TWI330186B - 8-substituted-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one derivatives - Google Patents

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1330186 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關適用為預防性及/或醫療性治療因GSK3p 活性異常所引起神經變性疾病之藥品中活性成分之化合 物。 【先前技術】 GSK3P(肝醣合成酶激酶3 β)為一種由脯胺酸主導之絲胺 酸、蘇胺酸激酶，其在控制代謝、分化與生存上扮演重要 角色。最初判定其為一種可以磷酸化之酵素，因此可能抑 制肝醣合成酶。後來發現GSK3P與τ蛋白質激酶1(ΤΡΚ1)相 同，該酵素可使抗原決定基上之τ蛋白質磷酸化，此酵素亦 在阿茲海默氏症及數種τ-病變中出現過度磷酸化。值得注 意的是，蛋白質激酶Β(ΑΚΤ)使GSK3P磷酸化之結果造成其 激酶活性喪失，因此有假說認為此抑制作用可能媒介某些 神經營養因子之效應。此外，β -連接素（係一種涉及細胞生 存之蛋白質）經GSK3P磷酸化後，會經由一種依賴泛素化 (ubiquitinilation dependent)之蛋白降解體（proteasome)途 徑裂解。 因此，抑制GSK3 β活性似乎可產生神經營養性活性。事 實上，已有證據顯示，鋰係一種GSK3 β之非競爭性抑制劑， 遠過誘發存活因子如：Bcl-2及抑制原細胞凋亡因子如；Ρ53 與Bax，可在某些模式中加強神經元生成作用，亦可提高神 經元存活性。近來之研究顯示，β-澱粉狀蛋白會增加GSK3P 活性與τ蛋白質磷酸化反應。此外，此磷酸化反應及/5 -澱 9i742.doc 1330186 粉狀蛋白之神經毒性效應會受到氣化鋰與GSK3P反義 mRNA之封阻。此等觀察結果強力支持GSK3 β可能串連阿茲 海默氏症之兩個主要病理過程：異常ΑΡΡ(澱粉狀蛋白前體 蛋白質）處理與τ蛋白質過度磷酸化反應。 雖然τ蛋白質過度磷酸化會造成神經元細胞主幹失去穩 定性’但GSK3P活性異常之病理性結果最可能不僅歸因於τ 蛋白質之病理性鱗酸化反應’因為如上已述，此激酶之過 度活性可能經由調節細胞凋亡與反細胞凋亡因子之表現而 影響細胞存活性。此外，已發現β —澱粉狀蛋白誘發增加之 GSK3 β活性會造成磷酸化反應，因此抑制丙酮酸脫氫酶， 其係一種在能量產生及乙醯膽鹼合成過程中之重要酵素。 综合此等實驗觀察結果顯示，GSK3p可用於處理神經變 性結果及與阿茲海默氏症相關之認知與注意力缺陷，及其 他急性與慢性神經變性疾病。其包括（但不限於）：巴金森氏 症、τ-蛋白質病變（例如：額顳頂性癡呆、皮質基底變性、 皮克氏（Pick’s)症、漸進性核上麻痺）與其他癡呆，包括血管 性癡呆，急性中風與其他創傷性傷害；腦血管意外（例如： 與老化有關之斑變性广，腦與脊柱創傷；周邊神經病變；視 網膜病變與青光眼。 此外，亦發現GSK3P可用於處理其他疾病，如： 非膜島素依賴型糖尿病（如II型糖尿病）與肥胖症；躁誉症； 精神分裂症m ϋ如1癌、非小細胞肺癌瘤、甲 狀腺癌、Τ或Β-細胞白血病與數種病毒誘發之腫瘤。 【發明内容】 91742.doc 1330186 本發明之目的為提供一種適用為預防性及/或醫療性治 療因GSK3p活个生異常所引起之疾㊆，特定言之神經變性疾 病之樂品中活性成分之化合物。更明確言之，其目的為提 供一種適用為預防性及/或醫療性治療因GSK3y^性異常所 引起之神經變性疾病，如：阿茲海默氏症之藥品中活性成 分之化合物。 因此，本發明者已發現一種具有抑制GSK3P活性之化合 物。結果發現一種由下式⑴代表之化合物具有所需活性: 因此適用為預防性及/或醫療性治療上述疾病之藥品之活 性成分。 本發明因此提供由式（I)代表之經取代之嘧啶酮衍生物， 或其鹽、其溶合物或其水合物： R1

X代表2個氫原子、硫原子、氧原子或Ci 2烷基與氫原子； Y代表一鍵結、幾基、亞曱基，其可視需要經個選自下 列之取代基取代：Cw燒基、羥基、Cm烷氧基、〇12全齒 化烧基或胺基： R1代表2,3或4·㈣環或2,4或5-〇^環，該環可視需要經下 列基團取代：Cw烷基、Cl.4烷氧基或_原子； R2代表苯基或萘環；該笨基與蔡環可視需要經⑴個選自 91742.doc 1330186 下列之取代基取代：Cw烷基、亞甲二氧基、画原子、Cm 全齒化烷基、c10鹵化烷基、羥基、Cl_4烷氧基、硝基、氰 基、胺基、Cm單烷基胺基、（：2.1Q二烷基胺基、苯基、吡咯 啶環、六氫吡啶環或吖呼環； R3代表氫原子或Cu烧基； R4代表苯基、。比啶基或萘環，該等基團與環可視需要經^ 至4個選自下列之取代基取代：Ci6烷基、亞甲二氧基、_ 原子、C|·2全鹵化烷基、Ch鹵化烷基、羥基、ci4烷氡基、 硝基、氰基、胺基、c1o-單烷基胺基、C21G二烷基胺基； R5代表氫原子、c! _6烧基或鹵原子； η代表0至3 ;與p+q=〇-3 ° 根據本發明另一方面，提供一種藥品，其包含選自由式 (I)代表之嘧啶酮衍生物、其生理上可接受之鹽與其溶合物 與其水合物組成之群中之物質作為活性成分。作為該藥品 之較佳具體貫施例，本發明係提供一種用於預防性及/或醫 療性治療因GSK3P活性異常所引起疾病之上述藥品，與用 於預防性及/或醫療性治療神經變性疾病與其他疾病，如： 非胰島素依賴型糖尿病（如Π型糖尿病）與肥胖症；恐慌抑鬱 症，精神分裂症；禿髮；癌症如：乳癌、非小細胞肺癌瘤、 甲狀腺癌、T或B-細胞白血病與數種病毒誘發之腫瘤之上述 藥品。 本發明另一項較佳具體實施例中，提供一種上述藥品， 其中該疾病為神經變性疾病，且係選自下列各物組成之群 中：阿兹《氏症、巴金森氏症、τ•蛋白質病變（例如：額 91742.doc • 10- 1330186 顳頂性癡呆、皮質基庙槪 底叉性、皮克氏（Pick's)症、漸進性核 上麻痺）與其他癡呆，包括▲管性癡呆；急性巾風與其他創 傷性傷害·，紅管意外（例如：與老化有關之斑變性）；腦與 =柱創k ’周邊神纽病變；視網膜病變與青光眼，及呈醫 藥，，且。物型式之上述藥品，其係含有作為活性成分之上述 物質及一種或多種藥品用添加物。 本發明並提供-種GSK3p活性之抑制劑，其包含選自式 ⑴之經取代之嘧啶酮衍生物與其鹽、與其溶合物與其水合 物組成之群令之物質作為活性成分。 根據本發明另_方面，提供—種肋性及/或醫療性治療 因GSK3P活性異常所引起神經變性疾病之方法，其包括之 步驟為對患者投與預防性及/或醫療性有效量之選自式⑴ 之經取代之嘧啶酮衍生物與其生理上可接受之鹽、與其溶 合物與其水合物組成之群中之物質；及以選自式（I)之經取 代之喊淀鋼衍生物與其生理上可接受之鹽、與其溶合物與 其水合物組成之群中之物質用於製造上述藥品之用途。 【實施方式】 本中所採用Cw烷基代表具有丨至6個碳原子之直鏈或分 支烷基，例如：节基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、 1,1-二甲基丙基、正己基、異己基，等等； C!-4烧氧基代表具有丨至4個碳原子之烷氧基，例如：甲氧 基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第 二丁氧基、第三丁氧基，等等； 91742.doc 1330186 鹵原子代表氟、氣、漠或蛾原子； C,-2全鹵化烷基代表烷基中所有氫均被齒原子取代，例 如：CF3 或 C2F5。 C 1 -3鹵化烧基代表烧基中至少一個氫未被鹵原子取代；

