JP2000198771A - フェニルピロリジノン誘導体 - Google Patents
フェニルピロリジノン誘導体Info
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- JP2000198771A JP2000198771A JP11307792A JP30779299A JP2000198771A JP 2000198771 A JP2000198771 A JP 2000198771A JP 11307792 A JP11307792 A JP 11307792A JP 30779299 A JP30779299 A JP 30779299A JP 2000198771 A JP2000198771 A JP 2000198771A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 新規な精神障害予防治療改善剤、例えば精神
分裂病、鬱病、不安神経症、アルツハイマー型老年痴
呆、脳血管型痴呆、脳卒中慢性期における意欲低下の予
防治療改善剤、あるいはグルタミン酸取り込み阻害作用
が有効な疾患の予防治療改善剤を提供する。 【解決手段】 下記一般式(I)で表されるフェニルピロ
リジノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 【化１】 R３は下記一般式で表される基を意味し、環Ｚはベンゼ
ン環、ピリジン環またはシクロヘキサン環を意味する。 【化２】 R１、R２、R４、R５は置換基を意味する。pは0または1〜5
の整数を、mは0、1または2を意味する。Ａは式-NH-で表
される基または式-(CH２)q-で表される基(qは0または1
〜6の整数を意味する。)を意味する。
分裂病、鬱病、不安神経症、アルツハイマー型老年痴
呆、脳血管型痴呆、脳卒中慢性期における意欲低下の予
防治療改善剤、あるいはグルタミン酸取り込み阻害作用
が有効な疾患の予防治療改善剤を提供する。 【解決手段】 下記一般式(I)で表されるフェニルピロ
リジノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 【化１】 R３は下記一般式で表される基を意味し、環Ｚはベンゼ
ン環、ピリジン環またはシクロヘキサン環を意味する。 【化２】 R１、R２、R４、R５は置換基を意味する。pは0または1〜5
の整数を、mは0、1または2を意味する。Ａは式-NH-で表
される基または式-(CH２)q-で表される基(qは0または1
〜6の整数を意味する。)を意味する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な精神障害予防・
治療・改善剤、より詳しくは精神分裂病、鬱病、不安神
経症、アルツハイマー型老年痴呆、脳血管型痴呆、脳卒
中慢性期における意欲低下の予防・治療・改善剤、ある
いはグルタミン酸取り込み阻害作用が有効な疾患の予防
・治療・改善剤に関する。
治療・改善剤、より詳しくは精神分裂病、鬱病、不安神
経症、アルツハイマー型老年痴呆、脳血管型痴呆、脳卒
中慢性期における意欲低下の予防・治療・改善剤、ある
いはグルタミン酸取り込み阻害作用が有効な疾患の予防
・治療・改善剤に関する。
【０００２】
【発明の背景】グルタミン酸拮抗薬であるフェンサイク
リジンは、ヒトにおいて精神分裂病の陽性症状のみなら
ず陰性症状に類似した症状を誘発することが報告されて
いる(Hillside Journal of Clinical Psychiatry,9,12-
35,1987.)。精神分裂病患者の脳より調製したシナプト
ソーム画分からのグルタミン酸遊離は、健常人のそれと
比較して低下している(Biological Psychiatry,30,1191
-1198,1991.、Neuroscience Letters,121,77-80,199
1.)。大脳新皮質から線条体系に投射しているグルタミ
ン酸神経の機能低下が、精神分裂病の病態生理に重要で
ある(Life sciences,39,669-674,1986.、Trends in Neu
rosciences,13,272-276,1990.)。線条体におけるグルタ
ミン酸取り込み部位は、健常人と比較して精神分裂病患
者で減少しており、それは精神分裂病治療薬によって回
復する(Neuroscience Letters,232,13-16,1997.)。
リジンは、ヒトにおいて精神分裂病の陽性症状のみなら
ず陰性症状に類似した症状を誘発することが報告されて
いる(Hillside Journal of Clinical Psychiatry,9,12-
35,1987.)。精神分裂病患者の脳より調製したシナプト
ソーム画分からのグルタミン酸遊離は、健常人のそれと
比較して低下している(Biological Psychiatry,30,1191
-1198,1991.、Neuroscience Letters,121,77-80,199
1.)。大脳新皮質から線条体系に投射しているグルタミ
ン酸神経の機能低下が、精神分裂病の病態生理に重要で
ある(Life sciences,39,669-674,1986.、Trends in Neu
rosciences,13,272-276,1990.)。線条体におけるグルタ
ミン酸取り込み部位は、健常人と比較して精神分裂病患
者で減少しており、それは精神分裂病治療薬によって回
復する(Neuroscience Letters,232,13-16,1997.)。
【０００３】
【従来技術】既存の精神障害予防・治療・改善剤、特に
精神分裂病治療薬は、チアプリド(Tiapride)やハロペリ
ドール(Haloperidol)等、すべてドーパミン拮抗作用に
基づくものである。
精神分裂病治療薬は、チアプリド(Tiapride)やハロペリ
ドール(Haloperidol)等、すべてドーパミン拮抗作用に
基づくものである。
【０００４】
【本発明が解決しようとする問題点】これらの薬剤は錐
体外路系に作用し、ドーパミン神経を遮断することによ
り効果を発現する。従って、振戦や寡動のようないわゆ
る錐体外路症状を、副作用として伴う問題点があった。
体外路系に作用し、ドーパミン神経を遮断することによ
り効果を発現する。従って、振戦や寡動のようないわゆ
る錐体外路症状を、副作用として伴う問題点があった。
【０００５】このように、各種精神障害、特に精神分裂
病に対する、臨床上有用性が高く、かつ安全性に優れた
治療・改善剤はないのが現状であった。
病に対する、臨床上有用性が高く、かつ安全性に優れた
治療・改善剤はないのが現状であった。
【０００６】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、グ
ルタミン酸取り込み阻害作用に注目し、鋭意研究を重ね
てきた。その結果、後述する新規なフェニルピロリジノ
ン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩が、優
れた精神障害予防・治療・改善作用を有しており、かつ
安全性にも優れており、前記課題を解決できることを見
出し本発明を完成した。
ルタミン酸取り込み阻害作用に注目し、鋭意研究を重ね
てきた。その結果、後述する新規なフェニルピロリジノ
ン誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩が、優
れた精神障害予防・治療・改善作用を有しており、かつ
安全性にも優れており、前記課題を解決できることを見
出し本発明を完成した。
【０００７】従って本発明の目的は、チアプリドやハロ
ペリドール等のドパミン受容体拮抗剤が有する錐体外路
症状等の欠点を改善し、臨床上有用性の高い新規な精神
障害予防・治療・改善剤を提供することであり、かつ新
規なグルタミン酸取り込み阻害作用が有効な疾患の治療
・改善剤を提供することにある。また本発明は、精神障
害予防・治療・改善剤であり、より具体的には精神障害
が精神分裂病、鬱病、不安神経症、アルツハイマー型老
年痴呆、脳血管型痴呆または脳卒中慢性期における意欲
低下から選ばれた１種の予防・治療・改善剤であり、さ
らにはグルタミン酸取り込み阻害作用が有効な疾患の予
防・治療・改善剤である。ここで、グルタミン酸取り込
み阻害作用が精神分裂病の予防・治療・改善に有効であ
ることは前記の通りであるが、その他の疾患に関する有
用性も、例えば下記文献に記載されている。 アルツハイマー型老年痴呆、脳血管型痴呆：（Trends N
eurosci.,21,423-426,1998.) 鬱病、脳卒中慢性期における意欲低下：（Brain Res.,6
75,157-164,1995.） 不安神経症：（Neuropharmacology,36,1511-1516,199
7.）
ペリドール等のドパミン受容体拮抗剤が有する錐体外路
症状等の欠点を改善し、臨床上有用性の高い新規な精神
障害予防・治療・改善剤を提供することであり、かつ新
規なグルタミン酸取り込み阻害作用が有効な疾患の治療
・改善剤を提供することにある。また本発明は、精神障
害予防・治療・改善剤であり、より具体的には精神障害
が精神分裂病、鬱病、不安神経症、アルツハイマー型老
年痴呆、脳血管型痴呆または脳卒中慢性期における意欲
低下から選ばれた１種の予防・治療・改善剤であり、さ
らにはグルタミン酸取り込み阻害作用が有効な疾患の予
防・治療・改善剤である。ここで、グルタミン酸取り込
み阻害作用が精神分裂病の予防・治療・改善に有効であ
ることは前記の通りであるが、その他の疾患に関する有
用性も、例えば下記文献に記載されている。 アルツハイマー型老年痴呆、脳血管型痴呆：（Trends N
eurosci.,21,423-426,1998.) 鬱病、脳卒中慢性期における意欲低下：（Brain Res.,6
75,157-164,1995.） 不安神経症：（Neuropharmacology,36,1511-1516,199
7.）
【０００８】ここで本発明にかかるフェニルピロリジノ
ン誘導体は、下記一般式(I)で表される。
ン誘導体は、下記一般式(I)で表される。
【０００９】
【化５】
【００１０】式中、R１は水素原子、ハロゲン原子、水
酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ
低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、シアノ
基、ニトロ基または置換されていてもよいアミノ基を意
味する。nは0または1〜5の整数を意味する。R２は水素
原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリー
ル基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロア
リールアルキル基を意味する。R３は下記一般式で表さ
れる基を意味する。
酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ
低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、シアノ
基、ニトロ基または置換されていてもよいアミノ基を意
味する。nは0または1〜5の整数を意味する。R２は水素
原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリー
ル基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロア
リールアルキル基を意味する。R３は下記一般式で表さ
れる基を意味する。
【００１１】
【化６】
【００１２】（式中、環Ｚはベンゼン環、ピリジン環ま
たはシクロヘキサン環を意味する。R５は同一または相
異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、
ハロゲン化低級アルキル基、シアノ基、ニトロ基または
置換されていてもよいアミノ基を意味する。pは0または
1〜5の整数を意味する。ただし環Ｚがピリジン環の場合
は、pは0または1〜4の整数を意味する） R４は同一または相異なって水素原子、低級アルキル
基、低級ハロゲン化アルキル基、低級ヒドロキシアルキ
ル基またはアラルキルオキシ低級アルキル基を意味す
る。mは0、1または2を意味する。Ａは式-NH-で表される
基または式-(CH２)q-で表される基（式中、qは0または1
〜6の整数を意味する。）を意味する。
たはシクロヘキサン環を意味する。R５は同一または相
異なって水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、
ハロゲン化低級アルキル基、シアノ基、ニトロ基または
置換されていてもよいアミノ基を意味する。pは0または
1〜5の整数を意味する。ただし環Ｚがピリジン環の場合
は、pは0または1〜4の整数を意味する） R４は同一または相異なって水素原子、低級アルキル
基、低級ハロゲン化アルキル基、低級ヒドロキシアルキ
ル基またはアラルキルオキシ低級アルキル基を意味す
る。mは0、1または2を意味する。Ａは式-NH-で表される
基または式-(CH２)q-で表される基（式中、qは0または1
〜6の整数を意味する。）を意味する。
【００１３】上記ハロゲン原子としてより具体的には、
例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等を挙げること
ができるが、より好ましくはフッ素原子または塩素原子
である。低級アルキル基としてより具体的には、例えば
メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-
ブチル基、i-ブチル基、t-ブチル基、ペンチル基、ヘキ
シル基等の、炭素数１〜６の直鎖または分枝状のアルキ
ル基を挙げることができる。低級アルコキシ基としてよ
り具体的には、例えばメトキシ基、エトキシ基、n-プロ
ポキシ基、i-プロポキシ基、n-ブトキシ基、i-ブトキシ
基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の、前記低
級アルキル基に酸素原子が結合した基を挙げることがで
きる。
例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等を挙げること
ができるが、より好ましくはフッ素原子または塩素原子
である。低級アルキル基としてより具体的には、例えば
メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-
ブチル基、i-ブチル基、t-ブチル基、ペンチル基、ヘキ
シル基等の、炭素数１〜６の直鎖または分枝状のアルキ
ル基を挙げることができる。低級アルコキシ基としてよ
り具体的には、例えばメトキシ基、エトキシ基、n-プロ
ポキシ基、i-プロポキシ基、n-ブトキシ基、i-ブトキシ
基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の、前記低
級アルキル基に酸素原子が結合した基を挙げることがで
きる。
【００１４】ヒドロキシ低級アルキル基としてより具体
的には、例えばヒドロキシメチル基、ヒロロキシエチル
基、ヒドロキシプロピル基等の、前記低級アルキル基に
水酸基が結合した基を挙げることができる。ハロゲン化
低級アルキル基としてより具体的には、例えばクロロメ
チル基、フルオロエチル基等の、前記低級アルキル基に
ハロゲン原子が１以上結合した基を挙げることができ
る。置換されていてもよいアミノ基としてより具体的に
は、例えば窒素原子が同一または相異なって低級アルキ
ル基、低級アシル基等で置換されていてもよいアミノ基
を挙げることができる。低級シクロアルキル基としてよ
り具体的には、例えばシクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の、炭素数
３〜８の環状アルキル基を挙げることができる。
的には、例えばヒドロキシメチル基、ヒロロキシエチル
基、ヒドロキシプロピル基等の、前記低級アルキル基に
水酸基が結合した基を挙げることができる。ハロゲン化
低級アルキル基としてより具体的には、例えばクロロメ
チル基、フルオロエチル基等の、前記低級アルキル基に
ハロゲン原子が１以上結合した基を挙げることができ
る。置換されていてもよいアミノ基としてより具体的に
は、例えば窒素原子が同一または相異なって低級アルキ
ル基、低級アシル基等で置換されていてもよいアミノ基
を挙げることができる。低級シクロアルキル基としてよ
り具体的には、例えばシクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の、炭素数
３〜８の環状アルキル基を挙げることができる。
【００１５】アリール基としてより具体的には、例えば
フェニル基、ナフチル基、アントラニル基等を挙げるこ
とができる。ヘテロアリール基としてより具体的には、
例えばピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピ
リダジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリ
ル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、チエニル基、キ
ノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基等を挙げる
ことができる。アラルキル基としてより具体的には、前
記アリール基が結合した低級アルキル基を意味する。ヘ
テロアリールアルキル基としてより具体的には、前記ヘ
テロアリール基が結合した低級アルキル基を意味する。
アラルキルオキシ低級アルキル基としてより具体的に
は、前記アリール基が酸素原子に結合し、これがさらに
低級アルキル基に結合した基を意味する。
フェニル基、ナフチル基、アントラニル基等を挙げるこ
とができる。ヘテロアリール基としてより具体的には、
例えばピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピ
リダジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリ
ル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、チエニル基、キ
ノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基等を挙げる
ことができる。アラルキル基としてより具体的には、前
記アリール基が結合した低級アルキル基を意味する。ヘ
テロアリールアルキル基としてより具体的には、前記ヘ
テロアリール基が結合した低級アルキル基を意味する。
アラルキルオキシ低級アルキル基としてより具体的に
は、前記アリール基が酸素原子に結合し、これがさらに
低級アルキル基に結合した基を意味する。
【００１６】本発明にかかるフェニルピロリジノン誘導
体には、光学異性体、幾何異性体、水和物あるいは結晶
多形が存在することもあり得るが、これらがすべて含ま
れることは言うまでもない。なお本発明における薬理学
的に許容される塩とは、フェニルピロリジノン誘導体と
付加塩を形成するものであれば限定されないが、通常は
塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸の付加塩、
シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩等の有機酸の付
加塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩等のスルホン酸の付加塩等を挙げる
ことができる。
体には、光学異性体、幾何異性体、水和物あるいは結晶
多形が存在することもあり得るが、これらがすべて含ま
れることは言うまでもない。なお本発明における薬理学
的に許容される塩とは、フェニルピロリジノン誘導体と
付加塩を形成するものであれば限定されないが、通常は
塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸の付加塩、
シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩等の有機酸の付
加塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩等のスルホン酸の付加塩等を挙げる
ことができる。
【００１７】フェニルピロリジノン誘導体(I)として、
より好ましくは下記一般式(II)で表される化合物または
その薬理学的に許容される塩を挙げることができる。
（式中、Ａ、R１、R３、R４は、前記と同様の意味を有す
る。）
より好ましくは下記一般式(II)で表される化合物または
その薬理学的に許容される塩を挙げることができる。
（式中、Ａ、R１、R３、R４は、前記と同様の意味を有す
る。）
【００１８】
【化７】
【００１９】本発明にかかるフェニルピロリジノン誘導
体として、より具体的には、例えば以下の化合物を挙げ
ることができるが、本発明はこれらに限定されない。 (1) 1-(4-クロロフェニル)-5-[3-(4-クロロフェニル)ウ
レイド]-3-メチル-2-ピロリジノン) (2) 1-(4-クロロフェニル)-5-[3-(4-クロロフェニル)ウ
レイド]-3-メチル-2-ピロリジノン (3) 1-(4-クロロフェニル)-5-[3-(4-クロロフェニル)ウ
レイド]-4-メチル-2-ピロリジノン (4) 1-(4-クロロフェニル)-5-(3-フェニルウレイド)-3-
メチル-2-ピロリジノン (5) 1-(4-クロロフェニル)-5-(3-シクロヘキシルウレイ
ド)-3-メチル-2-ピロリジノン (6) 1-(4-クロロフェニル)-5-[3-(3-クロロフェニル)ウ
レイド]-3-メチル-2-ピロリジノン (7) 1-(4-クロロフェニル)-5-[3-(2-クロロフェニル)ウ
レイド]-3-メチル-2-ピロリジノン (8) 1-(4-クロロフェニル)-5-[3-(4-N,N-ジメチルアミ
ノフェニル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジノン (9) 1-(4-フルオロフェニル)-5-[3-(4-クロロフェニル)
ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジノン (10) 1-(4-クロロフェニル)-5-[3-(3-N,N-ジメチルアミ
ノフェニル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジノン (11) 1-(4-フルオロフェニル)-5-[3-(2-クロロピリジン
-4-イル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジノン (12) 1-(4-クロロフェニル)-5-[3-(ピリジン-4-イル)ウ
レイド]-3-メチル-2-ピロリジノン (13) 1-(4-クロロフェニル)-5-[3-(ピリジン-3-イル)ウ
レイド]-3-メチル-2-ピロリジノン (14) 5-[3-(4-クロロフェニル)ウレイド]-3-メチル-1-
フェニル-2-ピロリジノン (15) 1-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-5-[3-(4-フル
オロフェニル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジノン (16) 1-(4-フルオロフェニル)-5-[3-(4-フルオロフェニ
ル)ウレイド]-3-(2-ヒドロキシエチル)-2-ピロリジノン (17) 4'-クロロ-2-[2-(4-フルオロフェニル)-4-メチル
