加入4-哌啶基N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(参考WO2012009166制备例1得到)(0.3g,1.0mmol)。室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.63g,3.0mmol)，继续搅拌2小时。滴加饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，依次用饱和食盐水(50 mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)得到[1-[2-[6-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1H)(0.41g,67％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10-8.08(d,1H),8.02-8.00(d,1H),7.43-7.37(m,6H),7.20-7.10(m,4H),6.59(s,1H),4.76-4.74(m,3H),3.68-3.58(m,4H),2.98-2.95(m,2H),2.76-2.74(m,2H),2.60-2.58(m,2H),2.32-2.30(m,2H),1.93-1.91(m,2H),1.68-1.64(m,2H),0.95(s,9H),0.11(s,6H)。
LCMS m/z＝614.4[M+1]。
第八步：[1-[2-(6-羟基甲基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)碳酸铵(1I)
[1-[2-[6-(hydroxymethyl)-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000050
将[1-[2-[6-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1H)(0.31g,0.5mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入四丁基氟化铵(0.26g,1.0mmol)，室温搅拌2小时后。将反应液直接减压浓缩后，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得到标题产物[1-[2-(6-羟基甲基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)碳酸铵(1I)(0.20g,80％)。
LCMS m/z＝500.3[M+1]。
第九步：[1-[2-(6-甲醛基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1J)
[1-[2-(6-formyl-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl)ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000051
将[1-[2-(6-羟基甲基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)碳酸铵(1I)(0.20g,0.4mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。0℃下，加入戴斯-马丁氧化剂(0.4g,1.0mmol)。温度升至室温下搅拌2小时。滴加饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)淬灭反应，残余物用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，依次用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)，得到标题产物[1-[2-(6-甲醛基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1J)(0.15g,75％)。
LCMS m/z＝498.3[M+1]。
第十步：[1-[2-[6-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]胺基]甲基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1L)
[1-[2-[6-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000052
取[1-[2-(6-甲醛基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1J)(0.34g，0.68mmol)和5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1K)(制备参考WO2007102771A1)(0.24g，0.82mmol)置于50mL圆底烧瓶中，加入甲醇(10mL)，加入二氯甲烷(10mL)，室温搅拌1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.44g，2.1mmol)，继续反应3小时。反应结束后加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:12)后，得到标题化合物[1-[2-[6-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]胺基]甲基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1L)，黄色固体(0.32g，产率：55％)。
LCMS m/z＝816.5[M+1]。
第十一步：[1-[2-[6-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]胺基]甲基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物1)
[1-[2-[6-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000053
将[1-[2-[6-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]胺基]甲基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1L)(0.32g，0.38mmol)置于25mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(10mL)，搅拌均匀后，向体系加入三乙胺三氢氟酸盐(0.33mL，2.0mmol)，室温反应16小时。反应结束后饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1:10)，得到标题化合物[1-[2-[6-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]胺基]甲基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物1)，黄色固体(0.27g，97％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H)8.59(s,1H),8.15-8.12(d,1H),7.80-7.78(d,1H),7.42-7.28(m,9H),7.20(s,1H),7.09-7.07(d,1H),6.94-6.92(d,1H),6.48-6.46(d,1H),5.12-5.09(m,1H),4.45-4.43(m,1H),3.81(s,2H),3.55-3.51(m,5H),2.90-2.87(m,2H),2.72-2.67(m,5H),2.50-2.45(m,2H),2.20-2.16(m,2H),1.69(m,2H),1.40-1.38(m,2H)。
LCMS m/z＝702.3[M+1]。
实施例2
[1-[2-[6-[[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]胺基]甲基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物2)
[1-[2-[6-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]methyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000054
Figure PCTCN2016110670-appb-000055
第一步：[1-[2-[6-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]胺基]甲基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(2B)
[1-[2-[6-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]methyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000056
将[1-[2-(6-甲酰基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1J)(0.497g,1.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)和甲醇(6mL)的混合溶剂中。向其中加入8-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧-乙基]-5-羟基-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮(2A)(制备参考WO2008149110A1)(0.338g,1.0mmol)，室温下搅拌30分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.63g,3.0mmol)，室温下搅拌3小时。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后硅胶柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的[1-[2-[6-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]胺基]甲基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(2B)(0.41g,产率50％)。
LCMS m/z＝410.9[M/2+1]。
第二步：[1-[2-[6-[[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]胺基]甲基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物2)
[1-[2-[6-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]methyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000057
将[1-[2-[6-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]胺基]甲基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(2B)(0.41g,0.5mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，向反应瓶中加入三乙胺三氢氟酸(0.98g,6.1mmol)，室温搅拌12小时。向其中依次滴加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，甲醇(5mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的[1-[2-[6-[[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]胺基]甲基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物2)(0.19g,产率54％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(br,1H),8.58(s,1H),7.78(d,J＝7.9Hz,1H),7.44–7.25(m,11H),7.20(s,1H),6.86(d,J＝8.5Hz,1H),6.49(d,J＝8.4Hz,1H),4.88(dd,J＝8.2,3.4Hz,1H),4.47–4.39(m,3H),3.75(d,J＝2.9Hz,2H),3.51-3.56(m,5H),2.91(t,J＝6.4Hz,2H),2.60-2.64(m,7H),2.14-2.21(m,2H),1.66-1.73(m,2H)。
LCMS m/z＝706.3[M+1]。
实施例3
[1-[2-[6-[[2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基氨基]甲基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物3)
[1-[2-[6-[[2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethylamino]methyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000058