Ci-5單烷基胺基代表經一個Cu6烷基取代之胺基例如：甲 基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺基、 異丁基胺基、第三丁基胺基、戊基胺基與異戊基胺基； C2-i〇二烷基代表經2個(31〇·烷基取代之胺基，例如：二甲 基胺基、乙基甲基胺基、二乙基胺基、甲基丙基胺基與二 異丙基胺基； 脫離基L代表該基團很容易裂解且經取代，此等基團可為 例如：甲苯績酿基、甲確酿基、溴離子，等等。 P+q=0至3，表示p與q之和等於〇、丨、〗或3。 上述式（I)代表之化合物可形成鹽。該鹽實例包括：當含 有酸性基團時’為驗金屬與驗土金屬之鹽類，如：經、納、 鉀、鎂與鈣之鹽類；氨與胺之鹽類，如：甲基胺、二甲基 胺、三甲基胺、二環己基胺、參（羥基甲基）胺基甲烷、N，N_ 雙（羥基乙基）六氫》tb畊、2-胺基-2-甲基-1-丙醇、乙醇胺、 N-甲基葡糖胺與L_葡糖胺；或與鹼性胺基酸形成之鹽類， 如：離胺酸、δ-羥基離胺酸與精胺酸。酸性化合物之鹼加 成鹽類係依相關技藝習知之標準製法製備。 當含有鹼性基團時，其鹽類實例包括與無機酸形成之鹽 類，如.鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸；與有機酸形 成之鹽類，如.甲磺酸、苯磺酸、對曱苯磺酸 '乙酸、丙 91742.doc 1330186 酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、草酸、琥珀酸、 檸檬酸、苯曱酸、扁桃酸、肉桂酸、乳酸、乙醇酸、葡糖 链酸、抗壞血酸、菸酸、與水楊酸；或與酸性胺基酸形成 之鹽類，如：天冬胺酸、及麩胺酸。 驗性化合物之酸加成鹽類係依相關技藝習知之標準製法 製備’其包括（但不限於）取.游離鹼溶於含有適當酸之水性醇 浴液中’洛發溶液’單離出鹽，或由游離鹼與酸於有機溶 劑中反應’此時可直接分離該鹽，或使用第二種有機溶劑， 使鹽沉澱，或可由溶液濃縮製成。可用於製備酸加成鹽之 酸類最好包括彼等當與游離鹼組合時可產生藥品上可接受 之貞者亦即該鹽之陰離子在該鹽之藥品劑量下對生物 體相當無害I，因&該游離驗固有之有利效益不會被陰離 子所造成之副作用破壞。雖然以鹼性化合物之藥品上可接 又之胤力員較佳，但所有酸加成鹽類均在本發明之範圍内。 、了、上述式⑴代表之經取代之喂啶酮衍生物與其鹽 外，其浴合物與水合物亦在本發明範圍内。 迷式（I)代表之經取代之嘧啶 ，，，< ▲ w j六匁一卿双夕 不對稱<原子。基於此等不對稱碳原子之立體化學性， °刀別獨立為⑻與（s)組態生物可呈立體異構物， 二物，或非對映異構物。任何純型立體異構物、 肢異構物之任何混合物、消旋物，簟笪h + l s aa^ ^ 月奴物，寺I均在本發明範圍内。 匕&物實例示於下表1中。妒 ， 受此等化合物之限制。 ’…不發明範圍並不 本發明—項具體實施例亦包括式⑴代表之化合物 91742.doc 1330186 R1、R2、R3、R4、R5、χ、γ、n、p 與 ^如下述定義： ⑴以代表定環，更佳為4«環或4_或5+定環， 更佳為4 -。密咬環，豈可綺p p 烷基、Ci 2烷氧基或齒原子取 代； (2) R2代表苯基或萘環；該苯基與萘環可視需要經…個選 自下列之取代基取代：Ci 3烧基、齒原子、冑基、Ci成氧 基、苯基、吡咯啶環、六氫吡啶環或吖呼環； (3) R3代表氫原子； (4) R4代表笨基、吨啶基或萘環； (5) R5代表氫原子； (6) X代表2個氫原子； (7) Y代表幾基或亞曱基，其可視需要經丨或2個選自下列之 取代基取代：（V3烧基、羥基、Cu4烷氧基、〇1.2全_化烷 基、胺基； (8) n、p與q分別代表〇、2與〇。 本發明另一項具體實施例包括由式⑴代表之化合物，其 中RI、R2、R3、R4、R5、X、γ、n、卩與q如下述定義： (1) R1代表未經取代之心吡啶環或4_嘧啶環；或者R1代表未 經取代之4-吡啶環； (2) R2代表笨基或萘環，該笨基與萘環可視需要經1至4個選 自下列之取代基取代：Cl3烷基、_原子、羥基、Cl.2烷氧 基、苯基、。比咯啶環、六氫吡啶環或吖呼環； (3) R3代表氫原子； (4) R4代表本基或α比咬基； 9I742.doc 14 1330186 (5) R5代表氫原子； (6) X代表2個氫原子； (7) Y代表羰基或亞甲美， ^ 其可視需要經1個羥基取代； (8) η、ρ與q分別代表〇、2與〇。 由式⑴代表之本發明牲宁扎 特疋化合物，其中R4為8-苯基或8- 吡啶基，包括表化合物： 1. l-[(2S)-2 -經基—2 -笨美且] 土 乙基]-8 -苯基-2-(4 -0比咬基）- 6,7’Μ·四氫_4Η-σ密咬并以，2，啶_4_綱 2· 9-(2-氧代基_2-笨基_ ；r箕、。 丞乙基）-8-苯基-2-(4-。比啶基）- 6.7.8.9- 四氫-4H“密啶并啶_心酮 3 4. 9 [2 (3 4·苯基）·2.氧代基_乙基卜8_苯基_2爷啦咬基）· 6’7,8,9四氫-4Η嘧啶并U，2-a]嘧啶_4-酮 9-0(4-氯-苯基）-2-氧代基_乙基]·8_苯基_2_(4_。比啶基 6,7,8,9·四氫-4Η-嘧啶并嘧啶_4酮 5. 9-[2-(4-氟-笨基）-2-氧代基·己基]_8_苯基_2_(4_。比啶基）_ 6.7.8.9- 四氫-4H-嘧啶并[i，2-a]嘧啶-4_酮 6. 9-[2-(3-氟-苯基）-2-氧代基-乙基]_8_苯基_2_(4_吨啶基）_ 6.7.8.9- 四氫咬并[l，2-a]脅咬 _4_酿| 7. 9-[2-(4-甲氧基-苯基）·2-氧代基_乙基]_8_苯基_2_(4_0比 咬基）-6,7,8,9-四氫-4Η-嘴咬并[1，2_&]嘴咬_4-酮 δ. 9-[2-(氧代基-2-(4-。比咯啶-1-基-苯基）·乙基）_8_苯基 -2-(4_吡啶基）-6,7,8,9-四氫-4Η-嘧啶并[i，2-a]嘧啶-4-酮 9. 9-(2-聯苯-4-基-2-氧代基-乙基）_8_苯基_2_(4_。比咬基）_ 6.7.8.9- 四氫-4H-。密咬并[l，2-a]喷咬-4-銅 91742.doc -15- 1330186 10. 9-(2-氧代基-2-對甲苯基-乙基）-8-苯基-2-(4-吡啶基）- 6.7.8.9- 四氫-4H-嘧啶并[l，2-a]嘧咬-4-酮 - 11. 9-(2 -奈-2 -基-2 -乳代基-乙基）-8 -苯基-2-(4-°比咬基）- · 6,7,8,9 -四氫-4Η-α密咬并[1,2-a]σ密淀-4-酮 12. 9-[2-(3-甲氧基-苯基）-2-氧代基-乙基]-8-苯基-2-(4-。比 · 啶基）-6,7,8,9-四氫-4H-嘧啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮 13. 9-[2-(2-甲氧基-苯基）-2-氧代基-乙基]-8-苯基-2-(4-。比 啶基）-6,7,8,9-四氫-4H-嘧啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮 φ 14. 9-[(2S)-2-氧代基-2-苯基-乙基]-2,8-二。比啶-4-基- 6.7.8.9- 四氫-4Η-α密咬并[1,2-a]β密咬-4-酮 15. 9-[2-(3->臭-笨基）-2-氧代基-乙基]-2,8-二π比咬-4 -基- 6.7.8.9- 四氫-嘧啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮 16. 9-(2-羥基-2-苯基-乙基）-2,8-二吡啶-4-基-6,7,8,9-四氫-α密咬并[1，2-a]嘴咬-4 -酮 17.9-[2-(3->臭-苯基）-2-經基-乙基]-2,8-二0比11定-4-基- 6.7.8.9- 四氫-嘧啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮 鲁 18. 9-[2-(3-氣-苯基）-2-氧代基-乙基]-2,8-二α比咬-4-基- 6.7.8.9- 四氫-嘧啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮 19. 9-[2-羥基-2-(4-曱氧基-苯基）-乙基]-8-苯基-2-。比啶-4-基-6,7,8,9-四氫-嘧咬并[l，2-a]嘧咬-4-酮 20. 9-(2-羥基-2-對曱苯基-乙基）-8-苯基-2-吡啶-4-基- ， 6.7.8.9- 四氫-嘴咬并[1，2-&]°密咬-4-酮 ♦ 21. (-)-9-(2-氧代基-2-苯基-乙基）-2,8-二吡啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-嘧啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮 -16- 91742.doc 1330186 22. (+)-9-(2-氧代基-2-苯基-乙基）_?8 _ 产 ；一，吡啶-4-基-6,7,8 9 四氩-4H-嘧啶并[l，2-a]嘧啶，4_嗣 ，、 23. 9-[2-經基，2_(3_漠_笨基）_乙基]_ ,^ 0 本基-2-吡啶-4,基 6’7,8,9-四氫_嘧啶并[1，2-&]嘧啶_4__ 、 24. 9-[2-羥基-2-(4-氯-苯基）-乙基] 」。本基-2-吡啶-4、其 6.7.8.9- 四氫 咬并[i，2_a]0密咬^ 25_ 9-[2-(3-氟-苯基）-2-經基-乙基 」乂，8-二〇比咬-4-其 6.7.8.9- 四氫密咬并[1，2_a]咕咬鲷 ^ 26. 9-[2-羥基-2-(4-氟-苯基）-乙基]_8_ 本基_2-。比咬-4、式 6.7.8.9- 四氫-嘧啶并[ij-a]嘧啶_4__ 土、 基 27. 9-[2-經基-2-(4-笨基-苯基）_乙基1 8 丞厂8'笨基-2-吡啶-4、 6.7.8.9- 四氫-嘧啶并[u-a]嘧啶_4_鲷·與 28. 9-[2-羥基_2_萘·2_基-乙基]_8_苯 /、 产々 2比啶-4-基-6,7,8,9- 四氫-嘧啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮。 另一方面，本發明亦有關製備上述式⑴所代表經取代之变 損之方法。此等化合物可依例如：下文中說明之方法製備。 製法 上述式（I)所代表之經取代之嘧咬酮化合物可依反應圖1 所述方法製借。 R1

