ES2223008T3 - Compuestos utiles como ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapeutico de enfermedades neurodegenerativas. - Google Patents
Compuestos utiles como ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapeutico de enfermedades neurodegenerativas.Info
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Abstract
Un derivado de imidazo[1, 2-a]-pirimidona representado por la fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o hidratos: **(Fórmula)** donde: X representa un enlace, un grupo etenileno, un grupo etilnileno, un grupo metileno opcionalmente sustituido por uno o dos grupo seleccionados de un grupo alquilo C1-6, un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C1-4 un grupo carbonilo, un átomo de oxígeno, un átomo de sulfuro, un grupo sulfonilo, un grupo sulfóxido o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C1-6; R1 representa un grupo 2, 3 ó 4-piridilo opcionalmente sustituido por un grupo un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4, o un átomo de halógeno; R2 representa un grupo alquilo C1-6, un grupo alquilo perhalogenado C1-2, un grupo alquilo halogenado C1-3, un grupo bencilo, un anillo fenilo, un anillo naftilo, un anillo 5, 6, 7, 8-tetrahidronaftilo, un anillo piridilo, un anillo indol, un anillo pirrol, un anillo tiofeno, un anillo furano o un anillo imidazol, estando el grupo bencilo y los anillos opcionalmente sustituidos por 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-6, un anillo fenilo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo perhalogenado C1-2, un grupo alquilo halogenado C1-3, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-4 un nitro, un ciano, un amino, un grupo monoalquilamino C1-5 un grupo dialquilamino C2-10, y n representa 0 a 3.
Description
Compuestos útiles como ingrediente activo de un
medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de
enfermedades neurodegenerativas.
La presente invención se refiere a compuestos
útiles como ingrediente activo de un medicamento para el
tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades
neurodegenerativas provocadas por la actividad anormal de
GSK3\beta.
GSK3\beta (glucógeno sintasa quinasa 3\beta)
es una serina/treonina quinasa dirigida por prolina que juega un
importante papel en el control del metabolismo, diferenciación y
supervivencia. Inicialmente se identificó como una enzima capaz de
fosforilar, y por lo tanto inhibir, la glucógeno sintasa.
Posteriormente se reconoció que GSK3\beta era idéntica a la
proteína tau-quinasa 1 (TPK1), una enzima que
fosforila a la proteína tau en epitopos que se ha observado también
están hiperfosforilados en la enfermedad de Alzheimer así como en
otras taupatías. Curiosamente, la fosforilación de la proteína
quinasa B (AKT) de GSK3\beta resulta en una pérdida de su
actividad quinasa y se ha hipotetizado sobre si esta inhibición
puede mediar algunos de los efectos de factores neurotróficos.
Además, la fosforilación por GSK3\beta de la
\beta-catenina, una proteína implicada en la
supervivencia celular, resulta en su degradación por una vía de
proteasoma dependiente de ubiquitinación.
Por lo tanto, parece que la inhibición de la
actividad de GSK3\beta puede resultar en actividad neurotrófica.
Por lo tanto, existen pruebas de que el litio, un inhibidor poco
competitivo de GSK3\beta, mejora la neuritogénesis de algunos
modelos y también aumenta la supervivencia neuronal, mediante la
inducción de factores de supervivencia como el Bcl-2
y la inhibición de la expresión de factores proapoptóticos tales
como P53 y Bax.
Estudios recientes han demostrado que
\beta-amiloide aumenta la actividad de
GSK3\beta y la fosforilación de la proteína tau. Además, esta
hiperfosforilación así como los efectos neurotóxicos de
\beta-amiloide son bloqueados por cloruro de
litio y por un mRNA antisentido de GSK3\beta. Estas observaciones
sugieren firmemente que GSK3\beta puede ser el vínculo entre los
dos principales procesos patológicos en la enfermedad de Alzheimer:
procesamiento anormal de la APP (proteína precursora de amiloide) y
la hiperfosforilación de la proteína tau.
A pesar de que la hiperfosforilación de tau
resulta en una destabilización del citoesqueleto neuronal, las
consecuencias patológicas de la actividad anormal de GSK3\beta
son, lo más probablemente, no solo debidas a una fosforilación
patológica de la proteína tau debido a que, como se mencionó
anteriormente, una actividad excesiva de esta quinasa puede afectar
a la supervivencia a través de la modulación de la expresión de
factores apoptóticos y antiapoptóticos. Además, se ha demostrado
que el aumento en la actividad de GSK3\beta inducido por
\beta-amiloide resulta en la fosforilación y, por
lo tanto, en la inhibición de piruvato deshidrogenasa, una enzima
fundamental en la producción de energía y en la síntesis de la
acetilcolina.
Todas estas observaciones experimentales indican
que GSK3\beta puede encontrar una aplicación en el tratamiento de
las consecuencias neuropatológicas y los déficits cognitivos y de
atención asociados a la enfermedad de Alzheimer, así como a otras
enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas. Éstas incluyen,
sin limitarse a ellas, la enfermedad de Parkinson, tauopatías (por
ej., demencia frontotemporoparietal, degeneración corticobasal,
enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva), así como
otras demencias, incluyendo la demencia vascular; ictus agudo y
otras lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por
ejemplo, degeneración macular asociada a la edad); lesiones
cerebrales y medulares; neuropatías periféricas; retinopatías y
glaucoma.
