JP4183350B2 - フェニルピロリジノン誘導体 - Google Patents
フェニルピロリジノン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4183350B2 JP4183350B2 JP30779299A JP30779299A JP4183350B2 JP 4183350 B2 JP4183350 B2 JP 4183350B2 JP 30779299 A JP30779299 A JP 30779299A JP 30779299 A JP30779299 A JP 30779299A JP 4183350 B2 JP4183350 B2 JP 4183350B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- chlorophenyl
- pyrrolidinone
- methyl
- trans
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- ZGDBADDRWDNJEH-UHFFFAOYSA-N CC(C1)CNC1c(cc1)ccc1F Chemical compound CC(C1)CNC1c(cc1)ccc1F ZGDBADDRWDNJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFWDLEPMDGMATE-UHFFFAOYSA-N CC(CC(C(C=C1)=CCC1(C)F)N1)C1=O Chemical compound CC(CC(C(C=C1)=CCC1(C)F)N1)C1=O XFWDLEPMDGMATE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVGNXPMYNHFGNG-YJJYDOSJSA-N C[C@H](CC(NC(Nc(cc1)ccc1N(C)C)=O)N1c(cc2)ccc2Cl)C1=O Chemical compound C[C@H](CC(NC(Nc(cc1)ccc1N(C)C)=O)N1c(cc2)ccc2Cl)C1=O XVGNXPMYNHFGNG-YJJYDOSJSA-N 0.000 description 1
Description
【産業上の利用分野】
本発明は、新規な精神障害予防・治療・改善剤、より詳しくは精神分裂病、鬱病、不安神経症、アルツハイマー型老年痴呆、脳血管型痴呆、脳卒中慢性期における意欲低下の予防・治療・改善剤、あるいはグルタミン酸取り込み阻害作用が有効な疾患の予防・治療・改善剤に関する。
【0002】
【発明の背景】
グルタミン酸拮抗薬であるフェンサイクリジンは、ヒトにおいて精神分裂病の陽性症状のみならず陰性症状に類似した症状を誘発することが報告されている(Hillside Journal of Clinical Psychiatry,9,12-35,1987.)。精神分裂病患者の脳より調製したシナプトソーム画分からのグルタミン酸遊離は、健常人のそれと比較して低下している(Biological Psychiatry,30,1191-1198,1991.、Neuroscience Letters,121,77-80,1991.)。大脳新皮質から線条体系に投射しているグルタミン酸神経の機能低下が、精神分裂病の病態生理に重要である(Life sciences,39,669-674,1986.、Trends in Neurosciences,13,272-276,1990.)。線条体におけるグルタミン酸取り込み部位は、健常人と比較して精神分裂病患者で減少しており、それは精神分裂病治療薬によって回復する(Neuroscience Letters,232,13-16,1997.)。
【0003】
【従来技術】
既存の精神障害予防・治療・改善剤、特に精神分裂病治療薬は、チアプリド(Tiapride)やハロペリドール(Haloperidol)等、すべてドーパミン拮抗作用に基づくものである。
【0004】
【本発明が解決しようとする問題点】
これらの薬剤は錐体外路系に作用し、ドーパミン神経を遮断することにより効果を発現する。従って、振戦や寡動のようないわゆる錐体外路症状を、副作用として伴う問題点があった。
【0005】
このように、各種精神障害、特に精神分裂病に対する、臨床上有用性が高く、かつ安全性に優れた治療・改善剤はないのが現状であった。
【0006】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者らは、グルタミン酸取り込み阻害作用に注目し、鋭意研究を重ねてきた。その結果、後述する新規なフェニルピロリジノン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩が、優れた精神障害予防・治療・改善作用を有しており、かつ安全性にも優れており、前記課題を解決できることを見出し本発明を完成した。
【0007】
従って本発明の目的は、チアプリドやハロペリドール等のドパミン受容体拮抗剤が有する錐体外路症状等の欠点を改善し、臨床上有用性の高い新規な精神障害予防・治療・改善剤を提供することであり、かつ新規なグルタミン酸取り込み阻害作用が有効な疾患の治療・改善剤を提供することにある。
また本発明は、精神障害予防・治療・改善剤であり、より具体的には精神障害が精神分裂病、鬱病、不安神経症、アルツハイマー型老年痴呆、脳血管型痴呆または脳卒中慢性期における意欲低下から選ばれた1種の予防・治療・改善剤であり、さらにはグルタミン酸取り込み阻害作用が有効な疾患の予防・治療・改善剤である。
ここで、グルタミン酸取り込み阻害作用が精神分裂病の予防・治療・改善に有効であることは前記の通りであるが、その他の疾患に関する有用性も、例えば下記文献に記載されている。
アルツハイマー型老年痴呆、脳血管型痴呆:(Trends Neurosci.,21,423-426,1998.)
鬱病、脳卒中慢性期における意欲低下:(Brain Res.,675,157-164,1995.)
不安神経症:(Neuropharmacology,36,1511-1516,1997.)
【0008】
ここで本発明にかかるフェニルピロリジノン誘導体は、下記一般式(I)で表される。
【0009】
【化5】
【0010】
式中、R1は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、シアノ基、ニトロ基または置換されていてもよいアミノ基を意味する。
nは0または1〜5の整数を意味する。
R2は水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアリールアルキル基を意味する。
R3は下記一般式で表される基を意味する。
【0011】
【化6】
【0012】
(式中、環Zはベンゼン環、ピリジン環またはシクロヘキサン環を意味する。
R5は同一または相異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、シアノ基、ニトロ基または置換されていてもよいアミノ基を意味する。
pは0または1〜5の整数を意味する。ただし環Zがピリジン環の場合は、pは0または1〜4の整数を意味する)
R4は同一または相異なって水素原子、低級アルキル基、低級ハロゲン化アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基またはアラルキルオキシ低級アルキル基を意味する。
mは0、1または2を意味する。
Aは式-NH-で表される基または式-(CH2)q-で表される基(式中、qは0または1〜6の整数を意味する。)を意味する。
【0013】
上記ハロゲン原子としてより具体的には、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等を挙げることができるが、より好ましくはフッ素原子または塩素原子である。
低級アルキル基としてより具体的には、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、t-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の、炭素数1〜6の直鎖または分枝状のアルキル基を挙げることができる。
低級アルコキシ基としてより具体的には、例えばメトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキシ基、n-ブトキシ基、i-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の、前記低級アルキル基に酸素原子が結合した基を挙げることができる。
【0014】
ヒドロキシ低級アルキル基としてより具体的には、例えばヒドロキシメチル基、ヒロロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基等の、前記低級アルキル基に水酸基が結合した基を挙げることができる。
ハロゲン化低級アルキル基としてより具体的には、例えばクロロメチル基、フルオロエチル基等の、前記低級アルキル基にハロゲン原子が1以上結合した基を挙げることができる。
置換されていてもよいアミノ基としてより具体的には、例えば窒素原子が同一または相異なって低級アルキル基、低級アシル基等で置換されていてもよいアミノ基を挙げることができる。
低級シクロアルキル基としてより具体的には、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の、炭素数3〜8の環状アルキル基を挙げることができる。
【0015】
アリール基としてより具体的には、例えばフェニル基、ナフチル基、アントラニル基等を挙げることができる。
ヘテロアリール基としてより具体的には、例えばピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、チエニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基等を挙げることができる。
アラルキル基としてより具体的には、前記アリール基が結合した低級アルキル基を意味する。
ヘテロアリールアルキル基としてより具体的には、前記ヘテロアリール基が結合した低級アルキル基を意味する。
アラルキルオキシ低級アルキル基としてより具体的には、前記アリール基が酸素原子に結合し、これがさらに低級アルキル基に結合した基を意味する。
【0016】
本発明にかかるフェニルピロリジノン誘導体には、光学異性体、幾何異性体、水和物あるいは結晶多形が存在することもあり得るが、これらがすべて含まれることは言うまでもない。
なお本発明における薬理学的に許容される塩とは、フェニルピロリジノン誘導体と付加塩を形成するものであれば限定されないが、通常は塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸の付加塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩等の有機酸の付加塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸の付加塩等を挙げることができる。
【0017】
フェニルピロリジノン誘導体(I)として、より好ましくは下記一般式(II)で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を挙げることができる。(式中、A、R1、R3、R4は、前記と同様の意味を有する。)
【0018】
【化7】
【0019】
本発明にかかるフェニルピロリジノン誘導体として、より具体的には、例えば以下の化合物を挙げることができるが、本発明はこれらに限定されない。