(III)

X

R5 9l742.doc -17- 1330186 依此方法，由上式（III)所代表之嘧啶鲷衍生物（其中R1、 R3、R4、R5、^q如式⑴化合物中之定義）與鹼，如：氫 化鈉、碳酸鈉或碳酸鉀，於溶劑中，如N，N•二甲基甲醯胺、 冰甲基吡咯啶酮、N，N_二.甲基乙醯胺或氣仿中，於〇至13〇 °c之合適溫度範圍内’於常壓下反應，然後與式（π)化合物 (其令R2、X、Yb如式⑴化合物之定義，且L代表脫離基， 較佳為溴離子或甲磺醯基）反應，產生上述式⑴化合物。 或者，式（I)中Y代衣羰基之化合物之製法可由式⑴中Y代 表經經基取代之亞7基之化合物依據習此相關技藝之人士 已知方法反應製得。 式（Π)化合物可自商品取得或可依據習此相關技藝之人 士已知之方法合成》 式（III)化合物可依據反應圖2所示之方法製得。

反應圖2 (上述反應圖中，L代表脫離基，較佳為填離子或甲續酿基） 依據此方法’可由式（IV)中_R5如式⑴化合物中定義 且R為烧基例如.甲基或乙基之3，㈤基自旨與式（V)令们、 91742.doc • !8· 1330186 R4 ?與q如式⑴化合物中相同定義之化合物反應。該反應 可在鹼之存在下，如：碳酸鉀，於醇類溶劑中，如：f醇、 乙醇，等等，或不使用溶劑下，於25乂：至14〇。(：之合適溫度 範圍内，於常壓下進行。 或者，式（III)中R5代表氫原子之化合物可經鹵化，以產 生式（ΠΙ)中R5為鹵原子（如：溴原子或氯原子）之化合物。該 反應可在酸性介質令’ # :乙酸或丙酸中，於溴琥珀醯亞 胺或亂琥拍醒亞胺，或漠之存在下進行。 此外式（in)中代表I原子之化合物可類似 Tetrahedron Letters，V〇1.3〇, N〇45,卯 “η·。％ 1989 中說 明之方法製得。 式（IV)化合物可自商品取得或可依據習此相關技藝之人 士已知之方法合成。 例如式（iv)中Ri代表°比咬環或咕咬環（其可視需要經 C〖_4烷基、Cw烷氧基或鹵原子取代）之化合物之製法可分別 由異於酸或变咬紋酸（可視需要經Ci 4烧基、Ci 4炫氧基或_ 素取代）與相應之丙一酸單酯反應。該反應可採同習此相關 技藝之人士已知之方法進行，如，例如：於偶合劑如：丨，^- 羰基雙-1H-咪唑之存在下，於溶劑中如：四氫呋喃中，於 20C至70C之溫度範圍内進行。 上述反應中，有時候可能需要為官能基加以保護或脫除 保護。合適之保護基pg可依官能基之型態選擇’且可採用 文獻中說明之方法。保護基之實例、保護及脫除保護之方法 不於例如· Greene等人之”有機合成法（〇rganic ~⑽^如)” ’ 9l742.doc 1330186 第 2版中（John Wiley & Sons, Inc.，New York)。 式（V)化合物可自商品取得或可依據習此相關技藝之人 士已知之方法合成。 或者，式（V)中p代表2與q代表0之化合物可依據反應圖3 所示方法製備。 R4-

NH, 1 2 HN^N R4, ΝΗ2 0 i)、保I1!胺基 NHPg R3 (VI) 環化 NH- R4^ R3 ϋ)還原 ΌΗ -^R4 iii)引進脫離基 'NH. R3 •L (VII) 胺化 R3 (V) (IX) 脫除保護基 NHPg ! R4 R3 (VIII) •NPg 反應圖3 (上述反應圖中，Pg代表胺基保護基，L代表脫離基，較佳 為溴離子或甲磺醯基） 依據此方法，式（VI)中R4如式（I)化合物中定義之化合物 可依不同方式製備，端賴R3而定。 式（VI)中R3為氫原子之3-胺基酸可類似Tetrahedron Letters, Vol. 43, No. 11，pp 1977-1981，2002 中說明之方法合 成0 式（VI)中R3為Cu烷基之3-胺基酸可類似Journal of Organic Chemistry, Vol. 56, No.1，pp 4-6，1991 中說明之方法 9l742.doc -20- 1330186 合成。 兩例中，均需要胺基保護基。保護基之實例、保護及脫 除保護之方法示於例如：Greene等人之"有機合成法 (Organic Synthesis)" ’ 第 2版中（John Wiley & Sons, Inc.， New York)。 類似此等方法，可經由保護胺基，製得式（VII)與（vni) 化合物，及脫除保護後’製得式（IX)化合物。 隨後’依據習此相關技藝之人士已知之方法進行環化， 製得式（V)化合物。 或者，右R3代表Η時，式（V)化合物之製法可由式（X)化合 物依據習此相關技藝之人士已知之方法進行氫化反應製 得0 式（X)化合物可自商 士已知之方法合成。 本發明另-項目的亦有關以式⑽化合物作為製備式⑴ 化合物之中間物。 本發明化合物具有對抗GSK邛之抑制活性。因此本發 明化合物適用為製備藥品之活性成分，其可預防性及,咬醫 療性治療因GSK3P活性異常所引起之疾病，更特定言之神 經變性疾病，如阿玆 π如π达海默氏症。此外，本發明化合物亦 適用為製.備藥品之活性成分，供^ ^ ^ ^ ^ 伢頂防性及/或醫療性治療神 經支性疾病，如：巴金森氏 止τ玄臼貝病變（例如：額顏 頂性癡呆、皮質基底變g、 、 谅症恤h ^皮克氏（P处，S)症、漸進性核上 •痺）與八他癡呆’包括血管性. &性癡不，急性中風與其他創傷 9l742.doc 1330186 性傷害，腦血嘗意外（例如：斑去彳卜古 u』如興考化有關之斑變性）；腦與脊 柱創傷；周邊神經病變；視網膜病變與青 工民，及具他疾 病，如：非胰島素依賴型糖尿病（如··„型糖尿病）與肥胖症； 躁營症；精神分裂，症；充髮；癌症如：乳癌、非小細胞肺 癌瘤、甲狀腺癌、T或B_細胞白血病與數種病毒誘發之腫 瘤0 本發明尚有關-種處理獄聯性異常所引起神經變性

