JP2003528095A - ＧＳＫ３．β阻害剤としての２−アミノ−３−（アルキル）−ピリミドン誘導体 - Google Patents

ＧＳＫ３．β阻害剤としての２−アミノ−３−（アルキル）−ピリミドン誘導体

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Abstract

(57)【要約】 式(I) 【化１】 [式中、R1は、水素原子又はC6、10のアリール基で置換され得るC1-6アルキル基を示し；R2は、置換され得るC1-10アルキル基、置換され得るC2-6アルケニル基、置換され得るC3-6アルキニル基、置換され得るC3-6シクロアルキル基または置換され得るC6-10アリール基を示し；又は、R1とR2は、置換され得るC2-6アルキレン基をともに形成し；又は、R1とR2は、式-(CH2)2-X-(CH2)2-又は-(CH2)2-X-(CH2)3- (Xは置換され得る酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を示す)の鎖をともに形成し；R3は、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基またはハロゲン原子で任意に置換される2、3又は4-ピリジル基を示し；かつR4は、ヒドロキシル基、アミノで任意に置換されるC1-10アルキル基、置換され得るC1-6モノアルキルアミノ基、C2-12ジアルキルアミノ基又はC6、10アリール基を示す]によって示されるピリミドン誘導体又はその塩。ならびに、アルツハイマー疾患のようなGSK3βの異常活性によって引起こされる神経変性疾患の予防及び/又は治療上の処置に用いられる有効成分としての、上記誘導体又はその塩からなる薬剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】技術分野 この発明は、GSK3βの異常活性によって引起こされる神経変性疾患の予防及び
/又は治療上の処置用薬剤の有効成分として有用な化合物に関する。
【０００２】背景技術 GSK3β(グリコーゲンシンターゼキナーゼ3β)はプロリン-ディレクト(proline
directed)のセリン、トレオニンキナーゼで、代謝、分化及び生存の制御で重要
な役割を果たす。それは、最初はリン酸化し、それ故にグリコーゲンシンターゼ
を阻害しうる酵素として同定された。後に、GSK3βは、アルツハイマー疾患や幾
つかのタウパシー(taupathy)で過度にリン酸化されることも見出されたエピトー
プにおいて、タウタンパク質をリン酸化する酵素であるタウタンパク質キナーゼ
(TPK1)と同一であることが認められた。 興味深いことに、GSK3βのプロテインキナーゼB(AKT)のリン酸化は、そのキナ
ーゼ活性を損失させ、この阻害は神経栄養性因子の幾つかの作用を媒介する可能
性のあることが仮説として取り上げられている。さらに、細胞の生存に関わるタ
ンパク質であるβ-カテニンのGSK3βによるリン酸化は、ユビキチン化依存性プ
ロテアソーム経路によって分解を生じる。
【０００３】 したがって、GSK3β活性の阻害は神経栄養活性を生じるものと思われる。実際
、GSK3βの非競合阻害剤であるリチウムは、幾つかのモデルで軸索形成(neurito
genesis)を増強し、Bcl-2のような生存因子の誘導とP53及びBaxのようなプロア
ポトーシス(proapoptotic)因子の発現阻害によってニューロンの生存を増すこと
が立証されている。 最近の研究によって、β-アミロイドはGSK3β活性とタウタンパク質のリン酸
化を増すことが明らかにされている。さらに、このリン酸化過多ならびにβ-ア
ミロイドの神経毒性作用は、塩化リチウムとGSK3βアンチセンスmRNAによって阻
害される。これらの知見は、GSK3βがアルツハイマー疾患における2つの主要な
病状過程：異常APP(アミロイド前駆体タンパク質)のプロセシングとタウタンパ
ク質のリン酸化過多とのリンクである可能性を強力に示唆している。
【０００４】 タウのリン酸化過多はニューロン細胞骨格を不安定にするが、異常なGSK3β活
性の病理学的結果が、タウタンパク質の病理学的なリン酸化のみに起因している
可能性は低い。というのは、上記のように、このキナーゼの過剰な活性は、アポ
トーシス因子と非アポトーシス因子の発現の調節によって生存に影響を及ぼす可
