【発明の詳細な説明】
ドーパミンＤ３レセプタに対する親和性を有する５−アミノアルキル−２−(２
−アルコキシフェニル)−ピロール誘導体および精神病の治療におけるその使用
本発明は、新規ピロール誘導体、その製造方法、それを含有する医薬組成物、
および治療における、特に抗精神病薬としてのそれらの使用に関する。
精神分裂病は、現在治療法がない荒廃的精神病であるが、その原因を理解し、
その症状を抑制することにおいて進歩している。一般に、発症年齢は、後期青年
期であり、予後が非常に悪い一生の病気である。精神分裂病に罹っている患者は
、妄想および幻覚などの陽性症状、および／または最後には社会的衰退および自
殺を導く、引きこもり、孤立および脱動機付けなどの陰性症状を示す。１９５０
年代以来、抗精神病薬（神経弛緩薬）は、入手可能であり、精神分裂病の陽性症
状を治療するために成功の度合いを変化させつつ用いられる。しかしながら、こ
れらの薬物の大部分（「典型的な」神経弛緩薬）は陰性症状を緩和せず、さらに
また、多くの副作用を有しており、それらの最も窮迫させられることは、錐体外
路副作用（ｅｐｓ）として知られている運動障害である。典型的な神経弛緩薬の
例としては、ハロペリドールおよびスルピリドが挙げられる。さらに最近では、
例えばクロザピンなどの、効力を増加し、錐体外路副作用を低下させた第２世代
抗精神病薬、いわゆる「異形」神経弛緩薬が開発された。しかしながら、この薬
物の使用は、好中球減少症を生じる傾向およびその消費についての議論によって
厳格に制限されてきた；したがって、他の神経弛緩薬に反応しない患者における
精神分裂病の治療のために確保される。さらに、クロザピンによる治療に対して
さえ抵抗力のある患者群が残ったままである。したがって、精神分裂病に対する
新しい改良された治療が依然として必要とされている。
EPA241053およびEPA259930には、抗精神病性質を有すると言われている種々の
２−(置換フェニル)−５−(置換ピペリジニルアルキル、ピペラジニルアルキル
またはピロリジニル)−ピロールが開示されている。
WO94/03426、WO95/00508、WO94/24129、WO95/04037、WO95/04039およびWO95/1
0504には、ドーパミンＤ3レセプタで活性を有すると言われている２−(置換アリ
ール)−５−置換ピロール誘導体の別の分類が開示されている。
本発明者らは、今、ドーパミンレセプタに対する親和性を有しており、したが
って、抗精神病薬としての効力を有する新規ピロール誘導体を見いだした。
第１の態様では、本発明は、式(Ｉ)：
［式中、
Ｒ1は、Ｃ1-4アルキルを表し；
Ｒ3は、所望により置換されていてもよいフェニル基または所望により置換さ
れていてもよい５員もくしは６員の複素環式芳香族基を表し；
Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、水素、ハロゲン；Ｃ1-4アルキル；Ｃ1- 4
アルコキシ；Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル；Ｃ1-4アルキルスルホニル；トリ
フルオロメチルスルホニル；所望により置換されていてもよいアリールスルホニ
ル；所望により置換されていてもよいヘテロアリールスルホニル；所望により置
換されていてもよいアラルキルスルホニル；所望により置換されていてもよいヘ
テロアラルキルスルホニル；ニトロ；シアノ；アミノ；モノ−もしくはジ−Ｃ1- 4
アルキルアミノ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；ヒドロキシル
；ヒドロキシＣ1-4アルキル；Ｃ1-4アルキルチオ；Ｃ1-4アルカノイルＣ1-4アル
コキシカルボニル；式Ｒ8ＯＳＯ2で示されるスルホネート基（ここで、Ｒ8は、
所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよ
いヘテロアリール基である）；または−ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7基を表し；ここで、
Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、水素、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシ
Ｃ1-4アルキルを表すか；または、
Ｒ6は、水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-4アルコキシＣ1-4アルキルを表し、
Ｒ7は、基(Ｒa)p−(Ａr)−(ＣＨ2)j−を表すか（ここで、Ａrは、フェニル、
ナフチル、５員もしくは６員の複素環式アリール基、またはフェニル環と縮合し
た５員もしくは６員の複素環式アリール基を表し、ｊは、０または１〜４の整数
を表し、Ｒaは、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシ
Ｃ1-4アルキル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ
、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルコキ
シカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ1-4アルキルアミノ、Ｃ1-4アルキ
ルチオ、Ｃ1-4アルキルスルフィニル、Ｃ1-4アルキルスルホニルおよびフェニル
Ｃ1-4アルコキシから選択された置換基を表し、ｐは、０または１〜４の整数を
表す）；または
ＮＲ6Ｒ7は、３員〜８員の完全飽和複素環式環、５員〜８員の部分飽和複素環
式環、窒素原子に加えて酸素原子または硫黄原子を含有する５員〜８員の完全飽
和複素環式環、またはフェニル基と縮合しているかもしくはフェニル基によって
置換されているかまたは５員もしくは６員の複素環式アリール基によって置換さ
れている５員〜７員の複素環式環を形成し、ここで、フェニル基またはヘテロア
リール基は、所望により基(Ｒa)pによって置換されていてもよく、ここで、Ｒa
およびｐは前記定義と同じであるか；あるいは
Ｒ1およびＲ2は一緒になって、Ｃ2-4アルキル鎖を形成し、ここで、該アルキ
ル鎖は、所望により１または２つのＣ1-4アルキル基によって置換されていても
よく、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、前記定義と同じあり；
Ｙは、式(ａ)〜(ｅ)：
または
から選択される基を表す（ここで、基(ａ)においては、
Ｒ9およびＲ10は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、所望により置換されてい
てもよいアリールＣ1-6アルキルまたは所望により置換されていてもよいヘテロ
アリールＣ1-6アルキルを表し、
Ｒ11は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニルまたはＣ3-6シクロアルキルＣ1-4ア
ルキルを表し、
Ｒ12は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-4アルキ
ル、所望により置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキルまたは所望により
置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキルを表すか、または
ＮＲ11Ｒ12は、複素環式環を形成し；
基(ｂ)においては、
Ｒ13は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニル、Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-4アルキ
ル、所望により置換されていてもよいアリールＣ1-4アルキルまたは所望により
置換されていてもよいヘテロアリールＣ1-4アルキルを表し、
ｑは、１〜４であり；
基(ｃ)においては、
Ｒ14およびＲ15は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、所望により置換されて
いてもよいアリールＣ1-6アルキルまたは所望により置換されていてもよいヘテ
ロアリールＣ1-6アルキルを表し、
Ｒ16は、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換され
ていてもよいヘテロアリール基を表し、
Ｚは、−(ＣＨ2)u（ここで、ｕは、２〜８である）または−(ＣＨ2)vＣＨ＝Ｃ
Ｈ(ＣＨ2)w（ここで、ｖおよびｗは、独立して１〜３を表す）を表し；
基(ｄ)においては、ｒおよびｓは、各々独立して、１〜３の整数を表し、
基(ｅ)においては、
Ｒ17は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルケニルまたはＣ3-6シクロアルキルＣ1-4ア
ルキルを表し、
Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20およびＲ21は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アル
キル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、ニトロ、シアノ、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、
Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、アミノまたはモノ−もしくは
ジ−アルキルアミノを表し、
Ｘは、ＣＨ2、ＳまたはＯを表し、
ｔは、０、１または２である）］
で示される化合物およびその塩を提供するものである。
式(Ｉ)で示される化合物においては、アルキル基またはアルキル部分は、直鎖
状であっても分枝鎖状であってもよい。用いられるアルキル基としては、メチル
、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ならびに
イソプロピル、ｔ−ブチル、sec−ペンチルなどのその分枝鎖状異性体が挙げら
れる。
式(Ｉ)で示される化合物に存在するハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素また
はヨウ素である。
Ａrが５員もしくは６員の複素環式アリール環またはフェニルと縮合したかか
る環を表す場合、複素環式環または複素環式部分は、酸素、硫黄または窒素から
選択される１個以上、例えは、１、２、３または４個のヘテロ原子を含有してよ
い。したがって、適切な例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリ
ル、チアゾリル、イミダゾール、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル
、ピリダジル、ピリミジルまたはピラゾリルが挙げられる。好ましくは、複素環
式アリール基Ａrは、１〜４個のヘテロ原子を含有する。
式(Ｉ)で示される化合物における他の置換基Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ9、Ｒ10
、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16のいずれかに存在する代表的なアリール基
またはアリール部分としては、フェニル、ナフチル、およびテトラヒドロナフチ
ルが挙げられる。ヘテロアリール基の適切な例としては、フリル、チエニル、ピ
ロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジ
アゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジルおよびピラゾリルなどの、１個以
上の酸素、硫黄または窒素原子を含有する５員および６員複素環が挙げられる。
アリールおよびヘテロアリールについての置換基としては、ハロゲン、Ｃ1-4ア
ルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、ニトロ、シアノ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-4ア
ルキル、Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、アミノおよびモノ−
またはジ−Ｃ1-4アルキルアミノが挙げられる。
前記定義のヘテロアリール環に存在する窒素原子は、水素原子、または前記で
定義した置換基から選択される適切な置換基、例えばＣ1-4アルキルを担持して
もよいと認識されるであろう。
Ｒ1は、好ましくは、メチル、エチルまたはイソプロピル、最も好ましくはメ
チルまたはエチルを表す。
Ｒ3は、好ましくは、所望により置換されていてもよいフェニルを表す。Ｒ3が
置換フェニルを表す場合、適切な置換基としては、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、
Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキル、ニトロ、シアノ、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1-4アルキル、
Ｃ1-4アルカノイル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、アミノおよびモノ−またはジ
−Ｃ1-4アルキルアミノが挙げられる。Ｒ3は、好ましくは、非置換フェニルを表
す。
適切には、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5のうち１個だけがスルホンアミド基Ｒ6Ｒ7ＮＳ
Ｏ2−を表す。かかるスルホンアミド基が存在する場合、Ｒ4によって表されるの
が好ましい。
Ｒ6Ｒ7Ｎ−が所望により置換されていてもよいフェニル環に縮合されているか
もしくは該フェニル環によって置換されているかまたは所望により置換されてい
てもよい５員もしくは６員の複素環式環によって置換されている５員環〜７員環
を表す場合、スルホンアミド基は、式(ｆ)または(ｇ)：
［式中、Ｒaおよびｐは、前記定義と同じであり、
Ａr'は、フェニルまたは５員もしくは６員の複素環式環を表し、
Ｒ22は、−(ＣＨ2)m−または−(ＣＨ2)kＷ(ＣＨ2)2−を表し、
ｍは、０または１〜４の整数を表し、
ｋは、０または１を表し、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ2を表し、
ｎは、０または１〜４の整数を表す；
ただし、基(ｆ)においては、ｎ＋ｍの合計数は、２〜４であり、ｎ＋ｋの合計
数は、０または１であり、基(ｇ)においては、ｎ＋ｍの合計数は、３〜５であり
、ｎ＋ｋの合計数は、１または２である］
によって表される。
基(ｇ)においては、Ａr'は、好ましくは、フェニルを表す。基(ｆ)においては
、Ｒ22が−(ＣＨ2)m−を表す場合、ｎ＋ｍの合計数が２または３であるように、
ｍは、好ましくは０または１を表し、ｎは、好ましくは２または３を表す。Ｒ22
が−(ＣＨ2)kＷ(ＣＨ2)2−を表す場合、Ｗは、好ましくは、Ｏを表し、ｋおよび
ｎは、好ましくは、各々、０を表す。Ｒ6Ｒ7Ｎ−が５〜７員環を表す場合、基(
ｆ)を含有する縮合スルホンアミドが一般的に好ましい。
Ｒ6Ｒ7ＮＳＯ2−が非環式スルホンアミド基を表す場合、Ｒ6は、好ましくは、
水素またはＣ1-4アルキル、例えばメチルもしくはエチルを表す。Ｒ7は、基(Ｒa
)p−(Ａr)−(ＣＨ2)jを表し、ここで、Ａrは、好ましくは、フェニルまたは、Ｏ
、ＮおよびＳから選択される１、２または３個の原子を含有する５員もしくは６
員の複素環式アリール基を表し、Ｒaは、好ましくは、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキ
シ（例えば、メトキシ）、シアノ、Ｃ1-4アルキルチオ(例えば、メチルチオ)、
Ｃ1-4アルキルスルフィニル（例えば、メチルスルフィニル）、フェニルＣ1-4ア
ルコキシ（例えば、ベンジルオキシ）、ヒドロキシおよびＣ1-4アルキル（例え
ば、メチル）から選択される１以上の置換基を表し、ｐは、好ましくは、０、１
また２を表し、ｊは、好ましくは０、１または２を表す。
好適には、Ｒ4は、アルキルスルホニル基、例えば、エチルスルホニル基を表
す。
Ｒ2およびＲ5は、好ましくは、各々、水素を表す。
Ｙが基(ａ)である場合、Ｒ9およびＲ10の少なくとも１つは、好ましくは、水
素である。好適には、Ｒ9およびＲ10の一方は、水素であり、他方は、水素、Ｃ1 -6
アルキルおよび所望により置換されていてもよいアリールＣ1-6アルキルから
選択される。−ＮＲ11Ｒ12が複素環式環を形成する場合、これは、好ましくは、
４〜１０個、例えば、５〜８個の環原子を有し、完全にまたは部分的に飽和して
いる。複素環式環−ＮＲ11Ｒ12は、例えばメチレン基またはエチレン基などのＣ1-3
アルキレン鎖によって、架橋されていてもよい。さらにまた、複素環式環は
、１以上のＣ1-4アルキル基によって置換されているか、または、フェニルなど
の芳香族環に縮合していてもよい。最も好ましくは、Ｙが基(ａ)である場合、
Ｒ9およびＲ10の一方は、水素であり、他方は、水素またはＣ1-6アルキルを表し
；Ｒ11は、Ｃ1-6アルキルを表し；Ｒ12は、Ｃ1-6アルキルまたはフェニルＣ1-4
アルキルを表すか、または−ＮＲ11Ｒ12は、５員または６員の飽和複素環式環を
形成する。
Ｙが基(ｂ)である場合、ｑは、好ましくは、１または２であり、Ｒ13は、好ま
しくは、Ｃ1-6アルキル、例えばエチルである。
Ｙが基(ｃ)である場合、Ｒ14およびＲ15の少なくとも１つは、好ましくは、水
素を表す。好適には、Ｒ14およびＲ15の一方は、水素であり、他方は、水素、Ｃ1-6
アルキルまたは所望により置換されていてもよいアリールＣ1-6アルキルから
選択される。Ｒ16は、好ましくは、所望により置換されていてもよいフェニルま
たは所望により置換されていてもよいフリルを表す。Ｚは、好ましくは、(ＣＨ2
)uを表し、ここで、ｕは、３、４または５である。最も好ましくは、Ｒ14および
Ｒ15の一方は、水素であり、他方は、水素またはＣ1-6アルキルであり；Ｒ16は
、フェニルまたは所望により置換されていてもよいフリルを表し、Ｚは、(ＣＨ2
)uを表し、ここで、ｕは、３または５である。
Ｙが基(ｄ)である場合、ｒおよびｓは、好ましくは、各々独立して、１または
２を表す。好都合には、Ｙは、基(ａ)、(ｂ)または(ｃ)であり、最も好ましくは
(ａ)である。
医薬用について、式(Ｉ)で示される塩は、生理学的に許容されるべきであると
認識されるであろう。適切な生理学的に許容される塩は、当業者に明らかであろ
うし、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸などの無機酸、およ
びコハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸などの有機
酸で形成された酸付加塩が挙げられる。例えばシュウ酸などの他の生理学的に許
容されない塩は、例えば式(Ｉ)で示される化合物の単離において用いてよく、本
発明の範囲内に含まれる。式(Ｉ)で示される化合物の溶媒和物および水和物も本
発明の範囲内に含まれる。
式(Ｉ)で示される化合物において不斉中心が存在する場合、該化合物は、光学
異性体（鏡像異性体）を形成するであろう。本発明は、全てのかかる鏡像異性体
およびラセミ混合物を含むその混合物をその範囲内に含む。さらに、式(Ｉ)で示
される化合物の全ての起こり得るジアステレオ異性体形（個々のジアステレオ異
性体およびその混合物）は、本発明の範囲内に含まれる。
本発明による特定の化合物は、
(Ｒ,Ｓ)−２−((５−エチルスルホニル−２−メトキシ−４−フェニル)フェニ
ル)−５−(１−(１−ピペリジニル)エチル)−１Ｈ−ピロール
およびその塩である。
本発明は、
（ａ）Ｙが基(ａ)または(ｃ)（ここで、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ14およびＲ15は、水素
である）であるか、またはＹが基(ｅ)である式(Ｉ)で示される化合物を製造する
ために、ホルムアルデヒドの存在下、式(II)：
で示される化合物および式(III)、(IV)または(Ｖ)：
で示されるアミンとのマンニッヒ反応を行うこと；
（ｂ）Ｙが基(ａ)(ここで、Ｒ9およびＲ10の少なくとも１つは、水素である)
、基(ｃ)（ここで、Ｒ14またはＲ15の少なくとも１つは、水素である）、基(ｅ)
または式(ｂ)もしくは(ｄ)で示される基である化合物を製造するために、式(II)
で示される化合物および式(VI)、(VII)または(VIII)：
で示されるアミドまたは各々基(ｂ)もしくは(ｄ)の適切オキソ誘導体とのヴィル
スマイヤー反応を行い、該中間生成物を例えばホウ水素化ナトリウムまたはシア
ノホウ水素化ナトリウムで還元すること；
（ｃ）Ｙが基(ａ)または(ｃ)（ここで、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ14およびＲ15は、水素
である）であるか、またはＹが基(ｅ)である化合物を製造するために、式(IX)：
で示される化合物を式(III)、(IV)または(Ｖ)で示されるアミンで還元アミノ化
すること；
（ｄ）式(Ｘ)：
［式中、Ｌは、ハロゲン原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基であ
り、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5およびＹは、前記定義と同じである］
で示される化合物を適切なアリールまたはヘテロアリール金属誘導体と反応させ
ること；
（ｅ）式(Ｉ)で示される−の化合物を式(Ｉ)で示される別の化合物に転換させ
ること、例えば、チオール官能基をスルフィニルもしくはスルホニル官能基に転
換させること、またはベンジルオキシ基をヒドロキシに水素化すること；
および、所望により、次いで、存在する保護基を除去することおよび／または
式(Ｉ)で示される塩を形成すること
からなることを特徴とする式(Ｉ)で示される化合物の製造方法を提供するもので
もある。
プロセス(ａ)によるマンニッヒ反応は、慣用的な方法に従って行われる。した
がって、例えば、式(III)、(IV)または(Ｖ)で示されるアミンを、まず、ホルム
アルデヒドと反応させ、次いで、該生成物を式(II)で示される化合物と反応させ
る。該反応は、好ましくは、エタノールのようなアルコールなどのプロトン性溶
媒中で行われる。有機酸または無機酸、例えば、酢酸を触媒として用いてよい。
プロセス(ｂ)によるヴィルスマイヤー反応もまた、慣用的な方法に従って行わ
れる。したがって、例えば、式(VI)、(VI)もしくは(VIII)で示されるアミドまた
は基(ｂ)もしくは(ｄ)のオキソ誘導体を、まず、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ3）
と反応させ、次いで、好都合にはジクロロメタンまたはジクロロエタンなどの溶
媒中、得られた生成物を式(II)で示される化合物と反応させる。
プロセス(ｃ)による還元アミノ化は、一般的に、塩化チタン(IV)などのルイス
酸の存在下でホウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムなどの還
元剤を用いて行われるであろう。化合物(IX)のアミンとの反応は、好都合には、
ジクロロメタンまたはジクロロエタンなどの溶媒中で行われる。
プロセス(ｄ)は、キシレンまたは水性ジメトキシエタンなどの溶媒中、テトラ
キスー(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)などの触媒の存在下、アリール
ホウ酸、ハロゲン化アリール亜鉛またはアリールトリス(アルキル)スタンナンな
どのアリールもしくはヘテロアリール金属誘導体を用いて行われる。
プロセス(ｅ)による相互転換は、標準的な方法を用いて行われ；例えば、チオ
ールの酸化は、過酸化水素を用いて行われる。ベンジルオキシ基のヒドロキシ基
への転換は、例えばパラジウム−炭を用いるような水素化によって行われる。
式(II)で示される化合物は、式(XI)：
で示されるジカルボニル化合物の環化によって製造される。
該反応は、エタノールなどの溶媒中、酢酸アンモニウムなどのアンモニウム塩
を用いて行われる（例えば、C.G.Kruse ら，Heterocycles，第26巻，第3141頁，
1987参照）。
式(XI)で示される化合物は、それ自体、式(XII)：
［式中、Ｒ23は、塩素などのハロゲン原子、または基−Ｎ(ＣＨ3)ＯＣＨ3を表し
、Ｒ1〜Ｒ5は、前記定義と同じである］
で示される適切に置換されているハロゲン化アロイルまたはメトキシアミドを２
−(２−ハロエチル)−１,３−ジオキソランまたは２−(２−ハロエチル)−１,３
−ジオキサンの金属誘導体と反応させ、次いで、酸性加水分解を行うことによっ
て製造される。
Ｒ23がハロゲン原子を表す式(XII)で示される化合物は、標準的な方法を用い
て対応する安息香酸から製造される。Ｒ23が−Ｎ(ＣＨ3)ＯＣＨ3を表す場合、か
かる化合物は、トリエチルアミンなどの塩基およびジクロロメタンなどの溶媒の
存在下、対応するハロゲン化アロイルまたは無水アロイルをＮ−(メトキシ)メチ
ルアミンと反応させることによって製造される。無水物は、適切な安息香酸また
はナフトエ酸誘導体をクロロギ酸イソブチルなどのハロギ酸アルキルと反応させ
ることによって製造され、好都合には、in situで利用される。
式(II)で示される化合物は、式(ＸIII)：
［式中、Ｈalは、臭素などのハロゲン原子である］
で示されるハロ置換アリール誘導体を式(ＸIV)：
［式中、Ｒ24は、ｔ−ブトキシカルボニルなどのＮ−保護基を表す］
で示されるＮ−保護ピロール誘導体と反応させ、次いで、保護基Ｒ24を除去する
ことによっても製造される。
該反応は、ベンゼン、トルエン、水性ジメトキシエタン、水性テトラヒドロフ
ランまたはジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、炭酸ナトリウムなどの塩
基ならびにＰd(ＰＰh3)4またはパラジウムジベンジリデンアセトンおよびトリフ
ェニルホスフィンなどのパラジウム触媒の存在下で行われる。
Ｎ−保護基は、当該技術分野でよく知られている方法によって除去される。例
えば、ｔ−ブトキシカルボニル基は、テトラヒドロフラン中ナトリウムメトキシ
ドまたはジクロロメタン中トリフルオロ酢酸を用いて切断される。
式(III)および(IV)で示される化合物は、市販されているか、または、標準的
な方法によって製造される。
アミン(Ｖ)は、塩化チタン(IV)の存在下、式(ＸＶ)：
で示されるケトンのアミンＲ17ＮＨ2での還元アミノ化、次いで、プロセス(ｃ)
について前記したとおり、シアノホウ水素化ナトリウムなどでの還元によって得
られる。
Ｒ9およびＲ14が各々水素以外である式(VI)および(VII)で示される化合物は、
例えば対応するハロゲン化アシルを用いて、式(III)または(IV)で示される適切
なアミンのアシル化によって製造される。
Ｒ9およびＲ14が各々水素である式(VI)および(VII)で示される化合物ならびに
式(VIII)で示される化合物は、式(III)、(IV)または(Ｖ)で示される適切なアミ
ンをホルミル化剤、例えばギ酸中無水酢酸と反応させることによって製造される
。
式(IX)で示される化合物は、ジメチルホルムアミドをオキシ塩化リンと反応さ
せるヴィルスマイヤー反応を行い、ジクロロエタンなどの溶媒中、該生成物を式
(II)で示される化合物と反応させ、次いで、加水分解を行うことによって製造さ
れる。
置換基ＯＲ1〜Ｒ5は、当該技術分野で知られている方法を用いて、合成の適切
な段階で導入される。かくして、例えば、置換基Ｒ6Ｒ7ＮＳＯ2−は、式(ＸVI)
：
［式中、Ｒ25は、カルボキシル基または臭素などのハロゲン原子を表し、Ｒ26は
、ＯＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5から選択される任意の環置換基を表す］
で示される化合物のアミンＲ6Ｒ7ＮＨとの反応によって形成される。
該反応は、好都合には、テトラヒドロフランまたは水などの溶媒の存在下、所
望により塩基の存在下で行われる。好都合には、過剰のアミンＲ6Ｒ7ＮＨが塩基
として役に立つ。式(ＸVI)で示される化合物は、知られているか（例えば、ドイ
ツ公開番号2,721,643）、または標準的な方法によって製造される。
Ｒ6が水素以外である化合物を製造するために、前記と同様の条件を用いて式(
ＸVI)で示される化合物をアミンＲ7ＮＨ2と反応させ、テトラヒドロフランなど
の適切な溶媒などの、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、該生成物をＲ6に
対応するアルキル化剤、例えば、シロゲン化物またはトシル誘導体と反応させる
。
Ｒ7が基(Ｒa)p−(Ａr)−(ＣＨ2)j−（ここで、ｊは、０を表す）を表し、Ｒ6
がＣ1-6アルキルまたはＣ1-4アルコキシＣ1-4アルキルを表す場合、アミンＲ6Ｒ7
ＮＨは、トリフルオロ酢酸などの酸性触媒の存在下、対応する第１級アミン(Ｒa
)p−(Ａr)−ＮＨ2をＲ6のオルトエステル、Ｒ6'Ｃ(ＯＥｔ)3と反応させ、次い
で、得られたイミド化エステル誘導体(Ｒa)p−(Ａr)Ｎ＝Ｃ(Ｒ)ＯＥtをエタノー
ル中のホウ水素化ナトリウムで還元させることによって製造される。別法として
は、ｎが０または１〜４を表す場合、アミンＲ6Ｒ7ＮＨは、トリエチルアミンな
どの塩基およびジクロロメタンなどの適切な溶媒の存在下、第１級アミン(Ｒa)p
−(Ａr)−（ＣＨ2）j−ＮＨ2をＲ6に対応するハロゲン化アシルＲ6'ＣＯＣlと反
応させ、次いで、例えばテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムを
用いて還元させることによって製造される。
置換基Ｒ3は、プロセス(ｄ)について前記したと同様に、キシレンまたは水性
ジメトキシエタンなどの溶媒中、テトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジ
ウム(０)などの触媒の存在下、式(ＸVII)：
［式中、Ｌは、ハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5は、前記定義と同じである］
で示される化合物の、アリールホウ酸、ハロゲン化アリール亜鉛またはアリール
ートリス(アルキル)スタナンなどの適切なアリールまたはヘテロアリール金属誘
導体との反応によって、アリールピロール部分の形成後に導入される。
必要な場合、化合物(Ｉ)の製造において用いられた反応のいずれかに敏感であ
る置換基Ｒ1〜Ｒ5のいずれかにおけるかまたはＹにおいて存在する基または部分
は、当該技術分野でよく知られている方法による反応の間じゅう保護され、該保
護基は、標準的な方法によって合成の好都合な段階で、例えば、最終段階で除去
される。したがって、例えば、ヒドキロキシ基は、ベンジルオキシ基として保護
され、脱保護は、例えばパラジウム−炭を用いて水素化によって行われる。
式(Ｉ)で示される化合物が鏡像異性体の混合物として得られる場合、これらは
、分割剤の存在下での結晶化、または例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いるクロ
マトグラフィーなどの慣用的な方法によって分離される。
別法としては、式(Ｉ)で示される化合物は、例えばプロセス(ａ)または(ｃ)に
おけるような合成においてまたはプロセス(ｂ)で用いるためのアミドの製造にお
いてキラルアミンを用いることによって単一の鏡像異性体として製造される。式
(III)、(IV)または(Ｖ)で示されるキラルアミンは、例えば(Ｓ)−(＋)−α−メ
トキシフェニル酢酸などのキラル補助剤にカップリングさせ、得られたジアステ
レオ異性体をクロマトグラフィーによって分離することによって、適切なアミン
の鏡像異性体混合物を分割することによって製造される。補助剤部分は、標準的
な
方法によって除去されて、所望のキラルアミンが得られる。したがって、例えば
、(Ｓ)−(＋)−α−メトキシフェニルアセチル部分は、塩基性条件下で、好まし
くはヘキサンまたはテトラヒドロフラン中メチルリチウムを用いて、切断される
。
式(Ｉ)で示される化合物は、ドーパミンレセプタ、特にＤ3レセプタに対する
親和性を示すことが見いだされ、精神病症状などのかかるレセプタの調節を必要
とする病状の治療において有用であると予想される。現在利用可能な抗精神病薬
（神経弛緩薬）の治療効果は、一般に、Ｄ2レセプタの阻害薬を介して発揮され
ると思われる；しかしながら、このメカニズムは、多くの神経弛緩薬に関係する
望ましくない錐体外路副作用（ｅｐｓ）の原因であるとも考えられる。理論によ
って結び付けらることは望まずに、最近特徴付けられたドーパミンＤ3レセプタ
が有意なｅｐｓを伴わずに有益な抗精神病活性を生じることが示唆された（例え
ば、Sokoloff ら，Nature，1990; 347: 146-151; およびSchwartz ら，Clinical
Neuropharmacology，第16巻，第4号，295-314，1993を参照）。したがって、本
発明の好ましい化合物は、ドーパミンＤ2レセプタよりもドーパミンＤ3レセプタ
に対する方が高い親和性を有するものである（かかる親和性は、例えばクローン
化ドーパミンレセプタを用いるなどの標準的な方法を用いて測定することができ
る）。該化合物は、好都合には、Ｄ3レセプタの選択的調節剤として用いられる
。特に、式(Ｉ)で示される化合物は、ドーパミンＤ3レセプタアンタゴニストで
あり、そのままで、精神分裂病、分裂−情動障害、精神病的鬱病および躁病の治
療におけるような抗精神病薬として有効な用途を有するものである。ドーパミン
Ｄ3レセプタの調節によって処置される他の症状としては、パーキンソン病、神
経弛緩薬誘発パーキンソン症候群および向遅発性ジスキネジー；鬱病；および薬
物（例えば、コカイン）依存症などの運動障害が挙げられる。
したがって、さらなる態様では、本発明は、必要とする患者に式(Ｉ)で示され
る化合物またはその生理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とす
る、ドーパミンＤ3レセプタの調節を必要とする症状、例えば、精神分裂病など
の精神病の治療方法を提供するものである。
本発明は、ドーパミンＤ3レセプタの調節を必要とする症状、例えば、精神分
裂病などの精神病の治療薬の製造における式(Ｉ)で示される化合物またはその生
理学的に許容される塩の使用を提供するものである。
前記具体例で用いるためには、式(Ｉ)で示される化合物は、好ましくは、ドー
パミンＤ3アンタゴニストである。かかる化合物は、好ましくは、精神分裂病の
治療において用いられる。
医薬における使用のためには、本発明化合物は、通常、標準的な医薬組成物と
して投与される。したがって、本発明は、さらなる態様では、式(Ｉ)で示される
新規化合物またはその生理学的に許容される塩および生理学的に許容される担体
を含有してなる医薬組成物を提供するものである。
式(Ｉ)で示される化合物は、経口投与、非経口投与、口腔内投与、舌下投与、
鼻腔内投与、直腸投与または経皮投与によるなど好都合な方法によって投与され
、したがって、医薬組成物が適している。
経口投与の場合に活性である式(Ｉ)で示される化合物およびその生理学的に許
容される塩は、液状剤または固形剤として、例えばシロップ剤、懸濁液剤または
乳剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤として製剤化することができる。
液状製剤は、一般に、適切な液体担体、水、エタノールもしくはグリセリンな
どの水性溶媒またはポリエチレングリコールもしくは油などの非水性溶媒中の当
該化合物またはその生理学的に許容される塩の懸濁液または溶液からなるであろ
う。処方は、懸濁化剤、保存剤、フレーバリング剤または着色剤を含有してもよ
い。
錠剤の形態の組成物は、固体製剤を調整するために慣用的に用いられる適切な
医薬担体を用いて調製することができる。かかる担体の例としては、ステアリン
酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロースおよびセルロースが挙げら
れる。
カプセルの形態の組成物は、慣用の被包化方法を用いて調製することができる
。例えば、活性成分を含有するペレット剤は、標準的な方法を用いて調製され、
次いで、ゼラチン硬カプセル中に充填することができる；別法としては、分散液
剤または懸濁液剤は、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油などの適切な
医
薬的担体を用いて調製され、次いで、該分散液剤または懸濁液剤をゼラチン軟カ
プセルに充填することができる。
典型的な非経口組成物は、無菌水性担体または非経口的に許容される油、例え
ば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油また
はゴマ油中の当該化合物または生理学的に許容される塩の溶液または懸濁液から
なる。別法としては、該溶液を凍結乾燥し、次いで、投与直前に適切な溶媒で復
元することができる。
鼻腔内投与用組成物は、好都合には、エアロゾル剤、点滴剤、ゲル剤および粉
末剤として製剤化される。エアロゾル製剤は、典型的には、生理学的に許容され
る水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または微細懸濁液からなり、密封容
器中で無菌形態で単回投与または多数回投与量で提供され、微粒化装置と一緒に
用いるためのカートリッジまたはリフィルの形態を取ることができる。別法とし
ては、該密封容器は、単一用量鼻用吸入器などの単一の調剤用装置または容器の
内容物が消耗されるた後の使い捨てが意図される計量バルブを装着したエアロゾ
ルディスペンサーである。投与形態がエアロゾルディスペンサーからなる場合、
圧縮空気などの圧縮ガスまたはフルオロクロロハイドロカーボンなどの有機噴射
剤であってもよい噴射剤を含有するであろう。エアロゾル投与形態は、ポンプ−
アトマイザーの形態を取ってもよい。
口腔内投与または舌下投与に適している組成物としては、錠剤、ロゼンジ剤お
よび香錠など挙げられ、ここで活性成分は、シュガーおよびアラビアガム、トラ
ガカント、またはゼラチンおよびグリセリンなどの担体を用いて製剤化される。
直腸投与用組成物は、好都合には、カカオ脂などの慣用の坐剤基剤を含有する
坐剤の形態である。
経皮投与に適している組成物としては、軟膏剤、ゲル剤およびパッチ剤が挙げ
られる。
好ましくは、当該組成物は、錠剤、カプセル剤またはアンプル剤などの単位投
与形態である。
経口投与用の各投与単位は、好ましくは、遊離塩基として計算して式(Ｉ)で示
される化合物またはその生理学的に許容される塩１〜２５０mgを含有する（非経
口投与のためには、好ましくは、０.１〜２５mgを含有する）。
本発明の生理学的に許容される化合物は、通常、遊離塩基として計算して式(
Ｉ)で示される化合物またはその生理学的に許容される塩を例えば１mg〜５００m
g、好ましくは１０mg〜４００mg、例えば、１０〜２５０mgの経口投与量、また
は０.１mg〜１００mg、好ましくは０.１mg〜５０mg、例えば１〜２５mgの静脈内
、皮下または筋肉内投与量の（成人患者については）日用量方針で投与されるで
あろうは、該化合物は、１日１〜４回投与される。好適には、当該化合物は、連
続治療の期間、例えば１週間以上投与されるであろう。
生物学的試験方法
該化合物のヒトＤ3ドーパミンレセプタに選択的に結合する能力は、それらの
クローン化レセプタへの結合を測定することによって示すことができる。ＣＨＯ
細胞において発現したヒトＤ3ドーパミンレセプタに結合する[125Ｉ]ヨードスル
プリドの置換についての試験化合物の阻害定数(Ｋi)は、以下のとおり決定した
。セルラインは、細菌汚染、真菌類汚染およびマイコプラズマ汚染がないことを
示し、貯蔵物は、液体窒素中で冷凍保存した。培養物は、単層として、または、
標準的な細胞培養培地中での懸濁液中で増殖した。細胞を（単層から）削ること
によって、または（懸濁培養物から）遠心分離によって回収し、リン酸緩衝生理
食塩水中懸濁液によって２または３回洗浄し、次いで、遠心分離によって回収し
た。細胞ペレットを−４０℃で冷凍保存した。ホモジナイゼーションによって粗
製細胞膜を調製し、次いで、高速遠心分離にかけ、放射性リガンド結合によって
クローン化レセプタの特徴付けを行った。
ＣＨＯ細胞膜の調製
細胞ペレットを室温でゆっくりと解凍し、約２０容量倍の氷冷５０mＭトリス
塩（pＨ７.４、＠３７℃）、２０mＭ ＥＤＴＡ、０.２Ｍスクロースに再懸濁さ
せた。該懸濁液を、１５℃で充分な速度でウルトラ−ターラックス（Ｕltra−Ｔ
urrax）を用いてホモジナイズした。ホモジネートを、ソーバル（Ｓorvall）Ｒ
Ｃ５Ｃ遠心分離器中、４℃で２０分間、１８,０００ｒ.ｐ.ｍで遠心分離した。
膜ペレットをウルトラ−ターラックスを用いて氷冷５０mＭトリス塩（pＨ７.４
、＠３７℃）に再懸濁し、Ｓorvall ＲＣ５Ｃ中、４℃で１５分間、１８,０００
ｒ.ｐ.ｍで再遠心分離した。該膜を氷冷５０mＭトリス塩（pＨ７.４、＠３７℃
）で２回以上洗浄した。最終ペレットを５０mＭトリス塩（pＨ７.４、＠３７℃
）に再懸濁させ、標準としてウシ血清アルブミンを用いて、タンパク質含量を測
定した（Bradford，M．M．（1976）Anal．Biochem．72，248-254）。
クローン化ドーパミンレセプタ上での結合実験
粗製細胞膜を、３７℃で３０分間、合計容量１mlで、５０mＭトリス塩（pＨ７
.４、＠３７℃）、１２０mＭ ＮaＣｌ、５mＭ ＫＣl、２mＭ ＣaＣl2、１mＭＭg
Ｃl2、０.１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンを含有するバッファー中、０.１n
Ｍ[125Ｉ]ヨードスルプリド（〜２０００Ｃi／mmol；イギリス国のアマーシャム
（Ａmersham））および試験化合物と一緒にインキュベートした。インキュベー
ション後、ブランデル・セル・ハーベスター（Ｂrandel Ｃell Ｈarvester）を
用いて試料を濾過し、氷冷５０mＭトリス塩（pＨ７.４、＠３７℃）、１２０mＭ
ＮaＣl、５mＭ ＫＣl、２mＭ ＣaＣl2、１mＭ ＭgＣl2で３回洗浄した。コブラ
・ガンマカウンター（Ｃobra gamma counter）（キャンベラ・パッカード（Ｃan
berra Ｐackard））を用いてフィルター上の放射能を測定した。非特異的結合は
、１００μＭヨードスルプリドの存在下でのインキュベーション後に残存する放
射性リガンド結合と定義した。競合曲線のために、競合する冷薬物の１４種類の
濃度（ハーフ−ログ希釈液）を用いた。競合曲線は、１、２または３つの部位モ
デルを適合させることができる非線形最小二乗適合法を用いることが可能である
場合は必ず同時に分析される。
実施例１の化合物は、ヒトＤ3レセプタで４nＭのＩＣ50値を有した。
医薬製剤
以下に、標準的な方法を用いて調製される本発明の典型的な医薬製剤を表す。
静脈内輸液
式(Ｉ)で示される化合物 １〜４０mg
バッファー pＨ約７まで
溶媒／錯生成剤 １００mlまで
ボーラス注射
式(Ｉ)で示される化合物 １〜４０mg
バッファー pＨ約７まで
共溶媒 ５mlまで
バッファー： 適切なバッファーとしては、クエン酸塩、リン酸塩、水酸化ナ
トリウム／塩酸が挙げられる。
溶媒： 典型的には、水以外に、シクロデキストリン（１〜１００mg）
ならびにプロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよ
びアルコールなどの共溶媒が挙げられる。
錠剤
化合物 １〜４０mg
希釈剤／充填剤* ５０〜２５０mg
結合剤 ５〜２５mg
崩壊剤* ５〜５０mg
滑沢剤 １〜５mg
シクロデキストリン １〜１００mg
＊は、シクロデキストリンを含んでもよい。
希釈剤： 例えば、微結晶性セルロース、ラクトース・デンプン。
結合剤： 例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース。
崩壊剤： 例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン。
滑沢剤： 例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウ
ム。
経口懸濁液
化合物 １〜４０mg
懸濁化剤 ０.１〜１０mg
希釈剤 ２０〜６０mg
保存剤 ０.０１〜１.０mg
バッファー pＨ約５〜８まで
共溶媒 ０〜４０mg
フレーバー ０.０１〜１０mg
着色剤 ０.００１〜０.１mg
懸濁化剤： 例えば、キサンタンガム、微結晶性セルロース。
希釈剤： 例えば、ソルビトール溶液、典型的には水。
保存剤： 例えば、安息香酸ナトリウム。
バッファー： 例えば、クエン酸塩。
共溶媒： 例えば、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレング
リコール、シクロデキストリン。
本発明は、以下の非限定的実施例によってさらに説明される：
ディスクリプション１
４−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキシ安息香酸（Ｄ１）
（ａ）クロロスルホン酸（１４ml）を塩化ナトリウム（５g）および４−ブロ
モ−２−メトキシ安息香酸（１０.０g、０.０４３mol）（F．C．Chen およびC．
T．Chang in J．Chem．Soc．1958，146 による開示に従って製造した）の撹拌懸
濁液に室温で２時間かけて滴下した。該反応混合物を４０℃で１時間撹拌し、次
いで、６５℃に一晩加熱した。冷却した混合物を氷／水に注ぎ、１時間放置した
。得られた懸濁液を濾過し、固体をペンタンで洗浄し、真空乾燥させて、４−ブ
ロモ−５−クロロスルホニル−２−メトキシ安息香酸（１１.４g、８０％）を得
た。
（ｂ）４−ブロモ−５−クロロスルホニル-２−メトキシ安息香酸（８.５g、
０.０２６mol）を亜硫酸ナトリウム（４.５ｇ、０.０３６mol）および重炭酸ナ
トリウム（６.６ｇ、０.０７８mol）の水（４０ml）中混合物に７５℃で添加し
た。該混合物を７０〜８０℃で３時間維持し、次いで、５０℃に冷却し、次いで
、メタノール（１６ml）およびヨードエタン（６ml）で処理した。該混合物を６
５℃に１８時間加熱し、次いで、冷却し、真空濃縮した。油状水性混合物をクロ
ロホ
ルム（３×１００ml）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥
させ、真空蒸発させて、低融点固体として標記化合物のエチルエステルを得（０
.９g、１０％）、水性層を希塩酸で酸性化して、無色の微結晶として標記化合物
を得た（４.６g、５５％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：１.１３(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈz)、３.４８(２
Ｈ,ｑ,Ｊ＝７Ｈz)、３.９５(３Ｈ,ｓ)、７.６５(１Ｈ,ｓ)、８.２９(１Ｈ,ｓ)。
ディスクリプション２
２−(２−(４−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキシベンゾイル)エ
チル)−１,３−ジオキサン（Ｄ２）
４−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキシ安息香酸（Ｄ１、４.６g、
１４mmol）のジクロロメタン（１１４ml）中溶液に塩化オキサリル（２.０８ml
）を添加し、次いで、ジメチルホルムアミド２滴を添加した。この混合物を、ア
ルゴン下、室温で１８時間撹拌し、次いで、真空蒸発させ、残留物をトルエンと
共沸させた。粗製酸塩化物を、アルゴン下で乾燥テトラヒドロフラン（９４ml）
に溶解させ、−７８℃に冷却した。冷却したグリニャール試薬（１４mmol）［還
流させながら１時間、２−（２−ブロモエチル）−１,３−ジオキサン（２.７g
、１４mmol）を、乾燥テトラヒドロフラン中のマグネシウム（０.４７g）に添加
することによって製造した］を、内部温度が−７０°以下に維持されるような速
度で滴下した。室温で０.５時間撹拌を続け、該混合物を室温に１時間かけて加
温した。１０％クエン酸水溶液（４ml）の添加後、該混合物を真空蒸発させ、残
留物をジクロロメタンおよび１０％クエン酸水溶液に分配させた。有機層を分離
し、２％水酸化ナトリウム水溶液、次いで、食塩水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナ
トリウム）、真空蒸発させた。溶離液としてｎ−ペンタン中２０−５０％酢酸エ
チルでシリカ上でのクロマトグラフィーに付して、無色油状物として標記化合物
を得た（２.４４g、４１％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.２０−１.３９(４Ｈ,ｍ)、１.９２−２.０８(
３Ｈ,ｍ)、３.０４(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８)、３.４１(２Ｈ,ｑ,Ｊ＝８）、３.７５(２
Ｈ,ｄｔ,Ｊ＝１３,Ｊ＝３)、４.００(３Ｈ,ｓ)、４.０３−４.１６(２Ｈ,ｍ)、
４.６３(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝５)、７.３１(１Ｈ,ｓ)、８.３９(１Ｈ,ｓ)。
ディスクリプション３
２−(４−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピ
ロール（Ｄ３）
アルゴン下、２−(２−(４−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキシベ
ンゾイル)エチル)−１,３−ジオキサン（Ｄ２、２.４４g、５.８mmol）を熱氷酢
酸（１８ml）に溶解させ、酢酸アンモニウム（３.９１g）の水（３.６ml）中溶
液を滴下した。該混合物を還流させながら１.２５時間加熱した。冷却後、さら
に酢酸アンモニウム（３.９１g）を添加した後、還流させながらさらに１.２５
時間加熱した。該反応混合物を冷却し、真空蒸発させた。残留物をジクロロメタ
ンおよび炭酸カリウム飽和水溶液に分配させ、有機相をさらなる炭酸カリウム、
次いで、食塩水で洗浄し、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。溶媒を真空除去し、
残留物をエーテルと一緒に粉砕して、クリーム色の固体として標記化合物を得た
（１.３８g、６９％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.２７(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７)、３.４２(２Ｈ,ｑ,Ｊ
＝７)、４.０４(３Ｈ,ｓ)、６.２９−６.３４(１Ｈ,ｍ)、６.７４−６.７９(１
Ｈ,ｍ)、６.８９−６.９４(１Ｈ,ｍ)、７.２６(１Ｈ,ｓ)、８.３４(１Ｈ,ｓ)、
９.５７−９.７１(１Ｈ,幅広いｓ)。
ディスクリプション４
２−((５−エチルスルホニル−２−メトキシ−４−フェニル)フェニル)−１Ｈ
−ピロール（Ｄ４）
２−(４−ブロモ−５−エチルスルホニル−２−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピ
ール（Ｄ３、０.３４g、１mmol）およびフェニルホウ酸（０.１４g、１.２１mmo
l）の１,２−ジメトキシエタン（５ml）中溶液に炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ溶
液１.７ml）、次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（
０.０５g）を添加した。この混合物をアルゴン下、還流させながら３.７５時間
加熱した。冷却させた後、該混合物を５Ｍ ＨＣlで酸性化し、酢酸エチルで抽出
した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎa2ＳＯ4）、真空蒸発させた。
溶離液としてｎ−ペンタン中２０−４０％酢酸エチルでシリカ上でのクロマトグ
ラフィーに付して、黄色固体として標記化合物を得た（０.２８g、８２％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.０２(３Ｈ,ｔ,Ｊ＝８)、２.６１(２Ｈ,ｑ,Ｊ
＝８)、４.００(３Ｈ,ｓ)、６.２８−６.３６(１Ｈ,ｍ)、６.７７−６.８４(１
Ｈ,ｍ)、６.８４−６.９４(２Ｈ,ｍ)、７.３９−７.５３(５Ｈ,ｍ)、８.４２(１
Ｈ,ｓ)、９.６６−９.８４(１Ｈ,幅広いｓ)。
実施例１
(Ｒ,Ｓ)−２−((５−エチルスルホニル−２−メトキシ−４−フェニル)フェニ
ル)−５−(１−(１−ピペリジニル)エチル)−１Ｈ−ピロール（Ｅ１）
アルゴン下、０℃で、Ｎ−アセチルピペリジン（０.１１g、０.９mmol）にオ
キシ塩化リン（０.１２ml）を添加した。該混合物を室温で１時間撹拌し、次い
で、１,２−ジクロロエタン（１２ml）で希釈し、５℃に冷却し、ピロール（Ｄ
４、０.２８g、０.８mmol）の１,２−ジクロロエタン（６ml）中溶液を添加した
。該反応混合物を室温で６０時間撹拌した。ホウ水素化ナトリウム（０.２２g）
を添加し、該混合物をさらに１時間撹拌し、次いで、５℃に冷却し、メタノール
（２.４ml）を滴下した。室温に加温した後、該反応混合物をジクロロメタンお
よび炭酸カリウム飽和水溶液に分配させた。有機層を乾燥させ（Ｎa2ＳＯ4）、
真空蒸発させて、油状物を得た。溶離液としてジクロロメタン中２−５％メタノ
ールを用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して、油状物を得、これ
をエーテルと一緒に粉砕して、オフホワイト色の粉末として標記化合物を得た（
０.１４ｇ、３８％）。融点１３２−４℃。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.０３（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）、１.３７(３Ｈ,ｄ,
Ｊ＝６)、１.４−１.６８(６Ｈ,幅広いｍ)、２.３６−２.５４(４Ｈ,幅広いｍ)
、２.６３(２Ｈ,ｑ,Ｊ＝８)、３.８３(１Ｈ,ｑ,Ｊ＝６)、４.００(３Ｈ,ｓ)、６
.０２−６.１０(１Ｈ,ｍ)、６.６８−６.７７(１Ｈ,ｍ)、６.８６(１Ｈ,ｓ)、７
.３５−７.５２(５Ｈ,ｍ)、８.３８(１Ｈ,ｓ)、９.９２−１０.０８(１Ｈ,幅広
いｓ)。
─────────────────────────────────────────────────────
【要約の続き】
環、またはフェニル基に縮合しているかもしくはフェニ
ル基によって置換されているかまたは５員もしくは６員
の複素環式アリール基によって置換されている５員〜７
員の複素環式環を形成し、ここで、フェニル基またはヘ
テロアリール基は、所望により基(Ｒa)pによって置換さ
れていてもよく、ここで、Ｒaおよびｐは前記定義と同
じであるか；あるいはＲ1およびＲ2は一緒になって、Ｃ2-4
アルキル鎖を形成し、ここで、該鎖は、所望により
１または２個のＣ1-4アルキル基によって置換されてい
てもよく、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、前記定義と同じあ
り；Ｙは、式(ａ)〜(ｅ)から選択される基を表す］で示
される化合物およびその塩は、精神分裂病の治療に対す
る効力を有するドーパミンＤ3アンタゴニストである。