疾病與上述疾病之方法，其包括對有此需要之哺乳動物投 與有效量之式（I)化合物。 作為本發明藥品中活性成分之物f可選自由上式⑴代表

物八藥σο上可接文之鹽與其溶合物與其水合物組 成之群中。該物質本身可呈本發明藥品投藥，然而，該藥 品需呈包含上述作為；舌性成分之物質與一種或多種藥品添 加物之醫藥組合物型式。可組合使用兩種或多種上述物質 作為本發明藥品中活性成分。上述醫藥组合物中可補充另 種用於處理上述疾病之藥品作為活性成分。醫藥組合物 =態沒有特別限制，且組合物可呈任何經口或非經腸式 投，用之調配物。例如：醫藥組合物可調配成例如：口服 省藥、’且δ物型式，如：粒劑、細粒、粉劑、硬移囊、軟 膝囊、糖聚、乳液、懸浮液、溶液，#等，或呈非經腸式 扠藥用之醫藥組合物，h :經靜脈内、肌内或皮下投藥用 之注射劑、點滴輸液、穿皮式製劑、穿黏膜式製劑、鼻滴 d吸=訓、拴劑，等等。注射劑或點滴輸液可製成粉劑， 如.呈冷凍乾燥製劑，臨用前方溶於適當水性介質中，如： 91742.doc • 22· 1330186 生理食鹽水。緩釋性製劑，％ :彼等包覆聚合物者，可直 接投藥至腦内。 /此相關技藝之人士可適當選擇用於製造醫藥組合物之 藥品添加物型態、藥品添加物相對於活性成分之含量比 例、與製備醫藥組合物之方法。可使用無機或有機物質， 或固l或液悲物貝作為藥品添加物。通常，可與占活性成 分重量1重量％至90重量％比例之藥品添加物混合。 用於製備固態醫藥蚯合物之賦形劑實例包括例如：乳 糖、蔗糖、澱粉、滑石、纖維素、糊精、高嶺土、碳酸鈣， 等等。製備π服用液態組合物時，可使用—般惰性稀釋劑， 如.水或植物油。液態組合物中除了惰性稀釋劑外尚可 包含辅劑，如：濕化劑 '懸浮助劑、甜味劑、香料、著色 劑與防腐劑。液態組合物可填入由可吸收材料（如：明膠） 製成之膠囊中》用於製備非經腸式投藥用組合物（例如·注 射劑、栓劑）之溶劑或懸浮介質包括水、丙二醇、聚乙二醇、 苯曱醇、油酸乙酯、印磷脂，等等。用於栓劑之基本材料 實例包括例如：可可奶油、乳化可可奶油、月桂酸脂、半 合成脂肪酸酿（witepsol)。 本發明藥品之投藥劑量與頻率沒有特別限制，其可依不 同條件選擇，如：預防性及/或醫療性治療之目的、疾病型 態、患者之體重或年齡、疾病之嚴重性，等等。通常，成 人口服之一曰劑量可為〇.〇 11^00毫克（活性成分重量）， 該劑量可一天投藥一次或分成小劑量—天投藥數次，或幾 天投藥一次。當所使用之藥品為注射劑時，該投藥法最好 91742.doc •23· 133〇186 連續式進行或間歇式進行，對成人之一曰劑量為0 001至 100毫克（活性成分重量）。 化學實例 本發明將參考下列一般實例更明轉說明，然而，本發明 之範圍不受此限。 實例1(表1之化合物No.2) 9-(2-氧代基-2-苯基-乙基）-8-苯基-2-(4-»比0定基）·6 7 § 9 -四 氫-4Η-嘧啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮鹽酸鹽（1:1) 1.1 6-苯基-1，4,5,6-四氩-2-嘧啶胺鹽酸鹽（1:2) 在含5克（29.2毫莫耳）2-胺基-4-苯基嘧咬之3〇毫升6N鹽 酸之異丙醇溶液中添加0.1克鈀/碳觸媒（1〇%重量/重量）。 此懸浮液於4〇 psi壓力及室溫下氫化3小時。 過濾排除觸媒，減壓蒸發溶劑。添加己醚，所得溶液再 過濾，減壓瘵發排除溶劑，產生4 〇克（55%)化合物之油狀 粗產物，即繼續使用。. 1.2 8·笨基-2_(4·吡啶基）-6,7,8,9-四氩-4H-嘧啶并[i，2-a] 痛咬-4-酮 取含4克（16.12毫莫耳）6_笨基_丨，4,5,6_四氫_2_嘧啶胺鹽酸 鹽（1:2)、3.11克（16.12毫莫耳）3十比啶_4•基）·3_氧代丙酸乙 酯、6_68克（48.36毫莫耳）無水碳酸鉀之5〇毫升乙醇懸浮液 回流1 8小時。 取冷卻之溶液蒸發，殘質經水處理’於下攪拌2小時。 過遽回收所得之沉殿’於9(rc下乾燥18小時。得到4 8〇克 (98%)產物。 9I742.doc -24- 1330186 1-J 9-(2_氧代基-2-苯基-乙基）_8_苯基_2·(4· e比啶基）_ 氫·4ίϋ咬并[仏十密咬_4•調鹽酸鹽（1:1) 取έ 0.3克（98毫莫耳）8_苯基_2-(4_α比咬基）_6,7,8,9-四氫- 4H-¾。疋并[l.2-a]嘧啶_4_酮之8毫升無水二甲基甲醯胺溶液 至5 1毫克（1.28毫莫耳）氫化納（6〇〇/。含於礦物油中）處理。所 得懸浮液於ot下攪拌30分鐘，然後使用〇 255克（1 28毫莫 耳）2·溴乙醯苯處理。 於室溫下攪拌18小時後，加水，以乙酸乙酯萃取反應混 合物。有機相經飽和氣化鈉水溶液洗滌與減壓蒸發，產生 粗產物。 採用矽膠層析法純化，以包含二氣甲烷/甲醇之梯度溶液 溶離（99/1至95/5) ’產生之產物溶於乙醇中，以1當量鹽酸 之異丙醇溶液處理。所得鹽自異丙醇/二異丙基醚之混合物 中再結晶’產生0.16克（39%)純產物。Mp: 134-137°C。 RMN !H(200 MHz; DMSO-d6)： 6(ppm)8.6(d, 2H); 8.0(d, 2H)； 7.6(d, 1H); 7.5(t, 2H); 7.3(m, 5H); 6.6(s, 1 H); 5.7(d, 1 H); 5.1(brs，1H); 4.5(m，2H); 3.2(ddd, 1H); 2.2(m，2H)。 實例2(表1化合物No.1) r-[(2S)-2-羥基-2-苯基，乙基]_8•苯基 _2_(4·η比啶基）_6,7,8,9, 四氩-4Η-嘧啶并[l，2_a]嘧啶_4·酮鹽酸鹽（1:1) 類似實例1.3之方法，但其中2-溴乙醯苯改用（is)-2-氣-1-笨基乙醇替代，製得產物。

Mp: 254-256〇C RMN H(200 MHz; DMSO-d6)： 5(ppm)8.9(m, 2H); 8.3(m, 9l742.doc -25- 1330186 2H); 7.5-7.1(m,10H); 6.6(m, 1H); 5.3-5.0(m, 2H); 4.6-4.0(m, 3H); 3.2-2.7(m，2H); 2.5-1.8(m, 2H)。 - 實例3(表1化合物No.3) . 9-[2-(3-溴-苯基）-2-氧代基-乙基]-8-苯基-2-(4-。比啶基）- 6.7.8.9- 四氫-4H-嘧啶并[lr2-a]嘧啶-4-酮鹽酸鹽（1:1) ' 類似實例1.3之方法，但其中2-溴乙醯苯改用3-溴-(2-溴乙 醯笨）替代，製得產物。

Mp: 143-145〇C · RMN ^(200 MHz; DMSO-d6): 5(ppm)8.7(d, 2H); 8.2-7.8(m, 5H); 7.5-7.2(m, 7H); 6.6(s, 1H); 5.7(d, 1H); 5.1(br s, 1H); 4.5(d，1H); 4.3(m，1H); 3.2(ddd，1H); 2_4-2.1(m, 2H)。 實例4(表1化合物No.4) 9-[2-(4-氣-苯基）-2-氧代基-乙基]-8-苯基-2-(4-。比啶基）- 6.7.8.9- 四氫-4H_嘧啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮鹽酸鹽（1:1) 類似實例I·3之方法，但其中2-溴乙醯苯改用4-氣-(2-溴乙 醯苯）替代，製得產物。 ·

Mp: 145-147〇C RMN *Η(200 MHz;DMSO-d6): 5(ppm)8.7(d} 2H); 8.1(m, 4H); 7.6(d, 2H); 7.4(m, 5H); 6.7(s, 1H); 5.7(d, 1H); 5.1(brs, 1H); 4.5(d, 1H); 4.3(m, 1H); 3.2(ddd，1H); 2.4-2.1(m，2H)。 實例5(表1化合物Νο·5) ' 9·[2-(4-氟-苯基）-2-氡代基-乙基]-8-苯基-2-(4-。比啶基）- · 6.7.8.9- 四氫-4H-嘧啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮鹽酸鹽（1:1) 類似實例1 ·3之方法，但其中2-溴乙醯苯改用4-氟-(2-溴乙 9l742.doc 26- 1330186 酿苯）替代，製得產物。