Además, GSK3\beta puede encontrar aplicación en
el tratamiento de otras enfermedades tales como: diabetes no
dependiente de insulina (tal como la diabetes de tipo II) y la
obesidad; enfermedad maníacodepresiva; esquizofrenia; alopecia;
cánceres tales como el cáncer de mama, carcinoma pulmonar de células
no pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B y muchos
tumores inducidos por virus.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar compuestos útiles como ingrediente activo de un
medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una
enfermedad provocada por la actividad anormal de GSK3R, más
particularmente de enfermedades neurodegenerativas. Más
específicamente, el objeto es proporcionar nuevos compuestos útiles
como ingrediente activo de un medicamento que permita la prevención
y/o tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como la
enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, los inventores de la
presente invención han identificado compuestos que poseen actividad
inhibitoria contra GSK3\beta. Como resultado, han descubierto que
los compuestos representados por la siguiente fórmula (I) poseían la
actividad deseada y resultaban útiles como ingrediente activo de un
medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de las
enfermedades anteriormente mencionadas.
La presente invención proporciona derivados de
imidazo[1,2-a]pirimidona
representados por la fórmula (I) o sus sales, sus solvatos o sus
hidratos;
donde;
X representa un enlace, un grupo etenileno, un
grupo etinileno, un grupo metileno opcionalmente sustituido por uno
o dos grupos seleccionados entre un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo hidroxi y un grupo alcoxi
C_{1-4}; un grupo carbonilo, un átomo de oxígeno,
un átomo de sulfuro, un grupo sulfonilo, un grupo sulfóxido o un
átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido por un grupo alquilo
C_{1-6};
R1 representa un grupo 2,3 ó
4-piridilo opcionalmente sustituido por un grupo
alquilo C_{1-6}, un grupo alcoxi
C_{1-4} o un átomo de halógeno;
R2 representa un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo alquilo perhalogenado
C_{1-2}, un grupo alquilo halogenado
C_{1-3}, un grupo bencilo, un anillo fenilo, un
anillo naftilo, un anillo 5,6,7,8-tetrahidronaftilo,
anillo piridilo, un anillo indol, un anillo pirrol, un anillo
tiofeno, un anillo furano o un anillo imidazol; el grupo bencilo o
los anillos estando opcionalmente sustituidos por 1 a 4
sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo
C_{1-6}, un anillo fenilo, un átomo de halógeno,
un grupo alquilo perhalogenado C_{1-2}, un grupo
alquilo halogenado C_{1-3}, un grupo hidroxilo,
un grupo alcoxi C_{1-4}, un nitro, un ciano, un
amino, un grupo monoalquilamino C_{1-6} o un
grupo dialquilamino C_{2-10};
y n representa 0 a 3.
Según otro aspecto de la presente invención, se
proporciona un medicamento que comprende como ingrediente activo
una sustancia seleccionada del grupo formado por los derivados de
pirimidona representados por la fórmula (I) y sus sales
fisiológicamente aceptables, así como sus solvatos e hidratos. Como
realizaciones preferidas del medicamento, se proporciona el
medicamento anteriormente mencionado utilizado para el tratamiento
preventivo y/o terapéutico de enfermedades provocadas por la
actividad anormal de GSK3\beta y el citado medicamento usado para
el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades
neurodegenerativas, así como otras enfermedades tales como:
diabetes no dependiente de insulina (tal como la diabetes de tipo
II) y obesidad; enfermedad maníacodepresiva; esquizofrenia;
alopecia; cánceres tales como el cáncer de mama, carcinoma pulmonar
de célula no pequeña, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B
y diversos tumores inducidos por virus.
Como realizaciones preferidas de la presente
invención, se proporciona el medicamento anteriormente mencionado
donde la enfermedad es una enfermedad neurodegenerativa,
seleccionada del grupo formado por enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, tauopatías (por ejemplo, demencia
frontotemporoparietal, degeneración corticobasal, enfermedad de
Pick, parálisis supranuclear progresiva), así como otros tipos de
demencia, incluyendo la demencia vascular; ictus agudo y otras
lesiones traumáticas y medulares; neuropatías periféricas;
retinopatías y glaucoma, y el medicamento anteriormente mencionado
en la forma de una composición farmacéutica que contiene la
sustancia antes mencionada como ingrediente activo junto con uno o
más aditivos farmacéuticos.
La presente invención también proporciona un
inhibidor de la actividad de GSK3\beta que comprende como
ingrediente activo una sustancia seleccionada del grupo formado por
los derivados de
imidazo[1,2-a]pirimidona de fórmula
(I) y sus sales, así como sus solvatos e hidratos.
Según otros aspectos de la presente invención, se
proporciona un método para el tratamiento preventivo y/o
terapéutico de enfermedades neurodegenerativas provocadas por la
actividad anormal de GSK3\beta, que comprende el paso de
administrar a un paciente una cantidad preventiva y/o
teraupéuticamente eficaz de una sustancia seleccionada del grupo
formado por los derivados de
imidazo[1,2-a]pirimidona de fórmula
(I) y sus sales fisiológicamente aceptables, así como sus solvatos
e hidratos; y un uso de una sustancia seleccionada del grupo formado
por derivados de pirimidona de fórmula (I) y sus sales
fisiológicamente aceptables, así como sus solvatos e hidratos para
la fabricación del medicamento anteriormente mencionado.
