ES2338325T3 - Derivados de 6,7,8,9-tetrahidropirimido(1,2-a)pirimidin-4-ona sustituidos en 8. - Google Patents

Derivados de 6,7,8,9-tetrahidropirimido(1,2-a)pirimidin-4-ona sustituidos en 8. Download PDF

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Alistair Lochead
Mourad Saady
Franck Slowinski
Philippe Yaiche
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Abstract

Un derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) o una sal de éste, o un solvato de éste o un hidrato de éste: **(Ver fórmula)** en la que: X representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo C1-2 y un átomo de hidrógeno; Y representa un enlace, un grupo carbonilo, un grupo metileno sustituido opcionalmente con uno o dos grupos elegidos de un grupo alquilo C1-6, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-4, un grupo alquilo C1-2 perhalogenado o un grupo amino; R1 representa un anillo de 2, 3 ó 4-piridina o un anillo de 2, 4 ó 5-pirimidina, estando los anillos sustituidos opcionalmente con un grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4 o un átomo de halógeno; R2 representa un grupo fenilo o un anillo de naftaleno; estando el grupo fenilo o el anillo de naftaleno sustituidos opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6, un grupo metilendioxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-2 perhalogenado, un grupo alquilo C1-3 halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-4, un nitro, un ciano, un amino, un grupo monoalquil C1-5 amino, un grupo dialquil C2-10 amino, un grupo fenilo, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina o un anillo de azepina; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; R4 representa un grupo fenilo, un anillo de naftaleno o un grupo piridinilo, estando los grupos y el anillo sustituidos opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6, un grupo metilendioxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-2 perhalogenado, un grupo alquilo C1-3 halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-4, un nitro, un ciano, un amino, un grupo monoalquil C1-5 amino o un grupo dialquil C2-10 amino; R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un átomo de halógeno; n representa 0 a 3; y p+q=O-3.

Description

Derivados de 6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona sustituidos en 8.
Campo técnico
La presente invención se refiere a compuestos que son útiles como ingredientes activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas causadas por la actividad anormal de GSK3\beta.
Técnica Anterior
WO02/018386 y EP 1184383 describen derivados de pirimidona con actividad inhibidora de GSK 3\beta.
La GSK3\beta (glucógeno-sintasa-quinasa 3\beta) es una serina-treonina-quinasa dirigida por la prolina que desempeña un papel importante en el control del metabolismo, diferenciación y supervivencia. Se identificó inicialmente como una enzima capaz de fosforilar, y por lo tanto inhibir, la glucógeno-sintasa. Se reconoció más tarde que la GSK3\beta era idéntica a la proteína tau quinasa 1 (TPK1), una enzima que fosforila la proteína tau en epítopos que se ha encontrado también que están hiperfosforilados en la enfermedad de Alzheimer y en varias tauopatías. De modo interesante, la fosforilación de GSK3\beta por la proteína-quinasa B (AKT) da como resultado una pérdida de su actividad quinasa, y se ha planteado como hipótesis que esta inhibición puede mediar algunos de los efectos de los factores neurotróficos. Además, la fosforilación por GSK3\beta de la \beta-catenina, una proteína implicada en la supervivencia de las células, resulta en su degradación por la ruta del proteasoma dependiente de una ubiquitinilación.
Así, parece que la inhibición de la actividad de GSK3\beta puede resultar en actividad neurotrófica. En efecto, existen evidencias de que el litio, un inhibidor no competitivo de GSK3\beta, aumenta la neuritogénesis en algunos modelos y también incrementa la supervivencia neuronal, mediante la inducción de factores de supervivencia tales como Bc1-2 y la inhibición de la expresión de factores proapoptóticos tales como P53 y Bax. Estudios recientes han demostrado que el \beta-amiloide incrementa la actividad de GSK3\beta y la fosforilación de la proteína tau. Además, esta hiperfosforilación así como los efectos neurotóxicos del \beta-amiloide se bloquean por el cloruro de litio y por un ARNm antisentido de GSK3\beta. Estas observaciones sugieren claramente que la GSK3\beta puede ser la conexión entre los dos principales procesos patológicos de la enfermedad de Alzheimer: el procesamiento anormal de APP (Proteína Precursora del Amiloide) y la hiperfosforilación de la proteína tau.
Aunque la hiperfosforilación de tau resulta en una desestabilización del citoesqueleto neuronal, las consecuencias patológicas de una actividad anormal de GSK3\beta, muy probablemente no son debidas sólo a una fosforilación patológica de la proteína tau porque, como se ha mencionado antes, una actividad excesiva de esta quinasa puede afectar a la supervivencia a través de la modulación de la expresión de factores apoptóticos y antiapoptóticos. Además, se ha mostrado que el aumento de la actividad de la GSK3\beta inducido por el \beta-amiloide resulta en la fosforilación y, por tanto la inhibición, de la piruvato-deshidrogenasa, una enzima esencial en la producción de energía y en la síntesis de la acetilcolina.
Todas estas observaciones experimentales juntas indican que la GSK3\beta puede encontrar aplicación en el tratamiento de las consecuencias neuropatológicas y del déficit cognitivo y de atención asociado con la enfermedad de Alzheimer, así como otras enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas. Éstas incluyen, de manera no limitativa, la enfermedad de Parkinson, las tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporoparietal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva) y otras demencias, incluyendo la demencia vascular; ictus agudo y otras lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, la degeneración macular relacionada con la edad); traumatismos cerebrales y de la médula espinal; neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma.
Además, la GSK3\beta puede encontrar aplicación en el tratamiento de otras enfermedades tales como:
Diabetes no dependientes de insulina (tal como la diabetes tipo II) y la obesidad; enfermedad maniaco-depresiva; esquizofrenia; alopecia; cánceres tal como cáncer de mama, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B y varios tumores inducidos por virus.
Descripción de la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos útiles como ingredientes activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad causada por la actividad anormal de la GSK3\beta, más particularmente, de las enfermedades neurodegenerativas. Más específicamente, el objeto es proporcionar nuevos compuestos útiles como ingredientes activos de un medicamento que permite la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer.
Así, los inventores de la presente invención han identificado compuestos que tienen actividad inhibidora frente a GSK3\beta. Como resultado, encontraron que los compuestos representados por la siguiente fórmula (I) tenían la actividad deseada y eran útiles como ingredientes activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de las enfermedades mencionadas anteriormente.
La presente invención proporciona así derivados de pirimidona sustituidos representados por la fórmula (I) o sales de estos, solvatos de estos o hidratos de estos:
1
en la que:
X representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo C_{1-2} y un átomo de hidrógeno;
Y representa un enlace, un grupo carbonilo, un grupo metileno sustituido opcionalmente con uno o dos grupos elegidos de un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo alquilo C_{1-2} perhalogenado o un grupo amino;
R1 representa un anillo de 2, 3 ó 4-piridina o un anillo de 2, 4 ó 5-pirimidina, estando los anillos sustituidos opcionalmente con un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi C_{1-4} o un átomo de halógeno;
R2 representa un grupo fenilo o un anillo de naftaleno; estando el grupo fenilo y el anillo de naftaleno sustituidos opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo metilendioxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-2} perhalogenado, un grupo alquilo C_{1-3} halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-4}, un nitro, un ciano, un amino, un grupo monoalquil C_{1-5} amino, un grupo dialquil C_{2-10} amino, un grupo fenilo, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina o un anillo de azepina;
R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6};
R4 representa un grupo fenilo, un grupo piridinilo o un anillo de naftaleno, estando los grupos y el anillo sustituidos opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo metilendioxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-2} perhalogenado, un grupo alquilo C_{1-3} halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-4}, un nitro, un ciano, un amino, un grupo monoalquil C_{1-5} amino o un grupo dialquil C_{2-10} amino;
R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} o un átomo de halógeno; n representa 0 a 3; y p+q=0-3.
Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona un medicamento que comprende como ingrediente activo una sustancia seleccionada del grupo que consiste en los derivados de pirimidona representados por la fórmula (I) y las sales fisiológicamente aceptables de estos, y los solvatos de estos y los hidratos de estos. Como realizaciones preferidas del medicamento, se proporciona el medicamento mencionado anteriormente que se usa para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades causadas por la actividad anormal de GSK3\beta, y el medicamento mencionado anteriormente que se usa para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas y además otras enfermedades tales como: Diabetes no dependientes de insulina (tal como la diabetes tipo II) y la obesidad; enfermedad maniaco-depresiva; esquizofrenia; alopecia; cánceres tal como cáncer de mama, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B y varios tumores inducidos por virus.
Como realizaciones adicionales preferidas de la presente invención, se proporciona el medicamento mencionado anteriormente, donde las enfermedades son enfermedades neurodegenerativas y se seleccionan del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporoparietal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva) y otras demencias incluyendo la demencia vascular; ictus agudo y otras lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, la degeneración macular relacionada con la edad); traumatismos cerebrales y de la médula espinal; neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma, y el medicamento mencionado anteriormente en forma de una composición farmacéutica que contiene la sustancia anterior como ingrediente activo junto con uno o más aditivos farmacéuticos.
La presente invención proporciona además un inhibidor de la actividad de GSK3\beta que comprende como ingrediente activo una sustancia seleccionada del grupo que consiste en los derivados de pirimidona sustituidos de fórmula (I) y las sales de estos, y los solvatos de estos y los hidratos de estos.
Según aspectos adicionales de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de las enfermedades neurodegenerativas causadas por la actividad anormal de GSK3\beta, que comprende la etapa de administrar a un paciente una cantidad preventiva y/o terapéuticamente eficaz de una sustancia seleccionada del grupo que consiste en los derivados de pirimidona sustituidos de fórmula (I) y las sales fisiológicamente aceptables de estos, y los solvatos de estos y los hidratos de estos; y un uso de una sustancia seleccionada del grupo que consiste en los derivados de pirimidona sustituidos de fórmula (I) y las sales fisiológicamente aceptables de estos, los solvatos de estos y los hidratos de estos para la fabricación del medicamento mencionado anteriormente.
Como se usa en la presente memoria, el grupo alquilo C_{1-6} representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo terc-butilo, grupo n-pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo 1,1-dimetilpropilo, grupo n-hexilo, grupo isohexilo y similares;
El grupo alcoxi C_{1-4} representa un grupo alquiloxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo isopropoxi, grupo butoxi, grupo isobutoxi, grupo sec-butoxi, grupo terc-butoxi y similares;
El átomo de halógeno representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo;
El grupo alquilo C_{1-2} perhalogenado representa un grupo alquilo en el que todos los hidrógenos han sido sustituidos por un halógeno, por ejemplo un CF_{3} o C_{2}F_{5};
El grupo alquilo C_{1-3} halogenado representa un grupo alquilo en el que al menos un hidrógeno no se ha sustituido por un átomo de halógeno;
El grupo monoalquil C_{1-5} amino representa un grupo amino sustituido con un grupo alquilo C_{1-6}, por ejemplo, grupo metilamino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo isopropilamino, grupo butilamino, grupo isobutilamino, grupo terc-butilamino, grupo pentilamino y grupo isopentilamino;
El grupo dialquil C_{2-10} amino representa un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo C_{1-5}, por ejemplo, grupo dimetilamino, grupo etilmetilamino, grupo dietilamino, grupo metilpropilamino y grupo diisopropilamino;
Un grupo saliente L representa un grupo que puede separarse y reemplazarse fácilmente, pudiendo ser dicho grupo, por ejemplo, un tosilo, mesilo, bromuro y similares.
P+q= 0 a 3, indica que la adición de p y q es igual a 0, 1, 2 ó 3.
Los compuestos representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente, pueden formar una sal. Los ejemplos de la sal incluyen, cuando existe un grupo ácido, sales de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos tales como litio, sodio, potasio, magnesio, y calcio; sales de amonio y aminas tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, diciclohexilamina, tris(hidroximetil)aminometano, N,N-bis(hidroxietil)piperazina, 2-amino-2-metil-1-propanol, etanolamina, N-metilglucamina, y L-glucamina; o sales con aminoácidos básicos tales como lisina, \delta-hidroxilisina y arginina. Las sales de adición de bases de los compuestos ácidos se preparan por procedimientos estándar bien conocidos en la técnica.
Cuando existe un grupo básico, los ejemplos incluyen sales con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; sales con ácidos orgánicos tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido láctico, ácido glicólico, ácido glucurónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, y ácido salicílico; o sales con aminoácidos ácidos tales como ácido aspártico, y ácido glutámico.
Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos se preparan por procedimientos estándar bien conocidos en la técnica que incluyen, pero sin limitarse a ello, disolver la base libre en una disolución acuosa de alcohol que contiene el ácido apropiado y aislar la sal evaporando la disolución, o haciendo reaccionar la base libre y un ácido en un disolvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente, o se precipita con un segundo disolvente orgánico, o se puede obtener por concentración de la disolución. Los ácidos que se pueden usar para preparar las sales de adición de ácido incluyen preferiblemente aquellos que producen, cuando se combinan con la base libre, sales farmacéuticamente aceptables, esto es, sales cuyos aniones son relativamente inocuos para el organismo animal en dosis farmacéuticas de las sales, de forma que las propiedades beneficiosas inherentes a la base libre no están comprometidas por los efectos secundarios atribuibles a los aniones. Aunque se prefieren las sales medicinalmente aceptables de los compuestos básicos, todas las sales de adición de ácido están dentro del alcance de la presente invención.
\newpage
Además de los derivados de pirimidona sustituidos representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente y las sales de estos, sus solvatos e hidratos también están dentro del alcance de la presente invención.
Los derivados de pirimidona sustituidos representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente, pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos. En cuanto a la estereoquímica de tales átomos de carbono asimétricos, pueden ser independientemente de configuración (R) o de configuración (S), y el derivado puede existir como estereoisómero tal como isómero óptico, o diastereoisómero. Cualquier estereoisómero en forma pura, cualquier mezcla de estereoisómeros, racematos y similares están dentro del alcance de la presente invención.
Ejemplos de compuestos de la presente invención se muestran en la tabla 1 más adelante en esta memoria. Sin embargo, el alcance de la presente invención no está limitado por estos compuestos.
Una de las realizaciones de la presente invención también incluye los compuestos representados por la fórmula (I) en la que R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, n, p y q son como se definen aquí a continuación:
(1) R1 representa un anillo de 3- ó 4-piridina y más preferiblemente anillo de 4-piridinilo o un anillo de 4- ó 5-pirimidina y más preferiblemente anillo de 4-pirimidinilo, que puede estar sustituido con un grupo alquilo C_{1-2}, un grupo alcoxi C_{1-2} o un átomo de halógeno;
(2) R2 representa un grupo fenilo o un anillo de naftaleno, estando el grupo fenilo y el anillo de naftaleno sustituidos opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C_{1-3}, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-2}, un grupo fenilo, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina o un anillo de azepina;
(3) R3 representa un átomo de hidrógeno;
(4) R4 representa un grupo fenilo, un grupo piridinilo o un anillo de naftaleno;
(5) R5 representa un átomo de hidrógeno;
(6) X representa dos átomos de hidrógeno;
(7) Y representa un grupo carbonilo o un grupo metileno que está sustituido opcionalmente con uno o dos grupos elegidos de un grupo alquilo C_{1-3}, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo alquilo C_{1-2} perhalogenado, un grupo amino;
(8) n, p y q representan 0, 2 y 0, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la presente invención incluye los compuestos representados por la fórmula (I) en la que R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, n, p y q son como se definen aquí a continuación:
(1) R1 representa un anillo de 4-piridinilo o un anillo de 4-pirimidinilo, no sustituido; alternativamente R1 representa un anillo de 4-piridinilo no sustituido;
(2) R2 representa un grupo fenilo o un anillo de naftaleno, estando el grupo fenilo y el anillo de naftaleno sustituidos opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C_{1-3}, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-2}, un grupo fenilo, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina o un anillo de azepina;
(2) R3 representa un átomo de hidrógeno;
(3) R4 representa un grupo fenilo o un grupo piridinilo;
(4) R5 representa un átomo de hidrógeno;
(5) X representa dos átomos de hidrógeno;
(6) Y representa un grupo carbonilo o un grupo metileno sustituido opcionalmente con un grupo hidroxilo;
(7) n, p y q representan 0, 2 y 0, respectivamente.
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Particularmente los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I), en la que R4 es un 8-fenilo o un grupo 8-piridinilo, incluyen los compuestos de la tabla 1:
1. 1'-[(2S)-2-Hidroxi-2-fenil-etil]- 8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
2. 9-(2-Oxo-2-fenil-etil)-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
3. 9-[2-(3-Bromo-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7, 8, 9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
4. 9-[2-(4-Cloro-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
5. 9-[2-(4-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
6. 9-[2-(3-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
7. 9-[2-(4-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
8. 9-[2-(Oxo-2-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
9. 9-(2-Bifenil-4-il-2-oxo-etil)-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
10. 9-(2-Oxo-2-p-tolil-etil)-8-fenil-2-(4-piridinil)-6, 7, 8, 9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
11. 9-(2-Naftalen-2-il-2-oxo-etil)-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
12. 9-[2-(3-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
13. 9-[2-(2-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
14. 9-[(2S)-2-Oxo-2-fenil-etil]-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
15. 9-[2-(3-Bromo-fenil)-2-oxo-etil]-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
16. 9-(2-Hidroxi-2-fenil-etil)-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
17. 9-[2-(3-Bromo-fenil)-2-hidroxi-etil]-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
18. 9-[2-(3-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
19. 9-[2-Hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-8-fenil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
20. 9-(2-Hidroxi-2-p-tolil-etil)-8-fenil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
21. (-)-9-(2-Oxo-2-fenil-etil)-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
22. (+)-9-(2-Oxo-2-fenil-etil)-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
23. 9-[2-Hidroxi-2-(3-bromo-fenil)-etil]-8-fenil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
24. 9-[2-Hidroxi-2-(4-cloro-fenil)-etil]-8-fenil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
25. 9-[2-(3-Fluoro-fenil)-2-hidroxi-etil]-2,8-dipiridin-4-il-6, 7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
26. 9-[2-Hidroxi-2-(4-fluoro-fenil)-etil]-8-fenil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
27. 9-[2-Hidroxi-2-(4-fenil-fenil)-etil]-8-fenil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tefrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona; y
28. 9-[2-Hidroxi-2-naftalen-2-il-etil]-8-fenil-2-piridin-4-il-6,7, 8, 9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona.
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Como un objeto adicional, la presente invención también se refiere a métodos para preparar los compuestos de pirimidona sustituidos representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente. Estos compuestos pueden prepararse, por ejemplo, según los métodos que se explican a continuación.
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Método de preparación
Los compuestos de pirimidona sustituidos representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente, pueden prepararse según el método que se describe en el esquema 1.
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Esquema 1
2
Siguiendo este método, el derivado de pirimidona representado por la fórmula (III) anterior, en la que R1, R3, R2, R5, p y q son como se han definido para el compuesto de fórmula (l), se hace reaccionar con una base tal como hidruro de sodio, carbonato de sodio o carbonato de potasio en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilacetamida o cloroformo a una temperatura adecuada que va de 0 a 130ºC bajo aire normal, después con un compuesto de fórmula (II), en la que R2, X, Y y n son como se han definido para el compuesto de fórmula (l) y L representa un grupo saliente, preferiblemente bromuro o grupo mesilo, para obtener el compuesto de fórmula (l) mencionada anteriormente.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) en la que Y representa un grupo carbonilo pueden prepararse por oxidación de un compuesto de fórmula (I) en la que Y representa un grupo metileno sustituido con un grupo hidroxilo según métodos bien conocidos por el experto en la técnica.
El compuesto de fórmula (II) está disponible comercialmente o puede sintetizarse según métodos bien conocidos por el experto en la técnica.
El compuesto de fórmula (III) puede prepararse según el método definido en el esquema 2.
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Esquema 2
3
(En el esquema anterior L representa un grupo saliente, preferiblemente un bromuro o un grupo mesilo)
Según este método, el 3-cetoéster de fórmula (IV), en la que R1 y R5 son como se han definido para el compuesto de fórmula (I) y R es un grupo alquilo tal como, por ejemplo, metilo o etilo, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (V), en la que R3, R4, p y q son iguales que los ya descritos para el compuesto de fórmula (I). La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como carbonato de potasio, en un disolvente alcohólico tal como metanol, etanol y similares o sin disolvente, a una temperatura adecuada que va de 25º a 140ºC bajo aire normal.
Alternativamente, el compuesto de fórmula (III) en la que R5 representa un átomo de hidrógeno puede halogenarse para proporcionar compuestos de fórmula (III) en la que R5 es un átomo de halógeno tal como un átomo de bromo o un átomo de cloro. La reacción se puede llevar a cabo en un medio ácido tal como ácido acético o ácido propiónico, en presencia de bromosuccinimida o clorosuccinimida, o bromo.
Además, los compuestos de fórmula (III) en la que R5 representa un átomo de flúor pueden obtenerse por analogía con el método descrito en Tetrahedron Letters, Vol.30,No.45,p 6113-6116, 1989.
El compuesto de fórmula (IV) está disponible comercialmente o puede sintetizarse según métodos bien conocidos por el experto en la técnica.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula (IV), en la que R1 representa un anillo de piridina o un anillo de pirimidina, sustituido opcionalmente con un grupo alquilo C_{1-4}, grupo alcoxi C_{1-4} o un átomo de halógeno, se pueden preparar haciendo reaccionar respectivamente un ácido isonicotínico o un ácido pirimidincarboxílico, sustituido opcionalmente con un grupo alquilo C_{1-4}, grupo alcoxi C_{1-4} o un halógeno, con el correspondiente monoéster de ácido malónico. La reacción se puede llevar a cabo usando métodos bien conocidos por el experto en la técnica, tal como por ejemplo en presencia de un agente de acoplamiento tal como 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol en un disolvente tal como tetrahidrofurano a una temperatura que va de 20 a 70ºC.
En las reacciones anteriores, a veces puede ser necesaria la protección o desprotección de un grupo funcional. Se puede elegir un grupo protector Pg adecuado dependiendo del tipo del grupo funcional, y se puede aplicar un método descrito en la bibliografía. Ejemplos de grupos protectores, de métodos de protección y desprotección se proporcionan por ejemplo en Protective groups in Organic Synthesis Greene et al., 2a Ed. (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York).
El compuesto de fórmula (V) está disponible comercialmente o puede sintetizarse según métodos bien conocidos por el experto en la técnica.
Alternativamente, el compuesto de fórmula (V), en la que p representa 2 y q representa 0, puede prepararse según el método definido en el esquema 3.
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Esquema 3
4 
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(En el esquema anterior Pg representa un grupo protector de amino y L un grupo saliente, preferiblemente un grupo bromuro o un grupo mesilo)
Según este método, el compuesto de fórmula (VI), en la que R4 se define como para el compuesto de fórmula (I), puede obtenerse de diferentes maneras, dependiendo de R3.
El 3-aminoácido de fórmula (VI), en la que R3 es un átomo de hidrógeno, puede sintetizarse por analogía con el método descrito en Tetrahedron Letters, Vol. 43, No.11, p 1977-1981, 2002.
El 3-aminoácido de fórmula (VI), en la que R3 es un grupo alquilo C_{1-6}, puede sintetizarse por analogía con el método descrito en Journal of Organic Chemistry, Vol.56, No.1, p 4-6, 1991.
En ambos casos, es necesario un grupo protector de amino. Los ejemplos de métodos de protección y desprotección se proporcionan, por ejemplo, en Protective groups in Organic Synthesis Greene et al., 2a Ed. (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York).
Por analogía con estos métodos, los compuestos de fórmula (VII) y (VIII) pueden obtenerse por aminoprotección y el compuesto de fórmula (IX) puede obtenerse por desprotección.
Después, el compuesto de fórmula (V) puede obtenerse por ciclación, según los métodos bien conocidos por el experto en la técnica.
Alternativamente, si R3 representa H, el compuesto de fórmula (V) puede obtenerse por hidrogenación del compuesto de fórmula (X), según los métodos bien conocidos por el experto en la técnica.
El compuesto de fórmula (X) está disponible comercialmente o puede sintetizarse según los métodos bien conocidos por el experto en la técnica.
Como un objeto adicional, la presente invención también se refiere al compuesto de fórmula (III) como intermedio para preparar los compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibidora frente a GSK3\beta. Por tanto, los compuestos de la presente invención son útiles como ingredientes activos para la preparación de un medicamento, que permite el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad causada por la actividad anormal de GSK3\beta y más particularmente de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer. Además, los compuestos de la presente invención son útiles también como ingredientes activos para la preparación de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporoparietal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva) y otras demencias, incluyendo la demencia vascular; ictus agudo y otras lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, la degeneración macular relacionada con la edad); traumatismos cerebrales y de la médula espinal; neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma; y otras enfermedades tales como diabetes no dependientes de insulina (tal como la diabetes tipo II) y la obesidad; enfermedad maniaco-depresiva; esquizofrenia; alopecia; cánceres tal como cáncer de mama, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B y varios tumores inducidos por virus.
La presente invención se refiere además a un método para tratar enfermedades neurodegenerativas causadas por la actividad anormal de GSK3\beta y de las enfermedades mencionadas anteriormente, que comprende administrar a un organismo mamífero que lo necesita, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I).
Como ingrediente activo del medicamento de la presente invención, se puede usar una sustancia que se selecciona del grupo que consiste en el compuesto representado por la fórmula (I) mencionada anteriormente y las sales farmacológicamente aceptables de éste, y los solvatos de éste y los hidratos de éste. La sustancia, per se, se puede administrar como el medicamento de la presente invención, sin embargo, es deseable administrar el medicamento en forma de una composición farmacéutica que comprende la sustancia mencionada anteriormente, como ingrediente activo, y uno o más aditivos farmacéuticos. Como ingrediente activo del medicamento de la presente invención, se pueden usar en combinación dos o más de las sustancias mencionadas anteriormente. La composición farmacéutica anterior puede enriquecerse con un ingrediente activo de otro medicamento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente. El tipo de composición farmacéutica no está particularmente limitado, y la composición se puede proporcionar como cualquier formulación para administración oral o parenteral. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede ser formulada, por ejemplo, en la forma de composiciones farmacéuticas para administración oral tales como granulados, granulados finos, polvos, cápsulas duras, cápsulas blandas, jarabes, emulsiones, suspensiones, disoluciones y similares, o en la forma de composiciones farmacéuticas para administración parenteral tales como inyecciones para administración intravenosa, intramuscular, o subcutánea, perfusiones por goteo, preparaciones transdérmicas, preparaciones transmucosales, gotas nasales, inhalantes, supositorios y similares. Las inyecciones o las perfusiones por goteo se pueden preparar como preparaciones en polvo tal como en la forma de preparaciones liofilizadas, y se pueden usar disolviéndolas, justo antes de su uso, en un medio acuoso apropiado tal como disolución salina fisiológica. Las preparaciones de liberación controlada tales como las recubiertas con un polímero se pueden administrar directamente intracerebralmente.
Los expertos en la técnica pueden elegir apropiadamente los tipos de aditivos farmacéuticos usados para la fabricación de la composición farmacéutica, las relaciones del contenido de los aditivos farmacéuticos con respecto al ingrediente activo, y los métodos para preparar la composición farmacéutica. Como aditivos farmacéuticos se pueden usar sustancias inorgánicas u orgánicas, o sustancias sólidas o líquidas. Generalmente, los aditivos farmacéuticos se pueden incorporar en una relación que varía desde 1% en peso hasta 90% en peso, tomando como base el peso de un ingrediente activo.
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Los ejemplos de excipientes usados para la preparación de composiciones farmacéuticas sólidas incluyen, por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón, talco, celulosa, dextrina, caolín, carbonato de calcio y similares. Para la preparación de composiciones líquidas para administración oral, se puede usar un diluyente inerte convencional tal como agua o un aceite vegetal. La composición líquida puede contener, además del diluyente inerte, agentes auxiliares tales como agentes humectantes, auxiliares para la suspensión, edulcorantes, aromatizantes, colorantes, y conservantes. La composición líquida se puede llenar en cápsulas hechas de un material absorbible tal como gelatina. Los ejemplos de disolventes o medios de suspensión usados para la preparación de composiciones para la administración parenteral, por ejemplo, inyecciones, supositorios, incluyen agua, propilenglicol, polietilenglicol, alcohol bencílico, oleato de etilo, lecitina y similares. Los ejemplos de materiales de base usados para supositorios incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, manteca de cacao emulsionada, lípido laurico y witepsol.
La dosis y frecuencia de administración del medicamento de la presente invención no están particularmente limitadas, y pueden elegirse apropiadamente dependiendo de condiciones tales como un propósito de tratamiento preventivo y/o terapéutico, el tipo de enfermedad, el peso corporal o la edad del paciente, gravedad de la enfermedad y similares. En general, una dosis diaria para administración oral a un adulto puede ser de 0,01 a 1.000 mg (el peso de un ingrediente activo), y la dosis puede administrarse una vez al día o varias veces al día como porciones divididas, o una vez en varios días. Cuando el medicamento se usa como inyección, las administraciones pueden realizarse preferiblemente de forma continua o intermitente en una dosis diaria de 0,001 a 100 mg (peso de un ingrediente activo) a un adulto.
Ejemplos Químicos
La presente invención se explicará más específicamente con referencia a los siguientes ejemplos generales, sin embargo, el alcance de la presente invención no se limita a estos ejemplos.
Ejemplo 1
(Compuesto No. 2 de la tabla 1)
Hidrocloruro (1:1) de 9-(2-Oxo-2-fenil-etil)-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona 1.1 Hidrocloruro (1:2) de 6-Fenil-1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinamina
A una disolución de 5g (29,2 mmoles) de 2-amino-4-fenilpirimidina en 30ml de una disolución 6N de ácido clorhídrico en isopropanol se añadieron 0,1 g de catalizador de paladio sobre carbón (10% p/p).
La suspensión se hidrogenó bajo una presión 40psi a temperatura ambiente durante 3 h.
El catalizador se eliminó por filtración y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se añadió éter dietílico y la disolución resultante se volvió a filtrar y el disolvente se eliminó por evaporación bajo presión reducida para proporcionar 4,0g (55%) de compuesto como un aceite crudo que se utilizó tal cual.
1.2 8-Fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Una suspensión que contiene 4g (16,12 mmoles) de Hidrocloruro (1:2) de 6-Fenil-1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinamina, 3,11g (16,12 mmoles) de 3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato de etilo, 6,68g (48,36 mmoles) de carbonato de potasio anhidro en 50ml de etanol se puso a reflujo durante 18h.
La disolución enfriada se evaporó y el resto se trató con agua y se dejó con agitación a 0ºC durante 2h. El precipitado que se formó se recuperó por filtración y se secó a 90ºC durante 18h. Se obtuvieron así 4,80g (98%) de producto.
1.3 Hidrocloruro (1:1) de 9-(2-Oxo-2-fenil-etil)-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Una disolución de 0,3g (98 mmoles) de 8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona en 8ml de dimetilformamida anhidra se trató con 51mg (1,28 mmoles) de hidruro de sodio (60% en aceite mineral). La suspensión resultante se agitó a 0ºC durante 30min y se trató con 0,255g (1,28 mmoles) de 2-bromoacetofenona.
Después de agitar durante 18h a temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio acuoso y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo.
La purificación usando cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente que comprende diclorometano/metanol en las proporciones 99/1 a 95/5 proporcionó el producto puro que se disolvió en etanol y se trató con 1 equivalente de una disolución de ácido clorhídrico en isopropanol. La sal resultante se recristalizó desde una mezcla de isopropanol/diisopropiléter para proporcionar 0,16g (39%) de producto puro. Pf: 134-137ºC.
RMN ^{1}H (200 MHz; DMSO-d^{6}): \delta (ppm) 8,6 (d, 2H); 8,0 (d, 2H); 7,6 (d, 1 H); 7,5 (t, 2H); 7,3 (m, 5H); 6,6 (s, 1 H); 5,7 (d, 1 H); 5,1 (br s, 1 H); 4,5 (m, 2H); 3,2 (ddd, 1H); 2,2 (m, 2H).
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Ejemplo 2
(Compuesto No. 1 de la tabla 1)
Hidrocloruro (1:1) de 1'-[(2S)-2-Hidroxi-2-fenil-etil]- 8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
El producto se obtuvo por analogía con el método descrito en el ejemplo 1.3, pero reemplazando 2-bromoacetofenona por (1S)-2-cloro-1-fenil etanol.
Pf: 254-256ºC
RMN ^{1}H (200 MHz; DMSO-d^{6}): \delta (ppm) 8,9 (m, 2H); 8,3 (m, 2H); 7,5-7,1 (m, 10H); 6,6 (m, 1H); 5,3-5,0 (m, 2H); 4,6-4,0 (m, 3H); 3,2-2,7 (m, 2H); 2,5-1,8 (m, 2H).
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Ejemplo 3
(Compuesto Nº 3 de la tabla 1)
Hidrocloruro (1:1) de 9-[2-(3-Bromo-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
El producto se obtuvo por analogía con el método descrito en el ejemplo 1.3, pero reemplazando 2-bromoacetofenona por 3-bromo-(2-bromoacetofenona).
Pf: 143-145ºC
RMN ^{1}H (200 MHz; DMSO-d^{6}): \delta (ppm) 8,7 (d, 2H); 8,2-7,8 (m, 5H); 7,5-7,2 (m, 7H); 6,6 (s, 1 H); 5,7 (d, 1 H); 5,1 (br s, 1 H); 4,5 (d, 1 H); 4,3 (m, 1H); 3,2 (ddd, 1H); 2,4-2,1 (m, 2H).
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Ejemplo 4
(Compuesto No. 4 de la tabla 1)
Hidrocloruro (1:1) de 9-[2-(4-Cloro-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7, 8, 9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
El producto se obtuvo por analogía con el método descrito en el ejemplo 1.3, pero reemplazando 2-bromoacetofenona por 4-cloro-(2-bromoacetofenona).
Pf: 145-147ºC
RMN ^{1}H (200 MHz; DMSO-d^{6}): \delta (ppm) 8,7 (d, 2H); 8,1 (m, 4H); 7,6 (d, 2H); 7,4 (m, 5H) ; 6,7 (s, 1H); 5,7 (d, 1 H); 5,1 (br s, 1 H); 4,5 (d, 1 H); 4,3 (m, 1H); 3,2 (ddd, 1H); 2,4-2,1 (m, 2H).
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Ejemplo 5
(Compuesto No. 5 de la tabla 1)
Hidrocloruro (1:1) de 9-[2-(4-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6, 7,8, 9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
El producto se obtuvo por analogía con el método descrito en el ejemplo 1.3, pero reemplazando 2-bromoacetofenona por 4-fluoro-(2-bromoacetofenona).
Pf: 145-147ºC.
RMN ^{1}H (200 MHz; DMSO-d^{6}): \delta (ppm) 8,7 (d, 2H); 8,1 (m, 4H); 7,6 (m, 8H); 6,6 (s, 1 H); 5,7 (d, 1 H); 5,1 (br s, 1 H); 4,5 (m, 1H); 4,3 (br s, 1H); 3,2 (ddd, 1H); 2,4-2,1 (m, 2H).
Ejemplo 6
(Compuesto No. 6 de la tabla 1)
Hidrocloruro (1:1) de 9-[2-(3-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
El producto se obtuvo por analogía con el método descrito en el ejemplo 1.3, pero reemplazando 2-bromoacetofenona por 3-fluoro-(2-bromoacetofenona).
Pf: 167-169ºC
RMN ^{1}H (200 MHz; DMSO-d^{6}): \delta (ppm) 8,7 (d, 2H); 8,1 (d, 2H); 7,8 (m, 2H); 7,6-7,2 (m, 7H); 6,6 (s, 1 H); 5,7 (d, 1 H); 5,1 (br s, 1 H); 4,5 (d, 1 H); 4,4 (m, 1H); 3,2 (ddd, 1H); 2,4-2,1 (m, 2H).
Ejemplo 7
(Compuesto No. 7 de la tabla 1)
Hidrocloruro (1:1) de 9-[2-(4-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
El producto se obtuvo por analogía con el método descrito en el ejemplo 1.3, pero reemplazando 2-bromoacetofenona por 4-metoxi-(2-bromoacetofenona).
Pf:197-199ºC
RMN ^{1}H (200 MHz; CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,5 (d, 2H); 8,0 (d, 2H); 7,6-7,2 (m, 7H); 7,0 (d, 2H); 6,5 (s, 1 H); 5,8 (d, 1 H); 5,0 (dd, 1 H); 4,5 (m, 1H); 4,1 (d, 1H), 3,9 (s, 3H); 3,5 (ddd, 1 H); 2,6 (m, 1H); 2,3 (m, 1H).
Ejemplo 8
(Compuesto No. 8 de la tabla 1)
9-[2-(Oxo-2-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6, 7, 8, 9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
El producto se obtuvo por analogía con el método descrito en el ejemplo 1.3, pero reemplazando 2-bromoacetofenona por 4-N-pirrolidinil-(2-bromoacetofenona).
Pf:253-255ºC
RMN ^{1}H (200 MHz; CDCl_{3}) \delta (ppm) 8,5 (d, 2H); 7,9 (d, 2H); 7,6 (d, 2H); 7,5-7,3 (m, 7H); 6,6 (d, 2H); 6,4 (s, 1 H); 5,9 (d, 1 H); 5,0 (br s, 1 H); 4,5 (m, 1H); 4,1 (d, 1H); 3,6-3,3 (m, 5H); 2,6 (m, 1H); 2,3-2,0 (m, 5H).
Ejemplo 9
(Compuesto No. 9 de la tabla 1)
9-(2-Bifenil-4-il-2-oxo-etil)-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
El producto se obtuvo por analogía con el método descrito en el ejemplo 1.3, pero reemplazando 2-bromoacetofenona por 4-fenil-(2-bromoacetofenona).
Pf: 222-224ºC
RMN ^{1}H (200 MHz; CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,5 (d, 2H); 8,2 (d, 2H); 7,8-7,6 (m, 4H); 7,5-7,3 (m, 8H); 7,2 (d, 2H); 6,5 (s, 1 H); 5,9 (d, 1 H); 5,0 (br s, 1 H); 4,5 (m, 1H); 4,2 (d, 1 H); 3,6 (ddd, 1 H) ; 2,7 (m, 1H); 2,3 (m, 1H).
Ejemplo 10
(Compuesto No. 10 de la tabla 1)
9-(2-Oxo-2-p-tolil-etil)-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
El producto se obtuvo por analogía con el método descrito en el ejemplo 1.3, pero reemplazando 2-bromoacetofenona por 4-metil-(2-bromoacetofenona).
Pf: 209-211ºC
RMN ^{1}H (200 MHz; CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,5 (d, 2H); 7,9 (d, 2H); 7,6-7,2 (m, 9H); 6,5 (s, 1 H); 5,8 (d, 1 H); 4,9 (br s, 1 H); 4,5 (m, 1H); 4,1 (d, 1H), 3,6 (ddd, 1 H); 2,6 (m, 1H); 2,5 (s, 3H);2,2(m,1H).
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Ejemplo 11
(Compuesto No. 11 de la tabla 1)
9-(2-Naftalen-2-il-2-oxo-etil)-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
El producto se obtuvo por analogía con el método descrito en el ejemplo 1.3, pero reemplazando 2-bromoacetofenona por 2-bromoacetilnaftaleno.
Pf: 226-228ºC
RMN ^{1}H (200 MHz; CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,6 (s, 1H); 8,4 (d, 2H); 8,1-7,9 (m, 4H); 7,7-7,5 (m, 2H); 7,4-7,2 (m, 7H); 6,45 (s, 1 H); 6,0 (d, 1H); 5,0 (br s, 1H); 4,6 (m, 1H); 4,3 (d, 1 H); 3,6 (ddd, 1 H) ; 2,7 (m, 1H); 2,3 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12
(Compuesto No. 12 de la tabla 1)
9-[2-(3-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6, 7, 8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
El producto se obtuvo por analogía con el método descrito en el ejemplo 1.3, pero reemplazando 2-bromoacetofenona por 3-metoxi-(2-bromoacetofenona).
Pf:216-218ºC
RMN ^{1}H (200 MHz; CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,5 (d, 2H); 7,7-7,2 (m, 11 H); 6,45 (s, 1 H); 5,85 (d, 1H);4,9(brs, 1 H); 4,65 (m, 1H); 4,15 (d, 1 H); 3,85 (s, 3H); 2,55 (ddd, 1 H); 2,65 (m, 1H); 2,3 (m, 1H).
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Ejemplo 13
(Compuesto No. 13 de la tabla 1)
9-[2-(2-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
El producto se obtuvo por analogía con el método descrito en el ejemplo 1.3, pero reemplazando 2-bromoacetofenona por 2-metoxi-(2-bromoacetofenona).
Pf:142-144ºC
RMN ^{1}H (200 MHz; DMSO-d^{6}): \delta (ppm) 8,7 (d, 2H); 8,0 (d, 2H); 7,6 (m, 2H); 7,4 (m, 5H) ; 7,2 (d, 1 H); 7,1 (t, 1 H); 6,6 (s, 1 H); 5,5 (d, 1 H); 5,0 (br s, 1 H); 4,3 (d, 2H); 3,8(s,3H); 3,5(m,1 H); 3,3(ddd,1 H); 2,4-2,1 (m, 2H).
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Ejemplos 14
(Compuesto No. 14 de la tabla 1)
Hidrocloruro (1:2) de 9-[(2S)-2-Oxo-2-fenil-etil]-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona 14.1 Hidrocloruro (1:2) de 6-(4-Piridinil)-1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinamina
A una disolución de 5g (29,2 mmoles) de 2-amino-4-(4-piridinil)-pirimidina (Journal of Medicinal Chemistry (1978), 21(7), 623-8) en 30ml de una disolución 6N de ácido clorhídrico en isopropanol se añadieron 5ml de agua y 0,2g de catalizador paladio sobre carbón (10% p/p).
La suspensión se hidrogenó bajo una presión de 40psi a 50ºC de temperatura durante 8h.
\newpage
El catalizador se eliminó por filtración y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se añadió isopropanol y la disolución resultante se volvió a filtrar y el disolvente se eliminó por evaporación bajo presión reducida para proporcionar 2,0g (27%) de compuesto como un polvo blanco que se utilizó tal cual.
14.2 2,8-Dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Una suspensión que contiene 1,0g (4,01 mmoles) de dihidrocloruro de 6-(4-piridinil)-1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinamina en 30ml de etanol se trató con 1,94g (14,05 mmoles) de carbonato de potasio y se dejó con agitación durante 5min. Se añadió 1,0g (4,01 mmoles) de 3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato de etilo y la mezcla resultante se calentó a temperatura de reflujo durante 18h.
La disolución enfriada se evaporó para eliminar el disolvente y el resto se disolvió en agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se lavaron con una disolución saturada de cloruro de sodio acuoso, se secaron y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo así obtenido se purificó usando cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol/disolución acuosa de amoniaco concentrada en las proporciones 95/5/0,5 a 80/20/2. Se obtuvieron 0,26g (21%) de producto puro.
Pf: 268-270ºC.
14.3 Hidrocloruro (1:2) de 9-[(2S)-2-Oxo-2-fenil-etil]-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Una suspensión de 0,30g (0,98 mmoles) de 2,8-di-4-piridinil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona en 6ml de dimetilformamida se trató con 51 mg (1,28 mmoles) de hidruro de sodio (60% en aceite mineral) y la suspensión resultante se agitó a 35ºC durante 30min. La mezcla se enfrió hasta 0ºC y se trató con 0,235g (1,18 mmoles) de 2-bromoacetofenona y se agitó durante 4h a temperatura ambiente.
Se añadió agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se lavaron con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secaron y se evaporaron. El producto crudo así obtenido se purificó usando cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol en las proporciones 99/1 a 90/10. El producto puro obtenido se disolvió en etanol y se trató con 1 equivalente de una disolución de ácido clorhídrico en isopropanol para proporcionar la sal hidrocloruro. La sal resultante se recristalizó desde una mezcla de isopropanol/diisopropiléter para proporcionar 0,20g (48%) de producto puro.
Pf: 246-248ºC.
RMN ^{1}H (200 MHz; DMSO-d^{6}): \delta (ppm) 8,9 (d, 2H); 8,7 (d, 2H); 8,0 (m, 6H); 7,8-7,5 (m, 3H); 6,7 (s, 1H); 5,75 (d, 1H); 5,3 (br s, 1 H); 4,7 (d, 1 H); 4,5 (m, 1H); 3,1 (ddd,1 H); 2,5 (m, 2H).
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Ejemplo 15
(Compuesto No. 15 de la tabla 1)
Hidrocloruro (1:2) de 9-[2-(3-Bromo-fenil)-2-oxo-etil]-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
El producto se obtuvo por analogía con el método descrito en el ejemplo 2.3, pero reemplazando 2-bromoacetofenona por 3-bromo-(2-bromoacetofenona).
Pf: 215-217ºC
RMN ^{1}H (200 MHz; DMSO-d^{6}): \delta (ppm) 8,9 (d, 2H); 8,7 (d, 2H); 8,3-7,8 (m, 7H); 7,5 (t, 1 H); 6,7 (s, 1H); 5,75 (d, 1H); 5,3 (br s, 1H); 4,7 (d, 1 H); 4,5 (m, 1H); 3,1 (ddd,1 H); 2,5 (m, 2H).
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Ejemplo 16
(Compuesto No. 16 de la tabla 1)
Hidrocloruro (1:2) de 9-(2-Hidroxi-2-fenil-etil)-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
El producto se obtuvo por analogía con el método descrito en el ejemplo 2.3, pero reemplazando 2-bromoacetofenona por (1-S)-2-cloro-1-fenil etanol.
Pf: 204-206ºC
\newpage
RMN ^{1}H (200 MHz; DMSO-d^{6}): \delta (ppm) 9,0 (m, 2H); 8,8 (m, 2H); 8,45 (m, 2H); 7,9 (d, 1 H); 7,8-7,8(m,1 H); 7,5-7,2(m,5H); 6,8 (s, 1 H); 6.2-5. 7 (br d, 1H); 5,3-5,1(m,1H); 4,6-4,1 (m, 2H); 3,3(m,2H) ; 2,9(m,1 H); 2,5-2,2(m,2H).
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Ejemplo 17
(Compuesto No. 17 de la tabla 1)
9-[2-(3-Bromo-fenil)-2-hidroxi-etil]-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
El producto se obtuvo por analogía con el método descrito en el ejemplo 2.3, pero reemplazando 2-bromoacetofenona por 2-cloro-1-(3-bromo-fenil)-etanol.
Pf: 190-192ºC
RMN ^{1}H (200 MHz; CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,8 (d, 2H); 8,7 (d, 2H); 7,8 (m, 2H); 7,7-7,4 (m, 2H); 7,3(m,2H); 7,1 (d, 2H); 6,5 (s, 1 H); 5,2 (m, 2H); 4,8-4,4 (m, 3H); 3,2 (m, 2H); 2,3 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18
(Compuesto No. 18 de la tabla 1)
Hidrocloruro (1:2) de 9-[2-(3-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
El producto se obtuvo por analogía con el método descrito en el ejemplo 2.3, pero reemplazando 2-bromoacetofenona por 3-fluoro-(2-bromoacetofenona).
Pf: 132-134ºC
RMN ^{1}H (200 MHz; DMSO-d^{6}): \delta (ppm) 8,9 (d, 2H); 8,7 (d, 2H); 8,1 (d, 2H); 8,0 (d, 2H); 7,9-7,7(m,2H); 7,7-7,5 (m, 2H); 6,8 (s, 1 H); 5,7 (d, 2H); 5,3 (br s, 1 H); 4,7 (d, 1 H); 4,4 (m, 1H); 3,1 (ddd,1 H); 2,4(m,1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19
(Compuesto No. 19 de la tabla 1)
9-[2-Hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-8-fenil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
El producto se obtuvo por analogía con el método descrito en el ejemplo 1.3, pero reemplazando 2-bromoacetofenona por 2-cloro-1-(4-metoxi-fenil)-etanol. Pf: 150-152ºC
RMN ^{1}H (200 MHz; CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,8 (d, 2H); 7,9 (d, 2H); 7,6-7,2 (m, 6H); 7,1 (m, 2H) ; 6,9 (m, 2H); 5,3-5,0 (m, 2H); 4,8-4,4 (m, 3H); 3,8 (m, 3H); 3,4-3,0 (m, 2H); 2,4-2,0(m,2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20
(Compuesto No. 20 de la tabla 1)
9-(2-Hidroxi-2-p-tolil-etil)-8-fenil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
El producto se obtuvo por analogía con el método descrito en el ejemplo 1.3, pero reemplazando 2-bromoacetofenona por 2-cloro-1-(4-metilfenil)-etanol.
Pf: 198-200ºC
RMN ^{1}H (200 MHz; CDCl_{3}): \delta (ppm) 8,8 (d, 2H); 7,8 (d, 2H); 7,4-7,0 (m, 8H); 6,5 (s, 1 H); 5,2 (m, 1H); 4,8-4,4 (m, 5H); 3,4-3,0 (m, 2H); 2,5-2,0 (m,5H).
\newpage
Ejemplo 21
(Compuesto No. 21 de la tabla 1)
Hidrocloruro (1:2) de (-)-9-(2-Oxo-2-fenil-etil)-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona 21.1 (+)-2,8-Dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Se separaron 1,2 g (3,93 mmoles) de 2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona (compuesto No.14.2) por HPLC quiral preparativa (CHIRALPAK® AS) eluyendo con n-heptano/etanol en las proporciones 50/50 para proporcionar 0,572 g de producto puro obtenido en la forma de base libre. t_{R}: 7 min.
Pf: 235-238ºC. [\alpha]_{D}^{20} = +11,3º (c=0,44, DMSO).
21.2 Hidrocloruro (1:2) de (-)-9-(2-Oxo-2-fenil-etil)-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
El producto se obtuvo por analogía con el método descrito en el ejemplo 14.3. Pf: 225-227ºC. [\alpha]_{D}^{20} = -63,1º (c=0,356, DMSO).
RMN ^{1}H (200 MHz; DMSO-d^{6}): \delta (ppm) 8,9 (d, 2H); 8,7 (d, 2H); 8,0 (m, 6H); 7,8-7,5 (m, 3H); 6,7 (s, 1H); 5,75 (d, 1H); 5,3 (br s, 1 H); 4,7 (d, 1 H); 4,5 (m, 1H); 3,1 (ddd,1 H); 2,5 (m, 2H).
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Ejemplo 22
(Compuesto No. 22 de la tabla 1)
Hidrocloruro (1:2) de (+)-9-(2-Oxo-2-fenil-etil)-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona 22.1 (-)-2,8-Dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
Se separaron 1,2 g (3,93 mmoles) de 2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona (compuesto No.14.2) por HPLC quiral preparativa (CHIRALPAK® AS) eluyendo con n-heptano/etanol en las proporciones 50/50 para proporcionar 0,572 g de producto puro obtenido en la forma de base libre. t_{R}: 12 min.
Pf: 235-238ºC. [\alpha]_{D}^{20} = -11,5º (c=0,394, DMSO).
22.2 Hidrocloruro (1:2) de (+)-9-(2-Oxo-2-fenil-etil)-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
El producto se obtuvo por analogía con el método descrito en el ejemplo 14.3. Pf: 225-227ºC. [\alpha]_{D} ^{20} = +65,4º (c=0,521, DMSO).
RMN ^{1}H (200 MHz; DMSO-d^{6}): \delta (ppm) 8,9 (d, 2H); 8,7 (d, 2H); 8,0 (m, 6H); 7,8-7,5 (m, 3H); 6,7 (s, 1H); 5,75 (d, 1H); 5,3 (br s, 1 H); 4,7 (d, 1 H); 4,5 (m, 1H); 3,1 (ddd,1 H); 2,5 (m, 2H).
En la tabla 1 se da una lista de estructuras químicas y datos físicos de los compuestos de fórmula (I) mencionada anteriormente, que ilustran la presente invención. Los compuestos se han preparado según los métodos de los ejemplos.
En la tabla 1, R1 es un grupo pirimidin-4-ilo no sustituido o un grupo piridin-4-ilo no sustituido, p representa 2, q representa 0, Ph representa un grupo fenilo, Me representa un grupo metilo; (+) y (-) indican respectivamente un isómero dextro y levo; (S), (R) o (Rac.) indica en la columna "Y" o R4, la estereoquímica del átomo de carbono: (rac.) significa mezcla racémica; (R) significa configuración R absoluta; (S) significa configuración S absoluta.
5
6
7
8
9
10
11
12
13
Ejemplo de Ensayo Actividad inhibidora del medicamento de la presente invención frente a GSK3\beta
Se pueden usar dos protocolos diferentes.
En un primer protocolo: se incubaron péptido GS1 prefosforilado 7,5 \muM y ATP 10 \muM (que contiene 300.000 cpm de 33P-ATP) en Tris-HCl 25 mM, a pH 7,5, DTT 0,6 mM, MgCl_{2} 6 mM, EGTA 0,6 mM, 0,05 mg/ml de tampón BSA durante 1 hora a temperatura ambiente, en presencia de GSK3beta (volumen total de reacción: 100 microlitros).
En un segundo protocolo: se incubaron péptido GS1 prefosforilado 4,1 \muM y ATP 42 \muM (que contiene 260.000 cpm 33P-ATP) en Mes-NaOH 80 mM, a pH 6,5, acetato de Mg 1 mM, EGTA 0,5 mM, 2-mercaptoetanol 5 mM, Tween 20 al 0,02%, tampón de glicerol al 10% durante 2 horas a temperatura ambiente, en presencia de GSK3beta. Los inhibidores se solubilizaron en DMSO (concentración final de disolvente en el medio de reacción, 1%).
La reacción se paró con 100 microlitros de una disolución preparada con 25 g de ácido polifosfórico (P_{2}O_{5} al 85%), 126 ml de H_{3}PO_{4} al 85%, H_{2}O hasta 500 ml y después se diluyó 1:100 antes de su uso. Se transfirió entonces una alícuota de la mezcla de reacción a filtros de intercambio catiónico Whatman P81 y se lavaron con la disolución descrita anteriormente. La radiactividad 33P incorporada se determinó por espectrometría de centelleo líquido.
El péptido GS-1 fosforilado tiene la siguiente secuencia:
NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH.
La actividad inhibidora de GSK3\beta de los compuestos de la presente invención se expresa en CI_{50}, y como ilustración, el intervalo de las CI_{50} de los compuestos de la tabla 1, está entre las concentraciones 1 nanomolar a 1 micromolar.
Por ejemplo, el compuesto No. 15 de la tabla 1 muestra una CI_{50} de 0,007 \muM.
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Ejemplos de Formulación (1) Comprimidos
Los ingredientes indicados a continuación se mezclaron por un método ordinario y se comprimieron usando un aparato convencional.
14 
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(2) Cápsulas blandas
Los ingredientes indicados a continuación se mezclaron por un método ordinario y se llenaron en cápsulas blandas.
15
(1) Preparaciones parenterales
Los ingredientes indicados a continuación se mezclaron por un método ordinario para preparar inyecciones contenidas en una ampolla de 1 ml.
16 
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Aplicabilidad industrial
Los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibidora de GSK3\beta y son útiles como ingredientes activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades causadas por la actividad anormal de GSK3\beta y más particularmente de enfermedades neurodegenerativas.

Claims (12)

1. Un derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) o una sal de éste, o un solvato de éste o un hidrato de éste:
17
en la que:
X representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo C_{1-2} y un átomo de hidrógeno;
Y representa un enlace, un grupo carbonilo, un grupo metileno sustituido opcionalmente con uno o dos grupos elegidos de un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-4}, un grupo alquilo C_{1-2} perhalogenado o un grupo amino;
R1 representa un anillo de 2, 3 ó 4-piridina o un anillo de 2, 4 ó 5-pirimidina, estando los anillos sustituidos opcionalmente con un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi C_{1-4} o un átomo de halógeno;
R2 representa un grupo fenilo o un anillo de naftaleno; estando el grupo fenilo o el anillo de naftaleno sustituidos opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo metilendioxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-2} perhalogenado, un grupo alquilo C_{1-3} halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-4}, un nitro, un ciano, un amino, un grupo monoalquil C_{1-5} amino, un grupo dialquil C_{2-10} amino, un grupo fenilo, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina o un anillo de azepina;
R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-6};
R4 representa un grupo fenilo, un anillo de naftaleno o un grupo piridinilo, estando los grupos y el anillo sustituidos opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo metilendioxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-2} perhalogenado, un grupo alquilo C_{1-3} halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-4}, un nitro, un ciano, un amino, un grupo monoalquil C_{1-5} amino o un grupo dialquil C_{2-10} amino;
R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} o un átomo de halógeno;
n representa 0 a 3; y p+q=O-3.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un derivado de pirimidona o una sal de éste, o un solvato de éste o un hidrato de éste según la reivindicación 1, en el que R4 representa un grupo fenilo o un grupo piridinilo.
3. Un derivado de pirimidona o una sal de éste, o un solvato de éste o un hidrato de éste según la reivindicación 1 ó 2, en el que
\bullet R1 representa un anillo de 4-piridinilo o un anillo de 4-pirimidinilo no sustituido;
\bullet R2 representa un grupo fenilo o un anillo de naftaleno, estando el grupo fenilo y el anillo de naftaleno sustituidos opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C_{1-3}, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-2}, un grupo fenilo, un anillo de pirrolidina, un anillo de piperidina o un anillo de azepina;
\bullet R3 representa un átomo de hidrógeno;
\bullet R4 representa un grupo fenilo o un grupo piridinilo;
\bullet R5 representa un átomo de hidrógeno;
\bullet X representa dos átomos de hidrógeno;
\bullet Y representa un grupo carbonilo o un grupo metileno sustituido opcionalmente con un grupo hidroxilo; y
\bullet n, p y q representan 0, 2 y 0, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un derivado de pirimidona que se selecciona del grupo que consiste en:
\bullet 1'-[(2S)-2-Hidroxi-2-fenil-etil]- 8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet 9-(2-Oxo-2-fenil-etil)-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet 9-[2-(3-Bromo-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet 9-[2-(4-Cloro-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet 9-[2-(4-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet 9-[2-(3-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet 9-[2-(4-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet 9-[2-(Oxo-2-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet 9-(2-Bifenil-4-il-2-oxo-etil)-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet 9-(2-Oxo-2-p-tolil-etil)-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet 9-(2-Naftalen-2-il-2-oxo-etil)-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
\bullet 9-[2-(3-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet 9-[2-(2-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-8,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet 9-[(2S)-2-Oxo-2-fenil-etil]-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet 9-[2-(3-Bromo-fenil)-2-oxo-etil]-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet 9-(2-Hidroxi-2-fenil-etil)-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet 9-[2-(3-Bromo-fenil)-2-hidroxi-etil]-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet 9-[2-(3-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet 9-[2-Hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-8-fenil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet 9-(2-Hidroxi-2-p-tolil-etil)-8-fenil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet (-)-9-(2-Oxo-2-fenil-etil)-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
\bullet (+)-9-(2-Oxo-2-fenil-etil)-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona
\bullet 9-[2-Hidroxi-2-(3-bromo-fenil)-etil]-8-fenil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet 9-[2-Hidroxi-2-(4-cloro-fenil)-etil]-8-fenil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet 9-[2-(3-Fluoro-fenil)-2-hidroxi-etil]-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet 9-[2-Hidroxi-2-(4-fluoro-fenil)-etil]-8-fenil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona
\bullet 9-[2-Hidroxi-2-(4-fenil-fenil)-etil]-8-fenil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona; y
\bullet 9-[2-Hidroxi-2-naftalen-2-il-etil]-8-fenil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona; o una sal de estos, o un solvato de estos o un hidrato de estos.
\newpage
5. Un compuesto de fórmula (III)
18
en la que R1, R3, R4, R5, p y q son como se han definido para el compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un medicamento que comprende como ingrediente activo una sustancia seleccionada del grupo que consiste en un derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) o una sal de éste, o un solvato de éste o un hidrato de éste según la reivindicación 1.
7. Un inhibidor de GSK3\beta seleccionado del grupo de un derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) o una sal de éste, o un solvato de éste o un hidrato de éste según la reivindicación 1.
8. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad causada por la actividad anormal de GSK3\beta.
9. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad neurodegenerativa.
10. Uso de un compuesto según la reivindicación 9, en el que la enfermedad neurodegenerativa se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, tauopatías, demencia vascular; ictus agudo, lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares, traumatismo cerebral, traumatismo de la médula espinal; neuropatías periféricas; retinopatías o glaucoma.
11. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de la diabetes no dependiente de insulina; obesidad; enfermedad maniaco-depresiva; esquizofrenia; alopecia; o cánceres.
12. Uso según la reivindicación 11 en el que el cáncer es cáncer de mama, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B o tumores inducidos por virus.
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