Mp: 145-147。。。 RMN !H(200 MHz; DMSO-d6)： 6(ppm)8.7(d, 2H); 8.1(m, 4H); 7.6(m, 8H); 6.6(s, 1H); 5.7(ds 1H)； 5.1(brs, 1H); 4.5(m, 1H); 4.3(brs，1H); 3.2(ddd，1H); 2.4-2.1(m，2H)。 實例6(表1化合物No.6) 9-[2·(3-氟-苯基）-2-氧代基·乙基卜8_苯基α比啶基）· 6,7,8,9-四氫-4Η-嘧啶并[l，2-a]嘧啶_4-酮鹽酸鹽（1··1) 類似實例1.3之方法，但其中2-溴乙醯苯改用3-氟-(2-溴乙 醯苯）替代，製得產物。

Mp: 167-169〇C RMN ^(200 MHz; DMSO-d6): 5(ppm)8.7(d, 2H); 8.1(d, 2H); 7.8(m, 2H); 7.6-7.2(m, 7H); 6.6(s, lH);5.7(d, lH);5.1(br s, lH);4.5(d, lH);4.4(m, lH);3.2(ddd，1H); 2.4-2.l(m, 2H)。 實例7 (表1化合物N o · 7) 9-[2-(4-甲氧基-苯基）-2-氧代基_乙基]_8-苯基-2-(4- °比啶 基）-6,7,8,9-四氫-4H-鳴咬并[l，2-a]嘴咬-4-酮鹽酸鹽（1:1) 類似實例1_3之方法，但其中2-溴乙醯苯改用4-甲氧基-(2-溴乙醯苯）替代，製得產物。

Mp: 197-199〇C RMN lH(200 MHz; CDC13)： a(ppm)8.5(d, 2H); 8.0(d, 2H); 7.6-7.2(m, 7H); 7.0(d, 2H); 6.5(s, 1H); 5.8(d, 1H); 5.0(dd, 1H); 4.5(m, 1H); 4.1( d, 1H); 3.9(s, 3H); 3.5(ddd, 1H); 2.6(m, 1H); 2.3(m, 1H)。 91742.doc •27· 1330186 實例8 (表1化合物Ν ο.8) 9-[2-(氧代基-2-(4-。比咯啶-1-基-苯基）-乙基）-8-苯基-2-(4-吡啶基）-6,7,8,9-四氫-4H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 類似實例1 ·3之方法，但其中2-溴乙醯苯改用4-N-吡咯啶 基-(2-溴乙醯苯）替代，製得產物》

Mp： 253-255〇C RMN 'H(200 MHz; CDC13)： 5(ppm)8.5(dJ 2H); 7.9(d, 2H); 7.6(d, 2H); 7.5-7.3(m,7H); 6.6(d, 2H); 6.4(s, 1H); 5.9(d, 1H); 5.0(br s, 1H); 4.5(m, 1H); 4.1(d, 1H); 3.6-3.3(m, 5H); 2.6(m, 1H); 2.3-2.0(m, 5H)。 實例9(表1化合物No.9) 9-(2-聯苯·4_基_2-氧代基-乙基）_8_苯基_2-(4- °比啶基）- 6.7.8.9- 四氫-4H-嘧啶并[l，2-a]嘧咬-4-鋼 類似實例1.3之方法，但其中2_溴乙醯苯改用4-笨基-(2-溴乙醯苯）替代，製得產物。

Mp: 222-224〇C RMN ^(200 MHz; CDC13)： 5(ppm)8.5(d, 2H); 8.2(d, 2H); 7.8-7.6(m, 4H); 7.5-7.3(m58H)； 7.2(d, 2H); 6.5(s, 1H); 5.9(d, 1H); 5.0(br s, 1H); 4.5(m, 1H)； 4.2(d, 1H); 3.6(ddd, 1H); 2.7(m, 1H); 2.3(m，1H)。 實例10(表1化合物No. l〇) 9-(2-氧代基-2-對甲笨基·乙基）_8•苯基_2_(4_ α比啶基 6.7.8.9- 四氫-4Η-嘴咬并[i，2_a]嘧咬_4_嗣 類似實例K3之方法，但其中2-溴乙酸笨改用4-甲基_(2_ 9l742.doc -28- 1330186 溴乙醯苯）替代，製得產物。

Mp: 209-211〇C RMN lH(200 MHz; CDC13): 5(ppm)8.5(d, 2H); 7.9(d, 2H); 7.6-7.2(m, 9H)； 6.5(s, lH);5.8(d, lH);4.9(br s, lH);4.5(m, 1H); 4.1(d, lH);3.6(ddd, lH);2.6(m, 1H)； 2.5(s, 3H); 2.2(m, 1H)。 實例11 (表1化合物No. 11) 9-(2-萘-2-基-2-氧代基-乙基）-8-苯基-2-(4-。比啶基）-6,7,8,9-四氫-4H-°密咬并[1.2-a]嘴咬-4-酮 類似實例1.3之方法，但其中2-溴乙醯苯改用2-溴乙醯基 萘替代，製得產物。

Mp: 226-228〇C RMN ·Η(200 MHz; CDC13)： 5(ppm)8.6(s, 1H); 8.4(d, 2H); 8.1-7.9(m3 4H); 7.7-7.5(m,2H); 7.4-7.2(m, 7H)； 6.45(s, 1H); 6.0(d, 1H), 5.0(br s, 1H); 4.6(m, 1H); 4.3(d, 1H); 3.6(ddd, 1H); 2.7(m，1H); 2.3(m，1H)。 實例12(表1化合物Νο·12) 9-[2-(3-曱氡基-苯基）-2-氧代基-乙基]-8-苯基-2-(4-吡啶 基）_6,7,8,9 -四氫- 4H-°^ 咬并[l，2-a]°^ 咬-4-銅 類似實例1.3之方法，但其中2-溴乙醯苯改用3-甲氧基-(2-溴乙醯苯）替代，製得產物。

Mp:216-218〇C RMN 'H(200 MHz; CDC13): 5(ppm)8.5(d, 2H); 7.7-7.2(m, 11H); 6.45(s, 1H); 5.85(d, lH);4.9(br s, 1H)； 4.65(m, 1H); 9l742.doc •29· 1330186 4.15(d, 1H); 3.85(s, 3H); 2.55(ddd, 1H); 2.65(m, 1H); 2.3(m, 1H)。 實例13(表1化合物No.13) 9-[2-(2-甲氧基-苯基）-2-氧代基-乙基]-8 -苯基-2-(4 -°比咬 基）-6,7,8,9-四氩-4H-嘧啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮 類似實例1.3之方法，但其中2-溴乙醯笨改用2-曱氧基-(2-溴乙醯苯）替代，製得產物》

Mp:142-144〇C RMN 'Η(200 MHz; DMSO-d6): 5(ppm)8.7(d, 2H); 8.0(d, 2H); 7.6(m, 2H); 7.4(m, 5H); 7.2(d, lH);7.1(t, 1H); 6.6(s, 1H); 5.5(d, 1H); 5.0(br s, 1H); 4.3(d, 2H); 3.8(s, 3H); 3.5(m, 1H); 3.3(ddd, 1H); 2.4-2.1(m，2H)。 實例14(表1化合物No. 14) 9-[(23)-2-氧代基-2-苯基_乙基]_2,8-二》比咬_4-基-6,7,8,9-四 氫-4H-变唉并[1.2-a]嘴咬-4-_鹽酸鹽（1:2) 14,1 6-(4_吡啶基）-1，4,5,6-四氫-2_嘧啶胺鹽酸鹽（1:2) 在含5克（29.2毫莫耳）2_胺基_4_(4_„比咳基）鳴咬 of Medicinal Chemistry(1978)，21⑺，623 8)之3〇 毫升 _鹽 酸之異丙醇溶液中添加5毫升水與〇 2克把/碳觸媒（1〇%重 量/重量）。 此懸浮液於4 0 p s丨壓力與5 〇它溫度下氫化8小時。 過遽排除觸媒，減壓蒸發溶劑。添加異丙醇，所得溶液 再過濾’減壓蒸發排除溶劑’產生2〇克(27%)化合物之白 色粉末，即繼續使用。 9l742.doc •30- 1330186 14.2 2,8-二吡啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-嘧啶并[1.2-a]嘧 取含l.o克（4·〇1毫莫耳）6-(4-吡啶基）·1,4,5,6-四氫-2-嘧啶 胺二鹽酸鹽之30毫升乙醇懸浮液經194克（14〇5毫莫耳）碳 酸鉀處理，攪拌5分鐘。添加1〇克（4〇1毫莫耳）3_(吡啶_4_ 基）-3 -氧代丙酸乙酯，所得混合物於回流溫度下加熱丨8小 時0 冷卻之 >谷液络發排除溶劑，殘質溶於水中以二氯甲烷 萃取。有機萃液經飽和氯化鈉水溶液洗滌，脫水與減壓蒸 發排除溶劑。所得粗產物採用矽膠層析法純化，以二氣甲 烷/甲醇/濃氨水溶液，依95/5/0.5至80/20/2梯度溶離《得到 0.26克（21%)純產物。

