MXPA06011827A - Derivado de 2-aminopirimidina. - Google Patents

Derivado de 2-aminopirimidina.

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MXPA06011827A
MXPA06011827A MXPA06011827A MXPA06011827A MXPA06011827A MX PA06011827 A MXPA06011827 A MX PA06011827A MX PA06011827 A MXPA06011827 A MX PA06011827A MX PA06011827 A MXPA06011827 A MX PA06011827A MX PA06011827 A MXPA06011827 A MX PA06011827A
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Yoshinori Okamoto
Hirokazu Kubota
Ippei Sato
Kazuyuki Hattori
Takatoshi Kanayama
Kazuhiro Yokoyama
Yoshiya Terai
Masahiro Takeuchi
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Astellas Pharma Inc
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Abstract

Se describe un compuesto util en un remedio o prevencion de enfermedades inflamatorias o enfermedades autoinmunes en las cuales IKK2 participa. Es decir, un derivado de 2-aminopiridina caracterizado porque tiene un grupo 2-hidroxifenilo en la posicion 6 y un grupo ciclico saturado que contiene un atomo de nitrogeno tal como piperidina en la posicion 4. Debido a que tiene un excelente efecto anti-inflamatorio basado en un efecto inhibidor de IKK2, el compuesto anterior o una composicion medicinal del mismo es util como remedio o preventivo de enfermedades inflamatorias o enfermedades autoinmunes, en particular, artritis reumatoide.

Description

¡nmunomoduladores (por ejemplo, talidomida) o antioxidantes (por ejemplo, flavonoides) que se utiliza ampliamente en lugares clínicos que tienen un efecto de inhibir la activación de NF-?? (Nat. Rev. Drug Discov. , 2004;3: 1 7-26). En general, el NF-?? permanece en el citoplasma, uniendo a su represor ??? en el mismo. Cuando las células son estimuladas por una citoquina (por ejemplo, TNF-a, I L-? ß), un producto bacteriano o viral (por ejemplo, LPS, TAX) o una sustancia química (por ejemplo, éster de forbol), entonces el ??? aqu í es fosforilado por una cinasa de ? ? (IKK1 , I KK2). Como resultado, el N F-?? activo liberado del ? ? puede trasladar a los núcleos, en los cuales se une a una secuencia mejorada específica y por lo tanto inicia la transcripción y traducción de la citoquina, etc. , como se menciona anteriormente. Se sugiere que el I KK2 es importante para la activación del NF-??, y que inhibe el IK 2 es un método más efectivo para selectivamente inhibir la activación del NF-?? e inhibir la inflamación basada en éste (Nat. Rev. Drug Discov. , 2004;3: 1 7-26). Además, hasta aquí se muestra que, en los fibroblastos eliminados de IKK2, el NF-KB no es activado por el ataque de citoquina (Science, 1999;284:321 -5). Además, se describe que, en varios modelos animales, un compuesto de bajo peso molecular capaz de inhibir selectivamente el I KK2 inhibe la reacción inflamatoria (Nat. Rev. Drug Discov. , 2004;3: 1 7-26); o en animales donde un muíante de I KK2 con actividad no enzimática se expresa, se inhibe la reacción inflamatoria (Arthritis Rheum. , 2001 ; 44: 1 897-907) .
Recientemente, las preparaciones biológicas del anticuerpo anti- citoquina tales como TNF-a o I L-1 se han reconocido específicamente para la terapia de enfermedades inflamatorias o enfermedades autoinmunes, pero se reporta que, cuando la preparación se utiliza sola, entonces su efecto terapéutico no es suficiente (Nat. Rev. Drug Discov. , 2003;2:473-88). De hecho, en general, una preparación biológica se utiliza junto con NSAI D o esferoide en sitios clínicos (Lancet, 1 999;354: 1 932-9). Por otra parte, en modelos artríticos de rata, la administración combinada de una preparación de anti-TNF-a y una preparación anti-I L-1 han llevado a aproximadamente un efecto terapéutico sinérgico (Arthritís Rheum. , 2001 ;43:2648-2659). Por consiguiente, existe una posibilidad que un inhibidor de IKK2 capaz de simultáneamente inhibir varios factores inflamatorios además del TNF-a e I L-1 , puede tener una potencia farmacéutica mayor que el de las medicinas usadas actualmente para la terapia de inflamaciones agudas y crónicas y enfermedades autoinmunes.
Se reporta que el I KK2 participa en el control de expresión de la proteína anti-apoptosis (por ejemplo, Bcl-2) y los inhibidores de IKK2 muestran los efectos anti-tumorales (Drug Discovery Today 2002;7:653-63).
Se sugiere que un derivado de piridina de la siguiente fórmula general (I I) tiene un efecto inhibidor de I KK2 y es efectivo para la terapia del asma o artritis (Referencia de Patente 1 ): (en donde X representa CH o N; R1 representa el átomo de hidrógeno, hidroxi o halógeno, etc. ; R2 representa el átomo de hidrógeno, etc. ; R3 representa el átomo de hidrógeno, hidroxi o halógeno, etc. ; R4 representa el átomo de hidrógeno, hidroxi o carboxi, etc. ; R5 representa el átomo de hidrógeno o ciano, etc. ; R6 representa NR61 R62 [R61 representa el átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R62 representa H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o Ph, etc.]; para sus detalles, hacer referencia a la solicitud publicada). Se describe que un derivado de piridina de la siguiente fórmula general (I I I) tiene un efecto inhibidor de IKK2 y es efectivo para la terapia del asma o artritis (Referencia de Patente 2): (en donde R2 representa el átomo de hidrógeno o halógeno; R3 representa -CR31 R32R33, etc. [R31 representa el átomo de hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R32 y R pueden formar, junto con el átomo de carbono de los mismos, un anillo hetero saturado de 5 a 8 miembros sustituible que contiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S]; R4 representa hidroxicarbonilo, alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono o ciano, etc. ; R5 representa NR51 R52 [R51 representa H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R52 representa H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o Ph, etc.]; R1 1 representa el átomo de hidrógeno, etc. ; para sus detalles, hacer referencia a la solicitud publicada). La Solicitud de Patente Japonesa correspondiente que es la base de la prioridad de la Referencia de Patente 2 describe un derivado de piridina del grupo fenol sustituido (Referencia de Patente 3). Por otra parte, se sugiere que un derivado de pirimidina de la siguiente fórmula general (IV) tiene un efecto de modulación de dopamina y es efectivo para la terapia de enfermedades centrales, digestivas o cardiovasculares (Referencia de Patente 4). Sin embargo, la referencia publicada no tiene ninguna descripción con relación al efecto Inhibidor de IKK2. (en donde R1 representa el átomo o hidrógeno o halógeno, etc.; Q representa un anillo hetero saturado monocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido con un sustituyente y que tiene un átomo de nitrógeno como el átomo hetero del mismo, que se une al anillo de pirimidina vía su átomo de carbono; R2 representa -NRaR [Ra y Rb cada uno independientemente representa el átomo de hidrógeno o grupo hidrocarburo, etc.], etc. ; R3, R4 y R5 cada uno independientemente representa el átomo de hidrógeno, grupo hidrocarburo o -ORa, etc. ; para sus detalles, hacer referencia a la solicitud publicada). Las Referencias de Patente 5 y 6 describen un derivado de pirimidina de la siguiente fórmula general (V). La Referencia de Patente 5 sugiere que el derivado tiene un efecto inhibidor de la producción de TNF-a y es efectivo para la terapia del VI H, asma o ARDS , etc. ; y la Referencia de Patente 6 sugiere que es efectivo para la terapia de la artritis reumatoide. Sin embargo, las referencias publicadas no tienen ninguna descripción con referencia al efecto Inhibidor de IKK2. (en donde R3 representa un grupo alquilo, arilo sustituido o insustituido, etc. ; R2 representa el átomo de hidrógeno o grupo alquilo, etc. ; X2 representa el grupo carbonilo, carboniloxi, carbonilamino o sulfoniio; R1 representa alquilo, cicloalquilo, arilo sustituido o insustituido, etc. ; X1 representa a grupo amino o grupo hidroxilo; para sus detalles, hacer referencia a la referencias publicadas). Referencia de Patente 1 : WO02/0441 53, Referencia de Patente 2: WO02/024679, Referencia de Patente 3: JP-A 2002-1 14777, Referencia de Patente 4: USP 5763448, Referencia de Patente 5: USP 5948786, Referencia de Patente 6: JP-A 2003-095951 , Descripción de la Invención Problemas que la invención solucionará Una materia objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que tiene un efecto anti-inflamatorio fuerte basado en su efecto inhibidor de I KK2 y por lo tanto efectivo para el remedio o prevención de enfermedades inflamatorias o enfermedades autoinmunes tales como la artritis reumatoide. Medios para solucionar los problemas Los presentes inventores hemos estudiado asiduamente los compuestos que tienen un efecto inhibidor de IKK2 y, como resultado, hemos confirmado que un derivado de 2-aminopirimidina representado por la siguiente fórmula general, que tiene un grupo 2-hidroxifenilo en la posición 6 del mismo y tiene un grupo cíclico saturado que tiene un átomo de nitrógeno tal como piperidina, en la posición 4 del mismo, tiene un efecto anti-inflamatorio excelente basado en su efecto inhibidor de I KK2, y hemos encontrado que una composición farmacéutica que contiene como el ingrediente activo de la misma podría ser un buen remedio o prevención de enfermedades inflamatorias o enfermedades autoinmunes. En base de estos resultados, se ha completado la presente invención. El compuesto sirve como el ingrediente activo de la medicina de la invención que difiere de los compuestos descritos en las Referencias de Patente 1 a 3 en el punto de sus estructuras en donde lo anterior tiene un anillo pirimidina como el núcleo básico del mismo y donde el anillo pirimidina en lo anterior no tiene un grupo funcional tal como el grupo ciano. Además, difiere de los compuestos concretos descritos en las Referencias de Patente 4 a 6 en el punto de sus estructuras en que, en lo anterior, un grupo 2-hidroxifenilo directamente se une a la posición 6 del anillo pirimidina. Específicamente, la invención se refiere a un agente de inhibidor de I KK2 que contiene, como el ingrediente activo del mismo, un derivado de 2-aminopirimidina de la siguiente fórmula general (I) o su sal: (en donde los símbolos tienen los siguientes significados: R1 : igual o diferente entre sí, cada uno representa alquilo inferior, -OH, -O-alquilo inferior, halógeno, halógenoalquilo inferior, -S-R3, -SO-R3, -S02-R3, -N R4(R5), -C02-R3, -CO-N R4(R5), -NR4-CO-R°, -CN, -N02, -O-halógenoalquilo inferior o alquileno inferior; en éstos, el alquilo inferior y -O-alquilo inferior se pueden sustituir con uno o dos sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste de -O-R3, -NR (R5), -CN y -C02-R3; R°: alquilo inferior; R00: alquileno inferior; R3, R4 y R5: iguales o diferente entre sí, éstos representan H o -R°: n: 0, 1 ó 2; E: H, -E o -D-E1 ; E1 : grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, o heterocíclico monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido; D': unión , -O-, -S-, -R00-, -O-R00-, -R00-O-, -NR -R00-, -R00-NR4-, -NR4-CO-, -CO-NR4-, -O-R00-NR -R00-, -O-R00-O-, -O-R00-CO- u -O-R00-CH(0-R3)-; R6: H, -R00-fenilo opcionalmente sustituido, o -R°; m: 0, 1 , 2 o 3; R2: H , -R° o -Z-W; Z: -R00-, -CO-, -CO-R00- o -R00-CO-; W: -O-R3, -NR4(R5), -CR2 R22R23, grupo fenilo opcionalmente sustituido, o heterocíclico monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido; R21 : H o -R°; R22: -R°, -O-R3 o -NR4(R5) ; R23: -R° o fenilo opcionalmente sustituido - lo mismo se aplicará en la presente más adelante). El ingrediente activo de fórmula (I) en la medicina de la invención tiene un efecto inhibidor de I KK2; y difiere de los compuestos en la Referencia de Patente 4 que se caracterizan por tener un efecto de modulación de la dopamina, o los compuestos descritos en las Referencias de Patente 5 y 6 que se caracterizan por su efecto inhibidor en la producción de TNF-a, en punto de sus funciones y efectos. Además, la invención también se refiere a un nuevo derivado de 2-aminopirimidina de la siguiente fórmula general ( ) o su sal, que tiene un efecto inhibidor de I KK2 y es útil para un remedio o preventivo de enfermedades inflamatorias o enfermedades autoinmunes. El compuesto de fórmula (G) difiere de los compuestos descritos en las Referencias de Patente 4 a 6 en el punto de sus estructuras, en que en los anteriores, Z es -R00-CO- cuando m es 1 ó 2. (en donde los sím bolos tienen los siguientes significados: R1 : igual o diferente entre sí, cada uno representa un alquilo inferior, -OH, -O-alquilo inferior, halógeno, halógenoalquilo inferior, -S-R3, -SO-R3, -S02-R3, -NR4(R5), -C02-R3, -CO-NR (R5), -NR4-CO-R°, -CN, -NO2, -O-halógenoalquilo inferior, alquileno inferior; en éstos, un alquilo inferior y -O-alquilo inferior se puede sustituir con uno o dos sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste de -O-R3, -NR4(R5), -CN y -C02-R3; R°: alquilo inferior; R00: alquileno inferior; R3, R4 y R5: iguales o diferentes entre sí, éstos representan H o -R°; n: 0, 1 ó 2; E: H , -E1 o -D-E1 ; E1 : grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, o heterocíclico monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido; D: unión, -O-, -S-, -R00-, -O-R00-, -R00-O-, -NR4-R00-, -R00-NR4-, -NR4-CO-, -CO-NR4-, -O-R00-NR -R00-, -O-R00-O-, -O-R00-CO- u -O-R00-CH(0-R3)-; R6: H, -R00-fenilo opcionalmente sustituido, o -R°; m: 0, 1 , 2 ó 3; R2: H , -R° o -Z-W; Z: -R00-, -CO-, -CO-R00- o -R00-CO-, con la condición que, cuando m es 1 ó 2, entonces Z es -R00-CO-; W: -O-R3, -NR4(R5), -CR21 R22R23, grupo fenilo opcionalmente sustituido, o heterocíclico monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido; R21 : H o -R°; R22: -R°, -O-R3 o -N R4(R5); R23: -R° o fenilo opcionalmente sustituido - lo mismo se aplicará en la presente más adelante). La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un derivado de 2-aminopirimidina de fórmula (G) o su sal y un portador farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, la composición farmacéutica es un agente inhibidor de IKK2, más preferiblemente un preventivo o remedio de enfermedades inflamatorias o enfermedades autoinmunes, aún más preferiblemente para la artritis reumatoide. En otra modalidad de la misma, la invención incluye el uso de un derivado de 2-aminopirimidina de fórmula (G) o su sal para la producción de un remedio para la artritis reumatoide, e incluye un método para la prevención o remedio de la artritis reumatoide que comprende administrar una dosis efectiva de un derivado de 2-aminopirimidina o su sal a mam íferos. Efecto de la invención El ingrediente activo de la medicina de la invención o el compuesto de la invención inhibe I K2 que participa en la producción de varias citoquinas, y por consiguiente tiene la ventaja de exhibir un excelente efecto anti-inflamatorio en modelos de enfermedades inflamatorias o enfermedades autoinmunes. Mejor Modo para Realizar la Invención La invención se describe detalladamente en la presente más adelante. En las definiciones de las fórmulas generales en esta descripción, el término "inferior" significa una cadena de carbono lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (esto se es abrevia en la presente más abajo como C -6), a menos que específicamente se indique lo contrario. Por consiguiente, "alquilo inferior" es alquilo C -6, preferiblemente alquilo C1 -4, más preferiblemente alquilo lineal tal como grupos metilo, etilo y propilo, y alquilo ramificado tal como grupos isopropilbutilo, isobutilo y tere-butilo. Especialmente se prefieren grupos metilo, etilo, propilo e isopropilo. "Alquileno inferior" es alquileno Ci-6, preferiblemente alquileno C1 -4, más preferiblemente alquileno lineal tal como grupos metileno, etileno, propileno y butileno, o alquileno ramificado tal como el grupo metilmetileno. Especialmente se prefieren grupos metileno, trimetileno y tetrametileno. "Halógeno" significa F, Cl, Br e I. "Halógenoalquilo inferior" preferiblemente significa alquilo Ci-6 sustituido con por lo menos un halógeno, más preferiblemente alquilo C -6 sustituido con 1 a 5 F, aún más preferiblemente grupos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, tetrafluoroetilo y pentafluoroetilo . "Cicloalquilo" es un grupo hidrocarburo saturado cíclico C3-10, y esto puede ser opcionalmente puenteado. Preferiblemente, es cicloalquilo monocíclico, más preferiblemente grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y adamantilo. "Grupo heterocíclico monocíclico" es un grupo monocíclico de 3- a 8-miembros, preferiblemente cíclico de 5- a 7-miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N, e incluye heteroarilo monocíclico que es el anillo insaturado, heterocicloalquilo monocíclico que es el anillo saturado, y heteroarilo monocíclico parcialmente hidrogenado. El heteroarilo monocíclico preferiblemente incluye grupos piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, furilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo y oxadiazolilo. El heterocicloalquilo monocíclico y heteroarilo cíclico parcialmente hidrogenado incluyen preferiblemente grupos piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo y tiomorfolinilo. "Grupo heterocíclico bicíclico" es un grupo cíclico derivado de la condensación de los heterociclos monocíclicos anteriormente mencionados o condensación del anillo de benceno y heteroc/clo monocíclico, preferiblemente incluyendo los grupos indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, indazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo, ¡soquinolilo, quinazolilo, quinoxalinilo, dihidrobenzofuranilo, tetrahidroquinolilo e indolinilo. En el "grupo heterocíclico monocíclico" y el "grupo heterocíclico bicíclico", el átomo del anillo, S o N se puede oxidar para formar un óxido o dióxido. En el grupo heterocicloalquilo o heteroarilo parcialmente hidrogenado, cualquier átomo de carbono se puede sustituir con un grupo oxo. El "grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico" para el grupo E y el "grupo heterocíclico monocíclico" para el grupo E2 mencionado más adelante incluye preferiblemente tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piridilo, oxadiazolilo.
"Opcionalmente sustituido" significa que indica "insustituido" o "que tiene los mismos o diferentes, 1 a 5 sustituyentes". Por ejemplo, el sustituyente en "fenilo opcionalmente sustituido" y "grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido" incluye preferiblemente R°, -O-R3, halógeno, halógenoalquilo inferior, -O-halógenoalquilo inferior, -C02-R3, -NR (R5), -N(R4)-CO-R3, -N(R4)-S02-R3, -CONR4(R5), -CO2-R0, -CN, -N02, fenilo, bencilo. El sustituyente en "cicloalquilo opcionalmente sustituido" preferiblemente incluye R°, -O-R3, -NR4(R5), oxo, -C02-R3. Una modalidad preferida del compuesto que sirve como el ingrediente activo de la medicina de la invención es un derivado de 2-aminopirimidina de fórmula (G) o su sal, más preferiblemente, los siguientes derivados y sus sales. (1 ) Derivado de fórmula (G) donde R2 es H. (2) Más preferiblemente, derivados del anterior (1 ) donde m es 1 ó 2, especialmente 1 . (3) Más preferiblemente, derivados del anterior (2) donde E es H , o derivados de 2-aminopirimidina de la siguiente fórmula general (!"): (en donde los sím bolos tienen los siguientes significados: R1 : igual o diferente entre sí, cada uno representa alquilo inferior, -OH, -O-alquilo inferior, halógeno, halógenoalquilo inferior, -S-R3, -SO-R3, -SO2-R3, -NR4(R5), -CO2-R3, - CO-NR4(R5), -NR4-CO-R°, -CN, -N02, -O-halógenoalquilo inferior o alquileno inferior; en éstos, un alquilo inferior y -O-alquilo inferior se puede sustituir con uno o dos sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste de -O-R3, -NR4(R5) , -CN y -C02-R3; R°: alquilo inferior; R00: alquileno inferior; R3, R4 y R5: iguales o diferentes entre sí, éstos representan H o -R°; n: 0, 1 ó 2; R6: H o -R°; m : 1 ó 2; L: unión, alquileno inferior o alquileno-O- inferior; en éstos, el alquileno inferior se puede sustituir con cualquiera de 1 a 5 halógenos, 1 ó 2 -OH o grupo oxo; E2: grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterocíclico monocíclico opcionalmente sustituido). (4) Más preferiblemente, derivados del anterior (3) donde R6 es H. (5) Más preferiblemente, derivados del anterior (4) donde R1 es -R°, -O-R3, -S-R3, halógeno o halógenoalquilo inferior, aún más preferiblemente metilo, etilo, -OH , metoxi, etoxi, metiltio o halógeno. (6) Más preferiblemente, derivados del anterior (3) donde n es 0 ó 1 . (7) Incluso más preferible, derivados de fórmula (G) o sus sales seleccionadas del siguiente grupo: 2-(2-amino-6-piperidin-3-ilpirimidin-4-il)-4-metilfenol, 2-(2-amino-6-piperidin-3-ilpirimidin-4-il)-3-isobutoxifenol, 2-(2-amino-6-piperidin-3-ilpirimidin-4-il)-3-(ciclobutilometoxi)fenol, 2-(2-amino-6-piperidin-3-ilpirimidin-4-il)-3-(ciclopeníilmetoxi)fenol, 2-(2-amino-6-piperidin-3-ilpirimidin-4-il)-3-[(4-bromobencil)oxi]fenol, (+)-2-(2-amino-6-piperidin-3-ilpirimidin-4-il)-4-etilfenol, (-)-2-(2-amino-6-piperidin-3-ilpirimidin-4-¡l)-4-etilfenol, 2-(2-amino-6-piperidin-3-ilpirimidin-4-il)-3-[(2-metilcicloprop¡l)metoxi]fenol, 2-(2-amino-6-piperidin-3-ilpirimidin-4-il)-3-[(1 -metilciclopropil) metoxijfenol, 2-(2-amino-6-piperidin-3-ilpirimidin-4-il)-3-(2-fenoxipropoxi)fenol, 2-(2-amino-6-piperidin-3-ilpirimidin-4-il)-3-(2,2,3,3-tetrapropoxi) fenol, 2-(2-amino-6-piperidin-3-ilpirimidin-4-il)-3-(2-ciclopropiletoxi)fenol, (+)-2-(2-amino-6-piperidin-3-ilpirimidin-4-il)-3-(ciclopropilmetox¡) fenol, (-)-2-(2-amino-6-piperidin-3-ilpirimidin-4-il)-3-(c¡clopropilmetoxi) fenol, 2-(2-amino-6-(6-metilpiperidin-3-il)p¡rimidin-4-il)-3-(ciclopropilmetoxi)fenol, 2-(2-amino-6-piperidin-4-¡lpir¡midin-4-il)benceno-1 ,3-diol, 2-(2-amino-6-piperidin-4-ilp¡rimidin-4-il)-3-(cicIopropilmetox¡)fenoI, 2-(2-amino-6-piperidin-4-ilpirimidin-4-il)-3-isobutox¡fenol y 2-[2-(2-amino-6-p¡peridin-4-ilpirimidin-4-il)-3-hidroxifenox¡]-1 - feniletanona. Otras modalidades preferidas del compuesto de fórmula (I) sirven como el ingrediente activo de la medicina de la invención (más adelante abreviada como compuesto (I)) , y el compuesto de fórmula (G) de la invención (más adelante abreviado como el compuesto ( )) son los siguientes compuestos y sus sales. Los compuestos donde R1 es igual o diferente entre sí y es -R°, -O-R3, halógeno, halógenoalquilo inferior, -S-R3, -SO-R3, -S02-R3, -NR4(R5), -C02-R3, -CO-NR4(R5), -NR4-CO-R°, -CN, -R00-O-R3, -N02 o -O-R00-CO2-R3; D es la unión, -O-, -S-, -R00-, -O-R00-, -R00-O-, -NR4-R00-, -R00-N R4-, ~NR -CO- o -CO-NR4-; y R6 es H . Los compuestos (I) y (G) pueden tener isómeros geométricos e isómeros tautoméricos. La invención incluye aquéllos isómeros que se aislan o combinan. Los compuestos (I) y (G) pueden tener un átomo de carbono asimétrico, y pueden tener isómeros ópticos basados en éste. La invención incluye todos aquéllos isómeros ópticos que se aislan o combinan. Además, los compuestos (I) y (G) incluyen profármacos farmacéuticamente aceptables. El profármaco farmacéuticamente aceptable es un compuesto que tiene un grupo capaz de ser convertido en N H2, OH , C02H o similares como en la invención, a través de solvólisis o bajo condición fisiológica. Los grupos para formar profármacos se describen en Prog . Med. , 5, 2157-2161 (I985); Developanont of Medicines (by Hirokawa Publishing , 1 990), Vol. 7, Molecular Design, 1 63-1 98. Las sales del compuesto (I) o (G) son sales farmacéuticamente aceptables, concretamente incluyendo sales de adición de ácido con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido hidrobromico, ácido hidroyódico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; o un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido aspártico, ácido glutámico. Dependiendo del tipo del sustituyente en la presente, los compuestos pueden formar las sales con una base, incluyendo, por ejemplo, sales con una base inorgánica que contiene un metal tal como sodio, magnesio de potasio, calcio o aluminio, o con una base orgánica tal como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina u ornitina; y sales de amonio. Además, los compuestos (I) y (G) y sus sales incluyen varios hidratos, solvatos y sustancias cristalinas polimórficas. (Métodos de Producción) El compuesto (I) y su sal farmacéuticamente aceptable que sirve como el ingrediente activo en la invención, se pueden producir por varios métodos sintéticos conocidos, tomando ventaja de las características basadas en la estructura básica de los mismos o en el tipo del sustituyente en la presente. Dependiendo del tipo del mismo, el grupo funcional en el material de inicio o en el intermediario puede ser protegido con un grupo protector adecuado, o puede ser sustituido con un grupo fácilmente convertible en el grupo funcional. Esto es frecuentemente efectivo en el punto de la técnica de producción para los compuestos. El grupo funcional incluye, por ejemplo, un grupo amino, grupo hidroxilo, grupo carboxilo; y se describen sus grupos protectores, por ejemplo, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts; Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed. , 1 999. Dependiendo de la condición de reacción, éstos se pueden seleccionar y utilizar adecuadamente en la presente. En tal método, se obtiene la reacción después de introducir un grupo protector en el compuesto de inicio, y entonces opcionalmente el grupo protector puede eliminarse o puede convertirse en un grupo deseado de este modo obteniendo el compuesto deseado.
Un profármaco del compuesto puede producirse introduciendo un grupo específico en el compuesto obtenido (I) o en el material de inicio o el intermediario. La reacción se puede obtener por cualquier método conocido por los expertos en la técnica, por ejemplo, por esterificación, amidación o deshidratación.
Los compuestos (G) están todos dentro del alcance de los compuestos (I) , y por consiguiente, los métodos para producir los compuestos (I) se describen más adelante.
Primer Método: (en donde P representa un grupo protector para el grupo amino, o R2 (con excepción de H) - el mismo deberá aplicarse más adelante). Este método es para producir un compuesto (I) de la invención por reacción de ciclizacion de un derivado de dicetona (1 ) con una guanidina (2). En particular, los compuestos (la) que están dentro del alcance de los compuestos de la invención donde R2 es H , se pueden producir por reacción de ciclizacion de un compuesto que tiene un grupo protector amino en el sitio de R2 de la manera como la anterior, y entonces eliminando el grupo protector. La ciclizacion puede llevarse acabo agitando un compuesto (1 ) y una cantidad equimolar de guanidina (2) o una cantidad excesiva de guanidina (2), en un solvente inerte a la reacción, a temperatura ambiente o bajo calor por reflujo, generalmente durante 1 hora a 3 días. El solvente utilizable en la presente incluye alcoholes tales como metanol, etanol , 2-propanol, butanol; éteres tales como dietiléter, tetrahidrofurano (THF) , 1 ,4-dioxano, 1 ,2-dimetoxietano, 1 , 2-dietoxietano; halogenohidrocarburos tales como diclorometano, 1 ,2-dicIoroetano, cloroformo; ? , ?-dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona (N P), dimetilsulfóxido (DMSO), piridina, lutidina. Sin embargo, sin limitarse a éstos, es utilizable en la presente cualquier solvente inerte a la reacción. Para eliminar el grupo protector del compuesto que tiene un grupo aminoprotector, se utilizan los métodos descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed. (Segundo Método) (en donde L representa un grupo saliente tal como halógeno, o -OH - el mismo deberá aplicarse más adelante). A partir de los compuestos de fórmula (I), aquéllos que tienen el grupo acilo o grupo alquilo en el átomo de nitrógeno del anillo saturado que contiene nitrógeno, pueden producirse, por ejemplo, de acuerdo a la siguiente reacción. (1 ) Amidación : El compuesto (Ib) puede producirse con amidación de un compuesto (la) obtenido en el primer método con un ácido carboxílico o su derivado reactivo (4). En el caso donde un ácido carboxílico libre del compuesto (4) donde L es OH se utiliza, entonces un método puede utilizarse el cual comprende condensar un compuesto (la) con el ácido carboxílico (4) con deshidratación en presencia de un agente de condensación. Para el agente de condensación y la condición de reacción en este método, por ejemplo, se les hace referencia a los métodos descritos en Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chem istry), (4a Ed.) , Vol. 22 por la Chemical Society of Japan (1 992, por Maruzen). En el caso donde se utiliza un compuesto (4) donde L es un grupo saliente, o que es, un derivado reactivo de un ácido carboxílico, entonces un compuesto (la) se puede hacer reaccionar con el derivado reactivo (4) en presencia o ausencia de una base. Para la base y la condición de reacción en este método, por ejemplo, están referidos los métodos descritos en Courses in Experimental Chemistry (4a Ed.), Vol. 22 por la Chemical Society of Japan (1 992, por Maruzen). (2) Aminación Reductiva: El compuesto (le) se puede producir con aminación reductiva del compuesto (la) obtenido en el primer método con un derivado de aldehido (.5). Para la reacción, por ejemplo, están referidos los métodos descritos en cursos en Courses in Experimental Chemistry (4a Ed.), Vol. 20 por la Chemical Society of Japan (1992, por Maruzen). (Tercer Método) A partir de los compuestos de fórmula (I), los compuestos (Id) donde m es 2, y R2 es H pueden producirse con reducción de un derivado de piridina (6).
La reducción puede llevarse a cabo agitando un derivado de piridina (6) y cualquiera de varios catalizadores metálicos en un solvente inerte para la reacción en una atmósfera de hidrógeno. Para el catalizador metálico y la condición de reacción para el método, por ejemplo, hacer referencia a los métodos descritos en Courses in Experimental Chemistry (4a Ed.), Vol. 26 por la Chemical Society of Japan (1 992, por Maruzen). (Cuarto Método) Otro Método: Los compuestos que tienen una variedad de grupos funcionales pueden también producirse de acuerdo a métodos obvios a los expertos en la técnica o métodos conocidos, o de acuerdo a sus modificaciones. Por ejemplo, iniciando a partir de un compuesto de fórmula (I) y aplicando al mismo la siguiente reacción para convertir el sustituyente R o R2, puede producirse una parte de los compuestos (l). (1 ) Los compuestos (le) donde R1 tiene -O-R0 en los compuestos (I) pueden producirse por la alquilacion del compuesto de la invención donde R1 tiene -OH . Para la reacción, por ejemplo, hacer referencia a los métodos descritos en Courses in Experimental Chemistry (4a Ed.), Vol. 20 por la Chemical Society of Japan (1 992, por Maruzen). (2) Los compuestos (If) donde R2 tiene el grupo hidroxilo en los compuestos (I) pueden producirse reduciendo el compuesto de la invención donde R2 tiene el grupo carbonilo. Para la reacción, por ejemplo, hacer referencias a los métodos descritos en Courses in Experimental Chemistry (4a Ed.), Vol. 20 por la Chemical Society of Japan (1 992, por Maruzen). (3) Los compuestos (Ig) donde R tiene el grupo fenilo en los compuestos (I) se pueden producir con la reacción de acoplamiento de arilo del compuesto de la invención donde R1 tiene halógeno. Para la reacción, por ejemplo, hacer referencia a los métodos descritos en Chem . Rev. , 1 995, 95, 2457. (Producción de Compuestos de Inicio) Los compuestos de inicio usados en los métodos de producción mencionados anteriormente pueden producirse, por ejemplo, de acuerdo a las siguientes rutas de reacción.
El compuesto (1 ) se puede producir por condensación a través de la esterificación de un derivado de 2-hidroxiacetofenona (7) con un ácido carboxílico (8) y después procesar el producto de adición (9) resultante con una base para el rearreglo. Para la esterificación, puede utilizarse un método de condensación de un compuesto (7) con un ácido carboxílico (8) con la deshidratación en presencia de un agente de condensación. Para el agente de condensación y condición de reacción para el caso, por ejemplo, hacer referencia a los métodos descritos en. Courses in Experimental Chemistry (4a Ed.), Vol. 22 por la Chemical Society of Japan ( 1 992, por Maruzen). Preferiblemente, se hacen reaccionar con 1 a 5 equivalentes de oxicloruro de fósforo en un solvente de piridina de una temperatura am biente a una temperatura de reflujo. El rearreglo puede obtenerse tratando el producto con 1 a 5 equivalentes de una base tal como hidruro de sodio o terc-butóxido de potasio en un solvente de hidrocarburos aromáticos o éteres, preferiblemente de la temperatura ambiente a una temperatura de reflujo.
El compuesto (6) se puede producir con la reacción de acoplamiento de arilo de una 2-amino-4,6-dicloropirimidina (10) y un derivado de ácido 2-hidroxifenilborónico (1 1 ) para dar un compuesto (12) seguido por la reacción de acoplamiento de arilo del compuesto (12) con un derivado de ácido piridilborónico (1 3). La reacción de acoplamiento de arilo se puede obtener en presencia de un catalizador metálico, para el cual se prefiere un catalizador de paladio. Para el catalizador y la condición de reacción para la reacción de acoplamiento, por ejemplo, hacer referencia a los métodos descritos en Chem. Rev. , 1 995, 95, 2457. El compuesto (I) así producido se puede aislar y purificar como su forma libre, o como su sal después del tratamiento ordinario para la formación de sal. El aislamiento y purificación se pueden obtener con tratamiento químico ordinario de, por ejemplo, extracción, concentración, evaporación, cristalización, filtración, recristalización o varias cromatografías. Varios isómeros se pueden aislar por cualquier método ordinario basado en la diferencia de las características fisicoquímicas entre los isómeros. Por ejemplo, los isómeros ópticos se pueden separar y purificar de acuerdo a un método de conducir un compuesto racémico en una sal de diastereómero del mismo con un ácido orgánico ópticamente activo (por ejemplo, ácido tartárico) y después procesar la sal para la cristalización fraccionada; o un método de cromatografía de columna empaquetada con fase estacionaria quiral. Los compuestos ópticamente activos se pueden producir, usando un compuesto ópticamente activo adecuado como el compuesto de inicio. Las mezclas diastereo se pueden separar con cristalización o cromatografía fraccionada. (Métodos de Prueba) El efecto del compuesto (I) que sirve como el ingrediente activo en la invención fue confirmado por las siguientes pruebas farmacológicas. (1 ) Evaluación de la inhibición de la enzima I KK2 de rata: (i) Preparación enzimática: ORF de la I KK2 de rata (GenBank AF1 1 5282) fue colado a partir de un banco de ADNc del páncreas de rata, y con un FLAG-tag unido al mismo, fue expresado en una línea celular SF9. Las células fueron disueltas en una solución citolítica (50 mM Tris-UCI pH 7.5, 0.15M NaCI, 1 % de NP-40, 1 0% de glicerol, 1 mM de EDTA, 1 mM de EGTA pH 7.5, 1 mM de Na3V04, 5 mM de p-nitrofen¡lfosfato, 10 mM de ß-glicerofosfato, 1 m de DTT, 1 mM de PMSF, 10 pg/ml de leupeptina, 10 pg/ml de aprotinina (por Sigma)) para preparar una cantidad grande de un extracto celular, que fue después purificado en un anticuerpo anti-FLAG M2 (por Sigma). Esta operación experimental fue llevada a cabo de acuerdo con manuales experimentales de manipulación del gen tales como los métodos conocidos (Sambrook, J. y colaboradores, Molecular Cloning-A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor laboratory, NY, 1 989) o las instrucciones anexas a los reactivos. La I KK2 de rata purificada fue almacenada en un conservador enzimático (20 mM Tris-HCI pH 7.5, 10% de glicerol, 12.5 mM de ß-glicerofosfato, 0.5 mM de EDTA, 0.5 mM de EGTA, 0.05% de Brij35, 1 mM de DTT, 1 mM de PMSF (por Sigma)) a -80°C. (u) Ensayo de Enzima: La I KK2 de rata purificada, 1 x amortiguador de reacción enzimático (20 mM Tris-HCI pH 7.5, 12.5 mM de ß-glicerofosfato, 20 mM de MgCI2, 0.1 m M de DTT), 0.01 % de BSA (por Sigma), 0.5 µ? de ATP, 0.2 µ? de péptido del sustrato biotinado (18avo a 49avo residuos aminoácidos l-kappa B alfa de rata (GenBank Q63746)) y un compuesto de prueba disuelto en DMSO, fueron agregados a una placa de 384 pozos (catálogo No. 3677, por Corning) para dar 10 µ? en total aquí, y se dejó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Después, 10 µ? de un tapón de reacción (1 00 mM de Hepse pH 8, 0.01 % de BSA, 0.8 M de KF, 50 mM de EDTA pH 8, 1 % de Tritón X- 00, europio criptato marcado anti-fosforilación anticuerpo I kappa B alfa (por Santa Cru), estreptoavidina marcada XL665 (por Nihon Schering)) fue agregado al mismo, mantenido caliente durante 30 minutos, y después probado con DISCOVERY (por Perkin-Elmer). El efecto inhibidor de la actividad de enzima I KK2 de rata del compuesto probado fue obtenido de acuerdo a la siguiente fórmula. Cada dosis fue probada independientemente tres veces. Inhibición (%) por Compuesto de Prueba = ((valor medio con IKK2 de rata pero no con el compuesto de prueba)-(valor medio con el compuesto de prueba y IKK2 de rata))/((valor medio con I KK2 de rata pero no con el compuesto de prueba)-(valor medio sin IKK2 de rata)) x 1 00. A partir de la inhibición (%) en cada dosis, 50% de inhibición CI5o) del compuesto fue calculado de acuerdo al análisis Probit. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 140 tuvo Cl50 de 2.9 nM. Los compuestos de los Ejemplos 1 , 5, 1 0, 12, 13, 14, 17, 1 9, 21 , 22, 23, 26, 28, 37, 40, 44, 46, 47 , 48, 65, 78, 81 , 85, 89, 90, 92, 99, 100, 101 , 1 03, 1 04, 1 06, 1 08, 126, 1 36, 1 37, 141 , 142, 143, 145, 146 y 147 tienen Cl50 no mayor de 0.5 µ?. Por otro lado, en este experimento, un compuesto descrito en la Referencia de Patente 6 (compuesto de prueba 1 ) no exhibió el efecto inhibidor incluso en una dosis de 10 µ?. A partir de los resultados, se confirma que los compuestos de fórmula (I) tienen un efecto inhibidor de I KK2 fuerte. (2) Modelo de Producción de TNF-a Inducido por LPS de Ratón: Ratones hembra Balb/c de 6 semanas de edad fueron colocados en dos grupos, un grupo control y un grupo de administración del compuesto de prueba. Una solución que contiene 10 g/ratón de LPS en 0.9% de sal fisiológica fue administrada por inyección intraperitoneal en los ratones control. 60 minutos antes de la administración de LPS, un compuesto de la invención fue administrado oralmente a los ratones del grupo de administración del compuesto de prueba. Bajo anestesia con dietiléter, la sangre fue recolectada de la cavidad venosa posterior de los ratones del grupo de administración del compuesto de prueba y del grupo control en 90 minutos después de la administración de LPS, y tratada con heparina, y el plasma fue separado de ésta con centrifugación a 1 0000 rpm a 4°C durante 10 minutos, y después se diluyó dos veces con PBS (pH 7.4). La concentración de TNF-a en la muestra fue determinada con un kit de ELISA (por Pharmingen, San Diego, CA). La inhibición para los ratones del grupo de administración del compuesto de prueba con relación a la inhibición promedio por los del grupo control, fue calculada como un valor promedio de la misma. La inhibición en la administración oral de 30 mg/kg del compuesto (I) se muestra más adelante. Número de Ejemplo (inhibición): 22 (73%), 65 (75%), 79 (64%), 81 (87%), 85 (85%), 89 (87%), 103 (70%), 104 (86%), 106 (82%), 140 (86%) , 141 (86%) , 142 (90%) . Los resultados confirman el efecto inhibidor de la producción de TNF fuerte de los compuestos (I). Como se mencionó en la presente anteriormente, I KK2 es una enzima que controla la transcripción y traducción de muchas citoquinas vía NF-??, y la inhibición de I KK2 resulta en inhibir la producción de varias citoquinas. Este experimento es evaluar el efecto inhibidor de la producción de citoquina de los compuestos (I), con referencia al TNF-a, un tipo de citoquina que es importante para el síntoma de la inflamación, como un índice del mismo. En estos experimentos, los compuestos (I) exhiben un efecto inhibidor de la producción fuerte de TNF. El combinado con los resultados del efecto inhibidor de la enzima I KK2 de los compuestos (I) como en lo anterior, los resultados en este experimento sugieren la posibilidad que los compuestos (I) tengan la capacidad de inhibir la transcripción y traducción de una variedad de citoquinas basada en su capacidad para inhibir I KK2. De hecho, los siguientes experimentos in-vivo confirman un buen efecto antiinflamatorio de los compuestos (I). (3) Modelo del Edema de Pata Provocado por Carragenina de Rata: Después de que su peso corporal fue medido, las ratas hembra Sprague-Dawley (6-1 0 semanas de edad, macho, de Nippon SLC) fueron divididas en grupos de 5 ratas cada uno de tal manera que el peso corporal promedio de cada grupo pudiera estar en el mismo nivel. Después, un compuesto de prueba fue oralmente administrado a las ratas (excepto 1 0 ml/kg de solvente solo fue administrado a los del grupo control). 30 minutos después de la administración del compuesto de prueba al mismo, 1 00 µ? de una solución de carragenina al 1 % (de Sigma Aldrich Japan) fue inyectada subcutáneamente al sub-plantar de la pata derecha de cada rata para inducir la inflamación. 3 horas después de la inducción de inflamación, las ratas fueron sacrificadas sometidas a anestesia profunda con éter, y su tejido debajo de los tobillos derecho e izquierdo fue cortado y recolectado y su peso fue medido. El resultado de prueba fue obtenido como sigue: En cada rata, el peso de la pata izquierda sin inyección de carragenina a la misma fue restado del peso de la pata derecha con inyección de carragenina a la misma, 3 horas después de la inyección de carragenina, de este modo calculando la diferencia de peso (g) entre las mismas. La inhibición del edema en las ratas administradas con el compuesto de prueba fue calculada con relación al valor promedio de las ratas del grupo control. Para la comparación multi-grupo entre el grupo control y el grupo de administración del compuesto de prueba, se utilizó una prueba de comparación múltiple de Dunnett, en la cual el valor P menor de 0.05 fue considerado como significado estadístico. Todos los análisis estadísticos anteriores fueron realizados, usando SAS. En este experimento, los compuestos (I) exhibieron un efecto antiinflamatorio excelente. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 21 exhibió 30% de actividad inhibidora en 30 mg/kg de administración oral. El compuesto del Ejemplo 23 exhibió 50% de actividad inhibidora. Por otra parte, un compuesto descrito en la Referencia de Patente 6 (compuesto de prueba 1 ) no exhibió un efecto inhibidor significativo en una dosis de 50 mg/kg del mismo en este experimento. El metotrexato, un fármaco antirreumático ordinario, también no exhibió un efecto en este experimento. Los resultados confirman el efecto inhibidor de inflamación aguda excelente del inhibidor de I KK2 de la invención. (4) Modelo de Artritis Reumatoide Inducida por Colágeno: El efecto para artritis reumatoide inducida por colágeno a rata fue evaluado de acuerdo a una modificación parcial del método descrito en The Japanese Journal of Farmacology, agosto 1997; 74(4): 313-22. 1 0 mi de una solución de 1 mg/ml de colágeno tipo 2 derivado de bovino (de Cosmobio) se diluyeron tres veces con ácido acético, se mezclaron con adyuvante incompleto de Freund (de Difco) en 1 /1 , y se emulsionaron para dar una emulsión para sensibilización. La raíz de la cola de cada rata en un grupo control y en un grupo de administración del compuesto de prueba fue desinfectada con etanol, y sensibilizada con colágeno a través de la inyección intradérmica de 0.4 mi de la emulsión que contenía 200 g de colágeno en la misma para de este modo inducir la artritis reumatoide. Las ratas en el grupo no-sensibilizado no fueron tratadas para la sensibilización por colágeno. A las ratas del grupo control, se administraron oralmente 1 0 ml/kg de 0.5% de celulosa metílica. A las ratas del grupo de administración del compuesto de prueba, se administró oralmente un compuesto de la invención. Una semana después de la sensibilización, la administración continuó durante 14 días. El grado de inflamación fue juzgado midiendo los registros de la artritis reumatoide de los cuatro miembros de cada rata (recuento). Brevemente, el síntoma de cada articulación fue agrupado visualmente en los siguientes cuatro grados (0: normal, 1 : acuitamiento o hinchazón ligera, 2: hinchazón media, 3: hinchazón fuerte o anquilosis de la articulación); y el total de los datos numéricos de los cuatro miembros es referido como el registro de la artritis reumatoide. E! registro fue realizado cada dos días después del desarrollo de la artritis reumatoide. El registro de la artritis reumatoide acumulativa fue calculado totalizando los registros de la artritis reumatoide de cada fecha registrada de cada individuo. Con relación al registro de la artritis reumatoide acumulativa promedio de las ratas del grupo control, se calculó la inhibición para las del grupo de administración del compuesto de prueba, y el valor promedio de los datos fue mostrado. En este experimento, los compuestos (I) exhibieron un efecto antiinflamatorio excelente. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 37, 85 y 92 exhibieron casi el 100% de inhibición en la administración oral en una dosis de 30 mg/kg. El efecto de la artritis reumatoide inducida por colágeno al ratón fue evaluado de acuerdo al método descrito en The Japanese Journal of Farmacology, abril 2002; 88(3): 332-340. Los resultados confirman el excelente efecto terapéutico para la inflamación crónica del inhibidor de IKK2 de la invención. Los resultados de la prueba mencionados anteriormente confirman que los compuestos de la invención tienen una fuerte actividad de Inhibidor de I KK2, y son por consiguiente efectivos contra la producción de citoquinas y además contra inflamaciones agudas e inflamaciones crónicas.
La composición farmacéutica que sirve como un inh ibidor de IKK2 de la invención se puede preparar, usando portadores, vehículos y otros aditivos utilizables en preparaciones farmacéuticas ordinarias. La admin istración de la com posición puede ser por cualquier ruta de adm inistración oral como tabletas, pildoras, cápsulas , gránulos, polvos o l íquidos; o adm inistración parenteral como inyecciones intravenosas o intramusculares o como preparaciones externas tales como supositorios , preparaciones percutáneas , preparaciones nasales o inhalantes. Su dosis se puede determinar adecuadamente, dependiendo de la condición , edad y sexo de los pacientes a quienes se adm inistra, pero es , en general , de 0.001 a 1 00 mg/kg adulto/día o así como para adm in istración oral. Esto se puede administrar a los pacientes todo al mismo tiem po, o se puede dividir en algunas porciones para la administración de 2 a 4 veces al d ía. Para la administración intravenosa dependiendo de la condición de los pacientes, en general, la dosis puede ser de 0.0001 a 1 0 mg/kg adulto/d ía o sucesivamente. Esto se puede administrar a los pacientes todo al m ismo tiem po, o puede dividirse en algunas porciones para la administración en veces plurales al día. Para inhalación , en general, la dosis puede ser de 0.0001 a 1 mg/kg adulto/d ía o sucesivamente . Esto se puede inhalar por los pacientes todo al mismo tiempo, o se puede dividir en algunas porciones para inhalación en veces plurales al día. Como la composición sólida para la administración oral de la invención , se utilizan tabletas, polvos, gránulos, etc. La composición sólida de estos tipos comprende una o más sustancias activas junto con por lo menos un vehículo inerte, tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona, metasilicato aluminato de magnesio. De una manera ordinaria, la composición puede contener cualquier aditivo inerte, por ejemplo, un lubricante tal como estearato de magnesio, un desintegrador tal como carboximetilalmidón de sodio, y un promotor de disolución. Si se desea, las tabletas y pildoras se pueden revestir con azúcar o con un agente de recubrimiento gástrico o entérico. La composición líquida para administración oral incluye emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elixires farmacéuticamente aceptables, que contienen un solvente inerte ordinario tal como agua o etanol puro. Además del solvente inerte, estas composiciones pueden contener adicionalmente auxiliares farmacéuticos tales como solubilizantes, promotores de humedad, promotores de suspensión, y también dulcificantes, saborizantes, aromas y conservadores. La inyección para administración parenteral incluye, por ejemplo, soluciones, suspensiones y emulsiones libres de gérmenes, acuosas o no acuosas. El solvente acuoso incluye, por ejemplo, agua destilada y salina fisiológica para inyecciones. El solvente no acuoso incluye, por ejemplo, propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva, alcoholes tales como etanol, Polysolvate 80 (nombre comercial). Estas composiciones pueden además contener aditivos tales como isotonizadores, conservadores, promotores de humedad, emulsificantes, dispersantes, estabilizadores, promotores de disolución. Éstos son esterilizados filtrándose a través de filtros que atrapan las bacterias, o agregando germicidas en los mismos, o exponiéndolos a radiaciones. Las composiciones libres de gérmenes, sólidas se pueden producir previamente, y pueden disolverse en agua libre de gérmenes o en solventes libres de gérmenes para inyección, antes de usarlas. Las preparaciones transmucomembranosas tales como inhalantes y preparaciones nasales pueden ser sólidas, líquidas o gel, y pueden producirse por cualquier método conocido. Por ejemplo, un vehículo tal como lactosa o almidón, y además un agente de control de pH, conservador, agente tensioactivo, lubricante, estabilizador y agente para incrementar la viscosidad se pueden agregar adecuadamente al mismo. Para su administración, un dispositivo adecuado para inhalación o introducción de soplado se puede utilizar. Por ejemplo, un dispositivo o aerosol conocido tal como un dispositivo para inhalación de dosificación medida se puede utilizar, con el cual el compuesto puede administrarse solo tal y como es o como un polvo de una mezcla formulada que lo contiene, o como una solución o suspensión del compuesto según se combine con un portador farmacéuticamente aceptable. El inhalador de polvo seco puede ser para una sola administración o para la administración múltiple, para lo cual puede utilizarse un polvo seco o una cápsula que contiene el polvo. De acuerdo con las circunstancias, también puede utilizarse un pulverizador en aerosol a presión o similar, que contiene un propulsor adecuado, por ejemplo, un vapor favorable tal como clorofluoroalcano, hidrofluoroalcano o dióxido de carbono. La preparación para uso externo incluye pomadas, plastificantes, cremas, jaleas, cataplasmas, aerosoles, lociones, gotas para ojos, pomadas para ojos. Pueden contener cualquiera de las bases de pomada ordinarias, bases de loción, líquidos acuosos o no acuosos, suspensiones o emulsiones. Por ejemplo, la pomada o bases de loción incluye polietilenglicol, polímero de carboxivinilo, petrolato blanco, cera de abejas blanqueada, aceite de ricino endurecido con polioxietileno, monoestearato de glicerina, estearilalcohol, cetilalcohol, lauromacrogol, sesquioleato de sorbitán. Ejemplos Los métodos para producir los compuestos (I) de la invención se describen detalladamente con referencia a los siguientes ejemplos. Los compuestos de la invención no se deben limitar a los compuestos descritos en los siguientes ejemplos. Los métodos para producir los compuestos de inicio se muestran en los Ejemplos de Referencia. Ejemplo de Referencia 1 : (Bromometil)ciclopropano se agregó a una mezcla de 1 -(2,6-dihidroxi-4-metilfenilo)etanona, carbonato de potasio, yoduro de potasio y DMP, y se hizo reaccionar a 60°C durante 4 horas para obtener 1 -[2-(ciclopropilmetoxi)-6-hidroxi-4-metilfenilo]etanona. FAB-EM (M + H)+: 221 . Ejemplo de Referencia 2: Tetracloruro de titanio se agregó a 4-(metilsulfanilo)fenol en una atmósfera de argón, y agitado a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, el cloruro de acetilo se agregó al mismo y se hizo reaccionar a 1 20°C durante 1 hora para obtener 1 -[2-hidroxi-5-(metilsulfanil) fenil]etanona. ESI-EM (?-?)': 1 81 . Ejemplo de Referencia 3: Dímero de 9-borabicicJo[3.3.1 ]nonano (9-BBN) se agregó a una solución de THP del 7-oxoazepano-4-carboxilato de etilo, y agitado a 60°C durante 3 horas, después dejando enfriar a temperatura ambiente, y la etanolamina se agregó al mismo, y se diluyó con n-pentano. El precipitado de color blanco resultante fue eliminado con filtración de Celite, y el solvente del filtrado fue evaporado para obtener 7-azepano-4-carboxilato de etilo. FAB-EM (M + H)+: 1 72. Ejemplo de Referencia 4: Dicarbonato de di-terc-butilo se agregó a una solución de cloroformo de 7-azepano-4-carboxilato de etilo bajo enfriamiento con hielo, y agitado durante la noche a temperatura ambiente, y el solvente se evaporó para obtener azepano-1 ,4-dicarboxilato de 1 -terc-but¡I-4-etilo. El compuesto fue disuelto en metanol, e hidrolizado con hidróxido de potasio (1 .0 equivalentes) en metanol para obtener ácido 1 -(terc-butoxicarbonil)azepano-4-carboxílico. FAB-EM (M + H)+: 244. Ejemplo de Referencia 5: Bajo enfriamiento con hielo, se agregó oxicloruro de fósforo a una solución mezclada de ácido 1 -(terc-butoxicarboniIo)piperidin-3-carboxílico, 2-hidroxiacetofenona y piridina, y después se hizo reaccionar a 60°C durante 30 minutos para obtener piperidina-1 ,3- dicarboxilato de 3-(2-acetilfenil)-1 -terc-butilo. FAB-E (M + H)+: 348. Ejemplo de Referencia 6: Bajo enfriamiento con hielo, el hidruro de sodio se agregó a una solución de THF de piperidina-1 ,3-dicarboxilato de 3-(2-acetilfenil)-1 -terc-butilo, y entonces se hizo reaccionar a 60°C durante 30 minutos para obtener 3-[3-(2-hidroxifenil)-3-oxopropanoil]piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo. FAB-EM (M + H)+: 348. De la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 1 , se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos de Referencia 7 a 12 como en la Tabla 1 más adelante; de la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 5, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos de Referencia 13 a 31 como en la tabla 2 más adelante y los compuestos de los Ejemplos de Referencia 32 a 42 como en la Tabla 3 más adelante; de la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 6, se obtuvieron los compuestos de las Referencias 43 a 65 como en la Tabla 4 más adelante y los compuestos de los Ejemplos de Referencia 66 a 72 como en la Tabla 5 más adelante; y en un proceso de dos etapas continuas que se realizará de la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 5 y el Ejemplo de Referencia 6, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos de Referencia 73 a 75 como en la Tabla 6 más adelante, todos a partir de los materiales de inicio correspondientes. Las estructuras y datos fisicoquímicos de los compuestos de los Ejemplos de Referencia 7 a 75 se muestran en las Tablas 1 a 6. Ejemplo de Referencia 76: (1 ) El ácido 2-hidroxifenil-bórico, tetrakis(trifenilfosfina)paladio y solución de carbonato de sodio 2 M acuosa se agregaron a una solución de 1 ,4-dioxano de 2-amino-4,6-dicloropir¡midina, y se agitaron durante la noche a 1 00°C. La mezcla de reacción fue tratada de manera ordinaria para obtener el 2-(2-amino-6-cloropirimidin-4-il)fenol como un sólido de color amarillo grisáceo brillante. (2) Después, se agregaron ácido 6-metilpiridin-3-ilbórico, tetrakis(trifenilfosfina)paladio y una solución de carbonato de sodio 2 M acuosa a una solución de 1 ,4-dioxano del compuesto anterior, y se agitaron durante la noche a 95°C. La mezcla de reacción fue procesada de manera ordinaria para obtener 2-[2-amino-6-(6-metilpirid¡n-3-il)pirimidin-4-il]fenol como un sólido de color amarillo. FAB-EM (M+H)+: 279. Ejemplo de Referencia 77: 500 mg de 10% de paladio-carbono se agregaron a una solución de 27 g de 3-{3-[2-(benciloxi)-6-hidroxifenil]-3-oxopropanoil}piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo en una mezcla de 250 mi de metanol y 150 mi de acetato de etilo, y se agitaron en una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción fue filtrada a través de Celite, y el solvente se evaporó para obtener 21 .5 g de 3-[3-(2,6-dihidroxifenil)-3-oxopropanoil]piperidin-1 -carboxilato de como un sólido de color gris. FAB-EM (M+H)+: 364. De la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 4, se obtuvo un compuesto del Ejemplo de Referencia 90 mostrado en la Tabla 9 más adelante; de la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 5, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos de Referencia 78 a 83 como en la Tabla 7 más adelante y un compuesto del Ejemplo de Referencia 91 como en la Tabla 9 más adelante; de la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 6, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos de Referencia 84 a 89 como en la Tabla 8 más adelante y un compuesto del Ejemplo de Referencia 92 como en la Tabla 9 más adelante; y de la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 8, se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos de Referencia 93 y 94 como en la Tabla 9 más adelante, todos de los materiales de inicio correspondientes. Las estructuras y los datos fisicoquímicos de los compuestos de los Ejemplos de Referencia 78 a 94 se muestran en las Tablas 7 a 9. Ejemplo 1 : (1 ) Bajo enfriamiento con hielo, se agregaron 1 .73 g de hidruro de sodio a una solución de THF (50 mi) de 4.12 g de clorhidrato de guanidina, y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue concentrada, y 50 mi de etanol y 5.00 g de 3-[3-(2-hidroxifenil)-3-oxopropanoil]piperina-1 -carboxilato de tere-butilo se agregaron a la misma, y se agitó a 70°C durante 8 horas. La mezcla de reacción fue concentrada, y 150 mi de agua se agregaron al residuo resultante, neutralizada con la solución de ácido clorhídrico 1 M acuosa, y extraída con 1 50 mi de acetato de etilo. La capa orgánica resultante fue lavada con la salmuera (100 mi), secada con sulfato de sodio 3 anhidro, y se evaporó el solvente. El residuo resultante fue purificado a través de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 9/1 a 2/1 ) para obtener 3.77 g de 3-[2-amino-6-(2- hidroxifenilo)pirimidin-4-il]piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo como un sólido de color amarillo. (2) Después, se agregaron 60 mi de una solución de cloruro-dioxano de hidrógeno 2 M a 3.77 g del compuesto, y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 9 horas. La mezcla de reacción fue concentrada, y el sólido resultante se lavó con acetonitrilo para obtener 3.52 g de dihidrocloruro de 2-(2-amino-6-piperidin-3-ilpirimidin-4-il)fenol como un polvo de color amarillo. Ejemplo 2: Se agregaron 422 mg de carbonato de potasio y 0.05 mi de yoduro de metilo a una solución mezclada de acetonitrilo/DMF (1 /1 , 5 mi) de 300 mg de 2-(2-amino-6-piperidin-3-ilpirimidin-4-il)fenol, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró, y 50 mi de agua y 50 mi de cloroformo se agregaron a la misma, y el sólido precipitado se filtró. El filtrado se separó, se secó la capa orgánica resultante con sulfato de sodio anhidro, y se evaporó el solvente. Se purificó el residuo resultante a través de cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol/amoníaco acuoso = 99/1 /0.1 a 90/1 0/1 ) , y el sólido resultante se lavó con un solvente mezclado de acetonitrilo-dietiléter para obtener 35 mg de 2-[2-amino-6-(1 -metilpiperidin-3-il)pirimidina-4-il]fenol como un polvo de color amarillo pálido.
Ejemplo 3: De la misma manera como en el Ejemplo (1 ) pero utilizando 1 8.26 g de clorhidrato de guanidina y 28.89 g de 3-{3-[2-(benciloxi)-6-hidroxifenil]-3-oxopropanoil}piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo como los compuestos de inicio, se obtuvo 1 1 .1 1 g de 3-{2-amino-6-[2-(benciloxi)-6-hidroxifen i Ijpirim id ¡n-4-il}piperidin-1 -carboxilato de tere-butilo como un polvo de color verde pálido. Ejemplo 4: Se agregaron 25 mi de metanol, 25 mi de acetonitrilo, 10 mi de DMF y 200 mg de paladio-carbono al 1 0% a 2.00 g de 3-{2-amino-6-[2-(benciloxi)-6-hidroxifenil]pirimidin-4-il}piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo, y se agitaron en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4.5 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite, y se concentró el filtrado. Se lavó el sólido resultante con cloroformo para obtener 1 .43 g de 3-[2-amino-6-(2,6-dihidroxifenil)pirimidin-4-il]piper¡dina-1 -carbox¡lato de tere-butilo como un polvo de color verde pálido. Ejemplo 5: (1 ) Se agregaron 151 mi de yoduro de etilo a una solución de 31 0 mg de 3-[2-amino-6-(2,6-dihidroxifenil)p¡rimidin-4-¡l]piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo, 556 mg de carbonato de potasio y 6 mi de DMF, y se agitaron a 50°C durante 16 horas. Se agregaron 50 mi de acetato de etilo a la mezcla de reacción, y se lavó con 50 mi de solución de cloruro de amonio saturada acuosa. La capa orgánica resultante se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó. El sólido resultante se lavó con acetato de etilo para obtener 166 mg de 3-[2-amino-6-(2-etoxi-6-hidroxifenil)pirimidin-4-il]piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo como un polvo de color amarillo. (2) Después, se agregaron 6 mi de la solución de acetato de cloruro-etilo de hidrógeno 2 M a 1 56 mg del compuesto anterior, y se agitaron a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el sólido resultante se lavó con acetato de etilo para obtener 1 02 mg de dihidrocloruro de 2-(2-amino-6-piperidin-3-iIpirimidin-4-il)-3-etoxifenol como un polvo de color amarillo. Ejemplo 6: 1 .60 g de acetoxiborohidruro de sodio fueron, divididos en 3 porciones, agregados por separado tres veces a la solución mezclada de 1 ,2-dicloroetano/dimetilformamida (5/3, 8 mi) de 300 mg de dihidrocloruro de 2-(2-amino-6-piperidin-4-ilpirimidin-4-il)-4-metilfenol y 128 mg de 1 H-indol-3-carbaldehído, y se agitaron a temperatura ambiente durante 29.5 horas. Se agregaron 50 mi de cloroformo a la mezcla de reacción, y se lavaron con 40 mi de solución de bicarbonato de sodio saturada acuosa. La capa orgánica resultante se secó con sulfato de sodio anhidro, y se evaporó el solvente. Se purificó el residuo resultante a través de cromatografía en columna del gel de sílice (cloroformo/solución de metanol/amoníaco acuoso = 99/1 /0.1 a 96/4/0.4). Se agregaron 0.20 mi de la solución de acetato de cloruro-etilo de hidrógeno 4 M a la solución de acetato de etilo (5 mi) de 152 mg del sólido amorfo de color amarillo pálido obtenido. La mezcla de reacción se concentró, y el sólido resultante se lavó con acetonitrilo para obtener 125 mg de dihidrocloruro de 2-{2-amino-6-[1 -(1 H-indol-3-i[metil)p¡perid¡n-4-¡l]pirim¡din-4-¡l}fenol como un polvo de color amarillo. Ejemplo 7: Se agregaron 0.2 mi de trietilamina a la solución de DMF (8 mi) de 246 mg de dihidrocloruro de 2-(2-amino-6-pirrolidin-3-ilpirimidin-4-il)-4-metilfenol, 149 mg de ácido 5-fenil-1 ,3-oxazol-4-carboxílico, 1 07 mg de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBt) y 151 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (WSOHCI), y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró, y purificó a través de cromatografía en columna del gel de sílice (cloroformo/metanol = 98/2). Se agregaron 3 mi de solución de dioxano-ácido clorhídrico 4 a una solución de metanol del producto resultante, y se agitaron durante 5 minutos. Entonces, el solvente se evaporó, y el residuo resultante fue recristalizado a partir de metanol-dietiléter para obtener 246 mg de clorhidrato de 2-(2-amino-6-{1 -[(5-fenil-1 ,3-oxazol-4-il)carbonil]pirrolidin-3-il}pirimidin-4-il)-4-metilfenol como un polvo de color amarillo. Ejemplo 8: Una mezcla de 100 mg de {3-[2-amino-6-(5-etil-2-hidroxifenil)pirimidin-4-il]piperidin-1 -il}acetato de etilo y 1 mi de solución de ácido clorh ídrico acuoso 6 M se agitaron a 1 00°C durante 9 horas. La mezcla de reacción se enfrió, entonces el solvente se evaporó, y 5 mi de tolueno se agregaron al residuo resultante. Otra vez se evaporó el solvente. El residuo resultante se lavó con acetato de etilo para obtener 1 1 1 mg de dihidrocloruro del ácido {3-[2-amino-6-(5-etil-2- hidroxifenil)pirimidin-4-¡l]piper¡din-1 -il}acético como un polvo de color amarillo. Ejemplo 9: Bajo enfriamiento con hielo, 440 mg de borohidruro de sodio fueron divididos en 8 porciones, se agregaron por separado en 8 veces a una solución de metanol (5 mi) de 1 95 mg de 2-{4-[2-amino-6-(2-hidroxi-5-metilfenil)pirimidin-4-il}piperidin-1 -il}-1 -feniletanona. Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 26 horas, se agregaron 50 mi de acetato de etilo. La mezcla de reacción se lavó con 50 mi de agua y 30 mi de salmuera en esta orden. La capa orgánica resultante se secó con sulfato de sodio anhidro, y entonces el solvente se evaporó. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna del gel de sílice (cloroformo/metanol = 99/1 a 96/4), y entonces, bajo enfriamiento con hielo, se agregaron 3 mi de acetato de etilo y 0.07 mi de solución de acetato de cloruro-etilo de hidrógeno 4 M a la misma. La mezcla de reacción se concentró, y el sólido resultante se lavó con un solvente mezclado de acetonitrilo/metanol (10/1 ) para obtener 56 mg de dihidrocloruro de 2-{2-amino-6-[1 -(2-hidroxi-2-feniletil)piperidin-4-il}pirímidin-4-il}-4-met¡lfenol como un polvo de color amarillo. Ejemplo 10: De la misma manera como en el Ejemplo 1 (2), se obtuvieron 73 mg de dihidrocloruro 2-(2-amino-6-piperid¡n-3-ilp¡rimidin-4-il)benceno-1 ,3-diol a partir de 169 mg de 3-[2-amino-6-(2,6-dihidroxifenil)pirimidin-4-il]piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo como un sólido de color amarillo pálido. Ejemplo 1 1 : (1 ) De la misma manera como en el Ejemplo 7, se obtuvieron 459 mg de [(1 R)-2-{3-[2-amino-6-(2-hidroxi-2-metilfenil)pirimidin-4-il]pirimidin-1 -il}-1 -(4-fluorofenil)-2-oxoetil]carbamato de tere-butilo a partir de 246 mg de 2-(2-amino-6-pirrolidin-3-ilpirimidin-4-il)-4-metilfenol y 212 mg de ácido (2R)-[(terc-butoxicarbonil)amino](4-fluorofen¡l)acético como un aceite de color amarillo. (2) Después, de la misma manera como en el Ejemplo 1 (2), 247 mg de dihidrocloruro de 2-(2-amino-6-{1 -[(2R)-2-amino-2-(4-fluorofenil)acetil]pirrolidin-3-il}pirimidin-4-il)-4-met¡lfenol se obtuvo del compuesto anterior como un polvo de color amarillo. De la misma manera como en los Ejemplos mencionados anteriormente, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 12 a 64. Sus fórmulas estructurales y propiedades físicas se muestran en las Tablas 1 0 a 1 5 más adelante. Ejemplo 65: (1 ) Bajo enfriamiento con hielo, se agregaron 357 mg de azodicarboxilato de di-terc-butilo a una solución de THF (6 mi) de 300 mg de 3-[2-amino-6-(2,6-dihidroxifenil)pirimidin-4-il]piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo, 133 mg de (2-metiIciclopropil)metanol y 407 mg de trifenilfosfina, y se agitaron durante 2 horas. El solvente se evaporó, y el residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna del gel de sílice (solución de hexano/acetato de etilo = 2/1 ). El sólido de color amarillo pálido resultante fue recristalizado a partir de una solución mezclada de acetato-hexano de etilo para obtener 178 mg de 3-(2-amino-6-{2-hidroxi-6-[(2-metilciclopropil)metoxi]fenil}pirimidin-4- il)piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo como un sólido de color amarillo pálido. (2) Después, se trataron 178 mg del compuesto anterior de la misma manera como en el Ejemplo 1 (2) para obtener 125 mg de dihidrocloruro de 2-(2-amino-6-piperidin-3-ilpirim¡d¡n-4-il)-3-[(2-metilciclopropil)metoxi]fenol como un polvo de color amarillo. Ejem plo 66 : (1 ) Se agregaron 1 04 mg de a-bromo-p-xileno a una solución de 200 mg de 3-[2-amino-6-(2,6-dihidroxifénil)pirimidin-4-ii]piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo, 108 mg de carbonato de potasio y 5 mi de D F, y se agitaron a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agregó agua a la solución, y el cristal precipitado se recogió mediante filtración, y recristalizado del acetato de etilo para obtener 136 mg de 3-(2-amino-6-{2-hidroxi-6-[(4-metilbenc¡l)oxi]fenil}pirimid¡n-4-il)piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo como un sólido de color blanco. (2) Después, se agregaron 316 mg de ácido trifluoroacético (TFA) a la solución de dicloroetano (3 mi) de 136 mg del compuesto anterior, y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 5 horas, y entonces el solvente se evaporó. El residuo se formó alcalino con la solución de bicarbonato de sodio saturada acuosa agregada al mismo, y después se agitó durante 30 minutos. El sólido precipitado se recogió mediante filtración, se disolvió en THF, y la materia insoluble fue separada mediante filtración. El solvente se evaporó para obtener 1 16 mg de 2-(2-amino-6-piperidin-3-ilpirimidin-4-il)-3-[(4-metilbencil) oxijfenol. El compuesto obtenido fue disuelto en una solución mezclada de THF y metanol, y se agregaron 27 mg de ácido fumárico al mismo y se agitaron, y después de esto el solvente se evaporó. El residuo resultante se lavó con etanol para obtener 64 mg de monofumarato de 2-(2-amino-6-piperidin-3-ilpirimidin-4-il)-3-[(4-metilbencil)oxi]fenol como un sólido de color amarillo pálido. Ejemplo 67: (1 ) Se agregaron 0.67 g de 40% de la solución de tolueno de azodicarboxilato de dietilo (DEAD) a la solución de THF (8 mi) de 300 mg de 3-[2-amino-6-(2,6-dihidroxifenil)pirim idin-4-il]piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo, 123 mg de (2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)metanol y 407 mg de trifenilfosfina, y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna del gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/1 a 1 /1 ) para obtener 450 mg de 3-{2-amino-6-[2-(2,3-dihidroxipropoxi)-6-hidroxifenil]pirimidin-4-il}piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo como aceite de color amarillo. (2) Después, se agregaron 0.60 mi de TFA a una solución de 450 mg del compuesto anterior en 6 mi de diclorometano, y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se extrajo con ácido clorhídrico 1 M acuoso. La capa acuosa resultante fue controlada por tener un pH de 10 con solución de hidróxido de sodio 1 0 M acuosa, y después se extrajo con solución mezclada de cloroformo/2-propanol (5/1 ). La capa orgánica resultante se secó con sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó. El sólido obtenido fue disuelto en 5 mi de metanol, y 40 mg de ácido fumárico se agregaron al mismo y se agitó, y después se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante fue recristalizado a partir de acetato-acetona de etilo para obtener 1 00 mg de 3-[2-(2-amino-6-piperidin-3-ilpirimidin)-3-hidroxifenoxi]propano-1 ,2-diol como un polvo de color amarillo pálido. Ejemplo 68: (1 ) La solución de cloroformo (5 mi) de 183 mg de ácido m-cloroperbenzoico (mCPBA) se agregó a la solución de cloroformo (20 mi) de 335 mg de 3-{2-amino-6-[2-hidroxi-5-(metilsulfanil)fenil]pirimid¡n-4-il}piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo, y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se agregó la solución de bicarbonato de sodio saturada acuosa a la mezcla de reacción, y se extrajo con cloroformo. Se lavó la capa orgánica resultante con agua, después se secó con sulfato de sodio anhidro, entonces se evaporó el solvente. Se purificó el residuo resultante a través de cromatografía en columna del gel de sílice (acetato de etilo) para obtener 345 mg de 3-{2-amino-6-[2-hidroxi-5-(metilsulfinil)fenil]pirimidin-4-¡l}piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo como un sólido de color amarillo. (2) Después, se agregaron 1 .7 mi de la solución de cloruro-dioxano de hidrógeno 4 M a la solución de dioxano (3 mi) de 345 mg del compuesto anterior, y se agitaron durante 20 minutos. El cristal se recogió por filtración para obtener 178 mg de dihidrocloruro de 2-(2- am¡no-6-piperidin-3-ilpirim¡din-4-il)-4-(metilsu¡f¡nil)fenol como un polvo de color amarillo. Ejemplo 69: Se hicieron reaccionar 300 mg de 3-{2-amino-6-[2-hidrox¡-5-(metilsulfanil)fenil]pirimidin-4-¡l}piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo y 461 mg de mCPBA en cloroformo a temperatura ambiente durante 2 horas, y después se trataron de la misma manera como en el Ejemplo 69 para obtener 1 54 mg de dihidrocloruro de 2-(2-amino-6-piperidin-3-ilpirimidin-4-il)-4-(met¡lsulfonil)fenol como un polvo de color amarillo. Ejemplo 70: (1 ) Bajo enfriamiento con hielo, se agregaron 1 .09 g de 60% de hidruro de sodio y 9.7 g de N-feniltrifluorometansulfonimida a la solución de DMF (50 mi) de 500 mg de 3-[2-amino-6-(2,6-dihidroxifenil)pirim¡din-4-il]piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo, y se agitaron durante 30 minutos. Se agregó la solución de cloruro de amonio saturada acuosa a la mezcla de reacción, y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna del gel de sílice (solución de hexano/acetato de etilo = 5/1 a 4/1 ) para obtener 7.51 g de 3-[2-amino-6-(2,6-bis {[(trifl uorometil)sulfon i l]oxi}fenil)pirimidin-4-il]piperid i n a- 1 -carboxilato de tere-butilo como un sólido amorfo incoloro. FAB-EM: 651 [(M+H)+j. (2) Después, se agregaron 4.03 g de viniltributilestaño, 1 .47 g de cloruro de litio, 664 mg de paladio de tetrakistrifenilfosfina y 127 mg de 2,6-di-terc-buíil-p-cresol a la solución del dioxano (100 mi) de 7.51 g del compuesto anterior, y se agitaron en una atmósfera de argón a 100°C durante 5 horas. Se agregaron 15 mi de 10% de solución de fluoruro de potasio acuosa a la mezcla de reacción, se agitaron durante 15 minutos, después se filtraron a través de Celite, y del solvente se evaporó. Se agregaron 45 mi de la solución de hidróxido de sodio 1 N acuosa a la solución de etanol (60 mi) del residuo resultante, después se agitaron a 80°C durante 20 horas, y el solvente se evaporó. Se agregó la solución de cloruro de amonio saturada acuosa al residuo resultante, y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica resultante con salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente. Se purificó el residuo a través de cromatografía en columna del gel de sílice (solución de hexano/acetato de etilo = 3/1 ) para obtener 1 .73 g de 3-[2-amino-6-(2-hidroxi-6-vinilfenil)pirimidin-4-il]piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo como un sólido de color amarillo pálido. FAB-EM: 397 [(M + H)+]. (3) Después, se agregaron 484 mg de TFA a la solución de dicloroetano (5 mi) de 160 mg del compuesto anterior, y se agitaron a temperatura ambiente durante 20 horas. Entonces, el solvente se evaporó, y el residuo formado alcalino con solución de hidróxido de sodio 1 M acuosa se agregó al mismo. Se extrajo la solución con acetato de etilo, la capa orgánica resultante se lavó con salmuera, y se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó. Se disolvió el residuo en un solvente mezclado de acetato de etilo, se agregaron THF y agua, y una cantidad pequeña de la solución de acetato de cloruro- etilo de hidrógeno 4 M al mismo y se agitaron durante 30 minutos, entonces el solvente se evaporó. El residuo resultante se lavó con acetona para obtener 1 05 mg de 1 .5-hidrocloruro de 2-(2-amino-6-piperidin-3-ilpirimidin-4-il)-3-vinilfenol como un sólido de color amarillo pálido. Ejemplo 71 : (1 ) Se agregaron 820 mg de bencilamina a la solución de dioxano (5 mi) de 1 g de 3-[2-amino-6-(2,6-bis{[(trifluorometil)sulfonil] oxi}fenil)pirimidin-4-¡l]piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo, y se agitaron a 1 00°C durante 6 días. El acetato de etilo se agregó a la mezcla de reacción, se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna del gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 6/1 a 3/1 ) para obtener 553 mg de 3-[2-amino-6-(2-(bencilamino)-6-{[(trifluorometilo)sulfonil]oxi}fenil)pirimidin-4-il]piperidina-1 -carboxilato de terc-butilo como un sólido amorfo de color amarillo. Después, se agregaron 1 00 mg de solución de hidróxido de sodio 8 M acuosa a la solución de etanol (1 mi) de 200 mg del compuesto anterior, y se agitaron durante 18 horas. La solución de cloruro de amonio saturada acuosa se agregó a la mezcla de reacción, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna del gel de sílice (solución de hexano/acetato de etilo = 20/1 a 6/1 ) para obtener 80 mg de 3-{2-amino-6-[2-(bencilamino)-6- hidroxifenil]pirimid¡n-4-il}p¡peridina-1 -carboxilato de tere-butilo como un aceite de color amarillo. (2) Después, se agregaron 4 mi de solución de acetato de cloruro-etilo de hidrógeno 4 M a la solución de acetato de etilo (4 mi) de 80 mg del compuesto anterior, y se agitaron durante 3 horas. El sólido precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con acetonitrilo para obtener 71 mg de trihidrocloruro de 2-(2-amino-6-piperidin-3-ilpirimidin-4-il)-3-(bencilamino)fenol como un sólido de color blanco. Ejemplo 72: (1 ) Bajo enfriamiento con hielo, se agregaron 1 .38 g de 4-óxido de 4-metilmorfolina y 2.5 mi de 2.5% de solución de terc-butanol de tetróxido de osmio a una solución de 1 .56 g de 3-[2-amino-6-(2-hidrox¡-6-vinilfenil)pirimidin-4-il]piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo en 40 mi de THF y 30 mi de agua, y se agitaron a temperatura ambiente durante 12 horas. Se agregaron 30 mi de 10% de solución de sulfito de sodio acuosa a la mezcla de reacción, y se agitaron, y después se extrajeron con acetato de etilo. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna del gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/0 a 20/1 ) para obtener 1 .27 g de 3-{2-amino-6-[2-(1 ,2-dihidroxietilo)-6-hidroxifenil]pirimidin-4-il}piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo como un sólido amorfo de color amarillo pálido. (2) Después, se agregaron 2 mi de solución de acetato de cloruro-etilo de hidrógeno 4 M a la solución de acetato de etilo (2 mi) de 52 mg del compuesto anterior, y se agitaron durante 4 horas. El sólido precipitado se recogió mediante filtración, y se lavó con acetato de etilo para obtener 38 mg de dihidrocloruro de 1 -[2-(2-amino-6-piperidin-3-ilpirimidin-4-il)-3-hidroxifenil]etano-1 ,2-diol como un polvo de color blanco. Ejemplo 73: (1 ) Se agregaron 50 mg de 10% de paladio-carbono a la solución de acetato de etilo (1 0 mi) de 130 mg de 3-[2-amino-6-(2-hidroxi-6-vinilfenil)pirimidin-4-il]piperidina- -carboxilato de tere-butilo, y se agitaron en una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró con Celite, y el solvente se evaporó. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna del gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1 a 1 /1 ) para obtener 83 mg de 3-{2-amino-6-(2-etil-6-hidroxifenil)pirimidin-4-il]piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo como un aceite incoloro (2) Después, se agregaron 4 mi de la solución de acetato de cloruro-etilo de hidrógeno 4 M a la solución de acetato de etilo (4 mi) de 83 mg del compuesto anterior, y se agitó durante 3 horas. El sólido precipitado se recogió mediante filtración, y se lavó con acetato de etilo para obtener 51 mg de dihidrocloruro de 2-(2-amino-6-piperidin-3-ilpirimidin-4-il)-3-etilfenol como un polvo de color amarillo pálido. Ejemplo 74: (1 ) Una solución de mezcla de 200 mg de 3-[2-amino-6-(2,6-dihidroxifenil)pirimidin-4-il]piperidina- 1 -carboxilato de tere-butilo, 254 mg de carbonato de cesio y 4 mi de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, y entonces se agregaron 1 12 mg de 2- bromo-2-metilpropanoato de etilo a la misma y se agitó a 60°C durante 1 8 horas. Después, se agregaron 254 mg de carbonato de cesio y 1 12 mg de 2-bromo-2-metilpropanoato de etilo a la misma, y se agitaron a 60°C durante 14 horas. Se agregaron 20 mi de agua a la mezcla de reacción, se extrajeron dos veces con 30 mi de acetato de etilo, y el extracto se lavó dos veces con 30 mi de agua. La capa orgánica resultante se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó para obtener 106 mg de 3-{2-amino-6-[2-(2-etoxi-1 , 1 -dimetil-2-oxoetoxi)-6-hidroxifenil]pirimidin-4-il}piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo como un aceite de color amarillo (2) Después, se agregó una mezcla de 155 mg del compuesto, se agitaron 39 mg de monohidrato de hidróxido de litio y 6 mi de la mezcla de etanol/THF/agua (4/1 /1 ) a temperatura ambiente durante 4 horas. Después, se agregaron 50 mg de monohidrato de hidróxido de litio a la misma, y se agitaron a temperatura ambiente durante 17 horas. Se agregaron 5 mi de agua a la mezcla de reacción, y entonces la mezcla fue neutralizada con solución de cloruro de hidrógeno 1 M acuosa, y el producto resultante se extrajo con 30 mi de acetato de etilo y 40 mi de cloroformo en esta orden. Los extractos se combinaron, después se secaron con sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo) para obtener 1 06 mg de ácido 2-(2-{2-amino-6-[1 -(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il]pirim¡din-4-il}-3- h¡drox¡p¡tenox¡)-2-met¡lpropano¡co como un polvo de color amarillo. (3) Después, se agregó 1 mi de la solución de cloruro-dioxano de hidrógeno 4 M a la solución de dioxano (8 mi) de 1 00 mg del compuesto anterior, y se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Después, se agregaron algunas gotas de agua a la mezcla de reacción, y se agitaron a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró, y el sólido resultante se lavó con acetato de etilo para obtener 86 mg de dihidrocloruro del ácido 2-[2-(2-amino-6-piperidin-3-ilpirimidin-4-il)-3-hidroxifenoxi]-2-metilpropanoico como un polvo de color amarillo. Ejemplo 75: (1 ) Se agregaron 104 mg de bromuro alílico a una mezcla de 300 mg de 3-[2-amino-6-(2,6-dihidroxifenil)pirimidin-4-il]piper¡dina-1 -carboxilato de tere-butilo, 138 mg de carbonato de potasio y 5 mi de D F, y se agitaron a 100°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, 20 mi de cloroformo se agregaron a la misma, y se lavó con 20 mi de solución de cloruro de amonio saturada acuosa. La capa orgánica resultante se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó el solvente. El residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna del gel de sílice (solución de cloroformo/metanol = 20/1 ) para obtener 347 mg de 3-[2-amino-6-(2-aliloxi-6-hidroxifenil)pirimidin-4-il]piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo como un polvo de color amarillo. (2) Después, se calentaron 320 mg del compuesto a 200°C durante 30 minutos. El sólido resultante se lavó con acetonitrilo para obtener 1 1 1 mg de 3-[6-(3-alil-2,6-dihidroxifenil)-2-aminopirimidin-4- il]piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo como un polvo de color amarillo. (3) Después, se agregaron 0.5 mi de solución de cloruro-dioxano de hidrógeno 4 M a la solución de dioxano (4 mi) de 200 mg del compuesto anterior, y se agitaron durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró, y el sólido resultante se lavó con acetato-etanol de etilo para obtener 89 mg de dihidrocloruro de 4-alil-2-(2-amino-6-piperidin-3-ilpirimidin-4-il)benceno-1 ,3-diol como un polvo de color amarillo. Ejemplo 76: (1 ) Se agregaron 100 mg de 1 0% de Pd/C a una solución de 200 mg de 3-[6-(3-alil-2,6-dihidroxifenil)-2-am¡nopirimidin-4-il]piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo en una mezcla de 5 mi de acetato de etilo y 5 mi de metanol, y después se agitaron en una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y el solvente orgánico se evaporó bajo presión reducida para obtener 220 mg de 3-[2-amino-6-(2,6-dihidro-3-propilfenil)-pirimidin-4-il]piper¡dina-1 -carboxilato de tere-butilo como un polvo de color amarillo. (2) Después, se agregaron 0.5 mi de solución de cloruro-dioxano de hidrógeno 4 M a la solución de dioxano (4 mi) de 210 mg del compuesto anterior, y se agitaron durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró, y el sólido resultante se lavó con acetonitrilo para obtener 52 mg de dihidrocloruro de 2-(2-amino-6-piperidin-3-ilpirimidin-4-il)-4-propilbenceno-1 ,3-diol como un polvo de color amarillo. Ejemplo 77: (1 ) Se agregaron 16 mg de óxido de platino a una solución de 160 mg de 2-[2-amino-6-(6-metilpiridin-3-il)pir¡m¡din-4-il]fenol en 3 mi de ácido acético, y se agitaron durante la noche en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y se concentró bajo presión reducida. Se agregaron 15 mi de agua al residuo resultante, y éste se controló para tener un pH de 8 con solución de hidróxido de sodio 1 N acuosa al mismo, y después se extrajo con 30 mi de cloroformo. La capa orgánica resultante se secó con sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó, y el residuo resultante se purificó a través de cromatografía en columna del gel de sílice (cloroformo/10% de solución de amoníaco-metano! acuosa = 94/6 a 90/1 0) para obtener 44 mg de 2-[2-amino-6-(6-metilpiperidin-3-il)pirimidin-4-il]fenol como un polvo incoloro. (2) Después, se agregaron 1 8 mg del ácido fumárico a la solución de metanol (3 mi) de 44 mg del compuesto anterior, y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora, y entonces la mezcla de reacción se concentró. El sólido resultante fue recristalizado a partir de acetonitrilo-metanol para obtener 37 mg de hemifumarato de 2-[2-amino-6-(6-metilpiperidin-3-il)pirimid¡n-4-il]fenol como un polvo de color amarillo pálido. Ejemplo 78: (1 ) Bajo enfriamiento con hielo, se agregaron 19.78 g de hidruro de sodio a la solución de THF (500 mi) de 47.25 g de clorhidrato de guanidina, y después se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró, se agregaron 800 mi de etanol y 61 .90 g de 3-[3-(5-etilo-2-hidroxifenil)-3-oxopropanoil] piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo a la misma, y se agitaron a 70°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró, se agregaron 400 mi de agua al residuo resultante, después se neutralizó con solución de ácido clorh ídrico 1 M acuoso, y se extrajo dos veces con 800 mi de cloroformo. La capa orgánica resultante se secó con sulfato de sodio anhidro, y el solvente se evaporó. El residuo resultante se recristalizó a partir de acetato de hexano-etilo y de acetato-etanol de etilo para obtener 30.18 g de 3-[2-amino-6-(5-etil-2-hidroxifenil)pirimidin-4-il]piperidina-1 -carboxilato de tere-butilo como un polvo de color amarillo. (2) Después, se agregaron 800 mi de solución de cloruro-dioxano de hidrógeno 2 M a 40.88 g del compuesto anterior, y se agitaron a temperatura ambiente durante 15 horas la mezcla de reacción se concentró, y el sólido resultante se lavó con metanol de acetonitrilo para obtener 25.40 g de dihidrocloruro de 2-(2-amino-6-piperid¡n-3-ilpirimidin-4-il)-4-etilfenol como un polvo de color amarillo. (3) Después, se convirtieron 1 .64 g del compuesto anterior en su base libre agregando el mismo a la solución de hidróxido de sodio 1 M acuosa, y después se extrajo con cloroformo. La capa orgánica resultante se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó. El residuo resultante se disolvió en 15 mi de THF, después se agregaron 1 .33 g de N-terc-butoxicarbonil-D-fenilalanina, 676 mg de HOBt y 959 mg de WSOHCI a la misma, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 8 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción, entonces se extrajo con cloroformo, y la capa orgánica resultante se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturada acuosa, solución de ácido clorhídrico 1 M y acuosa y adicionalmente con salmuera. La capa orgánica resultante se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó para obtener 2.86 g de ((1 R)-2-(3-[2-amino-6-(5-etil-2-hidroxifenil)pirimidin-4-il]piperidin-1 -¡l}-1 -bencil-2-oxoet¡l) carbamato de tere-butilo como un aceite de color amarillo. (4) Después, se disolvieron 2.85 g del compuesto anterior en 20 mi de acetato de etilo, se agregaron 20 mi de solución de acetato de cloruro-etilo de hidrógeno 4 se al mismo, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 2 horas. El sólido precipitado se recogió mediante filtración, y se lavó con acetato de etilo y dietiléter en tal orden para obtener 2.38 g de clorhidrato de 2-(2-amino-6-{1 -[(2R)-2-amino-3-fenilpropanoil]piperidin-3-il}pirimid¡n-4-il)-4-etilfenol como un sólido de color amarillo. (5) Después, se suspendieron 2.38 g del compuesto anterior en 30 mi de THF, y se agregaron al mismo 1 .39 mi de trietilamina y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron 0.61 mi de isotiocianato de fenilo a la mezcla de reacción, y se agitaron a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente se evaporó de la mezcla de reacción para obtener N-((1 R)-2-{3-[2-amino-6-(5-etil-2-hidroxifenil)pirimidin-4-il]piperidin-1 -il}-1 -bencil-2-oxoetil)-N'-feniltiourea como una mezcla de diastereómero del mismo. La mezcla se separó y purificó a través de cromatografía en columna del gel de sílice (gel de sílice 60 N [Kanto Chemical Catalog No. 37561 -84, spherical, neutral]; cloroformo/acetato de etilo = 3/1 ) para obtener por separado 1 .07 g de un compuesto menos polar (primero eluído) como un aceite de color amarillo, y 1 .1 7 g de un compuesto más-polar (más eluído) como un aceite de color amarillo. (6) Se disolvieron 1 .1 6 g del compuesto más polar obtenido en (5) en 10 mi de THF, y se agregaron 5 mi de TFA al mismo y se agitaron a temperatura ambiente durante 8 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se neutralizó con solución de hidróxido de sodio 1 M acuosa, y después se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera, después se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en metanol, entonces se agregó 1 mi de solución de acetato de cloruro-etilo de hidrógeno 4 M al mismo, y el solvente se evaporó. El residuo resultante fue recristalizado a partir de metanol para obtener 172 mg de dihidrocloruro de (-)-2-(2-amino-6-piperidin-3-ilpirimidin-4-il)-4-etilfenol como un sólido de color amarillo. Ejemplo 79: El compuesto menos-polar obtenido en el Ejemplo 78(5) fue procesado de la misma manera como en el Ejemplo 78(6) para obtener dihidrocloruro de (+)-2-(2-amino-6-piperidin-3-ilp¡rimidin-4-il)-4-etilfenol.
Los compuestos de los Ejemplos 80 a 147 fueron producidos de la misma manera como en los Ejemplos anteriores. Sus fórmulas estructurales y propiedades físicas se muestran en las Tablas 16 a 22 más adelante. Los compuestos en la Tabla 23 más adelante se pueden producir fácilmente casi de la misma manera como en los Ejemplos mencionados anteriormente o los métodos de producción mencionados anteriormente, o de acuerdo a las modificaciones derivadas de aquéllos métodos modificándolos en un cierto grado de un modo obvio para los expertos en la técnica. En los Ejemplos de Referencia y en las Tablas mencionadas más adelante, las abreviaturas usadas tienen los significados mencionados más adelante. En las Tablas, el número antes del sustituyente indica la posición del sustituyente; y "-" en la columna "(R1)n" significa que n en el compuesto es 0, o que, el compuesto no tiene el sustituyente. Ej: Número de Ejemplo, Rej: Número de Ejemplo de Referencia, Cmp: Número de Compuesto, Str: Fórmula Estructural, Syn: Método de Producción (el número indica el Número de Ejemplo que fue referido para producir el compuesto), Dat: Datos Fisicoquímicos (F1 : FAB-EM (M+H)+, F2: FAB-EM (M- H)~, E 1 : ESI-EM (M+H)+, E2: ESI-EM (?-?)', E3: ESI-EM (M+Na)+: A1 : APCI-EM (M+H)+, A2: APCI-EM (M-H)", RMN 1 : d (ppm) de picos característicos en 1 H-RMN en CDCI3, RMN2: d (ppm) de picos característicos en 1 H-RMN en DMSO-de), (HCI: clorhidrato, 2HCI: dihidrocloruro, Fum: fumarato, 0.5Fum : 1 /2-fumarato, espacio en blanco o guión: libre de sal), metilo, etilo, iPr: isopropilo, nPr: n-propilo, tBu: terc-butilo, ¡Bu: isobutilo, cHex: ciclohexilo, Ph: fenilo, Bn: bencilo, Boc: terc-butoxicarbonilo Ac: acetilo.
Tabla 1 Tabla 2 Tabla 3 Tabla 4 Rej E Dat R ej (R')n E Dat R ej (R])n E Dat 43 5-F H Fl :366 52 5-C1, 4-Me H E2:394 61 - F2:416 44 4-F H Fl :366 53 4-Me H E2:360 45 5-Me H Fl :362 54 3-Br, 5-Br H E2:504 4-Me,5- 62 - E2.-452 46 H E2:374 55 3-Br, 5-C1 H A2:460 Me 47 5-C1 H E2:380 56 5-tBu . H E2:402 63 - 5-cHex Fl:430 3-Me, 5- 48 5-MeO H E2-.376 57 H F1.-376 4- . Me 64 Fl :432 Me 49 4-MeO H E2:376 * 58 5-Bt H Fl:376 50 3-CL 5-C1 H E2:414 59 5-iPr H Fl:390 65 - Fl :418 51 5-Br H E2:426 60 5-MeS H El:393 Tabla 5 Tabla 6 Tabla 7 Tabla 8 Tabla 9 Tabla 10 Tabla 11 Tabla 12 Tabla 13 Tabla 15 Tabla 16 Ej Syn E Sal Dat 6- /r-Me Fl :355, RMN2 :0.29-0.37(lH, m), 1.03(3H, 65 65 - 2HC1 d; J=5.9Hz), 7.38(1H, s) 6- l:391, RMN2 :2.33(3H, s), 6.52(1H, d, 66 66 - yMe F Fum J=8.3Hz), 7.41(2H, d, J=^7.8Hz) 6- OH El:361, RMN2 :1.62-1.89(3H, m), 3.45- 67 67 H Fum 3.57(2H, m), 6.48-6.56(4H, m) El:333, RMN2 :7.13(1H, d, J=8.8Hz), 68 68 5-SOMe H 2HC1 7.39(1H, s), 8.28(1H, d, J=2.0Hz) Fl :349, R N2 :7.14(1H, d, J=8.8Hz), 69 69 5-S02Me H 2HC1 7.42(1H, s), 8.48(1H, d, J=2.4Hz) El:297, RMN2 :5.24(1H, d, . J=11.2Hz), 70 70 6-CH=C¾ H 2HC! 5.75(1H, d, J=16.8Hz), 7,30(1H, t, J=8.4Hz) Fl:376s R N2 :4.29(2H,' s), 6.07(1H, d, 71 71 - 6-NHBn 3HC1 J=8.8Hz), 7.02(1H, t, J=8.0Hz) 6- OH Fl :331, RMN2 :4.41-4.45(1H, m), 7.04(1H, 72 72 ^^OH H 2HC1 d, J=8.0Hz), 7.30(1H, í, J=8.0Hz) ¦ Fl:299, RMN2 :1.04(3H, t, J = 8.0Hz), 73 73 6-Et H 2HC1 2.44(2H, q, J=7.6Hz), 7.25(1H, t, J=8.0Hz) 6 /??0?2? Fl:373, R N2 : 2.80-2.96 (1H, m), 3.06- 74 74 H 2HC1 3.30 (3H, m), 6.33 (1H, d, J=8.0Hz) Me Me 3-O-Allyl, Fl:327, RMN2 :5.88-6.00 (1H, m), 6.46(1H, 75 75 H . 2HC1 6-OH d, J=8.4Hz), 7.62 (1H, s) 3-nPr, Fl:329, RMN2 :0.89 (3H, t, J=7.6Hz), 76 76 ? 2HC1 6-OH 6.39(1H, d, J=8.0Hz), 7.61 (1H, s) F1:349, R N2 :3.02-3.31 (3H, m), 3.36-3.45 80 1 4-Br . H 2HC1 (1H, m), 7.97 (1H, d, J=8.8Hz) Fl:343, R N2 : 0.92(6H, d, J=6.9Hz), 81 5 6-iBuO H 2HC1 3.79(2H, dd, J=6.3, 1.2Hz), 7.24(1H, s) Fl:435, R N2 : 3.86(3H, s), 7.24(1H, s), 82 5 - 2HCI 7.64(2H, d, J=7.8Hz) Tabla 17 Tabla 18 Tabla 19 Tabla 20 Ej Syn E R2 R6 Sal Dat 0.5 Fl :285, RM N2 :1.14(3H, d, J=8.4Hz), 77 77 - H H 6'-Me Fum 6.82-6.96(2H, m), 7.19(1H, s) 6'- El :389, RM 2 :2.65-2.82 (2H, m), 6.79- 133 1 5-Me H H 2HC1 (C¾)2Ph 6.83(1H, m), 7.78-7.82 (1H, m) El:375, RM N2 :1.59-1.73(1H, m), 134 1 5-Me H C¾Ph - 2HC1 2.28(3¾ s), 7.76(1H, s) Fl :285, RM N2 :0.96(3H, d, J=6.0Hz), 135 1 - H H 5*-Me 2HC1 6.90-6.99(2H, m), 7.95-8.04(lH, m) Fl :299, RM 2 :0.96(3H, d, J=6.4Hz), 136 1 5-Me H H 5'-Me 2HC1 2.29(3H, s), 7.77-7.85(lH, m) ' Fl:299, R M N 2 ; 1.29-1.36(3H, m), 7.19- 137 1 5-Me H H 6'-Me 2HC1 7.27(1H, m), 7.78-7.86(l¾ m) Fl:301, RM N2 :1.26-1.65(3H, m), 7.12- 138 1 6-OH H H 6'-Me ' 2HC1 7.18(1¾ m), 7.39-7.45(lH; m) Fl :401, RM N2 : 1.10-1.14(3H, m), 6.34- 139 4 6-OH H Boc 6'-Me - 6.38(2H, m), 7.61-7.65(1H, m) 6- Fl :355, R 2 :0.36-0.42(2H, m), 140 66 - H 6'-Me Fum 1.21(3H, d, J=6.4Hz), 7.64(1H, s) Tabla 21 Tabla 23 APLICABILIDAD INDUSTRIAL El ingrediente activo de la medicina de la invención y el compuesto de la invención tienen un efecto anti-inflamatorio excelente basado en el efecto inhibidor de I KK2 de los mismos, y son por consiguiente útiles para remedios y prevención de enfermedades inflamatorias y enfermedades autoinmunes, especialmente para enfermedades reumáticas (artritis reumatoide, etc.), trastornos gastrointestinales (colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn), los trastornos dermatológicos (dermatitis atópica, psoriasis, etc.), trastornos endocrinos (diabetes, etc.), trastornos neurológicos (esclerosis múltiple, etc.), enfermedades del sistema respiratorio (asma, etc.), y enfermedades cancerosas, etc.

Claims (10)

REIVI NDICACIONES
1 . Un inhibidor de I KK2 que contiene, como el ingrediente activo del mismo, un derivado de 2-aminopirimidina de la siguiente fórmula general (I) o su sal: (en donde los símbolos tienen los siguientes significados: R1 : igual o diferente entre sí, cada uno representa alquilo inferior, -OH , -O-alquilo inferior, halógeno, halógenoalquilo inferior, -S-R3, -SO-R3, -S02-R3, -NR4(R5) , -C02-R3, -CO-NR (R5), -NR4-CO-R°, -CN, -N02, -O-halógenoalquilo inferior o alquileno inferior; en éstos, el alquilo inferior y -O-alquilo inferior se pueden sustituir con un o dos sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste de -O-R3, -NR4(R5), -CN y -C02-R3; R°: alquilo inferior; R00: alquileno inferior; R3, R4 y R5: iguales o diferente entre sí, éstos representan H o -R°: n: 0, 1 ó 2; E: H, -E1 o -D-E1 ; E1 : grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, o heterocíclico monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido; D: unión, -O-, -S-, -R00-, -O-R00-, -R00-O-, -NR4-R00-, -R00-NR4-, -NR4-CO-, -CO-NR4-, -O-R00-NR4-R00-, -O-R00-O-, -O-R00-CO- u -O-R00-CH(0-R3)-; R6: H, -R00-fenilo opcionalmente sustituido, o -R°; m: 0, 1 , 2 ó 3; R2: H , -R° o -Z-W; Z: -R00-, -CO-, -CO-R00- o -R00-CO-; W: -O-R3, -NR4(R5), -CR21 R22R23, grupo fenilo opcionalmente sustituido, o heterocíclico monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido; R21 : H o -R°; R22: -R°, -O-R3 o -NR4(R5); R23: -R° o fenilo opcionalmente sustituido).
2. Un derivado de 2-aminopirimidina de la siguiente fórmula general ( ) o su sal: (en donde los símbolos tienen los siguientes significados: R1 : igual o diferente entre sí, cada uno representa un alquilo inferior, -OH, -O-alquilo inferior, halógeno, halógenoalquilo inferior, -S- R3, -S°-R3, -S02-R3, -NR4(R5) , -C02-R3, -CO-NR (R5) , -NR -CO-R°, -CN, -N02, -O-halógenoalquilo inferior, alquiieno inferior; en éstos, un alquilo inferior y -O-alquilo inferior se puede sustituir con un o dos sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste de -O-R3, -NR4(R5), -CN y -C02-R3; R°: alquilo inferior; R00: alquiieno inferior; R3, R4 y R5: iguales o diferente entre sí, éstos representan H o - °; n: 0, 1 ó 2; E: H , -E o -D-E1 ; E1 : grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, o heterocíclico monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido; D: unión, -O-, -S-, -R°°-, -O-R00-, -R00-O-, -NR4-R00-, -R00-NR4-, -NR -CO-, -CO-NR4-, -O-R00-NR4-R00-, -O-R00-O-, -O-R00-CO- u -O-R00-CH(0-R3)-; R6: H, -R00-fenilo opcionalmente sustituido, o -R°; m: 0, 1 , 2 ó 3; R2: H, -R° o -Z-W; Z: -R00-, -CO-, -CO-R00- o -R00-CO-, con la condición que, cuando m es 1 ó 2, entonces Z es -R00-CO-; W: -O-R3, -NR4(R5), -CR21 R22R23, grupo fenilo opcionalmente sustituido, o heterocíclico monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido; R21 : H o -R°; R22: -R°, -O-R3 o -NR4(R5); R23: -R° o fenilo opcionalmente sustituido).
3. El derivado o su sal de conformidad con la reivindicación 2, en donde R2 es H.
4. El derivado o su sal de conformidad con la reivindicación 3, en donde m es 1 ó 2.
5. El derivado o su sal como se reivindica con la reivindicación 4, donde E es H .
6. El derivado o su sal de conformidad con la reivindicación 5, en donde R6 es H.
7. Un derivado de 2-aminopirimidina de la siguiente fórmula general (I") o su sal: (en donde los símbolos tienen los siguientes significados: R1 : igual o diferente entre sí, cada uno representa alquilo inferior, -OH, -O-alquilo inferior, halógeno, halógenoalquilo inferior, -S-R3, -SO-R3, -S02-R3, -NR (R5), -C02-R3, -CO-NR4(R5), -NR4-CO-R°, -CN, -N02, -O-halógenoalquilo inferior o alquileno inferior; en éstos, un alquilo inferior y -O-alquilo inferior se puede sustituir con uno o dos sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste de -O-R3, -NR4(R5) , -CN y -C02-R3; R°: alquilo inferior; R00: alquileno inferior; R3, R4 y R5: iguales o diferente entre sí, éstos representan H o - °; n: 0, 1 ó 2; R6: H o -R°; m: 1 ó 2; L: unión, alquileno inferior o alquileno-O- inferior; en éstos, el alquileno inferior se puede sustituir con cualquiera de 1 a 5 halógenos, 1 ó 2 -OH o grupo oxo; E2: grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterocíclico monocíclico opcionalmente sustituido).
8. El derivado o su sal de conformidad con la reivindicación 7, en donde R6 es H .
9. El derivado o su sal de conformidad con la reivindicación 2, que se selecciona del siguiente grupo: 2-(2-amino-6-piperidin-3-ilpirimidin-4-il)-4-metilfenol, 2-(2-amino-6-piperidin-3-ilpirimidin-4-il)-3-isobutoxifenol, 2-(2-amino-6-piperidin-3-ilpirimidin-4-il)-3-(ciclobutilmetoxi)fenol, 2-(2-amino-6-piperidin-3-ilpirimidin-4-il)-3-(ciclopentilmetoxi)fenoI, 2-(2-amino-6-piperidin-3-ilpirimidin-4-il)-3-[(4-bromobencil)oxi]fenol, (+)-2-(2-amino-6-piperidin-3-ilpirimidin-4-il)-4-etilfenol, (-)-2-(2-amino-6-piperidin-3-ilpirim¡din-4-il)-4-etilfenol, 2-(2-amino-6-piperidin-3-ilpirimidin-4-il)-3-[(2-metilc¡clopropil)metoxi]fenol, 2-(2-arnino-6-piperidin-3-ilpirirnid¡n-4-il)-3-[(1 -rnetilcicIoprop¡l) metoxi]fenol, 2-(2-amino-6-piperidin-3-ilpirimidin-4-il)-3-(2-fenoxipropoxi)fenoI, 2-(2-amino-6-piperidin-3-ilpirimidin-4-il)-3-(2,2,3,3-tetrapropoxi) fenol, 2-(2-am¡no-6-p¡peridin-3-ilpir¡m¡d¡n-4-il)-3-(2-ciclopropileíoxi)fenol, (+)-2-(2-amino-6-piperidin-3-ilpirimidin-4-il)-3-(ciclopropilmetox¡) fenol, (-)-2-(2-amino-6-piperidin-3-ilpirlmidin-4-il)-3-(c¡clopropilmetoxi) fenol, 2-(2-amino-6-(6-metilpiperidin-3-il)pirimidin-4-il)-3- (ciclopropilmetoxi)fenol, 2-(2-amino-6-piperidin-4-ilpirim¡din-4-il)benceno-1 ,3-d¡ol, 2-(2-amino-6-piperid¡n-4-ilpirimidin-4-il)-3-(c¡clopropilmetox¡)fenol, 2-(2-amino-6-plperidin-4-ilplrimidin-4-il)-3-isobutoxifenol y 2-[2-(2-amino-6-piperidin-4-ilpirimidin-4-il)-3-hidrox¡fenoxi]-1 -feniletanona.
10. Una composición farmacéutica que comprende un derivado o su sal descrita en la reivindicación 2 y un portador farmacéuticamente aceptable. 1 1 . La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, que es un remedio o preventivo de enfermedades inflamatorias o enfermedades autoinmunes. 12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, que es un remedio o preventivo de la artritis reumatoide. 13. Uso del derivado o su sal farmacéuticamente aceptable descrito en la reivindicación 2, para la producción de remedios o preventivos de la artritis reumatoide. 14. Un método para remediar o prevenir la artritis reumatoide, que comprende administrar una dosis terapéuticamente efectiva de un derivado de 2-aminopirimidina o su sal descrita en la reivindicación 2 a pacientes.
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