将[1-[2-(6-甲酰基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1J)(0.34g,0.68mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(15mL)中，依次向其中加入8-(2-胺乙基)-5-羟基-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮的乙酸盐(参考WO2008075025制备得到)(3A)(0.167g, 0.68mmol)，乙酸(0.06g,0.1mmol)。室温下搅拌30分钟后，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.43g,2.0mmol)，5小时后终止反应。减压浓缩除去大部分反应溶剂，向残余物中缓慢滴加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，水相用二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并后的有机相用饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，柱层析分离[(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)]得到白色固体状的[1-[2-[6-[[2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基氨基]甲基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物3)(0.072g,产率15％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(s,1H),8.59(s,1H),7.79(d,J＝7.9Hz,1H),7.22-7.43(m,12H),6.62(d,J＝8.3Hz,1H),6.44(d,J＝8.3Hz,1H),3.79(s,2H),3.54(t,J＝6.4Hz,4H),2.91(t,J＝6.5Hz,2H),2.78(m,6H),2.70–2.63(m,5H),2.18(t,J＝9.4Hz,2H),1.68(m,2H),1.38-1.40(m,2H)。
LCMS m/z＝690.2[M+1]。
实施例4
[1-[2-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物4)
[1-[2-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-1-oxo-isoindolin-2-yl]ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000059
第一步：[1-[2-(叔丁氧羰基胺基)乙基]-4-哌啶]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4B)
[1-[2-(tert-butoxycarbonylamino)ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000060
将4-哌啶基N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(参考WO2012009166A1制备)(4A)(2.96g,10.0mmol)溶于乙腈(60mL)中。向其中依次加入N-叔丁氧羰基-溴乙胺(2.24g,10.0mmol)，N,N-二异丙基乙胺(3.56mL,20.0mmol)。反应在50℃下搅拌24小时。减压浓缩除去反应溶剂，向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，用二氯甲烷(150mL×2)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到黄色液体状的[1-[2-(叔丁氧羰基胺基)乙基]-4-哌啶]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4B)(4.4g,100％)。
LCMS m/z＝440.3[M+1]。
第二步：[1-(2-胺基乙基)-4-哌啶]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4C)
[1-(2-aminoethyl)-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000061
将[1-[2-(叔丁氧羰基胺基)乙基]-4-哌啶]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4B)(4.4g,10.0mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，向其中加入三氟乙酸(10mL)，室温搅拌3小时。减压浓缩除去反应溶剂，向残余物中加入二氯甲烷(200mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，萃取，水相用二氯甲烷(100mL)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)得到黄色固体状的[1-(2-胺基乙基)-4-哌啶]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4C)(2.1g,62.0％)。
LCMS m/z＝340.1[M+1]。
第三步：1-氧代-2-[2-[4-[(2-苯基苯基)胺基甲酰基氧]-1-哌啶基]乙基]异吲哚啉-5-羧酸甲酯(4D)
methyl 1-oxo-2-[2-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]ethyl]isoindoline-5-carboxylate
Figure PCTCN2016110670-appb-000062
将[1-(2-胺基乙基)-4-哌啶]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4C)(3.4g,10.0mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，向其中依次加入二甲基2-(溴甲基)苯基-1,4-二羧酸酯(中间体1)(2.9g,10.0mmol)，三乙胺(2.1mL,15.0mmol)。反应在50℃下搅拌12小时后后终止。待反应冷至室温，减压浓缩除去反应溶剂，向残余物中加入二氯甲烷(200mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，萃取，水相用二氯甲烷(100mL)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)得到白色固体状的1-氧代-2-[2-[4-[(2-苯基苯基)胺基甲酰基氧]-1-哌啶基]乙基]异吲哚啉-5-羧酸甲酯(4D)(4.0g,77.8％)。
第四步：[1-[2-[5-(羟基甲基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4E)
[1-[2-[5-(hydroxymethyl)-1-oxo-isoindolin-2-yl]ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000063
将1-氧代-2-[2-[4-[(2-苯基苯基)胺基甲酰基氧]-1-哌啶基]乙基]异吲哚啉-5-羧酸甲酯(4D)(0.85g,1.7mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，-78℃下，滴加二异丁基氢化铝的甲苯溶液(2M,1.7mL,3.4mmol)，滴加完毕后，-78℃搅拌3小时。滴加10％酒石酸钠钾水溶液(30mL)淬灭反应，待反应升至室温后，分液，水相用二氯甲烷(50mL)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)得到黄色固体状的[1-[2-[5-(羟基甲基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4E)[(0.6g,75％)。
LCMS m/z＝486.3[M+1]。
第五步：[1-[2-(5-甲酰基-1-氧代-异吲哚啉-2-基)乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4F)
[1-[2-(5-formyl-1-oxo-isoindolin-2-yl)ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000064
将[1-[2-[5-(羟基甲基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]-N-(2-苯基苯基)氨基甲 酸酯(4E)(0.6g,1.2mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，0℃下，向其中滴加戴斯-马丁氧化剂(0.79g,1.9mmol)，0℃搅拌2小时。滴加饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)得到黄色固体状的[1-[2-(5-甲酰基-1-氧代-异吲哚啉-2-基)乙基]-4-哌啶基]-N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4F)[(0.45g,75％)。
LCMS m/z＝484.3[M+1]。
第六步：[1-[2-[5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4G)
[1-[2-[5-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-1-oxo-isoindolin-2-yl]ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000065
将[1-[2-(5-甲醛基-1-氧代-异吲哚啉-2-基)乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4F)(0.32g,0.66mmol)溶于二氯甲烷(20mL)和甲醇(6mL)的混合溶剂中。向其中加入5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1K)(0.22g,0.66mmol)，室温下搅拌30分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.42g,2.0mmol)，室温下搅拌3小时。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的[1-[2-[5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4G)(0.50g,产率94％)。
第七步：[1-[2-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物4)
[1-[2-[5-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-1-oxo-isoindolin-2-yl]ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000066
将[1-[2-[5-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4G)(0.50g,0.62mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，向反应瓶中加入三乙胺三氢氟酸(0.98g,6.1mmol)，反应在室温下搅拌12小时后终止。向其中依次滴加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的[1-[2-[5-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物4)(0.22g,产率51％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.13(d,J＝9.9Hz,1H),7.58(d,J＝7.7Hz,1H),7.49(s,1H),7.42–7.27(m,10H),7.06(d,J＝8.1Hz,1H),6.91(d,J＝8.1Hz,1H),6.45(d,J＝9.9Hz,1H),5.07(dd,J＝7.7,4.3Hz,1H),4.45-4.47(m,3H),3.84(s,2H),3.59(t,J＝6.0Hz,2H),2.63-2.75(m,4H),2.51(m,3H),2.18(t,J＝9.1Hz,2H),1.69(m,2H),1.38-1.40(m,2H)。
LCMS m/z＝688.4[M+1]。
实施例5
[1-[2-[6-[[[(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基]乙基]氨基]甲基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物5)
[1-[2-[6-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]methyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000067
第一步：[1-[2-[6-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-[4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基]乙基]氨基]甲基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(5B)
[1-[2-[6-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-oxo -3H-1,3-benzothiazol-7-yl]ethyl]amino]methyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000068