能性があるからである。さらに、β-アミロイド-誘発性GSK3β活性の増加はリン
酸化を生じ、その結果エネルギー生産とアセチルコリン合成における中枢酵素で
あるピルベートデヒドロゲナーゼの阻害を生じることが示されている。
【０００５】 概して、これらの実験の知見は、GSK3βが神経病状の結果の治療及びアルツハ
イマー疾患に伴う認識欠陥と注意欠陥ならびに他の急性及び慢性の神経変性疾患
において適用され得ることを示しておいる。これらには、非限定的な方法で、パ
ーキンソン病、タウパシー(例えば前頭側頭骨痴呆(frontotemporoparietal deme
ntia)、皮質基底変性、ピック症、進行性核上性麻痺)及び血管性痴呆を含む他の
痴呆症；急性発作及び他の外傷性損傷；脳血管障害(例えば加齢に関連する黄斑
変性)；脳及び脊髄の外傷；末梢ニューロパシー；網膜症及び緑内障が含まれる
。 さらに、GSK3βは、非インシュリン依存性糖尿病(例えばII型糖尿病)及び肥満
；躁欝病；精神分裂病；脱毛症；乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、T又はB-細胞
白血病のような癌及び幾つかのウイルス誘発性腫瘍のような他の疾患の治療での
適用が見出される。
【０００６】発明の開示 この発明の目的は、神経変性疾患の予防及び/又は治療の処置用薬剤の有効成
分として有用な化合物を提供することである。さらに詳細には、目的は、アルツ
ハイマーのような疾患の予防及び/又は治療を可能にする薬剤の有効成分として
有用な新規化合物を提供することである。 したがって、この発明の発明者らは、GSK3βに対する阻害活性をプロセシング
する化合物を同定した。 結果として、以下の式(I)で示される化合物が所望の活性を有し、上記疾患の
予防及び/又は治療の処置用薬剤の有効成分として有用であることが見出された
。
【０００７】 したがって、この発明は、式(I)
【化２】 [式中、R1は、水素原子又はC6,10のアリール基で置換され得るC1-6アルキル基を
示し； R2は、置換され得るC1-10アルキル基、置換され得るC2-6アルケニル基、置換さ
れ得るC3-6アルキニル基、置換され得るC3-6シクロアルキル基または置換され得
るC6-10アリール基を示し； 又は、R1とR2は、置換され得るC2-6アルキレン基をともに形成し； 又は、R1とR2は、式-(CH2)2-X-(CH2)2-又は-(CH2)2-X-(CH2)3- (Xは置換され得
る酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を示す)の鎖をともに形成し； R3は、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基またはハロゲン原子で任意に置換され
る2、3又は4-ピリジル基を示し；かつ R4は、ヒドロキシル基、アミノで任意に置換されるC1-10アルキル基、置換され
得るC1-6モノアルキルアミノ基、C2-12ジアルキルアミノ基又はC6,10アリール基
を示す]によって示されるピリミドン誘導体又はその塩、溶媒和物もしくは水和
物を提供する。
【０００８】 この発明の別の観点によれば、式(I)で示されるピリミドン誘導体及び生理学
的に許容されるその塩及び溶媒和物ならびに水和物からなる群から選択される物
質を有効成分として含む薬剤が提供される。薬剤の好ましい具体例としては、異
常なGSK3β活性によって引起こされる疾患の予防及び/又は治療上の処置に用い
られる上記薬剤、及び神経変性疾患、さらに非インシュリン依存性糖尿病(例え
ばII型糖尿病)及び肥満；躁欝病；精神分裂病；脱毛症；乳癌、非小細胞肺癌、
甲状腺癌、T又はB-細胞白血病のような癌及び幾つかのウイルス誘発性腫瘍のよ
うな他の疾患の予防及び/又は治療上の処置に用いられる上記薬剤が提供される
。
【０００９】 この発明のさらに好ましい具体例としては、疾患が神経変性疾患であって、ア
ルツハイマー疾患、パーキンソン病、タウパシー(例えば前頭側頭骨痴呆、皮質
基底変性、ピック症、進行性核上性麻痺)及び血管性痴呆を含む他の痴呆症；急
性発作及び他の外傷性損傷；脳血管障害(例えば加齢に関連する黄斑変性)；脳及
び脊髄の外傷；末梢ニューロパシー；網膜症及び緑内障からなる群から選択され