Mp: 268-270〇C。 14·3 9-[(2S)-2-氧代基 苯基·乙基 _ 6,7’8,9四氫-4H-嘧啶并[1 2-a]嘧啶-4-酮鹽酸鹽(1:2) 取含0.3克（0.98毫莫耳）2,8-二_4-f比咬基_6,7,8,9·四氫 -4H-嘴咬并n.2-a]鳴咬_4_酮之6毫升二曱基甲醒胺溶液經 51毫克（1_28毫莫耳）氫化納（6〇%含於礦物油中）處理。所得 懸洋液於35°(：下搜拌3G分鐘，混合物冷卻至代，使用〇 235 克（1.18毫莫耳）2·漢乙g藍苯處理，於室溫下搜拌4小時。 加水’以—氣甲烷萃取混合物。有機相經飽和氣化納水 溶液洗蘇，脫水衫發，得粗產物採用料層析法純化， 以二氣甲院/f醇之梯度溶液溶離（99/1至90/10) »產生之純 產物命於乙醇中’以巧罝鹽酸之異丙醇溶液處理，產生鹽 91742.doc -3卜 1330186 §欠鹽。所付鹽自異丙醇/二異丙基醚之混合物中再結晶，產 生0.20克（48%)純產物。

Mp: 246-248〇C ° RMN *Η(200 MHz; DMSO-d6)： 5(ppm)8.9(d, 2H); 8.7(d, 2H); 8.0(m, 6H); 7.8-7.5(m, 3H); 6.7(s, 1H); 5.75(d, 1H); 5.3(br s, 1H); 4.7(d，1H); 4.5(m，1H); 3.1(ddd，1H); 2.5(m, 2H)。 實例15(表1化合物Νο·15) 9-[2-(3-溴-苯基）-2-氧代基-乙基]_2,8_二吡啶-4-基-6,7,8,9-四氫-嘧啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮鹽酸鹽（1:2) 類似實例2.3之方法，但其中2-溴乙酿苯改用3-溴-(2-溴乙 醯苯）替代，製得產物。

Mp: 215-217〇C RMN *Η(200 MHz; DMSO-d6): 6(ppm)8.9(d, 2H); 8.7(d, 2H); 8.3-7.8(m, 7H); 7.5(t, 1H); 6.7(s, 1H); 5.75(d, 1H); 5.3(br s, 1H); 4.7(d，1H); 4.5(m，1H); 3.1(ddd，1H); 2.5(m，2H)。 實例16(表1化合物No. 16) 9-(2-經基-2-苯基-乙基）-2,8-二0比咬-4-基-6,7,8,9-四氩-喊 啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮鹽酸鹽（1:2) 類似實例2.3之方法，但其中2-溴乙醯笨改用（l-S)-2-氯 -1-苯基乙醇替代，製得產物。

Mp: 204-206。。 RMN *Η(200 MHz; DMSO-d6): 5(ppm)9.0(m, 2H); 8.8(m, 2H); 8.45(m, 2H); 7.9(d, 1H); 7.8-7.6(m, 1H); 7.5-7.2(m, 5H); 6.8(s, 1H); 6.2-5.7(br d, 1H); 5.3-5.1(m, 1H); 4.6-4.l(m, 9l742.doc -32- 1330186 2H); 3.3(m，2H); 2.9(m，1H); 2.5-2.2(m，2H)。 實例17(表1化合物No.17) 9-[2-(3-溴-苯基）-2-羥基-乙基]-2,8-二吡啶-4-基-6,7,8,9-四 氫-°密σ定并[1，2-a]嘴咬-4-酮 類似實例2.3之方法，但其中2-溴乙醯苯改用2-氣-1-(3-溴-苯基）-乙醇替代，製得產物。

Mp: 190-192。。 RMN ^(200 MHz; CDC13)： 5(ppm)8.8(d, 2H); 8.7(d, 2H); 7.8(m, 2H); 7.7-7.4(m, 2H); 7.3(m,2H); 7.1(d,2H); 6.5(s,lH); 5.2(m，2H); 4.8-4_4(m，3H); 3.2(m，2H); 2.3(m, 2H)。 實例18(表1化合物No_18) 9-[2-(3-氟苯基）-2-氧代基-乙基]_2,8-二吡啶-4-基-6,7,8,9-四氫-嘧啶并[l，2-a]嘧啶_4_酮鹽酸鹽（1:2) 類似實例2.3之方法，但其中2-溴乙醯笨改用3-氟-(2-溴乙 醯苯）替代，製得產物。

Mp: 132-134〇C RMN ^(200 MHz; DMSO-d6): 6(ppm)8.9(d, 2H); 8.7(d, 2H); 8.1(d, 2H); 8.0(d, 2H); 7.9-7.7(m, 2H); 7.7-7.5(m, 2H); 6.8(s, 1H); 5.7(d, 2H); 5.3(br s, lH);4.7(d, 1H); 4.4(m, 1H); 3.1 (ddd, 1H); 2.4(m，1H)。 實例19(表1化合物No. 1 9) 9-[2-羥基-2-(4-甲氧基-笨基）-乙基]-8-苯基-2-。比啶-4-基-6,7,8,9-四氫-嘧啶并[i，2-a]嘧啶-4-酮 類似實例1.3之方法，但其中2-溴乙醯苯改用2-氣-1-(4- 91742.doc •33· 1330186 甲氧基-苯基）乙醇替代，製得產物。

Mp: 150-152〇C RMN 'Η(200 MHz; CDC13): 5(ppm)8.8(d, 2H)； 7.9(d, 2H); 7.6-7.2(m，6H); 7.1(m，2H); 6.9(m, 2H); 5.3-5.〇(m，2H); 4.8-4.4(m，3H)，3.8(m，3H); 3.4-3.0(m，2H); 2.4-2.〇(m，2H)。 實例20(表1化合物No.20) 9-(2-羥基-2-對甲苯基-乙基）_8_苯基_2-吡啶-4-基-6,7,8,9-四氫咬并[l，2-ap密咬-4-酮 類似實例1.3之方法，但其中2-溴乙醯苯改用2-氣-1 -(4-曱基苯基）-乙醇替代，製得產物。

Mp: 198-200〇C RMN ^(200 MHz; CDCl3): 5(ppm)8.8(d, 2H)； 7.8(d, 2H); 7.4- 7.0(m, 8H); 6.5(s, 1H); 5.2(m, 1H); 4.8-4.4(m, 5H); 3.4- 3.0(m, 2H); 2.5-2.0(m, 5H)。 實例21(表1化合物Νο·21) (-)-9-(2-氧代基-2-苯基-乙基）_2,8-二吡啶-4-基-6,7,8,9-四 氫-4H-嘧啶并[l，2_a]嘧咬酮鹽酸鹽（I:2) 21-1 (+)-2,8-一 °比咬-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-嘴咬并[1，2-a]喷 咬-4-闕 取1.2克（3.93毫莫耳）2,8-二吡啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-变咬并[l,2-a]o¾咬-4-isj(化合物No.l.4.2)採用對掌性製備性 HPLC(CHIRALPAK AS)分離，以正庚烧/乙醇’依5〇/5〇之比 例溶離’產生0.572克純產物之游離鹼型。tR: 7分鐘。

Mp: 235-238°C。[ct]D20= +ii.3°(c=0.44, DMSO)。 9l742.doc -34- 1330186 21.2 ㈠-9-(2-氧代基-2-笨基-乙基）-2,8-二〇比咬-4、基 6.7.8.9- 四氫-4H-嘧啶并[i，2_a]嘧啶_4_酮鹽酸鹽（1:2) 類似實例14.3之方法製得產物。

Mp: 225-227 C。[a]D20= -63.lo(c=0.356, DMSO)。 RMN H(200 MHz； DMSO-d6): 6(ppm)8.9(d, 2H); 8.7(d, 8.0(m, 6H); 7.8-7.5(m, 3H)； 6.7(s, 1H); 5.75(d, 1H); 5.3(br § 1H); 4.7(d, 1H); 4.5(m, 1H); 3.1(ddd, 1H); 2.5(m, 2H) » 實例22(表1化合物No.22) (+)-9-(2-氧代基-2-笨基-乙基）_2,8-二吡啶-4-基-6,7,8,9、 ， 四 氫-4H-嘧啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮鹽酸鹽（1:2) 22.1 (-)-2,8-一 °比咬-4-基- 6,7,8,9 -四氫-4H-,唆并 痛σ定_ 4 -酮 取1.2克（3.93毫莫耳）2,8-二吡啶_4-基_6,7,8,9-四氫、411 嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮（化合物Νο_ 14.2)採用對掌性製備性 HPLC(CHIRALPAK AS)分離，以正庚烷/乙醇，依50/50之比 例溶離，產生0.572克純產物之游離鹼型。tR: 12分鐘。 Mp:235-238〇C。[a]D20=-11.5o(c=0.394，DMSO)。 22.2 (+)-9-(2-氧代基-2-苯基-乙基）-2,8-二吡啶·4-基- 6.7.8.9- 四氫-4Η-嘧啶并[1.2-a]嘧啶-4-酮鹽酸鹽（1:2) 類似實例M.3之方法製得產物。