ピロリジン-1-イル]アセトアニリド
体として、より具体的には、例えば以下の化合物を挙げ
ることができるが、本発明はこれらに限定されない。 (1) 1-(4-クロロフェニル)-5-[3-(4-クロロフェニル)ウ
レイド]-3-メチル-2-ピロリジノン) (2) 1-(4-クロロフェニル)-5-[3-(4-クロロフェニル)ウ
レイド]-3-メチル-2-ピロリジノン (3) 1-(4-クロロフェニル)-5-[3-(4-クロロフェニル)ウ
レイド]-4-メチル-2-ピロリジノン (4) 1-(4-クロロフェニル)-5-(3-フェニルウレイド)-3-
メチル-2-ピロリジノン (5) 1-(4-クロロフェニル)-5-(3-シクロヘキシルウレイ
ド)-3-メチル-2-ピロリジノン (6) 1-(4-クロロフェニル)-5-[3-(3-クロロフェニル)ウ
レイド]-3-メチル-2-ピロリジノン (7) 1-(4-クロロフェニル)-5-[3-(2-クロロフェニル)ウ
レイド]-3-メチル-2-ピロリジノン (8) 1-(4-クロロフェニル)-5-[3-(4-N,N-ジメチルアミ
ノフェニル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジノン (9) 1-(4-フルオロフェニル)-5-[3-(4-クロロフェニル)
ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジノン (10) 1-(4-クロロフェニル)-5-[3-(3-N,N-ジメチルアミ
ノフェニル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジノン (11) 1-(4-フルオロフェニル)-5-[3-(2-クロロピリジン
-4-イル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジノン (12) 1-(4-クロロフェニル)-5-[3-(ピリジン-4-イル)ウ
レイド]-3-メチル-2-ピロリジノン (13) 1-(4-クロロフェニル)-5-[3-(ピリジン-3-イル)ウ
レイド]-3-メチル-2-ピロリジノン (14) 5-[3-(4-クロロフェニル)ウレイド]-3-メチル-1-
フェニル-2-ピロリジノン (15) 1-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-5-[3-(4-フル
オロフェニル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジノン (16) 1-(4-フルオロフェニル)-5-[3-(4-フルオロフェニ
ル)ウレイド]-3-(2-ヒドロキシエチル)-2-ピロリジノン (17) 4'-クロロ-2-[2-(4-フルオロフェニル)-4-メチル
ピロリジン-1-イル]アセトアニリド
【００２０】さらに本発明においては、フェニルピロリ
ジノン誘導体(I)およびフェニルピロリジノン誘導体(I
I)を含む下記一般式で表されるフェニルピロリジノン誘
導体(III)またはその薬理学的に許容される塩は、精神
障害予防・治療・改善剤として有用であり、詳しくは精
神分裂病、鬱病、不安神経症、アルツハイマー型老年痴
呆、脳血管型痴呆または脳卒中慢性期における意欲低下
に対して有効であり、さらにグルタミン酸取り込み阻害
作用が有効な疾患の予防・治療・改善剤として有用であ
る。
ジノン誘導体(I)およびフェニルピロリジノン誘導体(I
I)を含む下記一般式で表されるフェニルピロリジノン誘
導体(III)またはその薬理学的に許容される塩は、精神
障害予防・治療・改善剤として有用であり、詳しくは精
神分裂病、鬱病、不安神経症、アルツハイマー型老年痴
呆、脳血管型痴呆または脳卒中慢性期における意欲低下
に対して有効であり、さらにグルタミン酸取り込み阻害
作用が有効な疾患の予防・治療・改善剤として有用であ
る。
【００２１】
【化８】
【００２２】［式中、R１、R２、R４、n、mは前記と同様の
意味を有する。Ｂは、式-NH-で表される基、式-N(OH)-
で表される基または式-(CH２)q-で表される基（式中、q
は前記と同様の意味を有する。）を意味する。Ｚは窒素
原子またはメチン(＞CH-)基を意味する。R６は、水素原
子、低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基
または置換されていてもよいアラルキル基を意味する。
意味を有する。Ｂは、式-NH-で表される基、式-N(OH)-
で表される基または式-(CH２)q-で表される基（式中、q
は前記と同様の意味を有する。）を意味する。Ｚは窒素
原子またはメチン(＞CH-)基を意味する。R６は、水素原
子、低級アルキル基、置換されていてもよいアリール基
または置換されていてもよいアラルキル基を意味する。
【００２３】なお、フェニルピロリジノン誘導体(III)
としてさらに具体的には、前記フェニルピロリジノン誘
導体(II)の具体例に加えて、例えば下記化合物を挙げる
ことができる。 1-フェニル-3-ベンジル-4,4-ジメチル-5-(3-フェニル-1
-ヒドロキシウレイド)-2-イミダゾリドン なお上記具体例は、例えば以下の文献に従って製造する
ことができる。 Khim.Geterosikl.Soedin.,1115-19,1983. Khim.Geterosikl.Soedin.,980-3,1980.
としてさらに具体的には、前記フェニルピロリジノン誘
導体(II)の具体例に加えて、例えば下記化合物を挙げる
ことができる。 1-フェニル-3-ベンジル-4,4-ジメチル-5-(3-フェニル-1
-ヒドロキシウレイド)-2-イミダゾリドン なお上記具体例は、例えば以下の文献に従って製造する
ことができる。 Khim.Geterosikl.Soedin.,1115-19,1983. Khim.Geterosikl.Soedin.,980-3,1980.
【００２４】
【化９】
【００２５】次に本発明にかかるフェニルピロリジノン
誘導体の薬理効果について、グルタミン酸取り込み阻害
作用実験例をもって具体的に示す。
誘導体の薬理効果について、グルタミン酸取り込み阻害
作用実験例をもって具体的に示す。
【００２６】
【薬理実験例】ラット脳シナプトソーム画分における各
種神経伝達物質の取り込み (1) 方法 Wistar 系雄性ラットより小脳および橋を除いた前脳を
摘出し、テフロン−ガラス均等器を用いて組織湿重量の
10倍容の0.32M-sucrose中で均質化した後に、1,000×g
で10分間遠心した。その上清をさらに20,000×gで20分
間遠心し、得られた沈殿物を組織湿重量の10倍容の0.32
M-sucrose中で懸濁して、ラット脳シナプトソーム画分
を得た。トリチウムラベルの各種神経伝達物質リガンド
には、L-グルタミン酸(L-Glu)、D-アスパラギン酸(D-As
p)、ガンマアミノ酪酸(GABA)、グリシン(Gly)およびセ
ロトニン(5-HT)を用いた。取り込みはKrebs-Henseleit
重炭酸緩衝液中で37℃で行った。用いたリガンドの取り
込み反応条件(濃度、反応時間)は、L-Glu(1μM、3分)、
D-Asp(1μM、15秒)、GABA(10μM、30秒)、Gly(1μM、15
秒)、5-HT(50nM、5分)であった。試験化合物は蒸留水に
溶解し、水に難溶のものは10%-dimethylsulfoxide(DMS
O)にて調製した(終濃度0.5%-DMSO)。取り込み反応は氷
冷の生理食塩水を添加した後、速やかにWhatman GF/F
ガラスフィルターで濾過することにより停止させた。濾
過後乾燥させたフィルターにシンチレーションカクテル
を添加し、液体シンチレーションカウンターを用いて放
射活性を測定した。試験化合物の溶媒のみと反応させた
値を総取り込み量、氷中で反応させた値を非特異的取り
込み量とし、その差である特異的取り込み量から化合物
の阻害率を算出した。
種神経伝達物質の取り込み (1) 方法 Wistar 系雄性ラットより小脳および橋を除いた前脳を
摘出し、テフロン−ガラス均等器を用いて組織湿重量の
10倍容の0.32M-sucrose中で均質化した後に、1,000×g
で10分間遠心した。その上清をさらに20,000×gで20分
間遠心し、得られた沈殿物を組織湿重量の10倍容の0.32
M-sucrose中で懸濁して、ラット脳シナプトソーム画分
を得た。トリチウムラベルの各種神経伝達物質リガンド
には、L-グルタミン酸(L-Glu)、D-アスパラギン酸(D-As
p)、ガンマアミノ酪酸(GABA)、グリシン(Gly)およびセ
ロトニン(5-HT)を用いた。取り込みはKrebs-Henseleit
重炭酸緩衝液中で37℃で行った。用いたリガンドの取り
込み反応条件(濃度、反応時間)は、L-Glu(1μM、3分)、
D-Asp(1μM、15秒)、GABA(10μM、30秒)、Gly(1μM、15
秒)、5-HT(50nM、5分)であった。試験化合物は蒸留水に
溶解し、水に難溶のものは10%-dimethylsulfoxide(DMS
O)にて調製した(終濃度0.5%-DMSO)。取り込み反応は氷
冷の生理食塩水を添加した後、速やかにWhatman GF/F
ガラスフィルターで濾過することにより停止させた。濾
過後乾燥させたフィルターにシンチレーションカクテル
を添加し、液体シンチレーションカウンターを用いて放
射活性を測定した。試験化合物の溶媒のみと反応させた
値を総取り込み量、氷中で反応させた値を非特異的取り
込み量とし、その差である特異的取り込み量から化合物
の阻害率を算出した。
【００２７】(2) 検体 本発明にかかるフェニルピロリジノン誘導体の代表例と
して、後掲の実施例化合物および1-フェニル-3-ベンジ
ル-4,4-ジメチル-5-(3-フェニル-1-ヒドロキシウレイ
ド)-2-イミダゾリドン(以下、化合物Ａ)を使用した。ま
たグルタミン酸トランスポーター阻害剤の代表例とし
て、対照化合物に trans-L-pyrrolidine-2,4-dicarboxy
lic acid [CAS登録番号：64769-66-0、以下 PDC]を用い
た。
して、後掲の実施例化合物および1-フェニル-3-ベンジ
ル-4,4-ジメチル-5-(3-フェニル-1-ヒドロキシウレイ
ド)-2-イミダゾリドン(以下、化合物Ａ)を使用した。ま
たグルタミン酸トランスポーター阻害剤の代表例とし
て、対照化合物に trans-L-pyrrolidine-2,4-dicarboxy
lic acid [CAS登録番号：64769-66-0、以下 PDC]を用い
た。
【００２８】(3) 結果 下表に、本発明化合物および対照薬のグルタミン酸取り
込み阻害作用［IC５０(μM)］を示す。（化合物No.は、
実施例番号を意味する。）
込み阻害作用［IC５０(μM)］を示す。（化合物No.は、
実施例番号を意味する。）
【００２９】
【００３０】上記のごとく、本発明にかかるベンゼンフ
ェニルピロリジノン誘導体は、グルタミン酸トランスポ
ーター阻害剤の代表例PDCと同等以上の、極めて優れた
作用を有することが明らかである。さらに本発明にかか
るフェニルピロリジノン誘導体の安全性の高さも併せて
考えると、本発明は、臨床上極めて優れた有用性が期待
できる。
ェニルピロリジノン誘導体は、グルタミン酸トランスポ
ーター阻害剤の代表例PDCと同等以上の、極めて優れた
作用を有することが明らかである。さらに本発明にかか
るフェニルピロリジノン誘導体の安全性の高さも併せて
考えると、本発明は、臨床上極めて優れた有用性が期待
できる。
【００３１】本発明におけるフェニルピロリジノン誘導
体の臨床投与量は、対象疾患、症状、重症度、年齢、合
併症などによって異なり限定されず、また投与経路など
によっても異なるが、通常成人１日あたり0.01mg〜2000
mgであり、好ましくは0.1mg〜1500mgであり、さらに好
ましくは1mg〜1000mgであり、これを経口、静脈内、筋
肉内、経直腸または経皮投与する。
体の臨床投与量は、対象疾患、症状、重症度、年齢、合
併症などによって異なり限定されず、また投与経路など
によっても異なるが、通常成人１日あたり0.01mg〜2000
mgであり、好ましくは0.1mg〜1500mgであり、さらに好
ましくは1mg〜1000mgであり、これを経口、静脈内、筋
肉内、経直腸または経皮投与する。
【００３２】次に本発明化合物の投与剤型としては、例
えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル
剤などの経口製剤、軟膏、貼付剤等の外用剤、坐剤およ
び注射用製剤等が挙げられる。製剤化の際には、通常の
製剤担体を用いて常法により製造することができる。
えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル
剤などの経口製剤、軟膏、貼付剤等の外用剤、坐剤およ
び注射用製剤等が挙げられる。製剤化の際には、通常の
製剤担体を用いて常法により製造することができる。
【００３３】すなわち経口製剤を製造するにあたって
は、フェニルピロリジノン誘導体と賦形剤、さらに必要
に応じて酸化防止剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色
剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒
剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。
は、フェニルピロリジノン誘導体と賦形剤、さらに必要
に応じて酸化防止剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色
剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒
剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。
【００３４】賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスタ
ーチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結
晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、
例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メ
チルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、ト
ラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリ
オキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなど
が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、
結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウ
ム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カ
ルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤と
しては、例えばタルク、ポリエチレングリコール、シリ
カ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加する
ことが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、コ
コア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等
が用いられる。これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他
必要により適宜コーティングすることはもちろん差支え
ない。
ーチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結
晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、
例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メ
チルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、ト
ラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリ
オキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなど
が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、
結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウ
ム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カ
ルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤と
しては、例えばタルク、ポリエチレングリコール、シリ
カ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加する
ことが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、コ
コア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等
が用いられる。これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他
必要により適宜コーティングすることはもちろん差支え
ない。
【００３５】また注射用製剤を製造する際には、フェニ
ルピロリジノン誘導体にpH調整剤、溶解剤、等張化剤な
どと、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤、酸化防止剤
などを加えて、常法により製剤化する。
ルピロリジノン誘導体にpH調整剤、溶解剤、等張化剤な
どと、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤、酸化防止剤
などを加えて、常法により製剤化する。
【００３６】外用剤を製造する際の方法は限定されず、
常法により製造することができる。すなわち製剤化にあ
たり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、
化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能
である。
常法により製造することができる。すなわち製剤化にあ
たり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、
化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能
である。
【００３７】使用する基剤原料として具体的には、例え
ば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級ア
ルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤類、ア
ルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土
鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、さらに必要に応
じ、pH調整剤、酸化防止剤、キレート剤、防腐防黴剤、
着色料、香料などを添加することができるが、本発明に
かかる外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。また
必要に応じて血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活
剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成
分を配合することもできる。なお上記基剤原料の添加量
は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量
である。
ば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級ア
ルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤類、ア
ルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土
鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、さらに必要に応
じ、pH調整剤、酸化防止剤、キレート剤、防腐防黴剤、
着色料、香料などを添加することができるが、本発明に
かかる外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。また
必要に応じて血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活
剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成
分を配合することもできる。なお上記基剤原料の添加量
は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量
である。
【００３８】続いて本発明を具体的に説明するため、以
下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されない
ことは言うまでもない。
下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されない
ことは言うまでもない。
【００３９】
【実施例】実施例１ trans-1-(4-クロロフェニル)-5-
[3-(4-クロロフェニル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジ
ノンの合成 1-1) ジエチル・2-(4-クロロフェニル)マロネート
[3-(4-クロロフェニル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジ
ノンの合成 1-1) ジエチル・2-(4-クロロフェニル)マロネート
【００４０】
【化１０】
【００４１】4-クロロアニリン20.07g、2-ブロモマロン
酸ジエチル20.44g(純度92%)をN,N'-ジメチルホルミアミ
ド60mlに溶解し、窒素雰囲気下、70℃で7時間攪拌し
た。酢酸エチル、10%炭酸ナトリウム水溶液を加え、有
機層を分離した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧溜去した。残渣を酢酸エチル／
n-ヘキサンから再結晶して、淡黄色針状晶の標題化合物
19.01gを得た(収率；84.6%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.29(t,J=7.2Hz,6
H)、4.24-4.31(m,4H)、4.70(d,J=7.4Hz,1H)、4.84(d,J=7.4
Hz,1H)、6.59(d,J=8.8Hz,2H)、7.14(d,J=8.8Hz,2H).
