PT1608654E

PT1608654E - Derivados de 8-substituídos-6,7,8,9-tetra-hidropirimido(1,2- a)pirimidin-4-ona

Info

Publication number: PT1608654E
Application number: PT04721906T
Authority: PT
Inventors: Alistair Lochead; Philippe Yaiche; Mourad Saady; Franck Slowinski
Original assignee: Sanofi Aventis; Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 2003-03-21
Filing date: 2004-03-19
Publication date: 2010-03-05
Also published as: KR101070149B1; EP1460075A1; TW200504070A; HK1086012A1; CN100358897C; JP4572195B2; ZA200507487B; WO2004082577A3; TWI330186B; AU2004222596B2; IL170680A; US7247638B2; AR043658A1; ES2338325T3; EP1608654B1; CN1784408A; DE602004024770D1; PL1608654T3; US20060035885A1; EA200501315A1

Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE 8-SOBSTITUÍDOS-6,7,8,9-TETRA-HIDROPIRIMIDO(1,2- A)PIRIMIDIN—4-ONA"

Campo Técnico A presente invenção refere-se a compostos que são úteis como um ingrediente activo de um medicamento para o tratamento preventivo e/ou terapêutico de doenças neurodegenerativas provocadas pela actividade anormal de 63Κ3β. Técnica Antecedente

Os documentos W002/018386 e EP 1184383 revelam derivados de pirimidona com actividade inibidora da ΰ3Κ3β. A GSK^ (cinase 3β de glicogénio sintetase) é uma cinase de treonina, serina direccionada para a prolina que tem uma função importante no controlo do metabolismo, diferenciação e sobrevivência. Foi inicialmente identificada como uma enzima capaz de fosforilar e, por sua vez, inibir a glicogénio sintetase. Foi mais tarde reconhecido que a GSK3p era idêntica à proteína cinase tau 1 (TPKl), uma enzima que fosforila a proteína tau em epitopos que são também encontrados hiperfosforilados na doença de Alzheimer e em várias taupatias. De um modo interessante, a fosforilação pela proteína cinase B (AKT) da GSK3p resulta na perda da sua actividade de cinase e 1 tem sido colocada a hipótese que esta inibição pode mediar algum dos efeitos de factores neurotróficos. Além disso, a fosforilação da β-catenina pela GSK3p, uma proteína envolvida na sobrevivência celular, resulta na sua degradação por uma via de proteossoma dependente de ubiquitinilação.

Assim, parece que a inibição da actividade da GSK3p pode resultar em actividade neurotrófica. De facto, existe uma evidência de que o lítio, um inibidor não competitivo da GSK3p, potência a neuritogénese em alguns modelos e aumenta, também, a sobrevivência neuronal, através da indução de factores de sobrevivência, tais como o Bcl-2 e a inibição da expressão de factores proapoptóticos, tais como ο P53 e Bax. Estudos recentes demonstraram que o β-amilóide aumenta a actividade da 6εκ3β e a fosforilação da proteína tau. Além disso, esta hiperfosforilação, bem como os efeitos neurotóxicos da β-amilóide são bloqueados pelo cloreto de lítio e por um RNAm anti-sentido de ΰ3Κ3β. Estas observações sugerem fortemente que a ΰΞΚ3β pode ser a ligação entre os dois processos patológicos principais na doença de Alzheimer: processamento anormal de APP (Proteína Precursora do Amilóide) e hiperfosforilação da proteína tau.

Embora a hiperfosforilação da tau resulte numa destabilização do citoesqueleto neuronal, as consequências patológicas da actividade anormal da ΰΞΚ3β não são, muito provavelmente, só devidas a uma fosforilação patológica da proteína tau porque, como mencionado acima, uma actividade excessiva desta cinase pode afectar a sobrevivência através de modulação da expressão de factores apoptóticos e antiapoptóticos. Além disso, foi demonstrado que o aumento da actividade da ΰΞΚ3β induzido pela β-amilóide resulta na 2 na inibição da piruvato fosforilação e, por sua vez, desidrogenase, uma enzima fundamental na produção de energia e síntese de acetilcolina.

Todas juntas, estas observações experimentais indicam que a GSK3p pode ter aplicação no tratamento das consequências neuropatológicas e dos défices cognitivos e de atenção associados com a doença de Alzheimer, bem como outras doenças neurodegenerativas agudas e crónicas. Estas incluem, de um modo não limitante, doença de Parkinson, tauopatias (e. g., demência frontotemporoparietal, degeneração corticobasal, doença de Pick, paralisia supranuclear progressiva) e outras demências incluindo demência vascular; acidente vascular cerebral agudo e outras lesões traumáticas; acidentes cerebrovasculares (e. g., degeneração macular relacionada com o envelhecimento); trauma cerebral e da espinal medula; neuropatias periféricas; retinopatias e glaucoma.

Além disso, a GSK3p pode ter aplicação no tratamento de outras doenças, tais como:

Diabetes não dependente de insulina (tal como diabetes tipo II) e obesidade; doença depressiva maníaca; esquizofrenia; alopecia; cancros, tais como cancro da mama, carcinoma das células pequenas do pulmão, cancro da tiróide, leucemia das células T ou B e vários tumores induzidos por vírus.

Divulgação da invenção

Um objectivo da presente invenção é proporcionar compostos úteis como um ingrediente activo de um medicamento para o 3 tratamento preventivo e/ou terapêutico de uma doença provocada pela actividade anormal da 6εκ3β, de um modo mais particular, de doenças neurodegenerativas. Mais especificamente, o objectivo é proporcionar novos compostos úteis como um ingrediente activo de um medicamento que permita a prevenção e/ou tratamento de doenças neurodegenerativas, tais como doença de Alzheimer.

Assim, o requerente da presente invenção identificou compostos que possuem actividade inibidora contra a GSK3p. Como resultado, verificaram que os compostos representados pela seguinte fórmula (I) têm a actividade desejada e foram úteis como um ingrediente activo de um medicamento para o tratamento preventivo e/ou terapêutico das doenças mencionadas acima. A presente invenção proporciona, assim, derivados de pirimidona substituídos, representados pela fórmula (I), ou seus sais, ou seus solvatos ou seus hidratos: R1

(I) R3 R4 em que: X representa dois átomos de hidrogénio, um átomo de enxofre, um átomo de oxigénio ou um grupo alquiloCi_2 e um átomo de hidrogénio; 4 Y representa uma ligação, um grupo carbonilo, um grupo metileno, opcionalmente substituído por um ou dois grupos escolhidos de um grupo alquiloCi_6, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxiloCi_4, um grupo alquiloCi_2 per-halogenado ou um grupo amino; RI representa um anel 2, 3 ou 4-piridina ou um anel 2, 4 ou 5-pirimidina, sendo os anéis opcionalmente substituídos por um grupo alquiloCi_4, um grupo alcoxiloCi_4 ou um átomo de halogéneo; R2 representa um grupo fenilo ou um anel naftaleno; sendo o anel fenilo e o anel naftaleno opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes seleccionados de um grupo alquiloCi-6, um grupo metilenodioxilo, um átomo de halogéneo, um grupo alquiloCi_2 per-halogenado, um grupo alquiloCi_3 halogenado, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxiloCi-4f um nitro, um ciano, um amino, um grupo monoalquilCi_5amino, um grupo dialquilC2_i0amino, um grupo fenilo, um grupo pirrolidina, um anel piperidina ou um anel azepina; R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-6,· R4 representa um grupo fenilo, um grupo piridinilo ou um anel naftaleno, sendo os grupos e o anel opcionalmente substituídos por 1 a 4 substituintes seleccionados de um grupo alquiloCi-6, um grupo metilenodioxilo, um átomo de halogéneo, um grupo alquiloCi_2 per-halogenado, um grupo alquiloCi_3 halogenado, um grupo hidroxilo, um grupo 5 alcoxiloCi-o um nitro, um ciano, um amino, um grupo monoalquilCi_5amino ou um grupo dialquilC2-ioamino; R5 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquiloCi_6 ou um átomo de halogéneo; n representa 0 a 3; e p+q=0-3.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, é proporcionado um medicamento compreendendo, como um ingrediente activo, uma substância seleccionada do grupo consistindo dos derivados de pirimidona representados pela fórmula (I) e os seus sais fisiologicamente aceitáveis e os seus solvatos e os seus hidratos. Como formas de realização preferidas do medicamento, são proporcionados o medicamento referido acima que é utilizado para o tratamento preventivo e/ou terapêutico de doenças provocadas pela actividade anormal da GSK3p e o medicamento mencionado acima que é utilizado para o tratamento preventivo e/ou terapêutico de doenças neurodegenerativas e, além disso, outras doenças, tais como: Diabetes não dependente de insulina (tal como a diabetes do tipo II) e obesidade; doença maniaco-depressiva; esquizofrenia; alopecia; cancros, tais como cancro da mama, carcinoma das não pequenas células do pulmão, cancro da tiróide, leucemia das células T ou B e vários tumores induzidos por vírus.