将[1-[2-(6-甲酰基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(1J)(0.17g,0.34mmol)溶于二氯甲烷(20mL)和甲醇(6mL)的混合溶剂中。向其中加入7-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧-乙基]-4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧-3H-1,3-苯并噻唑-2-酮(中间体2)(0.16g,0.34mmol)，室温下搅拌30分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.22g,1.0mmol)，反应在室温下搅拌3小时后终止。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到褐色固体状的[1-[2-[6-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-[4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基]乙基]氨基]甲基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(5B)(0.08g,产率30％)。
LCMS m/z＝469.0[M/2+1]。
第二步：[1-[2-[6-[[[(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基]乙基]氨基]甲基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物5)
[1-[2-[6-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]methyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000069
将[1-[2-[6-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-[4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基]乙基]氨基]甲基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(5B)(0.08g,0.09mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，向反应瓶中加入三乙胺三氢氟酸(0.98g,6.1mmol)，反应在室温下搅拌12小时后终止。向其中依次滴加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到 褐色固体状的[1-[2-[6-[[[(2R)-2-羟基-2-[4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基]乙基]氨基]甲基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物5)(0.01g,产率20％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13–7.95(m,1H),7.64-7.90(m,1H),7.61–7.28(m,6H),7.21–7.03(m,3H),7.00–6.56(m,3H),5.56-5.13(m,2H),5.11–4.59(m,4H),4.57-4.26(m,2H),4.02-3.86(m,1H),3.69–3.39(m,4H),2.96–2.70(m,4H),2.68-2.51(m,2H),2.39-2.29(m,1H),1.98-1.82(m,2H),1.69–1.58(m,2H)。
LCMS m/z＝708.3[M+1]。
实施例6
[1-[2-[7-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物6)
[1-[2-[7-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000070
第一步：2-烯丙基-7-溴-3,4-二氢异喹啉-1-酮(6B)
2-allyl-7-bromo-3,4-dihydroisoquinolin-1-one
Figure PCTCN2016110670-appb-000071
将N,N-二甲基甲酰胺(200mL)，置于1000mL圆底烧瓶中。0℃下，向反应瓶中加 入氢化钠(12g,300mmol,60％)，通过恒压漏斗向反应瓶中滴加7-溴-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(6A)(33.9g,150mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(150mL)溶液，搅拌20分钟后，向反应瓶中滴加3-溴丙烯(27.2g,225mmol)，反应升温至室温搅拌4小时。向反应液中滴加水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(200mL×5)，合并后的有机相用饱和食盐水洗(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到黄色液体状的2-烯丙基-7-溴-3,4-二氢异喹啉-1-酮(6B)(29.0g,产率73％)。
第二步：2-烯丙基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-7-甲腈(6C)
2-allyl-1-oxo-3,4-dihydroisoquinoline-7-carbonitrile
Figure PCTCN2016110670-appb-000072
将2-烯丙基-7-溴-3,4-二氢异喹啉-1-酮(6B)(29.0g,108.9mmol)置于1000mL圆底烧瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(250mL)、氰化亚铜(20.1g,244.8mmol)。反应升至160℃搅拌10小时后终止。向反应液中加入水(300mL)，用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并后的有机相用饱和食盐水洗(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到黄色固体状的2-烯丙基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-7-甲腈(6C)(15.6g,产率68％)。
LCMS m/z＝213.1[M+1]。
第三步：2-烯丙基-1-羰基-3,4-二氢异喹啉-6-苯甲醛(6D)
2-allyl-1-oxo-3,4-dihydroisoquinoline-7-carbaldehyde
Figure PCTCN2016110670-appb-000073
将2-烯丙基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-7-甲腈(6C)(15.6g,73.5mmol)置于1000mL圆底烧瓶中，加入乙醇(250mL)，镍(5.0g,85mmol)，甲酸(10.0g,217mmol)。反应升至160℃搅拌10小时。将反应液冷却至室温，用硅藻土过滤，滤液减压浓缩后得到黄色液体状的2-烯丙基-1-羰基-3,4-二氢异喹啉-6-苯甲醛(6D)(8.5g,产率54％)。
LCMS m/z＝216.1[M+1]。
第四步：2-烯丙基-7-(羟基甲基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮(6E)
2-allyl-7-(hydroxymethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one
Figure PCTCN2016110670-appb-000074
将2-烯丙基-1-羰基-3,4-二氢异喹啉-6-苯甲醛(6D)(8.5g,39mmol)，置于500mL圆底烧瓶中。向反应瓶中加入甲醇(100mL)，分批加入硼氢化钠(1.9g,51mmol)，室温下搅拌2小时。滴加水(15mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL)萃取，水相用乙酸乙酯(150mL×1)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到黄色液体状的2-烯丙基-7-(羟基甲基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮(6E)(3.8g,44％)。
LCMS m/z＝218.1[M+1]。
第五步：2-烯丙基-7-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧亚甲基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮(6F)
2-allyl-7-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one
Figure PCTCN2016110670-appb-000075
将2-烯丙基-7-(羟基甲基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮(6E)(3.8g,17.5mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中。依次向其中加入三乙胺(7.5g,74mmol)，叔丁基二甲基氯硅烷(4.35g,28.9mmol)，4-二甲胺基吡啶(0.8g,7mmol)，室温下搅拌1小时。反应液减压浓缩后柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到黄色液体状的2-烯丙基-7-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧亚甲基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮(6F)(5.8g,100％)。
第六步：2-[7-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙醛(6G)
2-[7-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]acetaldehyde
Figure PCTCN2016110670-appb-000076
将2-烯丙基-7-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧亚甲基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮(6F)(2.9g,8.7mmol)溶于四氢呋喃(28mL)，水(7mL)中。0℃下，依次向其中加入二水合锇酸钾(0.5g,1.0mmol)，高碘酸钠(9.24g,43.2mmol)。反应升至室温搅拌6小时。滴加饱和硫代硫酸钠水溶液(80mL)淬灭反应，残余物用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得到黄色液体状的2-[7-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙醛(6G)(2.2g,75％)。
LCMS m/z＝334.1[M+1]。
第七步：[1-[2-[7-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧亚甲基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6H)
[1-[2-[7-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000077
将2-[7-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙醛(6G)(2.2g,6.6mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中。向其中加入4-哌啶基N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(2.0g,6.75mmol)。反应在室温下搅拌1小时后加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.5g,17mmol)，继续搅拌2小时。滴加饱和碳酸氢钠水溶液(80mL)淬灭反应，用二氯甲烷(150mL×2)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)得到[1-[2-[7-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6H)(0.92g,23％)。
第八步：[1-[2-(7-羟基亚甲基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6I)
[1-[2-[7-(hydroxymethyl)-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000078
将[1-[2-[7-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6H)(0.92g,1.5mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中。向其中加入四丁基氟化铵(0.65g,2.5mmol)，室温搅拌2小时。将反应液减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)得到[1-[2-(7-羟基亚甲基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6I)(0.67g,89％)。
LCMS m/z＝500.3[M+1]。
第九步：[1-[2-(7-甲醛基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(26J)
[1-[2-(7-formyl-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl)ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000079
将[1-[2-(7-羟基亚甲基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6I)(0.67g,1.33mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。0℃下，向其中加入戴斯-马丁氧化剂(0.68g,1.6mmol)。反应在室温下搅拌2小时后后终止。滴加饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)得到黄色液体状的[1-[2-(7-甲酰基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6J)(0.58g,87％)。
第十步：[1-[2-[7-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6K)
[1-[2-[7-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000080
将[1-[2-(7-甲酰基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6J)(0.29g,0.58mmol)溶于二氯甲烷(20mL)和甲醇(6mL)的混合溶剂中。向其中加入5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1K)(0.20g,0.60mmol)，室温下搅拌3小时后加入硼氢化钠(0.065g,1.7mmol)，反应在室温下搅拌0.5小时。向其中加入水(5mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的[1-[2-[7-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6K)(0.24g,产率51％)。
第十一步：[1-[2-[7-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物6)
[1-[2-[7-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000081
将[1-[2-[7-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(6K)(0.24g,0.29mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，向反应瓶中加入三乙胺三氢氟酸(0.8g,5.0mmol)，反应在室温下搅拌12小时。向其中依次滴加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的[1-[2-[7-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]氨基]甲基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物6)(0.19g,产率90％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(br,1H),8.58(s,1H),8.12(d,J＝10.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.44–7.27(m,11H),7.22(d,J＝7.8Hz,1H),7.07(d,J＝8.2Hz,1H),6.93(d,J＝8.1Hz,1H),6.47(d,J＝9.9Hz,1H),5.17–5.11(m,1H),4.47–4.41(m,1H),3.86(s,2H),3.58–3.52(m,4H),3.14-3.48(m,2H),2.91(t,J＝6.3Hz,2H),2.84(d,J＝6.8Hz,1H),2.73(t,J＝3.9Hz,2H),2.62-2.68(m,2H),2.19(t,J＝9.1Hz,2H),1.65-1.73(m,2H),1.45–1.36(m,2H)。
LCMS m/z＝703.3[M+2]。
实施例7:[1-[2-[9-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]胺基]乙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]-N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物7)
[1-[2-[6-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000082
Figure PCTCN2016110670-appb-000083
第一步：[1-氧代-2-[2-[4-(2-联苯)胺基甲酰氧基]-1-哌啶基]乙基]-3,4-二氢异喹啉-6-基]甲基-甲基磺酸酯(7A)
[1-oxo-2-[2-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]ethyl]-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]methyl methanesulfonate
Figure PCTCN2016110670-appb-000084
将[1-[2-(6-羟基亚甲基)-1-氧-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)碳酸铵(1I)(1.20g,2.4mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中。0℃下，向其中依次加入三乙胺(0.73g,7.2mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.03g,0.24mmol)，甲烷磺酰氯(0.41g,3.6mmol)。反应在0℃下搅拌2小时。滴加饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到黄色固体状的[1-羰基-2-[2-[4-(2-联苯)胺基甲酰氧基]-1-哌啶基]乙基]-3,4-二氢异喹啉-6-基]甲基-甲基磺酸酯(7A)(1.20g,86.5％)。
第二步：[1-[2-(6-氰基甲基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基 苯基)氨基甲酸酯(7B)
[1-[2-[6-(cyanomethyl)-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000085
将[1-氧代-2-[2-[4-(2-联苯)胺基甲酰氧基]-1-哌啶基]乙基]-3,4-二氢异喹啉-6-基]甲基-甲基磺酸酯(7A)(1.20g,2.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入氰化钾(0.16g,2.5mmol)，室温下搅拌8小时后。加入水(50mL)，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水(50mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到黄色固体状的[1-[2-(6-氰基甲基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(7B)(1.1g,100％)。
LCMS m/z＝509.7[M+1]。
第三步：2-[1-氧代-2-[2-[4-(2-联苯)胺基甲酰氧基]-1-哌啶基]乙基]-3,4-二氢异喹啉-6-基]乙酸乙酯(7C)
ethyl 2-[1-oxo-2-[2-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]ethyl]-3,4-dihydroisoquinolin-6-yl]acetate
Figure PCTCN2016110670-appb-000086
将[1-[2-(6-氰基甲基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(7B)(0.4g,0.8mmol)溶于乙醇(20mL)中。室温下，向其中通入HCl气体，30分钟后停止通入HCl气体，反应升温至60℃下搅拌8小时后终止。减压浓缩除去大部分反应溶剂，向残余物中加入二氯甲烷(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，萃取，水相用二氯甲烷(100mL×1)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到黄色固体状的2-[1-氧代-2-[2-[4-(2-联苯)胺基甲酰氧基]-1-哌啶基]乙基]-3,4-二氢异喹啉-6-基]乙酸乙酯(7C)(0.44g,100％)。
LCMS m/z＝556.4[M+1]。
第四步：[1-[2-[6-(2-羟基乙基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基 苯基)氨基甲酸酯(7D)
[1-[2-[6-(2-hydroxyethyl)-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000087
将2-[1-氧代-2-[2-[4-(2-联苯)胺基甲酰氧基]-1-哌啶基]乙基]-3,4-二氢异喹啉-6-基]乙酸乙酯(7C)(0.44g,0.8mmol)溶于四氢呋喃(9mL)和甲醇(1mL)的混合溶剂中。室温下，向其中加入硼氢化锂(0.05g,2.4mmol)，搅拌4小时。加入水(30mL)，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)得到黄色固体状的[[1-[2-[6-(2-羟基乙基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(7D)(0.1g,25％)。
LCMS m/z＝514.3[M+1]
第五步：[1-[2-[6-(2-溴乙基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(7E)
[1-[2-[6-(2-bromoethyl)-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000088
将[[1-[2-[6-(2-羟基乙基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(7D)(0.48g,0.93mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。室温下，依次向其中加入三苯基膦(0.37g,1.4mmol)，四溴化碳(0.46g,1.4mmol)，咪唑(0.13g,1.9mmol)，搅拌4小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)得到黄色固体状的[1-[2-[6-(2-溴乙基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(7E)(0.4g,74％)。
LCMS m/z＝576.2[M+1]。
第六步：[1-[2-[6-2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5- 基)乙基]胺基]乙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(7F)
[1-[2-[6-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000089
将[1-[2-[6-(2-溴乙基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(7E)(0.40g,0.69mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。室温下，加入5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1K)(0.26g,0.76mmol)，二异丙基乙基胺(0.18g,1.4mmol)，反应升温至50℃下搅拌4小时后反应终止。反应冷至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水(50mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)得到黄色固体状的[1-[2-[6-2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]胺基]乙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(7F)(0.4g,69％)。
LCMS m/z＝415.8[M/2+1]。
第七步：[1-[2-[9-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]胺基]乙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]-N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物7)
[1-[2-[6-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000090
将[1-[2-[6-2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙 基]胺基]乙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(7F)(0.40g,0.48mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，向反应瓶中加入三乙胺三氢氟酸(0.39g,2.4mmol)，反应在室温下搅拌12小时。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和甲醇(5mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的[1-[2-[9-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]胺基]乙基]-1-氧-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)碳酸铵(化合物7)(0.3g,产率90％)。
