CN1247584C - 1－[烷基]、1－[(杂芳基)烷基]和1－[(芳基)烷基]－7－吡啶基－咪唑并[1,2－a]嘧啶－5(1H)－酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及结构式(I)所示的咪唑并[1，2-a]嘧啶酮衍生物或其盐，其中：X代表键、亚乙烯基、亚乙炔基、任选被一个或两个选自C1-6烷基、羟基和C1-4烷氧基的基团取代的亚甲基；羰基、氧原子、硫原子、磺酰基、亚砜基或者任选被C1-6烷基取代的氮原子；R1代表任选被C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素原子取代的2、3或4-吡啶基；R2代表C1-6烷基、C1-2全卤代烷基、C1-3卤代烷基、苄基、苯环、萘环、5，6，7，8-四氢萘环、吡啶环、吲哚环、吡咯环、噻吩环、呋喃环或咪唑环，苄基和环任选被1～4个选自C1-6烷基、苯环、卤素原子、C1-2全卤代烷基、C1-3卤代烷基、羟基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-6单烷基氨基或C2-10二烷基氨基的取代基所取代；并且n代表0～3。本发明也涉及包含所述衍生物或其盐作为活性成分的药物，它可用于预防性和/或治疗性治疗因GSK 3β活性异常而造成的神经变性疾病，比如阿尔茨海默氏病。

Description

1-[烷基]、1-[(杂芳基)烷基]和1-[(芳基)烷基]-7-吡啶基- 咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮衍生物
技术领域
本发明涉及可用作药物活性成分的化合物，用以预防性和/或治疗性治疗因GSK3β活性异常而造成的神经变性疾病。
背景技术
GSK3β(糖原合酶激酶3β)是一种在代谢、分化和存活控制中起重要作用的指向脯氨酸的丝氨酸、苏氨酸激酶。最初将其视为能够磷酸化从而能够抑制糖原合酶的酶。后来发现GSK3β与Tau蛋白激酶1(TPK1)相同，TPK1是磷酸化Tau蛋白抗原决定部位的酶，还发现该抗原决定部位在阿尔茨海默氏病和许多Tau蛋白引起的病变(tauopathies)中发生了过度磷酸化作用。有趣的是，GSK3β的蛋白激酶B(AKT)磷酸化作用会损害其激酶活性，并且已假设该抑制作用可能会传达向神经因子的某些效应。而且，GSK3β所致的β-连环蛋白磷酸化作用，会导致该蛋白质经由遍在蛋白化依赖性蛋白酶体途径发生降解，β-连环蛋白是细胞存活中所涉及的蛋白质。
因此，似乎抑制GSK3β活性可能会导致向神经活性。实际上有证据表明，通过诱导存活因子如Bcl-2和抑制因子如P53和Bax的表现，锂作为GSK3β的非竞争性抑制剂在某些模型中增强了神经生成并且还提高了神经元的存活。最近的研究表明，β-淀粉样蛋白增强GSK3β活性并加重Tau蛋白的磷酸化作用。而且，该过度磷酸化作用以及β-淀粉样蛋白的神经中毒效应被氯化锂和GSK3β抗致敏mRNA所阻滞。这些观察结果强烈地提示我们，GSK3β可能是阿尔茨海默氏病中两个主要的病理过程之间的环节：异常的APP(淀粉样蛋白前体蛋白)加工和Tau蛋白过度磷酸化作用。
虽然Tau蛋白过度磷酸化作用会使神经元细胞支架不稳定，但是GSK3β活性异常的病理后果极有可能不仅仅是由于Tau蛋白的病理磷酸化作用，因为如前所述，该激酶的过度活性会通过调节细胞凋亡和antiapoptotic因子的表现而影响存活。而且，已发现β-淀粉样蛋白诱导性GSK3β活性增加会导致磷酸化作用，由此而抑制了丙酮酸脱氢酶，它是能量制造和乙酰胆碱合成中的pivotal酶。
虽然这些研究结果指出GSK3β可用于治疗神经病理后果以及与阿尔茨海默氏病相关的认知和注意力缺乏症，以及其它急性和慢性神经变性疾病。这些包括但不限于，帕金森氏病、Tau蛋白引起的病变(比如额颞顶痴呆、corticobasal变性、皮克氏病、进行性核上麻痹)和其它痴呆包括血管性痴呆；急性发作和其它外伤损伤；中风综合征(比如与年龄有关的黄斑变性)；脑髓和脊髓创伤；周围神经病变；视网膜炎和青光眼。
除此之外，GSK3β可用于治疗其它疾病比如：非胰岛素依赖性糖尿病(比如II型糖尿病)和肥胖症；躁狂抑郁症；精神分裂症；脱发；癌症比如乳腺癌、非小细胞性肺癌、甲状腺癌、T或B细胞白血病和各种病毒诱导性瘤。
发明内容
本发明的目的是提供可用作药物活性成分的化合物，用以预防性和/或治疗性治疗因GSK3β活性异常而造成的疾病，更具体地是神经变性疾病。更具体而言，本发明的目的是提供可用作药物活性成分的新型化合物，该药物能够预防性和/治疗性治疗神经变性疾病比如阿尔茨海默氏病。因此，本发明的发明人已鉴别出对GSK3β具有抑制活性的化合物。结果，他们最终发现如下结构式(I)所示的化合物具有所需活性并且可用作药物的活性成分以预防性和/或治疗性治疗前述疾病。
因此，本发明提供了结构式(I)所示的咪唑并[1，2-a]嘧啶酮衍生物或其盐、溶剂合物或水合物：
Figure C0181508000071
其中
X代表键、亚乙烯基、亚乙炔基、任选被一个或两个选自C1-6烷基、羟基和C1-4烷氧基的基团取代的亚甲基；
羰基、氧原子、硫原子、磺酰基、亚砜基或者任选被C1-6烷基取代的氮原子；