酸ジエチル20.44g(純度92%)をN,N'-ジメチルホルミアミ
ド60mlに溶解し、窒素雰囲気下、70℃で7時間攪拌し
た。酢酸エチル、10%炭酸ナトリウム水溶液を加え、有
機層を分離した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧溜去した。残渣を酢酸エチル／
n-ヘキサンから再結晶して、淡黄色針状晶の標題化合物
19.01gを得た(収率；84.6%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.29(t,J=7.2Hz,6
H)、4.24-4.31(m,4H)、4.70(d,J=7.4Hz,1H)、4.84(d,J=7.4
Hz,1H)、6.59(d,J=8.8Hz,2H)、7.14(d,J=8.8Hz,2H).
【００４２】1-２) 1-(4-クロロフェニル)-5-エトキシ
カルボニル-3-メチル-2-ピロリジノン
カルボニル-3-メチル-2-ピロリジノン
【００４３】
【化１１】
【００４４】ナトリウム0.49gを無水エタノール20mlに
溶解した。ここに、2-(4-クロロフェニル)マロン酸ジエ
チル6.02gを無水エタノール100mlに溶解し加えた。次い
で、メタクリル酸エチル3.61gを無水エタノール5mlに溶
解して加えた。この混合物を窒素雰囲気下、一晩加熱還
流した。反応混合物を氷冷し、酢酸で中和し、溶媒を減
圧溜去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を10%クエン酸水溶液、10%炭酸ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧溜去した。ここに塩化ナトリウム1.16
g、水595μl、ジメチルスルホキシド15mlを加え、窒素
雰囲気下180℃で2時間攪拌した。反応混合物に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で
順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧溜
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製して、標題化合物を
二種の異性体として得た。 trans体；淡褐色粘稠オイル2.63g(収率；44.3%) cis体； 淡褐色粘稠オイル1.56g(収率；26.2%)
溶解した。ここに、2-(4-クロロフェニル)マロン酸ジエ
チル6.02gを無水エタノール100mlに溶解し加えた。次い
で、メタクリル酸エチル3.61gを無水エタノール5mlに溶
解して加えた。この混合物を窒素雰囲気下、一晩加熱還
流した。反応混合物を氷冷し、酢酸で中和し、溶媒を減
圧溜去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。
有機層を10%クエン酸水溶液、10%炭酸ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧溜去した。ここに塩化ナトリウム1.16
g、水595μl、ジメチルスルホキシド15mlを加え、窒素
雰囲気下180℃で2時間攪拌した。反応混合物に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で
順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧溜
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製して、標題化合物を
二種の異性体として得た。 trans体；淡褐色粘稠オイル2.63g(収率；44.3%) cis体； 淡褐色粘稠オイル1.56g(収率；26.2%)
【００４５】trans体；１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.23(t,J=7.2Hz,3
H)、1.29(d,J=7.2Hz,3H)、2.11(ddd,J=9.2,11.0,13.2Hz,1
H)、2.42(ddd,J=1.6,8.4,13.2Hz,1H)、2.78-2.88(m,1H)、
4.19(q,J=7.2Hz,2H)、4.60(dd,J=1.6,9.2Hz,1H)、7.32(d,
J=9.2Hz,2H)、7.48(d,J=9.2Hz,2H).
H)、1.29(d,J=7.2Hz,3H)、2.11(ddd,J=9.2,11.0,13.2Hz,1
H)、2.42(ddd,J=1.6,8.4,13.2Hz,1H)、2.78-2.88(m,1H)、
4.19(q,J=7.2Hz,2H)、4.60(dd,J=1.6,9.2Hz,1H)、7.32(d,
J=9.2Hz,2H)、7.48(d,J=9.2Hz,2H).
【００４６】cis体；１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.16(t,J=7.2Hz,3
H)、1.35(d,J=6.8Hz,3H)、1.80(ddd,J=7.2,7.2,10.8Hz,1
H)、2.65-2.79(m,2H)、4.10-4.18(m,2H)、4.70(dd,J=6.8,
8.4Hz,1H)、7.32(d,J=8.8Hz,2H)、7.40(d,J=8.8Hz,2H).
H)、1.35(d,J=6.8Hz,3H)、1.80(ddd,J=7.2,7.2,10.8Hz,1
H)、2.65-2.79(m,2H)、4.10-4.18(m,2H)、4.70(dd,J=6.8,
8.4Hz,1H)、7.32(d,J=8.8Hz,2H)、7.40(d,J=8.8Hz,2H).
【００４７】1-3) trans-5-カルボキシ-1-(4-クロロフ
ェニル)-3-メチル-2-ピロリジノン
ェニル)-3-メチル-2-ピロリジノン
【００４８】
【化１２】
【００４９】trans-1-(4-クロロフェニル)-5-エトキシ
カルボニル-3-メチル-2-ピロリジノン2.41gをメタノー
ル40mlに溶解し、氷冷下攪拌した。ここに5N水酸化ナト
リウム水溶液377μlを加え、室温で20分間攪拌した。次
いで5N水酸化ナトリウム水溶液377μlを追加し20分間攪
拌した。さらに5N水酸化ナトリウム水溶液377μlを追加
し40分間攪拌した。さらに5N水酸化ナトリウム水溶液37
7μlを追加し75分間攪拌した。さらに5N水酸化ナトリウ
ム水溶液377μlを追加し3時間攪拌した。反応液を氷冷
して5N塩酸で中和し、溶媒を減圧溜去した。1N塩酸でpH
=1とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去し
て、淡褐色粉末状の標題化合物2.13gを得た(収率；97.9
%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.26(d,J=6.8Hz,3
H)、2.14(ddd,J=9.6,11.2,13.0Hz,1H)、2.46(ddd,J=1.4,
8.4,13.0Hz,1H)、2.77-2.87(m,1H)、4.61(d,J=8.0Hz,1H)、
7.31(d,J=9.0Hz,2H)、7.45(d,J=9.0Hz,2H).
カルボニル-3-メチル-2-ピロリジノン2.41gをメタノー
ル40mlに溶解し、氷冷下攪拌した。ここに5N水酸化ナト
リウム水溶液377μlを加え、室温で20分間攪拌した。次
いで5N水酸化ナトリウム水溶液377μlを追加し20分間攪
拌した。さらに5N水酸化ナトリウム水溶液377μlを追加
し40分間攪拌した。さらに5N水酸化ナトリウム水溶液37
7μlを追加し75分間攪拌した。さらに5N水酸化ナトリウ
ム水溶液377μlを追加し3時間攪拌した。反応液を氷冷
して5N塩酸で中和し、溶媒を減圧溜去した。1N塩酸でpH
=1とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去し
て、淡褐色粉末状の標題化合物2.13gを得た(収率；97.9
%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.26(d,J=6.8Hz,3
H)、2.14(ddd,J=9.6,11.2,13.0Hz,1H)、2.46(ddd,J=1.4,
8.4,13.0Hz,1H)、2.77-2.87(m,1H)、4.61(d,J=8.0Hz,1H)、
7.31(d,J=9.0Hz,2H)、7.45(d,J=9.0Hz,2H).
【００５０】1-4) trans-5-カルバモイル-1-(4-クロロ
フェニル)-3-メチル-2-ピロリジノン
フェニル)-3-メチル-2-ピロリジノン
【００５１】
【化１３】
【００５２】trans-5-カルボキシ-1-(4-クロロフェニ
ル)-3-メチル-2-ピロリジノン1.13g、1-ヒドロキシベン
ツトリアゾール一水和物(HOBT)0.72gをN,N'-ジメチルホ
ルミアミド20mlに溶解し、1-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)-3-エチルカルボジイミド(EDC)塩酸塩0.94gを加え、
窒素雰囲気下、室温で35分間攪拌した。ここに、28%ア
ンモニア水1.36mlを加え、さらに一晩攪拌した。溶媒を
減圧溜去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を10%クエン酸水溶液、10%炭酸ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧溜去した。残渣を酢酸エチル／n-ヘキサ
ンから再結晶して、無色プリズム状の標題化合物1.13g
を得た(収率；99.9%)。１ H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.12(d,7.2Hz,3
H)、2.01(ddd,J=9.2,10.8,12.8Hz,1H)、2.22(ddd,J=1.4,
8.4,12.8Hz,1H)、2.65-2.75(m,1H)、4.61(dd,J=1.4,9.2H
z,1H)、7.29(br-s,1H)、7.43(d,J=9.0Hz,2H)、7.57(d,J=9.
0Hz,2H)、7.78(br-s,1H).
ル)-3-メチル-2-ピロリジノン1.13g、1-ヒドロキシベン
ツトリアゾール一水和物(HOBT)0.72gをN,N'-ジメチルホ
ルミアミド20mlに溶解し、1-(3-ジメチルアミノプロピ
ル)-3-エチルカルボジイミド(EDC)塩酸塩0.94gを加え、
窒素雰囲気下、室温で35分間攪拌した。ここに、28%ア
ンモニア水1.36mlを加え、さらに一晩攪拌した。溶媒を
減圧溜去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を10%クエン酸水溶液、10%炭酸ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧溜去した。残渣を酢酸エチル／n-ヘキサ
ンから再結晶して、無色プリズム状の標題化合物1.13g
を得た(収率；99.9%)。１ H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.12(d,7.2Hz,3
H)、2.01(ddd,J=9.2,10.8,12.8Hz,1H)、2.22(ddd,J=1.4,
8.4,12.8Hz,1H)、2.65-2.75(m,1H)、4.61(dd,J=1.4,9.2H
z,1H)、7.29(br-s,1H)、7.43(d,J=9.0Hz,2H)、7.57(d,J=9.
0Hz,2H)、7.78(br-s,1H).
【００５３】1-5) trans-1-(4-クロロフェニル)-5-[3-
(4-クロロフェニル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジノ
ン
(4-クロロフェニル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジノ
ン
【００５４】
【化１４】
【００５５】ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨードベン
ゼン2.26gをアセトニトリル15mlに溶解し、水7.5ml、tr
ans-5-カルバモイル-1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-2
-ピロリジノン0.88gを加え、窒素雰囲気下、室温で4時
間攪拌した。反応液を約半量に濃縮し、10%炭酸ナトリ
ウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。この抽出液
に4-クロロフェニルイソシアネート0.81gを加え、窒素
雰囲気下、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧溜去し、
残渣を残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢
酸エチル／n-ヘキサン系)で精製し、次いで酢酸エチル
／n-ヘキサンから再結晶して、無色粉末状の標題化合物
0.72gを得た(収率；55.4%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.22(d,J=7.2Hz,3
H)、2.11(ddd,J=6.8,9.6,13.2Hz,1H)、2.18(ddd,J=2.4,8.
4,13.2Hz,1H)、2.57-2.67(m,1H)、5.76(d,J=9.2Hz,1H)、5.
97-6.02(m,1H)、7.14(d,J=8.8Hz,2H)、7.22(d,J=8.8Hz,2
H)、7.27(d,J=8.8Hz,2H)、7.47(d,J=8.8Hz,2H). ESI-MS: [M+H]+; m/z=378 融点； 152.5-153.5℃
ゼン2.26gをアセトニトリル15mlに溶解し、水7.5ml、tr
ans-5-カルバモイル-1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-2
-ピロリジノン0.88gを加え、窒素雰囲気下、室温で4時
間攪拌した。反応液を約半量に濃縮し、10%炭酸ナトリ
ウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。この抽出液
に4-クロロフェニルイソシアネート0.81gを加え、窒素
雰囲気下、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧溜去し、
残渣を残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢
酸エチル／n-ヘキサン系)で精製し、次いで酢酸エチル
／n-ヘキサンから再結晶して、無色粉末状の標題化合物
0.72gを得た(収率；55.4%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.22(d,J=7.2Hz,3
H)、2.11(ddd,J=6.8,9.6,13.2Hz,1H)、2.18(ddd,J=2.4,8.
4,13.2Hz,1H)、2.57-2.67(m,1H)、5.76(d,J=9.2Hz,1H)、5.