LCMS m/z＝717.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,Methanol-D4)δ8.33-8.31(d,1H),7.83-7.81(d,1H),7.56-7.54(m,1H),7.36-7.28(m,9H),7.21-7.19(d,1H),7.10-7.09(m,1H),6.92-6.90(d,1H),6.92-6.90(d,1H),5.21-5.18(m,1H),4.59-4.53(m,1H),3.68-3.65(m,2H),3.60-3.57(m,2H),2.93-2.86(m,8H),2.75-2.70(m,2H),2.59-2.46(m,2H),2.37-2.32(m,2H),1.83-1.80(m,2H),1.60-1.57(m,2H)。
实施例8:1-[2-[5-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]胺基]乙基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物8)
[1-[2-[5-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl]-1-oxo-isoindolin-2-yl]ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000091
Figure PCTCN2016110670-appb-000092
第一步：[1-氧代-2-[2-[4-(2-苯基苯基)氨基甲酰氧基]-1-哌啶基]乙基]异吲哚啉-5-基]甲基甲磺酸酯(8A)
[1-oxo-2-[2-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]ethyl]isoindolin-5-yl]methylmethanesulfonate
Figure PCTCN2016110670-appb-000093
将[1-[2-[5-(羟基甲基)-1-氧-异吲哚啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]-N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(4E)(0.80g,1.6mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中。0℃下，加入三乙胺(0.50g,4.9mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.02g,0.16mmol)，甲烷磺酰氯(0.28g,2.5mmol)。反应在0℃下搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到黄色固体状的[1-氧代-2-[2-[4-(2-苯基苯基)胺基甲酰氧基]-1-哌啶基]乙基]异吲哚啉-5-基]甲基甲磺酸酯(8A)(0.9g,100％)。
第二步：[1-[2-[5-(氰基甲基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(8B)
[1-[2-[5-(cyanomethyl)-1-oxo-isoindolin-2-yl]ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000094
将[1-氧代-2-[2-[4-(2-苯基苯基)胺基甲酰氧基]-1-哌啶基]乙基]异吲哚啉-5-基]甲基 甲磺酸酯(8A)(0.90g,1.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中。向其中加入氰化钾(0.21g,3.2mmol)，室温下搅拌8小时。加入水(50mL)，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水(50mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到黄色固体状的[1-[2-[5-(氰基甲基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(8B)(0.80g,100％)。
LCMS m/z＝496.4[M+1]。
第三步：2-[1-氧代-2-[2-[4-[(2-苯基苯基)胺基甲酰氧基]-1-哌啶基]乙基]异吲哚啉-5-基]乙酸乙酯(8C)
ethyl 2-[1-oxo-2-[2-[4-[(2-phenylphenyl)carbamoyloxy]-1-piperidyl]ethyl]isoindolin-5-yl]acetate
Figure PCTCN2016110670-appb-000095
将[1-[2-[5-(氰基甲基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(8B)(0.8g,1.6mmol)溶于乙醇(20mL)中。室温下，向其中通入HCl气体，30分钟后停止通入HCl气体，反应升温至60℃下搅拌8小时。减压浓缩除去大部分反应溶剂，加入二氯甲烷(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，萃取，水相用二氯甲烷(100mL×1)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)得到黄色固体状的2-[1-氧代-2-[2-[4-[(2-苯基苯基)胺基甲酰氧基]-1-哌啶基]乙基]异吲哚啉-5-基]乙酸乙酯(8C)(0.30g,34％)。
LCMS m/z＝542.3[M+1]。
第四步：[1-[2-[5-(2-羟基乙基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(8D)
[1-[2-[5-(2-hydroxyethyl)-1-oxo-isoindolin-2-yl]ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000096
将2-[1-氧代-2-[2-[4-[(2-苯基苯基)胺基甲酰氧基]-1-哌啶基]乙基]异吲哚啉-5-基]乙酸乙酯(8C)(0.30g,0.55mmol)溶于四氢呋喃(9mL)和甲醇(1mL)的混合溶剂中。室温下，向其中加入硼氢化锂(0.05g,2.2mmol)，搅拌4小时后。加入水(30mL)，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)得到黄色固体状的[1-[2-[5-(2-羟基乙基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(8D)(0.28g,100％)。
LCMS m/z＝500.3[M+1]。
第五步：[1-[2-[5-(2-溴乙基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(8E)
[1-[2-[5-(2-bromoethyl)-1-oxo-isoindolin-2-yl]ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000097
将[1-[2-[5-(2-羟基乙基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(8D)(0.28g,0.56mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。室温下，依次向其中加入三苯基膦(0.22g,0.84mmol)，四溴化碳(0.28g,0.84mmol)，咪唑(0.11g,1.7mmol)，搅拌4小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)得到黄色固体状的[1-[2-[5-(2-溴乙基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(8E)(0.18g,57％)。
LCMS m/z＝562.2[M+1]。
第六步：[1-[2-[5-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]胺基]乙基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(8F)
[1-[2-[5-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl]-1-oxo-isoindolin-2-yl]ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000098
将[1-[2-[5-(2-溴乙基)-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(8E)(0.18g,0.32mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。室温下，加入5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1K)(0.11g,0.32mmol)，二异丙基乙基胺(0.08g,0.64mmol)，反应升温至50℃下搅拌4小时。待反应冷至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水(50mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)得到黄色固体状的[1-[2-[5-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]胺基]乙基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(8F)(0.15g,57％)。
LCMS m/z＝408.8[M/2+1]。
第七步：1-[2-[5-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]胺基]乙基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物8)
[1-[2-[5-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]ethyl]-1-oxo-isoindolin-2-yl]ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000099
将[1-[2-[5-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]胺基]乙基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(8F)(0.15g,0.18mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，向反应瓶中加入三乙胺三氢氟酸(0.30g,1.8mmol)，室温搅拌12小时。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和甲醇(5mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的1-[2-[5-[2-[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]胺基]乙基]-1-氧代-异吲哚啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物8)(0.1g,产率78％)。
LCMS m/z＝703.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,Methanol-D4)δ8.36-8.36(d,1H),7.75-7.73(d,1H),7.56-7.54(m,2H),7.36-7.26(m,12H),7.04-7.02(d,1H),6.71-6.69(d,1H),5.44-5.40(m,1H),4.65-4.61(m,1H),3.87-3.84(m,2H),3.31-3.16(m,6H),2.93-2.86(m,5H),2.79-2.75(m,2H),1.92-1.90(m,2H),1.72-1.70(m,2H)。
实施例9:[1-[2-[6-2-[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]胺基]乙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物9)
[1-[2-[6-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]ethyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000100
第一步：[1-[2-[6-2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧代-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]胺基]乙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(9A)
[1-[2-[6-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]ethyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000101
将[1-[2-[6-(2-溴乙基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(7E)(0.40g,0.69mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。室温下，加入8-[(1R)-2-胺基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧-乙基]-5-羟基-4氢-1,4-苯并噁嗪-3-酮(2A)(0.26g,0.76mmol)，二异丙基乙基胺(0.18g,1.4mmol)，反应升温至50℃下搅拌4小时。待反应冷至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水(50mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)得到黄色固体状的[1-[2-[6-2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧代-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]胺基]乙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(9A)(0.3g,52％)。