(1) 1-(4-クロロフェニル)-5-[3-(4-クロロフェニル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジノン)
(2) 1-(4-クロロフェニル)-5-[3-(4-クロロフェニル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジノン
(3) 1-(4-クロロフェニル)-5-[3-(4-クロロフェニル)ウレイド]-4-メチル-2-ピロリジノン
(4) 1-(4-クロロフェニル)-5-(3-フェニルウレイド)-3-メチル-2-ピロリジノン
(5) 1-(4-クロロフェニル)-5-(3-シクロヘキシルウレイド)-3-メチル-2-ピロリジノン
(6) 1-(4-クロロフェニル)-5-[3-(3-クロロフェニル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジノン
(7) 1-(4-クロロフェニル)-5-[3-(2-クロロフェニル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジノン
(8) 1-(4-クロロフェニル)-5-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジノン
(9) 1-(4-フルオロフェニル)-5-[3-(4-クロロフェニル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジノン
(10) 1-(4-クロロフェニル)-5-[3-(3-N,N-ジメチルアミノフェニル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジノン
(11) 1-(4-フルオロフェニル)-5-[3-(2-クロロピリジン-4-イル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジノン
(12) 1-(4-クロロフェニル)-5-[3-(ピリジン-4-イル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジノン
(13) 1-(4-クロロフェニル)-5-[3-(ピリジン-3-イル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジノン
(14) 5-[3-(4-クロロフェニル)ウレイド]-3-メチル-1-フェニル-2-ピロリジノン(15) 1-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-5-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジノン
(16) 1-(4-フルオロフェニル)-5-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]-3-(2-ヒドロキシエチル)-2-ピロリジノン
(17) 4'-クロロ-2-[2-(4-フルオロフェニル)-4-メチルピロリジン-1-イル]アセトアニリド
【0020】
さらに本発明においては、フェニルピロリジノン誘導体(I)およびフェニルピロリジノン誘導体(II)を含む下記一般式で表されるフェニルピロリジノン誘導体(III)またはその薬理学的に許容される塩は、精神障害予防・治療・改善剤として有用であり、詳しくは精神分裂病、鬱病、不安神経症、アルツハイマー型老年痴呆、脳血管型痴呆または脳卒中慢性期における意欲低下に対して有効であり、さらにグルタミン酸取り込み阻害作用が有効な疾患の予防・治療・改善剤として有用である。
【0021】
【化8】
【0022】
[式中、R1、R2、R4、n、mは前記と同様の意味を有する。
Bは、式-NH-で表される基、式-N(OH)-で表される基または式-(CH2)q-で表される基(式中、qは前記と同様の意味を有する。)を意味する。
Zは窒素原子またはメチン(>CH-)基を意味する。
R6は、水素原子、低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいアラルキル基を意味する。
【0023】
なお、フェニルピロリジノン誘導体(III)としてさらに具体的には、前記フェニルピロリジノン誘導体(II)の具体例に加えて、例えば下記化合物を挙げることができる。
1-フェニル-3-ベンジル-4,4-ジメチル-5-(3-フェニル-1-ヒドロキシウレイド)-2-イミダゾリドン
なお上記具体例は、例えば以下の文献に従って製造することができる。
Khim.Geterosikl.Soedin.,1115-19,1983.
Khim.Geterosikl.Soedin.,980-3,1980.
【0024】
【化9】
【0025】
次に本発明にかかるフェニルピロリジノン誘導体の薬理効果について、グルタミン酸取り込み阻害作用実験例をもって具体的に示す。
【0026】
【薬理実験例】
ラット脳シナプトソーム画分における各種神経伝達物質の取り込み
(1) 方法
Wistar 系雄性ラットより小脳および橋を除いた前脳を摘出し、テフロン−ガラス均等器を用いて組織湿重量の10倍容の0.32M-sucrose中で均質化した後に、1,000×gで10分間遠心した。その上清をさらに20,000×gで20分間遠心し、得られた沈殿物を組織湿重量の10倍容の0.32M-sucrose中で懸濁して、ラット脳シナプトソーム画分を得た。トリチウムラベルの各種神経伝達物質リガンドには、L-グルタミン酸(L-Glu)、D-アスパラギン酸(D-Asp)、ガンマアミノ酪酸(GABA)、グリシン(Gly)およびセロトニン(5-HT)を用いた。取り込みはKrebs-Henseleit重炭酸緩衝液中で37℃で行った。用いたリガンドの取り込み反応条件(濃度、反応時間)は、L-Glu(1μM、3分)、D-Asp(1μM、15秒)、GABA(10μM、30秒)、Gly(1μM、15秒)、5-HT(50nM、5分)であった。試験化合物は蒸留水に溶解し、水に難溶のものは10%-dimethylsulfoxide(DMSO)にて調製した(終濃度0.5%-DMSO)。取り込み反応は氷冷の生理食塩水を添加した後、速やかにWhatman GF/F ガラスフィルターで濾過することにより停止させた。濾過後乾燥させたフィルターにシンチレーションカクテルを添加し、液体シンチレーションカウンターを用いて放射活性を測定した。試験化合物の溶媒のみと反応させた値を総取り込み量、氷中で反応させた値を非特異的取り込み量とし、その差である特異的取り込み量から化合物の阻害率を算出した。
【0027】
(2) 検体
本発明にかかるフェニルピロリジノン誘導体の代表例として、後掲の実施例化合物および1-フェニル-3-ベンジル-4,4-ジメチル-5-(3-フェニル-1-ヒドロキシウレイド)-2-イミダゾリドン(以下、化合物A)を使用した。またグルタミン酸トランスポーター阻害剤の代表例として、対照化合物に trans-L-pyrrolidine-2,4-dicarboxylic acid [CAS登録番号:64769-66-0、以下 PDC]を用いた。
【0028】
(3) 結果
下表に、本発明化合物および対照薬のグルタミン酸取り込み阻害作用[IC50(μM)]を示す。(化合物No.は、実施例番号を意味する。)
【0029】
【0030】
上記のごとく、本発明にかかるベンゼンフェニルピロリジノン誘導体は、グルタミン酸トランスポーター阻害剤の代表例PDCと同等以上の、極めて優れた作用を有することが明らかである。さらに本発明にかかるフェニルピロリジノン誘導体の安全性の高さも併せて考えると、本発明は、臨床上極めて優れた有用性が期待できる。
【0031】
本発明におけるフェニルピロリジノン誘導体の臨床投与量は、対象疾患、症状、重症度、年齢、合併症などによって異なり限定されず、また投与経路などによっても異なるが、通常成人1日あたり0.01mg〜2000mgであり、好ましくは0.1mg〜1500mgであり、さらに好ましくは1mg〜1000mgであり、これを経口、静脈内、筋肉内、経直腸または経皮投与する。
【0032】
次に本発明化合物の投与剤型としては、例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤などの経口製剤、軟膏、貼付剤等の外用剤、坐剤および注射用製剤等が挙げられる。製剤化の際には、通常の製剤担体を用いて常法により製造することができる。
【0033】
すなわち経口製剤を製造するにあたっては、フェニルピロリジノン誘導体と賦形剤、さらに必要に応じて酸化防止剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。
【0034】
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなどが、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばタルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。
【0035】
また注射用製剤を製造する際には、フェニルピロリジノン誘導体にpH調整剤、溶解剤、等張化剤などと、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤、酸化防止剤などを加えて、常法により製剤化する。
【0036】
外用剤を製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。すなわち製剤化にあたり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。
【0037】
使用する基剤原料として具体的には、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、さらに必要に応じ、pH調整剤、酸化防止剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料などを添加することができるが、本発明にかかる外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。また必要に応じて血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。なお上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。
【0038】
続いて本発明を具体的に説明するため、以下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されないことは言うまでもない。
【0039】
【実施例】
実施例1 trans-1-(4- クロロフェニル )-5-[3-(4- クロロフェニル ) ウレイド ]-3- メチル -2- ピロリジノンの合成
1-1) ジエチル ・2-(4- クロロフェニル ) マロネート
【0040】
【化10】
【0041】
4-クロロアニリン20.07g、2-ブロモマロン酸ジエチル20.44g(純度92%)をN,N'-ジメチルホルミアミド60mlに溶解し、窒素雰囲気下、70℃で7時間攪拌した。酢酸エチル、10%炭酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去した。残渣を酢酸エチル/n-ヘキサンから再結晶して、淡黄色針状晶の標題化合物19.01gを得た(収率;84.6%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.29(t,J=7.2Hz,6H)、4.24-4.31(m,4H)、4.70(d,J=7.4Hz,1H)、4.84(d,J=7.4Hz,1H)、6.59(d,J=8.8Hz,2H)、7.14(d,J=8.8Hz,2H).