R1代表任选被C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素原子取代的2、3或4-吡啶基；
R2代表C1-6烷基、C1-2全卤代烷基、C1-3卤代烷基、苄基、苯环、萘环、5，6，7，8-四氢萘环、吡啶环、吲哚环、吡咯环、噻吩环、呋喃环或咪唑环，苄基和这些环任选被1～4个选自C1-6烷基、苯环、卤素原子、C1-2全卤代烷基、C1-3卤代烷基、羟基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-6单烷基氨基或C2-10二烷基氨基的取代基所取代；
并且n代表0～3。
根据本发明另一方面，提供了包含选自结构式(I)所示的嘧啶酮衍生物和其生理可接受的盐、溶剂合物和水合物作为活性成分的药物。作为优选的药物实施方案，提供了用于预防性和/或治疗性治疗因GSK3β活性异常而造成的疾病的前述药物，以及用于预防性和/或治疗性治疗神经变性疾病以及除此之外的其它疾病比如以下的前述药物：非胰岛素依赖性糖尿病(比如II型糖尿病)和肥胖症；躁狂抑郁症；精神分裂症；脱发；癌症比如乳腺癌、非小细胞性肺癌、甲状腺癌、T或B细胞白血病和各种病毒诱导性瘤。
作为本发明进一步优选的实施方案，提供了前述药物，其中疾病是神经变性疾病并且选自阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、Tau蛋白引起的病变(比如额颞顶痴呆、corticobasal变性、皮克氏病、进行性核上麻痹)和其它痴呆包括血管性痴呆；急性发作和其它外伤损伤；中风综合征(比如与年龄有关的黄斑变性)；脑髓和脊髓创伤；周围神经病变；视网膜炎和青光眼，以及含有前述物质作为活性成分以及一种或多种药物添加剂的药物组合物形式的前述药物。
本发明进一步提供了GSK3β活性抑制剂，包含选自结构式(I)的咪唑并[1，2-a]嘧啶酮衍生物和其盐、溶剂合物和水合物的物质作为活性成分。
根据本发明进一步的方面，提供了预防性和/或治疗性治疗因GSK3β活性异常而造成的神经变性疾病的方法，它包含为患者服用预防性和/或治疗性有效量的选自结构式(I)咪唑并[1，2-a]嘧啶酮衍生物和其生理可接受的盐、溶剂合物和水解物的物质的步骤；并且提供了选自结构式(I)咪唑并[1，2-a]嘧啶酮衍生物和其生理可接受的盐、溶剂合物和水解物的物质用于制造前述药物的用途。
本文所用的C1-6烷基代表1～6个碳原子的直链或支化烷基，比如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基、正己基、异己基等；
C1-4烷氧基代表1～4个碳原子的烷氧基，比如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等；
卤素原子代表氟、氯、溴或碘原子；
C1-2全卤代烷基代表全部氢原子均被卤素原子取代的烷基，比如CF3或C2F5；
C1-3卤代烷基代表至少有一个氢未被卤素原子取代的烷基；
C1-5单烷基氨基代表被一个C1-5烷基取代的氨基，比如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基和异戊基氨基；
C2-10二烷基氨基代表被两个C1-5烷基取代的氨基，比如二甲基氨基、乙基甲基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基和二异丙基氨基；亚乙烯基和亚乙炔基分别代表如下的基团：
Figure C0181508000091
和
离去基团代表容易断裂和取代的基团，这种基团比如是甲苯磺酰基、甲磺酰基、溴化物等。
前述结构式(I)所示的化合物可以形成盐。当存在酸性基团时，盐的实例包括碱金属和碱土金属比如锂、钠、钾、镁和钙的盐；氨和胺比如甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、二环己基胺、三(羟甲基)氨基甲烷、N，N-双(羟乙基)哌嗪、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、乙醇胺、N-甲基葡糖胺和L-葡糖胺的盐；或者与碱性氨基酸比如赖氨酸、δ-羟基赖氨酸和精氨酸的盐。酸性化合物的碱加成盐可通过本领域已知的标准程序进行制备。
当存在碱性基团时，其实例包括与无机酸比如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸的盐；与有机酸比如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、富马酸、马来酸、苹果酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、肉桂酸、乳酸、乙醇酸、葡糖醛酸、抗坏血酸、烟酸和水杨酸的盐；或者与酸性氨基酸比如天冬氨酸和谷氨酸的盐。碱性化合物的酸加成盐可通过本领域已知的标准程序进行制备，包括但不限于，在含有适当酸的含水醇溶液中溶解游离碱，然后蒸发该溶液而分离出盐，或者在有机溶剂中使游离碱与酸发生反应，此时可直接分离盐，或者用第二种有机溶剂沉淀之，或者可以通过浓缩溶液而获得之。可用来制备酸加成盐的酸优选包括在与游离碱结合时生成药用盐的那些，就是说这类盐的阴离子在盐的药用剂量时对动物机体相当无毒，从而游离碱本身所具有的有益性能不会因阴离子所带来的副作用而削弱。虽然优选碱性化合物的药用盐，但是所有的酸加成盐均处于本发明范围之内。