Como formas de realização preferidas adicionais da presente invenção, são proporcionados o medicamento mencionado acima, em que as doenças são doenças neurodegenerativas e são seleccionadas do grupo consistindo de doença de Alzheimer, doença de Parkinson, tauopatias (e. g., demência frontotemporoparietal, degeneração corticobasal, doença de Pick, paralisia supranuclear progressiva) e outras demências incluindo demência vascular; acidente vascular cerebral agudo e outras lesões traumáticas; acidentes cerebrovasculares (e. g., 6 degeneração macular relacionada com a idade); trauma cerebral e da espinal medula; neuropatias periféricas; retinopatias e glaucoma, e o medicamento mencionado acima na forma de composição farmacêutica contendo a substância acima, como um ingrediente activo, em conjunto com um ou mais aditivos farmacêuticos. A presente invenção proporciona, também, um inibidor da actividade da GSK3p, compreendendo, como um ingrediente activo, uma substância seleccionada do grupo consistindo dos derivados de pirimidona substituídos de fórmula (I) e os seus sais e os seus solvatos e os seus hidratos.

De acordo com outros aspectos da presente invenção, é proporcionado um método para o tratamento preventivo e/ou terapêutico de doenças neurodegenerativas provocadas pela actividade anormal da GSK3p, que compreende o passo de administrar, a um doente, uma quantidade preventivamente e/ou terapeuticamente eficaz de uma substância seleccionada do grupo consistindo dos derivados de pirimidona substituídos de fórmula (I) e os seus sais fisiologicamente aceitáveis e os seus solvatos e os seus hidratos; e uma utilização de uma substância seleccionada do grupo consistindo dos derivados de pirimidona substituídos de fórmula (I) e os seus sais fisiologicamente aceitáveis, e os seus solvatos e os seus hidratos, para a preparação do medicamento mencionado acima.

Como aqui utilizado, o grupo alquiloCi_6 representa um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo terc-butilo, grupo n-pentilo, grupo isopentilo, grupo 7 neopentilo, grupo 1,1-dimetilpropilo, grupo n-hexilo, grupo iso-hexilo e semelhantes; 0 grupo alcoxiloCi-4 representa um grupo alquiloxilo com 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, grupo metoxilo, grupo etoxilo, grupo propoxilo, grupo isopropoxilo, grupo butoxilo, grupo isobutoxilo, grupo sec-butoxilo, grupo terc-butoxilo e semelhantes; 0 átomo de halogéneo representa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo; 0 grupo alquiloCi_2 per-halogenado representa um grupo alquilo, em que 0 hidrogénio foi substituído por um halogéneo, por exemplo, um CF3 ou C2F5; 0 grupo alquiloCi_3 halogenado representa um grupo alquilo, em que, pelo menos, um hidrogénio não foi substituído por um átomo de halogéneo; 0 grupo monoalquilCi_5amino representa um grupo amino substituído por um grupo alquiloCi-6, por exemplo, grupo metilamino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo isopropilamino, grupo butilamino, grupo isobutilamino, grupo tert-butilamino, grupo pentilamino e grupo isopentilamino; 0 grupo dialquilC2_i0amino representa um grupo amino substituído por dois grupos alquiloCi-5, por exemplo, grupo dimetilamino, grupo etilmetilamino, grupo dietilamino, grupo metilpropilamino e grupo diisopropilamino;

Um grupo de saída L representa um grupo que pode ser facilmente clivado e substituído, um tal grupo pode ser, por exemplo, um tosilo, um mesilo, um brometo e semelhantes. P+q= 0 a 3, indica que a adição de p e q é igual a 0, 1, 2 ou 3.

Os compostos representados pela fórmula (I) mencionada acima, podem formar um sal. Exemplos do sal incluem, quando existe um grupo acídico, sais de metais alcalinos e metais alcalino terroso, tais como lítio, sódio, potássio, magnésio e cálcio; sais de amónia e aminas, tais como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, diciclo-hexilamina, tris(hidroximetil)aminometano, Ν,Ν-bis(hidroxietil)piperazina, 2-amino-2-metil-l-propanol, etanolamina, N-metilglucamina e L-glucamina; ou sais com aminoácidos básicos, tais como lisina, δ-hidroxilisina e arginina. Os sais de adição de base dos compostos acídicos são preparados através de processos convencionais bem conhecidos na técnica.

Quando existe um grupo básico, os exemplos incluem sais com ácidos minerais, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; sais com ácidos orgânicos, tais como ácido metanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido oxálico, ácido succinico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido mandélico, ácido cinâmico, ácido láctico, ácido glicólico, ácido glucurónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico e ácido salicílico; ou sais com aminoácidos acídicos, tais como ácido aspártico e ácido glutâmico. 9

Os sais de adição de ácido dos compostos básicos são preparados através de processos convencionais bem conhecidos na técnica que incluem, mas não estão limitados a dissolver a base livre numa solução aquosa de álcool contendo o ácido apropriado e isolar o sal por evaporação da solução ou por reacção da base livre e um ácido num solvente orgânico, em cujo caso, o sal se separa directamente ou é precipitado com um segundo solvente orgânico, ou pode se obtido por concentração da solução. Os ácidos podem ser utilizados para preparar os sais de adição de ácidos incluem, de um modo preferido, aqueles que produzem, quando combinados com a base livre, sais farmaceuticamente aceitáveis, isto é, sais cujos aniões são relativamente inócuos para o organismo animal em doses farmacêuticas dos sais, de modo a que as propriedades benéficas inerentes na base livre não sejam comprometidas pelos efeitos secundários atribuídos aos aniões. Embora os sais medicamente aceitáveis dos compostos básicos sejam preferidos, todos os sais de adição de ácido estão dentro do âmbito da presente invenção.

Para além dos derivados de pirimidona substituídos representados pela fórmula (I) mencionada acima e seus sais, os seus solvatos e hidratos também estão dentro do âmbito da presente invenção.

Os derivados de pirimidona substituídos, representados pela fórmula (I) mencionada acima, podem ter um ou mais átomos de carbono assimétricos. Relativamente à estereoquímica de tais átomos de carbono assimétricos, esta pode estar independentemente na configuração (R) e (S) e o derivado pode existir como estereoisómeros, tais como isómeros ópticos ou diastereoisómeros. Quaisquer estereoisómeros na forma pura, 10 quaisquer misturas de estereoisómeros, racematos e semelhantes estão dentro do âmbito da presente invenção.

Exemplos dos compostos da presente invenção são apresentados na tabela 1, aqui de seguida. No entanto, o âmbito da presente invenção não está limitado por estes compostos.

Uma das formas de realização da presente invenção inclui, também, compostos representados pela fórmula (I), em que Rl, R2, R3, R4, R5, x, Y, n, p e q são como aqui definidos: (1) Rl representa um anel 3- ou 4-piridina e, de um modo mais preferido, anel 4-piridinilo ou um anel 4- ou 5-pirimidina e, de um modo mais preferido, anel 4-pirimidinilo, que pode ser substituído por um grupo alquiloCi_2f um grupo alcoxiloCi_2 ou um grupo halogéneo; (2) R2 representa um grupo fenilo ou um anel naftaleno, sendo o grupo fenilo e o anel naftaleno opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes seleccionados de um grupo alquiloCi_3, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxiloCi-2, um grupo fenilo, um anel pirrolidina, anel piperidina ou um anel azepina; (3) R3 representa um átomo de hidrogénio; (4) R4 representa um grupo fenilo, um grupo piridinilo ou um anel naftaleno; (5) R5 representa um átomo de hidrogénio; (6) X representa dois átomos de hidrogénio; 11 (7) Y representa um grupo carbonilo ou grupo metileno, sendo opcionalmente substituído por um ou dois grupos escolhidos de um grupo alquiloCi-3, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxiloCi-4, um grupo alquiloCi_2 per-halogenado, um grupo amino; (8) n, p e q representam 0, 2 e 0, respectivamente.

Outra forma de realização da presente invenção inclui compostos representados pela fórmula (I), em que Rl, R2, R3, R4, R5, X, Y, n, p e q são como aqui definidos: (1) Rl representa um anel 4-piridinilo ou anel 4-pirimidinilo não substituído; alternativamente, Rl representa um anel 4-piridinilo não substituído; (2) R2 representa um grupo fenilo ou um anel naftaleno, sendo o grupo fenilo e o anel naftaleno opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes seleccionados de um grupo alquiloCi_3, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxiloCi-2, um grupo fenilo, um anel pirrolidina, um anel piperidina ou um anel azepina; (2) R3 representa um átomo de hidrogénio; (3) R4 representa um grupo fenilo ou um grupo piridinilo; (4) R5 representa um átomo de hidrogénio; (5) X representa dois átomos de hidrogénio; 12 (6) Y representa um grupo carbonilo ou um grupo metileno, opcionalmente substituído por um grupo hidroxilo; (7) n, p e q representa 0, 2 e 0, respectivamente.