【0042】
1- 2 ) 1-(4- クロロフェニル )-5- エトキシカルボニル -3- メチル -2- ピロリジノン
【0043】
【化11】
【0044】
ナトリウム0.49gを無水エタノール20mlに溶解した。ここに、2-(4-クロロフェニル)マロン酸ジエチル6.02gを無水エタノール100mlに溶解し加えた。次いで、メタクリル酸エチル3.61gを無水エタノール5mlに溶解して加えた。この混合物を窒素雰囲気下、一晩加熱還流した。反応混合物を氷冷し、酢酸で中和し、溶媒を減圧溜去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%クエン酸水溶液、10%炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去した。
ここに塩化ナトリウム1.16g、水595μl、ジメチルスルホキシド15mlを加え、窒素雰囲気下180℃で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン系)で精製して、標題化合物を二種の異性体として得た。
trans体;淡褐色粘稠オイル2.63g(収率;44.3%)
cis体; 淡褐色粘稠オイル1.56g(収率;26.2%)
【0045】
trans体;
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.23(t,J=7.2Hz,3H)、1.29(d,J=7.2Hz,3H)、2.11(ddd,J=9.2,11.0,13.2Hz,1H)、2.42(ddd,J=1.6,8.4,13.2Hz,1H)、2.78-2.88(m,1H)、4.19(q,J=7.2Hz,2H)、4.60(dd,J=1.6,9.2Hz,1H)、7.32(d,J=9.2Hz,2H)、7.48(d,J=9.2Hz,2H).
【0046】
cis体;
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3H)、1.35(d,J=6.8Hz,3H)、1.80(ddd,J=7.2,7.2,10.8Hz,1H)、2.65-2.79(m,2H)、4.10-4.18(m,2H)、4.70(dd,J=6.8,8.4Hz,1H)、7.32(d,J=8.8Hz,2H)、7.40(d,J=8.8Hz,2H).
【0047】
1-3) trans-5- カルボキシ -1-(4- クロロフェニル )-3- メチル -2- ピロリジノン
【0048】
【化12】
【0049】
trans-1-(4-クロロフェニル)-5-エトキシカルボニル-3-メチル-2-ピロリジノン2.41gをメタノール40mlに溶解し、氷冷下攪拌した。ここに5N水酸化ナトリウム水溶液377μlを加え、室温で20分間攪拌した。次いで5N水酸化ナトリウム水溶液377μlを追加し20分間攪拌した。さらに5N水酸化ナトリウム水溶液377μlを追加し40分間攪拌した。さらに5N水酸化ナトリウム水溶液377μlを追加し75分間攪拌した。さらに5N水酸化ナトリウム水溶液377μlを追加し3時間攪拌した。反応液を氷冷して5N塩酸で中和し、溶媒を減圧溜去した。1N塩酸でpH=1とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去して、淡褐色粉末状の標題化合物2.13gを得た(収率;97.9%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.26(d,J=6.8Hz,3H)、2.14(ddd,J=9.6,11.2,13.0Hz,1H)、2.46(ddd,J=1.4,8.4,13.0Hz,1H)、2.77-2.87(m,1H)、4.61(d,J=8.0Hz,1H)、7.31(d,J=9.0Hz,2H)、7.45(d,J=9.0Hz,2H).
【0050】
1-4) trans-5- カルバモイル -1-(4- クロロフェニル )-3- メチル -2- ピロリジノン
【0051】
【化13】
【0052】
trans-5-カルボキシ-1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-2-ピロリジノン1.13g、1-ヒドロキシベンツトリアゾール一水和物(HOBT)0.72gをN,N'-ジメチルホルミアミド20mlに溶解し、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(EDC)塩酸塩0.94gを加え、窒素雰囲気下、室温で35分間攪拌した。ここに、28%アンモニア水1.36mlを加え、さらに一晩攪拌した。溶媒を減圧溜去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%クエン酸水溶液、10%炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去した。残渣を酢酸エチル/n-ヘキサンから再結晶して、無色プリズム状の標題化合物1.13gを得た(収率;99.9%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6); δ(ppm) 1.12(d,7.2Hz,3H)、2.01(ddd,J=9.2,10.8,12.8Hz,1H)、2.22(ddd,J=1.4,8.4,12.8Hz,1H)、2.65-2.75(m,1H)、4.61(dd,J=1.4,9.2Hz,1H)、7.29(br-s,1H)、7.43(d,J=9.0Hz,2H)、7.57(d,J=9.0Hz,2H)、7.78(br-s,1H).
【0053】
1-5) trans-1-(4- クロロフェニル )-5-[3-(4- クロロフェニル ) ウレイド ]-3- メチル -2- ピロリジノン
【0054】
【化14】
【0055】
ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨードベンゼン2.26gをアセトニトリル15mlに溶解し、水7.5ml、trans-5-カルバモイル-1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-2-ピロリジノン0.88gを加え、窒素雰囲気下、室温で4時間攪拌した。反応液を約半量に濃縮し、10%炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。
この抽出液に4-クロロフェニルイソシアネート0.81gを加え、窒素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧溜去し、残渣を残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン系)で精製し、次いで酢酸エチル/n-ヘキサンから再結晶して、無色粉末状の標題化合物0.72gを得た(収率;55.4%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.22(d,J=7.2Hz,3H)、2.11(ddd,J=6.8,9.6,13.2Hz,1H)、2.18(ddd,J=2.4,8.4,13.2Hz,1H)、2.57-2.67(m,1H)、5.76(d,J=9.2Hz,1H)、5.97-6.02(m,1H)、7.14(d,J=8.8Hz,2H)、7.22(d,J=8.8Hz,2H)、7.27(d,J=8.8Hz,2H)、7.47(d,J=8.8Hz,2H).
ESI-MS: [M+H]+; m/z=378
融点; 152.5-153.5℃
【0056】
実施例2 cis-1-(4- クロロフェニル )-5-[3-(4- クロロフェニル ) ウレイド ]-3- メチル -2- ピロリジノンの合成
2-1) cis-5- カルボキシ -1-(4- クロロフェニル )-3- メチル -2- ピロリジノン
【0057】
【化15】
【0058】
実施例1で得たcis-1-(4-クロロフェニル)-5-エトキシカルボニル-3-メチル-2-ピロリジノン1.79gをメタノール30mlに溶解し、氷冷下攪拌した。ここに5N水酸化ナトリウム水溶液267μlを加え、室温で30分間攪拌した。次いで5N水酸化ナトリウム水溶液267μlを追加し30分間攪拌した。さらに5N水酸化ナトリウム水溶液267μlを追加し45分間攪拌した。さらに5N水酸化ナトリウム水溶液267μlを追加し1時間15分攪拌した。さらに5N水酸化ナトリウム水溶液143μlを追加し1時間半攪拌した。反応液を氷冷して5N塩酸で中和し、溶媒を減圧溜去した。1N塩酸でpH=1とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去して、淡褐色粉末状の標題化合物0.98gを得た(収率;60.7%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.33(d,J=7.2Hz,3H)、1.84(ddd,J=6.2,6.2,12.4Hz,1H)、2.66-2.83(m,2H)、4.71(dd,J=6.6,8.2Hz,1H)、7.32(d,J=8.8Hz,2H)、7.38(d,J=8.8Hz,2H).
【0059】
2-2) cis-5- カルバモイル -1-(4- クロロフェニル )-3- メチル -2- ピロリジノン
【0060】
【化16】
【0061】
cis-5-カルボキシ-1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-2-ピロリジノン0.82g、1-ヒドロキシベンツトリアゾール一水和物0.53gをN,N'-ジメチルホルミアミド15mlに溶解し、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩0.68gを加え、窒素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。ここに28%アンモニア水984μlを加え、さらに一晩攪拌した。溶媒を減圧溜去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%クエン酸水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去した。残渣を酢酸エチル/n-ヘキサンから再結晶して、無色粉末状の標題化合物0.72gを得た(収率;87.7%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.18(d,J=6.8Hz,3H)、1.52-1.60(m,1H)、2.57-2.68(m,2H)、4.66(dd,J=7.6Hz,1H)、7.21(br-s,1H)、7.41(d,J=8.4Hz,2H)、7.48(d,J=8.4Hz,2H)、7.76(br-s,1H).