る上記薬剤、及び1以上の医薬上の添加剤とともに有効成分として上記物質を含
む医薬組成物形態の上記薬剤が提供される。 さらに、この発明は、式(I)のピリミドン誘導体、その塩及びその溶媒和物及
びその水和物からなる群から選択される物質を有効成分として含むGSK3β活性阻
害剤を提供する。
【００１０】 この発明のさらなる観点によれば、予防上及び/又は治療上有効な量の、式(I)
のピリミドン誘導体及びその生理学的に許容される塩、溶媒和物ならびに水和物
からなる群から選択される物質を、患者に投与する工程からなる、異常なGSK3β
活性によって引起こされる神経変性疾患の予防及び/又は治療上の処置のための
方法；及び上記薬剤の製造のための、式(I)のピリミドン誘導体及びその生理学
的に許容される塩、溶媒和物ならびに水和物からなる群から選択される物質の使
用が提供される。
【００１１】 ここで用いられるように、C1-6アルキル基は、1〜6個の炭素原子を有する直線
状又は分枝状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプ
ロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペン
チル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、1,1-ジメチルプロピル基、n-ヘキシ
ル基、イソヘキシル基などを示す； C1-10アルキル基は、1〜10個の炭素原子を有する直線状又は分枝状のアルキル
基、例えば上記のC1-6アルキル基に加えて、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基
、デシル基などを示す； C2-6アルキレン基は、二価のアルキル基を示す； C2-6アルケニル基は、2〜6個の炭素原子と1又は2個の二重結合を有するアルキ
ル基を示す；
【００１２】 C3-6アルキニル基は、3〜6個の炭素原子と1又は2個の三重結合を有するアルキ
ル基を示す； C1-6アルコキシ基は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルオキシ基、例えばメ
トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブ
トキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチ
ルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、1,1-ジメチルプロピルオキシ基などを示す
； C1-6アシルオキシ基は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルカルボニルオキシ
基、例えばメチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、プロピルカ
ルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基、ブチルカルボニルオキシ
基、イソブチルカルボニルオキシ基、sec-ブチルカルボニルオキシ基、tert-ブ
チルカルボニルオキシ基、ペンチルカルボニルオキシ基、イソペンチルカルボニ
ルオキシ基、ネオペンチルカルボニルオキシ基、1,1-ジメチルプロピルカルボニ
ルオキシ基などを示す；
【００１３】 ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を示す； C1-2過ハロゲン化アルキル基は、全ての水素がハロゲン原子、例えばCF3又はC 2 F5で置換されたアルキル基を示す； C1-3ハロゲン化アルキル基は、少なくとも1つの水素がハロゲン原子で置換さ
れていないアルキル基を示す； C6、10アリール基は、フェニル基、ナフタ-1-イル基又はナフタ-2-イル基を示
す； R2についてのC6-10アリール基は、インダン-1-イル環、インダン-2-イル環テ
トラヒドロナフタレン-1-イル環、テトラヒドロナフタレン-2-イル環、フェニル
基、ナフタ-1-イル基またはナフタ-2-イル基を示す； C6,10アリールオキシ基は、フェノキシ基、1-ナフチルオキシ基又は2-ナフチ
ルオキシ基を示す；
【００１４】 C1-6モノアルキルアミノ基は、1つのC1-6アルキル基で置換されるアミノ基、