Os compostos particulares da presente invenção representados pela fórmula (I), em que R4 é um grupo 8-fenilo ou 8-piridinilo, incluem os compostos da tabela 1: 1. 1' — [ (2S)-2-Hidroxi-2-fenil-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin- 4-ona 2. 9-(2-Oxo-2-fenil-etil)-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona 3. 9-[2-(3-Bromo-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2- (4-piridinil)-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona 4. 9- [2-(4-Cloro-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8, 9-tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona 5. 9-[2-(4-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona 6. 9-[2-(3-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7, 8, 9-tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona 13 7. 9-[2-(4-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin 4-ona 8 . 9-[2-(Oxo-2-(4-pirrolidin-l-il-fenil)-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirimido[1,2— a]pirimidin-4-ona 9. 9-(2-Bifenil-4-il-2-oxo-etil)-8-fenil-2-(4-piridinil)- 6.7.8, 9-tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona 10. 9-(2-Oxo-2-p-tolil-etil)-8-fenil-2-(4-piridinil)- 6.7.8.9- tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona 11. 9-(2-Naftalen-2-il-2-oxo-etil)-8-fenil-2-(4-piridinil) 6.7.8.9- tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona 12 . 9-[2-(3-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin 4-ona 13.9- [2-(2-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin 4-ona 14. 9- [ (2S)-2-Oxo-2-fenil-etil]-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9 tetra-hidro-4H-pirimido[1, 2-a]pirimidin-4-ona 15. 9-[2-(3-Bromo-fenil)-2-oxo-etil]-2,8-dipiridin-4-il- 6.7.8, 9-tetra-hidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona 14 16. 9-(2-Hidroxi-2-fenil-etil)-2,8-dipiridin-4-il-6, 7, 8,9-tetra-hidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona 17. 9-[2-(3-Bromo-fenil)-2-hidroxi-etil]-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona 18. 9-[2-(3-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona 19. 9-[2-Hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-8-fenil-2-piridina-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[1,2-a]pirimidin 4-ona 20. 9-(2-Hidroxi-2-p-tolil-etil)-8-fenil-2-piridina-4-il-6,7,8, 9-tetra-hidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona 21. (-)-9-(2-Oxo-2-fenil-etil)-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9- tetra-hidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona 22. ( + )-9-(2-Oxo-2-fenil-etil)-2,8-dipiridin-4-il-6, 7, 8, 9-tetra-hidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidina-4-ona 23. 9-[2-Hidroxi-2-(3-bromo-fenil)-etil]-8-fenil-2-piridina-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[1,2-a]pirimidin 4-ona 24. 9-[2-Hidroxi-2-(4-cloro-fenil)-etil]-8-fenil-2-piridina-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[1,2-a]pirimidin 4-ona 25. 9-[2-(3-Fluoro-fenil)-2-hidroxi-etil]-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona 15 26. 9-[2-Hidroxi-2-(4-fluoro-fenil)-etil]-8-fenil-2-piridina-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona 27. 9- [2-Hidroxi-2-(4-fenil-fenil)-etil]-8-fenil-2-piridina-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[1, 2-a]pirimidin-4-ona; e 28. 9-[2-Hidroxi-2-naftalen-2-il-etil]-8-fenil-2-piridina-4-Í1-6, 7,8, 9-tetra-hidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona.

Como um objectivo adicional, a presente invenção compreende, também, métodos para preparar os compostos pirimidona substituídos representados pela fórmula (I) mencionada acima. Estes compostos podem ser preparados, por exemplo, de acordo com os métodos explicados abaixo. Método de preparação

Os compostos de pirimidona substituídos representados pela fórmula (I) mencionada acima, podem ser preparados de acordo com o método descrito no esquema 1.

X

R3 R4 (III) R3 R4 (D

Esquema 1 16

Seguindo este método, o derivado de pirimidinona representado pela fórmula (III) acima, em que Rl, R3, R2, R5, p e q são como definido para o composto de fórmula (I), é deixado reagir com uma base, tal como hidreto de sódio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio num solvente, tal como N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, N, N-dimetilacetamida ou clorofórmio, a uma temperatura adequada variando desde 0 a 130 °C sob ar convencional, depois, com um composto de fórmula (li), em que R2, X, Y e n são como definidos para o composto de fórmula (I) e L representa um grupo de saida, de um modo preferido, um grupo bromo ou mesilo, para obter o composto da fórmula (I) mencionada acima.

Os compostos alternativos de fórmula (I), em que Y representa um grupo carbonilo, podem ser preparados por oxidação de um composto de fórmula (I), em que Y representa um grupo metileno substituído por um grupo hidroxilo, de acordo com métodos bem conhecidos por um especialista na técnica. O composto de fórmula (II) está disponível comercialmente ou pode ser sintetizado de acordo com métodos bem conhecidos pelos especialistas na técnica. O composto de fórmula (III) pode ser preparado de acordo com o método definido no esquema 2. 17

(IV) (III)

Esquema 2 (No esquema acima, L representa um grupo de partida, de um modo preferido, um grupo bromo ou mesilo)

De acordo com este método, o 3-cetoéster de fórmula (IV), em que Rl e R5 são como definido para o composto de fórmula (I) e R é um grupo alquilo, tal como, por exemplo, metilo ou etilo, é deixado reagir com um composto de fórmula (V), em que R3, R4, p e q são iguais aos já descritos para o composto de fórmula (I) . A reacção pode ser efectuada na presença de uma base, tal como carbonato de potássio, num solvente alcoólico, tal como metanol, etanol e semelhantes ou sem, a uma temperatura adequada variando desde 25 ° a 140 °C, sob ar convencional.

Alternativamente, o composto de fórmula (III), em que R5 representa um átomo de hidrogénio, pode ser halogenado de modo a proporcionar compostos de fórmula (III), em que R5 é um átomo de halogéneo, tal como um átomo de bromo ou um átomo de cloro. A reacção pode ser efectuada num meio acídico, tais como ácido acético ou ácido propiónico, na presença de bromossuccinimida ou clorosuccimida ou bromo.

Além disso, os compostos de fórmula (III), em que R5 representa um átomo de flúor, podem ser obtidos por analogia ao 18 método descrito em Tetrahedron Letters, Vol. 30, N° 45, páginas 6113-6116, 1989. O composto de fórmula (IV) está disponível comercialmente ou pode ser sintetizado de acordo com os métodos bem conhecidos pelo especialista na técnica.

Por exemplo, os compostos de fórmula (IV), em que RI representa um anel piridina ou um anel pirimidina, opcionalmente substituído por um grupo alquiloCi-4, grupo alcoxiloCi_4 ou um átomo de halogéneo, podem ser preparados, respectivamente, por reacção de um ácido isonicotinico ou um ácido pirimidina-carboxilico opcionalmente substituído por um grupo alquiloCi-4, grupo alcoxiloCi-4 ou um halogéneo, com o monoéster do ácido malónico correspondente. A reacção pode ser efectuada utilizando métodos bem conhecidos pelo especialista na técnica, tal como, por exemplo, na presença de um agente de junção, tal como 1,1'-carbonilbis-lH-imidazole, num solvente, tal como o tetra-hidrofurano, a uma temperatura variando desde 20 a 70 °C.

Nas reacções acima, a protecção ou desprotecção de um grupo funcional pode, por vezes, ser necessária. Um grupo de protecção adequado Pg pode ser escolhido dependendo do tipo de grupo funcional e pode ser aplicado um método descrito na literatura. Exemplos de grupos de protecção, de métodos protecção e desprotecção, são proporcionados, por exemplo, em Protective groups in Organic Synthesis Greene et al., 2a Ed. (John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque). O composto de fórmula (V) está disponível comercialmente ou pode ser sintetizado de acordo com métodos bem conhecidos pelo especialista na técnica. 19

Alternativamente, o composto de fórmula (V), em que p representa 2 e q representa 0, pode ser preparado de acordo com o método definido no esquema 3. NH„

1 N^N i)Protecção da amina ... ._ NH2 O ii) Redução NHR9 R4^[>^OH -~R4 R3

R4

NH, HN" R4' R3 (V) iii)Introdução de um grupo de saída ' 0 Ciclização

Esquema 3 (No esquema acima, Pg representa um grupo de protecção amino e L um grupo de saida, de um modo preferido, um grupo brometo ou grupo mesilo)

De acordo com este método, o composto de fórmula (VI), em que R4 é definido como para o composto de fórmula (I), pode ser obtido através de diferentes maneiras, dependendo do R3. O 3-aminoácido de fórmula (VI), em que R3 é um átomo de hidrogénio, pode ser sintetizado por analogia ao método descrito em Tetrahedron Letters, Vol. 43, N° 11, pp 1977-1981, 2002. O 3-aminoácido de fórmula (VI), em que R3 é um grupo alquiloCi-6, pode ser sintetizado por analogia ao método descrito 20 em Journal of Organic Chemistry, Vol. 56, N° 1, páginas 4-6, 1991.

Em ambos os casos, é necessário um grupo de protecção amino. São apresentados exemplos de métodos de protecção e desprotecção, por exemplo, em Protective groups in Organic Synthesis Greene et al., 2a Ed. (John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque).

Por analogia a estes métodos, os compostos de fórmula (vil) e (VIII) podem ser obtidos por aminoprotecção e o composto de fórmula (IX) pode ser obtido por desprotecção.

Depois, o composto de fórmula (V) pode ser obtido por ciclização, de acordo com métodos bem conhecidos pelo especialista na técnica.

Alternativamente, se R3 representa Η, o composto de fórmula (V) pode ser obtido por hidrogenação do composto de fórmula (X), de acordo com métodos bem conhecidos pelo especialista na técnica. 0 composto de fórmula (X) está disponível comercialmente ou pode ser sintetizado de acordo com métodos bem conhecidos pelo especialista na técnica.