97-6.02(m,1H)、7.14(d,J=8.8Hz,2H)、7.22(d,J=8.8Hz,2
H)、7.27(d,J=8.8Hz,2H)、7.47(d,J=8.8Hz,2H). ESI-MS: [M+H]+; m/z=378 融点； 152.5-153.5℃
【００５６】実施例２ cis-1-(4-クロロフェニル)-5-
[3-(4-クロロフェニル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジ
ノンの合成 2-1) cis-5-カルボキシ-1-(4-クロロフェニル)-3-メチ
ル-2-ピロリジノン
[3-(4-クロロフェニル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジ
ノンの合成 2-1) cis-5-カルボキシ-1-(4-クロロフェニル)-3-メチ
ル-2-ピロリジノン
【００５７】
【化１５】
【００５８】実施例1で得たcis-1-(4-クロロフェニル)-
5-エトキシカルボニル-3-メチル-2-ピロリジノン1.79g
をメタノール30mlに溶解し、氷冷下攪拌した。ここに5N
水酸化ナトリウム水溶液267μlを加え、室温で30分間攪
拌した。次いで5N水酸化ナトリウム水溶液267μlを追加
し30分間攪拌した。さらに5N水酸化ナトリウム水溶液26
7μlを追加し45分間攪拌した。さらに5N水酸化ナトリウ
ム水溶液267μlを追加し1時間15分攪拌した。さらに5N
水酸化ナトリウム水溶液143μlを追加し1時間半攪拌し
た。反応液を氷冷して5N塩酸で中和し、溶媒を減圧溜去
した。1N塩酸でpH=1とし、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧溜去して、淡褐色粉末状の標題化合物0.98g
を得た(収率；60.7%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.33(d,J=7.2Hz,3
H)、1.84(ddd,J=6.2,6.2,12.4Hz,1H)、2.66-2.83(m,2H)、
4.71(dd,J=6.6,8.2Hz,1H)、7.32(d,J=8.8Hz,2H)、7.38(d,
J=8.8Hz,2H).
5-エトキシカルボニル-3-メチル-2-ピロリジノン1.79g
をメタノール30mlに溶解し、氷冷下攪拌した。ここに5N
水酸化ナトリウム水溶液267μlを加え、室温で30分間攪
拌した。次いで5N水酸化ナトリウム水溶液267μlを追加
し30分間攪拌した。さらに5N水酸化ナトリウム水溶液26
7μlを追加し45分間攪拌した。さらに5N水酸化ナトリウ
ム水溶液267μlを追加し1時間15分攪拌した。さらに5N
水酸化ナトリウム水溶液143μlを追加し1時間半攪拌し
た。反応液を氷冷して5N塩酸で中和し、溶媒を減圧溜去
した。1N塩酸でpH=1とし、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧溜去して、淡褐色粉末状の標題化合物0.98g
を得た(収率；60.7%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.33(d,J=7.2Hz,3
H)、1.84(ddd,J=6.2,6.2,12.4Hz,1H)、2.66-2.83(m,2H)、
4.71(dd,J=6.6,8.2Hz,1H)、7.32(d,J=8.8Hz,2H)、7.38(d,
J=8.8Hz,2H).
【００５９】2-2) cis-5-カルバモイル-1-(4-クロロフ
ェニル)-3-メチル-2-ピロリジノン
ェニル)-3-メチル-2-ピロリジノン
【００６０】
【化１６】
【００６１】cis-5-カルボキシ-1-(4-クロロフェニル)-
3-メチル-2-ピロリジノン0.82g、1-ヒドロキシベンツト
リアゾール一水和物0.53gをN,N'-ジメチルホルミアミド
15mlに溶解し、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチ
ルカルボジイミド塩酸塩0.68gを加え、窒素雰囲気下、
室温で1時間攪拌した。ここに28%アンモニア水984μlを
加え、さらに一晩攪拌した。溶媒を減圧溜去した。残渣
に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%クエ
ン酸水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧溜去した。残渣を酢酸エチル／
n-ヘキサンから再結晶して、無色粉末状の標題化合物0.
72gを得た(収率；87.7%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.18(d,J=6.8Hz,3
H)、1.52-1.60(m,1H)、2.57-2.68(m,2H)、4.66(dd,J=7.6H
z,1H)、7.21(br-s,1H)、7.41(d,J=8.4Hz,2H)、7.48(d,J=8.
4Hz,2H)、7.76(br-s,1H).
3-メチル-2-ピロリジノン0.82g、1-ヒドロキシベンツト
リアゾール一水和物0.53gをN,N'-ジメチルホルミアミド
15mlに溶解し、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチ
ルカルボジイミド塩酸塩0.68gを加え、窒素雰囲気下、
室温で1時間攪拌した。ここに28%アンモニア水984μlを
加え、さらに一晩攪拌した。溶媒を減圧溜去した。残渣
に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%クエ
ン酸水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧溜去した。残渣を酢酸エチル／
n-ヘキサンから再結晶して、無色粉末状の標題化合物0.
72gを得た(収率；87.7%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.18(d,J=6.8Hz,3
H)、1.52-1.60(m,1H)、2.57-2.68(m,2H)、4.66(dd,J=7.6H
z,1H)、7.21(br-s,1H)、7.41(d,J=8.4Hz,2H)、7.48(d,J=8.
4Hz,2H)、7.76(br-s,1H).
【００６２】2-3) cis-1-(4-クロロフェニル)-5-[3-(4-
クロロフェニル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジノン
クロロフェニル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジノン
【００６３】
【化１７】
【００６４】ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨードベン
ゼン1.58gをアセトニトリル12mlに溶解し、水6ml、cis-
5-カルバモイル-1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-2-ピ
ロリジノン0.62gを加え、窒素雰囲気下、室温で4時間攪
拌した。反応液を約半量に濃縮し、10%炭酸ナトリウム
水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。この抽出液に4-
クロロフェニルイソシアネート0.62gを加え、窒素雰囲
気下、室温で2時間攪拌後、溶媒を減圧溜去した。残渣
に酢酸エチルを加え、不溶物を濾去し、溶媒を減圧溜去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢
酸エチル／n-ヘキサン系)で精製し、次いで酢酸エチル
／n-ヘキサンから再結晶して、無色粉末状の標題化合物
0.33gを得た(収率；36.2%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.46(ddd,J=7.6,1
0.4,13.0Hz,1H)、2.60-2.70(m,1H)、2.84(ddd,J=6.8,8.8,
13.0Hz,1H)、4.96(d,J=9.6Hz,1H)、6.13-6.19(m,1H)、6.40
(br-s,1H)、7.00(d,J=9.0Hz,2H)、7.21(d,J=9.0Hz,2H)、7.
30(d,J=9.2Hz,2H)、7.38(d,J=9.2Hz,2H). ESI-MS: [M+H]+; m/z=378
ゼン1.58gをアセトニトリル12mlに溶解し、水6ml、cis-
5-カルバモイル-1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-2-ピ
ロリジノン0.62gを加え、窒素雰囲気下、室温で4時間攪
拌した。反応液を約半量に濃縮し、10%炭酸ナトリウム
水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。この抽出液に4-
クロロフェニルイソシアネート0.62gを加え、窒素雰囲
気下、室温で2時間攪拌後、溶媒を減圧溜去した。残渣
に酢酸エチルを加え、不溶物を濾去し、溶媒を減圧溜去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢
酸エチル／n-ヘキサン系)で精製し、次いで酢酸エチル
／n-ヘキサンから再結晶して、無色粉末状の標題化合物
0.33gを得た(収率；36.2%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.46(ddd,J=7.6,1
0.4,13.0Hz,1H)、2.60-2.70(m,1H)、2.84(ddd,J=6.8,8.8,
13.0Hz,1H)、4.96(d,J=9.6Hz,1H)、6.13-6.19(m,1H)、6.40
(br-s,1H)、7.00(d,J=9.0Hz,2H)、7.21(d,J=9.0Hz,2H)、7.
30(d,J=9.2Hz,2H)、7.38(d,J=9.2Hz,2H). ESI-MS: [M+H]+; m/z=378
【００６５】実施例３ trans-1-(4-クロロフェニル)-5
-[3-(4-クロロフェニル)ウレイド]-4-メチル-2-ピロリ
ジノンの合成
-[3-(4-クロロフェニル)ウレイド]-4-メチル-2-ピロリ
ジノンの合成
【００６６】
【化１８】
【００６７】実施例1と同様にしてtrans-5-カルバモイ
ル-1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-2-ピロリジノンか
ら、無色粉末状の標題化合物0.85gを得た(収率；43.4
%)。ただし、中間体として得られたカルボン酸はtrans
体のみであり、cis体は得られなかった。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.17(d,J=6.8Hz,3
H)、2.19(dd,J=8.0,16.0Hz,1H)、2.22-2.33(m,1H)、2.74(d
d,J=8.0,16.0Hz,1H)、5.61(dd,J=5.4,9.2Hz,1H)、6.93(d,
J=9.2Hz,1H)、7.26(d,J=8.8Hz,2H)、7.38(d,J=8.8Hz,2H)、
7.42(d,J=9.0Hz,2H)、7.49(d,J=9.0Hz,2H)、8.59(s,1H). ESI-MS: [M+H]+; m/z=378 融点； 211-212℃
ル-1-(4-クロロフェニル)-4-メチル-2-ピロリジノンか
ら、無色粉末状の標題化合物0.85gを得た(収率；43.4
%)。ただし、中間体として得られたカルボン酸はtrans
体のみであり、cis体は得られなかった。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.17(d,J=6.8Hz,3
H)、2.19(dd,J=8.0,16.0Hz,1H)、2.22-2.33(m,1H)、2.74(d
d,J=8.0,16.0Hz,1H)、5.61(dd,J=5.4,9.2Hz,1H)、6.93(d,
J=9.2Hz,1H)、7.26(d,J=8.8Hz,2H)、7.38(d,J=8.8Hz,2H)、
7.42(d,J=9.0Hz,2H)、7.49(d,J=9.0Hz,2H)、8.59(s,1H). ESI-MS: [M+H]+; m/z=378 融点； 211-212℃
【００６８】実施例４ trans-1-(4-クロロフェニル)-5
-(3-フェニルウレイド)-3-メチル-2-ピロリジノンの合
成
-(3-フェニルウレイド)-3-メチル-2-ピロリジノンの合
成
【００６９】
【化１９】
【００７０】実施例1と同様にしてtrans-5-カルバモイ
ル-1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-2-ピロリジノン0.3
6gから、無色粉末状の標題化合物0.21gを得た(収率；4
3.9%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.25(d,J=7.2Hz,3
H)、2.14(ddd,J=7.0,9.0,13.4Hz,1H)、2.21(ddd,J=2.8,8.
4,13.4Hz,1H)、2.65-2.75(m,1H)、5.37(d,J=9.2Hz,1H)、6.
06-6.11(m,1H)、6.54(s,1H)、7.09-7.17(m,3H)、7.26-7.30
(m,2H)、7.31(d,J=9.2Hz,2H)、7.55(d,J=9.2Hz,2H). ESI-MS: [M+H]+; m/z=344 融点； 158-158.5℃
ル-1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-2-ピロリジノン0.3
6gから、無色粉末状の標題化合物0.21gを得た(収率；4
3.9%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.25(d,J=7.2Hz,3
H)、2.14(ddd,J=7.0,9.0,13.4Hz,1H)、2.21(ddd,J=2.8,8.
4,13.4Hz,1H)、2.65-2.75(m,1H)、5.37(d,J=9.2Hz,1H)、6.
06-6.11(m,1H)、6.54(s,1H)、7.09-7.17(m,3H)、7.26-7.30
(m,2H)、7.31(d,J=9.2Hz,2H)、7.55(d,J=9.2Hz,2H). ESI-MS: [M+H]+; m/z=344 融点； 158-158.5℃
【００７１】実施例５ trans-1-(4-クロロフェニル)-5
-(3-シクロヘキシルウレイド)-3-メチル-2-ピロリジノ
ンの合成
-(3-シクロヘキシルウレイド)-3-メチル-2-ピロリジノ
ンの合成
【００７２】
【化２０】
【００７３】実施例1と同様にしてtrans-5-カルバモイ
ル-1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-2-ピロリジノン0.3
5gから、無色粉末状の標題化合物0.23gを得た(収率；4
7.4%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 0.96-1.17(m,3H)、
1.23(d,J=7.2Hz,3H)、1.24-1.38(m,2H)、1.56-1.70(m,3
H)、1.80-1.88(m,2H)、2.04-2.19(m,2H)、2.65-2.75(m,1
H)、3.42-3.52(m,1H)、4.35(d,J=8.4Hz,1H)、5.03(d,J=9.2
Hz,1H)、6.03(ddd,J=2.8,6.8,9.2Hz,1H)、7.29(d,J=9.2H
z,2H)、7.55(d,J=9.2Hz,2H). ESI-MS: [M+H]+; m/z=350 融点； 208.5-209.5℃
ル-1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-2-ピロリジノン0.3
5gから、無色粉末状の標題化合物0.23gを得た(収率；4
7.4%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 0.96-1.17(m,3H)、
1.23(d,J=7.2Hz,3H)、1.24-1.38(m,2H)、1.56-1.70(m,3
H)、1.80-1.88(m,2H)、2.04-2.19(m,2H)、2.65-2.75(m,1
H)、3.42-3.52(m,1H)、4.35(d,J=8.4Hz,1H)、5.03(d,J=9.2
Hz,1H)、6.03(ddd,J=2.8,6.8,9.2Hz,1H)、7.29(d,J=9.2H
z,2H)、7.55(d,J=9.2Hz,2H). ESI-MS: [M+H]+; m/z=350 融点； 208.5-209.5℃
【００７４】実施例６ trans-1-(4-クロロフェニル)-5
-[3-(3-クロロフェニル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリ
ジノンの合成
-[3-(3-クロロフェニル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリ
ジノンの合成
【００７５】
【化２１】
【００７６】実施例1と同様にしてtrans-5-カルバモイ
ル-1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-2-ピロリジノン0.5
0gから、無色アモルファス状の標題化合物0.27gを得た
(収率；36.1%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.24(d,J=6.8Hz,3
H)、2.14(ddd,J=6.8,9.6,13.2Hz,1H)、2.22(ddd,J=2.0,8.
0,13.2Hz,1H)、2.60-2.70(m,1H)、5.65(d,J=9.0Hz,1H)、6.
03(ddd,J=2.0,6.8,9.0Hz,1H)、6.83(s,1H)、7.02-7.05(m,
1H)、7.06-7.09(m,1H)、7.19(dd,J=8.0,8.0Hz,1H)、7.30
(d,J=9.0Hz,2H)、7.31-7.33(m,1H)、7.51(d,J=9.0Hz,2H). ESI-MS: [M+H]+; m/z=378 融点； 85-88℃
ル-1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-2-ピロリジノン0.5
0gから、無色アモルファス状の標題化合物0.27gを得た
(収率；36.1%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.24(d,J=6.8Hz,3
H)、2.14(ddd,J=6.8,9.6,13.2Hz,1H)、2.22(ddd,J=2.0,8.
0,13.2Hz,1H)、2.60-2.70(m,1H)、5.65(d,J=9.0Hz,1H)、6.