【0062】
2-3) cis-1-(4- クロロフェニル )-5-[3-(4- クロロフェニル ) ウレイド ]-3- メチル -2- ピロリジノン
【0063】
【化17】
【0064】
ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨードベンゼン1.58gをアセトニトリル12mlに溶解し、水6ml、cis-5-カルバモイル-1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-2-ピロリジノン0.62gを加え、窒素雰囲気下、室温で4時間攪拌した。反応液を約半量に濃縮し、10%炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。
この抽出液に4-クロロフェニルイソシアネート0.62gを加え、窒素雰囲気下、室温で2時間攪拌後、溶媒を減圧溜去した。残渣に酢酸エチルを加え、不溶物を濾去し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン系)で精製し、次いで酢酸エチル/n-ヘキサンから再結晶して、無色粉末状の標題化合物0.33gを得た(収率;36.2%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.46(ddd,J=7.6,10.4,13.0Hz,1H)、2.60-2.70(m,1H)、2.84(ddd,J=6.8,8.8,13.0Hz,1H)、4.96(d,J=9.6Hz,1H)、6.13-6.19(m,1H)、6.40(br-s,1H)、7.00(d,J=9.0Hz,2H)、7.21(d,J=9.0Hz,2H)、7.30(d,J=9.2Hz,2H)、7.38(d,J=9.2Hz,2H).
ESI-MS: [M+H]+; m/z=378
【0065】
実施例3 trans-1-(4- クロロフェニル )-5-[3-(4- クロロフェニル ) ウレイド ]-4- メチル -2- ピロリジノンの合成
【0066】
【化18】
【0067】
実施例1と同様にしてtrans-5-カルバモイル-1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-2-ピロリジノンから、無色粉末状の標題化合物0.85gを得た(収率;43.4%)。
ただし、中間体として得られたカルボン酸はtrans体のみであり、cis体は得られなかった。
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.17(d,J=6.8Hz,3H)、2.19(dd,J=8.0,16.0Hz,1H)、2.22-2.33(m,1H)、2.74(dd,J=8.0,16.0Hz,1H)、5.61(dd,J=5.4,9.2Hz,1H)、6.93(d,J=9.2Hz,1H)、7.26(d,J=8.8Hz,2H)、7.38(d,J=8.8Hz,2H)、7.42(d,J=9.0Hz,2H)、7.49(d,J=9.0Hz,2H)、8.59(s,1H).
ESI-MS: [M+H]+; m/z=378
融点; 211-212℃
【0068】
実施例4 trans-1-(4- クロロフェニル )-5-(3- フェニルウレイド )-3- メチル -2- ピロリジノンの合成
【0069】
【化19】
【0070】
実施例1と同様にしてtrans-5-カルバモイル-1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-2-ピロリジノン0.36gから、無色粉末状の標題化合物0.21gを得た(収率;43.9%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.25(d,J=7.2Hz,3H)、2.14(ddd,J=7.0,9.0,13.4Hz,1H)、2.21(ddd,J=2.8,8.4,13.4Hz,1H)、2.65-2.75(m,1H)、5.37(d,J=9.2Hz,1H)、6.06-6.11(m,1H)、6.54(s,1H)、7.09-7.17(m,3H)、7.26-7.30(m,2H)、7.31(d,J=9.2Hz,2H)、7.55(d,J=9.2Hz,2H).
ESI-MS: [M+H]+; m/z=344
融点; 158-158.5℃
【0071】
実施例5 trans-1-(4- クロロフェニル )-5-(3- シクロヘキシルウレイド )-3- メチル -2- ピロリジノンの合成
【0072】
【化20】
【0073】
実施例1と同様にしてtrans-5-カルバモイル-1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-2-ピロリジノン0.35gから、無色粉末状の標題化合物0.23gを得た(収率;47.4%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 0.96-1.17(m,3H)、1.23(d,J=7.2Hz,3H)、1.24-1.38(m,2H)、1.56-1.70(m,3H)、1.80-1.88(m,2H)、2.04-2.19(m,2H)、2.65-2.75(m,1H)、3.42-3.52(m,1H)、4.35(d,J=8.4Hz,1H)、5.03(d,J=9.2Hz,1H)、6.03(ddd,J=2.8,6.8,9.2Hz,1H)、7.29(d,J=9.2Hz,2H)、7.55(d,J=9.2Hz,2H).
ESI-MS: [M+H]+; m/z=350
融点; 208.5-209.5℃
【0074】
実施例6 trans-1-(4- クロロフェニル )-5-[3-(3- クロロフェニル ) ウレイド ]-3- メチル -2- ピロリジノンの合成
【0075】
【化21】
【0076】
実施例1と同様にしてtrans-5-カルバモイル-1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-2-ピロリジノン0.50gから、無色アモルファス状の標題化合物0.27gを得た(収率;36.1%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.24(d,J=6.8Hz,3H)、2.14(ddd,J=6.8,9.6,13.2Hz,1H)、2.22(ddd,J=2.0,8.0,13.2Hz,1H)、2.60-2.70(m,1H)、5.65(d,J=9.0Hz,1H)、6.03(ddd,J=2.0,6.8,9.0Hz,1H)、6.83(s,1H)、7.02-7.05(m,1H)、7.06-7.09(m,1H)、7.19(dd,J=8.0,8.0Hz,1H)、7.30(d,J=9.0Hz,2H)、7.31-7.33(m,1H)、7.51(d,J=9.0Hz,2H).
ESI-MS: [M+H]+; m/z=378
融点; 85-88℃
【0077】
実施例7 trans-1-(4- クロロフェニル )-5-[3-(2- クロロフェニル ) ウレイド ]-3- メチル -2- ピロリジノンの合成
【0078】
【化22】
【0079】
実施例1と同様にしてtrans-5-カルバモイル-1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-2-ピロリジノン0.46gから、淡褐色アモルファス状の標題化合物0.30gを得た(収率;43.4%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.23(d,J=7.2Hz,3H)、2.10(ddd,J=6.8,10.0,13.2Hz,1H)、2.25(ddd,J=1.8,8.0,13.2Hz,1H)、2.62-2.72(m,1H)、6.02(ddd,J=1.8,6.8,9.0Hz,1H)、6.15(d,J=9.0Hz,1H)、6.97-7.01(m,1H)、7.04(s,1H)、7.22-7.28(m,3H)、7.33(dd,J=1.6,8.2Hz,1H)、7.55(d,J=9.2Hz,1H)、8.06(d,J=1.2,8.2Hz,1H).
ESI-MS: [M+H]+; m/z=378
融点; 70-73℃
【0080】
実施例8 trans-1-(4- クロロフェニル )-5-[3-(4-N,N- ジメチルアミノフェニル ) ウレイド ]-3- メチル -2- ピロリジノンの合成
【0081】
【化23】
【0082】
実施例1と同様にしてtrans-5-カルバモイル-1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-2-ピロリジノン0.40gから、淡褐色アモルファス状の標題化合物0.42gを得た(収率;68.3%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.25(d,J=7.2Hz,3H)、2.12-2.16(m,2H)、2.64-2.72(m,1H)、2.93(6H,s)、4.98(d,J=9.2Hz,1H)、6.07-6.12(m,2H)、6.60(d,J=9.0Hz,2H)、6.85(d,J=9.0Hz,2H)、7.32(d,J=9.0Hz,2H)、7.54(d,J=9.0Hz,2H).
ESI-MS: [M+H]+; m/z=387
融点; 96-99℃
【0083】
実施例9 trans-1-(4- フルオロフェニル )-5-[3-(4- クロロフェニル ) ウレイド ]-3- メチル -2- ピロリジノンの合成
【0084】
【化24】
【0085】
実施例1と同様にしてtrans-5-カルバモイル-1-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-2-ピロリジノン0.41gから、淡褐色アモルファス状の標題化合物0.36gを得た(収率;56.7%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.24(d,J=7.2Hz,3H)、2.14(ddd,J=6.8,9.2,13.2Hz,1H)、2.20(ddd,J=2.4,8.0,13.2Hz,1H)、2.60-2.69(m,1H)、5.64(d,J=9.2Hz,1H)、6.00(ddd,J=2.4,6.8,9.2Hz,1H)、6.81(s,1H)、7.01-7.05(m,1H)、7.15(d,J=9.0Hz,2H)、7.23(d,J=9.0Hz,2H)、7.47-7.51(m,2H).
ESI-MS: [M+H]+; m/z=362
融点; 86-90℃
【0086】
実施例10 trans-1-(4- クロロフェニル )-5-[3-(3-N,N- ジメチルアミノフェニル ) ウレイド ]-3- メチル -2- ピロリジノンの合成
【0087】
【化25】
【0088】
実施例1と同様にしてtrans-5-カルバモイル-1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-2-ピロリジノン0.40gから、黄褐色アモルファス状の標題化合物0.28gを得た(収率;45.4%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.24(d,J=7.2Hz,3H)、2.12(ddd,J=6.6,8.8,13.4Hz,1H)、2.18(ddd,J=3.0,8.4,13.4Hz,1H)、2.64-2.74(m,1H)、2.87(s,6H)、5.39(d,J=9.2Hz,1H)、6.09(ddd,J=3.0,6.6,9.2Hz,1H)、6.32-6.34(m,1H)、6.43(s,1H)、6.47-6.50(m,2H)、7.12(dd,J=8.0,9.2Hz,1H)、7.31(d,J=9.2Hz,2H)、7.56(d,J=9.2Hz,2H).
ESI-MS: [M+H]+; m/z=387
融点; 87-90℃
【0089】
実施例11 trans-1-(4- フルオロフェニル )-5-[3-(2- クロロピリジン -4- イル ) ウレイド ]-3- メチル -2- ピロリジノンの合成
【0090】
【化26】
【0091】
実施例1と同様にしてtrans-5-カルバモイル-1-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-2-ピロリジノン0.40gから、黄褐色アモルファス状の標題化合物0.93gを得た(収率;66.3%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.26(d,J=7.2Hz,3H)、2.18-2.28(m,2H)、2.61-2.71(m,1H)、5.95(ddd,J=2.8,6.4,9.0Hz,1H)、6.29(d,J=9.0Hz,1H)、7.01-7.05(m,2H)、7.09(dd,J=2.0,6.0Hz,1H)、7.31(d,J=2.0Hz,1H)、7.39-7.43(m,2H)、7.81(s,1H)、8.06(d,J=5.6Hz,1H).
ESI-MS: [M+H]+; m/z=363
融点; 107-110℃
【0092】
実施例12 trans-1-(4- クロロフェニル )-5-[3-( ピリジン -4- イル ) ウレイド ]-3- メチル -2- ピロリジノンの合成
【0093】
【化27】
【0094】
実施例11で得たtrans-1-(4-クロロフェニル)-5-[3-(2-クロロピリジン-4-イル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジノン0.16gをメタノール15mlに溶解し、10%Pd-炭素触媒(dry)0.11gを加え、常圧で6時間接触還元した。触媒を濾去し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール系)で精製して、無色アモルファス状の標題化合物0.11gを得た(収率;78.0%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.26(d,J=7.2Hz,3H)、2.14-2.26(m,2H)、2.59-2.70(m,1H)、6.00(ddd,J=2.6,6.6,9.0Hz,1H)、6.21(d,J=9.0Hz,1H)、7.00-7.05(m,2H)、7.21(d,J=6.4Hz,2H)、7.45-7.48(m,2H)、7.70(s,1H)、8.31(d,J=6.4Hz,2H).
ESI-MS: [M+H]+; m/z=329
融点; 99-104℃
【0095】
実施例13 trans-1-(4- クロロフェニル )-5-[3-( ピリジン -3- イル ) ウレイド ]-3- メチル -2- ピロリジノンの合成
【0096】
【化28】
【0097】
実施例1と同様にしてtrans-5-カルバモイル-1-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-2-ピロリジノン0.36gから、無色アモルファス状の標題化合物0.26gを得た(収率;51.7%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.25(d,J=7.2Hz,3H)、2.17(ddd,J=7.0,9.6,13.2Hz,1H)、2.25(ddd,J=2.4,8.2,13.2Hz,1H)、2.65-2.74(m,1H)、5.77(d,J=9.0Hz,1H)、6.07(ddd,J=2.4,7.0,9.0Hz,1H)、7.05(s,1H)、7.22-7.27(m,1H)、7.29(d,J=9.2Hz,2H)、7.52(d,J=9.2Hz,2H)、7.91-7.94(m,1H)、8.25-8.28(m,2H).
ESI-MS: [M+H]+; m/z=345
【0098】
実施例14 trans-5-[3-(4- クロロフェニル ) ウレイド ]-3- メチル -1- フェニル -2- ピロリジノンの合成
【0099】
【化29】
【0100】
実施例1と同様にしてtrans-5-カルバモイル-3-メチル-1-フェニル-2-ピロリジノン0.10gから、無色アモルファス状の標題化合物0.09gを得た(収率;53.5%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.19(d,J=6.8Hz,3H)、2.05-2.09(m,1H)、2.04-2.10(m,2H)、2.53-2.63(m,1H)、5.95(ddd,J=3.2,6.0,9.0Hz,1H)、6.27(d,J=9.0Hz,1H)、7.03(d,J=9.0Hz,2H)、7.13(d,J=9.0Hz,2H)、7.14-7.17(m,1H)、7.25-7.29(m,2H)、7.42-7.44(m,2H).
ESI-MS: [M+H]+; m/z=344
【0101】
実施例15 trans-1-(4-N,N- ジメチルアミノフェニル )-5-[3-(4- フルオロフェニル ) ウレイド ]-3- メチル -2- ピロリジノンの合成
15-1) trans-5- カルバモイル -3- メチル -1-(4- ニトロフェニル )-2- ピロリジノン
【0102】
【化30】
【0103】
実施例1と同様にして得たtrans-5-カルバモイル-3-メチル-1-フェニル-2-ピロリジノン0.50gを濃硫酸5mlに溶解し、氷冷下攪拌した。ここに硝酸カリウム0.23gを加え、さらに1時間攪拌した。反応液を氷水中にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去した。残渣を酢酸エチル/n-ヘキサンから再結晶して、淡黄色粉末状の標題化合物0.45gを得た(収率;74.8%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6); δ(ppm) 1.15(d,J=6.8Hz,3H)、2.03-2.11(m,1H)、2.25-2.31(m,1H)、2.70-2.81(m,1H)、4.76(d,J=8.0Hz,1H)、7.40(s,1H)、7.83(d,J=9.6Hz,2H)、8.28(d,J=9.6Hz,2H).
【0104】
15-2) trans-5-[3-(4- フルオロフェニル ) ウレイド ]-3- メチル -1-(4- ニトロフェニル )-2- ピロリジノン
【0105】
【化31】
【0106】
ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨードベンゼン0.74gをアセトニトリル4mlに溶解し、水2ml、trans-5-カルバモイル-3-メチル-1-(4-ニトロフェニル)-2-ピロリジノン0.45gを加え、窒素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。反応液を約半量に濃縮し、10%炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。
この抽出液に4-フルオロフェニルイソシアネート136μlを加え、窒素雰囲気下、室温で30分間攪拌した。溶媒を減圧溜去し、残渣を酢酸エチル/n-ヘキサンから再結晶して、淡褐色粉末状の標題化合物0.39gを得た(収率;61.9%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.19(d,J=7.2Hz,3H)、2.13-2.26(m,2H)、2.95-3.05(m,1H)、6.12-6.17(m,1H)、7.04-7.09(m,2H)、7.25(d,J=9.2Hz,1H)、7.35-7.40(m,2H)、8.00(d,J=9.4Hz)、8.27(d,J=9.4Hz,2H)、8.46(s,1H).
【0107】
15-3) trans-1-(4- アミノフェニル )-5-[3-(4- フルオロフェニル ) ウレイド ]-3- メチル -2- ピロリジノン
【0108】
【化32】
【0109】
trans-5-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]-3-メチル-1-(4-ニトロフェニル)-2-ピロリジノン0.38gにメタノール5ml、テトラヒドロフラン5mlを加えて溶解し、10%Pd-炭素触媒(dry)0.03gを加え、常圧で一晩接触還元した。触媒を濾去し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール系)で精製して、淡黄色アモルファス状の標題化合物0.12gを得た(収率;34.5%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.24(d,J=7.2Hz,3H)、2.0-2.16(m,2H)、2.60-2.69(m,1H)、3.66(s,2H)、5.63(d,J=8.8Hz,1H)、5.88-5.92(m,1H)、6.60(d,J=8.8Hz,2H)、6.91-6.95(m,2H)、6.98(s,1H)、7.08-7.12(m,2H)、7.20(d,J=8.8Hz,2H).