除了前述结构式(I)所示的咪唑并[1，2-a]嘧啶酮衍生物和其盐之外，溶剂合物和水解物也处于本发明范围之内。上述结构式(I)所示的咪唑并[1，2-a]嘧啶酮衍生物可以具有一个或多个不对称碳原子。对于这类不对称碳原子的立体化学，它们可以独立地处于(R)和(S)构型，而且咪唑并[1，2-a]嘧啶酮衍生物可以以立体异构体的形式存在，比如光学异构体或者非对映异构体。任何纯态异构体、立体异构体、外消旋物等的任何混合物均处于本发明范围之内。
本发明优选化合物的实例表示在下表1中。但是，本发明范围并不限于这些化合物。
结构式(I)所示的本发明优选化合物也包括：
(1)R1代表3-或4-吡啶基并且更优选4-吡啶基的化合物，R1可以被C1-2烷基、C1-2烷氧基或卤素原子取代；和/或
(2)X代表键、亚乙烯基、亚乙炔基、任选取代的亚甲基、羰基、硫原子、氧原子或任选取代的氮原子。
结构式(I)所示的本发明更为优选的化合物也包括：
(1)R1代表未取代4-吡啶基的化合物；
(2)R2代表三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、苯环、萘环、5，6，7，8-四氢萘环或吲哚环的化合物，这些环任选取代；和/或
(3)X代表亚乙烯基、任选取代的亚甲基、羰基、硫原子或氧原子的化合物。
结构式(I)所示的本发明特别优选的化合物包括：
1：1-[2-(苯基)乙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
2：1-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
3：1-[3-(苯基)丙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
4：1-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
5：1-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
6：1-[2-(苯氧基)乙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
7：1-[3-(2-甲氧基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
8：1-[3-(2-氯苯基)丙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
9：1-[3-(2-甲基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
10：1-[2-(苯基硫代)乙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
11：1-[3-(2，5-二甲氧基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
12：1-[3-(4-甲基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
13：1-[3-(4-三氟甲基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
14：1-[4-(苯基)丁基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
15：1-[3-(苯基)丙基]-7-吡啶-3-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
16：1-(2-苯基-2-氧代-乙基)-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
17：(S)-1-(4，4，4-三氟-3-羟基丁基)-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
18：1-(4，4，4-三氟丁-2-烯基)-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
19：(R)-1-(4，4，4-三氟-3-羟基丁基)-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
20：1-(4，4，4-三氟丁-1-烯基)-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
21：1-[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
22：1-[3-(2-氟苯基)丙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
23：1-(3-苯基-3-氧代-丙基)-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