LCMS m/z＝835.4[M+1]。
第二步：[1-[2-[6-2-[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]胺基]乙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物9)
[1-[2-[6-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino]ethyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000102
将[1-[2-[6-2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧代-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]胺基]乙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(9A)(0.30g,0.36mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入三乙胺三氢氟酸(0.58g,3.6mmol)，反应在室温下搅拌12小时。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和甲醇(5mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的[1-[2-[6-2-[[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]胺基]乙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物9)(0.1g,产率39％)。
LCMS m/z＝720.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,Methanol-D4)δ7.84-7.82(d,1H),7.56-7.54(m,1H),7.37-7.18(m,9H),7.11-7.10(m,1H),6.91-6.89(d,1H),6.50-6.48(m,1H),5.03-5.01(m,1H),4.60-4.45(m,1H),3.69-3.61(m,4H),2.90-2.71(m,10H),2.63-2.60(m,2H),2.39-2.37(m,2H),1.84-1.80 (m,2H),1.61-1.59(m,2H)。
实施例10:[1-[2-[6-[2-[2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]胺基]乙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物10)
[1-[2-[6-[2-[2-(5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl)ethylamino]ethyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate ditrifluoroacetic acid
Figure PCTCN2016110670-appb-000103
将[1-[2-[6-(2-溴乙基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(7E)(0.35g,0.61mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。室温下，加入8-(2-胺基乙基)-5-羟基-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮二乙酸盐(参考WO2008075025A1制备得到)(0.18g,0.67mmol)，二异丙基乙基胺(0.16g,1.2mmol)，反应升温至50℃下搅拌4小时。待反应冷至室温，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水(50mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后，残留物用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.1％三氟乙酸的去离子水(A)，含0.1％三氟乙酸的乙腈(B)，梯度洗脱，B含量＝5％～50％，洗脱时间15min，流速12mL/min，柱温：30℃)得到黄色固体状的[1-[2-[6-[2-[2-(5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基)乙基]胺基]乙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯二三氟乙酸盐(化合物10)(0.15g,35％)。
LCMS m/z＝705.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,Methanol-D4)δ7.96-7.94(d,1H),7.43-7.22(m,10H),6.75-6.73(d,1H),6.52-6.50(m,1H),3.94-3.91(m,2H),3.80-3.65(m,5H),3.40-3.38(m,2H),3.20-3.04(m,11H),2.94-2.91(m,2H),2.04-2.02(m,2H)。
实施例11:[1-[2-[6-2-[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]胺基]乙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合 物11)
[1-[2-[6-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]ethyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000104
第一步：[1-[2-[6-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]胺基]乙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(11A)
[1-[2-[6-[2-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]ethyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000105
将[1-[2-[6-(2-溴乙基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(7E)(0.35g,0.61mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。室温下，加入7-[(1R)-2-胺基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-乙基]-4-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-3H-1,3-苯并噁唑-2-酮(中间体2)(0.30g,0.67mmol)，二异丙基乙基胺(0.16g,1.2mmol)，反应升温至50℃下搅拌4小时。待反应冷至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，用二氯 甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水(50mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)得到黄色固体状的[1-[2-[6-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]胺基]乙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(11A)(0.15g,26％)。
第二步：[1-[2-[6-2-[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]胺基]乙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物11)
[1-[2-[6-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-2-oxo-3H-1,3-benzothiazol-7-yl)ethyl]amino]ethyl]-1-oxo-3,4-dihydroisoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000106
将[1-[2-[6-[2-[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]胺基]乙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(11A)(0.15g,0.16mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，向反应瓶中加入三乙胺三氢氟酸(0.25g,1.6mmol)，室温搅拌12小时。滴加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，甲醇(5mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的[1-[2-[6-2-[[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-3H-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]胺基]乙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物11)(0.05g,产率40％)。
1H NMR(400MHz,Methanol-D4)δ7.84-7.82(d,1H),7.56-7.54(m,1H),7.42-7.18(m,9H),7.11-7.10(m,1H),6.91-6.89(d,1H),6.70-6.68(m,1H),4.60-4.53(m,3H),3.70-3.61(m,4H),2.94-2.68(m,10H),2.65-2.61(m,2H),2.39-2.37(m,2H),1.84-1.80(m,2H),1.61-1.59(m,2H)。
LCMS m/z＝723.3[M+1]。
实施例12:[1-[2-[6-[2-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]胺基]甲基]-4,4-二甲基-1-氧代-3H-异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物12)
[1-[2-[6-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-4, 4-dimethyl-1-oxo-3H-isoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000107
第一步：2-烯丙基-6-溴-4,4-二甲基-3H-异喹啉-1-酮(12B)
2-allyl-6-bromo-4,4-dimethyl-3H-isoquinolin-1-one
Figure PCTCN2016110670-appb-000108
N,N-二甲基甲酰胺(50mL)置于250mL圆底烧瓶中。0℃下，向反应瓶中加入氢化钠(1.3g,31.0mmol,60％)，滴加6-溴-4,4-二甲基-3,4-二氢-异喹啉-1(2氢)-酮(12A)(4.0g,16.0mmol,US20120225857A1)，搅拌20分钟后，向反应瓶中滴加3-溴丙烯(2.9g,24.0mmol)。反应升至室温搅拌4小时后终止。向反应液中滴加水(100mL)淬灭反应，残余物用乙酸乙酯萃取(200mL×2)，合并后的有机相用饱和食盐水洗(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到黄色液体状的 2-烯丙基-6-溴-4,4-二甲基-3H-异喹啉-1-酮(12B)(4.65g,产率100％)。
第二步：2-烯丙基-4,4-二甲基-1-氧代-3H-异喹啉-6-腈(12C)
2-allyl-4,4-dimethyl-1-oxo-3H-isoquinoline-6-carbonitrile
Figure PCTCN2016110670-appb-000109
将2-烯丙基-6-溴-4,4-二甲基-3H-异喹啉-1-酮(12B)(4.65g,15.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，向其中加入氰化亚铜(2.83g,31.6mol)，反应在160℃下搅拌24小时。待反应冷至室温后，向其中依次加入水(100mL)和乙酸乙酯(200mL)，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗(20mL×3)，将滤液分液，水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4:1)得到白色固体状的2-烯丙基-4,4-二甲基-1-氧代-3H-异喹啉-6-腈(12C)(3.8g,产率100％)。
LCMS m/z＝241.1[M+1]。
第三步：2-烯丙基-4,4-二甲基-1-氧代-3H-异喹啉-6-醛(12D)
2-allyl-4,4-dimethyl-1-oxo-3H-isoquinoline-6-carbaldehyde
Figure PCTCN2016110670-appb-000110
称取2-烯丙基-4,4-二甲基-1-氧代-3H-异喹啉-6-腈(12C)(3.8g,16.0mmol)，置于50mL圆底烧瓶中。向反应瓶中依次加入甲酸(32mL)，水(8mL)，铝镍合金(1.36g,16.0mmol)，反应在90℃下搅拌2小时。待反应冷至室温后，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗(20mL×2)，将滤液减压浓缩后，加入乙酸乙酯(150mL)和水(50mL)中，分液，水相用乙酸乙酯(150mL)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)得到黄色液体状的2-烯丙基-4,4-二甲基-1-氧代-3H-异喹啉-6-醛(12D)(2.0g,52％)。
LCMS m/z＝244.1[M+1]。
第四步：2-烯丙基-6-(羟基甲基)-4,4-二甲基-3H-异喹啉-1-酮(12E)
2-allyl-6-(hydroxymethyl)-4,4-dimethyl-3H-isoquinolin-1-one
Figure PCTCN2016110670-appb-000111
称取2-烯丙基-4,4-二甲基-1-氧代-3H-异喹啉-6-醛(12D)(2.0g,8.2mmol),置于50mL圆底烧瓶中。向反应瓶中加入甲醇(10mL)，分批加入硼氢化钠(0.62g,16.4mmol)，室温搅拌2小时。滴加水(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到黄色液体状的2-烯丙基-6-(羟基甲基)-4,4-二甲基-3H-异喹啉-1-酮(12E)(1.2g,60％)。
第五步：2-烯丙基-6-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-4,4-二甲基-3H-异喹啉-1-酮(12F)
2-allyl-6-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-4,4-dimethyl-3H-isoquinolin-1-one
Figure PCTCN2016110670-appb-000112
将2-烯丙基-6-(羟基甲基)-4,4-二甲基-3H-异喹啉-1-酮(12E)(1.2g,4.9mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中。依次向其中加入三乙胺(1.24g,12.2mmol)，叔丁基二甲基氯硅烷(1.1g,7.34mmol)，4-二甲胺基吡啶(0.06g,0.5mmol)，室温搅拌2小时。反应液减压浓缩后柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)得到黄色液体状的2-烯丙基-6-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-4,4-二甲基-3H-异喹啉-1-酮(12F)(1.6g,91％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07-8.05(d,1H),7.29-7.22(m,2H),5.87-5.79(m,1H),5.24-5.21(m,2H),4.77(s,2H),4.19-4.09(m,2H),3.26(s,2H),1.32(s,6H),0.95(s,9H),0.11(s,6H)
第六步：2-[6-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-4,4-二甲基-1-氧代-3H-异喹啉-2-基]乙醛(12G)
2-[6-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-4,4-dimethyl-1-oxo-3H-isoquinolin-2-yl]acetaldehyde
Figure PCTCN2016110670-appb-000113
将2-烯丙基-6-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-4,4-二甲基-3H-异喹啉-1-酮(12F)(1.6g,4.45mmol)溶于四氢呋喃(40mL)，水(10mL)中。0℃下，依次向其中加入二水合锇酸钾(0.33g,0.9mmol)，高碘酸钠(4.76g,22.2mmol)，升至室温搅拌2小时。滴加饱和硫代硫酸钠水溶液(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到黄色液体状的2-[6-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-4,4-二甲基-1-氧代-3H-异喹啉-2-基]乙醛(12G)(1.61g, 100％)。
第七步：[1-[2-[6-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-4,4-二甲基-1-氧代-3H-异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(12H)
[1-[2-[6-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-4,4-dimethyl-1-oxo-3H-isoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000114
将2-[6-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-4,4-二甲基-1-氧代-3H-异喹啉-2-基]乙醛(12G)(1.61g,4.45mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中。向其中加入哌啶-4-基[1,1’-二苯基]-2-基氨基甲酸酯(制备参考WO2012009166)(1.32g,4.45mmol)。反应在室温下搅拌1小时后加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.83g,13.4mmol)，继续搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)得到[1-[2-[6-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧亚甲基]-4,4-二甲基-1-氧代-3H-异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(12H)(1.2g,42％)。
LCMS m/z＝642.4[M+1]。
第八步：[1-[2-(6-羟基甲基)-4,4-二甲基-1-氧代-3H-异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(12I)
[1-[2-[6-(hydroxymethyl)-4,4-dimethyl-1-oxo-3H-isoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000115
将[1-[2-[6-[[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-4,4-二甲基-1-氧代-3H-异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(12H)(1.2g,1.87mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中。向其中加入四丁基氟化铵(1.0g,3.74mmol)，室温搅拌2小时。将反应液减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)得到[1-[2-(6-羟基亚甲基)-4,4-二甲基-1-氧代-3H-异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(12I)(0.80g,81％)。
LCMS m/z＝528.3[M+1]。
第九步：[1-[2-(6-甲酰基-4,4-二甲基-1-氧代-3H-异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(12J)
[1-[2-(6-formyl-4,4-dimethyl-1-oxo-3H-isoquinolin-2-yl)ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000116
将[1-[2-(6-羟基甲基)-4,4-二甲基-1-氧代-3H-异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(12I)(0.80g,1.5mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中。0℃下，向其中加入戴斯-马丁氧化剂(1.30g,3.0mmol)。反应在室温下搅拌2小时后后终止。加入饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15:1)得到[1-[2-(6-甲酰基-4,4-二甲基-1-氧代-3H-异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(12J)(0.60g,75％)。
LCMS m/z＝526.2[M+1]
第十步：[1-[2-[6-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]胺基]-4,4-二甲基-1-氧代-3H-异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(12K)
[1-[2-[6-[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]-4,4-dimethyl-1-oxo-3H-isoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000117
将[1-[2-(6-甲酰基-4,4-二甲基-1-氧代-3H-异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(12J)(0.3g,0.57mmol)溶于二氯甲烷(20mL)和甲醇(6mL)的混合溶剂中。向其中加入5-[(1R)-2-氨基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1K) (0.19g,0.57mmol)，无水硫酸钠(2g)，室温下搅拌60分钟后过滤，向滤液中加入硼氢化钠(0.03g,0.86mmol)，室温搅拌30分钟。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的[1-[2-[6-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]胺基]-4,4-二甲基-1-氧代-3H-异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(12K)(0.48g,产率100％)。
LCMS m/z＝422.9[M/2+1]。
第十一步：[1-[2-[6-[2-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]胺基]甲基]-4,4-二甲基-1-氧代-3H-异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]-N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物12)
[1-[2-[6-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-4,4-dimethyl-1-oxo-3H-isoquinolin-2-yl]ethyl]-4-piperidyl]N-(2-phenylphenyl)carbamate
Figure PCTCN2016110670-appb-000118
将[1-[2-[6-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]胺基]-4,4-二甲基-1-氧代-3H-异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(12K)(0.48g,0.57mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，向反应瓶中加入三乙胺三氢氟酸(0.5mL)，反应在室温下搅拌12小时后终止。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和甲醇(5mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～8:1)得到黄色固体状的[1-[2-[6-[2-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]胺基]甲基]-4,4-二甲基-1-氧代-3H-异喹啉-2-基]乙基]-4-哌啶基]-N-(2-苯基苯基)氨基甲酸酯(化合物12)(0.1g,产率24％)。
LCMS m/z＝731.3[M+1]。
生物测试例
测试例1：对人毒蕈碱M3受体的抑制活性
稳定表达人毒蕈碱受体3(hM3)和apo-Aequorin的CHO细胞(PerkinElmer，ES-212-AF)培养于含10％胎牛血清(FBS)(Gibico 10099-141)，400μg/mL G418(sigma  G5013)和250ug/mL Zeocin(invivogen ant-zn-5p)的Ham’S F12培养基(Invitrogen 12500-062)中，在37℃，5％CO2条件下培养，达到90－100％融合。以PBS/5mM EDTA冲洗分离细胞，离心收集，以含0.1％BSA(BOVOGEN BSAS 100)无酚红Ham’s F12培养基(Invitrogen 11039-021)重悬细胞并计数，调整细胞浓度至1x106cells/mL。将15ml细胞悬液加入50mL离心管，加入Coelenterazine-h(promega S2011)至终浓度为5μM。用锡纸包裹避光，于旋转摇床20℃下孵育4小时。再以0.1％BSA/无酚红Ham’s F12培养基稀释细胞至终浓度为5.0×105cells/mL，将细胞置于旋转摇床上低速转动，室温下孵育至少1小时。实施例的抑制剂用DMSO配制为10mM母液，0.1％BSA/无酚红Ham’s F12培养基梯度稀释(log(M):-7,-8,-9,-10,-11)，加入96孔板，每孔50μL。每孔再加入50μL细胞悬液(25000细胞/孔)，室温孵育15分钟。将96孔板放入酶标仪(Perkin Elmer，Envision)，以酶标仪加样器加入氯化乙酰胆碱(Sigma A6625)溶液，其浓度为112.92nM(hM3)，记录发光20秒，使用origin7.5计算和分析IC50。本发明化合物人毒蕈碱受体的抑制活性通过以上的实验进行测定，测得的IC50值见下表1。
表1测试化合物对人毒蕈碱M3受体的抑制活性结果
实施例编号 hM3受体IC50(nM)
化合物1 0.52
化合物2 3.55
化合物3 0.61
化合物4 1.89
化合物6 1.05
化合物7 0.76
化合物8 2.09
化合物9 0.66
化合物10 0.24
化合物11 2.27
化合物12 2.28
结论：本发明化合物对人毒蕈碱M3受体有显著抑制活性。
测试例2：对人肾上腺素能β2受体的激动活性
实施例化合物对人肾上腺素能受体的激动活性通过LANCE Ultra cAMP Assay测定。
稳定表达人肾上腺素能受体(hβ2)的CHO细胞(PerkinElmer，ES-034-CF)培养于含10％胎牛血清(FBS)(Gibico 10099-141)和250μg/mL Zeocin(InvivoGen ant-zn-5p)的MEM-alpha培养基(Invitrogen 12561-056)，在37℃，5％CO2条件下培养，达到90-100％融合后用LANCE Ultra cAMP Assay试剂盒(PerkinElmer TRF0263)检测实施例对cAMP的激动作用。以PBS/5mM EDTA分离细胞，离心收集，用Stimulation Buffer(1x HBSS,5mM HEPES,0.5mM IBMX,0.1％BSA,PH7.4)重悬细胞，调整细胞浓度至6x105cells/ml。实施例的抑制剂用DMSO配制为10mM母液，以Stimulation Buffer梯度稀释后以每孔5μl加入384孔板。每孔再加入5μL细胞悬液(3000细胞/孔)，室温孵育30分钟后，每孔加入5μl 4x Eu-cAMP tracer工作溶液，然后每孔加入5μl 4x Ulight-anti-cAMP工作溶液，并在室温下孵育1小时。384孔板用酶标仪(Perkin Elmer，Envision)检测TR-FRET，使用origin7.5计算和分析EC50。本发明化合物对人肾上腺素能受体的激动活性通过以上的实验进行测定，测得的EC50值见表2：
表2测试化合物对人肾上腺素能β2受体的激动活性结果
实施例编号 EC50(nM)hβ2受体
化合物1 13.35
化合物2 7.64
化合物3 15.98
化合物4 4.37
化合物7 0.99
化合物8 0.21
化合物9 0.44
化合物11 0.52
化合物12 11.33
结论：本发明化合物对β2肾上腺素能受体具有显著的激动活性。
测试例3：乙酰甲胆碱诱导的豚鼠支气管收缩抑制作用
8周龄全雄豚鼠购置于维通利华，适应3天后开始实验。待测化合物用83％无水乙醇+17％吐温80配制成0.6mM储备液。于给药前用水稀释成所需浓度。给药前，使用小动物麻醉机(Matrx；VME2)给予5％异氟烷麻醉动物，麻醉时间为1.5～2分钟。待豚鼠麻醉后，将豚鼠固定于气管插管操作平台上，使用大鼠液体气溶胶给药套装(penn-century；MSA-250-R)气管内给药，每只豚鼠给药体积250μl。给药后，于4小时，24小时，使用 全体积描计仪(DSI；GS220A12-R7B)测量豚鼠增强呼气间歇(enhanced pause；PenH)值。雾化给予3mg/ml乙酰甲胆碱(Mch)，雾化时间36秒，记录时间7分钟。计算PenH平均值。(参考文献J Pharmacol Exp Ther 345:260-270.)。实验结果见表3。
PenH计算公式：PenH＝PEP/PIP*Pause；Pause＝(Te-Tr)/Tr
Te：呼气相时间(s)
Tr：松弛相时间(s)
PEP：呼气峰流速(ml/s)
PIP：吸气峰流速(ml/s)
表3化合物对乙酰甲胆碱诱导的豚鼠支气管收缩抑制作用结果
Figure PCTCN2016110670-appb-000119
结论：本发明化合物对乙酰甲胆碱诱导的豚鼠支气管收缩具有强的抑制作用，且在给药24小时后，仍具有良好的支气管收缩抑制效果。

Claims (11)

  1. 一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，
    Figure PCTCN2016110670-appb-100001
    其中：
    R1、R2各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、氰基、-OR1a、-C(＝O)OR1b、-SR1c、-S(O)R1d、-S(O)2R1e或-NR1fR1g；
    R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f和R1g各自独立的选自H或C1-4烷基；
    作为选择，R1f、R1g与其连接的氮原子形成一个5至6元的杂环，所述的杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
    W为-O-、-NH-或-NC1-4烷基-；
    R3每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
    R4选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，所述亚烷基、亚烯基或亚炔基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基的取代基所取代；
    R5每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-OC(＝O)-C1-4烷基、5至6元杂芳基或-C(＝O)NH2，所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基、NH2和-C(＝O)NH2任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代，且所述的杂芳基含有1至4个选自N、O或S的杂原子；
    Y选自键、-CYaYb-、-CYaYbCYaYb-、-NYa-、-CYaYbNYa-、-NYaCYaYb-、-O-、-C＝O-、-CYaYbO-、-OCYaYb-、-S-、-CYaYbS-、-SCYaYb-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
    Ya、Yb各自独立的选自H或C1-4烷基；或者Ya、Yb与其相连接的碳原子一起形成一个3至6元碳环；
    R6每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、C＝O、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述 烷基或烷氧基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CH2F、CHF2、CF3或氰基的取代基所取代；
    作为选择，两个R6可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
    R7选自C1-6亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0至5个选自R7a的取代基所取代；
    R7a选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基；
    作为选择，两个R7a可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
    R8、R9各自独立的选自H或C1-4烷基；
    R10选自H或者羟基；
    Figure PCTCN2016110670-appb-100002
    表示能与β-肾上腺素受体结合基团；
    a选自0、1、2、3、4或5；
    b选自0、1、2、3或4；
    c选自0、1、2、3或4；
    d选自0、1、2或3；
    e选自0、1、2、3或4。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
    B选自
    Figure PCTCN2016110670-appb-100003
    Figure PCTCN2016110670-appb-100004
    Q选自-CH＝CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-。
  3. 根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、 药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
    R1和R2各自独立选自F、Cl、Br、I、CF3、NH2、OH、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-NHC1-4烷基或-N(C1-4烷基)2；
    R3每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、CF3、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
    R4选自C1-4亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基的取代基所取代；
    R5每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基或5至6元杂芳基，所述烷基、烷氧基、环烷基、炔基和NH2任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(O)-C1-4烷基的取代基所取代；
    R7选自C1-4亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0至5个选自R7a的取代基所取代；
    R7a选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基或苯基；
    作为选择，两个R7a可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
    a选自0、1或2；
    b选自0、1或2；
    c选自0、1或2。
  4. 根据权利要求3所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中化合物为选自通式(II)所示的化合物：
    R1和R2各自独立选自F、Cl、Br、I、CF3、NH2、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-NHCH3或-N(CH3)2；
    W选自-O-、-NH-或-NCH3-；
    R3每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基
    R4选自亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基；
    R5每个各自独立的选自F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、CHF2、CF3、甲氧基、乙氧基、-OCHF2、-OCF3、环丙基氧基、乙炔基或丙炔基；
    R6每个各自独立的选自F、Cl、Br、I、C＝O、氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
    作为选择，两个R6可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
    Ya、Yb各自独立的选自H、甲基或者乙基；或者Ya、Yb与其相连接的碳原子一起形成一个3至6元碳环；
    R7选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-、亚丁基、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-或
    Figure PCTCN2016110670-appb-100005
    R8、R9各自独立的选自H、甲基或乙基；
    B选自
    Figure PCTCN2016110670-appb-100006
    Figure PCTCN2016110670-appb-100007
  5. 根据权利要求1～4任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中所述的化合物选自如下结构之一：
    Figure PCTCN2016110670-appb-100008
    Figure PCTCN2016110670-appb-100009
  6. 一种药物组合物，所述的药物组合物含有治疗有效剂量的根据利要求1～5中任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，以及选自药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂、媒介物和赋形剂中的一种 或多种的组合；所述的组合物还可进一步包括一种或多种其他治疗剂。
  7. 根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述其他治疗剂选自PDE4抑制剂、蕈毒碱受体拮抗剂、皮质类固醇和β-肾上腺素能受体激动剂中的一种或多种。
  8. 权利要求1～5任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，或权利要求6或7所述的药物组合物在制备用于治疗气道阻塞性疾病的药物中的应用。
  9. 根据权利要求8所述的应用，所述的气道阻塞性疾病选自哮喘、慢性阻塞性肺疾病或支气管炎。
  10. 一种治疗气道阻塞性疾病的方法，所述方法包括给药权利要求1～5中任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，或权利要求6或7所述的药物组合物。
  11. 根据权利要求10所述的方法，所述的气道阻塞性疾病选自哮喘、慢性阻塞性肺疾病或支气管炎。
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