03(ddd,J=2.0,6.8,9.0Hz,1H)、6.83(s,1H)、7.02-7.05(m,
1H)、7.06-7.09(m,1H)、7.19(dd,J=8.0,8.0Hz,1H)、7.30
(d,J=9.0Hz,2H)、7.31-7.33(m,1H)、7.51(d,J=9.0Hz,2H). ESI-MS: [M+H]+; m/z=378 融点； 85-88℃
【００７７】実施例７ trans-1-(4-クロロフェニル)-5
-[3-(2-クロロフェニル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリ
ジノンの合成
-[3-(2-クロロフェニル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリ
ジノンの合成
【００７８】
【化２２】
【００７９】実施例1と同様にしてtrans-5-カルバモイ
ル-1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-2-ピロリジノン0.4
6gから、淡褐色アモルファス状の標題化合物0.30gを得
た(収率；43.4%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.23(d,J=7.2Hz,3
H)、2.10(ddd,J=6.8,10.0,13.2Hz,1H)、2.25(ddd,J=1.8,
8.0,13.2Hz,1H)、2.62-2.72(m,1H)、6.02(ddd,J=1.8,6.8,
9.0Hz,1H)、6.15(d,J=9.0Hz,1H)、6.97-7.01(m,1H)、7.04
(s,1H)、7.22-7.28(m,3H)、7.33(dd,J=1.6,8.2Hz,1H)、7.5
5(d,J=9.2Hz,1H)、8.06(d,J=1.2,8.2Hz,1H). ESI-MS: [M+H]+; m/z=378 融点； 70-73℃
ル-1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-2-ピロリジノン0.4
6gから、淡褐色アモルファス状の標題化合物0.30gを得
た(収率；43.4%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.23(d,J=7.2Hz,3
H)、2.10(ddd,J=6.8,10.0,13.2Hz,1H)、2.25(ddd,J=1.8,
8.0,13.2Hz,1H)、2.62-2.72(m,1H)、6.02(ddd,J=1.8,6.8,
9.0Hz,1H)、6.15(d,J=9.0Hz,1H)、6.97-7.01(m,1H)、7.04
(s,1H)、7.22-7.28(m,3H)、7.33(dd,J=1.6,8.2Hz,1H)、7.5
5(d,J=9.2Hz,1H)、8.06(d,J=1.2,8.2Hz,1H). ESI-MS: [M+H]+; m/z=378 融点； 70-73℃
【００８０】実施例８ trans-1-(4-クロロフェニル)-5
-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)ウレイド]-3-メチ
ル-2-ピロリジノンの合成
-[3-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)ウレイド]-3-メチ
ル-2-ピロリジノンの合成
【００８１】
【化２３】
【００８２】実施例1と同様にしてtrans-5-カルバモイ
ル-1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-2-ピロリジノン0.4
0gから、淡褐色アモルファス状の標題化合物0.42gを得
た(収率；68.3%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.25(d,J=7.2Hz,3
H)、2.12-2.16(m,2H)、2.64-2.72(m,1H)、2.93(6H,s)、4.98
(d,J=9.2Hz,1H)、6.07-6.12(m,2H)、6.60(d,J=9.0Hz,2H)、
6.85(d,J=9.0Hz,2H)、7.32(d,J=9.0Hz,2H)、7.54(d,J=9.0
Hz,2H). ESI-MS: [M+H]+; m/z=387 融点； 96-99℃
ル-1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-2-ピロリジノン0.4
0gから、淡褐色アモルファス状の標題化合物0.42gを得
た(収率；68.3%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.25(d,J=7.2Hz,3
H)、2.12-2.16(m,2H)、2.64-2.72(m,1H)、2.93(6H,s)、4.98
(d,J=9.2Hz,1H)、6.07-6.12(m,2H)、6.60(d,J=9.0Hz,2H)、
6.85(d,J=9.0Hz,2H)、7.32(d,J=9.0Hz,2H)、7.54(d,J=9.0
Hz,2H). ESI-MS: [M+H]+; m/z=387 融点； 96-99℃
【００８３】実施例９ trans-1-(4-フルオロフェニル)
-5-[3-(4-クロロフェニル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロ
リジノンの合成
-5-[3-(4-クロロフェニル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロ
リジノンの合成
【００８４】
【化２４】
【００８５】実施例1と同様にしてtrans-5-カルバモイ
ル-1-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-2-ピロリジノン
0.41gから、淡褐色アモルファス状の標題化合物0.36gを
得た(収率；56.7%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.24(d,J=7.2Hz,3
H)、2.14(ddd,J=6.8,9.2,13.2Hz,1H)、2.20(ddd,J=2.4,8.
0,13.2Hz,1H)、2.60-2.69(m,1H)、5.64(d,J=9.2Hz,1H)、6.
00(ddd,J=2.4,6.8,9.2Hz,1H)、6.81(s,1H)、7.01-7.05(m,
1H)、7.15(d,J=9.0Hz,2H)、7.23(d,J=9.0Hz,2H)、7.47-7.5
1(m,2H). ESI-MS: [M+H]+; m/z=362 融点； 86-90℃
ル-1-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-2-ピロリジノン
0.41gから、淡褐色アモルファス状の標題化合物0.36gを
得た(収率；56.7%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.24(d,J=7.2Hz,3
H)、2.14(ddd,J=6.8,9.2,13.2Hz,1H)、2.20(ddd,J=2.4,8.
0,13.2Hz,1H)、2.60-2.69(m,1H)、5.64(d,J=9.2Hz,1H)、6.
00(ddd,J=2.4,6.8,9.2Hz,1H)、6.81(s,1H)、7.01-7.05(m,
1H)、7.15(d,J=9.0Hz,2H)、7.23(d,J=9.0Hz,2H)、7.47-7.5
1(m,2H). ESI-MS: [M+H]+; m/z=362 融点； 86-90℃
【００８６】実施例１０ trans-1-(4-クロロフェニル)
-5-[3-(3-N,N-ジメチルアミノフェニル)ウレイド]-3-メ
チル-2-ピロリジノンの合成
-5-[3-(3-N,N-ジメチルアミノフェニル)ウレイド]-3-メ
チル-2-ピロリジノンの合成
【００８７】
【化２５】
【００８８】実施例1と同様にしてtrans-5-カルバモイ
ル-1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-2-ピロリジノン0.4
0gから、黄褐色アモルファス状の標題化合物0.28gを得
た(収率；45.4%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.24(d,J=7.2Hz,3
H)、2.12(ddd,J=6.6,8.8,13.4Hz,1H)、2.18(ddd,J=3.0,8.
4,13.4Hz,1H)、2.64-2.74(m,1H)、2.87(s,6H)、5.39(d,J=
9.2Hz,1H)、6.09(ddd,J=3.0,6.6,9.2Hz,1H)、6.32-6.34
(m,1H)、6.43(s,1H)、6.47-6.50(m,2H)、7.12(dd,J=8.0,9.
2Hz,1H)、7.31(d,J=9.2Hz,2H)、7.56(d,J=9.2Hz,2H). ESI-MS: [M+H]+; m/z=387 融点； 87-90℃
ル-1-(4-クロロフェニル)-3-メチル-2-ピロリジノン0.4
0gから、黄褐色アモルファス状の標題化合物0.28gを得
た(収率；45.4%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.24(d,J=7.2Hz,3
H)、2.12(ddd,J=6.6,8.8,13.4Hz,1H)、2.18(ddd,J=3.0,8.
4,13.4Hz,1H)、2.64-2.74(m,1H)、2.87(s,6H)、5.39(d,J=
9.2Hz,1H)、6.09(ddd,J=3.0,6.6,9.2Hz,1H)、6.32-6.34
(m,1H)、6.43(s,1H)、6.47-6.50(m,2H)、7.12(dd,J=8.0,9.
2Hz,1H)、7.31(d,J=9.2Hz,2H)、7.56(d,J=9.2Hz,2H). ESI-MS: [M+H]+; m/z=387 融点； 87-90℃
【００８９】実施例１１ trans-1-(4-フルオロフェニ
ル)-5-[3-(2-クロロピリジン-4-イル)ウレイド]-3-メチ
ル-2-ピロリジノンの合成
ル)-5-[3-(2-クロロピリジン-4-イル)ウレイド]-3-メチ
ル-2-ピロリジノンの合成
【００９０】
【化２６】
【００９１】実施例1と同様にしてtrans-5-カルバモイ
ル-1-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-2-ピロリジノン
0.40gから、黄褐色アモルファス状の標題化合物0.93gを
得た(収率；66.3%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.26(d,J=7.2Hz,3
H)、2.18-2.28(m,2H)、2.61-2.71(m,1H)、5.95(ddd,J=2.8,
6.4,9.0Hz,1H)、6.29(d,J=9.0Hz,1H)、7.01-7.05(m,2H)、
7.09(dd,J=2.0,6.0Hz,1H)、7.31(d,J=2.0Hz,1H)、7.39-7.
43(m,2H)、7.81(s,1H)、8.06(d,J=5.6Hz,1H). ESI-MS: [M+H]+; m/z=363 融点； 107-110℃
ル-1-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-2-ピロリジノン
0.40gから、黄褐色アモルファス状の標題化合物0.93gを
得た(収率；66.3%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.26(d,J=7.2Hz,3
H)、2.18-2.28(m,2H)、2.61-2.71(m,1H)、5.95(ddd,J=2.8,
6.4,9.0Hz,1H)、6.29(d,J=9.0Hz,1H)、7.01-7.05(m,2H)、
7.09(dd,J=2.0,6.0Hz,1H)、7.31(d,J=2.0Hz,1H)、7.39-7.
43(m,2H)、7.81(s,1H)、8.06(d,J=5.6Hz,1H). ESI-MS: [M+H]+; m/z=363 融点； 107-110℃
【００９２】実施例１２ trans-1-(4-クロロフェニル)
-5-[3-(ピリジン-4-イル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリ
ジノンの合成
-5-[3-(ピリジン-4-イル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリ
ジノンの合成
【００９３】
【化２７】
【００９４】実施例11で得たtrans-1-(4-クロロフェニ
ル)-5-[3-(2-クロロピリジン-4-イル)ウレイド]-3-メチ
ル-2-ピロリジノン0.16gをメタノール15mlに溶解し、10
%Pd-炭素触媒(dry)0.11gを加え、常圧で6時間接触還元
した。触媒を濾去し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／メタノ
ール系)で精製して、無色アモルファス状の標題化合物
0.11gを得た(収率；78.0%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.26(d,J=7.2Hz,3
H)、2.14-2.26(m,2H)、2.59-2.70(m,1H)、6.00(ddd,J=2.6,
6.6,9.0Hz,1H)、6.21(d,J=9.0Hz,1H)、7.00-7.05(m,2H)、
7.21(d,J=6.4Hz,2H)、7.45-7.48(m,2H)、7.70(s,1H)、8.31
(d,J=6.4Hz,2H). ESI-MS: [M+H]+; m/z=329 融点； 99-104℃
ル)-5-[3-(2-クロロピリジン-4-イル)ウレイド]-3-メチ
ル-2-ピロリジノン0.16gをメタノール15mlに溶解し、10
%Pd-炭素触媒(dry)0.11gを加え、常圧で6時間接触還元
した。触媒を濾去し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／メタノ
ール系)で精製して、無色アモルファス状の標題化合物
0.11gを得た(収率；78.0%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.26(d,J=7.2Hz,3
H)、2.14-2.26(m,2H)、2.59-2.70(m,1H)、6.00(ddd,J=2.6,
6.6,9.0Hz,1H)、6.21(d,J=9.0Hz,1H)、7.00-7.05(m,2H)、
7.21(d,J=6.4Hz,2H)、7.45-7.48(m,2H)、7.70(s,1H)、8.31
(d,J=6.4Hz,2H). ESI-MS: [M+H]+; m/z=329 融点； 99-104℃
【００９５】実施例１３ trans-1-(4-クロロフェニル)
-5-[3-(ピリジン-3-イル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリ
ジノンの合成
-5-[3-(ピリジン-3-イル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリ
ジノンの合成
【００９６】
【化２８】
【００９７】実施例1と同様にしてtrans-5-カルバモイ
ル-1-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-2-ピロリジノン
0.36gから、無色アモルファス状の標題化合物0.26gを得
た(収率；51.7%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.25(d,J=7.2Hz,3
H)、2.17(ddd,J=7.0,9.6,13.2Hz,1H)、2.25(ddd,J=2.4,8.
2,13.2Hz,1H)、2.65-2.74(m,1H)、5.77(d,J=9.0Hz,1H)、6.
07(ddd,J=2.4,7.0,9.0Hz,1H)、7.05(s,1H)、7.22-7.27(m,
1H)、7.29(d,J=9.2Hz,2H)、7.52(d,J=9.2Hz,2H)、7.91-7.9
4(m,1H)、8.25-8.28(m,2H). ESI-MS: [M+H]+; m/z=345
ル-1-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-2-ピロリジノン
0.36gから、無色アモルファス状の標題化合物0.26gを得
た(収率；51.7%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.25(d,J=7.2Hz,3
H)、2.17(ddd,J=7.0,9.6,13.2Hz,1H)、2.25(ddd,J=2.4,8.
2,13.2Hz,1H)、2.65-2.74(m,1H)、5.77(d,J=9.0Hz,1H)、6.
07(ddd,J=2.4,7.0,9.0Hz,1H)、7.05(s,1H)、7.22-7.27(m,
1H)、7.29(d,J=9.2Hz,2H)、7.52(d,J=9.2Hz,2H)、7.91-7.9
4(m,1H)、8.25-8.28(m,2H). ESI-MS: [M+H]+; m/z=345
【００９８】実施例１４ trans-5-[3-(4-クロロフェニ
ル)ウレイド]-3-メチル-1-フェニル-2-ピロリジノンの
合成
ル)ウレイド]-3-メチル-1-フェニル-2-ピロリジノンの
合成
【００９９】
【化２９】
【０１００】実施例1と同様にしてtrans-5-カルバモイ
ル-3-メチル-1-フェニル-2-ピロリジノン0.10gから、無
色アモルファス状の標題化合物0.09gを得た(収率；53.5
%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.19(d,J=6.8Hz,3
H)、2.05-2.09(m,1H)、2.04-2.10(m,2H)、2.53-2.63(m,1
H)、5.95(ddd,J=3.2,6.0,9.0Hz,1H)、6.27(d,J=9.0Hz,1
H)、7.03(d,J=9.0Hz,2H)、7.13(d,J=9.0Hz,2H)、7.14-7.17
(m,1H)、7.25-7.29(m,2H)、7.42-7.44(m,2H). ESI-MS: [M+H]+; m/z=344
ル-3-メチル-1-フェニル-2-ピロリジノン0.10gから、無
色アモルファス状の標題化合物0.09gを得た(収率；53.5
%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.19(d,J=6.8Hz,3
H)、2.05-2.09(m,1H)、2.04-2.10(m,2H)、2.53-2.63(m,1
H)、5.95(ddd,J=3.2,6.0,9.0Hz,1H)、6.27(d,J=9.0Hz,1
H)、7.03(d,J=9.0Hz,2H)、7.13(d,J=9.0Hz,2H)、7.14-7.17
(m,1H)、7.25-7.29(m,2H)、7.42-7.44(m,2H). ESI-MS: [M+H]+; m/z=344
【０１０１】実施例１５ trans-1-(4-N,N-ジメチルア
ミノフェニル)-5-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]-3
-メチル-2-ピロリジノンの合成 15-1) trans-5-カルバモイル-3-メチル-1-(4-ニトロフ
ェニル)-2-ピロリジノン
ミノフェニル)-5-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]-3
-メチル-2-ピロリジノンの合成 15-1) trans-5-カルバモイル-3-メチル-1-(4-ニトロフ
ェニル)-2-ピロリジノン
【０１０２】
【化３０】
【０１０３】実施例1と同様にして得たtrans-5-カルバ
モイル-3-メチル-1-フェニル-2-ピロリジノン0.50gを濃
硫酸5mlに溶解し、氷冷下攪拌した。ここに硝酸カリウ
ム0.23gを加え、さらに1時間攪拌した。反応液を氷水中
にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%炭酸ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去した。残渣を酢酸エチル
／n-ヘキサンから再結晶して、淡黄色粉末状の標題化合
物0.45gを得た(収率；74.8%)。１ H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.15(d,J=6.8Hz,
3H)、2.03-2.11(m,1H)、2.25-2.31(m,1H)、2.70-2.81(m,1
H)、4.76(d,J=8.0Hz,1H)、7.40(s,1H)、7.83(d,J=9.6Hz,2
H)、8.28(d,J=9.6Hz,2H).