Según se utiliza en la presente memoria, el grupo
alquilo C_{1-6} representa un grupo alquilo
lineal o ramificado con 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, grupo
metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo
isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo
sec-butilo, grupo tert-butilo, grupo
n-pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo,
grupo 1,1-dimetilpropilo, grupo
n-hexilo, grupo isohexilo, entre otros;
El grupo alcoxi C_{1-4}
representa un grupo alquiloxi con 1 a 4 átomos de carbono, por
ejemplo, grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo
isopropoxi, grupo butoxi, grupo isobutoxi, grupo
sec-butoxi, grupo tert-butoxi,
entre otros;
El átomo de halogeno representa un átomo de
fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro;
El grupo alquilo perhalogenado
C_{1-2} representa un grupo alquilo donde todo el
hidrógeno ha sido sustituido por átomos de halogeno, por ejemplo un
CF_{3} o C_{2}F_{5};
El grupo alquilo halogenado
C_{1-3} representa un grupo alquilo donde al menos
un hidrógeno no ha sido sustituido por un átomo de halógeno;
El grupo monolalquilamino
C_{1-5} representa un grupo amino sustituido por
un grupo alquilo C_{1-5}, por ejemplo, grupo
metilamino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo
isopropilamino, grupo butilamino, grupo isobutilamino, grupo
tet-butilamino, grupo pentilamino y grupo
isopentilamino;
El grupo dialquilamino C_{2-10}
representa un grupo amino sustituido por dos grupos alquilo
C_{1-5}, por ejemplo, grupo dimetilamino, grupo
etilmetilamino, grupo dietilamino, grupo metilpropilamino y grupo
diisopropilamino;
El grupo etenileno, etinileno representan
respectivamente los siguientes grupos:
El grupo saliente representa un grupo que es
fácilmente escindindible y sustituible, dicho grupo puede ser por
ejemplo un tosilo, un mesilo, un bromuro, entre otros.
Los compuestos representados por la fórmula (I)
anteriormente mencionada pueden formar una sal. Ejemplos de la sal
incluyen, cuando existe un grupo acídico, sales de metales
alcalinos y metales alcalino-térreos tales como
litio, sodio, potasio, magnesio y calcio; sales de amonio y aminas
tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina,
diciclohexilamina, tris(hidroximetil)aminometano,
N,N-bis-(hidroxietil)piperacina,
2-amino-2-metil-1-propanol,
etanolamina, N-metilglucamina y L-glucamina;
o sales con aminoácidos básicos tales como lisina,
\delta-hidroxilisina y arginina. Las sales de
adición de base de los compuestos acídicos se preparan mediante
procedimientos estándar bien conocidos en la técnica.
Cuando existe un grupo básico, los ejemplos
incluyen sales con ácidos minerales tales como ácido hidroclórico,
ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido
fosfórico; sales con ácidos orgánicos tales como ácido
metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido
p-toluensulfónico, ácido acético, ácido propiónico,
ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido
oxálico, ácido succínico y ácido cítrico, ácido benzoico, ácido
mandélico, ácido cinámico, ácido láctico, ácido glicólico, ácido
glucurónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico y ácido salicílico;
o sales con aminoácidos acídicos tales como ácido aspártico y ácido
glutámico. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos
se preparan mediante procedimientos estándar bien conocidos en la
técnica, que incluyen, sin limitarse, disolver la base libre en una
solución de alcohol acuoso que contiene el ácido adecuado y aislar
la sal evaporando la solución, o haciendo reaccionar la base libre
y un ácido en un disolvente orgánico, en cual caso la sal se separa
directamente, o se precipita con un segundo disolvente orgánico, o
puede obtenerse mediante concentración de la solución. Los ácidos
que pueden usarse para preparar las sales de adición de ácido
incluyen preferiblemente aquéllas que producen, al combinarse con la
base libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir, sales
cuyos aniones son relativamente inocuos para el organismo animal en
dosis farmacéuticas de las sales, de modo que las propiedades
beneficiosas inherentes a la base libre no se vean comprometidas
por los efectos secundarios atribuibles a los aniones. A pesar de
que se prefieren las sales medicinalmente aceptables de los
compuestos básicos, todas las sales de adición de ácido quedan
dentro del alcance de la presente invención.
Además de los derivados de
imidazo[1,2-a]pirimidona representados
por la fórmula (I) anteriormente mencionada y sus sales, sus
solvatos e hidratos también quedan dentro del alcance de la
presente invención. Los derivados de
imidazo[1,2-a]pirimidona representados
por la fórmula (I) anteriormente mencionada pueden tener uno o más
átomos de carbono asimétricos. En cuanto a la estereoquímica de
dichos átomos de carbono asimétricos, pueden estar
independientemente en configuración (R) y (S), y el derivado de
imidazo[1,2-a]pirimidona puede existir
como estereoisómeros tales como isómeros ópticos, o
diastereoisómeros. Cualquier estereoisómero en forma pura, cualquier
mezcla de estereoisómeros, racematos entre otros, quedan dentro del
alcance de la presente invención.
En la tabla 1 a continuación se muestran ejemplos
de compuestos preferidos de la presente invención. No obstante, el
alcance de la presente invención no se limita a dichos
compuestos.
Los compuestos preferidos de la presente
invención representados por la fórmula (I) también incluyen:
- (1)
- Compuestos donde R1 representa un grupo 3- o 4-piridilo y más preferiblemente un grupo 4-piridilo, que puede estar sustituido por un grupo alquilo C_{1-2}, un grupo alcoxi C_{1-2} o un átomo de halógeno; y/o
- (2)
- X representa un enlace, un grupo etenileno, un grupo metileno opcionalmente sustituido, un grupo carbonilo, un átomo de sulfuro, un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido.
Compuestos más preferidos de la presente
invención representados por la fórmula (I) también incluyen:
- (1)
- Compuestos donde R1 representa un grupo 4-piridilo no sustituido; y/o
- (2)
- Compuestos donde R2 representa un grupo trifluorometilo, un 2,2,2-trifluoroetil, un anillo fenilo, un anillo naftilo, un anillo 5,6,7,8-tetrahidronaftilo un anillo indol, estando los anillos opcionalmente sustituidos; y/o
- (3)
- Compuestos donde X representa un grupo etenileno, un grupo metileno opcionalmente sustituido, un grupo carbonilo, un átomo de sulfuro o un átomo de oxígeno.
Compuestos especialmente preferidos de la
presente invención representados por la fórmula (I) incluyen:
1:
1-[2-(fenil)etil]-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
2:
1-[2-(1H-indol-3-il)etil]-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
3:
1-(2-fenil)propil)-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
4:
1-[3-(1H-indol-3-il)propil]-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
5:
1-[3-(4-metoxifenil)propil]-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
6:
1-[2-(fenoxi)etil]-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
7:
1-[3-(2-metoxifenil)propil]-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
8:
1-[3-(2-clorofenil)propil]-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
9:
1-[3-(2-metilfenil)propil]-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
10:
1-[2-(feniltio)etil]-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
11:
1-[3-(2,5-dimetoxifenil)propil]-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
12:
1-[3-(4-metilfenil)propil]-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
13:
1-[3-(4-trifluorometilfenil)propil]-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
14:
1-[4-(fenil)butil]-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
15:
1-[3-(fenil)propil]-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
16:
1-(2-fenil-2-oxo-etil)-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
17:
(S)1-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutil)-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
18:
1-(4,4,4-trifluorobut-2-enil)-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
19:
(R)1-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutil)-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
20:
1-(4,4,4-trifluorobut-1-enil)-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
21:
1-[2-(2,5-dimetoxifenil)etil]-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
22:
1-[3-(2-fluorofenil)propil]-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
23:
1-(3-fenil-3-oxo-propil)-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
24:
1-[3-(piridin-3-il)propil]-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
25:
(S)1-(4,4,4-trifluoro-butil)-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
26:
1-[2-(2-metoxifenil)etil]-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
27:
1-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-2-oxo-etil]-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-
ona,
ona,
28:
1-[2-(4-fenil-fenil)-2-oxo-etil]-
7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
29:
1-[2-(3-metoxifenil)-2-oxo-etil]-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
30:
1-[2-(2-naftil)-2-oxo-etil]-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
31:
1-[2-(4-metilfenil)-2-oxo-etil)-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
32:
1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxo-etil)-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
33:
1-(2-(4-clorofenil)-2-oxo-etil]-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
34:
1-(2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
35:
1-(2-naftil-2-hidroxietil)-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
36:
1-(2-(1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaft-6-il)-2-hidroxietil)-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
Como otro objeto, la presente invención se
refiere también a métodos para preparar los compuestos de
imidazo[1,2-a]pirimidona representados
por la fórmula (I) anteriormente mencionada.
Estos compuestos pueden prepararse, por ejemplo,
según los métodos explicados a continuación.
Los compuestos
imidazo[1,2-a]pirimidona representados
por la fórmula (I) anteriormente mencionada pueden prepararse según
el esquema 1.
Esquema
1
(En el esquema anterior, las definiciones de R1,
R2, X y n son las ya descritas para el compuesto de fórmula
(I)).
El derivado de
-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona
representado por la anterior fórmula (III), donde R1 significa lo
definido para el compuesto de fórmula (I), se deja reaccionar con
una base tal como hidruro de sodio, carbonato sódico o carbonato
potásico, en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida,
N-metilpirrolidina, N,N-dimetilacetamida o
cloroformo, a una temperatura adecuadadentro del intervalo de 0 a
130°C bajo aire normal, y luego con un compuesto de fórmula (II),
donde R2, X y n significan lo definido en el compuesto de fórmula
(I) y L representa un grupo saliente, para obtener el compuesto de
fórmula (I) anteriormente mencionada.
El compuesto de fórmula (III) está comercialmente
disponible o puede sintetizarse según métodos bien conocidos por un
experto en la técnica. El compuesto de fórmula (III) puede
prepararse según el método definido en el esquema 2.
\newpage
Esquema
2
(En el esquema anterior la definición de R1 es la
ya descrita).
Según este método, se deja reaccionar el
3-quetoéster de fórmula (V) con un
2-aminoimidazol de fórmula (IV). La reacción puede
llevarse a cabo en presencia de una sal de amonio tal como acetato
de amonio, en un disolvente alcohólico tal como metanol, etanol,
entre otros, o sin ellos, a una temperatura adecuada entre
25°C-140°C bajo aire normal.
Compuestos de fórmula (V) o (IV) están
comercialmente disponibles o pueden sintetizarse según métodos bien
conocidos por un experto en la técnica.
Por ejemplo, pueden preparase compuestos de
fórmula (V), donde R1 representa un grupo piridilo opcionalmente
sustituido por un grupo alquilo C_{1-4-}, un
grupo alcoxi C_{1-4} o un átomo de halógeno,
haciendo reaccionar un ácido nicotínico opcionalmente sustituido
por un grupo alquilo C_{1-4-}, un grupo alcoxi
C_{1-4} o un halógeno, con un monoéster de ácido
malónico. La reacción puede llevarse a cabo usando métodos bien
conocidos por un experto en la técnica, tal como por ejemplo en
presencia de un agente de acoplamiento tal como
1,1'-carbonilbis-1H-imidazol
en un disolvente tal como tetrahidrofurano a una temperatura entre
20 a 70°C.
En las reacciones anteriores puede ser necesario
en algunos casos la protección o desprotección de un grupo
funcional. Puede escogerse un grupo protector Pg adecuado en
función del tipo de un grupo funcional y podrá aplicarse un método
descrito en la bibliografía. Pueden hallarse ejemplos de grupos
protectores, de métodos de protección y desprotección en
Protective gropps in Organic Synthesis, Green et al.,
2ª Ed. (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York).
Los compuestos de la presente invención poseen
actividad inhibitoria contra GSK3\beta.
En consecuencia, los compuestos de la presente
invención resultan útiles como ingrediente activo para la
preparación de un medicamento que permite el tratamiento preventivo
y/o terapéutico de una enfermedad causada por la actividad anormal
del GSK3\beta y, más especialmente, de enfermedades
neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer. Además,
los compuestos de la presente invención también resultan útiles
como ingrediente activo en la preparación de un medicamento para el
tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades
neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson, taupatías
(por ej., demencia frontotemporoparietal, degeneración corticobasal,
enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva), así como
otros tipos de demencia, incluida la demencia vascular; ictus agudo
y otros tipos de lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares
(por ej., degeración macular asociada a la edad); lesiones
cerebrales y medulares; neuropatías periféricas; retinopatías y
glaucoma; así como otras enfermedades tales como la diabetes no
dependiente de insulina (tal como la diabetes de tipo II) y la
obesidad; trastorno maníacodepresivo; esquizofrenia; alopecia;
cánceres tales como el cáncer de mama, carcinoma pulmonar de célula
no pequeña, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B y muchos
tumores inducidos por virus.
Como ingrediente activo del medicamento de la
presente invención, puede usarse una sustancia seleccionada del
grupo formado por el compuesto representado en la anteriormente
mencionada fórmula (I) y sus sales farmacológicamente aceptables,
así como sus solvatos e hidratos. La sustancia, per se, puede
administrarse como el medicamento de la presente invención, no
obstante, es deseable administrar el medicamento en la forma de una
composición farmacéutica, que comprende la sustancia anteriormente
mencionada como ingrediente activo y uno o más aditivos
farmacéuticos. Como ingrediente activo del medicamento de la
presente invención, pueden combinarse dos o más de las sustancias
anteriormente mencionadas. La composición farmacéutica indicada
anteriormente puede complementarse con un ingrediente activo de
otro medicamento para el tratamiento de las enfermedades antes
mencionadas. El tipo de composición farmacéutica no está
especialmente limitado y la composición puede proporcionarse en
cualquier tipo de formulación para su administración oral o
parenteral. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede
formularse en la forma de una composición farmacéutica para su
administración oral tal como granulado, granulado fino, polvos,
cápsulas duras, cápsulas blandas, jarabes, emulsiones,
suspensiones, soluciones, entre otros, o en la forma de
composiciones farmacéuticas para su administración parenteral tales
como inyecciones para su administración intravenosa, intramuscular
o subcutánea, infusión por goteo, preparados transdérmicos,
preparados transmucosales, gotas nasales, inhalantes, supositorios,
entre otros. Las inyecciones o infusiones por goteo pueden
preparase como preparados en polvo en forma de preparados
liofilizados, y pueden utilizarse disolviéndolos justo antes de su
uso en un medio acuoso adecuado tal como suero fisiológico. Los
preparados de liberación continuada tales como los recubiertos con
un polímero pueden administrarse directamente de forma
intracerebral.
Los tipos de aditivos farmacéuticos usados en la
fabricación de la composición farmacéutica, la relación de
contenido de aditivos farmacéuticos en relación con el ingrediente
activo y los métodos para la preparación de la composición
farmacéutica pueden escogerse por los expertos en la técnica según
sea adecuado. Pueden usarse sustancias inorgánicas u orgánicas, o
bien sustancias sólidas o líquidas como aditivos farmacéuticos. Por
lo general, los aditivos farmacéuticos pueden incorporarse en una
relación desde 1% en peso a 90% en peso, en base al peso de un
ingrediente activo.
Ejemplos de excipientes usados en la preparación
de composiciones farmacéuticas sólidas incluyen, por ejemplo,
lactosa, sacarosa, almidón, talco, celulosa, dextrina, caolín,
carbonato de calcio, entre otros. Para la preparación de
composiciones líquidas para su administración oral, puede usarse un
diluyente inerte convencional tal como agua o un aceite vegetal. La
composición líquida puede contener, además del diluyente inerte,
auxiliares tales como agentes humectantes, ayudas a la suspensión,
edulcorantes, aromatizantes, colorantes y conservantes. La
composición líquida puede rellenarse en cápsulas fabricadas en un
material absorvible tal como gelatina. Ejemplos de disolventes o
medios de suspensión usados en la preparación de composiciones para
su administración parenteral, por ejemplo, inyecciones,
supositorios, incluyen agua, propilenglicol, polietilenglicol,
alcohol bencílico, oleato de etilo, lecitina, entre otros. Ejemplos
de materiales base usados para los supositorios incluyen, por
ejemplo, manteca de cacao, manteca de cacao emulsionada, lípido
láurico, witepsol.
La dosis y frecuencia de administración del
medicamento de la presente invención no están especialmente
limitados y pueden escogerse adecuadamente en función de las
condiciones tales como para el tratamiento preventivo y/o
terapéutico, tipo de enfermedad, peso corporal o edad del paciente,
gravedad de la enfermedad, entre otros. Generalmente la dosis
diaria para la administración oral en adultos sería de 0,01 a 1.000
mg (el peso de un ingrediente activo), y la dosis puede
administrarse una vez al día o varias veces al día dividida en
porciones, o bien una vez cada cierto tiempo. Cuando el medicamento
se usa como una inyección, la administración puede realizarse
preferiblemente de forma continuada o intermitente en una dosis
diaria de 0,001 a 100 mg (el peso de un ingrediente activo) a un
adulto.
La presente invención se explicará más
específicamente en referencia a los siguientes ejemplos generales,
no obstante, el alcance de la presente invención no se limita a
estos ejemplos.
(Compuesto núm. 1 de la tabla
1)
Se calentó una mezcla de 7,31 g (38 mmol) de
3-(4-piridil)-3-oxopropionato
de etilo, 5 g (38 mmol) de hemisulfato de
2-aminoimidazol y 5,86 g (76 mmol) de acetato de
amonio a 140°C durante 18 h.
La solución enfriada se trató con 30 ml de
acetonitrilo, se filtró y se añadió el precipitado a agua y se
calentó a temperatura de reflujo durante 30 min.
Se enfrió la solución resultante y se recuperó
el precipitado mediante filtración. De este modo el producto bruto
obtenido se recristalizó de etanol para obtener 3,0 g de un producto
bruto sólido gris.
Mp:
368-370°C.
Se trató una suspensión de 0,1 g (0,47 mmol) de
7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona
en 4 ml de N,N-dimetilformamida anhidra con 72 mg
(0,52 mmol) de carbonato potásico y la mezcla resultante se calentó
a 70°C durante 30 min. Se añadieron 96 mg (0,52 mmol) de bromuro de
2- (fenil)etil) y la mezcla de reacción se calentó a 130°C
durante 1 h.
La solución enfriada se trató con agua y se
extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y se evaporó
para obtener un producto bruto, que se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice, se extrajo con
diclorometano/metanol en una proporción de 100/0 a 95/5. Los 0,338 g
de producto puro obtenido en forma de base libre se disolvieron en
etanol caliente y se trataron con 1 equivalente del ácido
(Z)-but-2-enedioico.
La solución enfriada se filtró para proporcionar 0,12 g de
sólido.
Mp:
190-192°C.
\newpage
(Compuesto núm. 4 de la tabla
1)
Se añadió a una suspensión de 4,8 g (126,8 mmol)
de hidruro de litio aluminio en 240 ml de dietiléter a 0°C, a gotas
10 g (52,8 mmol) de ácido
3-(1H-indol-3-il)propanoico
disuelto en 430 ml de dietiléter y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h.
La mezcla de reacción se diluyó en 100 ml de
dietiléter a 0°C y se trató con exceso de una solución acuosa
saturada de sulfato de sodio. Se añadió más sulfato de sodio sólido
y se filtró la fase orgánica para eliminar las sales. Se evaporó el
disolvente hasta sequedad para dar 9 g (98%) de producto como un
aceite.
Se añadió a una solución de 2 g (11,41 mmol) de
3-(1H-indol-3-il)propanol
en 40 ml de dioxano a temperatura ambiente, 5,3 g (12,55 mmol) de
dibromotrifenilfosforano y la solución resultante se agitó durante
18 h. Se añadió un exceso de ciclohexano y el precipitado
resultante se filtró y se eliminó. Se evaporó el disolvente hasta
sequedad para dar 2,7 g (99%) de un aceite que se usó en el
siguiente paso sin más purificación.
Se añadió a una suspensión de 0,10 g (0,47 mmol)
de
7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona
en 3 ml de N,N dimetilformamida anhidra 0,072 mg (0,52 mmol) de
carbonato potásico y la mezcla resultante se calentó a 130°C
durante 10 min. Se añadió 0,116 g (0,52 mmol) de bromuro de
3-(1H-indol-3-il)propilo
y continuó el calentamiento durante 16 h.
La solución enfriada se trató con agua y se
extrajo con acetato de etilo y se secaron los extractos orgánicos
sobre sulfato de sodio El producto bruto se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice, se eluyó con
diclorometano/metanol/amoníaco en la proporción 90/40/1 para dar
0,11 g de producto puro.
Mp:
201-203°C.
(Compuesto núm. 10 de la tabla
1)
Se añadió a una suspensión de 0,2 g (0,94 mmol)
de
7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona
en 4,5 ml de N,N-dimetilformamida anhidra 0,169 mg
(1,23 mmol) de carbonato potásico y la mezcla resultante se calentó
a 70°C durante 20 min. Se añadieron 0,267 g (1,23 mmol de
2-bromoetilfenilsulfóxido y se prosiguió el
calentamiento a 130°C durante 1,5 h.
Se añadió agua a la solución enfriada y la
solución resultante se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron con
agua los extractos combinados y se evaporaron. El producto bruto se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyéndolo con
una mezcla de diclorometano/metanol en las proporciones 100/0 a
96/4 para obtener un compuesto puro como base libre. El compuesto se
convirtió en la sal hidroclórica al añadir ácido hidroclórico a una
solución etanólica de la base libre. Se obtuvieron 0,133 g de un
producto sólido blanco.
Mp:
219-221°C
(Compuesto núm. 6 de la tabla
1)
Se añadió a una suspensión de 0,4 g (1,88 mmol)
de
7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona
en 6 ml de N,N-dimetilformamida anhidra 0,312 g
(2,25 mmol) de carbonato potásico y la mezcla resultante se calentó
a 130°C durante 2 h.
Se añadió agua a la mezcla enfriada y se extrajo
la solución resultante con acetato de etilo. Los extractos
combinados se lavaron con agua y se evaporaron. El producto bruto
se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyéndolo
con una mezcla de diclorometano/metanol en las proporciones 100/0 a
96/4 para obtener un compuesto puro como base libre. El compuesto
producto obtenido como base libre se convirtió en la sal al
tratarlo con un equivalente del ácido
(Z)-but-2-enedióico.
Se obtuvo de este modo 0,216 g de producto final.
Mp:
158-160°C.
En la tabla 1 se proporciona una lista de
estructuras químicas y datos físicos para los compuestos de la
anteriormente mencionada fórmula (I) que ilustran la presente
invención. Los compuestos se han preparado según los métodos del
ejemplo.
En la tabla, R1 es un grupo
4-piridilo (4-pi) o un grupo
3-piridilo (3-pi), sin sustituir,
Ph representa un grupo fenilo, "S" indica la estereoquímica del
átomo de carbono y en "-" la estructura de R2 representa el
enlace unido a X.
Ejemplo de
ensayo
Pueden usarse dos protocolos diferentes.
En un primer protocolo: se incubaron 7,5 \muM
de péptido GS1 prefosforilado y 10 \muM de ATP (conteniendo
300.000 cpm de 33P-ATP) en 25 mM de tampón
Tris-HC1, pH 7,5, 0,6 mM DTT, 6 mM MgCl_{2}, 0,6
mM EGTA, 0,05 mg/ml BSA durante 1 hora a temperatura ambiente en
presencia de GSK3beta (volumen total de reacción: 100
microlitros).
En un segundo protocolo: se incubaron 4,1 \muM
de péptido GS1 prefosforilado y 42 \muM ATP (conteniendo 260.000
cpm 33P-ATP) en 80 mM Mes-NaOH, pH
6,5, 1 mM Mg acetato, 0,5 mM EGTA, 5 mM
2-mercaptoetanol, 0,02% Tween 20, tampón de
glicerol al 10% durante 2 horas a temperatura ambiente en presencia
de GSK3beta. Se solubilizaron los inhibidores en DMSO
(concentración final de disolvente en el medio de reacción 1%).
Se detuvo la reacción con 100 microlitros de una
solución obtenida de 25 g de ácido polifosfórico (P_{2}O_{5} al
85%), 126 ml 85% H_{3}PO_{4}r H_{2}O a 500 ml y luego diluida
a 1:100 antes de su uso. Entonces se transfirió un alícuota de la
mezcla de reacción a filtros de intercambio catiónico Whatman P81 y
se aclararon con la solución descrita anteriormente. Se determinó
la radioactividad 33P incorporada mediante espectrometría de
centelleo en fase líquida.
El péptido GS-1 fosforilado
poseía la siguiente secuencia:
NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH.
La actividad inhibitoria contra GSK3\beta de
los compuestos de la presente invención se expresa en IC_{50} y
como ilustración, el intervalo de IC_{50} de los compuestos de la
tabla 1 se encuentra entre 2 concentración nanomolar y 1
concentración micromolar.
\newpage
Ejemplo de
formulación
Los ingredientes indicados a continuación se
mezclaron mediante un método normal y se comprimieron mediante un
aparato convencional.
| Compuesto de Ejemplo 1 | 30 mg |
| Celulosa cristalina | 60 mg |
| Almidón de maíz | 100 mg |
| Lactosa | 200 mg |
| Estearato de magnesio | 4 mg |
Los ingredientes indicados a continuación se
mezclaron mediante un método ordinario y se rellenaron en cápsulas
blandas.
| Compuesto de Ejemplo 1 | 30 mg |
| Aceite de oliva | 300 mg |
| Lecitina | 20 mg |
Los ingredientes indicados a continuación se
mezclaron mediante un método ordinario para preparar inyecciones
contenidas en una ampolla de 1 ml.
| Compuesto de Ejemplo 1 | 30 mg |
| Cloruro sódico | 4 mg |
| Agua destilada para | 1 mg |
| inyección |
Los compuestos de la presente invención poseen
actividad inhibitoria de GSK3\beta y resultan útiles como
ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo
y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas provocadas por
la actividad anormal del GSK3\beta.
Claims (11)
1. Un derivado de
imidazo[1,2-a]-pirimidona
representado por la fórmula (I) o una de sus sales, solvatos o
hidratos:
donde:
X representa un enlace, un grupo etenileno, un
grupo etilnileno, un grupo metileno opcionalmente sustituido por
uno o dos grupo seleccionados de un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo hidroxi y un grupo alcoxi
C_{1-4} un grupo carbonilo, un átomo de oxígeno,
un átomo de sulfuro, un grupo sulfonilo, un grupo sulfóxido o un
átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido por un grupo alquilo
C_{1-6};
R1 representa un grupo 2,3 ó
4-piridilo opcionalmente sustituido por un grupo un
grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi
C_{1-4}, o un átomo de halógeno;
R2 representa un grupo alquilo
C_{1-6}, un grupo alquilo perhalogenado
C_{1-2}, un grupo alquilo halogenado
C_{1-3}, un grupo bencilo, un anillo fenilo, un
anillo naftilo, un anillo 5,6,7,8-tetrahidronaftilo,
un anillo piridilo, un anillo indol, un anillo pirrol, un anillo
tiofeno, un anillo furano o un anillo imidazol, estando el grupo
bencilo y los anillos opcionalmente sustituidos por 1 a 4
sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo
C_{1-6}, un anillo fenilo, un átomo de halógeno,
un grupo alquilo perhalogenado C_{1-2}, un grupo
alquilo halogenado C_{1-3}, un grupo hidroxilo,
un grupo alcoxi C_{1-4} un nitro, un ciano, un
amino, un grupo monoalquilamino C_{1-5} un grupo
dialquilamino C_{2-10}, y n representa 0 a 3.
2. Un derivado de
imidazo[1,2-a]-pirimidona o
una de sus sales, solvatos o hidratos, según la reivindicación 1,
donde R1 representa un grupo 4-piridilo o
3-piridilo sin sustituir.
3. Un derivado de
imidazo[1,2-a]-pirimidona o
una de sus sales, solvatos o hidratos, según la reivindicación 1 ó
2, donde R2 representa un grupo trifluorometilo, un
2,2,2-trifluoroetilo, un anillo fenilo, un anillo
naftilo, un anillo 5,6,7,8-tetrahidronaftilo o un
anillo indol, estando los anillos opcionalmente sustituidos.
4. Un derivado de pirimidona seleccionado del
grupo formado por:
1:
1-[2-(fenil)etil]-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
2:
1-[2-(1H-indol-3-il)etil]-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
3:
1-(2-fenil)propil)-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
4:
1-[3-(1H-indol-3-il)propil]-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]
pirimidin-5(1H)-ona,
5:
1-[3-(4-metoxifenil)propil]-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
6:
1-[2-(fenoxi)etil]-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
7:
1-[3-(2-metoxifenil)propil]-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
8:
1-[3-(2-clorofenil)propil]-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
9:
1-[3-(2-metilfenil)propil]-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
10:
1-[2-(feniltio)etil]-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
11:
1-[3-(2,5-dimetoxifenil)propil]-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
12:
1-[3-(4-metilfenil)propil]-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
13:
1-[3-(4-trifluorometilfenil)propil]-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
14:
1-[4-(fenil)butil]-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
15:
1-[3-(fenil)propil]-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
16:
1-(2-fenil-2-oxo-etil)-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
17:
(S)1-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutil)-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
18:
1-(4,4,4-trifluorobut-2-enil)-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
19:
(R)1-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutil)-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
20:
1-(4,4,4-trifluorobut-1-enil)-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
21:
1-[2-(2,5-dimetoxifenil)etil]-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
22:
1-[3-(2-fluorofenil)propil]-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
23:
1-(3-fenil-3-oxo-propil)-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
24:
1-[3-(piridin-3-il)propil]-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
25:
(S)1-(4,4,4-trifluoro-butil)-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
26:
1-[2-(2-metoxifenil)etil]-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
27:
1-[2-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-2-oxo-etil]-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-
ona,
ona,
28:
1-[2-(4-fenil-fenil)
-2-oxo-etil]-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
29:
1-[2-(3-metoxifenil)-2-oxo-etil]-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
30:
1-[2-(2-naftil)-2-oxo-etil]-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
31:
1-[2-(4-metilfenil)-2-oxo-etil)-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
32:
1-[2-(4-fluorofenil)-2-oxo-etil)-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
33:
1-(2-(4-clorofenil)-2-oxo-etil]-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
34:
1-(2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
35:
1-(2-naftil-2-hidroxietil)-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
36:
1-(2-(1,1,4,4-tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaft-6-il)-2-hidroxietil)-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]pirimidin-5(1H)-ona,
O una sal de esto, o un solvato de esto o un
hidrato de esto.
5. Un medicamento que comprende como ingrediente
activo una sustancia seleccionada del grupo formado por un derivado
de imidazo[1,2-a]-pirimidona
de fórmula (I) o sus sales, o un solvato, o un hidrato, según la
reivindicación 1.
6. Un inhibidor de GSK3\beta seleccionado del
grupo de un derivado de
imidazo[1,2-a]-pirimidona
representado por la fórmula (I) o sus sales, o un solvatos o un
hidratos, según la reivindicación 1.
7. Uso de un compuesto según las reivindicaciones
1 a 4 para la preparación de un medicamento para el tratamiento
preventivo y/o terapéutico de una enfermedad provocada por una
actividad anormal de GSK3\beta.
8. Uso de un compuesto según las reivindicaciones
1 a 4 para la preparación de un medicamento para el tratamiento
preventivo y/o terapéutico de una enfermedad neurodegenerativa.
9. Uso de un compuesto según la reivindicación 8,
donde la enfermedad neurodegenerativa se selecciona del grupo
formado por enfermedad de Alzehimer, enfermedad de Parkinson,
tauopatías, demencia vascular, ictus agudo, lesiones traumáticas;
accidentes cerebrovasculares, lesiones cerebrales o medulares;
neuropatías periféricas; retinopatías o glaucoma.
10. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para
el tratamiento preventivo y/o terapéutico de diabetes no
dependiente de insulina; obesidad; enfermedad maniacodepresiva;
esquizofrenia; alopecia; o cánceres.
11. Uso según la reivindicación 10, donde el
cáncer es un cáncer de mama, carcinoma pulmonar de célula no
pequeña, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B o tumores
inducidos por virus.
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