Como um objectivo adiconal, a presente invenção refere-se, também, ao composto de fórmula (III), como intermediário para preparar compostos de fórmula (I).

Os compostos da presente invenção têm actividade inibidora contra a 03Κ3β. Consequentemente, os compostos da presente 21 invenção são úteis como um ingrediente activo para a preparação de um medicamento, que permite o tratamento preventivo e/ou terapêutico de uma doença provocada pela actividade anormal da GSK3p e, de um modo mais particular, de doenças neurodegenerativas, tal como a doença de Alzheimer. Além disso, os compostos da presente invenção são também úteis como um ingrediente activo para a preparação de um medicamento para o tratamento preventivo e/ou terapêutico de doenças neurodegenerativas, tais como doença de Parkinson, tauopatias (e. g., demência frontotemporoparietal, degeneração corticobasal, doença de Pick, paralisia supranuclear progressiva) e outras demências, incluindo demência vascular; acidente vascular cerebral agudo e outras lesões traumáticas; acidentes cerebrovasculares (e. g., degeneração macular relacionada com a idade); trauma cerebral e da espinal medula; neuropatias periféricas; retinopatias e glaucoma; e outras doenças, tais como diabetes não dependente de insulina (tal como diabetes do tipo II) e obesidade; doença maníaco-depressiva; esquizofrenia; alopecia; cancros, tais como cancro da mama, carcinoma das não pequenas células do pulmão, cancro da tiróide, leucemia das células T ou B e vários tumores induzidos por vírus. A presente invenção refere-se, também, a um método para o tratamento de doenças neurodegenerativas provocadas pela actividade anormal da GSK3p e das doenças mencionadas acima, que compreende administrar, a um organismo mamífero com essa necessidade, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I).

Como um ingrediente activo do medicamento da presente invenção, pode ser utilizada uma substância que é seleccionada 22 do grupo consistindo do composto representado pela fórmula (I) mencionada acima e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e seus solvatos e seus hidratos. A substância, per se, pode ser administrada como o medicamento da presente invenção, no entanto, é desejável administrar o medicamento numa forma de uma composição farmacêutica que compreende a substância mencionada acima como um ingrediente activo e um ou mais aditivos farmacêuticos. Como o ingrediente activo do medicamento da presente invenção, podem ser utilizadas em combinação duas ou mais das substâncias mencionadas acima. A composição farmacêutica acima pode ser suplementada com um ingrediente activo de outro medicamento para o tratamento das doenças mencionadas acima. 0 tipo de composição farmacêutica não está particularmente limitado e a composição pode ser proporcionada como qualquer formulação para administração oral ou parentérica. Por exemplo, a composição farmacêutica pode ser formulada, por exemplo, na forma de composições farmacêuticas para administração oral, tais como grânulos, grânulos finos, pós, cápsulas duras, cápsulas moles, xaropes, emulsões, suspensões, soluções e semelhantes ou na forma de composições farmacêuticas para administrações parentéricas, tais como injecções para administração intravenosa, intramuscular ou subcutânea, infusões de gota, preparações transdérmicas, preparações transmucosais, gotas nasais, inaladores, supositórios e semelhantes. As injecções ou infusões de gota podem ser preparadas como preparações em pó, tais como na forma de preparações liofilizadas e podem ser utilizadas por dissolução, imediatamente antes da utilização, num meio aquoso apropriado, tal como solução salina fisiológica. As preparações de libertação sustida, tais como aquelas revestidas com um polímero, podem ser administradas directamente intracerebralmente. 23

Podem ser apropriadamente escolhidos pelos especialistas na técnica os tipos de aditivos farmacêuticos para a preparação da composição farmacêutica, proporções em conteúdo dos aditivos farmacêuticos relativamente ao ingrediente activo e métodos para preparar uma composição farmacêutica. As substâncias inorgânicas ou orgânicas, ou substâncias sólidas ou liquidas, podem ser utilizadas como aditivos farmacêuticos. Geralmente, os aditivos farmacêuticos podem ser incorporados numa proporção a variar de 1% em peso a 90% em peso, com base no peso de um ingrediente activo.

Exemplos de excipientes utilizados para a preparação de composições farmacêuticas sólidas incluem, por exemplo, lactose, sacarose, amido, talco, celulose, dextrina, caolina, carbonato de cálcio e semelhantes. Para a preparação de composições liquidas para administração oral, pode ser utilizado um diluente inerte convencional, tal como água ou um óleo vegetal. A composição liquida pode conter, além do diluente inerte, auxiliares, tais como agentes humidificantes, auxiliares de suspensão, adoçantes, aromáticos, corantes e conservantes. A composição líquida pode ser colocada em cápsulas preparadas a partir de um material absorvente, tal como gelatina. Exemplos de solventes ou meios de suspensão utilizados para a preparação de composições para administração parentérica, e. g., injecções, supositórios, incluem água, propilenoglicol, polietilenoglicol, álcool benzílico, oleato de etilo, lecitina e semelhantes. Exemplos de materiais de base utilizados para supositórios incluem, por exemplo, manteiga de cacau, manteiga de cacau emulsionada, lípido laurico, witepsol. 24 A dose e frequência de administração do medicamento da presente invenção não estão particularmente limitadas e podem ser escolhidas apropriadamente, dependendo da patologia, tal como um objectivo de tratamento preventivo e/ou terapêutico, um tipo de doença, o peso corporal ou a idade de um doente, gravidade de uma doença e semelhantes. Geralmente, uma dose diária, para administração oral a um adulto, pode ser de 0,01 a 1000 mg (o peso de um ingrediente activo) e a dose pode ser administrada uma vez por dia ou várias vezes por dia, divida em porções, ou uma vez durante vários dias. Quando o medicamento é utilizado como uma injecção, as administrações podem, de um modo preferido, ser efectuadas continuamente ou intermitentemente numa dose diária de 0,001 a 100 mg (o peso de um ingrediente activo) a um adulto.

Exemplos Químicos A presente invenção irá ser explicada mais especificamente com referência aos seguintes exemplos gerais, no entanto, o âmbito da presente invenção não está limitado a estes exemplos.

Exemplo 1 (Composto N° 2 da tabela 1)

Cloridrato de 9-(2-oxo-2-fenil-etil)-8-fenil-2-(4- piridinil)-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona (1:1) 1.1 Cloridrato de 6-fenil-l,4,5,6-tetra-hidro-2-pirimidinamina (1:2) 25 A uma solução de 5 g (29,2 mmoles) de 2-amino-4-fenilpirimidina em 30 mL de uma solução de ácido clorídrico 6 N em isopropanol, foi adicionada 0,1 g de catalisador de paládio em carbono (10% p/p). A suspensão foi hidrogenada sob 40 psi de pressão, à temperatura ambiente durante 3 h. 0 catalisador foi removido por filtração e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Foi adicionado éter dietílico e a solução resultante foi novamente filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida, para proporcionar 4,0 g (55%) do composto como um óleo em bruto que foi utilizado como tal. 1.2 8-Fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona

Uma suspensão contendo 4 g (16,12 mmoles) de Cloridrato de 6-fenil-1,4,5,6-tetra-hidro-2-pirimidinamina (1:2), 3,11 g (16,12 mmoles) de 3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato de etilo, 6,68 g (48,36 mmoles) de carbonato de potássio anidro em 50 mL de etanol, foi submetido a refluxo durante 18 h. A solução arrefecida foi evaporada e o resíduo foi tratado com água e deixado a agitar a 0 °C, durante 2 h. O precipitado que se formou foi recuperado por filtração e seco a 90 °C, durante 18 h. Foram assim obtidas 4,80 g (98%) de produto. 26 1.3 Cloridrato de 9-(2-oxo-2-fenil-etil)-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (1:1)

Uma solução de 0,3 g (98 mmoles) de 8-fenil-2-(4-piridinil)-6, 7, 8, 9-tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona em 8 mL de dimetilformamida anidra, foi tratada com 51 mg (1,28 mmoles) de hidreto de sódio (60% em óleo mineral). A suspensão resultante foi agitada a 0 °C, durante 30 min e, depois, foi tratada com 0,255 g (1,28 mmoles) de 2-bromoacetofenona.

Após agitação, durante 18 h, à temperatura ambiente, foi adicionada água e a mistura reaccional foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e foi evaporada sob pressão reduzida para proporcionar o produto em bruto. A purificação utilizando cromatografia em silica gel, eluida com um gradiente compreendendo diclorometano/metanol nas proporções 99/1 a 95/5, proporcionou um produto puro que foi dissolvido em etanol e tratado com 1 equivalente de uma solução de ácido clorídrico em isopropanol. O sal resultante foi recristalizado a partir de uma mistura de isopropanol/diispropiléter, para proporcionar 0,16 g (39%) de produto puro. P.f.: 134-137 °C. RMN de (200 MHz; DMSO-d6) : δ (ppm) 8,6 (d, 2H) ; 8,0 (d, 2H); 7,6 (d, 1H) ; 7,5 (t, 2H) ; 7,3 (m, 5H) ; 6,6 (s, 1 H) ; 5,7 (d, 1H); 5,1 (br s, 1H); 4,5 (m, 2H); 3,2 (ddd, 1H); 2,2 (m, 2H). 27

Exemplo 2 (Composto N° 1 da tabela 1)

Cloridrato de 1[ (2S)-2-hidroxi-2-fenil-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7, 8, 9-tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (1:1) 0 produto foi obtido por analogia com o método descrito no exemplo 1.3, mas substituindo a 2-bromoacetofenona por (IS)-2-cloro-l-feniletanol.