24：1-[3-(吡啶-3-基)丙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
25：(S)-1-(4，4，4-三氟丁基)-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
26：1-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
27：1-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
28：1-[2-(4-苯基-苯基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
29：1-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
30：1-[2-(2-萘基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
31：1-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
32：1-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
33：1-[2-(4-氯苯基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
34：1-(2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基)-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
35：1-(2-萘基-2-羟基乙基)-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
36：1-(2-(1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氢萘-6-基)-2-羟基乙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮。
本发明的进一步的目的也涉及前述结构式(I)所示咪唑并[1，2-a]嘧啶酮化合物的制备方法。
这些化合物比如可以按照以下所述的方法进行制备。
制备方法
前述结构式(I)所示咪唑并[1，2-a]嘧啶酮化合物可按照流程1进行制备。
                         流程1
Figure C0181508000131
(在上述流程中，R1、R2、X和n与结构式(I)化合物所述定义相同)
使前述结构式(III)所示的7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮衍生物，其中R1同结构式(I)化合物所作的定义，与碱比如氢化钠、碳酸钠或碳酸钾在溶剂比如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、N，N-二甲基乙酰胺或氯仿中在适当的温度范围0～130℃下在普通空气下发生反应，然后添加结构式(II)化合物，其中R2、X和n同结构式(I)化合物所作的定义而L代表优选溴化物或甲磺酰基的离去基团，获得前述结构式(I)化合物。
结构式(II)化合物有市售或者可按照本领域熟练人员已知的方法进行合成。结构式(III)化合物可以按照流程2所定义的方法进行制备。
                    流程2
Figure C0181508000141
(在前述流程中，R1的定义与之前相同)
根据该方法，使结构式(V)3-酮基酯与结构式(IV)2-氨基咪唑发生反应。该反应可在铵盐比如乙酸铵的存在下在有或无醇溶剂比如甲醇、乙醇等中在适当的温度范围25～140℃下在普通空气下进行。
结构式(V)或(IV)化合物有市售或者可按照本领域熟练人员已知的方法进行合成。
比如，结构式(V)化合物，其中R1代表任选被C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素原子取代的吡啶基，其制备方法可以是，使任选被C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素取代的烟酸与丙二酸单酯发生反应。该反应可以采用本领域熟练人员已知的方法进行，比如在偶联剂比如1，1′-羰基双-1H-咪唑存在下在溶剂比如四氢呋喃中在温度范围20～70℃下进行。
在前述反应中，官能团的保护或脱保护反应有时是必要的。适宜的保护基团Pg可根据官能团的类型进行选择，并且可采用文献中所述的方法。保护基团、保护和脱保护方法的实例比如参见Greene等人，Organic Synthesis，第2版(John Wiley & Sons，Inc.，New York)的Protective groups中。