Mp : 225-227。。。[a]D20= +65.4o(c=0_521, DMSO)。 RMN ^(200 MHz; DMSO-d6): 5(ppm)8.9(d, 2H); 8.7(d, 2H); 8.0(m, 6H); 7.8-7.5(m, 3H); 6.7(s, 1H); 5.75(d, 1H); 5.3(br s, 1H); 4.7(d，1H); 4.5(m，1H); 3.1(ddd，1H); 2.5(m，2H)。 9l742.doc -35- 1330186 上述本發明式（ί)化合物 之化予結構與物理數據示於表！ 中。該等化合物係依實例中夕古ί & γ之方法製備。 表1中，R1為未經取代之嘧哈4+ , $疋-4-基或未經取代之π比咬_4_ 基，Ρ代表2，q代表〇，ph代表苯基，Me代表甲基；（+)與 ㈠分別表示右旋與左旋異構物；"丫”或以欄^之（3)、（…或 (Rac.)表示碳原子之立體化學性；（rac )指消旋性混合物；（R) 指絕對R組態；（S)指絕對S組態。 9l742.doc 36- 1330186 R1

表1

No. R2 Y X R1 R3 R4 R5 q P n Mp°C 鹽 1. Ptir ·* CH(OH) (s) H，H 9 H Ph (Rac.) H 0 2 0 254-256 (1:1) 鹽酸鹽 2. Ph CO H，H H Ph (Rac.) H 0 2 0 134-137 (1:1) 鹽酸鹽 3. 3-曰 r-Ph CO H,H H Ph (Rac.) H 0 2 0 143-145 (1:1) 鹽酸鹽 4. 4-CI-Ph CO H,H H Ph (Rac.) H 0 2 0 145-147 (1:1} 鹽酸鹽 5. Φ-F-Ph CO H,H 9 H Ph (Rac.) H 0 2 0 145-147 (1:1) 鹽酸鹽 6. 3-F-Ph CO H，H H Ph (Rac.) H 0 2 0 167-169 (1:1) 鹽酸鹽 7. 4-MeO-Ph CO H，H 9 H Ph (Rac.) H 0 2 0 197-199 (1:1) 鹽酸鹽 8. 4-N- α比洛变 CO H,H 9 H Ph (Rac.) H 0 2 0 253-255 絵· •37- 91742.doc 1330186

No. R2 Y X R1 R3 R4 R5 q P n Mp 3C 鹽 Ph H 2 9. 4-Ph-Ph CO H,H I H (Rac.) 0 0 222-224 驗 A Ph H 2 10. 4-Me-Ph CO H，H Y H (Rac.) 0 0 209-211 验 Λ Ph H 2 11. 2·蔡基 CO H，H V H (Rac.) 0 0 226-228 驗 A Ph H 2 12. 3-MeO-Ph CO H,H V H (Rac.) 0 0 216-218 驗 a Ph H 2 13. 2-MeO-Ph CO H,H V H (Rac.) 0 0 142-144 驗 A 〇 H 2 14. Ph CO H,H v H I 0 0 246-248 鹽酸鹽 I (Rac.) (1：2) Λ /N. 0. H 2 15. 3-Br-Ph CO H,H U H T 0 0 215-217 鹽酸鹽 I (Rac·) (1:2) 16. Ph (S)-CH(OH) H,H 0 I H 9 H 0 2 0 204-206 鹽酸鹽 I (Rac.) (1:2) 17. 3-8r-Ph CH(OH) (Rac·) H,H 0 I H 9 (Rac.) H 0 2 0 190-192 盛酸鹽 (1:2) 38- 91742.doc 1330186

No. R2 Y X R1 R3 R4 R5 q P n Mp°C 鹽 18. 3-f-Ph CO H(H H 9 (Rac.) H 0 2 0 132-134 鹽酸鹽 (1:2) 19. 4-MeO-Ph CH(OH) (Rac.) H,H 9 H Ph (Rac.) H 0 2 0 150-152 驗 20. 4-MeiPh ' CH(OH) (Rac.) H,H H Ph (Rac.) H 0 2 0 198-200 驗 21. Ph CO H,H H 0 I (-) H 0 2 0 225-227 鹽酸鹽 (1:2) 22. Ph CO H,H H 0 I i+) H 0 2 0 225-227 鹽酸鹽 (1:2) 23. 3-Br-Ph CH(OH) (Rac.) H,H H Ph (Rac.) H 0 2 0 170-172 驗 24. 4-Cl-Ph CH(OH) (Rac,) H,H 9 H Ph (Rac.) H 0 2 0 220-222 验 25. 3-F-Ph CH(OH) (Rac.) H,H 9 H 9 (Rac.) H 0 2 0 218-220 驗 26. 4-F-Ph CH(OH) (Rac.) H，H 9 H Ph (Rac.) H 0 2 0 201-203 ~Ζ. - 驗 ·39· 91742.doc 1330186

No. R2 Y X R1 R3 R4 R5 q P n Mp°C 越 ja. 27. 4-Ph-Ph CH(OH) (Rac.) Η,Η 9 Η Ph (Rac.) H 0 2 0 145-147 驗 28. 2-萘基 CH(OH) (Rac.) Η,Η 0 I Η Ph (Rac.) H 0 2 0 190-192 驗 試驗實例：本發明藥品對抗GSK3P之活性： 可採用兩種不同方法。 第一種方法：取7.5 μΜ磷酸化GS1肽與10 μΜ ATP(含 300.000 cpm 33Ρ-ΑΤΡ)於 25 mM Tris-HCl，pH 7.5，0.6 mM DTT、6 mM MgCl2、0.6 mM EGTA ' 0·05 毫克/毫升 BSA 緩衝液中，於GSK3P之存在下，於室溫下培養1小時（總反 應體積：100微升）。 第二種方法：取4.1 μΜ磷酸化GS1肽與42 μΜ ATP(含 260.000 cpm 33Ρ-ΑΤΡ)於 80 mM Mes-NaOH，pH 6.5，1 mM 乙酸鎂、0·5 mM EGTA、5 mM 2-氫硫基乙醇、0.02% Tween 20、10%甘油缓衝液中，於GSK3p之存在下，於室溫下培養 2小時。取抑制劑溶於DMSO中（於反應介質中最終溶劑濃度 為 1%)。 使用100微升由25克聚磷酸（85% P205)、126毫升85% H3P〇4 ' H20及力σ至5 00毫升之水組成之溶液中止反應，臨 用前方稀釋1:100。取一份反應混合物移至Whatman Ρ81陽 離子交換濾器上，以上述溶液潤洗。採用液體閃爍計數光 9l742.doc -40- 1330186 度計測定所含之33P放射活性。 磷酸化GS-1肽之序列如下： NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH。 本發明化合物之GSK3P抑制活性以IC50表示，表1中所示 化合物之IC5〇範圍在1毫微莫耳濃度至1微莫耳濃度之間。 例如：表1中化合物？^〇.15之1(：50為0.007 4]^。 調配物實例 (1)錠劑 依一般方法混合下列成分，並採用習知設備壓錠。 實例1化合物 30毫克 結晶纖維素 60毫克 玉米澱粉 100毫克 乳糖 200毫克 硬脂酸鎂 4毫克 (2)軟性膠囊 依一般方法混合下列成分，並填入軟膠囊中。 實例1化合物 30毫克 撖欖油 300毫克 卵磷脂 20毫克 (3)非經腸式製劑 依一般方法混合下列成分，製成含於1毫升安瓶中之注射 劑。 實例1化合物 3毫克 氣化納 4毫克 91742.doc -41 - 1330186 注射用蒸餾水 1毫升 專業用途 本發明化合物具有GSK3P抑制活性，適用為預防性及/或 醫療性治療因GSK3P活性異常所引起疾病，更特定言之神 經變性疾病之藥品中活性成分。 91742.doc 42-

Claims (1)

1. V土逢^93107079號專利申請案 申請專利範圍替換本(99年3月）

   月曰修正本

   十、申請專利範圍： 1 · 一種由式⑴代表之嘧啶酮衍生物或其鹽， R1

   其中： 氧原子或一 Ci2烷基與_ X代表2個氫原子、一硫原子、 氫原子； γ代表-鍵結、幾基 '亞甲基，其可視需要經個選自 下列之取代基取代：Cl.6烧基、經基、Ci 4燒氧基、a. 全鹵化烧基或胺基； R1代表2,3或4_吼咬環或2,4或5_。密啶環，該環可視需要經 下列基團取代：C!·4烷基、C!_4烷氧基或鹵原子； R2代表笨基或萘環；該苯基與萘環可視需要經14個選 自下列之取代基取H Cl.6烧基、亞甲二氧基、鹵原子、 c,·2全齒化烷基、cw画化烷基、羥基、Ci 4烷氧基、硝基、 氰基、胺基、C!_5單烷基胺基、C2 1G二烷基胺基、苯基、 吡咯啶環、六氫吡啶環或吖呼環； R3代表氩原子或CN6烷基； R4代表苯基、。比啶基或萘環，該等基團與環可視需要經 經1至4個選自下列之取代基取代·· Ci_6烷基、亞甲二氧 91742-990305.doc 基、鹵原子、Γ .. 广 1-2王鹵化烧基、c丨_3鹵化烧基、經基、Cm 烧氧基、硝其、备# ^ 卷氰基、胺基、c,-5單烷基胺基、C2_1Q二烷 基胺基； R5代表氫原子、r ^ _ 丁 1丨·6烧基或鹵原子； η代表0至3 ;與p + q=〇至3。 2.根據吻求項丨之嘧啶酮衍生物或其鹽，其中代表苯基或 吡啶基》 3.根據請求項丨或2之嘧啶酮衍生物或其鹽，其中 R1代表未經取代之4_吡啶基環或4_嘧啶基環； R2代表苯基或|環，該苯基與萘環可視需要經m個 選f下列之取代基取代·· Cl.3燒基、南原子、經基、Ci·: 烷氧基、苯基 '料咬環、六氫《比咬環或P丫呼環； • R3代表氫原子； R4代表苯基或吼咬基； ’ R5代表氫原子； • X代表2個氫原子； 可視需要經1個經基取代，·及 Y代表羰基或亞曱基 η、p與q分別代表〇、2與〇 4. -種嘧啶酮衍生物，其係選自下列各物組成之群中： l.-[(2S)-2_經基-2·苯基-乙基]_ 8•苯基_2 (4_。比咬基）_ 6.7.8.9- 四氫-4H-嘧啶并[丨。。]嘧啶_4•酮 9-(2-氧代基-2-苯基·乙基）_8苯基_2_(4。比啶基）_ 6.7.8.9- 四氫-41^喷咬并[1，24]嘧啶_4__ 9-[2-(3-漠-苯基）·2-氧代基乂基]·8•苯基_2·(4·。比啶 91742-990305.doc 1330186 基）-6,7,8,9-四氮-411-嘴13定弁[1，2-狂]°密咬-4-嗣 • 9-[2-(4-氣-本基）-2-氧代基-乙基]-8-苯基-2-(4-c比咬 基）-6,7,8,9-四氫-4H-^ 咬并[l，2-a]嘴咬-4-酮 • 9-[2-(4-氣-苯基）-2-乳代基-乙基]-8 -苯基-2-(4-11比咬 基）-6,7,8,9 -四氮- 4H-°^咬弁[1，2 - a ] °密咬-4 -酉同 • 9-[2-(3 -氣-本基）-2-氧代基-乙基]-8-苯基-2-(4-0比咬 基）-6,7,8,9-四氫-4H-喊咬并[1，2-a]〇密。定-4-鲷 • 9-[2-(4-曱乳基-本基）-2-乳代基-乙基]-8-苯基-2-(4-π比 啶基）-6,7,8,9-四氫-411-嘧啶并[1,2-&]嘧啶-4-酮 • 9-[2-(氧代基-2-(4- D比嘻π定-1 -基-苯基）-乙基）-8-苯基_ 2-(4-°比。定基）-6,7,8,9-四氫-411-喊°定并[1,2-3]鳴。定-4-酮 • 9-(2-聯苯-4-基-2-氧代基-乙基）-8-苯基-2-(4- °比咬 基）-6,7,8,9 -四氫- 4H-°密咬并[1，2-a]°密σ定-4-嗣 • 9-(2-氧代基-2-對甲苯基-乙基）-8-苯基-2-(4-。比啶 基）-6,7,8,9-四氫-4Η-°_π定并[l,2-a]°密咬-4-酉同 • 9-(2-奈-2-基-2-乳代基-乙基）-8-苯基-2-(4- α比0定 基）-6,7,8,9-四氫-4Η-嘧啶并[1.2-a]嘧啶-4-酮 • 9-[2-(3-曱氧基-苯基）-2-氧代基-乙基]-8-苯基-2-(4-α比 啶基）-6,7,8,9-四氫-4Η-嘧啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮 • 9-[2-(2-曱氧基-苯基）-2-氧代基-乙基]-8-苯基-2-(4-。比 啶基）-6,7,8,9-四氫-411-嘧啶并[1,2-3]嘧啶-4-酮 •9-[(28)-2-氧代基-2-苯基-乙基]-2,8-二吡啶-4-基- 6,7,8,9-四氫-411-°密咬并[1，2-&]嘴咬-4-酮 • 9-[2-(3-、/臭-苯基）-2 -乳代基-乙基]-2，8 -二。比咬-4 -基_ 91742-990305.doc 1330186 6.7.8.9- 四氫-痛咬并[1，2-3]鳴唆-4-酮 • 9-(2-羥基-2-苯基-乙基）-2,8-二吡啶-4-基-6,7,8,9-四氫-嘧啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮 • 9-[2-(3 - >臭-苯基）-2-經基-乙基]-2，8-二0比咬-4-基_ 6，7,8,9 -四氫咬并[1，2-a]嘴咬-4-酮 • 9-[2-(3 -氣-苯基）-2-乳代基-乙基]-2,8 -二0比。定-4 -基· 6.7.8.9- 四氫-啦咬并[1，2-&]°密°定-4-酮 • 9-[2-羥基-2-(4-甲氧基-苯基）-乙基]-8-苯基-2-。比啶-4-基-6,7,8,9-四鼠-鳴。定弁[1，2-3]*1密11定-4-酬 • 9-(2-羥基-2-對甲苯基-乙基）-8-苯基-2-吡啶-4-基- 6.7.8.9- 四氫-13密σ定并[1,2-a]嘴咬-4-酮 • (-)-9-(2-氧代基-2-苯基-乙基）-2,8-二吡啶-4-基- 6.7.8.9- 四氫-411-°密°定并[1.2-&]°密'1定-4-酮 • (+)-9-(2-乳代基-2-苯基-乙基）-2，8-二°比°定-4-基_ 6,7,8，9 -四氫-4H-°密咬并[1.2 - a]喷u定-4 -酮 • 9-[2-羥基-2-(3 -溴-苯基）-乙基]-8-苯基-2- °比啶-4-基- 6.7.8.9- 四氫密咬并[1,2-a]鳴。定-4-酮 • 9-[2-羥基-2-(4-氯-苯基）-乙基]-8-苯基-2-。比啶-4-基-6，7,8,9-四氫密咬并[1,2-a]痛σ定-4-酮 • 9-[2-(3-氣-苯基）-2-沒基-乙基]-2,8-二。比。定-4-基_ 6.7.8.9- 四氫密。定并[1,2-a]痛。定-4-酮 • 9-[2-經基-2-(4-鼠-苯基）-乙基]-8-苯基-2- °比σ定-4-基- 6.7.8.9- 四氫-嘴唆并[1，2-&]°密咬-4-嗣 • 9-[2-羥基-2-(4-苯基-苯基）-乙基]-8-苯基-2-。比啶-4-基- -4- 91742-990305.doc 1330186 6,7,8,9-四虱-嘧咬并「〗 • 9·[2 _ 某 2 笑 a]〇^4-酮；與 [2仏基-2-秦_2•基乂基# 6,7,8,9 -四氫-喷咬共『1〇 术土 2比咬_4-基- [，2斗密咬-4,.或並越 合物或其水合物。 或’、现、或其溶 5. 一種式（III)化合物

   其中 Rl、R3、R4、^ 定義。 上扑請求項1中式⑴化合物之 6. -種藥品’其包切自根料 酮衍生物或其鹽組#夕雜+ 由式⑴代表之嘧啶 7. 、，且成之群中之物質作為活性成分。 一種GSK3P抑制劑，並係、$ 八糸k自根據請求項1之由式（I)代表 之嘧啶酮衍生物或其鹽組成之群中。 ^表 8. 一種根據請求項1至4中任—項之化合物之用it，其係用方 製備樂品以供預防性及/或醫療性治療仍 起疾病。 M常所弓 9. 一種以根據請求項〗至4甲任一項之化合物之用途，其係 用於製備藥品以供預防性及/或醫療性治療神經變性疾病 上之用途。 ' 1 〇.根據請求項9之用途，其中該神經變性疾病係選自下列各 91742-990305.doc 物組成之群中：阿茲海森 變、ώ总μ十 巴金森氏症、τ-蛋白質病 癡呆、急性中風、創傷性傷害 '腦血管意外、 腦幹創傷、脊扣釗復田·^思外 昜、周邊神經病變、視網膜病變或青 光眼。 U’ :種根據請求項⑴中任一項之化合物之用途，其係用 於製造藥品以供預防性及/或醫療性治療非胰島素依賴型 糖尿病、肥胖症、恐慌抑鬱症、精神分裂症、禿髮或癌 症。 12·根據請求項11之用途，其中該癌症為乳癌、乳癌、非小 細胞肺癌瘤、甲狀腺癌、T或B-細胞白血病或病毒誘發之 腫瘤。 91742-990305.doc