モイル-3-メチル-1-フェニル-2-ピロリジノン0.50gを濃
硫酸5mlに溶解し、氷冷下攪拌した。ここに硝酸カリウ
ム0.23gを加え、さらに1時間攪拌した。反応液を氷水中
にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%炭酸ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去した。残渣を酢酸エチル
／n-ヘキサンから再結晶して、淡黄色粉末状の標題化合
物0.45gを得た(収率；74.8%)。１ H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.15(d,J=6.8Hz,
3H)、2.03-2.11(m,1H)、2.25-2.31(m,1H)、2.70-2.81(m,1
H)、4.76(d,J=8.0Hz,1H)、7.40(s,1H)、7.83(d,J=9.6Hz,2
H)、8.28(d,J=9.6Hz,2H).
【０１０４】15-2) trans-5-[3-(4-フルオロフェニル)
ウレイド]-3-メチル-1-(4-ニトロフェニル)-2-ピロリジ
ノン
ウレイド]-3-メチル-1-(4-ニトロフェニル)-2-ピロリジ
ノン
【０１０５】
【化３１】
【０１０６】ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨードベン
ゼン0.74gをアセトニトリル4mlに溶解し、水2ml、trans
-5-カルバモイル-3-メチル-1-(4-ニトロフェニル)-2-ピ
ロリジノン0.45gを加え、窒素雰囲気下、室温で3時間攪
拌した。反応液を約半量に濃縮し、10%炭酸ナトリウム
水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。この抽出液に4-
フルオロフェニルイソシアネート136μlを加え、窒素雰
囲気下、室温で30分間攪拌した。溶媒を減圧溜去し、残
渣を酢酸エチル／n-ヘキサンから再結晶して、淡褐色粉
末状の標題化合物0.39gを得た(収率；61.9%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.19(d,J=7.2Hz,3
H)、2.13-2.26(m,2H)、2.95-3.05(m,1H)、6.12-6.17(m,1
H)、7.04-7.09(m,2H)、7.25(d,J=9.2Hz,1H)、7.35-7.40(m,
2H)、8.00(d,J=9.4Hz)、8.27(d,J=9.4Hz,2H)、8.46(s,1H).
ゼン0.74gをアセトニトリル4mlに溶解し、水2ml、trans
-5-カルバモイル-3-メチル-1-(4-ニトロフェニル)-2-ピ
ロリジノン0.45gを加え、窒素雰囲気下、室温で3時間攪
拌した。反応液を約半量に濃縮し、10%炭酸ナトリウム
水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。この抽出液に4-
フルオロフェニルイソシアネート136μlを加え、窒素雰
囲気下、室温で30分間攪拌した。溶媒を減圧溜去し、残
渣を酢酸エチル／n-ヘキサンから再結晶して、淡褐色粉
末状の標題化合物0.39gを得た(収率；61.9%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.19(d,J=7.2Hz,3
H)、2.13-2.26(m,2H)、2.95-3.05(m,1H)、6.12-6.17(m,1
H)、7.04-7.09(m,2H)、7.25(d,J=9.2Hz,1H)、7.35-7.40(m,
2H)、8.00(d,J=9.4Hz)、8.27(d,J=9.4Hz,2H)、8.46(s,1H).
【０１０７】15-3) trans-1-(4-アミノフェニル)-5-[3-
(4-フルオロフェニル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジ
ノン
(4-フルオロフェニル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジ
ノン
【０１０８】
【化３２】
【０１０９】trans-5-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイ
ド]-3-メチル-1-(4-ニトロフェニル)-2-ピロリジノン0.
38gにメタノール5ml、テトラヒドロフラン5mlを加えて
溶解し、10%Pd-炭素触媒(dry)0.03gを加え、常圧で一晩
接触還元した。触媒を濾去し、溶媒を減圧溜去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホル
ム／メタノール系)で精製して、淡黄色アモルファス状
の標題化合物0.12gを得た(収率；34.5%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.24(d,J=7.2Hz,3
H)、2.0-2.16(m,2H)、2.60-2.69(m,1H)、3.66(s,2H)、5.63
(d,J=8.8Hz,1H)、5.88-5.92(m,1H)、6.60(d,J=8.8Hz,2H)、
6.91-6.95(m,2H)、6.98(s,1H)、7.08-7.12(m,2H)、7.20(d,
J=8.8Hz,2H).
ド]-3-メチル-1-(4-ニトロフェニル)-2-ピロリジノン0.
38gにメタノール5ml、テトラヒドロフラン5mlを加えて
溶解し、10%Pd-炭素触媒(dry)0.03gを加え、常圧で一晩
接触還元した。触媒を濾去し、溶媒を減圧溜去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホル
ム／メタノール系)で精製して、淡黄色アモルファス状
の標題化合物0.12gを得た(収率；34.5%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.24(d,J=7.2Hz,3
H)、2.0-2.16(m,2H)、2.60-2.69(m,1H)、3.66(s,2H)、5.63
(d,J=8.8Hz,1H)、5.88-5.92(m,1H)、6.60(d,J=8.8Hz,2H)、
6.91-6.95(m,2H)、6.98(s,1H)、7.08-7.12(m,2H)、7.20(d,
J=8.8Hz,2H).
【０１１０】15-4) trans-1-(4-N,N-ジメチルアミノフ
ェニル)-5-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]-3-メチ
ル-2-ピロリジノン
ェニル)-5-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]-3-メチ
ル-2-ピロリジノン
【０１１１】
【化３３】
【０１１２】trans-1-(4-アミノフェニル)-5-[3-(4-フ
ルオロフェニル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジノン0.
38gにメタノール10mlを加えて溶解し、37%ホルムアルデ
ヒド水溶液263μl、10%Pd-炭素触媒(dry)0.12gを加え、
常圧で2日間接触還元した。触媒を濾去し、溶媒を減圧
溜去した。残渣に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精
製して、無色粘稠油状の標題化合物0.08gを得た(収率；
58.5%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.26(d,J=7.2Hz,3
H)、2.11-2.15(m,2H)、2.65-2.71(m,1H)、5.94(ddd,J=4.0,
5.6,9.6Hz,1H)、6.41(d,J=9.6Hz,1H)、6.50(d,J=9.2Hz,2
H)、6.80-6.84(m,2H)、6.95-6.99(m,2H)、7.20(s,1H)、7.21
(d,J=9.2Hz,2H).
ルオロフェニル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジノン0.
38gにメタノール10mlを加えて溶解し、37%ホルムアルデ
ヒド水溶液263μl、10%Pd-炭素触媒(dry)0.12gを加え、
常圧で2日間接触還元した。触媒を濾去し、溶媒を減圧
溜去した。残渣に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精
製して、無色粘稠油状の標題化合物0.08gを得た(収率；
58.5%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.26(d,J=7.2Hz,3
H)、2.11-2.15(m,2H)、2.65-2.71(m,1H)、5.94(ddd,J=4.0,
5.6,9.6Hz,1H)、6.41(d,J=9.6Hz,1H)、6.50(d,J=9.2Hz,2
H)、6.80-6.84(m,2H)、6.95-6.99(m,2H)、7.20(s,1H)、7.21
(d,J=9.2Hz,2H).
【０１１３】実施例１６ trans-1-(4-フルオロフェニ
ル)-5-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]-3-(2-ヒドロ
キシエチル)-2-ピロリジノンの合成 16-1) ジエチル・2-(4-フルオロフェニル)マロネート
ル)-5-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]-3-(2-ヒドロ
キシエチル)-2-ピロリジノンの合成 16-1) ジエチル・2-(4-フルオロフェニル)マロネート
【０１１４】
【化３４】
【０１１５】4-フルオロアニリン25.85g、2-ブロモマロ
ン酸ジエチル30.22g(純度92%)をN,N'-ジメチルホルミア
ミド75mlに溶解し、窒素雰囲気下、60℃で12時間攪拌し
た。溶媒を減圧溜去し、酢酸エチル、10%炭酸ナトリウ
ム水溶液を加え、有機層を分離した。飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル／n-ヘキサン系)で精製し、次いで酢酸エチル／n-ヘ
キサンから再結晶して、無色針状晶の標題化合物26.99g
を得た(収率；86.4%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.28(t,J=7.0Hz,3
H)、4.22-4.33(m,2H)、4.69(d,J=8.0Hz,1H)、4.72(d,J=8.0
Hz,1H)、6.59-6.63(m,2H)、6.88-6.92(m,2H).
ン酸ジエチル30.22g(純度92%)をN,N'-ジメチルホルミア
ミド75mlに溶解し、窒素雰囲気下、60℃で12時間攪拌し
た。溶媒を減圧溜去し、酢酸エチル、10%炭酸ナトリウ
ム水溶液を加え、有機層を分離した。飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル／n-ヘキサン系)で精製し、次いで酢酸エチル／n-ヘ
キサンから再結晶して、無色針状晶の標題化合物26.99g
を得た(収率；86.4%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.28(t,J=7.0Hz,3
H)、4.22-4.33(m,2H)、4.69(d,J=8.0Hz,1H)、4.72(d,J=8.0
Hz,1H)、6.59-6.63(m,2H)、6.88-6.92(m,2H).
【０１１６】16-2) trans-1-(4-フルオロフェニル)-5-
エトキシカルボニル-3-(2-ヒドロキシエチル)-2-ピロリ
ジノン
エトキシカルボニル-3-(2-ヒドロキシエチル)-2-ピロリ
ジノン
【０１１７】
【化３５】
【０１１８】ナトリウム1.33gを無水エタノール35mlに
溶解した。ここに2-(4-フルオロフェニル)マロン酸ジエ
チル15.59gを無水エタノール100mlに溶解して加えた。
次いで、α-メチレン-γ-ブチロラクトン6.27gを無水エ
タノール5mlに溶解して加えた。この混合物を窒素雰囲
気下、9時間加熱還流した。反応混合物を氷冷し、酢酸
で中和、後、溶媒を減圧溜去した。残渣に水を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を10%クエン酸水溶液、10%
炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去した。ここに塩
化ナトリウム3.78g、水969μl、ジメチルスルホキシド4
0μlを加え、窒素雰囲気下180℃で1時間攪拌した。反応
混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製し
て、褐色粘稠油状の標題化合物6.59gを得た(収率；38.5
%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.24(t,J=7.2Hz,3
H)、1.75-1.83(m,1H)、2.01-2.10(m,1H)、2.24(ddd,J=9.4,
11.4,13.2Hz,1H)、2.44(ddd,J=1.6,8.6,13.2Hz,1H)、2.93
-3.01(m,1H)、3.35(dd,J=3.8,7.4Hz,1H)、3.77-3.89(m,2
H)、4.14-4.26(m,2H)、4.62(dd,J=1.4,9.4Hz,1H)、7.04-7.
09(m,2H)、7.41-7.45(m,2H).
溶解した。ここに2-(4-フルオロフェニル)マロン酸ジエ
チル15.59gを無水エタノール100mlに溶解して加えた。
次いで、α-メチレン-γ-ブチロラクトン6.27gを無水エ
タノール5mlに溶解して加えた。この混合物を窒素雰囲
気下、9時間加熱還流した。反応混合物を氷冷し、酢酸
で中和、後、溶媒を減圧溜去した。残渣に水を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を10%クエン酸水溶液、10%
炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去した。ここに塩
化ナトリウム3.78g、水969μl、ジメチルスルホキシド4
0μlを加え、窒素雰囲気下180℃で1時間攪拌した。反応
混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製し
て、褐色粘稠油状の標題化合物6.59gを得た(収率；38.5
%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.24(t,J=7.2Hz,3
H)、1.75-1.83(m,1H)、2.01-2.10(m,1H)、2.24(ddd,J=9.4,
11.4,13.2Hz,1H)、2.44(ddd,J=1.6,8.6,13.2Hz,1H)、2.93
-3.01(m,1H)、3.35(dd,J=3.8,7.4Hz,1H)、3.77-3.89(m,2
H)、4.14-4.26(m,2H)、4.62(dd,J=1.4,9.4Hz,1H)、7.04-7.
09(m,2H)、7.41-7.45(m,2H).
【０１１９】16-3) trans-3-(2-ベンジルオキシキシエ
チル)-1-(4-フルオロフェニル)-5-エトキシカルボニル-
2-ピロリジノン
チル)-1-(4-フルオロフェニル)-5-エトキシカルボニル-
2-ピロリジノン
【０１２０】
【化３６】
【０１２１】（式中、Bnはベンジル基を意味する。） trans-1-(4-フルオロフェニル)-5-エトキシカルボニル-
3-(2-ヒドロキシエチル)-2-ピロリジノン2.14g、ベンジ
ル・2,2,2-トリクロロアセトイミデート2.20g、塩化メ
チレン12ml、シクロヘキサン24mlの溶液を窒素雰囲気下
室温で攪拌した。ここにトリフルオロメタンスルホン酸
(TfOH)100μlを加え、さらに3時間半攪拌した。沈殿を
濾去し、エーテルで希釈した。この溶液を飽和重曹水溶
液、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製し
て、無色粘稠油状の標題化合物2.09gを得た(収率；74.7
%)。
3-(2-ヒドロキシエチル)-2-ピロリジノン2.14g、ベンジ
ル・2,2,2-トリクロロアセトイミデート2.20g、塩化メ
チレン12ml、シクロヘキサン24mlの溶液を窒素雰囲気下
室温で攪拌した。ここにトリフルオロメタンスルホン酸
(TfOH)100μlを加え、さらに3時間半攪拌した。沈殿を
濾去し、エーテルで希釈した。この溶液を飽和重曹水溶
液、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製し
て、無色粘稠油状の標題化合物2.09gを得た(収率；74.7
%)。
【０１２２】16-4) trans-3-(2-ベンジルオキシキシエ
チル)-5-カルボキシ-1-(4-フルオロフェニル)-2-ピロリ
ジノン
チル)-5-カルボキシ-1-(4-フルオロフェニル)-2-ピロリ
ジノン
【０１２３】
【化３７】
【０１２４】trans-3-(2-ベンジルオキシキシエチル)-1
-(4-フルオロフェニル)-5-エトキシカルボニル-2-ピロ
リジノン2.66gにベンゼン5ml、メタノール15mlを加えて
溶解し、氷冷下攪拌した。ここに5N水酸化ナトリウム水
溶液303μlを加え、室温で1時間攪拌した。次いで5N水
酸化ナトリウム水溶液303μlを追加し35分間攪拌した。
さらに5N水酸化ナトリウム水溶液303μlを追加し25分間
攪拌した。さらに5N水酸化ナトリウム水溶液303μlを追
加し25分間攪拌した。さらに5N水酸化ナトリウム水溶液
303μlを追加し40分間攪拌した。さらに5N水酸化ナトリ
ウム水溶液414μlを追加し45分間攪拌した。反応液を氷
冷して5N塩酸で中和し、溶媒を減圧溜去した。1N塩酸で
pH=1とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去
して、淡褐色油状の標題化合物2.03gを得た(収率；82.3
%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.66-1.75(m,1H)、
2.19-2.32(m,2H)、2.42(ddd,J=2.8,8.6,13.2Hz,1H)、2.86
-2.94(m,1H)、3.58-3.73(m,2H)、4.47(d,J=12.0Hz,1H)、4.
53(d,J=12.0Hz,1H)、4.56(dd,J=1.6,10.8Hz,1H)、7.00-7.
04(m,2H)、7.25-7.34(m,5H)、7.40-7.43(m,2H).
-(4-フルオロフェニル)-5-エトキシカルボニル-2-ピロ
リジノン2.66gにベンゼン5ml、メタノール15mlを加えて
溶解し、氷冷下攪拌した。ここに5N水酸化ナトリウム水
溶液303μlを加え、室温で1時間攪拌した。次いで5N水
酸化ナトリウム水溶液303μlを追加し35分間攪拌した。
さらに5N水酸化ナトリウム水溶液303μlを追加し25分間
攪拌した。さらに5N水酸化ナトリウム水溶液303μlを追
加し25分間攪拌した。さらに5N水酸化ナトリウム水溶液
303μlを追加し40分間攪拌した。さらに5N水酸化ナトリ
ウム水溶液414μlを追加し45分間攪拌した。反応液を氷
冷して5N塩酸で中和し、溶媒を減圧溜去した。1N塩酸で
pH=1とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去
して、淡褐色油状の標題化合物2.03gを得た(収率；82.3
%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.66-1.75(m,1H)、
2.19-2.32(m,2H)、2.42(ddd,J=2.8,8.6,13.2Hz,1H)、2.86
-2.94(m,1H)、3.58-3.73(m,2H)、4.47(d,J=12.0Hz,1H)、4.
53(d,J=12.0Hz,1H)、4.56(dd,J=1.6,10.8Hz,1H)、7.00-7.
04(m,2H)、7.25-7.34(m,5H)、7.40-7.43(m,2H).
【０１２５】16-5) trans-3-(2-ベンジルオキシキシエ
チル)-5-カルバモイル-1-(4-フルオロフェニル)-2-ピロ
リジノン
チル)-5-カルバモイル-1-(4-フルオロフェニル)-2-ピロ
リジノン
【０１２６】
【化３８】
【０１２７】trans-3-(2-ベンジルオキシキシエチル)-5
-カルボキシ-1-(4-フルオロフェニル)-2-ピロリジノン
2.03g、1-ヒドロキシベンツトリアゾール一水和物0.92g
をN,N'-ジメチルホルミアミド20mlに溶解し、1-(3-ジメ
チルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩1.
20gを加え、窒素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。ここ
に、アンモニア飽和塩化メチレン40mlを加え、さらに一
晩攪拌した。溶媒を減圧溜去した。残渣に水を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を10%クエン酸水溶液、10%
炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去した。残渣を酢
酸エチル／n-ヘキサンから再結晶して、無色粉末状の標
題化合物1.73gを得た(収率；85.6%)。１ H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.53-1.62(m,1
H)、2.05-2.18(m,3H)、2.74-2.82(m,1H)、3.49-3.60(m,2
H)、4.45(d,J=12.0Hz,1H)、4.49(d,J=12.0Hz,1H)、4.58(d
d,J=1.8,8.6Hz,1H)、7.19-7.23(m,2H)、7.26-7.37(m,6H)、
7.51-7.55(m,2H)、7.75(br-s,1H).
-カルボキシ-1-(4-フルオロフェニル)-2-ピロリジノン
2.03g、1-ヒドロキシベンツトリアゾール一水和物0.92g
をN,N'-ジメチルホルミアミド20mlに溶解し、1-(3-ジメ
チルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩1.
20gを加え、窒素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。ここ
に、アンモニア飽和塩化メチレン40mlを加え、さらに一
晩攪拌した。溶媒を減圧溜去した。残渣に水を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を10%クエン酸水溶液、10%
炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去した。残渣を酢
酸エチル／n-ヘキサンから再結晶して、無色粉末状の標
題化合物1.73gを得た(収率；85.6%)。１ H-NMR(400MHz,DMSO-d６)； δ(ppm) 1.53-1.62(m,1
H)、2.05-2.18(m,3H)、2.74-2.82(m,1H)、3.49-3.60(m,2
H)、4.45(d,J=12.0Hz,1H)、4.49(d,J=12.0Hz,1H)、4.58(d
d,J=1.8,8.6Hz,1H)、7.19-7.23(m,2H)、7.26-7.37(m,6H)、
7.51-7.55(m,2H)、7.75(br-s,1H).
【０１２８】16-6) trans-3-(2-ベンジルオキシエチル)
-1-(4-フルオロフェニル)-5-[3-(4-フルオロフェニル)
ウレイド]-2-ピロリジノン
-1-(4-フルオロフェニル)-5-[3-(4-フルオロフェニル)
ウレイド]-2-ピロリジノン
【０１２９】
【化３９】
【０１３０】ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨードベン
ゼン2.99gをアセトニトリル24mlに溶解し、水12ml、tra
ns-3-(2-ベンジルオキシエチル)-5-カルバモイル-1-(4-
フルオロフェニル)-2-ピロリジノン1.65gを加え、窒素
雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応液を約半量に濃
縮し、10%炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで
抽出した。この抽出液に4-フルオロフェニルイソシアネ
ート0.81gを加え、窒素雰囲気下、室温で2時間攪拌し
た。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製して、
無色アモルファス状の標題化合物1.35gを得た(収率；6
2.7%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.66-1.75(m,1H)、
2.04-2.24(m,3H)、2.79(ddd,J=4.6,8.8,17.6Hz,1H)、3.46
-3.52(m,1H)、3.55-3.61(m,1H)、4.43(d,J=12.0Hz,1H)、4.
47(d,J=12.0Hz,1H)、5.72(d,J=9.0Hz,1H)、5.95(ddd,J=2.
0,7.2,9.0Hz,1H)、6.79(s,1H)、6.93-6.98(m,4H)、7.09-7.
13(m,2H)、7.24-7.32(m,5H)、7.41-7.45(m,2H).
ゼン2.99gをアセトニトリル24mlに溶解し、水12ml、tra
ns-3-(2-ベンジルオキシエチル)-5-カルバモイル-1-(4-
フルオロフェニル)-2-ピロリジノン1.65gを加え、窒素
雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応液を約半量に濃
縮し、10%炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで
抽出した。この抽出液に4-フルオロフェニルイソシアネ
ート0.81gを加え、窒素雰囲気下、室温で2時間攪拌し
た。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製して、
無色アモルファス状の標題化合物1.35gを得た(収率；6
2.7%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.66-1.75(m,1H)、
2.04-2.24(m,3H)、2.79(ddd,J=4.6,8.8,17.6Hz,1H)、3.46
-3.52(m,1H)、3.55-3.61(m,1H)、4.43(d,J=12.0Hz,1H)、4.
47(d,J=12.0Hz,1H)、5.72(d,J=9.0Hz,1H)、5.95(ddd,J=2.
0,7.2,9.0Hz,1H)、6.79(s,1H)、6.93-6.98(m,4H)、7.09-7.
13(m,2H)、7.24-7.32(m,5H)、7.41-7.45(m,2H).
【０１３１】16-7) trans-3-1-(4-フルオロフェニル)-5
-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]-(2-ヒドロキシエ
チル)-2-ピロリジノン
-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイド]-(2-ヒドロキシエ
チル)-2-ピロリジノン
【０１３２】
【化４０】
【０１３３】trans-3-(2-ベンジルオキシエチル)-1-(4-
フルオロフェニル)-5-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイ
ド]-2-ピロリジノン1.26gにメタノール40ml、テトラヒ
ドロフラン20mlを加えて溶解し、10%Pd-炭素触媒(dry)
0.13gを加え、常圧で一晩接触還元した。さらに10%Pd-
炭素触媒(dry)0.13gを追加し、4気圧水素雰囲気下で9時
間還元した。触媒を濾去し、新たに10%Pd-炭素触媒(dr
y)0.13gを加え、常圧で一晩還元した。触媒を濾去し、
溶媒を減圧溜去した。残渣に酢酸エチルと水を加え、有
機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキ
サン系)で精製して、無色アモルファス状の標題化合物
1.02gを得た(収率；定量的)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.68-1.75(m,1H)、
2.01-2.11(m,1H)、2.19-2.32(m,2H)、2.97-3.05(m,1H)、3.
56-3.64(m,1H)、3.85-3.91(m,1H)、4.73(br-t,1H)、6.05(b
r-t,1H)、6.54(d,J=9.2Hz,1H)、6.91-6.95(m,2H)、7.01-7.
05(m,3H)、7.13-7.16(m,2H)、7.49-7.52(m,2H). ESI-MS: [M+H]+; m/z=376
フルオロフェニル)-5-[3-(4-フルオロフェニル)ウレイ
ド]-2-ピロリジノン1.26gにメタノール40ml、テトラヒ
ドロフラン20mlを加えて溶解し、10%Pd-炭素触媒(dry)
0.13gを加え、常圧で一晩接触還元した。さらに10%Pd-
炭素触媒(dry)0.13gを追加し、4気圧水素雰囲気下で9時
間還元した。触媒を濾去し、新たに10%Pd-炭素触媒(dr
y)0.13gを加え、常圧で一晩還元した。触媒を濾去し、
溶媒を減圧溜去した。残渣に酢酸エチルと水を加え、有
機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキ
サン系)で精製して、無色アモルファス状の標題化合物
1.02gを得た(収率；定量的)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.68-1.75(m,1H)、
2.01-2.11(m,1H)、2.19-2.32(m,2H)、2.97-3.05(m,1H)、3.
56-3.64(m,1H)、3.85-3.91(m,1H)、4.73(br-t,1H)、6.05(b
r-t,1H)、6.54(d,J=9.2Hz,1H)、6.91-6.95(m,2H)、7.01-7.
05(m,3H)、7.13-7.16(m,2H)、7.49-7.52(m,2H). ESI-MS: [M+H]+; m/z=376
【０１３４】実施例１７ 4'-クロロ-2-[2-(4-フルオロ
フェニル)-4-メチルピロリジン-1-イル]アセトアニリド
の合成 17-1) ジメチル・2-[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ
エチル]-2-メチルマロネート
フェニル)-4-メチルピロリジン-1-イル]アセトアニリド
の合成 17-1) ジメチル・2-[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ
エチル]-2-メチルマロネート
【０１３５】
【化４１】
【０１３６】水素化ナトリウム4.86g(60%石油エーテル
分散物)をn-ヘキサンで洗浄し、無水N,N-ジメチルホル
ムアミド20mlに懸濁し、氷冷下攪拌した。ここに、メチ
ルマロン酸ジメチル16.90gを無水N,N-ジメチルホルムア
ミド50mlに溶解して加え、室温で40分間攪拌した。反応
液を再度氷冷し、2-ブロモ-4'-フルオロアセトフェノン
25.09gを無水N,N-ジメチルホルムアミド50mlに溶解して
加え、2時間半攪拌した。酢酸エチルを加え、水洗、飽
和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製して、淡黄色粘稠油
状の標題化合物27.57gを得た(収率；84.5%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.59(s,3H)、3.65
(s,2H)、3.76(s,6H)、7.12-7.16(m,2H)、7.98-8.01(m,2H).
分散物)をn-ヘキサンで洗浄し、無水N,N-ジメチルホル
ムアミド20mlに懸濁し、氷冷下攪拌した。ここに、メチ
ルマロン酸ジメチル16.90gを無水N,N-ジメチルホルムア
ミド50mlに溶解して加え、室温で40分間攪拌した。反応
液を再度氷冷し、2-ブロモ-4'-フルオロアセトフェノン
25.09gを無水N,N-ジメチルホルムアミド50mlに溶解して
加え、2時間半攪拌した。酢酸エチルを加え、水洗、飽
和食塩水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で精製して、淡黄色粘稠油
状の標題化合物27.57gを得た(収率；84.5%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.59(s,3H)、3.65
(s,2H)、3.76(s,6H)、7.12-7.16(m,2H)、7.98-8.01(m,2H).
【０１３７】17-2) メチル・2-メチル-4-(4-フルオロフ
ェニル)-4-オキソブタノエート
ェニル)-4-オキソブタノエート
【０１３８】
【化４２】
【０１３９】2-[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチ
ル]-2-メチルマロン酸ジメチル10.99gをメタノール100m
lに溶解し、氷冷下攪拌した。ここに5N水酸化ナトリウ
ム水溶液9.34mlを加え、室温で2時間半攪拌した。再度
氷冷し、5N塩酸でpH1とし、溶媒を減圧溜去した。酢酸
エチル、水を加え、有機層を分離した。得られた有機層
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧溜去した。残渣にキノリン50mlを加えて溶解
し、窒素雰囲気下150℃で1時間攪拌した。酢酸エチルで
希釈し、5N塩酸、水、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキ
サン系)で精製して、赤褐色油状の標題化合物27.57gを
得た(収率；91.5%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.29(d,J=7.2Hz,3
H)、2.99(dd,J=5.6,17.6Hz,1H)、3.09-3.18(m,1H)、3.47(d
d,8.0,17.6Hz,1H)、3.71(s,3H)、7.11-7.16(m,2H)、7.98-
8.02(m,2H).
ル]-2-メチルマロン酸ジメチル10.99gをメタノール100m
lに溶解し、氷冷下攪拌した。ここに5N水酸化ナトリウ
ム水溶液9.34mlを加え、室温で2時間半攪拌した。再度
氷冷し、5N塩酸でpH1とし、溶媒を減圧溜去した。酢酸
エチル、水を加え、有機層を分離した。得られた有機層
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧溜去した。残渣にキノリン50mlを加えて溶解
し、窒素雰囲気下150℃で1時間攪拌した。酢酸エチルで
希釈し、5N塩酸、水、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキ
サン系)で精製して、赤褐色油状の標題化合物27.57gを
得た(収率；91.5%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.29(d,J=7.2Hz,3
H)、2.99(dd,J=5.6,17.6Hz,1H)、3.09-3.18(m,1H)、3.47(d
d,8.0,17.6Hz,1H)、3.71(s,3H)、7.11-7.16(m,2H)、7.98-
8.02(m,2H).
【０１４０】17-3) メチル・2-メチル-4-(4-フルオロフ
ェニル)-4-ヒドロキシイミノブタノエート
ェニル)-4-ヒドロキシイミノブタノエート
【０１４１】
【化４３】
【０１４２】メチル・2-メチル-4-(4-フルオロフェニル)
-4-オキソブタノエート5.10gをメタノール70mlに溶解
し、ここにヒドロキシルアミン塩酸塩2.37g、酢酸ナト
リウム3.73g、水35mlを加え、1時間半加熱還流した。酢
酸エチルで希釈し、10%炭酸ナトリウム水溶液、10%クエ
ン酸水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で
精製して、淡褐色粘稠油状の標題化合物3.20gを得た(収
率；58.8%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.18(d,J=7.2Hz,3
H)、2.83-2.92(m,1H)、3.03(dd,J=5.4,11.8Hz,1H)、3.08(d
d,J=6.6,11.8Hz,1H)、3.57(s,3H)、7.05-7.09(m,2H)、7.58
-7.61(m,2H)、7.93(br-s,1H).
-4-オキソブタノエート5.10gをメタノール70mlに溶解
し、ここにヒドロキシルアミン塩酸塩2.37g、酢酸ナト
リウム3.73g、水35mlを加え、1時間半加熱還流した。酢
酸エチルで希釈し、10%炭酸ナトリウム水溶液、10%クエ
ン酸水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキサン系)で
精製して、淡褐色粘稠油状の標題化合物3.20gを得た(収
率；58.8%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.18(d,J=7.2Hz,3
H)、2.83-2.92(m,1H)、3.03(dd,J=5.4,11.8Hz,1H)、3.08(d
d,J=6.6,11.8Hz,1H)、3.57(s,3H)、7.05-7.09(m,2H)、7.58
-7.61(m,2H)、7.93(br-s,1H).
【０１４３】17-4) 5-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-
2-ピロリジノン
2-ピロリジノン
【０１４４】
【化４４】
【０１４５】メチル・2-メチル-4-(4-フルオロフェニル)
-4-ヒドロキシイミノブタノエート3.20gを酢酸100mlに
溶解し、10%Pd-炭素触媒(dry)0.53gを加え、4気圧の水
素雰囲気下で1時間半振盪した。触媒を濾去し、溶媒を
減圧溜去した。残渣にトルエン150ml、トリエチルアミ
ン9.32mlを加えて溶解し、50℃で1時間攪拌した。酢酸
エチルを加え、10%クエン酸水溶液、10%炭酸ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧溜去した。残渣を酢酸エチル／n-ヘ
キサンから再結晶して、無色粉末状の標題化合物[シス
体:トランス体＝約1:1(モル比)混合物]2.08gを得た(収
率；80.4%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.25(d,J=7.2Hz,3
H)、1.57(ddd,J=9.2,10.8,12.2Hz,0.5H)、2.15-2.28(m,1
H)、2.53-2.74(m,1.5H)、4.63(dd,J=6.6,9.4Hz,0.5H)、4.7
2(dd,J=4.4,7.6Hz,0.5H)、5.89(s,0.5H)、6.02(s,0.5H)、
7.03-7.08(m,2H)、7.23-7.30(m,2H).
-4-ヒドロキシイミノブタノエート3.20gを酢酸100mlに
溶解し、10%Pd-炭素触媒(dry)0.53gを加え、4気圧の水
素雰囲気下で1時間半振盪した。触媒を濾去し、溶媒を
減圧溜去した。残渣にトルエン150ml、トリエチルアミ
ン9.32mlを加えて溶解し、50℃で1時間攪拌した。酢酸
エチルを加え、10%クエン酸水溶液、10%炭酸ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧溜去した。残渣を酢酸エチル／n-ヘ
キサンから再結晶して、無色粉末状の標題化合物[シス
体:トランス体＝約1:1(モル比)混合物]2.08gを得た(収
率；80.4%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.25(d,J=7.2Hz,3
H)、1.57(ddd,J=9.2,10.8,12.2Hz,0.5H)、2.15-2.28(m,1
H)、2.53-2.74(m,1.5H)、4.63(dd,J=6.6,9.4Hz,0.5H)、4.7
2(dd,J=4.4,7.6Hz,0.5H)、5.89(s,0.5H)、6.02(s,0.5H)、
7.03-7.08(m,2H)、7.23-7.30(m,2H).
【０１４６】17-5) 2-(4-フルオロフェニル)-4-メチル
ピロリジン
ピロリジン
【０１４７】
【化４５】
【０１４８】水素化アルミニウムリチウム0.07gを無水
テトラヒドロフラン1mlに懸濁し、氷冷下攪拌した。こ
こに5-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-2-ピロリジノン
0.34gを無水テトラヒドロフラン9mlに溶解して加え、室
温で30分攪拌し、次いで50分間加熱還流した。ここで水
素化アルミニウムリチウム0.07gを追加し、さらに3時間
半加熱還流した。反応液を氷冷し、水134ml、5N水酸化
ナトリウム水溶液134ml、水402mlを順に加え、酢酸エチ
エルで希釈した。不溶物を濾去し、溶媒を減圧溜去し
て、淡褐色油状の標題化合物[シス体:トランス体＝約1:
1(モル比)混合物]0.30gを得た(収率；95.2%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.07(d,J=6.4Hz,1.
5H)、1.10(d,J=6.4Hz,1.5H)、1.24-1.30(m,0.5H)、1.74-1.
89(m,1H)、2.27-2.39(m,1.5H)、2.57(dd,J=8.4,10.0Hz,0.
5H)、2.71(dd,J=6.6,10.2Hz,0.5H)、3.21(dd,J=8.4,10.0H
z,0.5H)、3.34(dd,J=6.6,10.2Hz,0.5H)、4.16-4.23(m,1
H)、6.97-7.10(m,2H)、7.29-7.34(m,2H).
テトラヒドロフラン1mlに懸濁し、氷冷下攪拌した。こ
こに5-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-2-ピロリジノン
0.34gを無水テトラヒドロフラン9mlに溶解して加え、室
温で30分攪拌し、次いで50分間加熱還流した。ここで水
素化アルミニウムリチウム0.07gを追加し、さらに3時間
半加熱還流した。反応液を氷冷し、水134ml、5N水酸化
ナトリウム水溶液134ml、水402mlを順に加え、酢酸エチ
エルで希釈した。不溶物を濾去し、溶媒を減圧溜去し
て、淡褐色油状の標題化合物[シス体:トランス体＝約1:
1(モル比)混合物]0.30gを得た(収率；95.2%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.07(d,J=6.4Hz,1.
5H)、1.10(d,J=6.4Hz,1.5H)、1.24-1.30(m,0.5H)、1.74-1.
89(m,1H)、2.27-2.39(m,1.5H)、2.57(dd,J=8.4,10.0Hz,0.
5H)、2.71(dd,J=6.6,10.2Hz,0.5H)、3.21(dd,J=8.4,10.0H
z,0.5H)、3.34(dd,J=6.6,10.2Hz,0.5H)、4.16-4.23(m,1
H)、6.97-7.10(m,2H)、7.29-7.34(m,2H).
【０１４９】17-6) 4'-クロロ-2-[2-(4-フルオロフェニ
ル)-4-メチルピロリジン-1-イル]アセトアニリド
ル)-4-メチルピロリジン-1-イル]アセトアニリド
【０１５０】
【化４６】
【０１５１】2-(4-フルオロフェニル)-4-メチルピロリ
ジン0.30g、2-ブロモ-4'-クロロアセトアニリド0.29g、
無水ベンゼン5ml、無水テトラヒドロフラン5mlの溶液に
ジイソプロピルエチルアミン293mlを加え、窒素雰囲気
下で一晩加熱還流した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキ
サン系)で精製して、淡褐色粘稠油状の標題化合物[シス
体:トランス体＝約1:1(モル比)混合物]0.31gを得た(収
率；53.4%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.10(d,J=6.8Hz,1.
5H)、1.23(d,J=6.4Hz,1.5H)、1.44-1.51(m,0.5H)、1.87(dd
d,J=6.4,8.4,13.2Hz,0.5H)、2.00-2.15(m,1H)、2.35-2.57
(m,1.5H)、2.67(dd,J=8.0,9.6Hz,0.5H)、2.92(d,J=16.4H
z,0.5H)、2.97-3.02(m,1H)、3.30(dd,J=5.8,16.6Hz,0.5
H)、3.47(dd,J=6.8,9.2Hz,0.5H)、3.58-3.65(m,1H)、6.99-
7.04(m,2H)、7.25-7.33(m,4H)、7.41(d,J=8.8Hz,1H)、7.46
(d,J=8.8Hz,1H)、8.82(s,0.5H)、8.95(s,0.5H). ESI-MS: [M+H]+; m/z=347
ジン0.30g、2-ブロモ-4'-クロロアセトアニリド0.29g、
無水ベンゼン5ml、無水テトラヒドロフラン5mlの溶液に
ジイソプロピルエチルアミン293mlを加え、窒素雰囲気
下で一晩加熱還流した。溶媒を減圧溜去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／n-ヘキ
サン系)で精製して、淡褐色粘稠油状の標題化合物[シス
体:トランス体＝約1:1(モル比)混合物]0.31gを得た(収
率；53.4%)。１ H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.10(d,J=6.8Hz,1.
5H)、1.23(d,J=6.4Hz,1.5H)、1.44-1.51(m,0.5H)、1.87(dd
d,J=6.4,8.4,13.2Hz,0.5H)、2.00-2.15(m,1H)、2.35-2.57
(m,1.5H)、2.67(dd,J=8.0,9.6Hz,0.5H)、2.92(d,J=16.4H
z,0.5H)、2.97-3.02(m,1H)、3.30(dd,J=5.8,16.6Hz,0.5
H)、3.47(dd,J=6.8,9.2Hz,0.5H)、3.58-3.65(m,1H)、6.99-
7.04(m,2H)、7.25-7.33(m,4H)、7.41(d,J=8.8Hz,1H)、7.46
(d,J=8.8Hz,1H)、8.82(s,0.5H)、8.95(s,0.5H). ESI-MS: [M+H]+; m/z=347
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 207/26 Ｃ０７Ｄ 207/26
Claims (9)
- 【請求項１】 下記一般式(I)で表されるフェニルピロ
リジノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 【化１】 ［式中、R１は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキ
ル基、ハロゲン化低級アルキル基、シアノ基、ニトロ基
または置換されていてもよいアミノ基を意味する。nは0
または1〜5の整数を意味する。R２は水素原子、低級ア
ルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、ヘテロ
アリール基、アラルキル基またはヘテロアリールアルキ
ル基を意味する。R３は下記一般式で表される基を意味
する。 【化２】 （式中、環Ｚはベンゼン環、ピリジン環またはシクロヘ
キサン環を意味する。R５は同一または相異なって水素
原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲン化低
級アルキル基、シアノ基、ニトロ基または置換されてい
てもよいアミノ基を意味する。pは0または1〜5の整数を
意味する。ただし環Ｚがピリジン環の場合は、pは0また
は1〜4の整数を意味する） R４は同一または相異なって水素原子、低級アルキル
基、低級ハロゲン化アルキル基、低級ヒドロキシアルキ
ル基またはアラルキルオキシ低級アルキル基を意味す
る。mは0、1または2を意味する。］ Ａは式-NH-で表される基または式-(CH２)q-で表される
基（式中、qは0または1〜6の整数を意味する。）を意味
する。 - 【請求項２】 下記一般式(II)で表される、請求項１記
載のフェニルピロリジノン誘導体またはその薬理学的に
許容される塩。 【化３】 （式中、Ａ、R１、R３、R４は、前記と同様の意味を有す
る。） - 【請求項３】 下記化合物から選ばれた１種である、請
求項１または２記載のフェニルピロリジノン誘導体また
はその薬理学的に許容される塩。 (1) 1-(4-クロロフェニル)-5-[3-(4-クロロフェニル)ウ
レイド]-3-メチル-2-ピロリジノン) (2) 1-(4-クロロフェニル)-5-[3-(4-クロロフェニル)ウ
レイド]-3-メチル-2-ピロリジノン (3) 1-(4-クロロフェニル)-5-[3-(4-クロロフェニル)ウ
レイド]-4-メチル-2-ピロリジノン (4) 1-(4-クロロフェニル)-5-(3-フェニルウレイド)-3-
メチル-2-ピロリジノン (5) 1-(4-クロロフェニル)-5-(3-シクロヘキシルウレイ
ド)-3-メチル-2-ピロリジノン (6) 1-(4-クロロフェニル)-5-[3-(3-クロロフェニル)ウ
レイド]-3-メチル-2-ピロリジノン (7) 1-(4-クロロフェニル)-5-[3-(2-クロロフェニル)ウ
レイド]-3-メチル-2-ピロリジノン (8) 1-(4-クロロフェニル)-5-[3-(4-N,N-ジメチルアミ
ノフェニル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジノン (9) 1-(4-フルオロフェニル)-5-[3-(4-クロロフェニル)
ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジノン (10) 1-(4-クロロフェニル)-5-[3-(3-N,N-ジメチルアミ
ノフェニル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジノン (11) 1-(4-フルオロフェニル)-5-[3-(2-クロロピリジン
-4-イル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジノン (12) 1-(4-クロロフェニル)-5-[3-(ピリジン-4-イル)ウ
レイド]-3-メチル-2-ピロリジノン (13) 1-(4-クロロフェニル)-5-[3-(ピリジン-3-イル)ウ
レイド]-3-メチル-2-ピロリジノン (14) 5-[3-(4-クロロフェニル)ウレイド]-3-メチル-1-
フェニル-2-ピロリジノン (15) 1-(4-N,N-ジメチルアミノフェニル)-5-[3-(4-フル
オロフェニル)ウレイド]-3-メチル-2-ピロリジノン (16) 1-(4-フルオロフェニル)-5-[3-(4-フルオロフェニ
ル)ウレイド]-3-(2-ヒドロキシエチル)-2-ピロリジノン (17) 4'-クロロ-2-[2-(4-フルオロフェニル)-4-メチル
ピロリジン-1-イル]アセトアニリド - 【請求項４】 請求項１ないし３記載のフェニルピロリ
ジノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効
成分とする精神障害予防・治療・改善剤。 - 【請求項５】 精神障害が精神分裂病、鬱病、不安神経
症、アルツハイマー型老年痴呆、脳血管型痴呆または脳
卒中慢性期における意欲低下から選ばれた１種である請
求項４記載の精神障害予防・治療・改善剤。 - 【請求項６】 請求項１ないし３記載のフェニルピロリ
ジノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効
成分とする、グルタミン酸取り込み阻害作用が有効な疾
患の予防・治療・改善剤。 - 【請求項７】 下記一般式(III)で表されるフェニルピ
ロリジノン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を
有効成分とする精神障害予防・治療・改善剤。 【化４】 ［式中、R１、R２、R３、R４、n、mは前記と同様の意味を有
する。Ｂは、式-NH-で表される基、式-N(OH)-で表され
る基または式-(CH２)q-で表される基（式中、qは前記と
同様の意味を有する。）を意味する。Ｚは窒素原子また
はメチン基を意味する。R６は、水素原子、低級アルキ
ル基、置換されていてもよいアリール基または置換され
ていてもよいアラルキル基を意味する。 - 【請求項８】 精神障害が精神分裂病、鬱病、不安神経
症、アルツハイマー型老年痴呆、脳血管型痴呆または脳
卒中慢性期における意欲低下から選ばれた１種である請
求項７記載の精神障害予防・治療・改善剤。 - 【請求項９】 請求項７記載のフェニルピロリジノン誘
導体(III)またはその薬理学的に許容される塩を有効成
分とする、グルタミン酸取り込み阻害作用が有効な疾患
の予防・治療・改善剤。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30779299A JP4183350B2 (ja) | 1998-10-28 | 1999-10-28 | フェニルピロリジノン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30657698 | 1998-10-28 | ||
| JP10-306576 | 1998-10-28 | ||
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000198771A true JP2000198771A (ja) | 2000-07-18 |
| JP4183350B2 JP4183350B2 (ja) | 2008-11-19 |
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ID=26564774
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP30779299A Expired - Fee Related JP4183350B2 (ja) | 1998-10-28 | 1999-10-28 | フェニルピロリジノン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4183350B2 (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110230428A1 (en) * | 2008-07-22 | 2011-09-22 | John Wityak | Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
| WO2014157047A1 (ja) * | 2013-03-27 | 2014-10-02 | 千葉県 | 神経変性疾患治療剤 |
| US9428464B2 (en) | 2011-08-30 | 2016-08-30 | Chdi Foundation, Inc. | Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
| US9981918B2 (en) | 2011-08-30 | 2018-05-29 | Chdi Foundation, Inc. | Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
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-
1999
- 1999-10-28 JP JP30779299A patent/JP4183350B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110230428A1 (en) * | 2008-07-22 | 2011-09-22 | John Wityak | Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
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| WO2014157047A1 (ja) * | 2013-03-27 | 2014-10-02 | 千葉県 | 神経変性疾患治療剤 |
| US10258621B2 (en) | 2014-07-17 | 2019-04-16 | Chdi Foundation, Inc. | Methods and compositions for treating HIV-related disorders |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4183350B2 (ja) | 2008-11-19 |
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