本发明的化合物对GSK3β有抑制活性。因此，本发明的化合物可用作制备药物的活性成分，该药物能够预防性和/或治疗性治疗因GSK3β活性异常而造成的疾病，更具体而言是神经变性疾病比如阿尔茨海默氏病。除此之外，本发明的化合物也可用作活性成分来制备药物，用以预防性和/或治疗性治疗神经变性疾病比如帕金森氏病、Tau蛋白引起的病变(比如额颞顶痴呆、corticobasal变性、皮克氏病、进行性核上麻痹)和其它痴呆包括血管性痴呆；急性发作和其它外伤损伤；中风综合征(比如与年龄有关的黄斑变性)；脑髓和脊髓创伤；周围神经病变；视网膜炎和青光眼；以及其它疾病比如非胰岛素依赖性糖尿病(比如II型糖尿病)和肥胖症；躁狂抑郁症；精神分裂症；脱发；癌症比如乳腺癌、非小细胞性肺癌、甲状腺癌、T或B细胞白血病和各种病毒诱导性瘤。
本发明进一步涉及治疗因GSK3β活性异常而造成的神经变性疾病以及前述疾病的方法，其包含为有需求的哺乳动物机体服用有效量的结构式(I)化合物。
作为本发明药物的活性成分，可以采用的物质选自前述结构式(I)所示的化合物以及其药用盐、溶剂合物和水合物。该物质本身可以作为本发明药物进行服用，但是希望以药物组合物的形式服用该药物，该组合物包含作为活性成分的前述物质以及一种或多种药物添加剂。作为本发明药物的活性成分，两种或多种前述物质可以联合使用。前述药物组合物可以辅以治疗前述疾病所用的其它药物的活性成分。药物组合物的类型并没有特别限制，组合物可以以任何口服或肠胃外服用制剂形式提供。比如，药物组合物可以调配成口服药物组合物形式比如粒剂、细粒剂、粉剂、硬胶囊、软胶囊、糖浆、乳剂、悬液、溶液等，或者肠胃外服用药物组合物形式，比如静脉、肌肉或皮下服用注射液、滴浸液、经皮制剂、经粘膜制剂、滴鼻剂、吸入剂、栓剂等。注射液或滴浸液可以制备成粉剂形式，比如冻干制剂的形式，并且可通过在使用前溶解在适当的含水介质比如生理盐水中来使用之。缓释制剂比如经聚合物包衣的那些，可以直接小脑内服用。
制造药物组合物所用的药物添加剂的类型、药物添加剂相对于活性成分的含量比例以及制备药物组合物的方法由本领域熟练人员进行适当选择。无机或有机物质、或者固体或液体物质均可以用作药物添加剂。一般地，药物添加剂可以按1重量％～90重量％的比例引入，基于活性成分的重量。
制备固体药物组合物所用的赋形剂的实例包括比如，乳糖、蔗糖、淀粉、滑石、纤维素、糊精、高岭土、碳酸钙等。为了制备口服液体组合物，可以采用常规的惰性稀释剂比如水或植物油。除了惰性稀释剂之外，液体组合物可以含有助剂比如保湿剂、悬浮助剂、增甜剂、芳香剂、着色剂和防腐剂。液体组合物可以填充到由可吸收材料比如明胶制成的胶囊中。制备肠胃外服用组合物比如注射液、栓剂所用的溶剂或悬浮介质的实例包括水、丙二醇、聚乙二醇、苄醇、油酸乙酯、卵磷脂等。栓剂所用的基料的实例包括比如，可可脂、乳化可可脂、月桂类脂、witepsol。
本发明药物的服用剂量和频率并没有特殊限制，而且可根据各种条件进行适当选择，比如预防性和/或治疗性治疗的目的、疾病类型、患者体重或年龄、疾病严重程度等。成人日口服剂量一般为0.01～1,000mg(活性成分的重量)，而且该剂量可以一天服用一次或者一天按分剂量服用多次，或者几天一次。如果将药物用作注射液，优选连续或间断性地服用之，成人日剂量为0.001～100mg(活性成分的重量)。
化学实施例
具体参照如下一般性实施例对本发明进行详细说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1(表1化合物N°1)
1-[2-(苯基)乙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮(Z)-丁-2-烯二酸盐(1∶1)
1.1.7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮
将含有7.31g(38mmol)3-(4-吡啶基)-3-氧代丙酸乙酯、5g(38mmol)2-氨基咪唑半硫酸酯和5.86g(76mmol)乙酸铵的混合物在140℃加热18h。以30ml乙腈处理冷却的混合物，然后过滤并且将沉淀物添加到水中，然后回流加热30min。将所得到的溶液冷却，过滤回收沉淀。将由此获得的粗产物用乙醇重结晶，得到3.0g纯产物，为灰色固体。
熔点：368-370℃
1.2.1-[2-(苯基)乙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮(Z)-丁-2-烯二酸盐(1∶1)
以72mg(0.52mmol)碳酸钾处理0.1g(0.47mmol)7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮的4ml无水N，N-二甲基甲酰胺的悬浮体，然后将所得到的混合物在70℃加热30min。添加96mg(0.52mmol)2-(苯基)乙基溴化物，反应混合物然后在130℃加热1h。
冷却的溶液用水处理，然后以乙酸乙酯进行萃取。干燥有机相并且蒸发之，获得粗产物，利用硅胶色谱纯化之，洗脱采用的是比例为100/0～95/5的二氯甲烷/甲醇。将0.338g游离碱形式获得的纯产物溶解在热乙醇中并且以1当量(Z)-丁-2-烯二酸处理。过滤冷却的溶液，获得0.12g固体。
熔点：190-192℃
实施例2(表1化合物N°4)
1-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮
2.1.3-(1H-吲哚-3-基)丙醇(J.Med.Chem.(1995)，38(11)，1998)
向4.8g(126.8mmol)氢化锂铝的240ml乙醚的0℃悬浮体中滴加10g(52.8mmol)溶解在430ml乙醚中的3-(1H-吲哚-3-基)丙酸，并且将所得到的混合物在室温下搅拌1h。
以100ml乙醚在0℃下稀释该反应混合物，并且以过量的硫酸钠饱和水溶液处理之。进一步添加固体硫酸钠，然后过滤有机相而除去盐。蒸发溶剂至干，获得9g(98％)产物油。
2.2.3-(1H-吲哚-3-基)丙基溴化物(Chem.Pharm.Bull.(1988)，36(8)，2853)
向2g(11.41mmol)3-(1H-吲哚-3-基)丙醇的40ml二噁烷溶液中在室温下添加5.3g(12.55mmol)二溴三苯基正膦，然后将所得到的混合物搅拌18h。
添加过量的环己烷，然后过滤出所得到的沉淀并且丢弃之。蒸发溶剂至干，获得2.7g(99％)产物油，不经进一步纯化即可用于下一步骤。
2.3.1-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮
向0.10g(0.47mmo l)7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮的3m l无水N，N-二甲基甲酰胺悬浮体中添加0.072g(0.52mmol)碳酸钾并且将所得到的混合物在130℃加热10min。添加0.116g(0.52mmol)3-(1H-吲哚-3-基)丙基溴化物，然后继续加热16h。
以水处理冷却的悬浮体，乙酸乙酯萃取之并且用硫酸钠干燥有机萃取物。通过以比例为90/10/1的二氯甲烷/甲醇/氨混合物洗脱的硅胶色谱纯化粗产物，获得0.11g纯产物。
熔点：201-203℃
实施例3(表1化合物N°10)
1-[2-(苯基硫代)乙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮盐酸盐(1∶1)
向0.2g(0.94mmol)7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮的4.5ml无水N，N-二甲基甲酰胺悬浮体中添加0.169g(1.23mmol)碳酸钾并且将所得到的混合物在70℃加热20min。添加0.267g(1.23mmol)2-溴乙基苯基硫化物并且继续130℃加热1.5h。
向冷却的混合物中添加水，并且将所得到的溶液以乙酸乙酯进行萃取。以水洗涤组合的萃取物并且蒸发之。通过以比例为100/0～96/4的二氯甲烷/甲醇混合物洗脱的硅胶色谱纯化该粗产物，以获得游离碱形式的纯化合物。通过向游离碱的乙醇溶液中添加盐酸将该化合物转化为盐酸盐。获得了0.133g产物白色固体。
熔点：219-221℃
实施例4(表1化合物N°6)
1-[2-(苯氧基)乙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮(Z)-丁-2-烯二酸盐(1∶1)
向0.4g(1.88mmol)7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮的6ml无水N，N-二甲基甲酰胺悬浮体中添加0.312g(2.25mmol)碳酸钾并且将所得到的混合物在70℃加热30min。添加0.378g(1.88mmol)2-苯氧基乙基溴化物并且继续130℃加热2h。
向冷却的混合物中添加水，并且将所得到的溶液以乙酸乙酯进行萃取。以水洗涤组合的萃取物并且蒸发之。通过以比例为100/0～96/4的二氯甲烷/甲醇混合物洗脱的硅胶色谱纯化该粗产物，以获得游离碱形式的纯化合物。通过以1当量(Z)-丁-2-烯二酸处理而将以游离碱形式获得的产物转化成盐。由此获得了0.217g最终产物。
熔点：158-160℃
表1给出了一列代表本发明的前述结构式(I)化合物的化学结构和物理数据。这些化合物均已按照实施例方法进行了制备。
在表中，R1是未取代的4-吡啶基(4-py)或3-吡啶基(3-py)，Ph代表苯基，(S)表示碳原子的立体化学，而R2结构中的“-”表示与X结合的键。
Figure C0181508000191
表1
Figure C0181508000192
Figure C0181508000211
Figure C0181508000221
试验实施例：本发明药物对GSK3β的抑制活性
采用两种不同的方案。
第一个方案：在GSK3β存在下在室温下使7.5μM预磷酸化GS1肽和10μM ATP(含有300,000cpm的33P-ATP)在25mM Tris-HCl、pH值7.5、0.6mM DTT、6mM氯化镁、0.6mM EGTA、0.05mg/ml BSA缓冲液中培养1h(总反应体积：100μL)。
第二个方案：在GSK3β存在下在室温下使4.1μM预磷酸化GS1肽和42μM ATP(含有260,000cpm的33P-ATP)在80mM Mes-NaOH、pH值6.5、1mM乙酸镁、0.5mM EGTA、5mM 2-巯基乙醇、0.02％吐温20、10％甘油缓冲液中培养2h。抑制剂溶解在DMSO中(反应介质中最终溶剂含量，1％)。
以100μL溶液终止反应，该溶液由25g聚磷酸(85％无氧化二磷)、126ml 85％磷酸、加水补充至500ml而制成，然后在使用前稀释至1∶100。然后将等份的反应混合物转移到Whatman P81阳离子交换滤器中并且以前述溶液漂洗之。利用液体闪烁谱测定引入的33P放射性。
磷酸化GS-1肽的序列如下：
NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH。
本发明化合物的GSK3β抑制活性表示为IC50，并且作为具体说明，表1化合物的IC50范围是10nmol～1μmol浓度。
配方实施例
(1)片剂
利用普通方法混合如下成分，并采用常规设备进行压制。
实施例1化合物           30mg
结晶纤维素              60mg
玉米淀粉                100mg
乳糖                    200mg
硬脂酸镁                4mg
(2)软胶囊
利用普通方法混合如下成分，并且将其填充到软胶囊中。
实施例1化合物           30mg
橄榄油                  300mg
卵磷脂                  20mg
(1)肠胃外制剂
利用普通方法混合如下成分，制备了装盛在1ml安瓿中的注射液。
实施例1化合物           3mg
氯化钠                  4mg
注射用蒸馏水            1mg
工业实用性
本发明化合物具有GSK3β抑制活性并且可用作药物活性成分以预防性和/或治疗性治疗因GSK3β活性异常而造成的疾病，并且更具体地是神经变性疾病。

Claims (10)

1.结构式(I)所示的咪唑并[1，2-a]嘧啶酮衍生物或其盐：
其中
X代表键、亚乙烯基、亚乙炔基、未取代的或被一个或两个选自C1-6烷基、羟基和C1-4烷氧基的基团取代的亚甲基；羰基、氧原子、硫原子、亚砜基；
R1代表未取代的或被C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素原子取代的2、3或4-吡啶基；
R2代表C1-6烷基、C1-2全卤代烷基、C1-3卤代烷基、苄基、苯环、萘环、5，6，7，8-四氢萘环、吡啶环、吲哚环、吡咯环、噻吩环、呋喃环或咪唑环，苄基和这些环是未取代的或被1～4个选自C1-6烷基、苯环、卤素原子、C1-2全卤代烷基、C1-3卤代烷基、羟基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-6单烷基氨基或C2-10二烷基氨基的取代基所取代；并且n代表0～3。
2.权利要求1的咪唑并[1，2-a]嘧啶酮衍生物或其盐，其中R1代表未取代的4-吡啶基或3-吡啶基。
3.权利要求1或2的咪唑并[1，2-a]嘧啶酮衍生物或其盐，其中R2代表三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、苯环、萘环、5，6，7，8-四氢萘环或吲哚环，这些环是未取代的或被1～4个选自C1-6烷基、苯环、卤素原子、C1-2全卤代烷基、C1-3卤代烷基、羟基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-6单烷基氨基或C2-10二烷基氨基的取代基所取代。
4.咪唑并[1，2-a]嘧啶酮衍生物，其选自：
1：1-[2-(苯基)乙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
2：1-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
3：1-[3-(苯基)丙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
4：1-[3-(1H-吲哚-3-基)丙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
5：1-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
6：1-[2-(苯氧基)乙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
7：1-[3-(2-甲氧基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
8：1-[3-(2-氯苯基)丙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
9：1-[3-(2-甲基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
10：1-[2-(苯基硫代)乙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
11：1-[3-(2，5-二甲氧基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
12：1-[3-(4-甲基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
13：1-[3-(4-三氟甲基苯基)丙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
14：1-[4-(苯基)丁基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
15：1-[3-(苯基)丙基]-7-吡啶-3-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
16：1-(2-苯基-2-氧代-乙基)-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
17：(S)-1-(4，4，4-三氟-3-羟基丁基)-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
18：1-(4，4，4-三氟丁-2-烯基)-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
19：(R)-1-(4，4，4-三氟-3-羟基丁基)-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
20：1-(4，4，4-三氟丁-1-烯基)-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
21：1-[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
22：1-[3-(2-氟苯基)丙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
23：1-(3-苯基-3-氧代-丙基)-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
24：1-[3-(吡啶-3-基)丙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
25：(S)-1-(4，4，4-三氟丁基)-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
26：1-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
27：1-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
28：1-[2-(4-苯基-苯基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
29：1-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
30：1-[2-(2-萘基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
31：1-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
32：1-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
33：1-[2-(4-氯苯基)-2-氧代-乙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
34：1-(2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基)-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
35：1-(2-萘基-2-羟基乙基)-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，
36：1-(2-(1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氢萘-6-基)-2-羟基乙基]-7-吡啶-4-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5(1H)-酮，或其盐。
5.包含选自权利要求1由结构式(I)所示的咪唑并[1，2-a]嘧啶酮衍生物或其盐的物质作为活性成分的药物。
6.权利要求1～4任一项的化合物的用途，用于制备用于预防性和/或治疗性治疗因GSK3β活性异常而造成的疾病的药物。
7.权利要求1～4任一项的化合物的用途，用于制备用于预防性和/或治疗性治疗神经变性疾病的药物。
8.权利要求7化合物的用途，其中神经变性疾病选自阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、Tau蛋白引起的病变、血管性痴呆；急性发作、外伤性损伤；中风综合征、脑髓创伤、脊髓创伤；周围神经病变；视网膜炎或青光眼。
9.权利要求1～4任一项的化合物的用途，用于制备用于预防性和/或治疗性治疗非胰岛素依赖性糖尿病；肥胖症；躁狂抑郁症；精神分裂症；脱发；或癌症的药物。
10.权利要求9的用途，其中癌症是乳腺癌、非小细胞性肺癌、甲状腺癌、T或B细胞白血病或病毒诱导性瘤。
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