【0110】
15-4) trans-1-(4-N,N- ジメチルアミノフェニル )-5-[3-(4- フルオロフェニル ) ウレイド ]-3- メチル -2- ピロリジノン
【0111】
【化33】
【0112】
trans-1-(4-アミノフェニル)-5-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジノン0.38gにメタノール10mlを加えて溶解し、37%ホルムアルデヒド水溶液263μl、10%Pd-炭素触媒(dry)0.12gを加え、常圧で2日間接触還元した。触媒を濾去し、溶媒を減圧溜去した。残渣に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン系)で精製して、無色粘稠油状の標題化合物0.08gを得た(収率;58.5%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.26(d,J=7.2Hz,3H)、2.11-2.15(m,2H)、2.65-2.71(m,1H)、5.94(ddd,J=4.0,5.6,9.6Hz,1H)、6.41(d,J=9.6Hz,1H)、6.50(d,J=9.2Hz,2H)、6.80-6.84(m,2H)、6.95-6.99(m,2H)、7.20(s,1H)、7.21(d,J=9.2Hz,2H).
【0113】
実施例16 trans-1-(4- フルオロフェニル )-5-[3-(4- フルオロフェニル ) ウレイド ]-3-(2- ヒドロキシエチル )-2- ピロリジノンの合成
16-1) ジエチル ・2-(4- フルオロフェニル ) マロネート
【0114】
【化34】
【0115】
4-フルオロアニリン25.85g、2-ブロモマロン酸ジエチル30.22g(純度92%)をN,N'-ジメチルホルミアミド75mlに溶解し、窒素雰囲気下、60℃で12時間攪拌した。溶媒を減圧溜去し、酢酸エチル、10%炭酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン系)で精製し、次いで酢酸エチル/n-ヘキサンから再結晶して、無色針状晶の標題化合物26.99gを得た(収率;86.4%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.28(t,J=7.0Hz,3H)、4.22-4.33(m,2H)、4.69(d,J=8.0Hz,1H)、4.72(d,J=8.0Hz,1H)、6.59-6.63(m,2H)、6.88-6.92(m,2H).
【0116】
16-2) trans-1-(4- フルオロフェニル )-5- エトキシカルボニル -3-(2- ヒドロキシエチル )-2- ピロリジノン
【0117】
【化35】
【0118】
ナトリウム1.33gを無水エタノール35mlに溶解した。ここに2-(4-フルオロフェニル)マロン酸ジエチル15.59gを無水エタノール100mlに溶解して加えた。次いで、α-メチレン-γ-ブチロラクトン6.27gを無水エタノール5mlに溶解して加えた。この混合物を窒素雰囲気下、9時間加熱還流した。反応混合物を氷冷し、酢酸で中和、後、溶媒を減圧溜去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%クエン酸水溶液、10%炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去した。
ここに塩化ナトリウム3.78g、水969μl、ジメチルスルホキシド40μlを加え、窒素雰囲気下180℃で1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン系)で精製して、褐色粘稠油状の標題化合物6.59gを得た(収率;38.5%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.24(t,J=7.2Hz,3H)、1.75-1.83(m,1H)、2.01-2.10(m,1H)、2.24(ddd,J=9.4,11.4,13.2Hz,1H)、2.44(ddd,J=1.6,8.6,13.2Hz,1H)、2.93-3.01(m,1H)、3.35(dd,J=3.8,7.4Hz,1H)、3.77-3.89(m,2H)、4.14-4.26(m,2H)、4.62(dd,J=1.4,9.4Hz,1H)、7.04-7.09(m,2H)、7.41-7.45(m,2H).
【0119】
16-3) trans-3-(2- ベンジルオキシキシエチル )-1-(4- フルオロフェニル )-5- エトキシカルボニル -2- ピロリジノン
【0120】
【化36】
【0121】
(式中、Bnはベンジル基を意味する。)
trans-1-(4-フルオロフェニル)-5-エトキシカルボニル-3-(2-ヒドロキシエチル)-2-ピロリジノン2.14g、ベンジル・2,2,2-トリクロロアセトイミデート2.20g、塩化メチレン12ml、シクロヘキサン24mlの溶液を窒素雰囲気下室温で攪拌した。ここにトリフルオロメタンスルホン酸(TfOH)100μlを加え、さらに3時間半攪拌した。沈殿を濾去し、エーテルで希釈した。この溶液を飽和重曹水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン系)で精製して、無色粘稠油状の標題化合物2.09gを得た(収率;74.7%)。
【0122】
16-4) trans-3-(2- ベンジルオキシキシエチル )-5- カルボキシ -1-(4- フルオロフェニル )-2- ピロリジノン
【0123】
【化37】
【0124】
trans-3-(2-ベンジルオキシキシエチル)-1-(4-フルオロフェニル)-5-エトキシカルボニル-2-ピロリジノン2.66gにベンゼン5ml、メタノール15mlを加えて溶解し、氷冷下攪拌した。ここに5N水酸化ナトリウム水溶液303μlを加え、室温で1時間攪拌した。次いで5N水酸化ナトリウム水溶液303μlを追加し35分間攪拌した。さらに5N水酸化ナトリウム水溶液303μlを追加し25分間攪拌した。さらに5N水酸化ナトリウム水溶液303μlを追加し25分間攪拌した。さらに5N水酸化ナトリウム水溶液303μlを追加し40分間攪拌した。さらに5N水酸化ナトリウム水溶液414μlを追加し45分間攪拌した。反応液を氷冷して5N塩酸で中和し、溶媒を減圧溜去した。1N塩酸でpH=1とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去して、淡褐色油状の標題化合物2.03gを得た(収率;82.3%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.66-1.75(m,1H)、2.19-2.32(m,2H)、2.42(ddd,J=2.8,8.6,13.2Hz,1H)、2.86-2.94(m,1H)、3.58-3.73(m,2H)、4.47(d,J=12.0Hz,1H)、4.53(d,J=12.0Hz,1H)、4.56(dd,J=1.6,10.8Hz,1H)、7.00-7.04(m,2H)、7.25-7.34(m,5H)、7.40-7.43(m,2H).
【0125】
16-5) trans-3-(2- ベンジルオキシキシエチル )-5- カルバモイル -1-(4- フルオロフェニル )-2- ピロリジノン
【0126】
【化38】
【0127】
trans-3-(2-ベンジルオキシキシエチル)-5-カルボキシ-1-(4-フルオロフェニル)-2-ピロリジノン2.03g、1-ヒドロキシベンツトリアゾール一水和物0.92gをN,N'-ジメチルホルミアミド20mlに溶解し、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩1.20gを加え、窒素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。ここに、アンモニア飽和塩化メチレン40mlを加え、さらに一晩攪拌した。溶媒を減圧溜去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%クエン酸水溶液、10%炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去した。残渣を酢酸エチル/n-ヘキサンから再結晶して、無色粉末状の標題化合物1.73gを得た(収率;85.6%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6); δ(ppm) 1.53-1.62(m,1H)、2.05-2.18(m,3H)、2.74-2.82(m,1H)、3.49-3.60(m,2H)、4.45(d,J=12.0Hz,1H)、4.49(d,J=12.0Hz,1H)、4.58(dd,J=1.8,8.6Hz,1H)、7.19-7.23(m,2H)、7.26-7.37(m,6H)、7.51-7.55(m,2H)、7.75(br-s,1H).
【0128】
16-6) trans-3-(2- ベンジルオキシエチル )-1-(4- フルオロフェニル )-5-[3-(4- フルオロフェニル ) ウレイド ]-2- ピロリジノン
【0129】
【化39】
【0130】
ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨードベンゼン2.99gをアセトニトリル24mlに溶解し、水12ml、trans-3-(2-ベンジルオキシエチル)-5-カルバモイル-1-(4-フルオロフェニル)-2-ピロリジノン1.65gを加え、窒素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応液を約半量に濃縮し、10%炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。
この抽出液に4-フルオロフェニルイソシアネート0.81gを加え、窒素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン系)で精製して、無色アモルファス状の標題化合物1.35gを得た(収率;62.7%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.66-1.75(m,1H)、2.04-2.24(m,3H)、2.79(ddd,J=4.6,8.8,17.6Hz,1H)、3.46-3.52(m,1H)、3.55-3.61(m,1H)、4.43(d,J=12.0Hz,1H)、4.47(d,J=12.0Hz,1H)、5.72(d,J=9.0Hz,1H)、5.95(ddd,J=2.0,7.2,9.0Hz,1H)、6.79(s,1H)、6.93-6.98(m,4H)、7.09-7.13(m,2H)、7.24-7.32(m,5H)、7.41-7.45(m,2H).
【0131】
16-7) trans-3-1-(4- フルオロフェニル )-5-[3-(4- フルオロフェニル ) ウレイド ]-(2- ヒドロキシエチル )-2- ピロリジノン
【0132】
【化40】
【0133】
trans-3-(2-ベンジルオキシエチル)-1-(4-フルオロフェニル)-5-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]-2-ピロリジノン1.26gにメタノール40ml、テトラヒドロフラン20mlを加えて溶解し、10%Pd-炭素触媒(dry)0.13gを加え、常圧で一晩接触還元した。さらに10%Pd-炭素触媒(dry)0.13gを追加し、4気圧水素雰囲気下で9時間還元した。触媒を濾去し、新たに10%Pd-炭素触媒(dry)0.13gを加え、常圧で一晩還元した。触媒を濾去し、溶媒を減圧溜去した。残渣に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン系)で精製して、無色アモルファス状の標題化合物1.02gを得た(収率;定量的)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.68-1.75(m,1H)、2.01-2.11(m,1H)、2.19-2.32(m,2H)、2.97-3.05(m,1H)、3.56-3.64(m,1H)、3.85-3.91(m,1H)、4.73(br-t,1H)、6.05(br-t,1H)、6.54(d,J=9.2Hz,1H)、6.91-6.95(m,2H)、7.01-7.05(m,3H)、7.13-7.16(m,2H)、7.49-7.52(m,2H).
ESI-MS: [M+H]+; m/z=376
【0134】
実施例17 4'- クロロ -2-[2-(4- フルオロフェニル )-4- メチルピロリジン -1- イル ] アセトアニリドの合成
17-1) ジメチル ・2-[2-(4- フルオロフェニル )-2- オキソエチル ]-2- メチルマロネート
【0135】
【化41】
【0136】
水素化ナトリウム4.86g(60%石油エーテル分散物)をn-ヘキサンで洗浄し、無水N,N-ジメチルホルムアミド20mlに懸濁し、氷冷下攪拌した。ここに、メチルマロン酸ジメチル16.90gを無水N,N-ジメチルホルムアミド50mlに溶解して加え、室温で40分間攪拌した。反応液を再度氷冷し、2-ブロモ-4'-フルオロアセトフェノン25.09gを無水N,N-ジメチルホルムアミド50mlに溶解して加え、2時間半攪拌した。酢酸エチルを加え、水洗、飽和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン系)で精製して、淡黄色粘稠油状の標題化合物27.57gを得た(収率;84.5%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.59(s,3H)、3.65(s,2H)、3.76(s,6H)、7.12-7.16(m,2H)、7.98-8.01(m,2H).
【0137】
17-2) メチル ・2- メチル -4-(4- フルオロフェニル )-4- オキソブタノエート
【0138】
【化42】
【0139】
2-[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル]-2-メチルマロン酸ジメチル10.99gをメタノール100mlに溶解し、氷冷下攪拌した。ここに5N水酸化ナトリウム水溶液9.34mlを加え、室温で2時間半攪拌した。再度氷冷し、5N塩酸でpH1とし、溶媒を減圧溜去した。酢酸エチル、水を加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去した。残渣にキノリン50mlを加えて溶解し、窒素雰囲気下150℃で1時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、5N塩酸、水、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン系)で精製して、赤褐色油状の標題化合物27.57gを得た(収率;91.5%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.29(d,J=7.2Hz,3H)、2.99(dd,J=5.6,17.6Hz,1H)、3.09-3.18(m,1H)、3.47(dd,8.0,17.6Hz,1H)、3.71(s,3H)、7.11-7.16(m,2H)、7.98-8.02(m,2H).
【0140】
17-3) メチル ・2- メチル -4-(4- フルオロフェニル )-4- ヒドロキシイミノブタノエート
【0141】
【化43】
【0142】
メチル・2-メチル-4-(4-フルオロフェニル)-4-オキソブタノエート5.10gをメタノール70mlに溶解し、ここにヒドロキシルアミン塩酸塩2.37g、酢酸ナトリウム3.73g、水35mlを加え、1時間半加熱還流した。酢酸エチルで希釈し、10%炭酸ナトリウム水溶液、10%クエン酸水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン系)で精製して、淡褐色粘稠油状の標題化合物3.20gを得た(収率;58.8%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.18(d,J=7.2Hz,3H)、2.83-2.92(m,1H)、3.03(dd,J=5.4,11.8Hz,1H)、3.08(dd,J=6.6,11.8Hz,1H)、3.57(s,3H)、7.05-7.09(m,2H)、7.58-7.61(m,2H)、7.93(br-s,1H).
【0143】
17-4) 5-(4- フルオロフェニル )-3- メチル -2- ピロリジノン
【0144】
【化44】
【0145】
メチル・2-メチル-4-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシイミノブタノエート3.20gを酢酸100mlに溶解し、10%Pd-炭素触媒(dry)0.53gを加え、4気圧の水素雰囲気下で1時間半振盪した。触媒を濾去し、溶媒を減圧溜去した。残渣にトルエン150ml、トリエチルアミン9.32mlを加えて溶解し、50℃で1時間攪拌した。酢酸エチルを加え、10%クエン酸水溶液、10%炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去した。残渣を酢酸エチル/n-ヘキサンから再結晶して、無色粉末状の標題化合物[シス体:トランス体=約1:1(モル比)混合物]2.08gを得た(収率;80.4%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.25(d,J=7.2Hz,3H)、1.57(ddd,J=9.2,10.8,12.2Hz,0.5H)、2.15-2.28(m,1H)、2.53-2.74(m,1.5H)、4.63(dd,J=6.6,9.4Hz,0.5H)、4.72(dd,J=4.4,7.6Hz,0.5H)、5.89(s,0.5H)、6.02(s,0.5H)、7.03-7.08(m,2H)、7.23-7.30(m,2H).
【0146】
17-5) 2-(4- フルオロフェニル )-4- メチルピロリジン
【0147】
【化45】
【0148】
水素化アルミニウムリチウム0.07gを無水テトラヒドロフラン1mlに懸濁し、氷冷下攪拌した。ここに5-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-2-ピロリジノン0.34gを無水テトラヒドロフラン9mlに溶解して加え、室温で30分攪拌し、次いで50分間加熱還流した。ここで水素化アルミニウムリチウム0.07gを追加し、さらに3時間半加熱還流した。反応液を氷冷し、水134ml、5N水酸化ナトリウム水溶液134ml、水402mlを順に加え、酢酸エチエルで希釈した。不溶物を濾去し、溶媒を減圧溜去して、淡褐色油状の標題化合物[シス体:トランス体=約1:1(モル比)混合物]0.30gを得た(収率;95.2%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.07(d,J=6.4Hz,1.5H)、1.10(d,J=6.4Hz,1.5H)、1.24-1.30(m,0.5H)、1.74-1.89(m,1H)、2.27-2.39(m,1.5H)、2.57(dd,J=8.4,10.0Hz,0.5H)、2.71(dd,J=6.6,10.2Hz,0.5H)、3.21(dd,J=8.4,10.0Hz,0.5H)、3.34(dd,J=6.6,10.2Hz,0.5H)、4.16-4.23(m,1H)、6.97-7.10(m,2H)、7.29-7.34(m,2H).
【0149】
17-6) 4'- クロロ -2-[2-(4- フルオロフェニル )-4- メチルピロリジン -1- イル ] アセトアニリド
【0150】
【化46】
【0151】
2-(4-フルオロフェニル)-4-メチルピロリジン0.30g、2-ブロモ-4'-クロロアセトアニリド0.29g、無水ベンゼン5ml、無水テトラヒドロフラン5mlの溶液にジイソプロピルエチルアミン293mlを加え、窒素雰囲気下で一晩加熱還流した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン系)で精製して、淡褐色粘稠油状の標題化合物[シス体:トランス体=約1:1(モル比)混合物]0.31gを得た(収率;53.4%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3); δ(ppm) 1.10(d,J=6.8Hz,1.5H)、1.23(d,J=6.4Hz,1.5H)、1.44-1.51(m,0.5H)、1.87(ddd,J=6.4,8.4,13.2Hz,0.5H)、2.00-2.15(m,1H)、2.35-2.57(m,1.5H)、2.67(dd,J=8.0,9.6Hz,0.5H)、2.92(d,J=16.4Hz,0.5H)、2.97-3.02(m,1H)、3.30(dd,J=5.8,16.6Hz,0.5H)、3.47(dd,J=6.8,9.2Hz,0.5H)、3.58-3.65(m,1H)、6.99-7.04(m,2H)、7.25-7.33(m,4H)、7.41(d,J=8.8Hz,1H)、7.46(d,J=8.8Hz,1H)、8.82(s,0.5H)、8.95(s,0.5H).
ESI-MS: [M+H]+; m/z=347
Claims (5)
- 下記一般式(I)で表されるフェニルピロリジノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
R4は同一または相異なって水素原子、低級アルキル基、低級ハロゲン化アルキル基、低級ヒドロキシアルキル基またはアラルキルオキシ低級アルキル基を意味する。mは0、1または2を意味する。]
を意味する。 - 下記化合物から選ばれた1種である、請求項1記載のフェニルピロリジノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(1) トランス−1-(4-クロロフェニル)-5-[3-(4-クロロフェニル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジノン
(2) シス−1-(4-クロロフェニル)-5-[3-(4-クロロフェニル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジノン
(3) トランス−1-(4-クロロフェニル)-5-[3-(4-クロロフェニル)ウレイド]-4-メチル-2-ピロリジノン
(4) トランス−1-(4-クロロフェニル)-5-(3-フェニルウレイド)-3-メチル-2-ピロリジノン
(5) トランス−1-(4-クロロフェニル)-5-(3-シクロヘキシルウレイド)-3-メチル-2-ピロリジノン
(6) トランス−1-(4-クロロフェニル)-5-[3-(3-クロロフェニル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジノン
(7) トランス−1-(4-クロロフェニル)-5-[3-(2-クロロフェニル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジノン
(8) トランス−1-(4-クロロフェニル)-5-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジノン
(9) トランス−1-(4-フルオロフェニル)-5-[3-(4-クロロフェニル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジノン
(10) トランス−1-(4-クロロフェニル)-5-[3-(3-N,N-ジメチルアミノフェニル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジノン
(11) トランス−1-(4-フルオロフェニル)-5-[3-(2-クロロピリジン-4-イル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジノン
(12) トランス−1-(4-クロロフェニル)-5-[3-(ピリジン-4-イル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジノン
(13) トランス−1-(4-クロロフェニル)-5-[3-(ピリジン-3-イル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジノン
(14) トランス−5-[3-(4-クロロフェニル)ウレイド]-3-メチル-1-フェニル-2-ピロリジノン
(15) トランス−1-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-5-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジノン
(16) トランス−1-(4-フルオロフェニル)-5-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]-3-(2-ヒドロキシエチル)-2-ピロリジノン - 請求項1ないし2記載のフェニルピロリジノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする精神障害予防・治療・改善剤。
- 精神障害が精神分裂病、鬱病、不安神経症、アルツハイマー型老年痴呆、脳血管型痴呆または脳卒中慢性期における意欲低下から選ばれた1種である請求項3記載の精神障害予防・治療・改善剤。
- 請求項1ないし2記載のフェニルピロリジノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする、グルタミン酸取り込み阻害作用が有効な疾患の予防・治療・改善剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP30779299A JP4183350B2 (ja) | 1998-10-28 | 1999-10-28 | フェニルピロリジノン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP10-306576 | 1998-10-28 | ||
JP30657698 | 1998-10-28 | ||
JP30779299A JP4183350B2 (ja) | 1998-10-28 | 1999-10-28 | フェニルピロリジノン誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2000198771A JP2000198771A (ja) | 2000-07-18 |
JP4183350B2 true JP4183350B2 (ja) | 2008-11-19 |
Family
ID=26564774
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP30779299A Expired - Fee Related JP4183350B2 (ja) | 1998-10-28 | 1999-10-28 | フェニルピロリジノン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP4183350B2 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20110230428A1 (en) * | 2008-07-22 | 2011-09-22 | John Wityak | Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
CN103827095A (zh) | 2011-08-30 | 2014-05-28 | Chdi基金会股份有限公司 | 犬尿氨酸-3-单加氧酶抑制剂、其药物组合物及其使用方法 |
KR102027287B1 (ko) | 2011-08-30 | 2019-10-01 | 씨에이치디아이 파운데이션, 인코포레이티드 | 키뉴레닌-3-모노옥시게나제 억제제, 약학적 조성물 및 이의 사용 방법 |
WO2014157047A1 (ja) * | 2013-03-27 | 2014-10-02 | 千葉県 | 神経変性疾患治療剤 |
WO2016011316A1 (en) | 2014-07-17 | 2016-01-21 | Chdi Foundation, Inc. | Methods and compositions for treating hiv-related disorders |
-
1999
- 1999-10-28 JP JP30779299A patent/JP4183350B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2000198771A (ja) | 2000-07-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5077293A (en) | 1-indolyalkyl-4-(alkoxypyrimidinyl)piperazines | |
KR100737090B1 (ko) | 축합 이미다졸륨 유도체 | |
JP2571904B2 (ja) | 抗虚血剤としての2−(4−ヒドロキシピペリジノ)−1−アルカノール誘導体 | |
JPS6084282A (ja) | 1−ヘテロアリ−ル−4−〔(2.5−ピロリジンジオン−1−イル)アルキル〕ピペラジン誘導体 | |
WO2010129467A1 (en) | Compounds and methods for inhibition of renin, and indications therefor | |
LV11174B (en) | (-)-££4- (1,4,5,6- tetrahydro- 4- methyl- 6- oxo- 3- pyridazinyl ) phenyl-|- hydrazono| propanedinitrile | |
CN102596909A (zh) | 正变构调节剂(pam) | |
JP2004525861A (ja) | エストロゲン受容体を調節する化合物および方法 | |
TW200817406A (en) | Imidazole amines as inhibitors of β-secretase | |
JP2002508780A (ja) | 新規な化合物 | |
JPH04145079A (ja) | インドール誘導体およびその用途 | |
KR20070064437A (ko) | 환상 아민 유도체 또는 그의 염 | |
HU217590B (hu) | Eljárás 6-os helyen heterociklusos csoporttal helyettesített 4-amino-1,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indolok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
JP4183350B2 (ja) | フェニルピロリジノン誘導体 | |
JP2002507988A (ja) | 化合物 | |
JPH06509318A (ja) | トロポロン誘導体ならびに虚血性疾患を予防および治療するためのその薬剤組成物 | |
JP4958379B2 (ja) | 1−[アルキル],1−[(ヘテロアリール)アルキル]および1−[(アリール)アルキル]−7−ピリジニル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−5(1H)−オン誘導体 | |
KR920003892B1 (ko) | 피롤리딘 화합물 및 약제학적 용도 | |
TW381023B (en) | Use of 5-acyl-1,4-dihydropyridines for the treatment of disorders of the central nervous system | |
EP0524846A1 (fr) | Dérivés de 2-(pipéridin-1-y1) éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
JPS59161377A (ja) | ピペリジンジオン誘導体、その製造方法及びそれを含む薬剤 | |
EP0929550A1 (fr) | DERIVES DE $i(N)-(BENZOTHIAZOL-2-YL)PIPERIDINE-1-ETHANAMINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE | |
EP0463970A1 (fr) | Nouveaux dérivés d'oxazolo pyridines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
JP2016504306A (ja) | ニコチン性アセチルコリン受容体の新規な陽性アロステリックモジュレータ | |
KR20210033504A (ko) | Magl 억제제로서 헤테로환형 스피로 화합물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040415 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20060711 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080122 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20080124 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080312 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080312 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080707 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080717 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080717 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080901 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080902 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110912 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110912 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120912 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130912 Year of fee payment: 5 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |