JP4958379B2 - １−［アルキル］，１−［（ヘテロアリール）アルキル］および１−［（アリール）アルキル］−７−ピリジニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン誘導体 - Google Patents
１−［アルキル］，１−［（ヘテロアリール）アルキル］および１−［（アリール）アルキル］−７−ピリジニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4958379B2 JP4958379B2 JP2002523900A JP2002523900A JP4958379B2 JP 4958379 B2 JP4958379 B2 JP 4958379B2 JP 2002523900 A JP2002523900 A JP 2002523900A JP 2002523900 A JP2002523900 A JP 2002523900A JP 4958379 B2 JP4958379 B2 JP 4958379B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pyrimidin
- pyridin
- ylimidazo
- group
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Description
【０００１】
技術の分野
この発明は、ＧＳＫ３βの異常活性により誘発される神経退行性変性疾患の予防および／または治療用医薬の有効成分として有用な化合物に関する。
【０００２】
技術の背景
ＧＳＫ３β（グリコゲン・シンターゼ・キナーゼ３β）は、代謝、分化および生存の調節に重要な役割を果たす、プロリン支配セリン、スレオニン・キナーゼである。それは当初リン酸化できる酵素として認められ、したがってグリコゲン・シンターゼを阻害すると考えられていた。その後、ＧＳＫ３βは、タウ・プロテイン・キナーゼ１（ＴＰＫ１）、すなわちアルツハイマー病およびいくつかのタウオパシー（tauopathies）において過度にリン酸化されていることが分かったエピトープにおいてタウ・プロテインをリン酸化する酵素であると認められた。
【０００３】
興味深いことに、ＧＳＫ３βのプロテイン・キナーゼＢ（ＡＫＴ）リン酸化は、その助酵素活性の低下をもたらし、これの阻害が神経栄養に何らかの影響を媒介しているという仮説が生まれた。さらに、細胞の生存に関与しているプロテインであるβ−カテニンのＧＳＫ３βによるリン酸化は、ユビキニレーション依存プロテアゾーム通路によるそれの分解をもたらす。
【０００４】
このようにして、ＧＳＫ３β活性の阻害は、神経栄養の作用につながっているかもしれないということが分かってきた。事実、ＧＳＫ３βの非競合的な阻害剤であるリチウムが、あるモデルにおいてニューリトゲネシス（neuritogenesis）を高め、またＢｃｌ−２のような生存因子の誘発ならびにＰ５３およびＢａｘのようなプロアポプトティック（proapoptotic）因子の発現の阻害を介して、神経の生存を高めるという証拠がある。
【０００５】
最近の研究は、β−アミロイドがＧＳＫ３β活性およびタウ・プロテイン・リン酸化を高めるということを実証した。さらに、この過度のリン酸化ならびにβ−アミロイドの神経毒性効果は、リチウムクロライドにより、またＧＳＫ３βアンチセンスｍＲＮＡにより阻止される。これらの現象は、ＧＳＫ３βがアルツハイマー病における二つの主な病理プロセス：ＡＰＰ（アミロイド・プレカーサー・プロテイン）の生成とタウ・プロテインの過度のリン酸化とを結び付けているかもしれないことを強く示唆している。
【０００６】
タウの過度のリン酸化は神経の細胞骨格の不安定化をもたらすけれども、異常なＧＳＫ３β活性の病理的帰結は、タウ・プロテインの病理的なリン酸化だけによるものではなさそうである。なぜならば、上記のように、この助酵素の過剰な活性は、アポプトティックおよびアンチアポプトティック因子の発現を調節することにより、生存に影響を与えているかもしれないからである。さらに、β−アミロイドに誘発されたＧＳＫ３β活性の増加がリン酸化、ひいてはエネルギー産生およびアセチルコリン合成における中枢的酵素であるピルベート・デヒドロゲナーゼの阻害をもたらしていることが示されている。
【０００７】
これらの実験的な観察をまとめると、ＧＳＫ３βが、神経病理的な帰結、ならびにアルツハイマー病に伴った認識および注意欠損、さらにはその他の急性および慢性の神経に起因する疾患の治療における適用を見出し得ることを示している。これらの疾患は、パーキンソン病、タウオパシー（例えば、前頭壁痴呆、コルチコバザル変性、ピック病、進行性核表面麻痺）、ならびに血管性痴呆、急性発作およびその他の外傷性損傷；脳血管障害（例えば、老年性斑変性）；脳および脊髄外傷；末梢神経疾患；網膜疾患および緑内障を含むが、これらに限定されない。
【０００８】
上記に加えて、ＧＳＫ３βは次のようなその他の疾患の治療にも適用が見出され得る：
非インシュリン依存性糖尿病（タイプＩＩ糖尿病のような）および肥満症；躁うつ病；精神分裂症；脱毛症；乳癌のような癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ−またはＢ−細胞白血病およびいくつかのビールス性腫瘍のような癌。
【０００９】
発明の開示
本発明の目的は、異常なＧＳＫ３β活性により引き起こされる疾患、より具体的には神経変性疾患の予防および／または臨床治療用医薬の有効成分として有用な化合物を提供することである。より詳細には、その目的は、アルツハイマー病のような神経変性疾患の予防および／または治療を可能ならしめる医薬の有効成分として有用な新規化合物を提供することである。かくして、本発明の発明者らは、ＧＳＫ３βに対して阻害活性を有する化合物を特定した。その結果として、彼らは次の式（Ｉ）で表される化合物が所望の活性を有しており、上記疾患の予防および／または治療用医薬の有効成分として有用であることを見出した。
【００１０】
かくして、本発明は、式（Ｉ）で表されるイミダゾ［１，２−ａ］ピリミドン誘導体もしくはそれらの塩、それらの溶媒和物またはそれらの水和物を提供する：
【化２】
（式中、
Ｘは、結合手、エテニレン基、エチニレン基、またはＣ1-6アルキル、ヒドロキシおよびＣ1-4アルコキシから選択される１つまたは２つの基で任意に置換されていてもよいメチレン基；
カルボニル基、酸素原子、硫黄原子、スルホニル基、スルホキサイド基、またはＣ1-6アルキルで任意に置換されていてもよい窒素原子を表し；
Ｒ１は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシもしくはハロゲン原子で任意に置換されていてもよい２，３または４−ピリジル基を表し；
Ｒ２は、Ｃ1-6アルキル基、ベンジル基、フェニル環、ナフチル環、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル環、ピリジル環、インドール環、ピロール環、チオフェン環、フラン環またはイミダゾール環を表し、ベンジル基および上記の環はＣ1-6アルキル基、フェニル環、ハロゲン原子、Ｃ1-2パーハロゲン化アルキル基、Ｃ1-3ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1-4アルコキシ基、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1-6モノアルキルアミノ基またはＣ2-10ジアルキルアミノ基で任意に置換されていてもよい；そして
ｎは０〜３を表す。
【００１１】
本発明のもう一つの観点によれば、式（Ｉ）で表されるピリミドン誘導体および生理学的に許容されるそれらの塩、それらの溶媒和物ならびにそれらの水和物からなる群から選択される物質を有効成分として含む医薬を提供することである。医薬の好ましい形態として、異常なＧＳＫ３β活性により引き起こされる疾患の予防および／または臨床治療に用いられる上記の医薬、ならびに神経変性疾患および次のようなその他の疾患：
非インシュリン依存性糖尿病（タイプＩＩ糖尿病のような）および肥満症；躁うつ病；精神分裂症；脱毛症；乳癌のような癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ−またはＢ−細胞白血病およびいくつかのビールス性腫瘍のような癌
の予防および／または臨床治療に用いられる上記の医薬が提供される。
【００１２】
本発明のさらに好ましい形態として、疾患が神経変性疾患であり、アルツハイマー病、パーキンソン病、タウオパシー（例えば、前頭壁痴呆、コルチコバザル変性、ピック病、進行性核表面麻痺）、ならびに血管性痴呆、急性発作およびその他の外傷性損傷；脳血管障害（例えば、老年性筋肉変性）；脳および脊髄外傷；末梢神経疾患；網膜疾患および緑内障からなる群から選択される、上記の医薬、ならびに上記の物質を有効成分として１以上の医薬添加物とともに含む医薬組成物の形態にある上記の医薬が提供される。
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）のイミダゾ［１，２−ａ］ピリミドン誘導体およびそれらの塩、ならびにそれらの溶媒和物およびそれらの水和物からなる群から選択される物質を有効成分として含む、ＧＳＫ３β活性の阻害剤がさらに提供される。
【００１４】
本発明のさらなる観点によれば、異常なＧＳＫ３β活性により引き起こされる神経変性疾患の予防および／または臨床治療の方法が提供される。この方法は、式（Ｉ）のイミダゾ［１，２−ａ］ピリミドン誘導体および生理学的に許容されるそれらの塩、ならびにそれらの溶媒和物およびそれらの水和物からなる群から選択される物質の予防的および／または治療的有効量を患者に投与するステップを含む。また、本発明によれば、式（Ｉ）のイミダゾ［１，２−ａ］ピリミドン誘導体および生理学的に許容されるそれらの塩、ならびにそれらの溶媒和物およびそれらの水和物からなる群から選択される物質の、上記医薬を製造するための使用も提供される。
【００１５】
ここで用いられているＣ1-6アルキル基は１〜６の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基などを表す。
【００１６】
Ｃ1-4アルコキシ基は１〜４の炭素原子を有するアルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などを表す。
ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表す。
Ｃ1-2パーハロゲン化アルキル基は、すべての水素がハロゲン原子で置換されたアルキル基、例えばＣＦ3またはＣ2Ｆ5を表す。
Ｃ1-3ハロゲン化アルキル基は、少なくとも一つの水素がハロゲン原子で置換されていないアルキル基を表す。
【００１７】
Ｃ1-5モノアルキルアミノ基は、Ｃ1-5アルキル基で置換されたアミノ基、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基およびイソペンチルアミノ基を表す。
Ｃ2-10ジアルキルアミノ基は、２つのＣ1-5アルキル基で置換されたアミノ基、例えばジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基およびジイソプロピルアミノ基を表す。
【００１８】
エテニレンおよびエチニレン基は、それぞれ以下の基を表す。
【化３】
脱離基は、例えばトシル、メシル、ブロマイドなどのような容易に開裂され置換され得る基を表す。
【００１９】
上記の式（Ｉ）で表される化合物は、塩を形成することができる。塩の例は、酸性基が存在するときは、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムのようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩；アンモニアおよびメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−1−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびＬ−グルカミンのようなアミンの塩；リジン、δ−ヒドロキシリジンおよびアルギニンのような塩基性アミノ酸との塩を含む。酸性化合物の塩基付加塩は、当技術分野でよく知られた標準的な方法で製造される。
【００２０】
塩基性の基が存在するときは、塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸のような鉱酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、けい皮酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸およびサリチル酸のような有機酸との塩；アスパラギン酸、グルタミン酸のような酸性アミノ酸との塩を含む。塩基性化合物の酸付加塩は、当技術分野でよく知られた標準的な方法で製造される。その方法は、適当な酸を含む水性アルコール溶液に遊離の塩基を溶解し、溶液を蒸発させて塩を単離するか、あるいは有機溶媒中で遊離の塩基を酸と反応させて、塩を直接分離するか、または２番目の有機溶媒で塩を析出させるか、または溶液を濃縮することにより得られるが、これらの方法に限定されない。
【００２１】
酸付加塩を製造するのに用いられ得る酸は、好ましくは遊離塩基と結合したときに医薬的に許容される塩、すなわちアニオンが塩の医薬投与量において動物の器官に対して比較的無毒であり、遊離塩基固有の有益な性質がアニオンに帰せられる副作用によって危なくならないような塩を生成するものである。塩基性化合物の医薬的に許容される塩が好ましいけれども、すべての酸付加塩が本発明の範囲に含まれる。
【００２２】
上記の式（Ｉ）のイミダゾ［１，２−ａ］ピリミドン誘導体およびそれらの塩に加えて、それらの溶媒和物および水和物も本発明の範囲に含まれる。
上記の式（Ｉ）のイミダゾ［１，２−ａ］ピリミドン誘導体は、１つ以上の不斉炭素原子を有し得る。そのような不斉炭素原子の立体化学はどうかと言えば、それらは独立して（Ｒ）および（Ｓ）配位のいずれであってもよく、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミドン誘導体は光学異性体またはジアステレオマーのような立体異性体として存在することができる。純粋な形態にあるいかなる立体異性体も、立体異性体のいかなる混合物も、ラセミ体なども、本発明の範囲に含まれる。
【００２３】
本発明の好ましい化合物の例が、以下の表１に示されている。しかしながら、本発明の範囲はこれらの化合物に限定されない。
式（Ｉ）で表される本発明の好ましい化合物は次のものも含む：
（１）Ｒ１が３−または４−ピリジル基、より好ましくは４−ピリジル基を表
し、このピリジル基はＣ1-2アルキル基、Ｃ1-2アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよい化合物；および／または
（２）Ｘが結合手、エテニレン基、任意に置換されていてもよいメチレン基、
カルボニル基、硫黄原子、酸素原子または任意に置換されていてもよい窒 素原子を表す化合物。
【００２４】
式（Ｉ）で表される本発明のより好ましい化合物は次のものも含む：
（１）Ｒ１が非置換４−ピリジル基を表す化合物；
（２）Ｒ２がトリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、フェニル環、ナフチル環、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル環またはインドール環を表し、これらの環は任意に置換されていてもよい化合物；および／または（３）Ｘがエテニレン基、任意に置換されていてもよいメチレン基、カルボニル基、硫黄原子または酸素原子を表す化合物。
【００２５】
式（Ｉ）で表される本発明の特に好ましい化合物は次のものも含む：
１： 1-[2-(フェニル)エチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
２： 1-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
３： 1-[3-(フェニル)プロピル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
４： 1-[3-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
５： 1-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
【００２６】
６： 1-[2-(フェノキシ)エチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
７： 1-[3-(2-メトキシフェニル)プロピル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
８： 1-[3-(2-クロロフェニル)プロピル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
９： 1-[3-(2-メチルフェニル)プロピル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
１０： 1-[2-(フェニルチオ)エチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
【００２７】
１１： 1-[3-(2,5-ジメトキシフェニル)プロピル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
１２： 1-[3-(4-メチルフェニル)プロピル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
１３： 1-[3-(4-トリフルオロメチルフェニル)プロピル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
１４： 1-[4-(フェニル)ブチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
１５： 1-[3-(フェニル)プロピル]-7-ピリジン-3-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
【００２８】
１６： 1-(2-フェニル-2-オキソ-エチル)-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
１７： (S)-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシブチル)-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
１８： 1-(4,4,4-トリフルオロブテ-2-ニル)-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
１９： (R)-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシブチル)-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
２０： 1-(4,4,4-トリフルオロブテ-1-ニル)-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
【００２９】
２１： 1-[2-(2,5-ジメトキシフェニル)エチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
２２： 1-[3-(2-フルオロフェニル)プロピル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
２３： 1-(3-フェニル-3-オキソ-プロピル)-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
２４： 1-[3-(ピリジン-3-イル)プロピル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
２５： (S)-1-(4,4,4-トリフルオロ-ブチル)-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
【００３０】
２６： 1-[2-(2-メトキシフェニル)エチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
２７： 1-[2-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-2-イル)-2-オキソ-エチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
２８： 1-[2-(4-フェニル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
２９： 1-[2-(3-メトキシフェニル)-2-オキソ-エチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
３０： 1-[2-(2-ナフチル)-2-オキソ-エチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
【００３１】
３１： 1-[2-(4-メチルフェニル)-2-オキソ-エチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
３２： 1-[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-エチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
３３： 1-[2-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-エチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
３４： 1-(2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
３５： 1-(2-ナフチル-2-ヒドロキシエチル)-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、および
３６： 1-(2-(1,1,4,4,-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフチ-6-イル)-2-ヒドロキシエチル)-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン。
【００３２】
さらなる目的として、本発明は前記の式（Ｉ）で表わされるイミダゾ[1,2-a]ピリミドン化合物の製造法にも関する。
これらの化合物は、例えば以下に説明される方法に従って製造される。
【００３３】
製造方法
前記の式（Ｉ）で表わされるイミダゾ[1,2-a]ピリミドン化合物は、スキーム１に従って製造される。
スキーム１
【化４】
（上記のスキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｘおよびｎは、式（Ｉ）の化合物についてすでに記載したものと同じである）
【００３４】
上記の式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである）で表わされる7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン誘導体は、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジン、 N,N-ジメチルアセタミドまたはクロロホルムのゆな溶媒中、０〜１３０℃の範囲の適当な温度で、常圧で、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基と反応させ、次いで式（ＩＩ）（式中、Ｒ２、Ｘおよびｎは式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｌは脱離基、好ましくはブロマイドまたはメシル基を表わす）の化合物を加えて、式（Ｉ）の前記の化合物を得る。
式（ＩＩ）の化合物は市場で入手できるか、あるいは当業者に周知の方法に従って合成することができる。
【００３５】
式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム２に示される方法に従って製造することができる。
スキーム２
【化５】
（上記のスキームにおいて、Ｒ１の定義はすでに記載したのとおなじである）
この方法では、式（Ｖ）の３−ケトエステルを式（ＩＶ）の２−アミノイミダゾールと反応させる。この反応は、酢酸アンモニウムのようなアンモニウム塩の存在下に、メタノール、エタノールなどのようなアルコール性溶媒中で、または溶媒なしで、２５℃〜１４０℃の範囲の適当な温度で、常圧下に行なわれる。
式（Ｖ）または（ＩＶ）の化合物は市場で入手できるか、あるいは当業者に周知の方法に従って合成することができる。
【００３６】
例えば、式（Ｖ）（式中、Ｒ１はC 1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基またはハロゲン原子で任意に置換されていてもよいピリジル基を表わす）の化合物は、C 1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基またはハロゲン原子で任意に置換されていてもよいニコチン酸を、マロン酸モノエステルと反応させて製造することができる。この反応は、当業者に周知の方法、例えば1,1'-カルボニルビス-1H-イミダゾールのようなカップリング剤の存在下に、テトラヒドロフランのような溶媒中、２０〜７０℃の範囲の温度で行なわれる。
【００３７】
上記の反応では、官能基の保護または脱保護が必要な場合もある。適当な保護基Ｐｇは、官能基のタイプに応じて選択され、文献に記載の方法が適用される。保護および脱保護における保護基の例は、例えば、Protective groups in Organic Synthesis Greeneら, 2nd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York)に記載されている。
【００３８】
本発明の化合物は、ＧＳＫ３βに対する阻害活性を有する。したがって、 本発明の化合物は、異常なＧＳＫ３β活性により引き起こされる疾患、より具体的にはアルツハイマー病のような神経変性疾患を予防および／または臨床的に治療できる医薬を製造するための有効成分として有用である。
【００３９】
さらに、本発明の化合物は、パーキンソン病、タウオパシー（例えば、前頭壁痴呆、コルチコバザル変性、ピック病、進行性核表面麻痺）、ならびに血管性痴呆、急性発作およびその他の外傷性損傷；脳血管障害（例えば、老年性斑変性）；脳および脊髄脈管外傷；末梢神経疾患；網膜疾患および緑内障のような神経変性疾患、ならびに非インシュリン依存性糖尿病（タイプＩＩ糖尿病のような）および肥満症；躁うつ病；精神分裂症；脱毛症；乳癌のような癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ−またはＢ−細胞白血病およびいくつかのビールス誘発性腫瘍のような癌のようなその他の疾患を、予防および／または臨床的に治療できる医薬を製造するための有効成分としても有用である。
【００４０】
本発明は、さらに有効量の式（Ｉ）の化合物を、必要とする哺乳動物の器官に投与することを含む、異常なＧＳＫ３β活性により引き起こされる神経変性疾患および前記のような疾患の治療方法にも関する。
【００４１】
本発明の医薬の有効成分として、前記の式（Ｉ）で表わされる化合物およびその薬理学的に許容される塩、ならびにそれらの溶媒和物および水和物からなる群から選択される物質が使用され得る。物質自体が本発明の医薬として投与され得るが、有効成分としての上記物質および１以上の医薬添加物を含む医薬組成物の形態にある医薬を投与するのが望ましい。本発明の医薬の有効成分として、２つ以上の上記物質を組み合わせて用いてもよい。上記の医薬組成物には、前記疾患の治療用のその他の医薬の有効成分が補われていてもよい。
【００４２】
医薬組成物のタイプは特に限定されず、組成物は経口投与用または非経口投与用のいずれの製剤でも提供され得る。医薬組成物は、例えば、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁液剤、溶液剤などのような経口投与用の医薬組成物の形態に、あるいは静脈内、筋肉内もしくは皮下投与用の注射剤、点滴注入、経皮製剤、経粘膜製剤、点鼻剤、吸入剤、坐剤などのように非経口的に投与される医薬組成物の形態に製剤化される。
【００４３】
注射剤または点滴注入剤は、凍結乾燥製剤のような粉末製剤として製造することができ、使用直前に生理食塩水のような適当な水性媒体に溶解して用いられる。ポリマーで被覆されたような徐放性製剤は、大脳内へ直接投与され得る。
【００４４】
医薬組成物の製造に用いられる医薬添加物のタイプ、有効成分に対する医薬添加物の含量比、および医薬組成物の製造方法は、当業者により適宜選定される。無機もしくは有機の物質、または固体もしくは液体の物質が医薬添加物として用いられる。通常、医薬添加物は、有効成分の重量に基づいて、１重量％〜９０重量％の範囲の比率で配合される。
【００４５】
固形の医薬組成物を製造するのに用いられる賦形剤は、例えばラクトース、蔗糖、澱粉、タルク、セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウムなどを含む。経口投与用の液状組成物の製造には、水または植物油のような不活性な通常の希釈剤が用いられる。液状の組成物は、不活性な希釈剤に加えて、湿潤剤、懸濁助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤、保存剤のような補助剤を含んでいてもよい。このような液状の組成物は、ゼラチンのような吸収可能な材料で作られたカプセルに充填することができる。 例えば、注射剤、坐剤などの非経口用組成物の製造に用いられる溶媒または懸濁媒体の例は、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチンなどを含む。坐剤に用いられる基剤の例は、例えばカカオバター、乳化されたカカオバター、脂質ラウリン酸、ウィテプゾールを含む。
【００４６】
本発明の医薬の投与量および投与回数は、特に限定されず、予防および／または臨床的治療の目的、疾患のタイプ、患者の体重おうおび年齢、疾患の重篤さなどのような条件に応じて適宜選定される。一般に、成人に対する１日経口投与量は0.01 to 1,000 mg (有効成分の重量)であり、この投与量は１日に１回、１日数回に分けて、あるいは数日に１回投与される。 医薬が注射剤として使われるとき、好ましくは成人に対して 0.001〜 100 mg (有効成分の重量)の１日投与量が連続的にまたは間欠的に投与される。
【００４７】
化学的実施例
本発明は、以下の一般的な実施例を参照してより詳細に説明されるが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されない。
【００４８】
実施例１ (表１の化合物Ｎｏ．１)
1-[2-(フェニル)エチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン
(Z)-ブテ-2-ンジオエート (1:1)
1.1.7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン
エチル 3-(4-ピリジル)-3-オキソプロピオネート（7.31g 、38 mmol)、 2-アミノイミダゾール ヘミサルフェート（5g、38 mmol) および酢酸アンモニウム（5.86g、76 mmol) を含む混合物を、１４０℃で１８時間加熱した。冷却した混合物をアセトニトリル（30ml）で処理し、濾過し、析出物を水に加え、還流温度で３０分間加熱した。得られた溶液を冷却し、析出物を濾過により回収した。このようにして得られた粗生成物をエタノールから再結晶して、精製品（3.0g）を灰色固体として得た。Mp : 368-370°C
【００４９】
1.2.1-[2-(フェニル)エチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)オン
(Z)-ブテ-2-エンジオエート(1:1)
無水N,N-ジメチルホルムアミド（4ml）中の7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン（0.1g 、0.47 mmol）の懸濁液を、炭酸カリウム（72mg、0.52 mmol)で処理し、得られた混合物を70 °Cで30分間加熱した。2-(フェニル)エチルブロマイド（ 96mg、0.52 mmol) を加え、反応混合物を130 °Cで1時間加熱した。
冷却された溶液を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。これを100/0 〜 95/5比のジクロロメタン/メタノール で溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。精製品（0.338g）を遊離塩基の形態で得、熱エタノールに溶解し、１当量の(Z)-ブテ-2-エンジオイック酸で処理した。冷却された溶液を濾過して固体（0.12g） を得た。Mp: 190-192 °C.
【００５０】
実施例 2 (表１の化合物Ｎｏ．４)
1-[3-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン
2.1. 3-(1H-インドール-3-イル)プロパノール (J. Med. Chem. (1995), 38(11), 1998)
ジエチルエーテル（240ml）中の水素化アルミニウムリチウム（4.8g、126.8 mmol)の懸濁液に、ジエチルエーテル（430ml）中に溶解された3-(1H-インドール-3-イル)プロパン酸（10g、52.8 mmol)を0°Cで滴下し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。
反応混合物を０℃でジエチルエーテル（100ml）で希釈し、過剰量の硫酸ナトリウムの水溶液で処理した。固体の硫酸ナトリウムをさらに加え、有機相を濾過して塩を除去した。溶媒を蒸発させ、乾燥して、生成物（9g） (98%)を油状物として得た。
【００５１】
2.2. 3-(1H-インドール-3-イル)プロピルブロマイド(Chem. Pharm. Bull. (1988), 36(8), 2853)
ジオキサン（40 ml）中の3-(1H-インドール-3-イル)プロパノール（2g、11.41 mmol)の溶液に、ジブロモトリフェニルホスホラン（5.3g、12.55 mmol) を室温で加え、得られた溶液を１８時間撹拌した。
過剰量のシクロヘキサンを加え、得られた析出物を濾過し、捨てた。溶媒を蒸発乾固して、生成物（2.7g）(99%) を油状物として得た。この物質は、さらに精製することなく、次のステップで用いた。
【００５２】
2.3.1-[3-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン
無水N,N-ジメチルホルムアミド（3 ml）中の7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン（0.10g、0.47 mmol)の懸濁液に、炭酸カリウム（0.072g、0.52 mmol)を加え、得られた混合物を１３０℃で１０分間加熱した。3-(1H-インドール-3-イル)プロピルブロマイド（0.116g、0.52 mmol)を加え、１６時間加熱を続けた。
冷却した懸濁液を水で処理し、酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物をジクロロメタン/メタノール/アンモニア（90/10/1）の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、精製品（0.11g）を得た。Mp : 201-203°C
【００５３】
実施例３ (表１の化合物Ｎｏ．１０)
1-[2-(フェニルチオ)エチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン塩酸塩 (1:1)
無水N,N-ジメチルホルムアミド（4.5 ml）中の7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン（0.2 g、0.94 mmol)の懸濁液に、炭酸カリウム（0.169g、1.23 mmol)を加え、得られた混合物を７０℃で２０分間加熱した。2-ブロモエチルフェニルサルファイド（0.267 g、1.23 mmol)を加え、１３０℃で１．５時間加熱を続けた。
冷却した混合物に水を加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。 抽出液を合わせ、水洗し、蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン/メタノール（100/0 〜 96/4）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、精製化合物を遊離塩基として得た。この化合物のエタノール性溶液に塩酸を加えて塩酸塩とした。生成物（0.133g）を白色固体として得た。Mp : 219-221°C
【００５４】
実施例４ (表１の化合物Ｎｏ．６)
1-[2-(フェノキシ)エチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン
(Z)-ブテ-2-エンジオエート (1:1)
無水N,N-ジメチルホルムアミド（6 ml）中の7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン（0.4 g、1.88 mmol)の懸濁液に、炭酸カリウム（0.312g、2.25 mmol)を加え、得られた混合物を７０℃で３０分間加熱した。2-フェノキシエチルブロマイド（0.378g、1.88 mmol)を加え、１３０℃で２時間加熱を続けた。
冷却した混合物に水を加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、水洗し、蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン/メタノール（100/0 〜 96/4）の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、精製化合物を遊離塩基として得た。遊離塩基の形態で得られた物質を１当量の(Z)-ブテ-2-エンジオイック酸で処理して、塩に変換した。このようにして最終物質（0.217g）を得た。Mp : 158-160°C。
【００５５】
本発明を説明する前記の式（Ｉ）の化合物の化学構造および物理データのリストを表１に示す。化合物は実施例の方法に従って製造された。
表中、Ｒ１は非置換の4-ピリジル基 (4-py)または3-ピリジル基 (3-py)、 Phはフェニル基をあらわし、(S)は炭素原子の立体化学を示し、そしてＲ２の構造中の "＿"はＸに付いている結合手を表わす。
【００５６】
【表１】
【００５７】
【表１つづき】
【００５８】
【表１つづき】
【００５９】
【表１つづき】
【００６０】
試験例：ＧＳＫ３βに対する本発明の医薬の阻害活性
２つの異なったプロトコルが用いられる。
最初のプロトコルにおいて：7.5 μMのプレホスホリル化されたGS1ペプチドおよび10 μM ATP (300,000 cpmの 33P-ATP含有) を、25 mMトリス-HCl, pH 7.5, 0.6 mM DTT, 6 mM MgCl2, 0.6 mM EGTA, 0.05 mg/ml BSAバッファ中、GSK3β (総反応容量:100 μｌ)の存在下に、室温で１時間培養した。
２番目のプロトコルにおいて： 4.1 μMの プレホスホリル化されたGS1ペプチドおよび42 μM ATP (260,000 cpm 33P-ATP含有) を、80 mM Mes-NaOH, pH 6.5, 1 mM Mgアセテート, 0.5 mM EGTA, 5 mM 2-メルカプトエタノール, 0.02% ツイーン20, 10% グリセロールバッファ中、GSK3βの存在下に、室温で２時間培養した。
【００６１】
阻害剤をDMSO中に溶解した(反応媒体中の最終溶媒濃度、 1%)。
ポリ燐酸(85% P2O5)（25 g）, 126 ml 85% H3PO4に H2Oを加えて 500 mlとし、使用前に１：１００に希釈して調製された溶液（１００μｌ）で反応を停止させた。反応混合物のアリコートを次いでWhatman P81カチオン交換フィルターに移し、上記の溶液ですすいだ。統合した33Pラジオアクティビティを液体シンチレーション・スペクトロメトリーで測定した。
ホスホリル化されたGS-1ペプチドは、次の配列を有していた：
NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH.
本発明の化合物のGSK3β阻害活性はIC50で表わされ、示されているように、表１中の化合物のIC50 の範囲は１０ナノモル〜１マイクロモル濃度の範囲である。
【００６２】
製剤実施例
(1) 錠剤
以下の成分を通常の方法に従って混合し、通常の装置を用いて圧縮した。
実施例１の化合物 30 mg
結晶性セルロース 60 mg
コーンスターチ 100 mg
ラクトース 200 mg
ステアリン酸マグネシウム 4 mg
【００６３】
(2) 軟カプセル剤
以下の成分を通常の方法で混合し、軟カプセルに充填した。
実施例１の化合物 30 mg
オリーブ油 300 mg
レシチン 20 mg
【００６４】
(1)非経口用製剤
以下の成分を通常の方法により混合して、１ｍｌアンプルに含まれる注射剤を製造した。
実施例１の化合物 3 mg
塩化ナトリウム 4 mg
注射用蒸留水 1 ml
【００６５】
産業上の利用可能性
本発明の化合物はＧＳＫ３β阻害活性を有し、異常なＧＳＫ３β活性により引き起こされる疾患、特に神経変性疾患の予防および／または臨床治療用の医薬の有効成分として有用である。
技術の分野
この発明は、ＧＳＫ３βの異常活性により誘発される神経退行性変性疾患の予防および／または治療用医薬の有効成分として有用な化合物に関する。
【０００２】
技術の背景
ＧＳＫ３β（グリコゲン・シンターゼ・キナーゼ３β）は、代謝、分化および生存の調節に重要な役割を果たす、プロリン支配セリン、スレオニン・キナーゼである。それは当初リン酸化できる酵素として認められ、したがってグリコゲン・シンターゼを阻害すると考えられていた。その後、ＧＳＫ３βは、タウ・プロテイン・キナーゼ１（ＴＰＫ１）、すなわちアルツハイマー病およびいくつかのタウオパシー（tauopathies）において過度にリン酸化されていることが分かったエピトープにおいてタウ・プロテインをリン酸化する酵素であると認められた。
【０００３】
興味深いことに、ＧＳＫ３βのプロテイン・キナーゼＢ（ＡＫＴ）リン酸化は、その助酵素活性の低下をもたらし、これの阻害が神経栄養に何らかの影響を媒介しているという仮説が生まれた。さらに、細胞の生存に関与しているプロテインであるβ−カテニンのＧＳＫ３βによるリン酸化は、ユビキニレーション依存プロテアゾーム通路によるそれの分解をもたらす。
【０００４】
このようにして、ＧＳＫ３β活性の阻害は、神経栄養の作用につながっているかもしれないということが分かってきた。事実、ＧＳＫ３βの非競合的な阻害剤であるリチウムが、あるモデルにおいてニューリトゲネシス（neuritogenesis）を高め、またＢｃｌ−２のような生存因子の誘発ならびにＰ５３およびＢａｘのようなプロアポプトティック（proapoptotic）因子の発現の阻害を介して、神経の生存を高めるという証拠がある。
【０００５】
最近の研究は、β−アミロイドがＧＳＫ３β活性およびタウ・プロテイン・リン酸化を高めるということを実証した。さらに、この過度のリン酸化ならびにβ−アミロイドの神経毒性効果は、リチウムクロライドにより、またＧＳＫ３βアンチセンスｍＲＮＡにより阻止される。これらの現象は、ＧＳＫ３βがアルツハイマー病における二つの主な病理プロセス：ＡＰＰ（アミロイド・プレカーサー・プロテイン）の生成とタウ・プロテインの過度のリン酸化とを結び付けているかもしれないことを強く示唆している。
【０００６】
タウの過度のリン酸化は神経の細胞骨格の不安定化をもたらすけれども、異常なＧＳＫ３β活性の病理的帰結は、タウ・プロテインの病理的なリン酸化だけによるものではなさそうである。なぜならば、上記のように、この助酵素の過剰な活性は、アポプトティックおよびアンチアポプトティック因子の発現を調節することにより、生存に影響を与えているかもしれないからである。さらに、β−アミロイドに誘発されたＧＳＫ３β活性の増加がリン酸化、ひいてはエネルギー産生およびアセチルコリン合成における中枢的酵素であるピルベート・デヒドロゲナーゼの阻害をもたらしていることが示されている。
【０００７】
これらの実験的な観察をまとめると、ＧＳＫ３βが、神経病理的な帰結、ならびにアルツハイマー病に伴った認識および注意欠損、さらにはその他の急性および慢性の神経に起因する疾患の治療における適用を見出し得ることを示している。これらの疾患は、パーキンソン病、タウオパシー（例えば、前頭壁痴呆、コルチコバザル変性、ピック病、進行性核表面麻痺）、ならびに血管性痴呆、急性発作およびその他の外傷性損傷；脳血管障害（例えば、老年性斑変性）；脳および脊髄外傷；末梢神経疾患；網膜疾患および緑内障を含むが、これらに限定されない。
【０００８】
上記に加えて、ＧＳＫ３βは次のようなその他の疾患の治療にも適用が見出され得る：
非インシュリン依存性糖尿病（タイプＩＩ糖尿病のような）および肥満症；躁うつ病；精神分裂症；脱毛症；乳癌のような癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ−またはＢ−細胞白血病およびいくつかのビールス性腫瘍のような癌。
【０００９】
発明の開示
本発明の目的は、異常なＧＳＫ３β活性により引き起こされる疾患、より具体的には神経変性疾患の予防および／または臨床治療用医薬の有効成分として有用な化合物を提供することである。より詳細には、その目的は、アルツハイマー病のような神経変性疾患の予防および／または治療を可能ならしめる医薬の有効成分として有用な新規化合物を提供することである。かくして、本発明の発明者らは、ＧＳＫ３βに対して阻害活性を有する化合物を特定した。その結果として、彼らは次の式（Ｉ）で表される化合物が所望の活性を有しており、上記疾患の予防および／または治療用医薬の有効成分として有用であることを見出した。
【００１０】
かくして、本発明は、式（Ｉ）で表されるイミダゾ［１，２−ａ］ピリミドン誘導体もしくはそれらの塩、それらの溶媒和物またはそれらの水和物を提供する：
【化２】
Ｘは、結合手、エテニレン基、エチニレン基、またはＣ1-6アルキル、ヒドロキシおよびＣ1-4アルコキシから選択される１つまたは２つの基で任意に置換されていてもよいメチレン基；
カルボニル基、酸素原子、硫黄原子、スルホニル基、スルホキサイド基、またはＣ1-6アルキルで任意に置換されていてもよい窒素原子を表し；
Ｒ１は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシもしくはハロゲン原子で任意に置換されていてもよい２，３または４−ピリジル基を表し；
Ｒ２は、Ｃ1-6アルキル基、ベンジル基、フェニル環、ナフチル環、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル環、ピリジル環、インドール環、ピロール環、チオフェン環、フラン環またはイミダゾール環を表し、ベンジル基および上記の環はＣ1-6アルキル基、フェニル環、ハロゲン原子、Ｃ1-2パーハロゲン化アルキル基、Ｃ1-3ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1-4アルコキシ基、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1-6モノアルキルアミノ基またはＣ2-10ジアルキルアミノ基で任意に置換されていてもよい；そして
ｎは０〜３を表す。
【００１１】
本発明のもう一つの観点によれば、式（Ｉ）で表されるピリミドン誘導体および生理学的に許容されるそれらの塩、それらの溶媒和物ならびにそれらの水和物からなる群から選択される物質を有効成分として含む医薬を提供することである。医薬の好ましい形態として、異常なＧＳＫ３β活性により引き起こされる疾患の予防および／または臨床治療に用いられる上記の医薬、ならびに神経変性疾患および次のようなその他の疾患：
非インシュリン依存性糖尿病（タイプＩＩ糖尿病のような）および肥満症；躁うつ病；精神分裂症；脱毛症；乳癌のような癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ−またはＢ−細胞白血病およびいくつかのビールス性腫瘍のような癌
の予防および／または臨床治療に用いられる上記の医薬が提供される。
【００１２】
本発明のさらに好ましい形態として、疾患が神経変性疾患であり、アルツハイマー病、パーキンソン病、タウオパシー（例えば、前頭壁痴呆、コルチコバザル変性、ピック病、進行性核表面麻痺）、ならびに血管性痴呆、急性発作およびその他の外傷性損傷；脳血管障害（例えば、老年性筋肉変性）；脳および脊髄外傷；末梢神経疾患；網膜疾患および緑内障からなる群から選択される、上記の医薬、ならびに上記の物質を有効成分として１以上の医薬添加物とともに含む医薬組成物の形態にある上記の医薬が提供される。
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）のイミダゾ［１，２−ａ］ピリミドン誘導体およびそれらの塩、ならびにそれらの溶媒和物およびそれらの水和物からなる群から選択される物質を有効成分として含む、ＧＳＫ３β活性の阻害剤がさらに提供される。
【００１４】
本発明のさらなる観点によれば、異常なＧＳＫ３β活性により引き起こされる神経変性疾患の予防および／または臨床治療の方法が提供される。この方法は、式（Ｉ）のイミダゾ［１，２−ａ］ピリミドン誘導体および生理学的に許容されるそれらの塩、ならびにそれらの溶媒和物およびそれらの水和物からなる群から選択される物質の予防的および／または治療的有効量を患者に投与するステップを含む。また、本発明によれば、式（Ｉ）のイミダゾ［１，２−ａ］ピリミドン誘導体および生理学的に許容されるそれらの塩、ならびにそれらの溶媒和物およびそれらの水和物からなる群から選択される物質の、上記医薬を製造するための使用も提供される。
【００１５】
ここで用いられているＣ1-6アルキル基は１〜６の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基などを表す。
【００１６】
Ｃ1-4アルコキシ基は１〜４の炭素原子を有するアルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などを表す。
ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表す。
Ｃ1-2パーハロゲン化アルキル基は、すべての水素がハロゲン原子で置換されたアルキル基、例えばＣＦ3またはＣ2Ｆ5を表す。
Ｃ1-3ハロゲン化アルキル基は、少なくとも一つの水素がハロゲン原子で置換されていないアルキル基を表す。
【００１７】
Ｃ1-5モノアルキルアミノ基は、Ｃ1-5アルキル基で置換されたアミノ基、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基およびイソペンチルアミノ基を表す。
Ｃ2-10ジアルキルアミノ基は、２つのＣ1-5アルキル基で置換されたアミノ基、例えばジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基およびジイソプロピルアミノ基を表す。
【００１８】
エテニレンおよびエチニレン基は、それぞれ以下の基を表す。
【化３】
【００１９】
上記の式（Ｉ）で表される化合物は、塩を形成することができる。塩の例は、酸性基が存在するときは、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムのようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩；アンモニアおよびメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−1−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびＬ−グルカミンのようなアミンの塩；リジン、δ−ヒドロキシリジンおよびアルギニンのような塩基性アミノ酸との塩を含む。酸性化合物の塩基付加塩は、当技術分野でよく知られた標準的な方法で製造される。
【００２０】
塩基性の基が存在するときは、塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸のような鉱酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、けい皮酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸およびサリチル酸のような有機酸との塩；アスパラギン酸、グルタミン酸のような酸性アミノ酸との塩を含む。塩基性化合物の酸付加塩は、当技術分野でよく知られた標準的な方法で製造される。その方法は、適当な酸を含む水性アルコール溶液に遊離の塩基を溶解し、溶液を蒸発させて塩を単離するか、あるいは有機溶媒中で遊離の塩基を酸と反応させて、塩を直接分離するか、または２番目の有機溶媒で塩を析出させるか、または溶液を濃縮することにより得られるが、これらの方法に限定されない。
【００２１】
酸付加塩を製造するのに用いられ得る酸は、好ましくは遊離塩基と結合したときに医薬的に許容される塩、すなわちアニオンが塩の医薬投与量において動物の器官に対して比較的無毒であり、遊離塩基固有の有益な性質がアニオンに帰せられる副作用によって危なくならないような塩を生成するものである。塩基性化合物の医薬的に許容される塩が好ましいけれども、すべての酸付加塩が本発明の範囲に含まれる。
【００２２】
上記の式（Ｉ）のイミダゾ［１，２−ａ］ピリミドン誘導体およびそれらの塩に加えて、それらの溶媒和物および水和物も本発明の範囲に含まれる。
上記の式（Ｉ）のイミダゾ［１，２−ａ］ピリミドン誘導体は、１つ以上の不斉炭素原子を有し得る。そのような不斉炭素原子の立体化学はどうかと言えば、それらは独立して（Ｒ）および（Ｓ）配位のいずれであってもよく、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミドン誘導体は光学異性体またはジアステレオマーのような立体異性体として存在することができる。純粋な形態にあるいかなる立体異性体も、立体異性体のいかなる混合物も、ラセミ体なども、本発明の範囲に含まれる。
【００２３】
本発明の好ましい化合物の例が、以下の表１に示されている。しかしながら、本発明の範囲はこれらの化合物に限定されない。
式（Ｉ）で表される本発明の好ましい化合物は次のものも含む：
（１）Ｒ１が３−または４−ピリジル基、より好ましくは４−ピリジル基を表
し、このピリジル基はＣ1-2アルキル基、Ｃ1-2アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよい化合物；および／または
（２）Ｘが結合手、エテニレン基、任意に置換されていてもよいメチレン基、
カルボニル基、硫黄原子、酸素原子または任意に置換されていてもよい窒 素原子を表す化合物。
【００２４】
式（Ｉ）で表される本発明のより好ましい化合物は次のものも含む：
（１）Ｒ１が非置換４−ピリジル基を表す化合物；
（２）Ｒ２がトリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、フェニル環、ナフチル環、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル環またはインドール環を表し、これらの環は任意に置換されていてもよい化合物；および／または（３）Ｘがエテニレン基、任意に置換されていてもよいメチレン基、カルボニル基、硫黄原子または酸素原子を表す化合物。
【００２５】
式（Ｉ）で表される本発明の特に好ましい化合物は次のものも含む：
１： 1-[2-(フェニル)エチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
２： 1-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
３： 1-[3-(フェニル)プロピル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
４： 1-[3-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
５： 1-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
【００２６】
６： 1-[2-(フェノキシ)エチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
７： 1-[3-(2-メトキシフェニル)プロピル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
８： 1-[3-(2-クロロフェニル)プロピル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
９： 1-[3-(2-メチルフェニル)プロピル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
１０： 1-[2-(フェニルチオ)エチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
【００２７】
１１： 1-[3-(2,5-ジメトキシフェニル)プロピル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
１２： 1-[3-(4-メチルフェニル)プロピル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
１３： 1-[3-(4-トリフルオロメチルフェニル)プロピル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
１４： 1-[4-(フェニル)ブチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
１５： 1-[3-(フェニル)プロピル]-7-ピリジン-3-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
【００２８】
１６： 1-(2-フェニル-2-オキソ-エチル)-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
１７： (S)-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシブチル)-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
１８： 1-(4,4,4-トリフルオロブテ-2-ニル)-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
１９： (R)-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシブチル)-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
２０： 1-(4,4,4-トリフルオロブテ-1-ニル)-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
【００２９】
２１： 1-[2-(2,5-ジメトキシフェニル)エチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
２２： 1-[3-(2-フルオロフェニル)プロピル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
２３： 1-(3-フェニル-3-オキソ-プロピル)-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
２４： 1-[3-(ピリジン-3-イル)プロピル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
２５： (S)-1-(4,4,4-トリフルオロ-ブチル)-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
【００３０】
２６： 1-[2-(2-メトキシフェニル)エチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
２７： 1-[2-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-2-イル)-2-オキソ-エチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
２８： 1-[2-(4-フェニル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
２９： 1-[2-(3-メトキシフェニル)-2-オキソ-エチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
３０： 1-[2-(2-ナフチル)-2-オキソ-エチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
【００３１】
３１： 1-[2-(4-メチルフェニル)-2-オキソ-エチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
３２： 1-[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-エチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
３３： 1-[2-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-エチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
３４： 1-(2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
３５： 1-(2-ナフチル-2-ヒドロキシエチル)-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、および
３６： 1-(2-(1,1,4,4,-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフチ-6-イル)-2-ヒドロキシエチル)-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン。
【００３２】
さらなる目的として、本発明は前記の式（Ｉ）で表わされるイミダゾ[1,2-a]ピリミドン化合物の製造法にも関する。
これらの化合物は、例えば以下に説明される方法に従って製造される。
【００３３】
製造方法
前記の式（Ｉ）で表わされるイミダゾ[1,2-a]ピリミドン化合物は、スキーム１に従って製造される。
スキーム１
【化４】
【００３４】
上記の式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである）で表わされる7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン誘導体は、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジン、 N,N-ジメチルアセタミドまたはクロロホルムのゆな溶媒中、０〜１３０℃の範囲の適当な温度で、常圧で、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基と反応させ、次いで式（ＩＩ）（式中、Ｒ２、Ｘおよびｎは式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、Ｌは脱離基、好ましくはブロマイドまたはメシル基を表わす）の化合物を加えて、式（Ｉ）の前記の化合物を得る。
式（ＩＩ）の化合物は市場で入手できるか、あるいは当業者に周知の方法に従って合成することができる。
【００３５】
式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム２に示される方法に従って製造することができる。
スキーム２
【化５】
この方法では、式（Ｖ）の３−ケトエステルを式（ＩＶ）の２−アミノイミダゾールと反応させる。この反応は、酢酸アンモニウムのようなアンモニウム塩の存在下に、メタノール、エタノールなどのようなアルコール性溶媒中で、または溶媒なしで、２５℃〜１４０℃の範囲の適当な温度で、常圧下に行なわれる。
式（Ｖ）または（ＩＶ）の化合物は市場で入手できるか、あるいは当業者に周知の方法に従って合成することができる。
【００３６】
例えば、式（Ｖ）（式中、Ｒ１はC 1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基またはハロゲン原子で任意に置換されていてもよいピリジル基を表わす）の化合物は、C 1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基またはハロゲン原子で任意に置換されていてもよいニコチン酸を、マロン酸モノエステルと反応させて製造することができる。この反応は、当業者に周知の方法、例えば1,1'-カルボニルビス-1H-イミダゾールのようなカップリング剤の存在下に、テトラヒドロフランのような溶媒中、２０〜７０℃の範囲の温度で行なわれる。
【００３７】
上記の反応では、官能基の保護または脱保護が必要な場合もある。適当な保護基Ｐｇは、官能基のタイプに応じて選択され、文献に記載の方法が適用される。保護および脱保護における保護基の例は、例えば、Protective groups in Organic Synthesis Greeneら, 2nd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York)に記載されている。
【００３８】
本発明の化合物は、ＧＳＫ３βに対する阻害活性を有する。したがって、 本発明の化合物は、異常なＧＳＫ３β活性により引き起こされる疾患、より具体的にはアルツハイマー病のような神経変性疾患を予防および／または臨床的に治療できる医薬を製造するための有効成分として有用である。
【００３９】
さらに、本発明の化合物は、パーキンソン病、タウオパシー（例えば、前頭壁痴呆、コルチコバザル変性、ピック病、進行性核表面麻痺）、ならびに血管性痴呆、急性発作およびその他の外傷性損傷；脳血管障害（例えば、老年性斑変性）；脳および脊髄脈管外傷；末梢神経疾患；網膜疾患および緑内障のような神経変性疾患、ならびに非インシュリン依存性糖尿病（タイプＩＩ糖尿病のような）および肥満症；躁うつ病；精神分裂症；脱毛症；乳癌のような癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ−またはＢ−細胞白血病およびいくつかのビールス誘発性腫瘍のような癌のようなその他の疾患を、予防および／または臨床的に治療できる医薬を製造するための有効成分としても有用である。
【００４０】
本発明は、さらに有効量の式（Ｉ）の化合物を、必要とする哺乳動物の器官に投与することを含む、異常なＧＳＫ３β活性により引き起こされる神経変性疾患および前記のような疾患の治療方法にも関する。
【００４１】
本発明の医薬の有効成分として、前記の式（Ｉ）で表わされる化合物およびその薬理学的に許容される塩、ならびにそれらの溶媒和物および水和物からなる群から選択される物質が使用され得る。物質自体が本発明の医薬として投与され得るが、有効成分としての上記物質および１以上の医薬添加物を含む医薬組成物の形態にある医薬を投与するのが望ましい。本発明の医薬の有効成分として、２つ以上の上記物質を組み合わせて用いてもよい。上記の医薬組成物には、前記疾患の治療用のその他の医薬の有効成分が補われていてもよい。
【００４２】
医薬組成物のタイプは特に限定されず、組成物は経口投与用または非経口投与用のいずれの製剤でも提供され得る。医薬組成物は、例えば、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁液剤、溶液剤などのような経口投与用の医薬組成物の形態に、あるいは静脈内、筋肉内もしくは皮下投与用の注射剤、点滴注入、経皮製剤、経粘膜製剤、点鼻剤、吸入剤、坐剤などのように非経口的に投与される医薬組成物の形態に製剤化される。
【００４３】
注射剤または点滴注入剤は、凍結乾燥製剤のような粉末製剤として製造することができ、使用直前に生理食塩水のような適当な水性媒体に溶解して用いられる。ポリマーで被覆されたような徐放性製剤は、大脳内へ直接投与され得る。
【００４４】
医薬組成物の製造に用いられる医薬添加物のタイプ、有効成分に対する医薬添加物の含量比、および医薬組成物の製造方法は、当業者により適宜選定される。無機もしくは有機の物質、または固体もしくは液体の物質が医薬添加物として用いられる。通常、医薬添加物は、有効成分の重量に基づいて、１重量％〜９０重量％の範囲の比率で配合される。
【００４５】
固形の医薬組成物を製造するのに用いられる賦形剤は、例えばラクトース、蔗糖、澱粉、タルク、セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウムなどを含む。経口投与用の液状組成物の製造には、水または植物油のような不活性な通常の希釈剤が用いられる。液状の組成物は、不活性な希釈剤に加えて、湿潤剤、懸濁助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤、保存剤のような補助剤を含んでいてもよい。このような液状の組成物は、ゼラチンのような吸収可能な材料で作られたカプセルに充填することができる。 例えば、注射剤、坐剤などの非経口用組成物の製造に用いられる溶媒または懸濁媒体の例は、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチンなどを含む。坐剤に用いられる基剤の例は、例えばカカオバター、乳化されたカカオバター、脂質ラウリン酸、ウィテプゾールを含む。
【００４６】
本発明の医薬の投与量および投与回数は、特に限定されず、予防および／または臨床的治療の目的、疾患のタイプ、患者の体重おうおび年齢、疾患の重篤さなどのような条件に応じて適宜選定される。一般に、成人に対する１日経口投与量は0.01 to 1,000 mg (有効成分の重量)であり、この投与量は１日に１回、１日数回に分けて、あるいは数日に１回投与される。 医薬が注射剤として使われるとき、好ましくは成人に対して 0.001〜 100 mg (有効成分の重量)の１日投与量が連続的にまたは間欠的に投与される。
【００４７】
化学的実施例
本発明は、以下の一般的な実施例を参照してより詳細に説明されるが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されない。
【００４８】
実施例１ (表１の化合物Ｎｏ．１)
1-[2-(フェニル)エチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン
(Z)-ブテ-2-ンジオエート (1:1)
1.1.7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン
エチル 3-(4-ピリジル)-3-オキソプロピオネート（7.31g 、38 mmol)、 2-アミノイミダゾール ヘミサルフェート（5g、38 mmol) および酢酸アンモニウム（5.86g、76 mmol) を含む混合物を、１４０℃で１８時間加熱した。冷却した混合物をアセトニトリル（30ml）で処理し、濾過し、析出物を水に加え、還流温度で３０分間加熱した。得られた溶液を冷却し、析出物を濾過により回収した。このようにして得られた粗生成物をエタノールから再結晶して、精製品（3.0g）を灰色固体として得た。Mp : 368-370°C
【００４９】
1.2.1-[2-(フェニル)エチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)オン
(Z)-ブテ-2-エンジオエート(1:1)
無水N,N-ジメチルホルムアミド（4ml）中の7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン（0.1g 、0.47 mmol）の懸濁液を、炭酸カリウム（72mg、0.52 mmol)で処理し、得られた混合物を70 °Cで30分間加熱した。2-(フェニル)エチルブロマイド（ 96mg、0.52 mmol) を加え、反応混合物を130 °Cで1時間加熱した。
冷却された溶液を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、蒸発させて粗生成物を得た。これを100/0 〜 95/5比のジクロロメタン/メタノール で溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。精製品（0.338g）を遊離塩基の形態で得、熱エタノールに溶解し、１当量の(Z)-ブテ-2-エンジオイック酸で処理した。冷却された溶液を濾過して固体（0.12g） を得た。Mp: 190-192 °C.
【００５０】
実施例 2 (表１の化合物Ｎｏ．４)
1-[3-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン
2.1. 3-(1H-インドール-3-イル)プロパノール (J. Med. Chem. (1995), 38(11), 1998)
ジエチルエーテル（240ml）中の水素化アルミニウムリチウム（4.8g、126.8 mmol)の懸濁液に、ジエチルエーテル（430ml）中に溶解された3-(1H-インドール-3-イル)プロパン酸（10g、52.8 mmol)を0°Cで滴下し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。
反応混合物を０℃でジエチルエーテル（100ml）で希釈し、過剰量の硫酸ナトリウムの水溶液で処理した。固体の硫酸ナトリウムをさらに加え、有機相を濾過して塩を除去した。溶媒を蒸発させ、乾燥して、生成物（9g） (98%)を油状物として得た。
【００５１】
2.2. 3-(1H-インドール-3-イル)プロピルブロマイド(Chem. Pharm. Bull. (1988), 36(8), 2853)
ジオキサン（40 ml）中の3-(1H-インドール-3-イル)プロパノール（2g、11.41 mmol)の溶液に、ジブロモトリフェニルホスホラン（5.3g、12.55 mmol) を室温で加え、得られた溶液を１８時間撹拌した。
過剰量のシクロヘキサンを加え、得られた析出物を濾過し、捨てた。溶媒を蒸発乾固して、生成物（2.7g）(99%) を油状物として得た。この物質は、さらに精製することなく、次のステップで用いた。
【００５２】
2.3.1-[3-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン
無水N,N-ジメチルホルムアミド（3 ml）中の7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン（0.10g、0.47 mmol)の懸濁液に、炭酸カリウム（0.072g、0.52 mmol)を加え、得られた混合物を１３０℃で１０分間加熱した。3-(1H-インドール-3-イル)プロピルブロマイド（0.116g、0.52 mmol)を加え、１６時間加熱を続けた。
冷却した懸濁液を水で処理し、酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物をジクロロメタン/メタノール/アンモニア（90/10/1）の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、精製品（0.11g）を得た。Mp : 201-203°C
【００５３】
実施例３ (表１の化合物Ｎｏ．１０)
1-[2-(フェニルチオ)エチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン塩酸塩 (1:1)
無水N,N-ジメチルホルムアミド（4.5 ml）中の7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン（0.2 g、0.94 mmol)の懸濁液に、炭酸カリウム（0.169g、1.23 mmol)を加え、得られた混合物を７０℃で２０分間加熱した。2-ブロモエチルフェニルサルファイド（0.267 g、1.23 mmol)を加え、１３０℃で１．５時間加熱を続けた。
冷却した混合物に水を加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。 抽出液を合わせ、水洗し、蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン/メタノール（100/0 〜 96/4）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより精製して、精製化合物を遊離塩基として得た。この化合物のエタノール性溶液に塩酸を加えて塩酸塩とした。生成物（0.133g）を白色固体として得た。Mp : 219-221°C
【００５４】
実施例４ (表１の化合物Ｎｏ．６)
1-[2-(フェノキシ)エチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン
(Z)-ブテ-2-エンジオエート (1:1)
無水N,N-ジメチルホルムアミド（6 ml）中の7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン（0.4 g、1.88 mmol)の懸濁液に、炭酸カリウム（0.312g、2.25 mmol)を加え、得られた混合物を７０℃で３０分間加熱した。2-フェノキシエチルブロマイド（0.378g、1.88 mmol)を加え、１３０℃で２時間加熱を続けた。
冷却した混合物に水を加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ、水洗し、蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン/メタノール（100/0 〜 96/4）の混液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、精製化合物を遊離塩基として得た。遊離塩基の形態で得られた物質を１当量の(Z)-ブテ-2-エンジオイック酸で処理して、塩に変換した。このようにして最終物質（0.217g）を得た。Mp : 158-160°C。
【００５５】
本発明を説明する前記の式（Ｉ）の化合物の化学構造および物理データのリストを表１に示す。化合物は実施例の方法に従って製造された。
表中、Ｒ１は非置換の4-ピリジル基 (4-py)または3-ピリジル基 (3-py)、 Phはフェニル基をあらわし、(S)は炭素原子の立体化学を示し、そしてＲ２の構造中の "＿"はＸに付いている結合手を表わす。
【００５６】
【表１】
【表１つづき】
【表１つづき】
【表１つづき】
試験例：ＧＳＫ３βに対する本発明の医薬の阻害活性
２つの異なったプロトコルが用いられる。
最初のプロトコルにおいて：7.5 μMのプレホスホリル化されたGS1ペプチドおよび10 μM ATP (300,000 cpmの 33P-ATP含有) を、25 mMトリス-HCl, pH 7.5, 0.6 mM DTT, 6 mM MgCl2, 0.6 mM EGTA, 0.05 mg/ml BSAバッファ中、GSK3β (総反応容量:100 μｌ)の存在下に、室温で１時間培養した。
２番目のプロトコルにおいて： 4.1 μMの プレホスホリル化されたGS1ペプチドおよび42 μM ATP (260,000 cpm 33P-ATP含有) を、80 mM Mes-NaOH, pH 6.5, 1 mM Mgアセテート, 0.5 mM EGTA, 5 mM 2-メルカプトエタノール, 0.02% ツイーン20, 10% グリセロールバッファ中、GSK3βの存在下に、室温で２時間培養した。
【００６１】
阻害剤をDMSO中に溶解した(反応媒体中の最終溶媒濃度、 1%)。
ポリ燐酸(85% P2O5)（25 g）, 126 ml 85% H3PO4に H2Oを加えて 500 mlとし、使用前に１：１００に希釈して調製された溶液（１００μｌ）で反応を停止させた。反応混合物のアリコートを次いでWhatman P81カチオン交換フィルターに移し、上記の溶液ですすいだ。統合した33Pラジオアクティビティを液体シンチレーション・スペクトロメトリーで測定した。
ホスホリル化されたGS-1ペプチドは、次の配列を有していた：
NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH.
本発明の化合物のGSK3β阻害活性はIC50で表わされ、示されているように、表１中の化合物のIC50 の範囲は１０ナノモル〜１マイクロモル濃度の範囲である。
【００６２】
製剤実施例
(1) 錠剤
以下の成分を通常の方法に従って混合し、通常の装置を用いて圧縮した。
実施例１の化合物 30 mg
結晶性セルロース 60 mg
コーンスターチ 100 mg
ラクトース 200 mg
ステアリン酸マグネシウム 4 mg
【００６３】
(2) 軟カプセル剤
以下の成分を通常の方法で混合し、軟カプセルに充填した。
実施例１の化合物 30 mg
オリーブ油 300 mg
レシチン 20 mg
【００６４】
(1)非経口用製剤
以下の成分を通常の方法により混合して、１ｍｌアンプルに含まれる注射剤を製造した。
実施例１の化合物 3 mg
塩化ナトリウム 4 mg
注射用蒸留水 1 ml
【００６５】
産業上の利用可能性
本発明の化合物はＧＳＫ３β阻害活性を有し、異常なＧＳＫ３β活性により引き起こされる疾患、特に神経変性疾患の予防および／または臨床治療用の医薬の有効成分として有用である。
Claims (4)
- 式（Ｉ）：
Ｘは、結合手、エテニレン基、エチニレン基、またはＣ1-6アルキル、ヒドロキシおよびＣ1-4アルコキシから選択される１つまたは２つの基で任意に置換されていてもよいメチレン基；
カルボニル基、酸素原子、硫黄原子、スルホニル基、またはＣ1-6アルキルで任意に置換されていてもよい窒素原子を表し；
Ｒ１は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシもしくはハロゲン原子で任意に置換されていてもよい２，３または４−ピリジル基を表し；
Ｒ２は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-2パーハロゲン化アルキル基、Ｃ1-3ハロゲン化アルキル基、ベンジル基、フェニル環、ナフチル環、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル環、ピリジル環、インドール環、ピロール環、チオフェン環、フラン環またはイミダゾール環を表し、ベンジル基および上記の環はＣ1-6アルキル基、フェニル環、ハロゲン原子、Ｃ1-2パーハロゲン化アルキル基、Ｃ1-3ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ1-4アルコキシ基、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1-6モノアルキルアミノ基またはＣ2-10ジアルキルアミノ基から選択される１〜４の置換基で任意に置換されていてもよい；そして
ｎは０〜３を表す）
で表わされるイミダゾ[1,2-a]ピリミドン誘導体もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。 - Ｒ１が非置換の４−ピリジル基または３−ピリジル基を表わす請求項１に記載のイミダゾ[1,2-a]ピリミドン誘導体もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
- Ｒ２がトリフルオロメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、フェニル環、ナフチル環、5,6,7,8-テトラヒドロナフチル環またはインドール環で、これらの環が任意に置換されていてもよい、請求項１または２に記載のイミダゾ[1,2-a]ピリミドン誘導体もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物もしくは水和物。
- 次の群から選択されるイミダゾ[1,2-a]ピリミドン誘導体：
1 :1-[2-(フェニル)エチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
2 :1-[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
3 :1-[3-(フェニル)プロピル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
4 :1-[3-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
5 :1-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
6 :1-[2-(フェノキシ)エチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
7 :1-[3-(2-メトキシフェニル)プロピル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
8 :1-[3-(2-クロロフェニル)プロピル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
9 :1-[3-(2-メチルフェニル)プロピル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
10 :1-[2-(フェニルチオ)エチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
11 :1-[3-(2,5-ジメトキシフェニル)プロピル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
12 :1-[3-(4-メチルフェニル)プロピル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
13 :1-[3-(4-トリフルオロメチルフェニル)プロピル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
14 :1-[4-(フェニル)ブチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
15 :1-[3-(フェニル)プロピル]-7-ピリジン-3-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
16 :1-(2-フェニル-2-オキソ-エチル)-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
17 :(S)-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシブチル)-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
18 :1-(4,4,4-トリフルオロブテ-2-ニル)-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
19 :(R)-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-ヒドロキシブチル)-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
20 :1-(4,4,4-トリフルオロブテ-1-ニル)-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
21 :1-[2-(2,5-ジメトキシフェニル)エチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
22 :1-[3-(2-フルオロフェニル)プロピル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
23 :1-(3-フェニル-3-オキソ-プロピル)-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
24 :1-[3-(ピリジン-3-イル)プロピル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
25 :(S)-1-(4,4,4-トリフルオロ-ブチル)-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
26 :1-[2-(2-メトキシフェニル)エチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
27 :1-[2-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-2-イル)-2-オキソ-エチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
28 :1-[2-(4-フェニル-フェニル)-2-オキソ-エチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
29 :1-[2-(3-メトキシフェニル)-2-オキソ-エチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
30 :1-[2-(2-ナフチル)-2-オキソ-エチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
31 :1-[2-(4-メチルフェニル)-2-オキソ-エチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
32 :1-[2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-エチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
33 :1-[2-(4-クロロフェニル)-2-オキソ-エチル]-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
34 :1-(2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
35 :1-(2-ナフチル-2-ヒドロキシエチル)-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、
36 :1-(2-(1,1,4,4,-テトラメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフチ-6-イル)-2-ヒドロキシエチル)-7-ピリジン-4-イルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5(1H)-オン、もしくはそれらの塩、またはそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00402411A EP1184384A1 (en) | 2000-09-01 | 2000-09-01 | 1-(Alkyl), 1-((heteroaryl)alkyl) and 1-((aryl)alkyl)-7-pyridin-4-ylimidazo(1,2a)pyrimidin-5(1H)-one derivatives |
| EP00402411.3 | 2000-09-01 | ||
| PCT/EP2001/010725 WO2002018385A1 (en) | 2000-09-01 | 2001-08-31 | 1-[ALKYL], 1-[(HETEROARYL)ALKYL] AND 1-[(ARYL)ALKYL]-7-PYRIDINYL-IMIDAZO[1,2-a]PYRIMIDIN-5(1H)-ONE DERIVATIVES |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2004507545A JP2004507545A (ja) | 2004-03-11 |
| JP2004507545A5 JP2004507545A5 (ja) | 2008-10-16 |
| JP4958379B2 true JP4958379B2 (ja) | 2012-06-20 |
Family
ID=8173838
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002523900A Expired - Fee Related JP4958379B2 (ja) | 2000-09-01 | 2001-08-31 | １−［アルキル］，１−［（ヘテロアリール）アルキル］および１−［（アリール）アルキル］−７−ピリジニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン誘導体 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7067521B2 (ja) |
| EP (2) | EP1184384A1 (ja) |
| JP (1) | JP4958379B2 (ja) |
| KR (1) | KR100775192B1 (ja) |
| CN (1) | CN1247584C (ja) |
| AR (1) | AR030588A1 (ja) |
| AT (1) | ATE270293T1 (ja) |
| AU (2) | AU2002212248B2 (ja) |
| CA (1) | CA2419875C (ja) |
| DE (1) | DE60104130T2 (ja) |
| DK (1) | DK1315730T3 (ja) |
| EA (1) | EA004933B1 (ja) |
| ES (1) | ES2223008T3 (ja) |
| PT (1) | PT1315730E (ja) |
| SI (1) | SI1315730T1 (ja) |
| TR (1) | TR200402519T4 (ja) |
| WO (1) | WO2002018385A1 (ja) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1184384A1 (en) * | 2000-09-01 | 2002-03-06 | Sanofi-Synthelabo | 1-(Alkyl), 1-((heteroaryl)alkyl) and 1-((aryl)alkyl)-7-pyridin-4-ylimidazo(1,2a)pyrimidin-5(1H)-one derivatives |
| EP1340759A1 (en) | 2002-02-28 | 2003-09-03 | Sanofi-Synthelabo | 1-[alkyl], 1-[(heteroaryl)alkyl] and 1-[(aryl)alkyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1H)-one derivatives |
| CA2553923A1 (en) | 2004-01-22 | 2005-08-04 | Amgen Inc. | Substituted heterocyclic compounds and methods of use |
| EP2258357A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
| JP2009506069A (ja) | 2005-08-26 | 2009-02-12 | ブレインセルス，インコーポレイティド | ムスカリン性受容体調節による神経発生 |
| AU2006304787A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
| US20070112017A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-17 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| EP2021000A2 (en) | 2006-05-09 | 2009-02-11 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| FR2928070A1 (fr) * | 2008-02-27 | 2009-09-04 | Sumitomo Chemical Co | Composition agricole, utilisation d'un compose pour sa production et procede pour matriser ou prevenir les maladies des plantes. |
| WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| AU2010267814B2 (en) * | 2009-07-02 | 2015-07-16 | Sanofi | Novel 2,3-dihydro-1H-imidazo(1,2-a)pyrimidin-5-one derivatives, preparation thereof, and pharmaceutical use thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6096753A (en) * | 1996-12-05 | 2000-08-01 | Amgen Inc. | Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use |
| US6098753A (en) * | 1998-06-05 | 2000-08-08 | Pratt & Whitney Canada Corp. | System for delivering pressurized lubricant fluids to an interior of a rotating hollow shaft |
| AR023052A1 (es) * | 1998-09-25 | 2002-09-04 | Mitsuharu Yoshimura Milton | Derivados de pirimidona |
| EP1184384A1 (en) * | 2000-09-01 | 2002-03-06 | Sanofi-Synthelabo | 1-(Alkyl), 1-((heteroaryl)alkyl) and 1-((aryl)alkyl)-7-pyridin-4-ylimidazo(1,2a)pyrimidin-5(1H)-one derivatives |
-
2000
- 2000-09-01 EP EP00402411A patent/EP1184384A1/en not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-08-31 EA EA200300150A patent/EA004933B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-31 JP JP2002523900A patent/JP4958379B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-31 PT PT01980396T patent/PT1315730E/pt unknown
- 2001-08-31 AR ARP010104159A patent/AR030588A1/es active IP Right Grant
- 2001-08-31 SI SI200130171T patent/SI1315730T1/xx unknown
- 2001-08-31 ES ES01980396T patent/ES2223008T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-31 AT AT01980396T patent/ATE270293T1/de active
- 2001-08-31 AU AU2002212248A patent/AU2002212248B2/en not_active Ceased
- 2001-08-31 CA CA2419875A patent/CA2419875C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-31 AU AU1224802A patent/AU1224802A/xx active Pending
- 2001-08-31 EP EP01980396A patent/EP1315730B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-31 WO PCT/EP2001/010725 patent/WO2002018385A1/en active IP Right Grant
- 2001-08-31 DE DE60104130T patent/DE60104130T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-31 KR KR1020037003031A patent/KR100775192B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-08-31 DK DK01980396T patent/DK1315730T3/da active
- 2001-08-31 US US10/362,857 patent/US7067521B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-31 TR TR2004/02519T patent/TR200402519T4/xx unknown
- 2001-08-31 CN CNB018150802A patent/CN1247584C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-03-08 US US11/370,451 patent/US7608624B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2419875C (en) | 2010-06-15 |
| AR030588A1 (es) | 2003-08-27 |
| EP1315730A1 (en) | 2003-06-04 |
| WO2002018385A1 (en) | 2002-03-07 |
| KR20030029892A (ko) | 2003-04-16 |
| US7067521B2 (en) | 2006-06-27 |
| DK1315730T3 (da) | 2004-10-25 |
| DE60104130T2 (de) | 2005-03-10 |
| CN1451006A (zh) | 2003-10-22 |
| EA200300150A1 (ru) | 2003-08-28 |
| US20040044010A1 (en) | 2004-03-04 |
| EP1184384A1 (en) | 2002-03-06 |
| CA2419875A1 (en) | 2002-03-07 |
| KR100775192B1 (ko) | 2007-11-12 |
| TR200402519T4 (tr) | 2004-12-21 |
| AU1224802A (en) | 2002-03-13 |
| PT1315730E (pt) | 2004-10-29 |
| AU2002212248B2 (en) | 2007-01-04 |
| US7608624B2 (en) | 2009-10-27 |
| US20060148825A1 (en) | 2006-07-06 |
| DE60104130D1 (de) | 2004-08-05 |
| ATE270293T1 (de) | 2004-07-15 |
| EP1315730B1 (en) | 2004-06-30 |
| JP2004507545A (ja) | 2004-03-11 |
| SI1315730T1 (en) | 2005-02-28 |
| CN1247584C (zh) | 2006-03-29 |
| ES2223008T3 (es) | 2005-02-16 |
| EA004933B1 (ru) | 2004-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4778657B2 (ja) | ＧＳＫ３．β阻害剤としての２−アミノ−３−（アルキル）−ピリミドン誘導体 | |
| JP4570361B2 (ja) | 置換した２−ピリミジニル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンおよび７−ピリミジニル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン誘導体 | |
| JP4572195B2 (ja) | ８−置換−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン誘導体 | |
| JP5501355B2 (ja) | 置換アルキルピリミジン−４−オン誘導体 | |
| JP4572194B2 (ja) | 置換された８−パーフルオロアルキル−６，７，８，９−テトラヒドロピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン誘導体 | |
| US7608624B2 (en) | 1-[alkyl], 1-[(heteroaryl)alkyl] and 1-[(aryl)alkyl]-7-pyridinyl-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1h)-one derivatives | |
| KR100800250B1 (ko) | 2-피리디닐-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[1,2-α]피리미딘-4-온 및7-피리디닐-2,3-디히드로이미다조[1,2-α]피리미딘-5(1Ｈ)온유도체 | |
| EA008172B1 (ru) | ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 8'-ПИРИДИНИЛДИГИДРОСПИРО[ЦИКЛОАЛКИЛ]ПИРИМИДО[1,2-а]ПИРИМИДИН-6-ОНА И 8'-ПИРИМИДИНИЛДИГИДРОСПИРО[ЦИКЛОАЛКИЛ]ПИРИМИДО[1,2-а]ПИРИМИДИН-6-ОНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ЛЕЧЕНИИ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | |
| EA006859B1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ ЗАМЕЩЕННОГО 2-ПИРИДИНИЛ-6,7,8,9-ТЕТРАГИДРОПИРИМИДО[1,2-a]ПИРИМИДИН-4-ОНА И 7-ПИРИДИНИЛ-2,3-ДИГИДРОИМИДАЗО[1, 2-a]ПИРИМИДИН-5(1H)ОНА | |
| AU2002212249A1 (en) | 2-pyridinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one and 7-pyridinyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1H)one derivatives | |
| JP4484524B2 (ja) | １−［アルキル］、１−［（ヘテロアリール）アルキル］および１−［（アリール）アルキル］−７−（ピリミジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン誘導体 | |
| AU2002212248A1 (en) | 1-(alkyl), 1-((heteroaryl)alkyl) and 1-((aryl)alkyl)-7- pyridinyl-imidazo(1,2-a)pyrimidin-5(1H)-one derivatives | |
| WO2001070725A1 (en) | 2-[indanylamino]pyrimidone and 2-[tetrahydronaphthalenylamino]pyrimidone derivatives | |
| JP4778890B2 (ja) | 置換された２−（ジアザ−ビシクロ−アルキル）−ピリミドン誘導体 | |
| EP1184383A1 (en) | 9-[Alkyl], 9-[(heteroaryl)alkyl] and 9-[(aryl)alkyl]-2-pyridinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080826 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080826 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110809 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111107 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111220 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120206 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120228 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120319 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150330 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |