TWI592400B - 犬尿胺酸－３－單氧化酶抑制劑、其醫藥組成物及其使用方法 - Google Patents

犬尿胺酸－３－單氧化酶抑制劑、其醫藥組成物及其使用方法 Download PDF

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Description

犬尿胺酸-3-單氧化酶抑制劑、其醫藥組成物及其使用方法
本申請主張2011年8月30日所提美國申請案第61/528,998號的優先權，於所有目的將全文併入本申請案中作為參考。
本案提供一種特定犬尿胺酸-3-單氧化酶(kynurenine-3-monooxygenase)抑制劑、其醫藥組成物及其使用方法。
犬尿胺酸-3-單氧化酶(KMO)為色胺酸降解途徑中的一種酵素，其催化犬尿胺酸(KYN)轉化成3-羥基犬尿胺酸(3-HK)，而3-羥基犬尿胺酸進一步降解成興奮性毒性NMDA受體激動劑QUIN(3-羥基鄰胺基苯甲酸氧化酶)。3-OH-KYN和QUIN發揮協同作用，即3-OH-KYN顯著增強QUIN的興奮性毒性作用。來自幾個實驗室的研究已提供證據，其若KYN代謝途徑偏離3-OH-KYN/QUIN支路，則腦中神經保護劑KYNA的形成增加，而導致神經保護作用。對KMO的抑制除了在腦中具有作用，其還被認為影響外周組織。因此，對KMO的抑制可用在外周疾病以及腦疾病的治療中。另外，KMO抑制和AA(鄰胺基苯甲酸)增加之間的關聯也可具有顯著的生物學作用。
還已報導KMO的表現在發炎病症或在免疫刺激後增加。其活性產物3-OH-KYN在缺乏維生素B-6的新生大鼠的腦 中累積，且當加入初級培養物中的神經元細胞時或當局部注射到腦中時，其引起細胞毒性。最近有報導相對低濃度(奈莫耳濃度)的3-OH-KYN可使初級神經元培養物中的神經元發生凋亡性細胞死亡。事實上，結構-活性研究已證實3-OH-KYN及其他鄰胺基苯酚可受到由其被轉化成醌亞胺而引發的氧化反應，此為與氧衍生自由基的伴隨產生相關的過程。最近幾年已有對缺血性神經元死亡的致病性涉及的這些反應性物質進行了廣泛的研究，且已證實氧衍生自由基和由谷胺酸媒介的神經傳遞係在缺血性神經元死亡的發展中相互配合。
最近還證實KMO的活性在虹膜-睫狀體中特別地提高，且新形成的3-OH-KYN被分泌到晶狀體的流體中。3-OH-KYN在晶狀體中的過度累積可引起白內障。
QUIN是NMDA受體亞群的激動劑，且當直接注射到腦部區域，其破壞大多數神經元細胞體，而保留(spare)中途纖維和神經元末梢。對於含有NR2C或NR2D次單元的NMDA受體複合物，QUIN是相對弱的激動劑，但其以相對高的親和力與含有NR2A和NR2B次單元的NMDA受體複合物相互作用。在紋狀體內注射QUIN後發現的神經毒性分佈與在亨廷頓舞蹈症病患的基底核中發現的神經毒性分佈類似：儘管大多數內源性紋狀體神經元被破壞，但NADH-黃遞酶-染色神經元(現被認為能夠表現一氧化氮合成酶)和含有神 經肽Y的神經元似乎與軸突末梢和中途纖維一起被保留。
KYNA的體內輸注顯示對認知過程和情感精神能力涉及的關鍵神經傳導物質的突觸釋放進行調節，所述關鍵神經傳導物質為例如乙醯膽鹼、多巴胺和谷胺酸；因此，腦中KYNA的升高可在認知障礙和由於神經傳導物質谷胺酸、多巴胺或Ach程度的變化而引起的或受所述變化影響的障礙(例如阿茲海默症、MCI、PD、精神分裂症、HD、OCD和妥端氏症)中具有作用。
在體外，已在不同的模式系統中研究了所述化合物的神經毒性作用，且各結果為：使器官型皮質-紋狀體培養物長期暴露於次微莫耳濃度的QUIN，造成病理上之組織學症狀，且在對所培養的神經元細胞進行長期暴露後得到類似的結果。
在炎性神經障礙模式中，例如實驗性過敏性腦炎、細菌和病毒感染、前腦整體缺血或脊髓創傷，腦中QUIN的程度大幅提高。此腦中QUIN濃度的增加可能是由於興奮性毒素的高迴圈濃度或由於被啟動的小膠質細胞中或浸潤性巨噬細胞中重新合成的增加。在感染有反轉錄病毒的獼猴中，推測腦中QUIN濃度的增加(約98%)主要是由於局部產生。事實上，已在腦部炎症區域中發現了IDO、KMO和犬尿胺酸酶活性的劇烈增加。
先前的研究已證實，能夠增加腦中KYNA濃度的試劑會 引起鎮靜、輕度鎮痛、痙攣閾值的提高和對抗興奮性毒性損傷或缺血性損傷的神經保護作用。除所報告的以上證據外，最近還證實能夠增加腦中KYNA形成的多種化合物可藉由減少腦細胞外間隙中谷胺酸(GLU)的濃度而使由GLU媒介的神經傳導發生劇烈減少。
仍需要作為KMO的有效抑制劑並可用於治療神經退化性障礙的化合物。
本發明提供至少一種化學實體，其選自式I化合物： 及其醫藥上可接受之鹽和前藥，其中：X和Y係獨立地選自-N-和-CH-，條件是X和Y中至少一個為-N-；R1為芳基或單環雜芳基，其各自經下列基團取代：具有式-Z-R6的第一基團，其中Z 係選自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CR11R12-、-OCR11R12-、-NR13-、-NR13CR11R12-、-CR11R12NR13- 和-C(O)-，其中R11、R12和R13係獨立地選自氫、低級烷基、羥基和低級烷氧基，R6 係選自氫、選擇性經取代的C1-C6烷基、選擇性經取代的環烷基、選擇性經取代的芳基、選擇性經取代的雜芳基和選擇性經取代的雜環烷基，條件是若Z為-O-，則R6非為選擇性經取代的苄基或選擇性經取代的吡啶基甲基，或R6和R13與其所連接的氮共同形成選擇性經取代的5至7員雜環烷基環，和選自鹵素和選擇性經鹵素取代的低級烷基之第二基團，或R1 係選自2,3-二氫苯并呋喃-5-基、-6-基、1,3-苯并二氧戊環-5-基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧六環-6-基、1,3-苯并唑-5-基、苯并咪唑-5-基、1,3-苯并唑-6-基、2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基、苯并噻吩-5-基、苯并噻唑-5-基、苯并呋喃-5-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲唑-5-基、異二氫吲哚-5-基、苯并[c][1,2,5]二唑-5-基、1,2,3,4-四氫喹啉-6-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基、喹啉-6-基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-7-基和喹啉-6-基，各基團係經選擇性取代，或R1和R3與插入原子共同形成具有下式的二環：
所述二環為選擇性經取代，其中m為0或1且n為0或1，條件是m和n中的至少一個為1，且W為-O-或-N(R8)-，其中R8為氫或低級烷基；R2 係選自氫和選擇性經取代的低級烷基；R3 係選自氫、鹵素、選擇性經取代的低級烷基、羥基、選擇性經取代的低級烷氧基和選擇性經取代的胺基；L 係選自-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R4)-、-C(O)N(OR7)-、-N(R4)S(O)2-、-S(O)2N(R4)-和-C(O)N(R4)-S(O)2-；R4 係選自氫和低級烷基；R5 係選自氫、選擇性經取代的低級烷基、選擇性經取代的芳基、選擇性經取代的雜芳基、選擇性經取代的環烷基和選擇性經取代的雜環烷基；條件是當L為-N(R4)S(O)2-時，R5非為氫，或R4和R5與其所連接的氮共同形成選擇性經取代的4至7員雜環烷基環，其係選擇性地與選擇性經取代的環烷基環、選擇性經取代的雜環烷基環、選擇性經取代的芳基環或選擇性經取代的雜芳基環稠合；或R3和R5與插入原子共同形成選擇性經取代的5至7員環；和 R7 係選自氫和低級烷基；條件為式I化合物係非選自：6-(3-氯-4-甲基-苯基)-嘧啶-4-羧酸甲酯；6-(3-氯-4-甲基-苯基)-嘧啶-4-羧酸；6-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-羧酸甲酯；和6-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-羧酸。
本發明亦提供一種醫藥組成物，其包含本文描述的至少一種化學實體和至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
本發明亦提供一種在需要所述治療的個體中治療由犬尿胺酸-3-單氧化酶活性媒介的病症或障礙的方法，該方法包括向個體投予治療有效量之本文所述的至少一種化學實體。
本發明亦提供一種在需要所述治療的個體中治療由犬尿胺酸-3-單氧化酶活性媒介的病症或障礙的方法，該方法包括向個體投予治療有效量之本文所述的至少一種化學實體。
本發明亦提供一種包裝的醫藥組成物，其包含本文所述的至少一種醫藥組成物和使用所述組成物治療患有由犬尿胺酸-3-單氧化酶活性媒介病症或障礙個體的說明書。
本案說明書使用的以下用字、詞語和符號通常旨在具有下述含義，除非使用它們的上下文另有說明。以下縮寫和術語在通篇中具有所示含義：不是位於兩個字母或符號之間的短線(「-」)表示取代基的連接點。例如，-CONH2經由碳原子來連接。
「選擇性」或「選擇性地」是指隨後描述的事件或情況可能或不可能發生，且描述包括事件或情況的發生和事件或情況的不發生。例如，「選擇性經取代的烷基」包括如下定義的「烷基」和「經取代的烷基」兩者。此領域技術人員應當理解的是，就含有一個或多個取代基的任意基團而言，這樣的基團不意在引入立體化學上無法實施、合成上不可行的和/或內在不穩定的任意取代或取代模式。
「烷基」包括具有指定碳原子數的直鏈和支鏈烷基，其通常具有1至20個碳原子，例如1至8個碳原子，例如1至6個碳原子。例如，C1-C6烷基包括具有1至6個碳原子的直鏈和支鏈烷基。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。伸烷基是烷基的另一亞群，其是指與烷基相同的殘基，但具有兩個連接點。伸烷基通常將具有2至20個碳原子，例如2至8個碳原子，例如2至6個碳原子。例如，C0伸烷基表示共價鍵且C1伸烷基為伸甲基。當提到具有特定碳數的烷基殘基時，意在包括具有該碳數的所有幾何異構體；因此，例如「丁基」意在包括正丁基、第二丁基、異丁基和第三丁基；「丙基」包括正丙基和異丙基。「低級烷基」是指具有1至4個碳的烷基。
「環烷基」表示具有特定碳原子數，通常為3至7個環碳 原子的飽和烴環基團。環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基及橋接和籠形飽和環基，例如降莰烷。
「烷氧基」是指藉由氧橋接的具有指定碳原子數的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、2-戊基氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。烷氧基還意在包括可能藉由氧橋接的如上定義的環烷基。烷氧基通常具有1至6個藉由氧橋接的碳原子。「低級烷氧基」是指具有1至4個碳的烷氧基。
「芳基」包括：5和6員芳族碳環，例如苯；二環環系，其中至少一個環為碳環和芳族環，例如萘、茚烷和四氫萘；和三環環系，其中至少一個環為碳環和芳族環，例如芴。
例如，芳基包括與含有1個或多個選自N、O和S的雜原子的5至7員雜環烷基環稠合的5和6員芳族碳環，條件是連接點在芳族碳環上。由取代的苯衍生物形成的並在環原子上具有自由價的二價基團稱作經取代的伸苯基。從具有自由價的碳原子上除去一個氫原子而衍生自單價多環烴基(其名稱以「基」結尾)的二價基團藉由將相應單價基團的名稱中加入「伸(-idene)」來命名，例如具有兩個連接點的萘基稱作伸萘基。然而，芳基絕不包括以下另有定義的雜芳基或與 以下另有定義的雜芳基重疊。因此，若一個或多個芳族碳環與雜芳族環稠合，則所得環系為如下定義的雜芳基而不是芳基。
術語「鹵代」包括氟代、氯代、溴代和碘代，且術語「鹵素」包括氟、氯、溴和碘。
「雜芳基」包括：5至7員芳族單環，其含有一個或多個例如1至4個或在一些具體例中為1至3個選自N、O和S的雜原子且其餘環原子為碳；和二環雜環烷基環，其含有一個或多個例如1至4個或在一些具體例中為1至3個選自N、O和S的雜原子，且其餘環原子為碳且其中至少一個雜原子存在於芳環中。
例如，雜芳基包括與5至7員環烷基環稠合的5至7員雜環烷基芳族環。例如，雜芳基還包括與5至7員芳基環稠合的5或6員雜環烷基芳族環。對於其中僅一個環含有一個或多個雜原子的上述稠合二環雜芳基環系，連接點可在雜芳環上或在環烷基環上。當雜芳基中S原子和O原子的總數超過1時，這些雜原子不彼此相鄰。在一些具體例中，雜芳基中S原子和O原子的總數不多於2個。在一些具體例中，芳族雜環中S原子和O原子的總數不多於1個。雜芳基的實例包括但不限於(由被優先指定為1位的連接位開始編號)：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2,3-吡基、3,4-吡 基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,3-吡唑啉基、2,4-咪唑啉基、異唑基、異唑啉基、唑基、唑啉基、二唑基、噻唑啉基、噻二唑啉基、四唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、苯并唑基、二氫吲哚基、吡地基(pyridizinyl)、三唑基、喹啉基、吡唑基和5,6,7,8-四氫異喹啉基。從具有自由價的碳原子上除去一個氫原子而衍生自單價雜芳基(其名稱以「基」結尾)的二價基團藉由向相應單價基團的名稱中加入「伸(-idene)」來命名，例如具有兩個連接點的吡啶基為伸吡啶基。雜芳基不包括如上定義的芳基或與如上定義的芳基重疊。
經取代的雜芳基還包括以一個或多個氧化物(-O-)取代基所取代的環系，例如吡啶基-N-氧化物。
「雜環烷基」是指脂族單環，其通常具有3至7個環原子，除1-3個獨立選自氧、硫和氮及其組合(包含至少一個上述雜原子)的雜原子外還含有至少2個碳原子。「雜環烷基」還指與含有1個或多個選自N、O和S的雜原子的5至7員雜環烷基環稠合的5和6員芳族碳環，條件是連接點在雜環烷基環上。適當的雜環烷基包括例如(由被優先指定為1位的連接位開始編號)：2-吡咯啉基、2,4-咪唑烷基、2,3-吡唑烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基和2,5-哌基。嗎啉基也在本發明範圍內，包括2-嗎啉基和3-嗎啉基(按氧被優先指定為1來編號)。經取代的雜環烷基還包括以一個或多個 側氧部分所取代的環系，例如哌啶基-N-氧化物、嗎啉基-N-氧化物、1-側氧-1-硫嗎啉基和1,1-二側氧-1-硫嗎啉基。
本文所使用的術語「經取代」是指指定原子或基團上的任意一個或多個氫被從指定群組中選擇的基團代替，條件是不超過指定原子的正常化合價。當取代基為側氧(即=O)時，原子上的2個氫被代替。僅當取代基和/或變數的組合得到穩定的化合物或有用的合成中間體時，這樣的組合才是允許的。穩定的化合物或穩定的結構預示化合物足夠穩定以經歷從反應混合物中分離和隨後配製成具有至少一種實際用途的藥物。除非另有說明，將取代基命名到核心結構中。例如，應當理解的是，當將(環烷基)烷基列為可能的取代基時，該取代基與核心結構的連接點在所述烷基部分中。
除非另有明確定義，術語「經取代的」烷基(包括但不限於低級烷基)、環烷基、芳基(包括但不限於苯基)、雜環烷基(包括但不限於嗎啉-4-基、3,4-二氫喹啉-1(2H)-基、二氫吲哚-1-基、3-側氧哌-1-基、哌啶-1-基、哌-1-基、吡咯啶-1-基、四氫吖唉-1-基和異二氫吲哚-2-基)和雜芳基(包括但不限於吡啶基)，分別是指其中一個或多個(例如最多5個且例如最多3個)氫原子被獨立選自以下的取代基代替的烷基、環烷基、芳基、雜環烷基和雜芳基：-Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如，伸甲基二氧基-)、-SRb、胍基、胍上的一個或多個氫被低級烷基代替的胍基、 -NRbRc、鹵素、氰基、側氧(作為雜環烷基上的取代基)、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra，其中Ra選自選擇性經取代的C1-C6烷基、選擇性經取代的環烷基、選擇性經取代的芳基、選擇性經取代的雜環烷基和選擇性經取代的雜芳基；Rb選自H、選擇性經取代的C1-C6烷基、選擇性經取代的環烷基、選擇性經取代的芳基、選擇性經取代的雜環烷基和選擇性經取代的雜芳基；和Rc選自氫和選擇性經取代的C1-C4烷基；或Rb和Rc與其所連接的氮形成選擇性經取代的雜環烷基；和其中各選擇性經取代的基團為未經取代的或獨立地經一個或多個例如一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基所取代：C1-C4烷基、環烷基、芳基、雜環烷基、雜芳基、芳基-C1-C4烷基-、雜芳基-C1-C4烷基-、C1-C4鹵代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-OC1-C4鹵代烷基、鹵素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、側氧(作為雜環烷基上的取代基)、-CO2H、 -C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4鹵代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4鹵代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4鹵代烷基)。
術語「經取代的烷氧基」是指烷基部分被取代的烷氧基(即-O-(經取代的烷基))，其中「經取代的烷基」如本文所述。「經取代的烷氧基」還包括糖苷(即糖基)和抗壞血酸的衍生物。
術語「經取代的胺基」是指基團-NHRd或-NRdRd，其中各個Rd係獨立地選自：羥基、選擇性經取代的烷基、選擇性經取代的環烷基、選擇性經取代的醯基、胺基羰基、選擇性經取代的芳基、選擇性經取代的雜芳基、選擇性經取代的雜環烷基、選擇性經取代的烷氧基羰基、亞磺醯基和磺醯基，所述基團各自如本文所述且條件是僅一個Rd可為羥基。術語「經取代的胺基」還指各自如上所述的基團-NHRd和-NRdRd的N-氧化物。N-氧化物可如下製備：相應的胺基藉由例如過氧化氫或間氯過氧苯甲酸處理。此領域技術人員熟知進行N-氧化的反應條件。
「胺基羰基」包括式-(C=O)(選擇性經取代的胺基)基團， 其中經取代的胺基如上所述。
「醯基」是指基團(烷基)-C(O)-、(環烷基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(雜芳基)-C(O)-和(雜環烷基)-C(O)-，其中所述基團藉由羰基官能團與母體結構連接且其中烷基、環烷基、芳基、雜芳基和雜環烷基如本文所述。醯基具有指定碳原子數，其中酮基的碳包括在所編號的碳原子中。例如，C2醯基為具有式CH3(C=O)-的乙醯基。
「烷氧基羰基」是指藉由羰基碳連接的具有式(烷氧基)(C=O)-的酯基，其中烷氧基具有指定碳原子數。因此，C1-C6烷氧基羰基為藉由其氧與羰基連接基連接的具有1至6個碳原子的烷氧基。
「胺基」是指基團-NH2。
術語「亞磺醯基」包括基團-S(O)-(選擇性經取代的(C1-C6)烷基)、-S(O)-(選擇性經取代的芳基)、-S(O)-(選擇性經取代的雜芳基)、-S(O)-(選擇性經取代的雜環烷基)和-S(O)-(選擇性經取代的胺基)。
術語「磺醯基」包括基團-S(O2)-(選擇性經取代的(C1-C6)烷基)、-S(O2)-(選擇性經取代的芳基)、-S(O2)-(選擇性經取代的雜芳基)、-S(O2)-(選擇性經取代的雜環烷基)、-S(O2)-(選擇性經取代的烷氧基)、-S(O2)-(選擇性經取代的芳基氧基)、-S(O2)-(選擇性經取代的雜芳基氧基)、-S(O2)-(選擇性經取代的雜環基氧基)和-S(O2)-(選擇性經取代的胺基)。
術語「經取代的醯基」是指基團(經取代的烷基)-C(O)-；(經取代的環烷基)-C(O)-；(經取代的芳基)-C(O)-；(經取代的雜芳基)-C(O)-和(經取代的雜環烷基)-C(O)-，其中所述基團藉由羰基官能團與母體結構連接且其中經取代的烷基、經取代的環烷基、經取代的芳基、經取代的雜芳基和經取代的雜環烷基係如本文所述。
術語「經取代的烷氧基羰基」是指基團(經取代的烷基)-O-C(O)-，其中所述基團藉由羰基官能團與母體結構連接且其中經取代的烷基如本文所述。
「糖苷」是指多種糖衍生物中的任意一種，其含有與糖中的氧原子或氮原子連接的非糖基團且在水解後得到該糖。糖基的實例為葡萄糖基。
「抗壞血酸的衍生物」或「抗壞血酸衍生物」是指以下多種衍生物中的任意一種，其含有與抗壞血酸中的氧原子或氮原子連接的非糖基團且在水解後得到抗壞血酸(即(R)-5-((S)-1,2-二羥基乙基)-3,4-二羥基呋喃-2(5H)-酮)。
本案所述化合物包括但不限於其光學異構體、外消旋體和其他混合物。在這些情況下，單一的對映異構體或非對映異構體(即光學活性形式)可藉由不對稱合成或藉由對外消旋體進行拆解而得。外消旋體可例如以習知方法(例如在拆解劑存在下進行結晶)或層析法(例如使用手性高壓液相層析(HPLC)柱)來拆解。另外，上述化合物包括具有碳-碳雙鍵的 化合物的Z-形式和E-形式(或順式形式和反式形式)。當本案所述化合物以多種互變異構形式存在時，術語「化合物」意在包括所述化合物的所有互變異構形式。上述化合物還包括晶體形式，包括多晶型物和包合物。類似地，術語「鹽」意在包括所述化合物的所有互變異構形式和晶體形式。
化學實體包括但不限於本案描述的化合物及其所有醫藥上可接受形式。本案所述化合物的醫藥上可接受形式包括醫藥上可接受之鹽、前藥和其之混合物。在一些具體例中，本案所述化合物呈醫藥上可接受之鹽和前藥形式。因此，術語「化學實體」還包括醫藥上可接受之鹽、前藥和其之混合物。
「醫藥上可接受之鹽」包括但不限於與無機酸的鹽，例如鹽酸鹽、磷酸鹽、焦磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、硝酸鹽等；及與有機酸的鹽，例如蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥基乙基磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、烷酸鹽例如乙酸鹽、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n為0-4)等。類似地，醫藥上可接受之陽離子包括但不限於鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨。
另外，若以酸加成鹽的形式得到本案所述化合物，則游離鹼可藉由對所述酸加成鹽的溶液進行鹼化來得到。相反地，若產物為游離鹼，則加成鹽特別是藥用加成鹽可如下得到：按照由鹼化合物製備酸加成鹽的習知操作，將游離鹼溶解在 適當的有機溶劑中並用酸對溶液進行處理。此領域技術人員將可辨別用於製備無毒藥用加成鹽的各種合成方法學。
如上所述，前藥也在本案描述的化學實體的範圍內。在一些具體例中，本申請描述的「前藥」包括當投藥給病患時能夠轉化成式I化合物的任意化合物(例如藉由對前藥進行代謝加工)。前藥的實例包括式I化合物中的官能團例如羧基的衍生物。羧基的例示性前藥包括但不限於羧酸酯例如烷基酯、羥基烷基酯、芳基烷基酯和芳基氧基烷基酯。其他例示性前藥包括低級烷基酯例如乙基酯、醯基氧基烷基酯例如特戊醯基氧基甲基酯(pivaloyloxymethyl，POM)、糖苷和抗壞血酸衍生物。
其他例示性前藥包括羧酸的醯胺。例示性醯胺前藥包括例如由胺和羧酸形成的代謝上不穩定的醯胺。例示性胺包括NH2、初級胺和二級胺例如NHRx和NRxRy，其中Rx為氫、(C1-C18)-烷基、(C3-C7)-環烷基、(C3-C7)-環烷基-(C1-C4)-烷基-、(C6-C14)-芳基(其為未經取代或被(C1-C2)-烷基、(C1-C2)-烷氧基、氟或氯取代)；雜芳基-、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-(其中芳基為未經取代或被(C1-C2)-烷基、(C1-C2)-烷氧基、氟或氯取代)；或雜芳基-(C1-C4)-烷基-且其中Ry具有就Rx所描述的含義但不包括氫，或Rx和Ry與其所連接的氮一起形成選擇性經取代的4至7員雜環烷基環，所述4至7員雜環烷基環選擇性地包含一個或兩個選自氮、氧和硫的額 外雜原子。關於前藥的討論參見T.Higuchi及V.Stella之Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987，以及Design of Prodrugs,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985。
「溶劑化物」係由溶劑與化合物的相互作用形成。術語「化合物」意在包括化合物的溶劑化物。類似地，「鹽」包括鹽的溶劑化物。適當的溶劑化物為醫藥上可接受之溶劑化物，例如水合物(包括一水合物和半水合物)。
「螯合物」係由化合物在兩個(或更多個)點與金屬離子配位形成。術語「化合物」意在包括化合物的螯合物。類似地，「鹽」包括鹽的螯合物。
「非共價錯合物」係由化合物與另一種分子的相互作用而形成，其中在所述化合物和所述分子之間不形成共價鍵。例如，錯合可由凡得瓦相互作用、氫鍵和靜電相互作用(又稱作離子鍵合)發生。上述非共價錯合物包括在術語「化合物」的範圍內。
術語「氫鍵」是指電負性原子(又稱作氫鍵受體)和與另一個相對電負性原子(又稱作氫鍵供體)連接的氫原子之間的附接形式。適當的氫鍵供體和氫鍵受體是藥物化學領域所公知(G.C.Pimentel及A.L.McClellan,The Hydrogen Bond, Freeman,San Francisco,1960；R.Taylor及O.Kennard,"Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals",Accounts of Chemical Research,17,pp.320-326(1984))。
「氫鍵受體」是指包含氧或氮的基團，例如經sp2雜合的氧或氮、醚氧或亞碸或N-氧化物中的氧。
術語「氫鍵供體」是指帶有氫的氧、氮或雜芳族碳、含有環氮的雜環基或含有環氮的雜芳基。
本申請使用的術語「基團」、「殘基」或「片段」為同義並意在表示分子中的官能團或片段，其可與分子中的鍵或其他片段連接。
術語「活性劑」用於表示具有生物學活性的化學實體。在一些具體例中，「活性劑」為具有藥物用途的化合物。例如，活性劑可為抗神經退化性治療劑。
本文描述化學實體的「治療有效量」是指當投予人類或非人類個體時可有效提供治療益處例如緩解症狀、減緩疾病進展或預防疾病的量，例如治療有效量可為足以減少以下疾病的症狀的量，所述疾病對抑制KMO活性和調節犬尿胺酸途徑代謝物(例如犬尿胺酸、犬尿烯酸、鄰胺基苯甲酸、3-OH-犬尿胺酸、3-OH-鄰胺基苯甲酸或喹啉酸)具有回應。在一些具體例中，治療有效量為足以治療神經退化性途徑或疾病的症狀的量。在一些具體例中，治療有效量為足以減少神經退化性疾病的徵象或副作用的量。在一些具體例中，化學實體 的治療有效量為足以預防神經元細胞死亡程度的顯著提高或顯著降低神經元細胞死亡程度的量。在一些具體例中，化學實體的治療有效量為足以預防與神經元細胞死亡相關的QUIN程度的顯著提高或顯著降低與神經元細胞死亡相關的QUIN程度的量。在一些具體例中，化學實體的治療有效量為足以提高與神經元細胞死亡相關的KYNA程度的量。在一些具體例中，化學實體的治療有效量為足以使與QUIN程度降低或KYNA程度提高相關的抗痙攣性質和神經保護性質得以增加的量。在一些具體例中，治療有效量為足以調節體內炎性過程的量，所述體內炎性過程包括但不限於腦、脊髓、外周神經系統或腦膜中的炎症。在一些具體例中，治療有效量為足以對負責發動有效免疫反應的細胞因數(例如IL-1β或TNF-α)的產生進行調節的量或足以在血-腦屏障受到損害的病症(例如多發性硬化)中對外周或腦中的單核細胞/巨噬細胞促炎活性產生影響的量。
在本文描述的用於治療神經退化性障礙的方法中，治療有效量還可為當投予病患時足以可檢測地減緩神經退化性疾病的進展的量或使投予有所述化學實體的病患不會表現出神經退化性疾病症狀的量。在本文描述的用於治療神經退化性疾病的一些方法中，治療有效量還可為足以使神經元細胞死亡程度得以可檢測的降低的量。例如，在一些具體例中，治療有效量為本申請描述的化學實體足以通過可檢測地減 少QUIN的量和增加犬尿胺酸、KYNA或鄰胺基苯甲酸的量而顯著降低神經元死亡程度的量。
另外，當上述標準或實驗條件中的至少一種而被確認為治療有效的量，則認為所述量為治療有效量，而不考慮另一套標準或實驗條件下的結果是否不一致或矛盾。
術語「抑制」表示生物學活性或過程的基線活性的顯著降低。「抑制KMO的活性」是指與本文所述至少一種化學實體不存在的情況下的KMO活性相比，由於對本文所述至少一種化學實體的存在具有直接或間接反應而降低KMO的活性。活性的降低可能是由於所述化合物與KMO發生直接相互作用，或由於本文描述的化學實體與一種或多種隨後影響KMO活性的其他因素發生相互作用。例如，所述化學實體的存在可藉由直接與KMO結合、(直接或間接)使另一種因數降低KMO的活性或(直接或間接)減少KMO在細胞或有機體中的存在量，而降低KMO的活性。
「抑制KMO的活性」是指與KMO不存在本文所述至少一種化學實體的情況下的活性相比，由於對本文所述至少一種化學實體的存在具有直接或間接反應而降低KMO的活性。活性的降低可能是由於所述化合物與KMO發生直接相互作用或由於所述化合物與一種或多種隨後影響KMO活性的其他因素發生相互作用。
「抑制KMO的活性」亦指在標準測定例如下述測定中可 觀察到地抑制3-HK和QUIN的產生。「抑制KMO的活性」亦指可觀察到地增加KYNA的產生。在一些具體例中，本文描述的化學實體具有小於或等於1微莫耳濃度的IC50值。在一些具體例中，所述化學實體具有小於或等於100微莫耳濃度的IC50值。在一些具體例中，所述化學實體具有小於或等於10奈莫耳濃度的IC50值。
「KMO活性」還包括對一種或多種不同的KMO膜相關蛋白(例如在線粒體中發現的那些受體)進行活化、再分配、重組或加蓋，或可對結合位元點進行能夠引發信號轉導的再分配和加蓋。KMO活性還可調節犬尿胺酸的利用度，這可引起QUIN、KYNA、鄰胺基苯甲酸和/或3-HK的合成或產生。
「對抑制KMO活性具有反應的疾病」為其中對KMO的抑制可提供治療益處的疾病，所述治療益處為例如緩解症狀、減緩疾病進展、預防或延遲疾病發作、預防或緩解炎性應答或抑制一些細胞類型(例如神經元細胞)的異常活性和/或死亡。
「治療」是指對病患疾病進行的任何治療，包括：a)預防疾病，亦即，使所述疾病的臨床症狀不再發展；b)抑制疾病的進展；c)減緩或阻止臨床症狀的發展；和/或d)緩解疾病，亦即，使臨床症狀消退。
「個體」或「病患」是指動物，例如哺乳動物，其已為或將為治療、觀察或實驗的目標。本文描述的方法可用於人類療法和獸醫應用。在一些具體例中，個體為哺乳動物；且在一些具體例中，個體為人類。
本發明提供至少一種選自式I化合物之化學實體： 及其醫藥上可接受之鹽和前藥，其中：X和Y係獨立地選自-N-和-CH-，條件是X和Y中至少一個為-N-；R1為芳基或單環雜芳基，其各經下列基團取代：具有式-Z-R6的第一基團，其中Z 係選自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CR11R12-、-OCR11R12-、-NR13-、-NR13CR11R12-、-CR11R12NR13-和-C(O)-，其中R11、R12和R13係獨立地選自氫、低級烷基、羥基和低級烷氧基， R6 係選自氫、選擇性經取代的C1-C6烷基、選擇性經取代的環烷基、選擇性經取代的芳基、選擇性經取代的雜芳基和選擇性經取代的雜環烷基，條件是若Z為-O-，則R6非為選擇性經取代的苄基或選擇性經取代的吡啶基甲基，或R6和R13與其所連接的氮共同形成選擇性經取代的5至7員雜環烷基環，和選自鹵素和選擇性經鹵素取代的低級烷基的第二基團，或R1 係選自2,3-二氫苯并呋喃-5-基、-6-基、1,3-苯并二氧戊環-5-基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧六環-6-基、1,3-苯并唑-5-基、1,3-苯并唑-6-基、2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基、苯并噻吩-5-基、苯并噻唑-5-基、苯并咪唑-5-基、苯并呋喃-5-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲唑-5-基、異二氫吲哚-5-基、苯并[c][1,2,5]二唑-5-基、1,2,3,4-四氫喹啉-6-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基、喹啉-6-基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-7-基和喹啉-6-基，各基團係選擇性經取代，或R1和R3與插入原子共同形成具有下式的二環：
所述二環為選擇性經取代，其中m為0或1且n為0或1，條件是m和n中至少一個為1，且W為-O-或-N(R8)-，其中R8為氫或低級烷基；R2 係選自氫和選擇性經取代的低級烷基；R3 係選自氫、鹵素、選擇性經取代的低級烷基、羥基、選擇性經取代的低級烷氧基和選擇性經取代的胺基；L 係選自-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R4)-、-C(O)N(OR7)-、-N(R4)S(O)2-、-S(O)2N(R4)-和-C(O)N(R4)-S(O)2-；R4 係選自氫和低級烷基；R5 係選自氫、選擇性經取代的低級烷基、選擇性經取代的芳基、選擇性經取代的雜芳基、選擇性經取代的環烷基和選擇性經取代的雜環烷基；條件是當L為-N(R4)S(O)2-時，R5非為氫，或R4和R5與其所連接的氮共同形成選擇性經取代的4至7員雜環烷基環，其係選擇性地與選擇性經取代的環烷基環、選擇性經取代的雜環烷基環、選擇性經取代的芳基環或選擇性經取代的雜芳基環稠和；或R3和R5與插入原子共同形成選擇性經取代的5至7員環；和R7 係選自氫和低級烷基；條件為式I化合物係非選自：6-(3-氯-4-甲基-苯基)-嘧啶-4-羧酸甲酯； 6-(3-氯-4-甲基-苯基)-嘧啶-4-羧酸；6-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-羧酸甲酯；和6-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-羧酸。
在一些具體例中，R1為經下列所取代之苯基：具有式-Z-R6的第一基團，其中Z選自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-CR11R12-；且R6選自氫、選擇性經取代的C1-C6烷基、選擇性經取代的環烷基和選擇性經取代的雜環烷基，和選自鹵素和選擇性經鹵素取代的低級烷基的第二基團。
在一些具體例中，R1為經下列所取代之吡啶基：具有式-Z-R6的第一基團，其中Z選自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-CR11R12-；且R6選自氫、選擇性經取代的C1-C6烷基、選擇性經取代的環烷基和選擇性經取代的雜環烷基，和選自鹵素和選擇性經鹵素取代的低級烷基的第二基團。
在一些具體例中，Z為-O-。
在一些具體例中，Z為-S-。
在一些具體例中，Z為-S(O)2-。
在一些具體例中，Z為-CR11R12-。
在一些具體例中，R6選自氫、甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、2,2,2-三氟-1-甲基-乙基、異丙基、(S)-第二丁基、 (R)-第二丁基、環丙基、環丁基、環戊基、2-(嗎啉-4-基)-乙基、2-(哌啶-1-基)-乙基、吡咯啶-3-基和四氫-呋喃-3-基。
在一些具體例中，R1選自3-氯-4-環丁氧基-苯基、3-氯-4-環戊基氧基-苯基、3-氯-4-環丙氧基-苯基、3-氯-4-異丙氧基-苯基、3-氯-4-甲氧基-苯基、[4-氯-3-(2-(嗎啉-4-基)-乙氧基)-苯基、3-氯-4-(2-(哌啶-1-基)-乙氧基)-苯基、3-氯-4-(吡咯啶-3-基氧基)-苯基、4-(S)-第二丁氧基-3-氯-苯基、4-(R)-第二丁氧基-3-氯-苯基、4-氯-3-(四氫-呋喃-3-基氧基)-苯基、3-氯-4-三氟甲氧基-苯基、3-氯-4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3,4-二甲氧基苯基、3-氯-4-異丙基苯基、3-氟-4-甲基苯基、3-氟-4-異丙基苯基、3,4-雙(甲基硫基)苯基、3,4-雙(甲基磺醯基)苯基、3,4-雙(三氟甲氧基)苯基、3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基、3-氯-4-(甲基硫基)苯基、3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基、3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基、3-氯-4-(環丙氧基甲基)苯基、3-氯-4-(環丙基甲基)苯基、3-氯-4-(環丙基亞磺醯基)苯基、3-氯-4-(環丙基磺醯基)苯基、3-氯-4-[環丙基(羥基)甲基]苯基、3-氯-4-(1-環丙氧基乙基)苯基、3-氯-4-環丙基羰基苯基、3-氯-4-環丙基苯基、4-(氮丙啶-1-基甲基)-3-氯苯基、3-氯-4-[(二甲基胺基)甲基]苯基、3-氯-4-(環丙基胺基)苯基、3-氯-4-[環丙基(甲基)胺基]苯基、3-氯-4-[(環丙基胺基)甲基]苯基、3-氯-4-{[環丙基(甲基)胺基]甲基}苯基、3-氯-4-(1-甲氧基環丙基)苯基、4-氯 -3-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯基、4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基、4-氯-3-(2-甲基丙氧基)苯基、4-氯-3-(丙-2-基氧基)苯基、4-氯-3-(丙-2-基氧基)苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、4-氯-3-環丙氧基苯基和3-氯-4-{[1-(嗎啉-4-基)丙-2-基]氧基}苯基。
在一些具體例中，R1選自3-氯-4-甲氧基-苯基、3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基、3-氯-4-環丁氧基-苯基、3-氯-4-環丙氧基-苯基、3-氯-4-異丙氧基-苯基、3-氯-4-甲氧基-苯基、3-氯-4-(吡咯啶-3-基氧基)-苯基、4-(S)-第二丁氧基-3-氯-苯基、4-(R)-第二丁氧基-3-氯-苯基、4-氯-3-(四氫-呋喃-3-基氧基)-苯基、3-氯-4-三氟甲氧基-苯基、3-氯-4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3,4-二甲氧基苯基、3-氯-4-異丙基苯基、3-氟-4-甲基苯基、3-氟-4-異丙基苯基、3,4-雙(三氟甲氧基)苯基、3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基、3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基、3-氯-4-(環丙氧基甲基)苯基、3-氯-4-(環丙基甲基)苯基、3-氯-4-(環丙基亞磺醯基)苯基、3-氯-4-(環丙基磺醯基)苯基、3-氯-4-[環丙基(羥基)甲基]苯基、3-氯-4-(1-環丙氧基乙基)苯基、3-氯-4-環丙基羰基苯基、3-氯-4-環丙基苯基、4-(氮丙啶-1-基甲基)-3-氯苯基、3-氯-4-[(二甲基胺基)甲基]苯基、3-氯-4-(環丙基胺基)苯基、3-氯-4-[環丙基(甲基)胺基]苯基、3-氯-4-[(環丙基胺基)甲基]苯基、3-氯-4-{[環丙基(甲基)胺基]甲基}苯基、3-氯-4-(1-甲氧基環丙基)苯基、4-氯-3-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯基、 4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基、4-氯-3-(2-甲基丙氧基)苯基、4-氯-3-(丙-2-基氧基)苯基、4-氯-3-(丙-2-基氧基)苯基、4-氯-3-甲氧基苯基和4-氯-3-環丙氧基苯基。
在一些具體例中，R1選自1,3-苯并二氧戊環-5-基、-6-基、2,3-二氫苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-5-基、2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基、1,3-苯并唑-5-基、2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基、1,3-苯并唑-5-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、1,3-苯并唑-6-基、喹啉-6-基和吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基，所述基團各選擇性地經一個或兩個選自以下的基團取代：鹵素、選擇性經鹵素取代的低級烷基、環烷基和選擇性經鹵素取代的低級烷氧基。
在一些具體例中，R1選自1,3-苯并二氧戊環-5-基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧戊環-5-基、8-氯--6-基、7-氯-苯并呋喃-5-基、7-氯-2-環丙基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基、7-氯-2-甲基-1,3-苯并唑-5-基、7-氯-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基、7-氯-3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基、7-氯-2-環丙基-1,3-苯并唑-5-基、8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、4-氯-1,3-苯并唑-6-基、喹啉-6-基和吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基。
在一些具體例中，R1選自1,3-苯并二氧戊環-5-基、2,2-二氟-1,3-苯并二氧戊環-5-基、8-氯--6-基、7-氯-苯并呋喃-5-基、7-氯-2-甲基-1,3-苯并唑-5-基、7-氯-2-環丙基-1,3- 苯并唑-5-基、8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、4-氯-1,3-苯并唑-6-基、喹啉-6-基和吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基。
在一些具體例中，R2為氫。
在一些具體例中，R2為低級烷基。
在一些具體例中，R2為甲基或乙基。
在一些具體例中，R2為甲基。
在一些具體例中，R3為氫。
在一些具體例中，R3為氟或氯。
在一些具體例中，R3為甲基。
在一些具體例中，R3為-CH2OH。
在一些具體例中，X為-N-。
在一些具體例中，Y為-N-。
在一些具體例中，X和Y為-N-。
在一些具體例中，L為-C(O)O-。
在一些具體例中，L為-C(O)N(R4)-。
在一些具體例中，L為-N(R4)S(O)2-。
在一些具體例中，R4為氫。
在一些具體例中，R5為低級烷基。
在一些具體例中，R5為氫。
在一些具體例中，R4和R5與其所連接的氮共同形成選擇性經取代的5至7員雜環烷基環。在一些具體例中，R4和R5與其所連接的氮共同形成選自以下的環：3-側氧哌-1- 基、5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7(8H)-基、4-側氧六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基、哌啶-1-基、四氫吖唉-3-基、5-側氧-1,4-二吖-1-基、1,4-二吖-1-基、5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡-7(8H)-基、3-側氧-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基、7,8-二氫-1,6-啶-6(5H)-基、4-側氧六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基、4-側氧二氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡-2(6H,7H,8H,9H,9aH)-基、吡咯啶-1-基、1,1-二氧化-1,2,5-噻二烷-5-基、5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基、5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基和2,4,5,7-四氫-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-基，所述基團各自為選擇性經取代。在一些具體例中，選擇性的取代基為獨立選自以下的一個或兩個基團：鹵素、選擇性經鹵素取代的低級烷基、環烷基和選擇性經鹵素取代的低級烷氧基。
本發明還提供至少一種選自式II化合物之化學實體： 及其醫藥上可接受之鹽和前藥，其中n選自1和2，且其中R1、R2、X和Y如式I化合物所述。
在一些具體例中，n為1。在一些具體例中，n為2。
本發明還提供選自以下的化合物，或其醫藥上可接受之鹽或前藥：6-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-羧酸，6-(3-胺基-4-氯-苯基)-嘧啶-4-羧酸，6-[4-氯-3-(四氫-呋喃-3-基氧基)-苯基]-嘧啶-4-羧酸，6-[4-氯-3-(四氫-呋喃-3-基氧基)-苯基]-嘧啶-4-羧酸吡啶-3-基醯胺，6-[4-氯-3-(2-(嗎啉-4-基)-乙氧基)-苯基]-嘧啶-4-羧酸吡啶-3-基醯胺，6-(3-氯-4-異丙基-苯基)-嘧啶-4-羧酸，6-(3-氟-4-甲基-苯基)-嘧啶-4-羧酸，6-(3-氯-4-異丙氧基-苯基)-嘧啶-4-羧酸，6-(3-氯-4-異丙氧基-苯基)-2-甲基-嘧啶-4-羧酸，6-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-甲基-嘧啶-4-羧酸，6-(3-氯-4-環戊基氧基-苯基)-嘧啶-4-羧酸，6-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-4-羧酸，6-(3-氟-4-異丙基-苯基)-嘧啶-4-羧酸，6-(4-(R)-第二丁氧基-3-氯-苯基)-嘧啶-4-羧酸，6-(4-(S)-第二丁氧基-3-氯-苯基)-嘧啶-4-羧酸，6-(3-氯-4-環丙氧基-苯基)-嘧啶-4-羧酸，6-[3-氯-4-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-嘧啶-4-羧酸，4-(3-氯-4-環丙氧基-苯基)-吡啶-2-羧酸， 6-(4-(R)-第二丁氧基-3-氯-苯基)-吡啶-4-羧酸，6-(4-(S)-第二丁氧基-3-氯-苯基)-吡啶-4-羧酸，4-(3-氯-4-異丙氧基-苯基)-吡啶-2-羧酸，4-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2-羧酸，6-(3-氯-4-環丁氧基-苯基)-嘧啶-4-羧酸，6-[3-氯-4-(2-(哌啶-1-基)-乙氧基)-苯基]-嘧啶-4-羧酸，6-(喹啉-6-基)-嘧啶-4-羧酸，6-(8-氯--6-基)-嘧啶-4-羧酸，6-(7-氯-苯并呋喃-5-基)-嘧啶-4-羧酸，6-[3-氯-4-(吡咯啶-3-基氧基)-苯基]-嘧啶-4-羧酸，6-(8-氯-1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)嘧啶-4-羧酸，6-(8-氯喹啉-6-基)嘧啶-4-羧酸酯，N-[6-(3-氯-4-環丙氧基苯基)嘧啶-4-基]苯磺醯胺，N-[6-(3-氯-4-環丙氧基苯基)嘧啶-4-基]-4-氟苯-1-磺醯胺，N-[6-(3-氯-4-環丙氧基苯基)嘧啶-4-基]-4-(三氟甲氧基)苯-1-磺醯胺，N-[6-(3-氯-4-環丙氧基苯基)嘧啶-4-基]-3-(三氟甲氧基)苯-1-磺醯胺，N-[6-(3-氯-4-環丙氧基苯基)嘧啶-4-基]-2-氟苯-1-磺醯胺，N-[6-(3-氯-4-環丙氧基苯基)嘧啶-4-基]環丙烷磺醯胺，6-(8-氯-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)嘧啶-4-羧酸酯，6-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-5-甲基嘧啶-4-羧酸酯， 6-{3-氯-4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-羧酸酯，6-[3-氯-4-(環丙基甲氧基)苯基]嘧啶-4-羧酸酯，6-[3-氯-4-(氧環丁烷-3-基氧基)苯基]嘧啶-4-羧酸酯，4-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-5H,7H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7-酮，6-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-5-(羥基甲基)嘧啶-4-羧酸，4-(3-氯-4-環丙氧基苯基)-5H,6H,8H-吡喃并[3,4-d]嘧啶-8-酮，6-(3-氯-4-環丙氧基苯基)嘧啶-4-羧酸[(2R,3S,4S,5R)-3,4,5,6-四羥基氧環己烷-2-基]甲基酯，6-(3-氯-4-{[1-(嗎啉-4-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-4-羧酸，6-[3-氯-4-(環丙氧基甲基)苯基]嘧啶-4-羧酸，6-[3-氯-4-(環丙基甲基)苯基]密啶-4-羧酸，6-[3-氯-4-(環丙基硫基)苯基]嘧啶-4-羧酸，6-[3-氯-4-(環丙基亞磺醯基)苯基]嘧啶-4-羧酸，6-[3-氯-4-(環丙基磺醯基)苯基]嘧啶-4-羧酸，6-{3-氯-4-[環丙基(羥基)甲基]苯基}嘧啶-4-羧酸，6-[3-氯-4-(1-環丙氧基乙基)苯基]嘧啶-4-羧酸，6-(3-氯-4-環丙基羰基苯基)嘧啶-4-羧酸，6-(3-氯-4-環丙基苯基)嘧啶-4-羧酸，6-[4-(氮丙啶-1-基甲基)-3-氯苯基]嘧啶-4-羧酸，6-{3-氯-4-[(二甲基胺基)甲基]苯基}嘧啶-4-羧酸， 6-[3-氯-4-(環丙基胺基)苯基]嘧啶-4-羧酸，6-{3-氯-4-[環丙基(甲基)胺基]苯基}嘧啶-4-羧酸，6-{3-氯-4-[(環丙基胺基)甲基]苯基}嘧啶-4-羧酸，6-(3-氯-4-{[環丙基(甲基)胺基]甲基}苯基)嘧啶-4-羧酸，6-(7-氯-2-環丙基-2,3-二氢-1H-異吲哚-5-基)嘧啶-4-羧酸，6-[3-氯-4-(呋喃-2-基)苯基]嘧啶-4-羧酸，6-[3-氯-4-(1-甲氧基環丙基)苯基]嘧啶-4-羧酸，6-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧六環-6-基)嘧啶-4-羧酸，6-(7-氯-2-甲基-1,3-苯并唑-5-基)嘧啶-4-羧酸，6-(7-氯-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基)嘧啶-4-羧酸，6-(7-氯-3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基)嘧啶-4-羧酸，6-(7-氯-2-環丙基-1,3-苯并唑-5-基)嘧啶-4-羧酸，6-{8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-4-羧酸，6-(4-氯-1,3-苯并唑-6-基)嘧啶-4-羧酸，6-(喹啉-6-基)嘧啶-4-羧酸，6-{吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基}嘧啶-4-羧酸，6-(4-氯-3-環丙氧基苯基)嘧啶-4-羧酸，6-(4-氯-3-甲氧基苯基)嘧啶-4-羧酸，6-[4-氯-3-(丙-2-基氧基)苯基]嘧啶-4-羧酸，6-[4-氯-3-(2-甲基丙氧基)苯基]嘧啶-4-羧酸，6-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-羧酸， 6-{4-氯-3-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯基}嘧啶-4-羧酸，6-(苯并[d][1,3]二氧戊環-5-基)嘧啶-4-羧酸，6-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊環-5-基)嘧啶-4-羧酸，6-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧六環-6-基)嘧啶-4-羧酸，6-(7-氯苯并[b]噻吩-5-基)嘧啶-4-羧酸，6-(7-氯苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-4-羧酸，6-(7-氯苯并[d]唑-5-基)嘧啶-4-羧酸，6-(7-氯苯并[c][1,2,5]二唑-5-基)嘧啶-4-羧酸，6-(7-氯-2,3,3a,7a-四氫苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-羧酸，6-(7-氯-3a,7a-二氫-1H-吲哚-5-基)嘧啶-4-羧酸，6-(7-氯-1-甲基-3a,7a-二氫-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-羧酸，6-(8-氯喹唑啉-6-基)嘧啶-4-羧酸，6-(5-氯喹唑啉-7-基)嘧啶-4-羧酸，6-(8-氯喹啉-6-基)嘧啶-4-羧酸，6-(8-氯-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)嘧啶-4-羧酸，6-(7-氯-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-4-羧酸，6-(3-氯-4-(1-甲基環丙基)苯基)嘧啶-4-羧酸，6-(3-氯-4-(1-(三氟甲基)環丙基)苯基)嘧啶-4-羧酸，6-(3-氯-4-(3-甲基氧環丁烷-3-基)苯基)嘧啶-4-羧酸，6-(3-氯-4-(吡咯啶-1-基)苯基)嘧啶-4-羧酸，6-(3-氯-4-(吡咯啶-3-基)苯基)嘧啶-4-羧酸，6-(3-氯-4-(吡咯啶-2-基)苯基)嘧啶-4-羧酸， 6-(3-氯-4-(1H-咪唑-2-基)苯基)嘧啶-4-羧酸，6-(3-氯-4-(1H-吡咯-2-基)苯基)嘧啶-4-羧酸，6-(4-第三丁基-3-氯苯基)嘧啶-4-羧酸，和7-氯-8-環丙氧基-5H-色烯并[4,3-d]嘧啶-4-羧酸。
本發明還提供選自以下的化合物，或其醫藥上可接受之鹽或前藥：6-[3-氯-4-(甲基硫基)苯基]嘧啶-4-羧酸，6-[3-氯-4-(甲基亞磺醯基)苯基]嘧啶-4-羧酸，6-[3-氯-4-(甲基磺醯基)苯基]嘧啶-4-羧酸，6-{3-氯-4-[環丙基(羥基)甲基]苯基}嘧啶-4-羧酸，6-(3-氯-4-環丙基羰基苯基)嘧啶-4-羧酸，6-[3-氯-4-(甲氧基甲基)苯基]嘧啶-4-羧酸，6-[3-氯-4-(1-甲氧基乙基)苯基]嘧啶-4-羧酸，6-{3-氯-4-[(二甲基胺基)甲基]苯基}嘧啶-4-羧酸，6-[3-氯-4-(環丙基胺基)苯基]嘧啶-4-羧酸，6-{3-氯-4-[環丙基(甲基)胺基]苯基}嘧啶-4-羧酸，6-(3-氯-4-(吡咯啶-1-基)苯基)嘧啶-4-羧酸，6-(7-氯-2-甲基-1,3-苯并唑-5-基)嘧啶-4-羧酸，6-(8-氯喹啉-6-基)嘧啶-4-羧酸，6-(7-氯-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-羧酸，6-(7-氯-2-環丙基-1,3-苯并唑-5-基)嘧啶-4-羧酸，6-(4-氯-2-甲基-1,3-苯并唑-6-基)嘧啶-4-羧酸， 6-(7-氯-3-甲基-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基)嘧啶-4-羧酸，6-(2H-1,3-苯并二氧戊環-5-基)嘧啶-4-羧酸，4-(3,4-二氯苯基)-5-甲基吡啶-2-羧酸，6-(3-氯-4-{[1-(嗎啉-4-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-4-羧酸，6-[3-氯-4-(環丙氧基甲基)苯基]嘧啶-4-羧酸，6-[3-氯-4-(環丙基甲基)苯基]嘧啶-4-羧酸，6-[3-氯-4-(1-環丙氧基乙基)苯基]嘧啶-4-羧酸，6-(3-氯-4-環丙基苯基)嘧啶-4-羧酸，6-[4-(氮丙啶-1-基甲基)-3-氯苯基]嘧啶-4-羧酸，6-{3-氯-4-[(環丙基胺基)甲基]苯基}嘧啶-4-羧酸，6-(3-氯-4-{[環丙基(甲基)胺基]甲基}苯基)嘧啶-4-羧酸，6-(7-氯-2-環丙基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)嘧啶-4-羧酸，6-[3-氯-4-(呋喃-2-基)苯基]嘧啶-4-羧酸，6-[3-氯-4-(1-甲氧基環丙基)苯基]嘧啶-4-羧酸，6-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧六環-6-基)嘧啶-4-羧酸，6-(7-氯-2-側氧-2,3-二氫-1,3-苯并唑-5-基)嘧啶-4-羧酸，6-{8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}嘧啶-4-羧酸，6-(4-氯-1,3-苯并唑-6-基)嘧啶-4-羧酸，6-(喹啉-6-基)嘧啶-4-羧酸，6-{吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基}嘧啶-4-羧酸， 6-(4-氯-3-環丙氧基苯基)嘧啶-4-羧酸，6-(4-氯-3-甲氧基苯基)嘧啶-4-羧酸，6-[4-氯-3-(丙-2-基氧基)苯基]嘧啶-4-羧酸，6-[4-氯-3-(2-甲基丙氧基)苯基]嘧啶-4-羧酸，6-[4-氯-3-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-羧酸，6-{4-氯-3-[(1,1,1-三氟丙-2-基)氧基]苯基}嘧啶-4-羧酸，6-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧戊環-5-基)嘧啶-4-羧酸，6-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧六環-6-基)嘧啶-4-羧酸，6-(7-氯苯并[b]噻吩-5-基)嘧啶-4-羧酸，6-(7-氯苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-4-羧酸，6-(7-氯苯并[d]唑-5-基)嘧啶-4-羧酸，6-(7-氯苯并[c][1,2,5]二唑-5-基)嘧啶-4-羧酸，6-(7-氯-3a,7a-二氫-1H-吲哚-5-基)嘧啶-4-羧酸，6-(7-氯-1-甲基-3a,7a-二氫-1H-吲唑-5-基)嘧啶-4-羧酸，6-(8-氯喹唑啉-6-基)嘧啶-4-羧酸，6-(5-氯喹唑啉-7-基)嘧啶-4-羧酸，6-(7-氯-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-4-羧酸，6-(3-氯-4-(1-甲基環丙基)苯基)嘧啶-4-羧酸，6-(3-氯-4-(1-(三氟甲基)環丙基)苯基)嘧啶-4-羧酸，6-(3-氯-4-(3-甲基氧環丁烷-3-基)苯基)嘧啶-4-羧酸，6-(3-氯-4-(吡咯啶-2-基)苯基)嘧啶-4-羧酸，6-(3-氯-4-(1H-咪唑-2-基)苯基)嘧啶-4-羧酸， 6-(3-氯-4-(1H-吡咯-2-基)苯基)嘧啶-4-羧酸，6-(4-第三丁基-3-氯苯基)嘧啶-4-羧酸，和7-氯-8-環丙氧基-5H-色烯并[4,3-d]嘧啶-4-羧酸。
用於獲得本文描述的化學實體的方法對於本領域技術人員將是顯而易見的，其中適當的操作參見例如以下實施例和本文引用的參考文獻。
本發明提供抑制KMO催化活性的方法，包括使所述KMO與有效量的本文描述的至少一種化學實體接觸。
本發明還提供在需要所述治療的個體治療由KMO活性媒介的病症或障礙的方法，包括向所述個體投予治療有效量的本文描述的至少一種化學實體。
本發明還提供在需要所述治療的個體治療由KMO活性媒介的神經退化性病理的方法，包括向所述個體投予治療有效量的本文描述的至少一種化學實體。
本發明還提供對由(或至少部分由)所存在的3-OH-KYN、QUIN和/或KYNA媒介的障礙進行治療的方法。本發明還提供治療退化性或發炎病症的方法，在所述退化性或發炎病症涉及腦中QUIN和/或3-OH-KYN合成的增加或GLU釋放的增加，且所述退化性或發炎病症可導致神經元損傷。
上述疾病包括例如亨廷頓舞蹈症及其他聚麩胺酸障礙，例如脊髓小腦性失調神經退化性疾病、神經退化性疾病、神經疾病或障礙性精神病、阿茲海默症、帕金森氏病、肌肉萎縮 性脊髓側索硬化症、庫賈氏病、創傷誘導性神經退化、高壓神經症候群、肌張力不全、橄欖體腦橋小腦萎縮、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化症、癲癇、中風後遺症、腦缺血、缺血性障礙包括中風(局部缺血)、缺氧、多發梗塞性癡呆、腦創傷或損傷後遺症、脊髓損傷、失智症例如老年癡呆和AIDS-癡呆複合症、由AIDS誘導的腦病變、與其他感染相關的腦病變、病毒或細菌性腦膜炎、由病毒、細菌及其他寄生蟲引起的感染性疾病例如一般性中樞神經系統(CNS)感染，例如病毒感染、細菌感染或寄生蟲感染，例如脊髓灰質炎、萊姆病(伯氏疏螺旋體感染)、敗血症性休克和瘧疾、癌症、大腦定位的癌症、肝性腦病變、全身性狼瘡、痛覺缺失和鴉片戒斷症候群、進食行為障礙、精神障礙例如失眠、抑鬱、精神分裂症、工作記憶嚴重缺乏、長期記憶存儲嚴重缺乏、認知力下降、注意力嚴重缺乏、執行力嚴重缺乏、資訊處理緩慢、神經活動緩慢、焦慮症、泛化性焦慮症、驚恐性焦慮症、強迫症、社交恐懼症、演出焦慮症、創傷後壓力障礙、急性壓力反應、適應反應、分離焦慮症、酒精戒斷焦慮症、抑鬱症、腦發育或老化障礙、糖尿病及其併發症、妥瑞氏症、易脆X染色體症候群、自閉症系列障礙、使思維、情感、語言和與他人交往的能力受到嚴重和廣泛損傷的病症、以情緒狀態異常為特徵的心理障礙，例如但不限於雙極性躁鬱症、單極性抑鬱、重度抑鬱、內源性抑鬱、更年期抑 鬱、反應性抑鬱、精神病性抑鬱、由潛在醫學病症引起的抑鬱、抑鬱症、循環性情感障礙、神經官能性憂鬱障礙、由一般醫學病症引起的情感性障礙、未經特殊說明的情感性障礙和由物質誘導的情感性障礙。上述疾病還包括例如急性壞死性胰腺炎、AIDS(疾病)、痛覺缺失、無菌性腦膜炎、腦病例如Gilles de la妥瑞氏症、亞斯伯格症、雷特氏症(Rett syndrome)、全身性發育障礙、與老化相關的腦病和發育性腦病、工作倦怠症、一氧化碳中毒、心臟停搏或心功能不全和失血性休克(全腦缺血)、白內障形成和眼老化、中樞神經系統疾病、腦血管疾病、長期疲勞症、長期壓力、認知障礙、痙攣性障礙例如癲癇大發作和癲癇小發作及部分複合性癲癇、糖尿病、神經系統疾病(例如運動障礙、由L-多巴誘導的運動失調、藥物成癮、疼痛和白內障)、藥物依賴、藥物戒斷、進食障礙、格林-巴利症候群及其他神經病症、肝性腦病、免疫疾病、免疫障礙和以調節生物學反應為目標的治療性處置(例如投予干擾素或白細胞介素)、發炎(全身性發炎反應症候群)、中樞和/或周邊神經系統炎性障礙、損傷(創傷或多發性創傷)、精神障礙和行為失常、代謝病、疼痛性疾病或選自發炎疼痛、神經性疼痛或偏頭痛的障礙、異常性疼痛、痛覺過敏性疼痛、幻痛、與糖尿病性神經病變相關的神經性疼痛、多重器官衰竭、溺水、壞死、腦贅生物、贅瘤性病症包括淋巴瘤及其他惡性血液病、神經系統疾病(高壓神 經症候群、感染)、尼古丁成癮及其他成癮性障礙包括酗酒、大麻、苯二氮平類藥物(benzodiazepine)、巴比妥、嗎啡和古柯鹼依賴、食慾變化、睡眠障礙、睡眠模式變化、精力缺乏、疲勞、自尊心低落、自責、不適當的內疚、經常有死亡或自殺的想法、計畫或嘗試自殺、情感絕望和無意義、心理動作激越或阻滯、思維、注意力或決定能力降低、神經保護劑、疼痛、創傷後壓力障礙、敗血症、脊髓疾病、脊髓小腦性失調、全身性紅斑狼瘡、創傷性腦和脊髓損傷及震顫症候群和各種運動障礙(diskynesia)、平衡能力差、運動遲緩、強直、震顫、言語變化、面部表情缺乏、寫字過小症、吞嚥困難、流涎、失智、意識錯亂、恐懼、性功能障礙、語言功能受損、決策受損、劇烈爆發、攻擊、幻覺、情感淡漠和抽象思維受損。
上述疾病包括例如心血管疾病，其是指心臟和循環系統的疾病和障礙。這些疾病通常與異常脂蛋白血症和/或血脂障礙相關。心血管疾病包括但不限於心臟肥大、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、充血性心力衰竭、冠心病、高血壓和低血壓。
其他上述疾病包括良性或惡性過度增殖性疾病，其中各種組織和器官中的細胞表現出異常的生長、增殖、遷移、信號傳導、衰老和死亡模式。通常，過度增殖性疾病是指與不受控制的細胞增殖相關的疾病和障礙，包括但不限於導致癌症和良性腫瘤的不受控制的器官和組織細胞生長。與內皮細胞 相關的過度增殖性障礙可導致血管發生性疾病例如血管瘤、子宮內膜異位症、肥胖、與年齡相關的黃斑退化和各種視網膜病及由於動脈粥樣硬化的治療中使用支架而導致再狹窄的EC和平滑肌細胞增殖。涉及纖維母細胞的過度增殖性病症(即纖維形成)包括但不限於過度瘢痕形成病症(即纖維化)例如與年齡相關的黃斑退化、心臟重建和與心肌梗塞相關的衰竭、例如通常作為手術或損傷結果而發生的過度傷口癒合、瘢痕疙瘩、纖維瘤和血管支架。
其他疾病包括移植排斥(對T細胞的抑制)和移植物抗宿主病、慢性腎病、全身性炎性障礙、腦部炎性障礙包括瘧疾和非洲錐蟲病、中風和肺炎球菌腦膜炎。
本發明還提供治療方法，其中將本文描述的至少一種化學實體作為唯一的活性劑投予個體。本發明還提供治療方法，其中將本文描述的至少一種化學實體與一種或多種其他活性劑聯合投予個體。
通常，本文描述的化學實體將以治療有效量就具有類似用途的藥物而言的任意公知投藥模式來投予。化合物即活性成分的實際量將取決於多種因素例如待治療的疾病的嚴重程度、個體年齡和相對健康、所使用的化合物的效力、給藥途徑和形式及本領域技術人員公知的其他因素。藥物可每天投予至少一次，例如每天投予一次或兩次。
在一些具體例中，本文所述的化學實體以醫藥組成物的形 式投予。因此，本發明提供一種醫藥組成物，其包含本文所述的至少一種化學實體及至少一種選自載體、佐劑和賦形劑的醫藥上可接受之媒介物。
醫藥上可接受媒介物必須具有足夠高的純度和足夠低的毒性以使其適於投予待治療的動物。媒介物可為惰性的或其可具有醫藥學之益處。為了在每個單位劑量中投予所述化學實體，與所述化學實體一起使用的媒介物的量係足以提供實施用量的物質。
例示性的醫藥上可接受載體或其組分為糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉，例如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素；西黃蓍膠粉；麥芽；明膠；滑石；固體潤滑劑，例如硬脂酸和硬脂酸鎂；硫酸鈣；合成油；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油和玉米油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；磷酸鹽緩衝溶液；乳化劑，例如TWEEN；潤濕劑，例如月桂基硫酸鈉；著色劑；矯味劑；壓片劑；穩定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等滲鹽水；和磷酸鹽緩衝溶液。
選擇性的活性劑可包含在醫藥組成物中，其基本不干擾本文所述化學實體的活性。
將有效濃度的本文所述的至少一種化學實體與適當的醫藥上可接受媒介物混合。當所述化學實體表現出不足的溶解 度時，可使用使化合物增溶的方法。上述方法為本領域技術人員已知的且包括但不限於使用共溶劑例如二甲基亞碸(DMSO)、使用表面活性劑例如TWEEN或溶解在碳酸氫鈉水溶液中。
當與本文所述的化學實體混合時或當加入本文所述的化學實體時，所得混合物可為溶液、懸浮液、乳液等。所得混合物的形式取決於多種因素，包括所預期的投藥模式和所述化學實體在所選媒介物中的溶解度。足以緩解所治療的疾病的症狀的有效濃度可憑經驗來確定。
本文所述的化學實體可如下以劑量單位配方投藥：口服、局部、胃腸外、靜脈內、肌內注射、吸入或噴霧、舌下、透皮、含服、直腸、眼用溶液或其他方式。
可將醫藥組成物配製成用於口服，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水性或油性懸浮液、可分散的粉末劑或顆粒劑、乳劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、糖漿劑或酏劑。預期用於口服的醫藥組成物可根據本領域已知的用於製備醫藥組成物的任意方法來製備且上述組成物可含有一種或多種試劑例如甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑以提供醫藥上美觀和適口的製劑。在一些具體例中，口服醫藥組成物含有0.1至99%的本文所述至少一種化學實體。在一些具體例中，口服醫藥組成物含有至少5%(重量%)的本文所述至少一種化學實體。一些具體例含有25%至50%或5%至75%的本文所述至少一種化 學實體。
口服醫藥組成物還包括液體溶液、乳劑、懸浮液、散劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、糖漿劑等。適於製備上述組成物的醫藥上可接受載體為本領域公知的。口服醫藥組成物可含有防腐劑、矯味劑、甜味劑(例如蔗糖或糖精)、掩味劑和著色劑。
用於糖漿劑、酏劑、乳劑和懸浮液的常見載體組分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液體蔗糖、山梨醇和水。糖漿劑和酏劑可用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配製。上述醫藥組成物還可含有緩和劑。
例如，可將本文所述的化學實體引入口服液體製劑例如水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑中。另外，含有這些化學實體的醫藥組成物可按乾燥產品的形式來提供，其在使用前用水或其他適當的媒介物複溶。上述液體製劑可含有習知添加劑例如助懸劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖、糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠和氫化食用脂)、乳化劑(例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠)、非水性媒介物，其包括食用油(例如杏仁油、分餾椰子油、矽酯、丙二醇和乙醇)和防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯和山梨酸)。
對於懸浮液，常見的助懸劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、AVICEL RC-591、西黃蓍膠和海藻酸鈉；常見的潤濕 劑包括卵磷脂和聚山梨酯80；且常見的防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酯和苯甲酸鈉。
水性懸浮液含有活性物質及適於製備水性懸浮液的賦形劑。上述賦形劑為助懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯啶酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑；上述賦形劑可為天然存在的磷脂例如卵磷脂或氧化烯與脂肪酸的縮合產物例如聚氧乙烯硬脂酸酯或氧化乙烯與長鏈脂肪醇的縮合產物例如十七乙烯氧基鯨蠟醇或氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的縮合產物例如聚氧乙烯山梨醇代替物或氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的縮合產物例如聚乙烯脫水山梨醇代替物。水性懸浮液還可含有一種或多種防腐劑例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯。
油性懸浮液可如下製備：將活性成分懸浮在植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油中或混懸在礦物油例如液體石蠟中。油性混懸劑可含有增稠劑例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可加入甜味劑例如上述那些甜味劑和矯味劑以提供適口的口服製劑。這些醫藥組成物可由加入抗氧化劑例如抗壞血酸來防腐。
醫藥組成物還可呈水包油型乳劑形式。油相可為植物油例如橄欖油或花生油或礦物油例如液體石蠟或這些油的混合物。適當的乳化劑可為天然存在的膠類例如阿拉伯膠或西黃 蓍膠、天然存在的磷脂例如大豆磷脂或卵磷脂、衍生自脂肪酸和己糖醇或己糖醇酐的酯或部分酯例如脫水山梨醇單油酸酯和所述部分酯與氧化乙烯的縮合產物例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。
適於加入水來製備水性懸浮液的可分散的散劑和顆粒劑為活性成分混合分散劑或潤濕劑、助懸劑和一種或多種防腐劑。適當的分散劑或潤濕劑和助懸劑的實例如上所述。
片劑通常包含習知醫藥上可接受之佐劑，例如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露醇、乳糖和纖維素；黏合劑，例如澱粉、明膠和蔗糖；崩解劑，例如澱粉、海藻酸和交聯羧甲纖維素；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石。助流劑例如二氧化矽可用於改善粉末混合物的流動性。為了美觀，可加入著色劑例如FD&C染料。甜味劑和矯味劑例如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、薄荷和水果香料可為用於嚼錠劑的有用佐劑。膠囊(包括定時釋放和持續釋放製劑)通常包含一種或多種上述固體稀釋劑。載體組分的選擇通常取決於次級考慮因素例如味道、成本和儲存穩定性。
上述醫藥組成物還可藉由習知方法通常用pH依賴性包衣或時間依賴性包衣進行包衣，使所述化學實體在胃腸道中在所期望的局部投藥部位附近釋放或使所述化學實體在不同的時間釋放以延長所期望的作用。上述劑型通常包含但不限於一種或多種乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙烯基乙酸鄰苯二 甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素、丙烯酸樹脂包衣、蠟和蟲膠。
口服醫藥組成物還可呈硬明膠膠囊(其中將活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合)或軟明膠膠囊(其中將活性成分與水或油性介質例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合)的形式。
醫藥組成物可呈無菌注射用水性或油性懸浮液的形式。該懸浮液可根據已知的技術使用上述那些適當的分散劑或潤濕劑和助懸劑來配製。無菌注射劑還可為在胃腸外可接受的無毒媒介物中的無菌注射用溶液或懸浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可使用之可接受的媒介物包括水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，通常使用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於該目的，可使用任意溫和的不揮發性油，包括合成性甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸例如油酸可用於製備注射劑。
本文所述化學實體可在無菌介質中以胃腸外投藥。胃腸外投藥包括皮下注射、靜脈內注射、肌內注射、鞘內注射或輸注技術。可將本文所述化學實體懸浮或溶解在媒介物中，這取決於所使用的媒介物和濃度。有利地，可將佐劑例如局部麻醉劑、防腐劑和緩衝劑溶解在媒介物中。在用於胃腸外給藥的多種醫藥組成物中，載體佔組成物總重量的至少90%。 在一些具體例中，用於胃腸外投藥的載體選自丙二醇、油酸 乙酯、吡咯啶酮、乙醇和芝麻油。
本文所述化學實體還可按用於藥物直腸投藥的栓劑形式投予。這些醫藥組成物可如下製備：將藥物與適當的非刺激性賦形劑混合，所述賦形劑在常溫為固體，但在直腸溫度為液體，因此將在直腸中融化以釋放藥物。上述物質包括可可脂和聚乙二醇。
可將本文所述化學實體配製成用於局部施用，例如局部施用於皮膚和黏膜，例如在眼中，呈凝膠劑、乳膏劑和洗劑形式及用於施用於眼。局部用醫藥組成物可呈任意形式，包括例如溶液、乳膏、軟膏、凝膠、洗劑、乳劑、清潔劑、增濕劑、噴霧劑、皮膚貼劑等。
可將上述溶液與適當的鹽一起配製成濃度為0.01%-10%的等滲溶液(pH 5-7)。還可將本文所述化學實體配製成經皮貼劑以供經皮投予。
可將包含本文所述至少一種化學實體的局部用醫藥組成物與本領域公知的多種載體物質混合，所述載體物質為例如水、醇、蘆薈凝膠、尿囊素、甘油、維生素A和E油、礦物油、丙二醇、PPG-2丙酸肉豆蔻酯等。
適於用在局部用載體中的其他物質包括例如潤滑藥、溶劑、保濕劑、增稠劑和粉末物質。此類物質可單獨使用或以一種或多種物質的混合物形式來使用，所述物質的實例各如下所述： 代表性的潤滑藥包括硬脂醇、單蓖麻油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、丙烷-1,2-二醇、丁烷-1,3-二醇、貂油、鯨蠟醇、異硬脂酸異丙酯、硬脂酸、棕櫚酸異丁酯、硬脂酸異鯨蠟酯、油醇、月桂酸異丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、異鯨蠟醇、棕櫚酸鯨蠟酯、二甲基聚矽氧烷、癸二酸二正丁酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三甘醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙醯化羊毛脂醇、石油、礦物油、肉豆蔻酸丁酯、異硬脂酸、棕櫚酸、亞油酸異丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯和肉豆蔻酸肉豆蔻酯；推進劑，例如丙烷、丁烷、異丁烷、甲醚、二氧化碳和一氧化二氮；溶劑，例如乙醇、二氯甲烷、異丙醇、蓖麻油、乙二醇單乙醚、二甘醇單丁醚、二甘醇單乙醚、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺和四氫呋喃；保濕劑，例如甘油、山梨醇、吡咯啶-2-酮-5-甲酸鈉、可溶性膠原、鄰苯二甲酸二丁酯和明膠；和粉末物質，例如白堊、滑石、漂白土、高嶺土、澱粉、膠類、膠體二氧化矽、聚丙烯酸鈉、蒙脫石四烷基銨、蒙脫石三烷基芳基銨、經化學改性的矽酸鎂鋁、經有機改性的蒙脫石黏土、水合矽酸鋁、煙霧矽膠、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纖維素鈉和乙二醇單硬脂酸酯。
本文所述化學實體還以脂質體投藥系統的形式來局部投予，例如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡。脂質體可由 多種磷脂例如膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼形成。
可用於實現所述化學實體全身性投藥的其他醫藥組成物包括舌下、頰內和經鼻劑型。上述醫藥組成物通常包含一種或多種可溶性填充劑物質(例如蔗糖、山梨醇和甘露醇)和黏合劑(例如阿拉伯膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素)。還可包含上述助流劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧化劑和矯味劑。
用於吸入的醫藥組成物通常可以溶液、懸浮液或乳劑的形式提供，其可以乾粉或氣霧劑的形式投藥，其係使用習知推進劑(例如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)。
醫藥組成物還可選擇性含有活性促進劑。活性促進劑可選自很多種分子，所述分子以不同方式發揮作用以提高本文所述化學實體的治療作用或獨立於本文所述化學實體的治療作用。具體類型的活性促進劑包括皮膚滲透促進劑和吸收促進劑。
醫藥組成物還可含有其他活性劑，所述其他活性劑可選自很多種分子，所述分子以不同方式發揮作用以提高本文所述至少一種化學實體的治療作用。該等選擇性其他活性劑當存在時通常以範圍為0.01%至15%的程度用在醫藥組成物中。一些具體例按組成物的重量計含有0.1%至10%的其他活性劑。其他具體例按組成物的重量計含有0.5%至5%的其他活性劑。
本發明還提供包裝的醫藥組成物。上述包裝組成物含有包含本文所述至少一種化學實體的醫藥組成物和使用所述組成物治療個體(通常為人類病患)的說明書。在一些具體例中，所述說明書指出使用所述醫藥組成物對患有由犬尿胺酸-3-單氧化酶活性媒介的病症或障礙的病患進行治療。包裝醫藥組成物可例如以包裝醫藥組成物中的標籤形式向病患或護理人員提供處方資訊。處方資訊可包括例如與醫藥組成物相關的效力、劑量、投藥、禁忌症和不良反應資訊。
在所有上述內容中，所述化學實體可單獨投藥或以與其他活性劑的混合物形式投藥或與其他活性劑聯合投藥。
本文所述的方法包括治療亨廷頓舞蹈症的方法，包括治療與亨廷頓舞蹈症相關的記憶和/或認知缺損的方法，所述方法包括向個體同時或先後投予本文所述至少一種化學實體和一種或多種用於治療亨廷頓舞蹈症的其他試劑，例如但不限於阿米替林(Amitriptyline)、伊米胺(Imipramine)、地昔帕明(Despiramine)、去甲替林(Nortriptyline)、帕羅西汀(Paroxetine)、氟西汀(Fluoxetine)、舍曲林(Setraline)、丁苯那(Terabenazine)、哈泊度(Haloperidol)、氯普麻(Chloropromazine)、硫利達(Thioridazine)、舒必利(Sulpride)、喹硫平(Quetiapine)、氯氮平(Clozapine)和利培酮(Risperidone)。在使用同時投藥的方法中，所述藥劑可存在於組合的組成物中或可分開投藥。因此，本發明還提供一 種醫藥組成物，其包含本文所述至少一種化學實體和一種或多種用於治療亨廷頓舞蹈症的額外醫藥試劑，例如但不限於阿米替林、伊米胺、地昔帕明、去甲替林、帕羅西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那、哈泊度、氯普麻、硫利達、舒必利、喹硫平、氯氮平和利培酮。類似地，本發明還提供一種包裝醫藥組成物，其含有包含本文所述至少一種化學實體的醫藥組成物和包含一種或多種用於治療亨廷頓舞蹈症的額外醫藥試劑的另一種組成物，例如但不限於阿米替林、伊米胺、地昔帕明、去甲替林、帕羅西汀、氟西汀、含曲林、丁苯那、哈泊度、氯普麻、硫利達、舒必利、喹硫平、氯氮平和利培酮。
本發明還提供治療帕金森氏症的方法，包括治療與帕金森氏症相關的記憶和/或認知缺損的方法，所述方法包括向個體同時或先後投予本文所述至少一種化學實體和一種或多種用於治療帕金森氏症的額外試劑，例如但不限於左旋多巴(Levodopa)、保乳調(Parlodel)、培高利特(Permax)、普拉克索(Mirapex)、托卡朋(Tasmar)、康坦(Contan)、丙環定(Kemadin)、安坦(Artane)和苯扎托品(Cogentin)。在使用同時投藥的方法中，所述試劑可存在於組合的組成物中或可分開投藥。因此，本發明還提供一種醫藥組成物，其包含本文所述至少一種化學實體和一種或多種用於治療帕金森氏症的額外醫藥試劑，例如但不限於左旋多巴、保乳調、培高利 特、普拉克索、托卡朋、康坦、丙環定、安坦和苯扎托品。本發明還提供一種包裝醫藥組成物，其含有包含本文所述至少一種化學實體的醫藥組成物和包含一種或多種用於治療帕金森氏症的額外醫藥試劑的另一種組成物，例如但不限於左旋多巴、保乳調、培高利特、普拉克索、托卡朋、康坦、丙環定、安坦和苯扎托品。
本發明還提供治療與阿茲海默症相關的記憶和/或認知缺損的方法，所述方法包括向個體同時或先後投予本文所述至少一種化學實體和一種或多種用於治療阿茲海默症的額外試劑，例如但不限於利憶靈(Reminyl)、他克林(Cognex)、愛憶欣(Aricept)、憶思能(Exelon)、美金剛(Akatinol)、新托平(Neotropin)、帕定平(Eldepryl)、雌激素(Estrogen)和氯碘喹啉(Cliquinol)。在使用同時投藥的方法中，所述試劑可存在於組合的組成物中或可分開投予。本發明還提供一種醫藥組成物，其包含本文所述至少一種化學實體和一種或多種用於治療阿茲海默症的額外醫藥試劑，例如但不限於利憶靈、他克林、愛憶欣、憶思能、美金剛、新托平、帕定平、雌激素和氯碘喹啉。類似地，本發明還提供一種包裝醫藥組成物，其含有包含本文所述至少一種化學實體的醫藥組成物和包含一種或多種用於治療阿茲海默症的額外醫藥試劑的另一種組成物，例如但不限於利憶靈、他克林、愛憶欣、憶思能、美金剛、新托平、帕定平、雌激素和氯碘喹啉。
本發明還提供治療與失智或認知缺損相關的記憶和/或認知缺損的方法，所述方法包括向個體同時或先後投予本文所述至少一種化學實體和一種或多種用於治療失智的額外試劑，所述例如但不限於硫利達、哈泊度、利培酮、他克林、愛憶欣和憶思能。在使用同時投藥的方法中，所述試劑可存在於組合的組成物中或可分開投藥。本發明還提供一種醫藥組成物，其包含本文所述至少一種化學實體和一種或多種用於治療失智的額外醫藥試劑，例如但不限於硫利達、哈泊度、利培酮、他克林、愛憶欣和憶思能。本發明還提供一種包裝醫藥組成物，其含有包含本文所述至少一種化學實體的醫藥組成物和包含一種或多種用於治療失智的額外醫藥試劑的另一種組成物，例如但不限於硫利達、哈泊度、利培酮、他克林、愛憶欣和憶思能。
本發明還提供治療與癲癇相關的記憶和/或認知缺損的方法，所述方法包括向個體同時或先後投予本文所述至少一種化學實體和一種或多種用於治療癲癇的額外試劑，例如但不限於癲能停(Dilantin)、魯米諾(Luminol)、癲通(Tegretol)、帝巴癲(Depakote)、德巴金(Depakene)、扎榮廷(Zarontin)、鎮頑癲(Neurontin)、巴比妥(Barbita)、扎托洛芬(Solfeton)和非爾氨酯(Felbatol)。在使用同時投藥的方法中，所述試劑可存在於組合的組成物中或可分開投藥。本發明還提供一種醫藥組成物，其包含本文所述至少一種化學實體和一種或多種 用於治療癲癇的額外醫藥試劑，例如但不限於癲能停、魯米諾、癲通、帝巴癲、德巴金、扎榮廷、鎮頑癲、巴比妥、扎托洛芬和非爾氨酯。本發明還提供一種包裝醫藥組成物，其含有包含本文所述至少一種化學實體的醫藥組成物和包含一種或多種用於治療癲癇的額外醫藥試劑的另一種組成物，例如但不限於癲能停、魯米諾、癲通、帝巴癲、德巴金、扎榮廷、鎮頑癲、巴比妥、扎托洛芬和非爾氨酯。
本發明還提供治療與多發性硬化症相關的記憶和/或認知缺損的方法，所述方法包括向受試者同時或先後投予本文所述至少一種化學實體和一種或多種用於治療多發性硬化症的額外試劑，例如但不限於托特羅(Detrol)、奧昔布寧(Ditropan XL)、奧施康定(OxyContin)、倍太龍(Betaseron)、愛莫內(Avonex)、硫唑嘌呤(Azothioprine)、胺甲葉酸(Methotrexate)和可舒鬆(Copaxone)。在使用同時投藥的方法中，所述試劑可存在於組合的組成物中或可分開投藥。本發明還提供一種醫藥組成物，其包含本文所述至少一種化學實體和一種或多種用於治療多發性硬化症的額外醫藥試劑，例如但不限於托特羅、奧昔布寧、奧施康定、倍太龍、愛莫內、硫唑嘌呤、胺甲葉酸和可舒鬆。本發明還提供一種包裝醫藥組成物，其含有包含本文所述至少一種化學實體的醫藥組成物和包含一種或多種用於治療多發性硬化症的額外醫藥試劑的另一種組成物，例如但不限於托特羅、奧昔布寧、奧施 康定、倍太龍、愛莫內、硫唑嘌呤、胺甲葉酸和可舒鬆。
當組合一種或多種額外醫藥試劑使用時，本文所述的化合物可在該額外醫藥試劑投予前、與該額外醫藥試劑同時或該額外醫藥試劑投予後投藥。
本文所述的化合物的劑量取決於多種因素，包括待治療的具體症狀、症狀的嚴重程度、投藥途徑、劑量間隔頻率、所使用的具體化合物、化合物的效力、毒理學分佈和藥代動力學分佈及是否存在任意不良副作用等。
本文所述的化學實體通常以就KMO抑制劑而言常用的劑量程度和方式投藥。例如，所述化學實體可以一次或多次劑量口服投藥，其中劑量程度通常為0.001-100mg/kg/日，例如0.01-100mg/kg/日，例如0.1-70mg/kg/日，例如0.5-10mg/kg/日。單位劑量形式通常可含有0.01-1000mg本文所述的至少一種化學實體，例如0.1-50mg本文所述的至少一種化學實體。所述化合物可以一次或多次劑量靜脈內投藥，其中劑量程度為例如0.001-50mg/kg/日，例如0.001-10mg/kg/日，例如0.01-1mg/kg/日。單位劑量形式可含有例如0.1-10mg本文所述的至少一種化學實體。
本文所述化學實體之標記形式可用作診斷劑以鑒別和/或得到具有本文所述功能即調節KMO活性的化合物。本文所述化學實體還可用於對生物學測定進行驗證、最佳化和標準化。
本文使用的「標記」是指化合物用能夠提供可檢測的信號的標記物進行直接或間接標記，所述標記物為例如放射性同位素、螢光標籤、酶、抗體、粒子例如磁性粒子、化學發光標籤或特異性結合分子等。特異性結合分子包括配對體，例如生物素和鏈黴抗生物素、地高辛(digoxin)和抗地高辛等。對於特異性結合成員，互補成員通常可按照已知的方法用上述用於檢測的分子進行標記。標記物可直接或間接提供可檢測的信號。
在實施本文所述方法的過程中，應當理解的是，當提及具體的緩衝劑、介質、試劑、細胞、培養條件等時，不是旨在進行限制，而是使其能夠被閱讀以包括所有相關物質，本領域技術人員可認識到的是，這些相關物質在進行上述討論的具體背景下是重要的或是有價值的。例如，一種緩衝劑系統或培養基通常可用另一種緩衝劑系統或培養基代替並仍達成類似(若不相同)的結果。本領域技術人員將具有就上述系統和方法學而言足夠的知識以在不進行過度實驗的情況下就能夠進行上述置換，在使用本申請描述的方法和操作中最佳地用於其目的。
(實施例)
本文所述的化學實體、組成物和方法係由以下非限制性實施例進一步說明。
此處使用的以下縮寫具有以下含義。若縮寫未定義，則其具有其公認的含義。
CDI=羰基二咪唑
DCM=二氯甲烷
DME=甲醚
DMEM=達爾伯克改良伊格爾培養基(Dulbecco’s modified Eagle’s medium)
DMF=N,N-二甲基甲醯胺
DMSO=二甲基亞碸
EDC．HCl=1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽
EtOH=乙醇
Et2O=乙醚
EtOAc=乙酸乙酯
g=克
hr=小時
hrs=小時
HOBt=1-羥基苯并三唑
LiHMDS=二(三甲基甲矽烷基)胺基鋰
LC/MS=液相層析/質譜
mg=毫克
min=分鐘
mL=毫升
mmol=毫莫耳
mM=毫莫耳濃度
ng=奈克
nm=奈米
nM=奈莫耳濃度
PBS=磷酸鹽緩衝鹽水
rt=室溫
TBME=第三丁基甲基醚
THF=四氫呋喃
TMOF=原甲酸三甲酯
μL=微升
μM=微莫耳濃度
1g/1ml=1體積
(實驗)
市售試劑和溶劑(HPLC級)不經進一步純化即使用。
薄層層析(TLC)分析用Kieselgel 60 F254(Merck)板進行並使用UV光來顯影。微波反應使用CEM聚焦微波來進行。
分析性HPLC-MS用Agilent HP1100和Shimadzu 2010系統進行，其中使用反相Atlantis dC18管柱(5μm,2.1×50mm)，梯度為歷時3分鐘5-100%B(A=水/0.1%甲酸且B=乙腈/0.1%甲酸)，注射體積為3μl，流速=1.0ml/min。UV光譜以215nm記錄，其中使用Waters 2487雙波長UV檢測器或Shimadzu 2010系統。藉由Shimadzu 2010 LC-MS系統 使用Waters ZMD在m/z為150至850的範圍內以2次掃描/秒的採樣速率和使用電噴霧離子化在m/z為100至1000的範圍內以2Hz的採樣速率得到質譜，或分析性HPLC-MS用Agilent HP1100和Shimadzu 2010系統進行，其中使用反相Water Atlantis dC18管柱(3μm,2.1×100mm)，梯度為歷時7分鐘5-100%B(A=水/0.1%甲酸且B=乙腈/0.1%甲酸)，注射體積為3μl，流速=0.6ml/min。UV光譜使用Waters 2996光敏二極體陣列或Shimadzu 2010系統以215nm來記錄。藉由Shimadzu 2010 LC-MS系統使用Waters ZQ在m/z為150至850的範圍內以2次掃描/秒的採樣速率和使用電噴霧離子化在m/z為100至1000的範圍內以2Hz的採樣速率得到質譜。使用OpenLynx和OpenLynx Browser軟體或Shimadzu PsiPort軟體對資料進行積分和報告。
(實施例1)
參照反應式1階段1，在攪拌的二氯嘧啶(1當量)於1,4-二烷(15體積)中的懸浮液中加入硼酸(0.7當量)和 Pd(PPh3)4(0.025當量)。於所得混合物中加入2M K2CO3溶液(7.5體積)，將其在氮氣下90℃加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫並真空濃縮。將殘餘物溶解在EtOAc：水(1：1)(100體積)中且所得溶液用矽藻土過濾。分離有機層且水層再用EtOAc(50體積)萃取。合併的有機層用飽和NaCl水溶液(20體積)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並真空除去溶劑。所得殘餘物以快速管柱層析(洗提液為[0：1至1：19]EtOAc：庚烷)來純化，得到所需目標化合物。
參照反應式1階段2，在配備有磁力攪拌子的瓶中將4-氯-6-經取代的-苯基-嘧啶(1當量)、PdCl2(dppf)2．DCM(0.05當量)和三乙胺(2當量)懸浮在經脫氣的MeOH(50體積)中。反應容器中的環境如下用氮氣置換：連續排空並充入氮氣(將該過程重複三次)。然後瓶如下用CO吹洗：連續充入CO並排空。將容器加壓至5巴CO並在攪拌下在50℃加熱5小時。將反應容器冷卻至室溫，然後放出CO並用氮氣吹洗。將反應混合物真空濃縮且將所得殘餘物溶解在EtOAc(30體積)和水(30體積)中。溶液用脫脂棉過濾並分離有機層，用飽和NaCl水溶液(15體積)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。以快速管柱層析(洗提液為[0：1至1：9]EtOAc：庚烷)來純化，得到目標化合物。
參照反應式1階段3，將6-取代的-苯基-嘧啶-4-羧酸甲酯(1當量)懸浮在MeOH(20體積)和1M NaOH溶液(20體積) 中並在室溫攪拌4小時。反應混合物用2M HCl酸化。可溶性產物用DCM(2×20體積)萃取且合併的有機層用MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到目標化合物。過濾不溶性產物，用水(3×10體積)和庚烷(3×10體積)洗滌，然後真空乾燥，得到目標化合物。
參照反應式1階段4，所需醯胺類似物按照方法A、B、C或D中描述的操作來製備。
以下化合物基本如上所述來製備。
(實施例2)
參照反應式2階段1，經脫氣的4-氯-3-硝基-苯硼酸(1當量)和4,6-二氯嘧啶(1.44當量)於1,4-二烷(16體積)和2N K2CO3(8體積)的攪拌溶液中加入Pd(PPh3)4(0.06當量)且將混合物在氮氣下加熱至90℃且保持3.75小時。將冷卻的反應混合物中的溶劑減壓除去。然後加入DCM(25體積)和水(25體積)且未溶解的物質用矽藻土過濾來除去。減壓濃縮來自濾液的有機相同時吸附到矽膠(8.2g)上。殘餘物使用乾燥快速層析(梯度最高為10%EtOAc：庚烷)來純化，得到目標化合物。
參照反應式2階段2，在用於進行高壓反應的金屬容器中對經脫氣的4-氯-6-(4-氯-3-硝基-苯基)-嘧啶(1當量)於MeOH(62體積)中的懸浮液進行攪拌。然後加入三乙胺(2當量)和Pd(PPh3)4(0.05當量)且將容器密封。然後向容器中充 入一氧化碳氣體至壓力為5巴並加熱至50℃且保持18小時。放出過量的一氧化碳氣體後，減壓濃縮有機溶劑。向殘餘物中加入DCM(26體積)且濾出未溶解的物質並用DCM(10體積)洗滌。濾液用2N HCl(10體積)及水和鹽水的1：1混合物(10體積)洗滌，然後減壓濃縮同時吸附到矽膠(3.2g)上。殘餘物以乾燥快速管柱層析(梯度最高為60%EtOAc：庚烷)來純化，得到產物的混合物，其中主要產物經識別為甲酯。然後將固體溶解在2N HCl(30體積)中並用TBME(1×30體積和1×20體積)洗滌。將水層調整至pH 7並濾出所形成的析出物，用水(2×5體積)洗滌並風乾，得到目標化合物。
(實施例3)
反應式3
參照反應式3階段1，在-78℃向5-溴-2-氯苯甲醚(1當量)/甲苯(8體積)和THF(3體積)中滴加n-BuLi(1.5當量)。將所得混合物在氮氣下在-78℃攪拌30分鐘。然後將硼酸三甲酯(2當量)加到反應混合物中並將其溫熱至室溫且攪拌16小時。反應混合物用1M HCl淬滅並分離有機層。有機層用飽和NaCl水溶液(20體積)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並真空除去溶劑。所得殘餘物以快速管柱層析(洗提液為[1：1]EtOAc：庚烷)來純化，得到所需目標化合物(1.15g,31%)。
參照反應式3階段2，向攪拌的二氯嘧啶(1當量)於1,4-二烷(20體積)中的懸浮液中加入硼酸(0.7當量)和Pd(PPh3)4(0.05當量)。於所得混合物中加入2M K2CO3溶液(10體積)，將其在氮氣下在90℃加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫並真空濃縮。將殘餘物溶解在EtOAc：水 (1：1)(100體積)中且所得溶液用矽藻土過濾。分離有機層且水層再用EtOAc(50體積)萃取。合併的有機層用飽和NaCl水溶液(20體積)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並真空除去溶劑。所得殘餘物以快速管柱層析(洗提液為[1：8]EtOAc：庚烷)來純化，得到所需目標化合物(1.14g,73%)。
參照反應式3階段3，在配備有磁力攪拌子的瓶中將4-氯-6-經取代的-苯基-嘧啶(1當量)、PdCl2(dppf)2．DCM(0.05當量)和三乙胺(2當量)懸浮在經脫氣的MeOH(50體積)中。反應容器中的環境如下用氮氣置換：連續排空並充入氮氣(將該過程重複三次)。然後瓶如下用CO吹洗：連續充入CO並排空。將容器加壓至5巴CO並在攪拌下在50℃加熱16小時。將反應容器冷卻至室溫，然後放出CO並用氮氣吹洗。真空濃縮反應混合物且將所得殘餘物溶解在EtOAc(30體積)和水(30體積)中。分離有機層，用飽和NaCl水溶液(15體積)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。以快速管柱層析(洗提液為[2：3]EtOAc：庚烷)來純化，得到目標化合物(1.15g,96%)。
參照反應式3階段4，在氮氣下在-78℃向6-取代的-苯基-嘧啶-4-羧酸甲酯(1當量)於DCM(80體積)中的溶液中加入BBr3(3當量)。將反應混合物溫熱至0℃並攪拌1小時，然後將其在室溫攪拌16小時。將反應混合物倒入冰(100體積)中並用EtOAc(150體積)萃取。分離有機層，用飽和NaCl 水溶液(15體積)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。粗混合物(0.45g)不經進一步純化即用於下一步。
參照反應式3階段5，在6-經取代的-苯基-嘧啶-4-羧酸(1當量)於MeOH(100體積)中的溶液中加入濃H2SO4(2滴)。將反應混合物回流4小時。將反應混合物真空濃縮且將所得殘餘物溶解在EtOAc(30體積)和水(30體積)中。分離有機層，用飽和NaCl水溶液(15體積)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。粗混合物(0.48g)不經進一步純化即用於下一步。
參照反應式3階段6，在氮氣下6-經取代的-苯基-嘧啶-4-羧酸甲酯(1.05當量)於THF(10體積)的溶液中加入3-羥基呋喃(1當量)和PPh3(1.5當量)。將反應混合物冷卻至0℃並緩慢加入DIAD(1.5當量)。將反應混合物溫熱至室溫並攪拌16小時。真空濃縮反應混合物且所得殘餘物用EtOAc和庚烷(1：2)研磨且過濾固體，得到所需化合物(0.42g,70%)。
參照反應式3階段7，將6-經取代的-苯基-嘧啶-4-羧酸甲酯(1當量)懸浮在THF(20體積)和2M NaOH(3.14ml，6.28mmol，5當量)中並在室溫攪拌4小時。真空除去THF，加入MeCN(10體積)且反應混合物用6M HCl酸化。過濾所得固體並用水和MeCN：水的混合物(1：1)洗滌，得到所需產物(0.335g.83%)。
參照反應式3階段8，所需醯胺類似物按照方法B中描述 的操作來製備。
以下化合物基本如上所述來製備。
(實施例4)
參照反應式4階段1，在0℃ N-(2-羥基乙基)嗎啉(1當量)於DCM(70體積)中加入二溴三苯基膦烷(1.2當量)。將反應混合物溫熱至室溫並攪拌16小時。真空除去溶劑。向反應 混合物中加入DCM(10體積)。過濾析出物，得到目標化合物。粗混合物不經進一步純化即用於下一步。
參照反應式4階段2，N-(2-溴乙基)嗎啉(1.1當量)於DMF(15體積)中加入2-氯-5-碘苯酚(1當量)和CS2CO3(2.5當量)。將反應混合物在氮氣下回流3小時。將反應混合物冷卻至室溫並加入EtOAc(40體積)和氨水(40體積)。分離有機層且水層再用EtOAc(50體積)萃取。合併的有機層用飽和NaCl水溶液(20體積)洗滌，用Na2CO3乾燥，過濾並真空除去溶劑。所得殘餘物通過快速管柱層析(洗提液為[3：1]EtOAc：庚烷)來純化，得到所需目標化合物。
參照反應式4階段3，在攪拌的3-經取代的-4-氯-碘苯(1當量)於經脫氣的DMF(15體積)的懸浮液中加入雙-二硼烷(1.05當量)、Pd(OAc)2(0.04當量)和KOAc(3.0當量)。將反應混合物在氮氣下90℃加熱5小時。將反應混合物冷卻至室溫並用矽藻土過濾，然後真空濃縮，得到粗產物。粗產物不經進一步純化即用於下一步。
參照反應式4階段4，在攪拌的二氯嘧啶(1當量)於1,4-二烷(90體積)的懸浮液中加入硼酸酯(1.0當量)和Pd(PPh3)4(0.03當量)。所得混合物中加入A 2M K2CO3(3當量)溶液，將其在氮氣下90℃加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫並真空濃縮。將殘餘物溶解在EtOAc：水(1：1)(100體積)中且所得溶液用矽藻土過濾。分離有機層且水層再用 EtOAc(50體積)萃取。合併的有機層用飽和NaCl水溶液(20體積)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並真空除去溶劑。所得殘餘物通過快速管柱層析(洗提液為[3：1]EtOAc：庚烷)來純化，得到所需目標化合物。
參照反應式4階段5，在配備有磁力攪拌子的瓶中將4-氯-6-取代的-苯基-嘧啶(1當量)、PdCl2(dppf)2．DCM(0.05當量)和三乙胺(2當量)懸浮在經脫氣的MeOH(50體積)中。反應容器中的環境如下用氮氣置換：連續排空並充入氮氣(將該過程重複三次)。然後瓶如下用CO吹洗：連續充入CO並排空。將容器加壓至5巴CO並在攪拌下在50℃加熱16小時。將反應容器冷卻至室溫，然後放出CO並用氮氣吹洗。真空濃縮反應混合物且將所得殘餘物溶解在EtOAc(30體積)和水(30體積)中。分離有機層，用飽和NaCl水溶液(15體積)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。通過使用MeOH進行重結晶來純化，得到目標化合物。
參照反應式4階段6，將6-取代的-苯基-嘧啶-4-羧酸甲酯(1當量)懸浮在THF(20體積)和2M NaOH(2.5當量)中並在室溫攪拌4小時。除去溶劑(THF)且反應混合物用2M HCl酸化。過濾所得固體並用水洗滌，得到所需產物。
參照反應式4階段7，所需醯胺類似物按照方法B中描述的操作來製備。
以下化合物基本如上所述來製備。
(實施例5)
參照反應式5階段1，將4-氯-6-(經取代的-苯基)-嘧啶(1當量)懸浮在1,4-二烷(3體積)中且於懸浮液中加入氫氧化銨(6體積)。將反應混合物在壓力管中在攪拌下在95℃加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫且濾出析出物並用水洗滌，得到目標化合物。
參照反應式5階段2，將6-(經取代的-苯基)-嘧啶-4-基胺(1當量)懸浮在1,4-二烷(20體積)中。加入氫化鈉(6當量)且將懸浮液在環境溫度攪拌1小時。加入吡啶-3-磺醯氯或苯磺醯氯(1.2當量)且將反應混合物在80℃攪拌24小時。對於吡啶磺醯氯衍生物，反應加入水來淬滅並真空除去溶劑。以快速管柱層析(洗提液為[0：1至1：4]MeOH：EtOAc)來純化，得到目標化合物。對於苯磺醯氯衍生物，加入乙腈/水並濾出固體。真空濃縮濾液且將殘餘物在EtOAc中研磨，得到粉末之鈉鹽。然後鈉鹽先後用檸檬酸水溶液和水洗滌且乾燥，得到所需化合物。
參照反應式5階段3，將6-(經取代的-苯基)-嘧啶-4-基胺(1當量)懸浮在1,4-二烷或DMF(20體積)中。加入氫化鈉(3當量)且將懸浮液在室溫攪拌10-60分鐘。加入適當的醯氯(1.5當量)且將反應混合物在室溫攪拌1小時。反應由LCMS來監測。若反應未完成，則向反應混合物中加入氫化鈉(1當量)，然後將其在50℃加熱16小時。完成後，反應用水淬滅。若發生析出，則過濾析出物並以快速管柱層析(使用適當的洗提液)來進一步純化；若未發生析出，則所需物質用EtOAc萃取。有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並真空除去溶劑。所需化合物按需研磨或製備性HPLC來進一步純化。
以下化合物基本如上所述來製備。
(實施例6)
參照反應式6階段1，在攪拌的6-(3-氯-苯基)-嘧啶-4-羧酸(1當量)或6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-羧酸甲酯於THF(20體積)的溶液中滴加1M NaOH溶液。將混合物在環境溫度攪拌並過濾所得析出物且用水/THF或先後用水和庚烷洗滌，得到所需鹽。
(實施例7)
參照反應式7階段1，在攪拌的4-溴-吡啶-2-羧酸甲酯(1當量)於1,4-二烷(20體積)的懸浮液中加入適當的經取代 的苯基硼酸(1.1當量)和Pd(PPh3)4(0.05當量)。加入A 2M K2CO3溶液(7.5體積)且將反應混合物在氮氣下在攪拌下在90℃加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫且過濾分離所得析出物，得到酸中間體，其為鉀鹽，所述鉀鹽不經進一步純化即用於該階段。對於3-氯苯基類似物，冷卻後未形成析出物，因此真空除去溶劑。將所得殘餘物溶解在EtOAc和水中。分離兩相。真空除去EtOAc且所得殘餘物以快速管柱層析(洗提液為[5：95]甲醇：DCM)來純化，得到所需4-(3-氯-苯基)-吡啶-2-羧酸甲酯。對水相進行酸化並過濾分離所得析出物且按原樣用於階段2，以製備性HPLC來進一步純化，得到所需4-(3-氯-苯基)-吡啶-2-羧酸。
參照反應式7階段2，所需醯胺類似物按照方法A中描述的操作由4-(3-氯-苯基)-吡啶-2-羧酸鹽酸鹽來製備且在乙腈/水(1/1)中或先後在水和庚烷中研磨來純化。
參照反應式7階段3，將階段1中分離的鉀鹽懸浮在HCl(2M)中並在環境溫度攪拌2小時。過濾固體並用水洗滌，得到所需目標化合物。
參照反應式7階段4，所需醯胺類似物按照方法A中描述的操作由4-(取代的-苯基)-吡啶-2-羧酸鉀鹽來製備且在乙腈/水(1/1)中或先後在水和庚烷中研磨來純化。
以下化合物基本如上所述來製備。
(實施例8)
參照反應式8階段1，在-5℃歷時30分鐘將NaNO2(2.4 當量)於水(5體積)的溶液緩慢加到[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]胺(1當量)於15%HCl(7體積)的懸浮液中。過濾除去固體物質且將NaBF4(1.6當量)於水(4體積)的溶液與濾液混合。過濾收集所得固體，用最小量的水洗滌並在燒結漏斗上真空乾燥1小時。然後將其在真空烘箱中在40℃乾燥至恒重，得到所需產物。
參照反應式8階段2，在用冰浴冷卻的燒瓶中將3-氯-4-(三氟甲氧基)苯-1-重氮鎓四氟硼酸鹽(1當量)與雙(并)二硼(1.05當量)混合。加入MeOH(8體積)且混合物用氮氣脫氣10分鐘，然後加入PdCl2(dppf)2．DCM(0.025當量)。將混合物在室溫攪拌過夜，然後以LCMS來分析。蒸乾反應混合物，重新溶解在DCM中，乾燥負載到矽膠上並以乾燥快速層析(使用0-20%EtOAc/庚烷的緩慢梯度)來純化。合併純餾分並蒸乾，得到所需產物，其為油狀物。
參照反應式8階段3，在室溫將4,6-二氯嘧啶(1當量)和2-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(0.7當量)溶解在二烷(12體積)中且加入2M碳酸鉀(2當量)。溶液用氮氣脫氣5分鐘。加入Pd(PPh3)4(0.05當量)且將反應混合物在90℃攪拌2小時，然後以LCMS來分析。將反應混合物冷卻至室溫並蒸發溶劑。加入DCM且有機層用水和鹽水洗滌且用MgSO4乾燥。蒸乾溶劑，得到油狀物，其以乾燥快速層析(用0-6%EtOAc/庚烷洗提)來純化。 將所得油狀物在真空烘箱中在40℃乾燥，得到所需產物。
參照反應式8階段4，將4-氯-6-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶(1當量)和三乙胺(2當量)溶解在MeOH中且用氮氣脫氣5分鐘。加入Pd(dppf)2Cl2．DCM(0.05當量)且將反應混合物密封在500ml瓶中。向瓶中充入CO(5巴)並在50℃加熱過夜，然後以LCMS來分析。將反應混合物冷卻至室溫並蒸發溶劑。將殘餘物重新溶解在EtOAc中並用水和鹽水洗滌且用MgSO4乾燥。蒸發溶劑且所得固體以乾燥快速層析(用30-40%EtOAc/庚烷洗提)來純化，得到所需產物。
參照反應式8階段5a，將6-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-4-羧酸甲酯溶解在THF(16體積)中且加入2M NaOH(2當量)。將反應混合物在室溫攪拌17小時。加入水(32體積)且混合物用EtOAc(2×32體積)萃取。加入2M HCl(2當量)且溶液用EtOAc(3×32體積)萃取。合併的有機層用MgSO4乾燥且除去溶劑至乾燥。粗化合物用乙腈(20體積)重結晶，過濾並在真空烘箱中在40℃乾燥，得到所需目標6-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-4-羧酸。
參照反應式8階段5b，將6-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-4-羧酸甲酯溶解在THF中。加入2M NaOH(2當量)且將反應混合物在室溫攪拌12小時，然後以LCMS來分析。蒸乾反應混合物且所得固體用水和乙醚洗滌。在真空烘箱中在40℃乾燥固體，得到目標化合物6-(3-氯-4-三氟甲氧基- 苯基)-嘧啶-4-羧酸，其為鈉鹽。
以下化合物基本如上所述來製備。
(實施例9)
參照反應式9階段1，在-5℃歷時30分鐘將NaNO2(2.4當量)於水(5體積)的溶液緩慢加到[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]胺(1當量)於15%HCl(7體積)的懸浮液中。過濾除去固體物質且將NaBF4(1.6當量)於水(4體積)的溶液與濾液混合。過濾收集所得固體，用最小量的水洗滌並在燒結漏斗上真空乾燥1小時。然後將其在真空烘箱中在40℃乾燥至恒重，得到所需產物。
參照反應式9階段2，在用冰浴冷卻的燒瓶中將3-氯-4-(三 氟甲氧基)苯-1-重氮鎓四氟硼酸鹽(1當量)與雙(并)二硼(1.05當量)混合。加入MeOH(8體積)且混合物用氮氣脫氣10分鐘，然後加入PdCl2(dppf)2．DCM(0.025當量)。將混合物在室溫攪拌過夜，然後以LCMS來分析。蒸乾反應混合物，重新溶解在DCM中，乾燥負載到矽膠上並以乾燥快速層析(使用0-20%EtOAc/庚烷的緩慢梯度)來純化。合併純餾分並蒸乾，得到所需產物，其為油狀物。
參照反應式9階段3，向攪拌的4-溴-吡啶-2-羧酸甲酯(1當量)於1,4-二烷(20體積)中的懸浮液中加入適當的取代的苯基硼酸(1.1當量)和Pd(PPh3)4(0.05當量)。加入A2M K2CO3溶液(7.5體積)且將反應混合物在氮氣下在攪拌下在90℃加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫並過濾分離所得析出物，得到酸產物，其為鉀鹽，將所述鉀鹽混懸在HCl(2M)中並在環境溫度攪拌2小時。過濾固體並用水洗滌，得到所需目標化合物。
以下化合物基本如上所述來製備。
(實施例10)
反應式10
參照反應式10階段1，將氫化鈉(1.1當量)逐份加到冷的(0℃)攪拌的4-溴-2-氯苯酚(1.0當量)於DMF(6體積)的溶液中且將混合物在氮氣下在該溫度攪拌30分鐘。然後滴加3-溴丙-1-烯(1.1當量)並將反應混合物溫熱至室溫，然後在該溫度攪拌過夜。然後將反應混合物倒在冰-水(10體積)上，混合物用乙酸乙酯(3×)萃取，合併有機層，用鹽水(5體積)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。所得殘餘物以快速管柱層析(洗提：20%乙酸乙酯，80%庚烷)來純化，得到所需化合物，其為黃色膠狀物。
參照反應式10階段2，將1-烯丙基氧基-4-溴-2-氯苯(1當量)懸浮在均三甲苯(12體積)中且將混合物加熱至160℃並在該溫度攪拌過夜。然後將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。所得殘餘物使用Biotage Isolera(340g矽膠柱，用庚烷至100%DCM的梯度洗提)來純化，得到所需化合物，其為黃 色油狀物。
參照反應式10階段3，將硼烷(1M於THF中的溶液，1當量)滴加到攪拌的2-烯丙基-4-溴-6-氯-苯酚(1當量)於THF(10體積)的溶液中且將反應混合物在氮氣下在室溫攪拌4小時。然後反應混合物先後加入水(1當量)、NaOH(1當量)和過氧化氫(1當量)來淬滅，將混合物在室溫再攪拌2小時。將所得混合物在乙醚(5體積)和水(5體積)之間分配。分離有機層，用鹽水(2體積)洗滌，乾燥(MgSO4)且過濾，得到所需化合物，其為無色膠狀物。
參照反應式10階段3，將二氮烯-1,2-二羧酸二乙酯(1當量)滴加到攪拌的三苯基膦(1當量)和4-溴-2-氯-6-(3-羥基-丙基)-苯酚(1當量)的溶液中且將反應混合物在氮氣下在室溫攪拌過夜。然後濃縮反應混合物並使用Biotage Isolera(50g矽膠柱，用0%庚烷至20%乙酸乙酯/80%庚烷的梯度洗提)來純化，得到所需化合物，其為淺黃色油狀物。
參照反應式10階段4，將雙硼烷(1.5當量)一次性加到冷的(0℃)攪拌的6-溴-8-氯-(1.0當量)和乙酸鉀(3.5當量)於DMSO(5體積)的溶液中。混合物用氮氣脫氣5分鐘，然後一次性加入Pd(dppf)2Cl2(0.1當量)，將混合物溫熱至室溫並在氮氣下在該溫度攪拌1小時。然後過濾除去無機析出物並濃縮濾液。所得殘餘物使用Biotage Isolera(50g矽膠柱，用0%庚烷至40%DCM/60%庚烷的梯度洗提)來純化，得到 所需化合物，其為淺黃色油狀物。
參照反應式10階段5，將磷酸鉀(2當量)一次性加到攪拌的8-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊環-2-基)-(1當量)和4-溴吡啶-2-羧酸甲酯(2當量)於DMF(10體積)的溶液中。混合物用氮氣脫氣5分鐘，然後一次性加入Pd(dppf)2Cl2(0.2當量)，然後將混合物加熱至60℃並在氮氣下在該溫度攪拌16小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並在乙酸乙酯(5體積)和水(5體積)之間分配。分離有機層，先後用水(5體積)和鹽水(5體積)洗滌，然後乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。所得殘餘物使用Biotage Isolera(100g矽膠柱，用0%庚烷至80%DCM/20%庚烷的梯度洗提)來純化，得到所需化合物，其為白色固體。
參照反應式10階段5，將2M NaOH(4當量)一次性加到攪拌的6-(8-氯--6-基)-嘧啶-4-羧酸甲酯(1當量)於乙醇(1體積)的溶液中且將混合物在室溫攪拌2小時。然後反應混合物用水稀釋並減壓除去乙醇。剩餘溶液用1M HCl酸化至pH 1且過濾收集所得析出物，用水(5體積)和TBME(5體積)洗滌並在真空烘箱中在40℃乾燥過夜，得到所需化合物，其為白色固體。
以下化合物基本如上所述來製備。
(實施例11)
參照反應式11階段1，將碳酸鉀(2當量)逐份加到攪拌的4-溴-2-氯苯酚(1當量)和溴乙醛縮二乙醇(1.5當量)於DMF(6體積)的溶液中且將混合物加熱至140℃並在氮氣下在該溫度加熱3小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。將所得殘餘物在乙酸乙酯(20體積)和水(5體積)之間分配，分離有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。所得殘餘物使用Biotage Isolera(340g矽膠柱，用0%DCM至60%DCM/40%庚烷的梯度洗提)來純化，得到所需化合物，其為無色油狀物。
參照反應式11階段2，在0℃將4-溴-2-氯-1-(2,2-二乙氧基-乙氧基)-苯(1當量)於甲苯(5體積)的溶液逐份加到聚磷 酸(8當量)中。將所得懸浮液溫熱至室溫，然後加熱至回流並攪拌1小時。然後將混合物冷卻至室溫並在水(10體積)和乙酸乙酯(30體積)之間分配。將所得殘餘物在乙酸乙酯(30體積)和水(5體積)之間分配，分離有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。所得殘餘物使用Biotage Isolera(340g矽膠柱，用100%庚烷洗提)來純化，得到所需化合物，其為白色固體。
參照反應式11階段3，將乙酸鉀(3當量)一次性加到攪拌的5-溴-7-氯-苯并呋喃(1當量)和雙-硼烷(1.1當量)於DMF(3體積)的溶液中。混合物用氮氣脫氣5分鐘，然後一次性加入Pd(dppf)2Cl2(0.3當量)，然後將混合物加熱至80℃並在氮氣下在該溫度攪拌18小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並在乙酸乙酯(20體積)和水(10體積)之間分配。兩相之懸浮液用玻璃纖維濾紙過濾並分離有機層，用水(3×)連續洗滌，然後乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。所得殘餘物使用Biotage Isolera(100g矽膠柱，用100%庚烷至50%DCM/50%庚烷洗提)來純化，得到所需化合物，其為白色固體。
參照反應式11階段4。將磷酸鉀(1.4當量)一次性加到攪拌的7-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼戊環-2-基)-苯并呋喃(1當量)和6-氯嘧啶-4-羧酸甲酯(2當量)於DMF(4體積)的溶液中。混合物用氮氣脫氣5分鐘，然後一次性加入Pd(dppf)2Cl2(0.2當量)，然後將混合物加熱至60℃並在氮氣 下在該溫度攪拌16小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並在乙酸乙酯(20體積)和水(10體積)之間分配。分離有機層，先後用水(10體積)和鹽水(10體積)洗滌，然後乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。所得殘餘物使用Biotage Isolera(50g矽膠柱，用100%庚烷至20%乙酸乙酯/50%庚烷洗提)來純化，得到所需化合物，其為白色固體。
參照反應式11階段5，將NaOH(1.5當量)一次性加到攪拌的6-(7-氯-苯并呋喃-5-基)-嘧啶-4-羧酸甲酯(1.0當量)於THF(8體積)的溶液中且將混合物在室溫攪拌16小時。然後過濾收集所得析出物，用水(1體積)和DCM(2體積)洗滌，然後真空乾燥。然後將該固體懸浮在HCl(2M溶液，6體積)和乙腈(6體積)中，加熱至80℃直到完全溶解，然後冷卻至室溫。減壓除去乙腈並過濾收集固體析出物，用水(1體積)洗滌，然後在真空烘箱中乾燥過夜，得到所需化合物的鹽酸鹽，其為白色固體。
以下化合物基本如上所述來製備。
(實施例12)
反應式12
參照反應式12階段1，將碳酸鉀(2M溶液，52.0ml，104.0mmol)一次性加到攪拌的3,4-二氯苯基硼酸(6.9g,37.0mmol)和4,6-二氯-5-甲基嘧啶(8.5g，52.0mmol)於二烷(150ml)的溶液中。混合物用氮氣脫氣5分鐘，然後一次性加入四(三苯基膦)鈀(3.0g，3.0mmol)，然後將混合物加熱至90℃並在氮氣下在該溫度攪拌16小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。將所得殘餘物溶解在DCM(500ml)中，先後用水(500ml)和鹽水(500ml)洗滌，然後乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。所得殘餘物以快速管柱層析(洗提：6%EtOAc，94%庚烷)來純化，得到所需化合物(6.05g，42%產率)，其為白色固體。δH(500MHz,DMSO)8.91-9.00(1H,m)7.88-7.96(1H,m)7.76-7.88(1H,m)7.58-7.69(1H,m)2.36(3H,s)。Tr=2.30 min m/z(ES+)(M+H+)275,277。
參照反應式12階段2，將三乙胺(6.1ml，44.0mmol)一次性加到以下量熱器中，所述量熱器裝有攪拌的4-氯-6-(3,4-二氯-苯基)-5-甲基-嘧啶(5.95g，22.0mmol)於甲醇(80ml)的溶液。混合物用氮氣脫氣5分鐘，然後一次性加熱 Pd(dppf)2Cl2(0.9g，1.0mmol)，將量熱器密封，用一氧化碳加壓(5巴)並加熱至50℃過夜。然後將反應混合物冷卻至室溫，用甲醇稀釋並濃縮。將所得殘餘物溶解在DCM(300ml)中並先後用水(250ml)和鹽水(250ml)洗滌。分離有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮且所得殘餘物以快速管柱層析(洗提：40%EtOAc，60%庚烷)來純化，得到所需化合物(5.2g，80%產率)，其為白色固體。δH(500MHz,DMSO)9.19(1H,s)7.92-7.97(1H,m)7.79-7.85(1H,m)7.63-7.70(1H,m)3.95(3H,s)2.30-2.42(3H,m)。Tr=2.10min m/z(ES+)(M+H+)297,299。
參照反應式12階段3，將NaOH(2M溶液，1.1ml，2.0mmol)一次性加到攪拌的6-(3,4-二氯-苯基)-5-甲基-嘧啶-4-羧酸甲酯(0.32g，1.0mmol)於THF(10ml)的溶液中且將混合物在室溫攪拌16小時。然後過濾收集所得析出物，用水(1ml)和DCM(20ml)洗滌，然後真空乾燥。然後將該固體混懸在HCl(2M溶液，60ml)和乙腈(60ml)中，加熱至80℃直到完全溶解，然後冷卻至室溫。減壓除去乙腈並過濾收集固體析出物，用水(10ml)洗滌，然後在真空烘箱中乾燥過夜，得到所需化合物的鹽酸鹽(0.22g，75%產率)，其為白色固體。
以下化合物基本如上所述來製備。
(實施例13)
參照反應式13階段1，將碳酸氫鈉(0.46g，5.0mmol)一次性加到攪拌的5-溴甲基-6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-羧酸甲酯(0.24g，0.64mmol)於DMSO(5ml)的溶液中且將混合物在氮氣下在室溫攪拌20小時。然後將混合物在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之間分配，分離有機層且水層用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。合併有機層，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮且所得殘餘物用乙醚研磨。過濾收集所得析出物並真空乾燥，得到所需化合物(0.08g，45%產率)，其為橙色固體。
參照反應式13階段2，將甲氧化鈉(0.02g，0.36mmol)一 次性加到攪拌的4-(3,4-二氯-苯基)-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-7-酮(0.05g，0.18mmol)於甲醇(5ml)的溶液中且將混合物在氮氣下在室溫攪拌20小時。然後加入氫氧化鈉(2M溶液，0.05ml，0.89mmol)且將混合物加熱至70℃且在該溫度再攪拌4小時。然後將反應混合物冷卻至室溫且過濾收集所得析出物，用甲醇(5ml)洗滌並真空乾燥，得到所需化合物(0.01g，5%產率)，其為灰白色固體。
參照反應式13階段3，將甲氧化鈉(0.03g，0.53mmol)一次性加到攪拌的5-溴甲基-6-(3,4-二氯-苯基)-嘧啶-4-羧酸甲酯(0.1g，0.26mmol)於甲醇(5ml)的溶液中且將混合物在氮氣下在室溫攪拌20小時。然後濃縮混合物且將所得殘餘物吸收在DCM(10ml)中。溶液先後用水(2×50ml)和鹽水(2×50ml)洗滌，然後分離，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。所得殘餘物以快速管柱層析(洗提：100%DCM至99%DCM：1%甲醇)來純化，得到所需化合物(0.02g，20%產率)，其為白色固體。Tr=2.11 min m/z(ES+)(M+H+)327,329。
參照反應式13階段4。將氫氧化鈉(0.05ml，0.1mmol)一次性加到攪拌的6-(3,4-二氯苯基)-5-(甲氧基甲基)嘧啶-4-羧酸甲酯(0.1g，0.26mmol)於THF(5ml)的溶液中且將混合物在氮氣下在室溫攪拌20小時。然後過濾收集所得析出物，用水(1ml)洗滌並真空乾燥，得到所需化合物(0.004g，15%產率)，其為白色固體。
以下化合物基本如上所述來製備。
(實施例14)
參照反應式14階段1，將2,2-二甲基丙醯氯(0.07ml，0.53mmol)滴加到攪拌的6-(3-氯-4-環丙氧基-苯基)-嘧啶-4-羧酸(0.15g，0.48mmol)於THF(10ml)的溶液中且將混合物在室溫攪拌2小時。然後將混合物逐份加到(1R)-1-[(3aR,5R,6S,6aR)-6-羥基-2,2-二甲基-四氫-2H-呋喃并[2,3-d][1,3]二氧戊環-5-基]乙烷-1,2-二醇(0.32g，1.44mmol)於吡啶(10ml)的溶液中且將反應混合物在氮氣下在室溫攪拌18小時。將所得混合物濃縮且將殘餘物在DCM(50ml)和水(20ml)之間分配。分離有機層，乾燥(MgSO4)，過濾並濃 縮。然後所得殘餘物以快速管柱層析(洗提：100%乙酸乙酯)來純化，得到所需化合物(0.095g，34%產率)，其為無色油狀物。Tr=1.95 min m/z(ES+)(M+H+)493。
參照反應式14階段2，將4M HCl的二烷溶液(5ml)一次性加到攪拌的6-(3-氯-4-環丙氧基-苯基)-嘧啶-4-羧酸6-羥基-2,2-二甲基-四氫-呋喃并[2,3-d][1,3]二氧戊環-5-基甲基酯(0.095g，0.19mmol)於二烷(2ml)的溶液中且將混合物在室溫攪拌過夜。濃縮所得混合物，然後所得殘餘物以製備性HPLC來純化，得到標題化合物(0.01g，13%產率)，其為無色玻璃狀物。
(實施例15)
參照反應式15階段1，將三乙胺(19.01ml，146.92mmol) 滴加到丁-2-快二酸二乙酯(25.0g，146.92mmol)和甲脒鹽酸鹽(11.83g，146.92mmol)於乙腈(500mL)的溶液中。將所得紅色溶液在80℃加熱2.5小時。然後反應混合物使用飽和NaCl/冰浴來冷卻至5℃且將反應混合物在該溫度攪拌25分鐘。然後抽吸收集所得固體析出物並在燒結漏斗上在室溫真空乾燥30分鐘，然後在真空烘箱中在室溫乾燥3小時，得到所需化合物(21.3g，86%產率)，其為淺棕色固體。Tr=0.85 min(3.5分鐘方法)m/z(ES+)(M+H+)169。
參照反應式15階段2，在兩頸燒瓶中將6-羥基嘧啶-4-羧酸乙酯(21.3g，126.67mmol)溶解在無水DMF(100mL)中。燒瓶用氮氣氣流吹洗同時在冰浴中冷卻10分鐘。然後歷時20分鐘滴加亞硫醯氯(15.6mL，215.6mmol)，然後溫熱至室溫並在氮氣下攪拌2小時。然後將反應混合物小心倒在~100mL冰水上。加入TBME(100mL)，分離有機層且水層再用TBME(3×100mL)萃取。合併的有機層先後用水(2×100mL)和鹽水(100mL)洗滌，然後乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到所需化合物(8.8g，37%產率)，其為淺橙色粉末。δH(500MHz,DMSO)9.23(d,J=0.95Hz,1H),8.16(d,J=1.10Hz,1H),4.39(q,J=7.09Hz,2H),1.34(t,J=7.17Hz,3H)。Tr=1.43min(3.5分鐘方法)m/z(ES+)(M+H+)187。
參照反應式15階段3，將磷酸鉀(1.12g，5.63mmol)一次性加到攪拌的2-(2H-1,3-苯并二氧戊環-5-基)-4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧雜硼戊環(0.93g，3.75mmol)和6-氯吡啶-4-羧酸乙酯(0.7g，3.75mmol)於DMF(20mL)的溶液中。混合物用氮氣脫氣5分鐘，然後一次性加入Pd(dppf)2Cl2(0.14g，0.19mmol)，然後將混合物加熱至80℃並在氮氣下在該溫度攪拌16小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並在乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)之間分配。分離有機層，先後用水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，然後乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。所得棕色固體以快速管柱層析(洗提：40%EtOAc，60%庚烷)來純化，得到所需化合物(0.31g，31%產率)，其為白色固體。Tr=1.87 min m/z(ES+)(M+H+)273。
參照反應式15階段4，將NaOH(2M溶液，0.63mL，1.27mmol)一次性加到攪拌的6-(2H-1,3-苯并二氧戊環-5-基)嘧啶-4-羧酸乙酯(0.31g，1.15mmol)於THF(10mL)的溶液中且將混合物在室溫攪拌16小時，然後加熱回流2小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並過濾收集所得析出物，用THF(20mL)洗滌，然後真空乾燥，得到所需化合物(0.17g，56%產率，>99%純度)，其為白色固體。
以下化合物基本如上所述來製備。
(實施例16)
參照反應式16階段1，歷時15分鐘將過硫酸氫鉀(oxone)溶液(0.25g，0.40mmol)於水(12mL)的溶液逐份加到攪拌的6-[3-氯-4-(甲基硫基)苯基]嘧啶-4-羧酸乙酯(0.25g，81mmol)於丙酮(12mL)中的溶液中且將所得混合物在氮氣下在室溫攪拌18小時。然後將反應混合物在水(20mL)和乙酸乙酯(50mL)之間分配。分離有機層且水層再用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。然後乾燥(MgSO4)合併的有機萃取物，過濾並濃縮。所得殘餘物用Biotage Isolera(15%乙酸乙酯，90%庚烷至100%乙酸乙酯)純化，得到所需化合物(0.2g，76%產率)，其為白色固體。δH(500MHz,DMSO-d6)9.48(d,J=1.20Hz,1H),8.66(d,J=1.22Hz,1H),8.56(dd,J=1.64,8.22Hz,1H),8.48(d, J=1.58Hz,1H),8.02(d,J=8.21Hz,1H),4.43(q,J=7.11Hz,2H),2.87(s,3H),1.38(t,J=7.11Hz,3H)。Tr=1.64 min m/z(ES+)(M+H+)325,327。
參照反應式16階段2，將NaOH(2M溶液，0.33mL，0.66mmol)一次性加到攪拌的6-(3-氯-4-甲亞磺醯基苯基)嘧啶-4-羧酸乙酯(0.19g，0.61mmol)於THF(30mL)的溶液中且將混合物在室溫攪拌7小時。然後過濾收集所得析出物，用THF(10mL)洗滌，然後真空乾燥，得到所需化合物(0.17g，84%產率，>99%純度)，其為白色固體。
以下化合物基本如上所述來製備。
(實施例17)
參照反應式17階段1，歷時1小時將環丙基溴化鎂(0.5M於THF的溶液，100.0mL，50.0mmol)逐份加到冷的(-78℃)攪拌的4-溴-2-氯苯甲醛(5.5g，25.0mmol)於THF(100mL)的溶液中且將混合物攪拌1小時，然後溫熱至室溫並再攪拌18小時。然後反應加入飽和氯化銨(100mL)來淬滅且混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合併的有機萃取物用水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，然後乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。所得殘餘物以快速管柱層析(洗提：10%乙酸乙酯，90%庚烷)來純化，得到所需化合物(5.05g，77%產率)，其為淺黃色油狀物。δH(500MHz,DMSO)7.66(d,J=1.89Hz,1H)7.50-7.60(m,2H)5.43(寬單峰，1H)4.59(d,J=5.20Hz,1H)1.04-1.15(m,1H)0.29-0.46(m,4H)。
參照反應式17階段2，將乙酸鉀(3.72g，40.0mmol)一次性加到攪拌的(4-溴-2-氯苯基)(環丙基)甲醇(3.3g，1.3mmol)和雙-硼烷(3.85g，1.5mmol)於DMSO(35mL)的溶液中。混合物用氮氣脫氣5分鐘，然後一次性加入Pd(dppf)2Cl2(0.46g，0.6mmol)，然後將混合物加熱至80℃並在氮氣下在該溫度攪拌16小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並在乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)之間分配。兩相混懸液用玻璃纖維濾紙過濾並分離有機層，用水(3×100mL)連續洗滌，然後乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。所得殘餘物以快速管柱層析(洗提：80%庚烷，20%DCM和2mL三乙胺)來純 化，得到所需化合物(3.5g，90%產率)，其為無色油狀物。δH(500MHz,DMSO)7.61(s,2H)7.56(s,1H)5.39(d,J=4.41Hz,1H)4.66(t,J=5.20Hz,1H)1.24-1.36(m,12H)1.05-1.12(m,1H)0.24-0.47(m,4H)。
參照反應式17階段3，將磷酸鉀(1.03g，4.8mmol)一次性加到攪拌的[2-氯-4-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基](環丙基)甲醇(1.0g，3.2mmol)和6-氯嘧啶-4-羧酸乙酯(0.73g，3.89mmol)於DMF(20mL)的溶液中。混合物用氮氣脫氣5分鐘，然後一次性加入Pd(dppf)2Cl2(0.13g，0.16mmol)，然後將混合物加熱至60℃並在氮氣下在該溫度攪拌16小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並在乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)之間分配。分離有機層，先後用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，然後乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。所得紅色膠狀物以快速管柱層析(洗提：40%EtOAc，60%庚烷)來純化，得到所需化合物(0.74g，65%產率)，其為無色油狀物。δH(500MHz,DMSO)9.42(d,J=1.10Hz,1H)8.57(d,J=1.10Hz,1H)8.22-8.36(m,2H)7.79(d,J=8.20Hz,1H)5.52(寬單峰，1H)4.72(d,J=5.99Hz,1H)4.43(q,J=7.09Hz,2H)1.38(t,J=7.09Hz,3H)1.15-1.22(m,1H)0.29-0.53(m,4H)。Tr=2.27 min m/z(ES+)(M+H+)321。
參照反應式17階段4，將NaOH(2M溶液，0.24mL，0.48mmol)一次性加到攪拌的6-{3-氯-4-[環丙基(羥基)甲基] 苯基}嘧啶-4-羧酸乙酯(0.16g，0.48mmol)於THF(2mL)的溶液中且將混合物在室溫攪拌16小時。然後過濾收集所得析出物，用水(1mL)和DCM(20mL)洗滌，然後真空乾燥，得到所需化合物(0.065g，41%產率)，其為白色固體。
參照反應式17階段5，將戴斯-馬丁高碘劑(Dess-Martin Periodinane)(0.36g，1.08mmol)逐份加到冷的(0℃)攪拌的6-{3-氯-4-[環丙基(羥基)甲基]苯基}嘧啶-4-羧酸(0.36g，1.08mmol)於DCM(3mL)的溶液中且將混合物溫熱至室溫並攪拌18小時。然後將混合物在DCM(20mL)和飽和碳酸氫鈉(20mL)之間分配。分離有機層，用水(100mL)和鹽水(50mL)洗滌，然後乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。所得殘餘物以快速管柱層析(洗提：20%乙酸乙酯，80%庚烷)來純化，得到所需化合物(0.26g，74%產率)，其為白色固體。
以下化合物基本如上所述來製備。
(實施例18)
反應式18
參照反應式18階段1，攪拌的4-溴-2-氯苯甲醛(0.51g，2.32mmol)於無水二烷(2.5mL)和無水DMF(0.60mL)的混合物的溶液中加入4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二-1,3,2-二氧雜硼戊環(0.64g，2.52mmol)和乙酸鉀(0.7g，7.13mmol)。將混合物脫氣，然後加入1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(1：1)(0.08g，0.11mmol)。再將混合物脫氣，然後在氮氣下加熱至80℃且保持3小時。向冷卻的反應混合物中加入水(30mL)和EtOAc(15mL)；然後有機層用水和鹽水的3：1混合物(2×40mL)和鹽水(5mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。然後將所得殘餘物吸附到矽膠(1.6g)上並以乾燥快速層析(0-20%EtOAc/庚烷)來純化，得到所需化合物(0.25g，37%產率@90%NMR純度)，其為白色部分固體。Tr=1.46 min(63%)和2.45 min(30%)m/z(ES+)(M+H+)無離子化。
參照反應式18階段2，經脫氣的攪拌的6-氯嘧啶-4-羧酸乙酯(0.17g，0.9mmol)和2-氯-4-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲醛(0.22g，0.81mmol)於二烷(2.5mL)的溶液中加入2M K2CO3(1.25mL)。然後加入Pd(PPh3)4(57mg，0.05mmol)且再將反應混合物脫氣，然後在氮氣下加熱至90℃且保持2小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。然後加入水 (5mL)並過濾固體，用水(2mL)和丙酮(3×2mL)洗滌並真空乾燥。將固體混懸在EtOAc(30mL)和1N HCl(10mL)的混合物中，然後加熱以實現部分溶解。然後對冷卻的兩相系統進行超聲波處理以達成完全溶解。水層用EtOAc(10mL)反萃取；合併的有機物用鹽水(5mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到所需化合物(0.1g，42%產率@85%純度)，其為米色固體。Tr=1.58 min m/z(ES+)(M+H+)263/265。
參照反應式18階段3，在室溫於攪拌的6-(3-氯-4-甲醯基苯基)嘧啶-4-羧酸(93mg，0.35mmol)於1,2-二氯乙烷(5mL)的懸浮液中加入二甲胺(2M於THF的溶液，0.53mL)，然後加入分子篩和三乙醯氧基硼氫化鈉(125mg，0.59mmol)。1.5小時後，加入乙酸(31μl，0.54mmol)且將反應混合物在室溫攪拌2.5天。再加入二甲胺(2M於THF中的溶液，1.0mL)和三乙醯氧基硼氫化鈉(130mg)且將混合物攪拌6小時，然後再加入二甲胺(2M於THF中，1.0mL)、三乙醯氧基硼氫化鈉(130mg)和AcOH(62μL)。然後將混合物攪拌18小時。過濾反應混合物並濃縮濾液。於所得殘餘物中加入1：1(v/v)MeCN：水的溶液(0.5mL)，然後滴加濃HCl(0.5mL)。粗產物溶解且以製備性HPLC(乙腈和水)來純化，得到14mg灰白色固體。固體如下進一步純化：在TBME(1mL)中進行超聲波處理並過濾收集。固體用TBME(4×1mL)洗滌並乾燥，得到所需化合物(7.8mg，7.9%產率@95%純度)，其為灰 白色固體。
以下化合物基本如上所述來製備。
(實施例19)
參照反應式19階段1，將4-溴-2-氯苯胺(2.0g，9.69mmol)、1,4-二溴丁烷(2.31ml，19.4mmol)、碳酸鉀(2.68g，19.4mmol)、水(25mL)和二烷(10mL)在劇烈攪拌下加熱至100℃過夜。將反應混合物冷卻，然後用EtOAc(2×25mL)萃取。合併的有機物用鹽水(15mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到橙色油狀物。進行管柱層析(洗提：0-20%EtOAc/庚烷)，得到所需化合物(1.16g，45%產率)，其為黃色油狀物。δH(500MHz,DMSO-d6)7.48(d,J=2.36Hz,1H),7.33(dd,J=2.36,8.83Hz,1H),6.87(d,J=8.83Hz,1H),3.29-3.33(m,4H),1.87(td,J=3.43,6.38Hz, 4H)。Tr(3min)=2.68 min m/z(ES+)(M+H)+ 260,262。
參照反應式19階段2，將乙酸鉀(1.31g，13.4mmol)、雙(并)二硼(1.36g，5.32mmol)和1-(4-溴-2-氯苯基)吡咯啶(1.16g，4.45mmol)懸浮在DMSO(15mL)中。溶液用氮氣脫氣5分鐘。加入PdCl2(dppf)2(0.16g，0.22mmol)且將反應混合物加熱至80℃且保持3小時。將反應混合物冷卻至室溫。向反應混合物中加入水(30mL)且水相用EtOAc(5×20mL)萃取。合併的有機層用水(100mL)和鹽水(50mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到黑色油狀物。進行管柱層析(洗提：8%EtOAc/庚烷)，得到所需化合物(1.14g，83%產率)，其為淺黃色油狀物。Tr(3min)=2.70 min m/z(ES+)(M+H)+ 307。
參照反應式19，階段3和4如反應式15中所述而進行。
以下化合物基本如上所述來製備。
(實施例20)
反應式20
參照反應式20階段1，在室溫具有滴液漏斗、溫度計和氮氣起泡器(無氮氣輸入)的三頸燒瓶中將4-溴-2-氯苯酚(5.0g，0.024mol)完全溶解在乙酸(25mL)中。歷時約15分鐘緩慢滴加硝酸(70%，2.9mL，0.048mol)且保持溫度低於30℃。反應混合物變為橙色並伴有橙色析出物。將反應混合物在20℃再攪拌4小時。然後經由吸量管將反應混合物小心轉移到約50mL冰上。冰已融化後，過濾黃色析出物並用水(50mL)洗滌。將黃色固體真空風乾1小時，然後溶解在DCM中並乾燥負載到5.5g矽膠上。化合物以快速管柱層析(洗提：100%庚烷至20%DCM/庚烷至40%DCM/庚烷至50%DCM/庚烷)來純化，得到所需化合物(4.38g，72%產率@100%UV純度)，其為黃色固體。Tr=1.97 min m/z(ES+)無離子化。
參照反應式20階段2，將4-溴-6-氯-2-硝基苯酚(4.38g，17.35mmol)溶解在乙醇(120mL)中。加入水(28mL)和飽和氯化銨水溶液(28mL)，然後加入鐵粉(7.75g，139mmol)。將反應混合物加熱至50℃並攪拌1小時，然後將反應混合物冷 卻至室溫並用矽藻土墊(約5cm在Jones管中)過濾，先後用50mL EtOH和過量的EtOAc洗滌直到液體變為澄清。有機層用水(50mL)洗滌。水相用EtOAc(2×200mL)反萃取。合併的有機萃取物用鹽水(20mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。將所得殘餘物乾燥負載到5g矽膠上並以快速管柱層析(洗提：0-30%EtOAc/庚烷)來純化，得到所需化合物(2.76g，72%產率@100%UV純度)，其為淺棕色固體。Tr=1.65 min m/z(ES+)(M+H+)222/224/226。
參照反應式20階段3，將2-胺基-4-溴-6-氯苯酚(2.66g，11.96mmol)溶解在原乙酸三乙酯(24mL)中。加入pTSA一水合物(0.068g，0.359mmol)且將反應混合物在140℃攪拌過夜。然後將反應混合物冷卻至室溫且過濾收集所得固體並在室溫抽吸乾燥2小時，得到標題化合物(1.58g，54%產率@100%UV純度)，其為白色固體。Tr=2.07 min m/z(ES+)(M+H+)246/248。
參照反應式20，階段4、5和6如反應式15中所述而進行。
以下化合物基本如上所述來製備。
(實施例21)
參照反應式21階段1，在氮氣下歷時15分鐘將4-溴-2-氯苯酚(10.0g，48.0mmol)於無水DMF(30mL)的溶液加到攪拌的冷卻至0℃的氫化鈉(2.31g，58.0mmol)於DMF(20mL)的懸浮液中並繼續攪拌30分鐘。在0℃滴加3-溴丙-1-烯(7.00g，58.0mmol)。1小時後，將混合物溫熱至室溫，然後攪拌3小時。用冰進行冷卻下歷時10分鐘加入飽和NH4Cl水溶液(50mL)並濃縮混合物。殘餘物用水(100mL)處理且混合物用乙酸乙酯(3×120mL)萃取。將合併的經乾燥(Na2SO4)有機萃取物濃縮，得到油狀物，其含有DMF。油狀物於乙酸乙酯(100mL)的溶液用水(100mL)洗滌並乾燥(Na2SO4)，濃縮有機層，得到所需化合物(11.6g，87%產率)，其為無色油狀物。δH(500MHz,CDCl3)7.50(d,J=2.40Hz,1H),7.30(dd,J=2.40,8.77Hz,1H),6.79(d,J=8.78Hz,1H),6.04(ddt, J=5.10,10.38,17.14Hz,1H),5.45(dd,J=1.44,17.26Hz,1H),5.32(dd,J=1.33,10.57Hz,1H),4.59(d,J=5.10Hz,2H)。
參照反應式21階段2，將1-烯丙基氧基-4-溴-2-氯-苯(90%，11.6g，42mmol)於均三甲苯(200mL)的溶液在氮氣下在攪拌下在190℃加熱48小時。濃縮反應混合物並以管柱層析(洗提：0-10%EtOAc/庚烷)來純化，得到所需化合物(4.66g，36%產率)，其為無色油狀物。Tr(3min)=2.22 min m/z(ES+)(M+H+)245,247。
參照反應式21階段3，在室溫將高碘酸鈉(9.04g，42.3mmol)加到攪拌的2-烯丙基-4-溴-6-氯-苯酚(5.23g，21.1mmol)、THF(100mL)和水(100mL)的混合物中。5分鐘後，加入四氧化鋨(13.5ml濃度為0.157M的水溶液，2.1mmol)並繼續攪拌1.5小時。將混合物倒入鹽水(100mL)中且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取並合併，乾燥(Na2SO4)，濃縮有機萃取物，得到深色油狀物。將在氮氣下攪拌的深色油狀物於甲醇(100mL)中的溶液冷卻至0℃且歷時20分鐘用硼氫化鈉(2.40g，63.4mmol)分小份處理且保持溫度為0至10℃。攪拌16小時後，濃縮混合物，用1M鹽酸水溶液(80mL)處理並用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。將合併的經乾燥(Na2SO4)有機萃取物濃縮且殘餘物以管柱層析(洗提：5-40%EtOAc/庚烷)來純化，得到所需化合物(1.60g，27%產率)，其為無色油狀物。Tr(3min)=1.81 min m/z(ES+)(M+H+)249,251。
參照反應式21階段4，在氮氣下在用冰進行冷卻下將DIAD(1.52ml，7.70mmol)加到攪拌的4-溴-2-氯-6-(2-羥基-乙基)-苯酚(1.49g，5.92mmol)和三苯基膦(2.02g，7.70mmol)於無水THF(1.5mL)的溶液中。在室溫攪拌16小時後，蒸發溶液且殘餘油狀物以管柱層析(洗提：0-10%EtOAc/庚烷)來純化，得到所需化合物(1.20g，68%產率)，其為無色油狀物。Tr(3min)=2.27 min m/z(ES+)無離子化。
參照反應式21，階段5、6和7如反應式15中所述而進行。
以下化合物基本如上所述來製備。
(實施例22)
參照反應式22階段1，在室溫將4-溴-2-氯苯酚(14.0g， 0.067mol)溶解在乙酸(75mL)中。歷時約30分鐘滴加硝酸(70%，8.00ml，0.145mol)且保持溫度為約20-22℃。在室溫保持1小時後，經由吸量管將反應混合物小心轉移到約100mL冰上。冰融化後，過濾黃色析出物且用非常小體積的水洗滌。將黃色固體抽吸乾燥。以乾燥快速層析(洗提：0-50%DCM/庚烷)來純化，得到所需化合物(12.0g，70%產率)，其為黃色粉末。δH(500MHz,DMSO)11.35(寬單峰，1H)8.09(d,J=2.52Hz,1H)8.07(d,J=2.52Hz,1H)。Tr(3min)=1.97 min m/z(ES+)無離子化。
參照反應式22階段2，將4-溴-2-氯-6-硝基苯酚(12.0g，47.5mmol)溶解在乙醇(350mL)中。加入水(80mL)和飽和氯化銨水溶液(80mL)，然後加入鐵粉(21.2g，380mmol)。將反應混合物加熱至50℃並攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫並用經預洗滌的矽藻土墊過濾且用100mL EtOH洗滌，然後用過量的EtOAc(約1.5 l)洗滌直到液體變為澄清。濃縮濾液以除去有機溶劑。於含水殘餘物中加入EtOAc(約400mL)並分離各層。有機相用水(150mL)和鹽水(100mL)洗滌。水層用EtOAc(2×150mL)反萃取。對合併的有機物進行過濾以除去淺棕色固體且蒸乾，得到紫色固體。進行乾燥快速層析(洗提：0-30%EtOAc/庚烷)，得到所需化合物(6.5g，61%產率)，其為淺色固體。δH(500MHz,DMSO)9.01(寬單峰，1H)6.71(d,J=2.36Hz,1H)6.66(d,J=2.36Hz,1H)5.23(寬單峰， 2H)。Tr(3min)=1.70 min m/z(ES+)(M+H)+ 222,224,226。
參照反應式22階段3，將2-胺基-4-溴-6-氯苯酚(2.04g，9.18mmol)溶解在DCM(無水，30ml)中。加入三乙胺(1.6ml，11.5mmol)且將反應混合物在氮氣下在室溫攪拌1小時。將反應混合物在冰浴中冷卻15分鐘，然後歷時20分鐘滴加環丙基甲醯氯(0.700mL，7.65mmol)。將反應混合物逐漸溫熱至室溫並在室溫攪拌2小時。將反應混合物在冰浴中冷卻並再滴加0.2當量醯氯。將反應混合物溫熱至室溫並在室溫攪拌2小時。於反應混合物中先後加入DCM(20mL)和水(50mL)。分離有機層和水層。有機層用水(3×50mL)和鹽水(30mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到所需產物，其不經進一步純化即使用。
參照反應式22階段4，將N-(5-溴-3-氯-2-羥基苯基)環丙基甲醯胺、環丙基羧酸2-胺基-4-溴-6-氯苯基酯和環丙基羧酸4-溴-2-氯-6-環丙基甲醯胺基苯基酯4：1：1的粗產物混合物(2.77g)溶解在甲苯(30mL)中。加入TsOH一水合物(2.54g，13.4mmol)且將反應混合物在115℃攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮，得到棕色油狀物。將殘餘物重新溶解在EtOAc(100mL)中。溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×100mL)、水(3×100mL)和鹽水(50mL)洗滌並乾燥(MgSO4)。過濾並濃縮，得到棕色油狀物。進行管柱層析(洗提：0-10%EtOAc/庚烷)，得到所需化合物(1.18g，42%)，其 為橙色結晶固體。δH(500MHz,DMSO)7.85(d,J=1.73Hz,1H)7.68(d,J=1.58Hz,1H)2.27-2.40(m,1H)1.08-1.38(m,4H)。Tr(3min)=2.38 min m/z(ES+)(M+H)+ 272,274。
參照反應式22，階段5、6和7如反應式15中所述而進行。
以下化合物基本如上所述來製備。
(實施例23)
參照反應式23階段1，將2-胺基-4-溴-6-氯苯酚(2.50g，11.2mmol)溶解在THF(30ml)中。加入CDI(2.73g，16.9mmol)且將反應混合物在65℃攪拌。2小時後，將反應混合物冷卻至室溫並濃縮，得到橙色固體。將殘餘物重新溶解在EtOAc(100mL)且有機相用水(50mL)、2M HCl(3×50mL)、水 (100mL)和鹽水(20mL)洗滌且乾燥(MgSO4)。過濾並濃縮，得到所需化合物(2.7g，97%產率)，其為白色固體。δH(500MHz,DMSO-d6)12.01(寬單峰，1H)7.44(d,J=1.73Hz,1H)7.26(d,J=1.73Hz,1H)。Tr(3min)=1.87 min m/z(ES-)(M-H)- 246,248。
參照反應式23階段2，將5-溴-7-氯-2,3-二氫-1,3-苯并唑-2-酮(0.60g，2.4mmol)溶解在無水DMF(10mL)中且將反應混合物在冰浴中冷卻。逐份加入氫化鈉(60%於油中，0.15g,3.6mmol)且將反應混合物在冰浴中攪拌1小時。加入碘甲烷(0.18ml，0.29mmol)且將反應混合物在室溫攪拌2小時。將反應混合物在冰水浴中冷卻。先後小心加入水(5mL)和EtOAc(20mL)。分離各層。水層用EtOAc(2×15mL)反萃取。合併的有機層用水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌並乾燥(MgSO4)。過濾並濃縮，得到無色油狀物。進行管柱層析(洗提：0-20%EtOAc/庚烷)，得到所需化合物(540mg，85%產率)，其為粉色固體。δH(500MHz,CDCl3)7.30(d,J=1.73Hz,1H)7.03(d,J=1.73Hz,1H)3.41(s,3H)。Tr(3min)=1.97 min m/z(ES+)無離子化。
參照反應式23，階段3、4和5如反應式15中所述而進行。
以下化合物基本如上所述來製備。
(實施例24)
參照反應式24階段1，歷時1小時將甲基溴化鎂(1.4M於甲苯/THF中，1.5mL，0.046mol)滴加到冷的(-78℃)攪拌的4-溴-2-氯苯甲醛(5.0g，0.023mol)於THF(100mL)的溶液中且將混合物在氮氣下在該溫度攪拌1小時。然後歷時1小時將反應混合物溫熱至室溫，然後再攪拌1.5小時。然後將反應混合物在冰浴中冷卻至5℃並攪拌10分鐘，然後滴加飽和氯化銨(40mL)並在該溫度再繼續攪拌10分鐘，然後溫熱至室溫。然後所得混合物用乙酸乙酯(1×100mL)萃取，有機層先後用水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，然後乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。所得殘餘物以快速管柱層析(洗提：10%乙酸乙酯，90%庚烷)來純化，得到所需化合物(4.33g，81%產率)， 其為無色油狀物。δH(500MHz,DMSO)7.64(d,J=1.58Hz,1H)7.49-7.60(m,2H)5.47(d,J=3.00Hz,1H)4.96(dd,J=6.07,2.60Hz,1H)1.28(d,J=6.31Hz,3H)。
參照反應式24階段2，歷時5分鐘將氫化鈉(60%於油中，0.38g，9.6mmol)逐份加到冷的(0℃)攪拌的1-(4-溴-2-氯苯基)乙-1-醇(1.5g，6.4mmol)於DMF(15mL)的溶液中且將反應混合物在氮氣下在該溫度攪拌20分鐘。然後一次性加入碘甲烷(0.48mL，7.6mmol)並將反應混合物溫熱至室溫，然後再攪拌18小時。反應歷時10分鐘逐滴加入水(15mL)來淬滅且所得溶液用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合併的有機萃取物先後用水(100mL)和鹽水(10mL)洗滌，然後乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到所需化合物(1.5g，99%產率)，其為黃色油狀物。δH(500MHz,DMSO)7.71(d,J=1.89Hz,1H)7.60(dd,J=8.35,1.89Hz,1H)7.39(d,J=8.35Hz,1H)4.63(q,J=6.46Hz,1H)3.16(s,3H)1.26-1.38(m,3H)。
參照反應式24，階段3、4和5如反應式15中所述而進行。
以下化合物基本如上所述來製備。
(實施例25)
參照反應式25階段1，歷時10分鐘將[(1-乙氧基環丙基)氧基](三甲基)甲矽烷(5.6mL，27.85mmol)滴加到攪拌的4-溴-2-氯苯胺(5.0g，24.22mmol)於甲醇(50mL)和乙酸(95mL)混合物的溶液中且將所得溶液加熱至70℃並在該溫度攪拌4小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。然後將所得殘餘物溶解在THF(25mL)並滴加到冷的(0℃)攪拌的硼氫化鈉(1.87g，49.4mmol)和(乙醚)(三氟)硼(6.2mL，48.9mmol)於THF(50mL)的溶液中。然後將所得混合物加熱至70℃並在該溫度攪拌4小時，然後冷卻至室溫並靜置過夜。所得反應混合物加入水(100mL)來淬滅，然後用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合併的有機萃取物先後用水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，然後乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。所得殘餘物用Biotage Isolera(5%乙酸乙酯，95%庚烷)純化，得到所需化合物(4.8g，76%產率)，其為無色油狀物。Tr=2.44 min m/z(ES+)(M+H+)246/248。
參照反應式25階段2，將氫化鈉(60%於油中的分散液，0.29g，7.28mmol)一次性加到冷的(0℃)攪拌的4-溴-2-氯-N- 環丙基苯胺(1.4g，5.68mmol)於無水DMF(35mL)的溶液中且將所得溶液攪拌5分鐘。然後加入碘甲烷(0.35mL，5.62mmol)且將反應混合物攪拌10分鐘，然後溫熱至室溫並在氮氣下再攪拌6小時。所得反應混合物用乙酸乙酯(3×25mL)萃取且有機層先後用水(75mL)和鹽水(75ml)洗滌，然後乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。所得殘餘物以乾燥快速層析(洗提：100%庚烷)來純化，得到所需化合物(1.44g，78%產率)，其為無色油狀物。δH(500MHz,DMSO)7.56(d,J=2.36Hz,1H),7.46(dd,J=8.67,2.36Hz,1H),7.31(d,J=8.67Hz,1H),2.81(s,3H),2.53-2.58(m,1H),0.63-0.69(m,2H),0.27-0.33(m,2H)。
參照反應式25，階段3、4和5如反應式15中所述而進行。
以下化合物基本如上所述來製備。
(實施例26)
反應式26
參照反應式26階段1，將溴(0.54mL，10.4mmol)滴加到冷的(0℃)攪拌的2-胺基-3-氯苯酚(1.0g，6.97mmol)於DCM(50mL)的溶液中且將所得溶液溫熱至室溫並攪拌16小時。然後將反應混合物在冰浴中冷卻並加入溴(0.11mL，2.09mmol)，然後溫熱至室溫並再攪拌1小時。過濾收集所得固體析出物，懸浮在DCM(100mL)中並用飽和碳酸氫鈉(50mL)洗滌。取出有機層，先後用水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，然後乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，得到所需化合物(1.0g，64%產率)，其為紅色固體。δH(500MHz,DMSO)10.13(寬單峰，1H),6.89(d,J=2.21Hz,1H),6.75(d,J=2.21Hz,1H),4.82(寬單峰，2H)。
參照反應式26階段2，將對甲苯磺酸(0.02g，0.12mmol)一次性加到攪拌的2-胺基-5-溴-3-氯苯酚(0.9g，4.05mmol)於原乙酸三乙酯(10mL)的溶液中且將所得反應混合物加熱至140℃並在該溫度攪拌18小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並在水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)之間分配。取出有 機層，先後用水(10mL)、飽和碳酸氫鈉(2×20mL)和鹽水(10mL)洗滌，然後乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮。所得殘餘物用Biotage Isolera(0%乙酸乙酯，100%庚烷至40%乙酸乙酯，60%庚烷)純化，得到所需化合物(0.68g，48%產率)，其為紅色固體。δH(500MHz,CDCl3)7.58(d,J=1.42Hz,1H),7.50(d,J=1.58Hz,1H),2.61-2.73(m,3H)。
參照反應式26，階段3、4和5如反應式15中所述而進行。
以下化合物基本如上所述來製備。
(實施例27)
以下化合物基本如上所述來製備。
(實施例28)
以LC/MS來監測L-犬尿胺酸(KYN)被羥化以形成產物3-羥基-犬尿胺酸(3-OH-KYN)的一般操作如下所述。產物係使用MS多反應監測來量化。
主要試劑：
化合物：原液濃度：10mM於100%DMSO中
細胞系：CHO GST HIS KMO細胞系，1E4個細胞/孔/100μl於96孔細胞板中
基質：L-犬尿胺酸(Sigma：目錄號K3750，原液濃度：10mM於100mM磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)中)
測定條件：
培養基：OptiMem(血清減少的培養基1×，+L-麩胺醯胺+HEPES-酚磺酞；GIBCO：目錄號11058)
測定體積：200μl
板式：透明96孔板(Corning)
讀取：使用產物特異性MRM對產物(3-OH-KYN)進行量化
讀數器：LC/MS/MS
測定方案：
- 製備化合物於100%DMSO中的系列稀釋液(因數3)(最大濃度=6.67mM，100%DMSO)[8個點：6.67mM；2.22mM；0.74mM；0.247mM；0.082mM；0.027mM；0.009mM；0.003mM]
- 在OptiMem培養基中製備每種化合物濃度的300倍濃溶液(最大濃度為22.22μM，0.3%DMSO)
[22.2μM；7.41μM；2.47μM；0.82μM；0.27μM；0.09μM；0.03μM；0.01μM]
- 在培養基中製備濃度為1.1mM的基質(10mM)
- 抽出細胞板中的培養基
- 細胞用OptiMem(100μl/孔)洗滌並再次抽出
- 測定混合物：90μl OptiMem/孔+90μl每種濃度的化合物/孔
[最終化合物最大濃度：10μM；0.15%DMSO]
[最終化合物最小濃度：0.004μM；0.15%DMSO]
- 預培養：在37℃培養30分鐘
- 加入20μl/孔濃度為1.1mM的基質溶液(最終測定濃 度：100μM)
- 陽性對照：200μl OptiMem
- 陰性對照：180μl OptiMem+20μl 1.1mM基質
- 在37℃培養~24小時
- 將每個孔中的100μl轉移到透明96孔板(Corning)中
- 以100μl/孔加入10%三氯乙酸(TCA)於水中
- 以4000rpm將板離心3分鐘
- 產物以LC/MS來檢測(注射50μl/孔；對20μl樣品環進行2.5倍過充)
資料分析：IC50使用自動擬合算法(A+分析)來計算。
(實施例29)
以LC/MS來監測L-犬尿胺酸(KYN)被羥化以形成產物3-羥基-犬尿胺酸(3-OH-KYN)的方法如下所述。產物以多反應監測來量化。
主要試劑：
化合物：原液濃度：10mM於100%DMSO中
酵素：在Evotec從CHO-GST HIS KMO細胞中分離線粒體而製備的KMO酶
基質：L-犬尿胺酸(Sigma：目錄號K3750)
[原液濃度：10mM於100mM磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)中]
測定條件：
緩衝液：100mM磷酸鉀(pH 7.4)，200μM NADPH，0.4U/ml G6P-DH(葡萄糖-6-磷酸脫氫酶)，3mM G6P(D-葡萄糖-6-磷酸)
測定體積：40μl
板式：透明384孔板(Matrix)
讀取：使用產物特異性MRM對產物(3-OH-KYN)進行量化
讀數器：LC/MS/MS
測定方案：
-製備化合物於100%DMSO中的系列稀釋液(因數3)(最大濃度=10mM，100%DMSO)
[8個點：10mM；3.33mM；1.11mM；0.37mM；0.12mM；0.04mM；0.0137mM；0.0045mM；0.0015mM]
-在測定緩衝液中製備每種化合物濃度的3.33倍濃溶液(最大濃度為300μM，3%DMSO)
[濃度：300μM；100μM；33.3μM；11.1μM；3.70μM；1.23μM；0.41μM；0.137μM]
- 在測定緩衝液中製備濃度為1mM的基質(10mM)
- 測定混合物：4μl每種濃度的化合物/孔+24μl測定緩衝液/孔+8μl人KMO酶+4μl濃度為1mM的基質(最終濃度=100μM)
[最終化合物最大濃度：30μM；0.3%DMSO]
[最終化合物最小濃度：0.0137μM；0.3%DMSO]
- 陽性對照：4μl濃度為50μM的FCE28833於測定緩衝液[0.5%DMSO]中(最終測定濃度=5μM)+24μl測定緩衝液/孔+8μl人KMO酶+4μl濃度為1mM的基質(最終濃度=100μM)
- 陰性對照：28μl測定緩衝液/孔+8μl人KMO酶+4μl濃度為1mM的基質(最終濃度=100μM)
- 在室溫培養400min
- 以40μl/孔加入10%三氯乙酸/水以終止測定且使蛋白質析出
- 以4000rpm將板離心3分鐘
- 產物以LC/MS來檢測(注射50μl/孔；對20μl樣品環進行2.5倍過充)
資料分析：IC50使用自動擬合算法(A+分析)來計算。
(實施例30)
以LC/MS來監測L-犬尿胺酸(KYN)被羥化以形成產物3-羥基-犬尿胺酸(3-OH-KYN)的方法如下所述。產物以多反應監測(MRM方法)來量化。
主要試劑：
化合物：原液濃度：10mM於100%DMSO中
酵素：在Evotec如文獻中所述經分離線粒體自小鼠(4-6週齡)肝臟製備的KMO酶
基質：L-犬尿胺酸(Sigma：目錄號K3750，原液濃度：10mM 於100mM磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)中)
測定條件：
緩衝液：100mM磷酸鉀(pH 7.4)，200μM NADPH，0.4U/ml G6P-DH(葡萄糖-6-磷酸脫氫酶)，3mM G6P(D-葡萄糖-6-磷酸)
測定體積：40μl
板式：透明384孔板(Matrix)
讀取：使用產物特異性MRM對產物(3-OH-KYN)進行量化
讀數器：LC/MS/MS
測定方案：
-製備化合物於100%DMSO中的系列稀釋液(因數3)(最大濃度=10mM，100%DMSO)
[8個點：10mM；3.33mM；1.11mM；0.37mM；0.12mM；0.04mM；0.0137mM；0.0045mM；0.0015mM]
-在測定緩衝液中製備每種化合物濃度的3.33倍濃溶液(最大濃度為300μM，3%DMSO)
[濃度：300μM；100μM；33.3μM；11.1μM；3.70μM；1.23μM；0.41μM；0.137μM]
- 在測定緩衝液中製備濃度為1mM的基質(10mM)
- 測定混合物：4μl每種濃度的化合物/孔+24μl測定緩衝液/孔+8μl小鼠KMO酶+4μl濃度為1mM的基質(最終濃度 =100μM)
[最終化合物最大濃度：30μM；0.3%DMSO]
[最終化合物最小濃度：0.0137μM；0.3%DMSO]
- 陽性對照：4μl濃度為50μM的FCE28833於測定緩衝液[0.5%DMSO]中[最終測定濃度=5μM]+24μl測定緩衝液/孔+8μl小鼠KMO酶+4μl濃度為1mM的基質[最終濃度=100μM]
- 陰性對照：28μl測定緩衝液/孔+8μl小鼠KMO酶+4μl濃度為1mM的基質[最終濃度=100μM]
- 在室溫培養40分鐘
- 以40μl/孔加入10%三氯乙酸/水以終止測定且使蛋白質析出
- 以4000rpm將板離心3分鐘
- 產物以LC/MS來檢測(注射20μl/孔；對10μl樣品環進行2倍過充)
資料分析：IC50使用自動擬合算法(A+分析)來計算。
(實施例31)
使用與本文所述類似的操作來測定以下化合物的活性。
6-(2H-1,3-苯并二氧戊環-5-基)嘧啶-4-羧酸 101
＊醯胺的部分活性可能是由於酸前驅物的貢獻。
(實施例32：一般操作)
方法A醯胺偶合：在羧酸(1當量)於DMF的溶液中加入EDC．HCl(1當量)和HOBt(1至1.2當量)或HATU(1至1.2當量)。將反應混合物在環境溫度攪拌30分鐘，然後加入適當的胺(1當量)。反應以LCMS來監測至完成，然後將反應混合物倒入水中。過濾所得析出物，用水(×2)和庚烷(×2)洗滌並真空乾燥，得到目標化合物。若未形成析出物，則反應混合物用EtOAc(×3)萃取且合併的有機層用水(×2)和飽和NaCl水溶液(×2)洗滌，乾燥(Na2SO4或MgSO4)並真空除去溶劑，得到粗產物。以快速管柱層析、製備性HPLC或這二者的組合來純化。
方法B醯胺偶合：在氮氣下羧酸(1當量)於DCM(20體積)的溶液中加入草醯氯(3當量)和1滴DMF(催化)。將反應混合物在環境溫度攪拌30分鐘，然後真空除去溶劑。加入DCM(20體積)或THF(20體積)，然後加入所需胺(1至3當量)和三乙胺(2當量)或DIPEA(1.5當量)。將反應混合物在環境溫度攪拌。反應以LCMS來監測至完成，然後加入水。然後反應混合物用DCM萃取且有機層用水和飽和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4或MgSO4乾燥並真空除去溶劑，得到粗產物。快速管柱層析、製備性HPLC或這二者的組合或用 適當的溶劑進行研磨來純化。
方法C醯胺偶合：在羧酸(1當量)於DMF的溶液中加入EDC．HCl(1當量)和HOBt(1當量)。將反應混合物在環境溫度攪拌30分鐘，然後加入適當的胺。反應以LCMS來監測。完成後，將反應混合物倒入水中，然後析出物從溶液中析出且過濾，用水和庚烷洗滌並真空乾燥，得到目標化合物，或若未形成析出物，則反應混合物用EtOAc(3×)萃取且合併的有機層用水和飽和NaCl水溶液洗滌，乾燥(Na2SO4或MgSO4)並真空除去溶劑，得到粗產物。以快速管柱層析、製備性HPLC或這二者的組合來純化。
方法D醯胺偶合：在氮氣下羧酸(1當量)於DCM(20體積)的溶液中加入草醯氯(3當量)和DMF(催化)。將反應混合物在環境溫度攪拌30分鐘，然後真空除去溶劑。加入DCM(20體積)或THF(20體積)，然後加入所需胺(1至3當量)和三乙胺(2當量)且將反應混合物在環境溫度攪拌。反應以LCMS來監測至完成，然後加入水。然後反應混合物用DCM萃取且有機層用水和飽和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4或MgSO4乾燥並真空除去溶劑，得到粗產物。以快速管柱層析、製備性HPLC或這二者的組合或用適當的溶劑進行研磨來純化。
儘管已顯示和描述了一些具體例，但進行各種修改和替換並不背離本發明主旨和範圍。例如，出於構建申請專利範圍目的，所請範圍絕不能被理解為比其字面語言窄，因此說明 書中的例示性具體例不應當被讀取到申請專利範圍中。因此，應當理解的是，已說明性地描述了本發明，但不限制申請專利範圍所請之範圍。

Claims (7)

  1. 一種下式表示之化合物，其為6-(3-氯-4-環丙氧基-苯基)-嘧啶-4-羧酸： 或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 一種醫藥組成物，其包含申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及至少一醫藥上可接受之賦形劑。
  3. 一種申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽於製備醫藥組成物之用途，該醫藥組成物係用於治療由犬尿胺酸-3-單氧化酶活性媒介病症或障礙。
  4. 如申請專利範圍第3項之用途，其中，所述病症或障礙涉及神經退化性病理。
  5. 一種包裝醫藥組成物，其包含至少一申請專利範圍第2項之醫藥組成物，和使用該組成物治療患有由犬尿胺酸-3-單氧化酶活性媒介病症或障礙之個體的說明書。
  6. 如申請專利範圍第5項之包裝醫藥組成物，其中，所述病症或障礙為亨廷頓舞蹈症。
  7. 如申請專利範圍第3項之用途，其中，所述病症或障礙為亨廷頓舞蹈症。
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0916576A2 (pt) 2008-08-04 2017-06-27 Chdi Inc pelo menos uma entidade química, composição farmacêutica, e, método para tratar uma condição ou distúrbio.
MX364378B (es) 2011-08-30 2019-01-21 Chdi Foundation Inc Inhibidores de la quinurenina-3-monooxigenasa, sus composiciones farmaceuticas y metodos para uso.
EP2751086A4 (en) 2011-08-30 2015-09-16 Chdi Foundation Inc KYNURENINE-3-MONOOXYGENASE INHIBITORS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF AND METHOD OF USE THEREOF
SG11201406311UA (en) 2012-04-05 2014-11-27 Chdi Foundation Inc Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
JP2016536350A (ja) 2013-09-26 2016-11-24 シーエイチディーアイ ファウンデーション，インコーポレーテッド キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼ阻害薬、医薬組成物、及びこれらの使用方法
EP3049389B1 (en) * 2013-09-26 2019-08-07 CHDI Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
GB201322512D0 (en) * 2013-12-19 2014-02-05 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
US10047075B2 (en) * 2014-01-24 2018-08-14 Purdue Pharma L.P. Pyridines and pyrimidines and use thereof
MX2017000779A (es) * 2014-07-17 2017-07-27 Chdi Foundation Inc Metodos y composiciones para el tratamiento de trastornos relacionados con el vih.
MX2020003488A (es) 2015-02-02 2022-05-24 Forma Therapeutics Inc Acidos 3-alquil-4-amido-biciclico [4,5,0] hidroxamicos como inhibidores de histona desacetilasas (hdac).
AR103598A1 (es) 2015-02-02 2017-05-24 Forma Therapeutics Inc Ácidos bicíclicos[4,6,0]hidroxámicos como inhibidores de hdac
KR20180002730A (ko) * 2015-05-07 2018-01-08 씨에이치디아이 파운데이션, 인코포레이티드 히스톤 탈아세틸효소 억제제 및 그것의 조성물 및 사용 방법
US10053434B2 (en) * 2015-05-07 2018-08-21 Chdi Foundation, Inc. Histone deacetylase inhibitors and compositions and methods of use thereof
EP3472131B1 (en) 2016-06-17 2020-02-19 Forma Therapeutics, Inc. 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as hdac inhibitors
US11896615B2 (en) 2016-10-13 2024-02-13 Juno Therapeutics, Inc. Immunotherapy methods and compositions involving tryptophan metabolic pathway modulators
WO2020252047A1 (en) 2019-06-11 2020-12-17 Chdi Foundation, Inc. Solid forms of a kynurenine-3-monooxygenase inhibitor
US11911376B2 (en) 2020-03-30 2024-02-27 The Regents Of The University Of Colorado Methods for preventing and treating retinal damage

Family Cites Families (155)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3908012A (en) 1970-10-05 1975-09-23 Pfizer Arylpyrimidines-inhibitors of platelet aggregation and bronchodilators
US3707560A (en) 1970-10-05 1972-12-26 Pfizer Certain 4-amino-6-aryl-pyrimidines
FR2204406A1 (en) 1972-10-26 1974-05-24 Delalande Sa 1-Phenyl-3-aminocarbonylpropan-1-one oxime carbamates - with analgesic, antiinflammatory, hypotensive and sedative activities etc.
US3950525A (en) 1973-06-19 1976-04-13 Pfizer Inc. Relaxation of smooth muscle in a mammal
US3935202A (en) 1974-03-18 1976-01-27 American Home Products Corporation 3-(4-biphenylylcarbonyl)propionamido cephalosporin derivatives
US4634689A (en) 1985-10-31 1987-01-06 Schering Corporation Phosphinylalkanoyl imino acids
DE3609596A1 (de) 1986-03-21 1987-10-01 Hoechst Ag 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolane und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
US4931443A (en) 1986-10-27 1990-06-05 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Piperazine compound and pharmaceutical use thereof
ZW21687A1 (en) 1986-12-12 1988-07-20 Hoffmann La Roche Triazine derivatives
GB8629711D0 (en) * 1986-12-12 1987-01-21 Hoffmann La Roche Triazine derivatives
JPH01113377A (ja) 1987-10-23 1989-05-02 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ピペラジン化合物
MX16687A (es) 1988-07-07 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Compuestos de biarilo y procedimiento para su preparacion.
US5102904A (en) 1989-12-08 1992-04-07 American Cyanamid Company N-oxygenated arylpyrrole insecticidal, acaricidal and nematicidal agents and use thereas
AU644159B2 (en) 1990-05-17 1993-12-02 Novartis Ag 2-anilino-4-cyanopyrimidine derivatives
DE4103695A1 (de) 1991-02-07 1992-08-13 Basf Ag Oximether und diese enthaltende fungizide
WO1995023135A1 (en) 1991-03-07 1995-08-31 Fisons Corporation Diphenyl-2-piperidinone and -2-pyrrolidinone derivatives having anti-convulsant and neuroprotective activity
US5334720A (en) 1991-03-07 1994-08-02 Fisons Corporation Diphenyl-1-(aminoalkyl)-2-piperidinone and -2-pyrrolidinone derivatives having anticonvulsant properties
JPH0741459A (ja) 1993-07-29 1995-02-10 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規エラスターゼ阻害剤
DE59409322D1 (de) 1993-12-03 2000-06-08 Hoffmann La Roche Essigsäurederivate als Arzneimittel
US5338739A (en) 1994-03-10 1994-08-16 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. (Pyrrolidinyl)phenyl carbamates, compositions and use
DE4430639A1 (de) 1994-08-29 1996-03-07 Bayer Ag Verwendung von 5-substituierten Pyridin- und Hexahydrochinolin-3-carbonsäurederivaten
FR2732017B1 (fr) 1995-03-21 2000-09-22 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives de l'imidazole antagonistes et/ou agonistes du recepteur h3 de l'histamine, leur preparation et leurs applications therapeutiques
AU711483B2 (en) 1995-11-17 1999-10-14 Bayer Aktiengesellschaft Biphenyl etheroxazolines and their use as pest control agents
CZ287868B6 (en) 1995-12-22 2001-02-14 Warner Lambert Co Aromatic keto-acids and their derivatives functioning as inhibitors of matrix metalloproteinases
DE19600934A1 (de) 1996-01-12 1997-07-17 Basf Ag Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung
US5877193A (en) * 1996-07-19 1999-03-02 Hoffmann-La Roche Inc. Use of N-(4-aryl-thiazol-2-yl)-sulfonamides
WO1998009940A1 (en) 1996-09-04 1998-03-12 Warner-Lambert Company Biphenyl butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
NZ334897A (en) 1996-12-09 2001-02-23 Warner Lambert Co Medicaments for treating and preventing heart failure and ventricular dilatation
DE69727695T2 (de) 1996-12-17 2005-02-10 Warner-Lambert Co. Llc Verwendung von matrix-metalloproteinase inhibitoren zur förderung der wundheilung
EP0970082A2 (en) 1997-02-18 2000-01-12 Neurocrine Biosciences, Inc. Biazacyclic crf antagonists
DE69836422T2 (de) 1997-02-19 2007-06-14 Berlex, Inc., Richmond N-heterocyclische derivate als nos inhibitoren
US5925639A (en) 1997-06-17 1999-07-20 Schering Corporation Keto amide derivatives useful as farnesyl protein transferase inhibitors
US6399612B1 (en) 1997-10-06 2002-06-04 Warner-Lambert Company Heteroaryl butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
AU1110799A (en) 1997-10-29 1999-05-17 Warner-Lambert Company Method of inhibiting metastases of cancer cells
AU751701B2 (en) 1997-12-23 2002-08-22 Warner-Lambert Company Ace inhibitor-MMP inhibitor combinations
US6169103B1 (en) 1998-03-03 2001-01-02 Warner-Lambert Fluorine-substituted biphenyl butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
AR029876A1 (es) 1998-05-11 2003-07-23 Takeda Pharmaceutical Compuesto de acido oxiiminoalcanoilo, composicion farmaceutica y agente para controlar receptores relacionados con retinoide que lo comprenden y su uso
US6288063B1 (en) 1998-05-27 2001-09-11 Bayer Corporation Substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
DE69912823T2 (de) 1998-09-25 2004-09-23 Astrazeneca Ab Benzamid-derivate und ihre verwendung als cytokine inhibitoren
JP4183350B2 (ja) 1998-10-28 2008-11-19 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 フェニルピロリジノン誘導体
US6541521B1 (en) 1999-07-12 2003-04-01 Warner-Lambert Company Benzene butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
WO2001032608A1 (fr) 1999-10-29 2001-05-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Procédé de préparation de dérivés d'acide oxyminoalcanoïque
AU1303301A (en) 1999-11-10 2001-06-06 Takeda Chemical Industries Ltd. Body weight gain inhibitors
EP1229026A4 (en) 1999-11-10 2003-09-24 Takeda Chemical Industries Ltd ALKOXYIMINOALKANSÄURE DERIVATIVES
GB0003671D0 (en) 2000-02-17 2000-04-05 Univ Cardiff Diphenyl-substituted lower alkanes
CY2010012I2 (el) 2000-05-25 2020-05-29 Novartis Ag Μιμητικα θρομβοποιητινης
EP1340749A4 (en) 2000-11-17 2007-09-05 Takeda Pharmaceutical isoxazole
AU2002217277B2 (en) 2000-12-21 2005-06-16 Glaxo Group Limited Macrolide antibiotics
US6610723B2 (en) 2001-01-29 2003-08-26 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazole derivatives
JP2002241358A (ja) 2001-02-15 2002-08-28 Nippon Soda Co Ltd オキシム基を有する化合物及び殺虫・殺ダニ剤
AR035858A1 (es) * 2001-04-23 2004-07-21 Bayer Corp Derivados de cromano 2,6-sustituidos,composiciones farmaceuticas,uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas adrenorreceptores beta-3
JPWO2002098840A1 (ja) 2001-06-04 2004-09-16 エーザイ株式会社 カルボン酸誘導体及びその塩もしくはそのエステルからなる医薬
AU2002314944B2 (en) 2001-06-08 2008-03-06 Cytokine Pharmasciences, Inc. Isoxazoline compounds having MIF antagonist activity
US6552188B2 (en) 2001-06-29 2003-04-22 Kowa Co., Ltd. Unsymmetrical cyclic diamine compound
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
AR037233A1 (es) 2001-09-07 2004-11-03 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento
AU2002341921B2 (en) 2001-10-04 2007-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl substituted tetrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
WO2003051833A2 (en) 2001-12-18 2003-06-26 Merck & Co., Inc. Heteroaryl substituted pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
US6949542B2 (en) 2002-02-06 2005-09-27 Hoffman-La Roche Inc. Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives
CN1703395A (zh) 2002-08-09 2005-11-30 特兰斯泰克制药公司 芳基和杂芳基化合物以及调节凝血的方法
AU2003266528A1 (en) 2002-09-20 2004-04-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic amine compound, process for producing the same, and use
AU2003280558A1 (en) 2002-10-11 2004-05-04 Kowa Co., Ltd. Method for treatment of cancer
AR042052A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Vertex Pharma Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
HU230612B1 (hu) 2002-11-27 2017-04-28 Incyte Corporation Kemokin receptorokat módosító hatású 3-aminopirrolidin-származékok
AU2003297431A1 (en) 2002-12-20 2004-07-22 Pharmacia Corporation Mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibiting compounds
EP1581493A1 (en) 2002-12-30 2005-10-05 Eli Lilly And Company Factor xa inhibitors
EP1608622A4 (en) 2003-03-24 2009-04-01 Merck & Co Inc BIARYLSUBSTITUTED 6-LOW HETEROCYCLES AS SODIUM CHANNEL BLOCKERS
AU2003902860A0 (en) * 2003-06-06 2003-06-26 Daicel Chemical Industries, Ltd Benzimidazole compounds
CN1566065A (zh) 2003-06-27 2005-01-19 中国医学科学院药物研究所 α位杂原子取代的γ芳基丁本酮酸衍生物及其制法和其药物组合物与用途
SE0301963D0 (sv) 2003-07-02 2003-07-02 Astrazeneca Ab New compounds
WO2005012286A1 (en) 2003-07-25 2005-02-10 Amgen Inc. Substituted pyridones and pyrimidinones with antiinflammatory properties
US7420083B2 (en) 2003-09-25 2008-09-02 Wyeth Substituted aryloximes
GB0323581D0 (en) 2003-10-08 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2005040135A1 (ja) 2003-10-24 2005-05-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 抗ストレス薬およびその医薬用途
EP1678149A2 (en) 2003-10-31 2006-07-12 Neurogen Corporation 4-amino(aza)quinoline derivatives as capsaicin receptor agonists
GB0403155D0 (en) 2004-02-12 2004-03-17 Vernalis Res Ltd Chemical compounds
JP2007524682A (ja) 2004-02-12 2007-08-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 代謝調節型グルタミン酸受容体−５の調節物質としてのビピリジルアミド
MXPA06010793A (es) 2004-03-26 2006-12-19 Cytokine Pharmasciences Inc Compuestos composiciones, procesos de elaboracion, y metodos de uso relacionados a la inhibicion del factor inhibidor de migracion de macrofago.
PL2332940T3 (pl) 2004-03-30 2013-03-29 Vertex Pharma Azaindole użyteczne jako inhibitory JAK i innych kinaz białkowych
AU2005256442B2 (en) 2004-06-28 2009-02-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrimidine derivatives as 11beta-HSD1 inhibitors
JP2008510766A (ja) 2004-08-27 2008-04-10 ゲーペーツェー ビオテック アーゲー ピリミジン誘導体
CA2578168A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Astellas Pharma Inc. 2-phenylpyridine derivative
US20070054916A1 (en) * 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
SE0402735D0 (sv) 2004-11-09 2004-11-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
ZA200704789B (en) 2004-12-07 2008-11-26 Toyoma Chemical Co Ltd Novel anthranilic acid derivative or salt thereof
US20060178388A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Wrobleski Stephen T Phenyl-substituted pyrimidine compounds useful as kinase inhibitors
US7468383B2 (en) 2005-02-11 2008-12-23 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
CN101142194B (zh) 2005-03-14 2012-10-10 顶点制药有限责任公司 吲哚衍生物，组合物及用作β-分泌酶抑制剂的方法
US20100119489A1 (en) 2005-06-07 2010-05-13 Markus Stoffel Stimulation of Pancreatic Beta Cell Proliferation
CA2617557A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives as sirtuin modulators
US20070060573A1 (en) 2005-08-10 2007-03-15 Lars Wortmann Acyltryptophanols
CA2618888A1 (en) 2005-08-10 2007-02-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Acyltryptophanols for fertility control
MX2008002540A (es) 2005-08-23 2008-03-14 Irm Llc Compuestos inmunosupresores y composiciones.
TW200745055A (en) 2005-09-23 2007-12-16 Organon Nv 4-Phenyl-6-substituted-pyrimidine-2-carbonitrile derivatives
HUE032640T2 (en) 2005-11-08 2017-10-30 Vertex Pharma Heterocyclic modulator of ATP-binding cassette transcripts
WO2007067836A2 (en) 2005-12-05 2007-06-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted pyrazole compounds useful as soluble epoxide hydrolase inhibitors
US8163749B2 (en) 2005-12-14 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
WO2007087637A2 (en) 2006-01-26 2007-08-02 Washington State University Research Foundation Compositions and methods using matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors for treating cognitive impairment characterized by persistent or sustained mmp expression and/or activity
US7951824B2 (en) 2006-02-17 2011-05-31 Hoffman-La Roche Inc. 4-aryl-pyridine-2-carboxyamide derivatives
ES2303758B1 (es) 2006-02-20 2009-08-13 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridin-3-amina.
CN101389352B (zh) 2006-02-24 2012-09-19 安斯泰来制药株式会社 治疗或预防消化道溃疡的药物
JP2007230963A (ja) 2006-03-03 2007-09-13 Daiso Co Ltd ２，４−ジ置換ピリジンの製造法
CA2659682C (en) 2006-06-26 2010-12-21 The Procter & Gamble Company Prolyl hydroxylase inhibitors and methods of use
GB0614579D0 (en) 2006-07-21 2006-08-30 Black James Foundation Pyrimidine derivatives
WO2008017691A1 (en) 2006-08-10 2008-02-14 Glaxo Group Limited Pyridine derivatives as sodium channel blockers
WO2008022281A1 (en) 2006-08-16 2008-02-21 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone Small molecule inhibitors of kynurenine-3-monooxygenase
WO2008022286A2 (en) 2006-08-16 2008-02-21 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone Small molecule inhibitors of kynurenine-3-monooxygenase
WO2008023720A1 (fr) 2006-08-23 2008-02-28 Astellas Pharma Inc. COMPOSÉ D'URÉE OU SEL DUDIT COMPOSé
CA2662112A1 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Imidazole derivatives and their use as cannabinoid type 2 (cb2) receptor modulators
US8188113B2 (en) 2006-09-14 2012-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US20080077419A1 (en) 2006-09-27 2008-03-27 Santiago Pamela M System And Method For Training Employees Of An Organization To Align Their Job Activities To Achieving The Organization's Strategic Objectives
US8735411B2 (en) 2006-10-02 2014-05-27 Abbvie Inc. Macrocyclic benzofused pyrimidine derivatives
AU2007307763A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Novartis Ag Pyrrolydine derivatives as IAP inhibitors
WO2008095852A1 (en) 2007-02-08 2008-08-14 Respiratorius Ab Bronchorelaxing arylamides
WO2008120810A1 (ja) 2007-03-29 2008-10-09 Sumitomo Chemical Company, Limited 化合物、光電変換素子及び光電気化学電池
JP2008266634A (ja) * 2007-03-29 2008-11-06 Sumitomo Chemical Co Ltd 化合物、光電変換素子及び光電気化学電池
CN101668732A (zh) 2007-04-02 2010-03-10 同一世界健康研究院 Cftr抑制剂化合物及其用途
EP2002834A1 (de) 2007-06-13 2008-12-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aryl/Hetarylamide als Modulatoren des EP2-Rezeptors
CL2008001933A1 (es) 2007-06-29 2009-09-25 Millennium Pharm Inc Compuestos derivados de pirimidina, inhibidores de la raf quinasa; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para tratar trastornos proliferativos, cardiacos, neurodegenerativos, inflamatorios, oseos, inmunologicos enfermedad viral, entre otros.
PE20091309A1 (es) 2007-12-21 2009-09-30 Astrazeneca Ab Derivados de ciclohexilo como inhibidores de acetil coenzima a carboxilasa
US7863291B2 (en) 2008-04-23 2011-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands
JP2009280521A (ja) 2008-05-22 2009-12-03 Daiso Co Ltd ２，４−ジ置換ピリジンの製造法
JP2011184298A (ja) 2008-06-02 2011-09-22 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 新規化合物及びその医薬用途
WO2010005783A1 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolidinyl and piperidinyl compounds useful as nhe-1 inhibitors
WO2010011302A1 (en) 2008-07-22 2010-01-28 Chdi, Inc. Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
KR20110036797A (ko) 2008-07-25 2011-04-11 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 아다만틸 디아미드 유도체 및 이의 용도
US8691824B2 (en) 2008-08-04 2014-04-08 Chdi Foundation, Inc. Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
BRPI0916576A2 (pt) * 2008-08-04 2017-06-27 Chdi Inc pelo menos uma entidade química, composição farmacêutica, e, método para tratar uma condição ou distúrbio.
GB0815369D0 (en) * 2008-08-22 2008-10-01 Summit Corp Plc Compounds for treatment of duchenne muscular dystrophy
WO2010044404A1 (ja) 2008-10-15 2010-04-22 キッセイ薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体及びその医薬用途
EP2340243B1 (en) 2008-10-17 2014-10-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Heteroaryl substituted indole compounds useful as mmp-13 inhibitors
WO2010052448A2 (en) * 2008-11-05 2010-05-14 Ucb Pharma S.A. Fused pyrazine derivatives as kinase inhibitors
KR20110091537A (ko) 2008-11-13 2011-08-11 바이엘 크롭사이언스 아게 살진균제로서의 치환 (피리딜)-아지닐아민 유도체
DK2385938T3 (en) 2009-01-12 2015-04-27 Pfizer Ltd Sulfonamidderivater
WO2010100475A1 (en) 2009-03-02 2010-09-10 Astrazeneca Ab Hydroxamic acid derivatives as gram-negative antibacterial agents
UY32543A (es) 2009-04-07 2010-11-30 Astrazeneca Ab Análogos de isoxazol-3(2h)-ona como agentes terapéuticos
AU2010243353B2 (en) * 2009-04-30 2014-09-11 Astex Therapeutics Limited Imidazole derivatives and their use as modulators of Cyclin dependent Kinases
US20120041009A1 (en) 2009-05-18 2012-02-16 Sumitomo Chemical Company, Limited Pyrimidine compound and its use in pest control
TWI625121B (zh) 2009-07-13 2018-06-01 基利科學股份有限公司 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
TWI423962B (zh) * 2009-10-07 2014-01-21 Lg Life Sciences Ltd 有效作為黃嘌呤氧化酶抑制劑之新穎化合物、其製備方法及含該化合物之醫藥組成物
WO2011046771A1 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Schering Corporation SUBSTITUTED PIPERIDINES THAT INCREASE p53 ACTIVITY AND THE USES THEREOF
EP2490530A4 (en) 2009-10-22 2014-01-22 Univ Washington COMPOUNDS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF BACTERIAL INFECTIONS
WO2011060321A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Chdi, Inc. Transglutaminase tg2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
SG182534A1 (en) * 2010-01-25 2012-08-30 Chdi Foundation Inc Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
AU2011219746B2 (en) 2010-02-27 2015-04-23 Bayer Intellectual Property Gmbh Bisaryl-bonded aryltriazolones and use thereof
JP5705314B2 (ja) 2010-07-02 2015-04-22 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド アポトーシスシグナル調節キナーゼ阻害剤
CA2811479A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Purdue Pharma L.P. Pyridine compounds and the uses thereof
MX2013006467A (es) 2010-12-09 2013-10-01 Amgen Inc Compuestos biciclicos como inhibidores pim.
WO2013016488A1 (en) * 2011-07-28 2013-01-31 Celia Dominguez Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
MX364378B (es) 2011-08-30 2019-01-21 Chdi Foundation Inc Inhibidores de la quinurenina-3-monooxigenasa, sus composiciones farmaceuticas y metodos para uso.
EP2751086A4 (en) 2011-08-30 2015-09-16 Chdi Foundation Inc KYNURENINE-3-MONOOXYGENASE INHIBITORS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF AND METHOD OF USE THEREOF
SG11201406311UA (en) 2012-04-05 2014-11-27 Chdi Foundation Inc Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
JP2016536350A (ja) 2013-09-26 2016-11-24 シーエイチディーアイ ファウンデーション，インコーポレーテッド キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼ阻害薬、医薬組成物、及びこれらの使用方法
EP3049389B1 (en) 2013-09-26 2019-08-07 CHDI Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
MX2017000779A (es) 2014-07-17 2017-07-27 Chdi Foundation Inc Metodos y composiciones para el tratamiento de trastornos relacionados con el vih.

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CL2014000447A1 (es) 2014-11-21
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JP2017081918A (ja) 2017-05-18

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