P.f.: 254-256 °C RMN ΧΗ (200 MHz; DMSO-d6) : δ (ppm) 8,9 (m, 2H) ; 8,3 (m, 2H) ; 7,5-7,1 (m, 10H); 6,6 (m, 1H); 5,3-5,0 (m, 2H); 4,6-4,0 (m, 3H); 3,2-2,7 (m, 2H); 2,5-1,8 (m, 2H).

Exemplo 3 (Composto N° 3 da tabela 1)

Cloridrato de 9-[2-(3-bromo-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (1:1) O produto foi obtido por analogia com o método descrito no exemplo 1.3, mas substituindo a 2-bromoacetofenona por 3-bromo-(2-bromoacetofenona)

P.f.: 143-145 °C RMN de XH (200 MHz; DMSO-d6): δ (ppm) 8,7 (d, 2H) ; 8,2-7,8 (m, 5H) ; 7,5-7,2 (m, 7H) ; 6,6 (s, 1H) ; 5,7 (d, 1H) ; 5,1 (br s, 1H) ; 4,5 (d, 1H); 4,3 (m, 1H); 3,2 (ddd, 1H); 2,4-2,1 (m, 2H). 28

Exemplo 4 (Composto N° 4 da tabela 1)

Cloridrato de 9-[2-(4-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,1,8,9-tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (1:1) 0 produto foi obtido por analogia com o método descrito no exemplo 1.3, mas substituindo a 2-bromoacetofenona por 4-cloro-(2-bromoacetofenona)

P.f.:145-147 °C RMN de *Η (200 MHz; DMSO-d6) : δ (ppm) 8,7 (d, 2H) ; 8,1 (m, 4H) ; 7,6 (d, 2H) ; 7,4 (m, 5H) ; 6,7 (s, 1H) ; 5,7 (d, 1H) ; 5,1 (br s, 1H); 4,5 (d, 1H); 4,3 (m, 1H); 3,2 (ddd, 1H); 2,4-2,1 (m, 2H).

Exemplo 5 (Composto N° 5 da tabela 1)

Cloridrato de 9-[2-(4-fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidina-4-ona (1:1) O produto foi obtido por analogia com o método descrito no exemplo 1.3, mas substituindo a 2-bromoacetofenona por 4-fluoro-(2-bromoacetofenona) P.f.: 145-147 °c. 29 RMN de XH (200 MHz; DMSO-d6) : δ (ppm) 8,7 (d, 2H) ; 8,1 (m, 4H) ; 7,6 (m, 8H) ; 6,6 (s, 1H) ; 5,7 (d, 1H) ; 5,1 (br s, 1H) ; 4,5 (m, 1H); 4,3 (br s, 1H); 3,2 (ddd, 1H) ; 2,4-2,1 (m, 2H) .

Exemplo 6 (Composto N° 6 da tabela 1)

Cloridrato de 9-[2-(3—fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (1:1) O produto foi obtido por analogia com o método descrito no exemplo 1.3, mas substituindo a 2-bromoacetofenona por 3-fluoro-(2-bromoacetofenona)

P.f.: 167-169 °C RMN de 1ti (200 MHz ; DMSO-d6): δ (ppm) 8,7 (d, 2H) ; 8,1 (d, 2H); 7,8 (m, 2H); 7,6-7,2 (m, 7H); 6,6 (s, 1H); 5,7 (d, 1H); 5,1 (br s, 1H); 4,5 (d, 1H) ; 4,4 (m, 1H) ; 3,2 (ddd, 1H) ; 2,4-2,1 (m, 2H) .

Exemplo 7 (Composto N° 7 da tabela 1)

Cloridrato de 9-[2-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidina-4-ona (1:1) O produto foi obtido por analogia com o método descrito no exemplo 1.3, mas substituindo a 2-bromoacetofenona por 4-metoxi-(2-bromoacetofenona) 30

P.f.: 197-199 °C RMN de XH (200 MHz ; CDC13) : δ (ppm) 8,5 (d, 2H) ; 8,0 (d, 2H) ; 7,6-7,2 (m, 7H); 7,0 (d, 2H); 6,5 (s, 1H); 5,8 (d, 1H); 5,0 (dd, 1H) ; 4,5 (m, 1H); 4,1 (d, 1H); 3,9 (s, 3H); 3,5 (ddd, 1 H) ; 2,6 (m, 1H); 2,3 (m, 1H).

Exemplo 8 (Composto N° 8 da tabela 1) 9-[2-(Oxo-2-(4-pirrolidin-l-il-fenil)-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidina-4-ona O produto foi obtido por analogia com o método descrito no exemplo 1.3, mas substituindo a 2-bromoacetofenona por 4-N-pirrolidinil-(2-bromoacetofenona)

P.f . : 253-255 °C RMN de XH (200 MHz; CDCI3) δ (ppm) 8,5 (d, 2H); 7,9 (d, 2H); 7,6 (d, 2H); 7,5-7,3 (m, 7 H); 6,6 (d, 2H) ; 6,4 (s, 1H); 5,9 (d, 1H); 5, 0 (br s, 1H) ; 4,5 (m, 1H); 4,1 (d, 1H); 3,6-3,3 (m, 5 H) ; 2,6 (m, 1H); 2,3-2,0 (m, 5H) . 31

Exemplo 9 (Composto N° 9 da tabela 1) 9-(2-Bifeni1-4-il-2-oxo-etil)-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8, 9-tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona 0 produto foi obtido por analogia com o método descrito no exemplo 1.3, mas substituindo a 2-bromoacetofenona por 4-fenil-(2-bromoacetofenona)

P.f.: 222-224 °C RMN de (200 MHz; CDC13) : δ (ppm) 8,5 (d, 2H) ; 8,2 (d, 2H) ; 7,8-7,6 (m, 4H) ; 7,5-7,3 (m,8H); 7,2 (d, 2H) ; 6,5 (s, 1H) ; 5,9 (d, 1H) ; 5,0 (br s, 1H) ; 4,5 (m, 1H) ; 4,2 (d, 1H) ; 3,6 (ddd, 1H); 2,7 (m, 1H); 2,3 (m, 1H).

Exemplo 10 (Composto N° 10 da tabela 1) 9-(2-Oxo-2-p-tolil-etil)-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona O produto foi obtido por analogia com o método descrito no exemplo, 1.3, mas substituindo a 2-bromoacetofenona por 4-metil-(2-bromoacetofenona).

P.f . : 209-211 °C RMN de XH (200 MHz; CDC13) : δ (ppm) 8,5 (d, 2H) ; 7.9 (d, 2H) ; 7,6-7,2 (m, 9H) ; 6,5 (s, 1H) ; 5,8 (d, 1H) ; 4,9 (br s, 1H) ; 4,5 (m, 1H); 4,1 (d, 1H) ; 3,6 (ddd, 1H) ; 2,6 (m, 1H) ; 2,5 (s, 3H) ; 2,2 (m, 1H). 32

Exemplo 11 (Composto N° 11 da tabela 1) 9-(2-Naftalen-2-il-2-oxo-etil)-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,1,8,9-tetra-hidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona 0 produto foi obtido por analogia com o método descrito no exemplo 1.3, mas substituindo a 2-bromoacetofenona por 2-bromoacetilnaftaleno.

P.f . : 226-228 °C RMN de (200 MHz; CDCI3) : δ (ppm) 8,6 (s, 1H); 8,4 (d, 2H) ; 8,1- 7,9 (m, 4H); 7,7- -7,5 (m, 2H); 7,4-7,2 (m, 7H); 6,45 (s, 1H); 6,0 (d, 1H) ; 5,0 (br s, 1H); 4,6 (m, 1H); 4,3 (d, 1H); 3,6 (ddd, 1 H) ; 2 ,7 ( m, 1H); 2, 3 (m, 1H) .

Exemplo 12 (Composto N° 12 da tabela 1) 9-[2-(3-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,1,8, 9-tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona 0 produto foi obtido por analogia com o método descrito no exemplo 1.3, mas substituindo a 2-bromoacetofenona por 3-metoxi-(2-bromoacetofenona).

P.f. : 216-218 °C RMN de XH (200 MHz; CDCI3) : δ (ppm) 8,5 (d, 2H) ; 1,1-1,2 (m, 11H) ; 6,45 (s, 1H) ; 5,85 (d, 1H); 4,9 (brs, 1H) ; 4,65 (m, 1H) ; 33 4,15 (d, 1H); 3,85 (s, 3H) ; 2,55 (ddd, 1H) ; 2,65 (m, 1H) ; 2,3 (m, 1H) .

Exemplo 13 (Composto N° 13 da tabela 1) 9-[2-(2-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8, 9-tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidina-4-ona 0 produto foi obtido por analogia com o método descrito no exemplo 1.3, mas substituindo a 2-bromoacetofenona por 2-metoxi-(2-bromoacetofenona).

P.f.: 142-144 °C RMN de (200 MHz; DMSO- d6): δ (ppm) CO -J (d, 2H) CO o (d, 2H); 7,6 (m, 2H); 7,4 (m, 5H) ; 7,2 (d, , 1H); : 7,1 (t, 1H) ; 6,6 (s, 1H); 5,5 (d, 1H); 5,0 (br s , 1H) ; 4,3 (d, 2H); 3, 8 (s, 3H) ; 3,5 (m, 1H); 3,3 (ddd, 1H); 2,4-2,1 (m, 2H) .

Exemplos 14 (Composto N° 14 da tabela 1)

Cloridrato de 9-[ (2S)-2-oxo-2-fenil-etil]-2,8-dipiridin-4-il-6, 7, 8,9-tetra-hidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona (1:2) 14.1 Cloridrato de 6-(4-piridinil)-1,4,5,6-tetra-hidro-2-pirimidinamina (1:2) A uma solução de 5 g (29,2 mmoles) de 2-amino-4-(4-piridinil)-pirimidina (Journal of Medicinal Chemistry (1978), 21(7), 623-8) em 30 mL de uma solução de ácido clorídrico 6 N em 34 isopropanol foram adicionados 5 mL de água e 0,2 g de catalisador de paládio em carbono (10% p/p). A suspensão foi hidrogenada sob pressão de 40 psi a uma temperatura de 50 °C durante 8 h. O catalisador foi removido por filtração e o solvente evaporado sob pressão reduzida. Foi adicionado isopropanol e a solução resultante foi novamente filtrada e o solvente removido por evaporação sob pressão reduzida para proporcionar 2,0 g (27%) do composto como um pó branco que foi utilizado como tal. 14.2 2,8-Dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona

Uma suspensão contendo 1,0 g (4,01 mmoles) de dicloridrato de 6-(4-piridinil)-1,4,5,6-tetra-hidro-2-pirimidinamina em 30 mL de etanol foi tratada com 1,94 g (14,05 mmoles) de carbonato de potássio e deixada a agitar durante 5 min. Foi adicionada 1,0 g (4,01 mmoles) de 3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato de etilo e a mistura resultante foi aquecida à temperatura de refluxo, durante 18 h. A solução arrefecida foi evaporada para remover o solvente e o resíduo foi dissolvido em água e extraído com diclorometano. Os extractos orgânicos foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto em bruto, assim obtido, foi purificado utilizando cromatografia em sílica gel, eluída com um gradiente de diclorometano/metanol/solução aquosa de amónia 35 concentrada nas proporções 95/5/0,5 a 80/20/2, foram obtidas 0,26 g (21%) do produto puro. P.f. : 268-270 °C. 14.3 Cloridrato de 9-[ (2S)-2-oxo-2-fenil-etil]-2,8- dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona (1:2)

Uma suspensão de 0,30 g (0,98 mmole) de 2,8-di-4-piridinil-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona em 6 mL de dimetilformamida foi tratada com 51 mg (1,28 mmole) de hidreto de sódio (60% em óleo mineral) e a suspensão resultante agitada, a 35 °C, durante 30 min. A mistura foi depois arrefecida para O o O (D foi tratada com 0, 235 g (1/ 18 mmole) de 2-bromoacetofenona e agitada durante 4 h, à temperatura ambiente. Foi adicionada água e a mistura foi extraída com diclorometano. Os extractos orgânicos foram lavados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos e evaporados. 0 produto em bruto, assim obtido, foi purificado utilizando cromatografia em silica gel, eluida com um gradiente de diclorometano/metanol nas proporções de 99/1 a 90/10. O produto puro assim obtido foi depois dissolvido em etanol e tratado com 1 equivalente de uma solução de ácido clorídrico em isopropanol, para proporcionar o sal de cloridrato. O sal resultante foi recristalizado a partir de uma mistura de isopropanol/éter diispropílico, para proporcionar 0,20 g (48%) do produto puro. P.f.: 246-248 °C. 36 RMN de XH (200 MHz; DMSO-d6) : δ (ppm) 8,9 (d, 2H) ; 8,7 (d, 2H) ; 8,0 (m, 6H); 7,8-7,5 (m, 3H) ; 6,7 (s, 1H) ; 5,75 (d, 1H) ; 5,3 (br s, 1H); 4,7 (d, 1H); 4,5 (m, 1H); 3,1 (ddd, 1H); 2,5 (m, 2H).

Exemplo 15 (Composto N° 15 da tabela 1)

Cloridrato de 9-[2-(3-bromo-fenil)-2-oxo-etil]-2, 8- dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (1:2) O produto foi obtido por analogia com o método descrito no exemplo 2.3, mas substituindo a 2-bromoacetofenona por 3-bromo-(2-bromoacetofenona).

P.f.: 215-217 °C RMN de :Η (200 MHz; DMSO-d6): δ (ppm) 8,9 (d, 2H; 8,7 (d, 2H) ; 8,3-7,8 (m, 7H); 7,5 (t, 1H); 6,7 (s, 1H); 5,75 (d, 1H); 5,3 (br s, 1H); 4,7 (d, 1H); 4,5 (m, 1H); 3,1 (ddd, 1H); 2,5 (m, 2H).

Exemplo 16 (Composto N° 16 da tabela 1)

Cloridrato de 9-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8, 9-tetra-hidro-pirimido[1, 2-a]pirimidin-4-ona (1:2) O produto foi obtido por analogia com o método descrito no exemplo 2.3, mas substituindo a 2-bromoacetofenona por (1 — S)-2-cloro-l-feniletanol.

P.f: 204-206 °C 37 RMN de XH (200 MHz; DMSO-D6) : δ (ppm) 9,0 (m, 2H) OO OO (m, 2H); 8,45 (m, 2H); 7,9 (d, 1H) ; 7,8-7,8 (m, 1H) ; 7,5-7, 2 (m, 5H) ; 6,8 (s, 1H); 6,2-5,7 (br d, 1H); 5,3-5,1 (m, 1H); 4, 6-4,1 (m, 2H) ; 3,3 (m, 2H); 2,9 (m, 1H); 2,5-2,2 (m, 2H) .

Exemplo 17 (Composto N° 17 da tabela 1) 9-[2-(3-Bromo-fenil)-2-hidroxi-etil]-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8, 9-tetra-hidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona 0 produto foi obtido por analogia com o método descrito no exemplo 2.3, mas substituindo a 2-bromoacetofenona por 2-cloro-l-(3-bromo-fenil)-etanol.

P.f.: 190-192 °C RMN de (200 MHz; CDC13) : δ (ppm) 8,8 (d, 2H) ; 8,7 (d, 2H) ; 7,8 (m, 2H); 7,7-7,4 (m, 2H); 7,3 (m, 2H); 7,1 (d, 2H); 6,5 (s, H); 5,2 (m, 2H); 4,8-4,4 (m, 3H); 3,2 (m, 2H); 2,3 (m, 2H).

Exemplo 18 (Composto N° 18 da tabela 1)

Cloridrato de 9-[2-(3-fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona (1:2) O produto foi obtido por analogia com o método descrito no exemplo 2.3, mas substituindo a 2-bromoacetofenona por 3-fluoro-(2-bromoacetofenona). 38

P.f.: 132-134 °C 8,7 (d, 2H); (m, 2H) ; 6,8 4,4 (m, 1H); RMN de XH (200 MHz; DMSO-d6): δ (ppm) 8,9 (d, 2H) ; 8.1 (d, 2H); 8,0 (d, 2H) ; 7,9-7,7 (m, 2H) ; 7,7-7,5 (S, 1H) ; 5,7 (d, 2H) ; 5,3 (br s, 1H) ; 4,7 (d, 1H) ; 3.1 (ddd, 1H); 2,4 (m, 1H) .

Exemplo 19 (Composto N° 19 da tabela 1) 9-[2-Hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-8-fenil-2-piridin-4-il-6, 7, 8,9-tetra-hidro-pirimido[1,2-a]pirimidina-4-ona O produto foi obtido por analogia com o método descrito no exemplo 1,3, mas substituindo a 2-bromoacetofenona por 2-cloro-l-(4-metoxi-fenil)etanol.

P.f . : 150-152 °C RMN de lE (200 MHz; CDC13) : δ (ppm) 8,8 (d, 2H); 7,9 (d, 2H) ; 7,6- -7,2 (m, 6H); 7, 1 (m, 2H); 6,9 (m, 2H); 5,3-5,0 (m, 2H) ; CG -4,4 (m, 3H); 3,8 (m, 3H); 3,4-3,0 (m, 2H); 2, 4-2,0 (m, 2H) , 39

Exemplo 20 (Composto N° 20 da tabela 1) 9-(2-Hidroxi-2-p-tolil-etil)-8-fenil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidropirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona O produto foi obtido por analogia com o método descrito no exemplo 1.3, mas substituindo a 2-bromoacetofenona por 2-cloro-l-(4-metilfenil)-etanol.

P.f.: 198-200 °C RMN de (200 MHz; CDC13) : δ (ppm) 8,8 (d, 2H) ; 7,8 (d, 2H) ; 7.4- 7,0 (m, 8H) ; 6,5 (s, 1H) ; 5,2 (m, 1H) ; 4,8-4,4 (m, 5H) ; 3.4- 3,0 (m, 2H) ; 2,5-2,0 (m, 5H)

Exemplo 21 (Composto N° 21 da tabela 1)

Cloridrato de (-)-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2,8-diporidin-4-il-6, 7, 8, 9-tetra-hidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona (1:2) 21.1 ( + )-2, 8-Dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H- pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona 1,2 g (3,93 mmol) de 2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidina-4-ona (Composto N° 14.2) foram separadas por HPLC preparativa quiral (CHIRALPAK ® AS), eluida com n-heptano/etanol nas proporções de 50/50, para proporcionar O, 572 g do produto puro obtido na forma de base livre. tR: 7 min. P. f.: 235-238 °C. [a]D20 = +11,3 0 (c=0,44, DMSO) . 40 21.2 Cloridrato de (-)-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2,8-dipiridin-4-Í1-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona (1:2) O produto foi obtido por analogia com o método descrito no exemplo 14.3. P. f. : 225-227 °C. [a]D20 = -63, 1 0 (c=0, 356, DMSO) . RMN de ΧΗ (200 MHz; DMSO-d6) : δ (ppm) 8,9 (d, 2H) ; 8,7 (d, 2H) ; 8,0 (m, 6H) ; 7,8-7,5 (m, 3H) ; 6,7 (s, 1H) ; 5,75 (d, 1H) ; 5,3 (br s, 1H); 4,7 (d, 1H); 4,5 (m, 1H); 3,1 (ddd, 1H); 2,5 (m, 2H) .

Exemplo 22 (Composto N° 22 da tabela 1)

Cloridrato de (+)-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8, 9-tetra-hidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona (1:2) 22.1 (-)-2, 8-Dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona 1,2 g (3,93 mmol) de 2, 8-dipiridin-4-il-6, 7,8, 9-tetra-hidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona (Composto N°14.2) foram separadas por HPLC preparativa quiral (CHIRALPAK ® AS), eluída com n-heptano/etanol nas proporções de 50/50, para proporcionar O, 572 g do produto puro obtido na forma de base livre. tR: 12 min. P. f. : 235-238 °C. [a]D20 = -11,5° (c=0, 394, DMSO). 41 22.2 Cloridrato de (+)-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2,8-dipiridin-4-Í1-6, 7, 8,9-tetra-hidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona (1:2) 0 produto foi obtido por analogia com o método descrito no exemplo 14.3. P.f.: 225-227 °C. [a]D 20 = +65,4° (c=0,521, DMSO). RMN de ΧΗ (200 MHz; DMSO-d6) : δ (ppm) 8,9 (d, 2H) ; 8,7 (d, 2H) ; 8,0 (m, 6H) ; 7,8-7,5 (m, 3H) ; 6,7 (s, 1H) ; 5,75 (d, 1H) ; 5,3 (br s, 1H); 4,7 (d, 1H); 4,5 (m, 1H); 3,1 (ddd, 1H); 2,5(m, 2H).

Na tabela 1 é apresentada uma lista de estruturas químicas e dados físicos para compostos da fórmula (I) mencionada acima, ilustrando a presente invenção. Os compostos foram preparados de acordo com os métodos dos exemplos.

Na tabela 1, RI é um grupo pirimidin-4-ilo não substituído ou um grupo piridin-4-ilo não substituído, p representa 2, q representa 0, Ph representa um grupo fenilo, Me representa a grupo metilo; (+) e (-) indicam, respectivamente, um isómero dextro e levo; (S), (R) ou (Rac.) indicam na coluna "Y" ou R4, a esteroquímica do átomo de carbono: (rac.) significa uma mistura racémica; (R) significa a configuração R absoluta; (S) significa a configuração S absoluta. R1

(I) R3 R4 42

Tabela 1 N° R2 Y X RI R 3 R4 R 5 q P n P.f . °c sal 1. Ph CH(OH) (S) Η, H Λ H Ph (Rac.) H 0 2 0 254-256 (1:1) (cloridrato) 2. Ph co Η, H Ç) H Ph (Rac.) H 0 2 0 134-137 (1:1) (cloridrato) 3. 3-Br-Ph co Η, H 9 H Ph (Rac.) H 0 2 0 143-145 (1 :1) (cloridrato) 4. 4-Cl-Ph co Η, H 9 H Ph (Rac.) H 0 2 0 145-147 (1:1) (cloridrato) 5 . 4-F-Ph co Η, H 9 H Ph (Rac.) H 0 2 0 145-147 (1:1) (cloridrato) 6 . 3-F-Ph co Η, H 9 H Ph (Rac.) H 0 2 0 167-169 (1:1) (cloridrato) 7. 4-MeO-Ph co Η, H 9 H Ph (Rac.) H 0 2 0 197-199 (1:1) (cloridrato) 8. 4-N- Pirro- lidina- Ph co Η, H 9 H Ph (Rac.) H 0 2 0 253-255 Base 43 (continuação) N° R2 Y X RI R 3 R4 R 5 q P n P.f. °c sal 9. 4-Ph-Ph CO Η, H 9 H Ph (Rac.) H 0 2 0 222-224 Base 10. 4-Me-Ph CO Η, H 9 H Ph (Rac.) H 0 2 0 209-211 Base 11. 2- Naftilo CO Η, H 9 H Ph (Rac.) H 0 2 0 226-228 Base 12. 3-MeO-Ph CO Η, H H Ph (Rac.) H 0 2 0 216-218 Base 13. 2-MeO-Ph CO Η, H 9 H Ph (Rac.) H 0 2 0 142-144 Base 14. Ph CO Η, H H 9 (Rac.) H 0 2 0 246-248 Cloridrato (1:2) 15 . 3-Br-Ph CO Η, H 9 H 9 H 0 2 0 215-217 Cloridrato (1:2) (Rac.) 44 (continuação)

45 (continuação) N° R2 Y X RI R 3 R4 R 5 q P n P.f. °c sal 22. Ph CO Η, H H H 0 2 0 225-227 Cloridrato (1:2) 9 9 (+) 23. 3-Br-Ph CH(OH) (Rac.) Η, H 9 H Ph (Rac.) H 0 2 0 170-172 Base 24. 4-CI-Ph CH(OH) (Rac.) H,H 9 H Ph (Rac.) H 0 2 0 220-222 Base 25. 3-F-Ph CH(OH) (Rac.) Η, H 9 H 9 (Rac.) H 0 2 0 218-220 Base 26 . 4-F-Ph CH(OH) (Rac.) Η, H 9 H Ph (Rac.) H 0 2 0 201-203 Base 27. 4-Ph-Ph CH(OH) (Rac.) Η, H 9 H Ph (Rac.) H 0 2 0 145-147 Base 28. 2- Naftilo CH(OH) (Rac.) H,H ..N 9 H Ph (Rac.) H 0 2 0 190-192 Base

Exemplo de Teste: Actividade inibidora do medicamento da presente invenção contra a GSK3p:

Podem ser utilizados dois protocolos diferentes.

Num primeiro protocolo: foi incubado de péptido GS1 pré-fosf orilado 7,5 μΜ e ATP 10 μΜ (contendo 300000 cpm de 33P-ATP) em Tris-HCl 25 mM, pH 7,5, DTT 0,6 mM, MgCl2 6 mM, EGTA 0,6 mM, tampão BSA 0,05 mg/mL durante 1 hora à temperatura ambiente na presença de GSK3beta (volume reaccional total: 100 microlitros).

Num segundo protocolo: foi incubado péptido GS1 pré-fosf orilado 4,1 μΜ e ATP 42 μΜ (contendo 260000 cpm de 33P-ATP) foram incubados em Mes-NaOH 80 mM, pH 6,5, acetato de Mg 1 mM, EGTA 0,5 mM, 2-mercaptoetanol 5 mM, Tween 20 a 0,02%, tampão glicerol a 10% durante 2 horas à temperatura ambiente na presença de GSK3beta. Os inibidores foram solubilizados em DMSO (concentração final do solvente no meio reaccional, 1%). A reacção foi interrompida com 100 microlitros de uma solução preparada com 25 g de ácido polifosfórico (P205 a 85%) 126 mL de H3PO4 a 85%, H20 para 500 mL e depois diluida para 1:100 antes da utilização. Foi depois transferida uma aliquota da mistura reaccional para filtros de permuta catiónica Whatman P81 e enxaguados com a solução descrita acima. Foi determinada a radioactividade do 33P incorporado através de espectrometria de cintilação. O péptido GS-1 fosforilado tinha a seguinte sequência: NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH. 47 A actividade inibidora dos compostos da presente invenção sobre a GSK3p é expressa em IC50 e, como uma ilustração, a gama de IC50 dos compostos na tabela 1 está entre concentrações de 1 nanomolar a 1 micromolar.

Por exemplo, o composto N° 15 da tabela 1, apresenta um IC50 de 0,007 μΜ.

Exemplos de Formulações (1) Comprimidos

Os ingredientes abaixo foram misturados através de um método convencional e compressos utilizando um dispositivo convencional.

Composto do Exemplo 1 30 mg Celulose cristalina 60 mg Amido de milho 100 mg Lactose 200 mg Estearato de magnésio 4 mg (2) Cápsulas moles

Os ingredientes abaixo foram misturados através de um método convencional e colocados no interior de cápsulas moles. 48 30 mg 300 mg 20 mg

Composto de Exemplo 1 Azeite

Lecitina (1) Preparações parentéricas

Os ingredientes abaixo foram misturados através de um método convencional para preparar injecções contidas numa ampola de 1 mL. 3 mg 4 mg

Composto do Exemplo 1 Cloreto de sódio

Água destilada para injecção 1 mL

Aplicabilidade Industrial

Os compostos da presente invenção têm actividade inibidora contra a GSK3p e são úteis como um ingrediente activo de um medicamento para o tratamento preventivo e/ou terapêutico de doenças provocadas pela actividade anormal da ΟΞΚ3β e, de um modo mais particular, de doenças neurodegenerativas.

Lisboa, 26 de Fevereiro de 2010 49

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Derivados de pirimidona representados pela fórmula (I), ou um seu sal, ou um seu solvato ou um seu hidrato: R1

em que: X representa dois átomos de hidrogénio, um átomo de enxofre, um átomo de oxigénio ou um grupo alquiloCi_2 e um átomo de hidrogénio; Y representa uma ligação, um grupo carbonilo, um grupo metileno opcionalmente substituído por um ou dois grupos escolhidos de um grupo alquiloCi_6, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxiloCi-4, um grupo alquiloCi-2 per-halogenado ou um grupo amino; Rl representa um anel 2, 3 ou 4-piridina ou um anel 2, 4 ou 5-pirimidina, sendo os anéis opcionalmente substituídos por um grupo alquiloCi-4, um grupo alcoxiloCi-4 ou um átomo de halogéneo; R2 representa um grupo fenilo ou um anel naftaleno; sendo o anel fenilo ou o anel naftaleno, opcionalmente 1 substituídos por 1 a 4 substituintes seleccionados de um grupo alquiloCi_6/· um grupo metilenodioxilo, um átomo de halogéneo, um grupo alquiloCi_2 per-halogenado, um grupo alquiloCi_3 halogenado, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxiloCi_4, um nitro, um ciano, um amino, um grupo monoalquilCi-5amino, um grupo dialquilC2-ioamino, um grupo fenilo, um grupo pirrolidina, um anel piperidina ou um anel azepina; R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi-6; R4 representa um grupo fenilo, um grupo piridinilo ou um anel naftaleno, sendo os grupos e o anel opcionalmente substituídos por 1 a 4 substituintes seleccionados de um grupo alquiloCi_6r um grupo metilenodioxilo, um átomo de halogéneo, um grupo alquiloCi-2 per-halogenado, um grupo alquiloCi-3 halogenado, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxiloCi-4, um nitro, um ciano, um amino, um grupo monoalquilCi_5amino ou um grupo dialquilC2-ioamino; R5 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquiloCi-6 ou um átomo de halogéneo; n representa 0 a 3; e p+q=0-3.
2. Derivado de pirimidona ou um seu sal, ou um seu solvato ou um seu hidrato, de acordo com a reivindicação 1, em que R4 representa um grupo fenilo ou um grupo piridinilo. 2
3. Derivado de pirimidona ou um seu sal, ou um seu solvato ou um seu hidrato, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que • Rl representa um anel 4-piridinilo ou um anel 4-pirimidinilo não substituído; • R2 representa um grupo fenilo ou um anel naftaleno, sendo o grupo fenilo e o anel naftaleno opcionalmente substituídos por 1 a 4 substituintes seleccionados de um grupo alquiloCi-3, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxiloCi_2/ um grupo fenilo, um anel pirrolidina, um anel piperidina ou um anel azepina; • R3 representa um átomo de hidrogénio; • R4 representa um grupo fenilo ou um grupo piridinilo; • R5 representa um átomo de hidrogénio; • X representa dois átomos de hidrogénio; • Y representa um grupo carbonilo ou um grupo metileno, opcionalmente substituído por um grupo hidroxilo; e • n, p e q representam 0, 2 e 0, respectivamente.
4. Derivado de pirimidona que é seleccionado do grupo consistindo de: • 1' — [ (2S)-2-Hidroxi-2-fenil-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)- 6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona 3 • 9-(2-Oxo-2-fenil-etil)-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona • 9-[2-(3-Bromo-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil) 6,7,8, 9-tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona • 9- [2-(4-Cloro-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil) 6.7.8.9- tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona • 9 - [2-(4-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirimido[1, 2-a]pirimidin-4-ona • 9 - [2-(3-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona • 9-[2-(4-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirimido[1, 2-a]pirimidin-4-ona • 9 - [2-(Oxo-2-(4-pirrolidin-l-il-fenil)-etil]-8-fenil-2-(4 piridinil)-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirimido[1,2- a]pirimidin-4-ona • 9-(2-Bifenil-4-il-2-oxo-etil)-8-fenil-2-(4-piridinil)- 6.7.8.9- tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona • 9-(2-Oxo-2-p-tolil-etil)-8-fenil-2-(4-piridinil)-6, 7, 8 9-tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona 4 • 9-(2-Naftalen-2-il-2-oxo-etil)-8-fenil-2-(4-piridinil)- 6.7.8.9- tetra-hidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona • 19-[2-(3-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4- piridinil)-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirimido[1, 2-a]pirimidin-4-ona • 9-[2-(2-Metoxi-fenil)-2-oxo-etil]-8-fenil-2-(4-piridinil)-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona • 9 — [ (2S)-2-Oxo-2-fenil-etil]-2,8-dipiridin-4-il-6, 7, 8, 9-tetra-hidro-4H-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona • 9-[2-(3-Bromo-fenil)-2-oxo-etil]-2,8-dipiridin-4-il- 6.7.8.9- tetra-hidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona • 9-(2-Hidroxi-2-fenil-etil)-2,8-dipiridin-4-il-6, 7, 8, 9-tetra-hidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona • 9-[2-(3-Bromo-fenil)-2-hidroxi-etil]-2,8-dipiridin-4-il- 6.7.8.9- tetra-hidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona • 9- [2-(3-Fluoro-fenil)-2-oxo-etil]-2,8-dipiridin-4-il- 6.7.8.9- tetra-hidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona • 9-[2-Hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-8-fenil-2-piridina-4-Í1-6,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona • 9-(2-Hidroxi-2-p-tolil-etil)-8-fenil-2-piridina-4-il- 6.7.8.9- tetra-hidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona 5 • (-)-9-(2-Oxo-2-fenil-etil)-2,8-dipiridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona • ( + )-9-(2-Oxo-2-fenil-etil)-2,8-dipiridin-4-il-6, 7, 8, 9-tetra-hidro-4H-pirimido[1.2-a]pirimidin-4-ona • 9-[2-Hidroxi-2-(3-bromo-fenil)-etil]-8-fenil-2-piridina-4-ίΙ-β, 7,8, 9-tetra-hidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona • 9-[2-Hidroxi-2-(4-cloro-fenil)-etil]-8-fenil-2-piridina-4-H-6, 7,8, 9-tetra-hidro-pirimido [1, 2-a] pirimidin-4-ona • 9-[2-(3-Fluoro-fenil)-2-hidroxi-etil]-2,8-dipiridin-4-il 6,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona • 9-[2-Hidroxi-2-(4-fluoro-fenil)-etil]-8-fenil-2-piridina 4-Í1-6,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona • 9- [2-Hidroxi-2-(4-fenil-fenil)-etil]-8-fenil-2-piridina-4-Í1-6,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona; e • 9-[2-Hidroxi-2-naftalen-2-il-etil]-8-fenil-2-piridina-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-ona. 6
5. Composto de fórmula (III) R1

(III) em que Rl, R3, R4, R5, p e q são como definido para o composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1.
6. Medicamento compreendendo, como um inqrediente activo, uma substância seleccionada do grupo consistindo de um derivado de pirimidona representado fórmula (I), ou um seu sal, ou um seu solvato ou um seu hidrato, de acordo com a reivindicação 1.
7. Inibidor da GSK3p seleccionado do grupo de um derivado de pirimidona representado pela fórmula (I) ou um seu sal, ou um seu solvato ou um seu hidrato, de acordo com a reivindicação 1.
8. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para a preparação de um medicamento para o tratamento preventivo e/ou terapêutico de uma doença provocada pela actividade anormal da ΰ3Κ3β.
9. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para a preparação de um medicamento 7 para o tratamento preventivo e/ou terapêutico de uma doença neurodegenerativa.
10. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 9, em que a doença neurodegenerativa é seleccionada do grupo consistindo de doença de Alzheimer, doença de Parkinson, tauopatias, demência vascular; acidente vascular cerebral agudo, lesões traumáticas; acidentes cerebrovasculares, trauma da corda cerebral, trauma da espinal medula, neuropatias periféricas; retinopatias ou glaucoma.
11. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para a preparação de um medicamento para o tratamento preventivo e/ou terapêutico de diabetes não dependentes de insulina; obesidade; doença maniaco-depressiva; esquizofrenia; alopecia; ou cancros.
12. Utilização de acordo com a reivindicação 11, em que o cancro é cancro da mama, carcinoma das não pequenas células do pulmão, cancro da tiróide, leucemia das células T ou B ou tumores induzidos por vírus. Lisboa, 26 de Fevereiro de 2010