例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミ
ノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、tert-ブチルアミノ基、ペンチル
アミノ基及びイソペンチルアミノ基を示す； C2-12ジアルキルアミノ基は、2つのC1-6アルキル基で置換されるアミノ基、例
えばジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルプロ
ピルアミノ基及びジイソプロピルアミノ基を示す；
【００１５】 酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、
環を構成する原子を全部で5〜10個有する複素環式環は、例えばフラン環、ジヒ
ドロフラン環、テトラヒドロフラン環、ピラン環、ジヒドロピラン環、テトラヒ
ドロピラン環、ベンゾフラン環、フロピリジン環、イソベンゾフラン環、クロメ
ン環、クロマン環、イソクロマン環、チオフェン環、ベンゾチオフェン環、チエ
ノピリジン環、ピロール環、ピロリン環、ピロリジン環、イミダゾール環、イミ
ダゾリン環、イミダゾリジン環、イミダゾピリジン環、ピラゾール環、ピラゾリ
ン環、ピラゾリジン環、トリアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、ピリジ
ンオキシド環、ピペリジン環、ピラジン環、ピペラジン環、ピリミジン環、ピリ
ダジン環、インドリジン環、インドール環、インドリン環、イソインドール環、
イソインドリン環、インダゾール環、ベンズイミダゾール環、プリン環、キノリ
ジン環、キノリン環、イソキノリン環、フタラジン環、ナフチリジン環、キノキ
サリン環、キナゾリン環、シンノリン環、プテリジン環、オキサゾール環、オキ
サゾリジン環、イソキサゾール環、イソキサゾリジン環、チアゾール環、ベンゾ
チアゾール環、チアジリジン環、イソチアゾール環、イソチアゾリジン環、ジオ
キサン環、ジチアン環、モルホリン環、チオモルホリン環、フタルイミド環、テ
トラヒドロピリドインドール環、テトラヒドロイソキノリン環、テトラヒドロチ
エノピリジン環、テトラヒドロベンゾフロピリジン環などを示す。
【００１６】 R2が、置換され得るC1-10アルキル基、C2-6アルケニル基、C3-6アルキニル基
、C3-6シクロアルキル基を示す際、これらの基は、C3-6シクロアルキル、アダマ
ンチル、C3-6シクロアルキルオキシ基、C1-6アルコキシ基、置換され得るC6,10
アリールオキシ基、ヒドロキシル基、C1-6アルキルチオ基、C6,10アリールチオ
基、アミノ、C1-6モノアルキルアミノ基、C2-12ジアルキルアミノ基、C6,10アリ
ールアミノ基、C1-6アシルオキシ、置換され得るC6,10アリール基、酸素原子、
硫黄原子及び窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、全体で、置換
され得る環構成原子を5〜10個有する複素環式環からなる群から選択される1〜3
個の置換基を有していてもよい。
【００１７】 C6,10アリール基が置換される際、C6,10アリール基は、C1-6アルキル基、ハロ
ゲン原子、C1-2過ハロゲン化アルキル基、C1-3ハロゲン化アルキル基、ヒドロキ
シル基、C1-6アルコキシ基、メチレンジオキシ基、ニトロ、シアノ、アミノ、C1 -6 モノアルキルアミノ基、C2-12ジアルキルアミノ基、(C1-6アルキル)カルボニ
ルアミノ基、(C6,10-アリール)カルボニルアミノ基、(C1-6アルコキシ)カルボニ
ルミアミノ基、アミノカルボニル基、(C1-6モノアルキルアミノ)カルボニル基、
(C2-12ジアルキルアミノ)カルボニル基、ホルミル、C1-6アルキルカルボニル基
、(C6,10-アリール)カルボニル基、C1-6アルキルスルホニル基、C6,10アリール
スルホニル基、アミノスルホニル基、C1-6モノアルキルアミノスルホニル基、C2 -12 ジアルキルアミノスルホニル基又はフェニル基からなる群から選択される1〜
3個の置換基を有していてもよい；
【００１８】 ここで、C1-6アルキル基及びC1-6アルコキシ基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ
ル基、C1-6アルコキシ基、C1-6アシルオキシ基、アミノ、C1-6モノアルキルアミ
ノ基、C2-12ジアルキルアミノ基、(C1-6アルキル)カルボニルアミノ基、アミノ-
C1-6アルキル、C1-6モノアルキルアミノ-C1-6アルキル基、C2-12ジアルキルアミ
ノ-C1-6アルキル基、(C1-6アルキル)カルボニルアミノ基、(C6,10-アリール)カ
ルボニルアミノ基、(C1-6-アルコキシ)カルボニルアミノ基、C1-6アルキルスル
ホニルアミノ基、C6,10アリールスルホニルアミノ基、フェニル基又は酸素原子
、硫黄原子及び窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、全体で置換
され得る環構成原子を5〜10個有する複素環式環で任意に置換される。
【００１９】 C6-10アリール基が置換される際、C6-10アリール基は、C1-6アルキル基、ハロ
ゲン原子、C1-2過ハロゲン化アルキル基、C1-3ハロゲン化アルキル基、ヒドロキ
シル基、C1-6アルコキシ基、メチレンジオキシ基、ニトロ、シアノ、アミノ、C1 -6 モノアルキルアミノ基、C2-12ジアルキルアミノ基、(C1-6アルキル)カルボニ
ルアミノ基、(C6、10アリール)カルボニルアミノ基、(C1-6アルコキシ)カルボニ
ルアミノ基からなる群から選択される1〜3個の置換基を有していていもよい。 C6,10アリールオキシ基が置換される際、C6,10アリール基は、C6,10アリール
基について上記した置換基を1〜3個有していてもよい。
【００２０】 酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、
全体で5〜10個の環構成原子を有する複素環式環が置換される際、複素環式環は
、C1-6アルキル基、ハロゲン原子、C1-2過ハロゲン化アルキル基、C1-3ハロゲン
化アルキル基、ヒドロキシル基、C1-6アルコキシ基、ニトロ、シアノ、アミノ、
C1-6モノアルキルアミノ基、C2-12ジアルキルアミノ基、(C1-6アルキル)カルボ
ニルアミノ基、(C6,10アリール)カルボニルアミノ基、(C1-6アルコキシ)カルボ
ニルアミノ基、アミノカルボニル基、(C1-6モノアルキルアミノ)カルボニル基、
(C2-12ジアルキルアミノ)カルボニル基、ホルミル、C1-6アルキルカルボニル基
、(C6,10アリール)カルボニル基、C1-6アルキルスルホニル基、C6,10アリールス
ルホニル基、アミノスルホニル基、C1-6モノアルキルアミノスルホニル基、C2-1 2 ジアルキルアミノスルホニル基またはフェニル基からなる群から選択される1〜
3個の置換基を有していてもよい。
【００２１】 ここで、C1-6アルキル基とC1-6アルコキシ基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル
基、C1-6アルコキシ基、アミノ、C1-6モノアルキルアミノ基、C2-12ジアルキル
アミノ基、(C1-6アルキル)カルボニルアミノ基、(C6,10アリール)カルボニルア
ミノ基、(C1-6アルコキシ)カルボニルアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ
基、C6,10アリールスルホニルアミノ基又はフェニル基によって任意に置換され
る。 C2-6アルキレン基が置換される際、C2-6アルキレン基は、置換され得るC6,10
アリール基で置換され得るC1-6アルキル基、置換され得る複素環式環で置換され
うるC1-6アルキル基、置換され得るC6,10アリール基、置換されうる複素環式環(
置換基は上記のように定義される)からなる群から選択される1〜3個の置換基を
有していていもよい。
【００２２】 R1とR2が、式-(CH2)2X-(CH2)2-又は-(CH2)2-X-(CH2)3 (Xは置換され得る窒素
原子を示す)の鎖をともに形成する場合、基NR1R2は、ピペラジン環又はホモピペ
ラジンを示す。これらは、置換され得るC6,10アリール基、又は置換され得る複
素環式環で置換され得るC1-6アルキル基；置換されうるC6,10アリール基、又は
置換されうる複素環式環(置換基は上記のとおり)からなる群から選択される置換
基により4の位置を置換されていていもよい。
【００２３】 上記の式(I)で示される化合物は、塩を形成できる。酸性基が存在する場合、
その塩の例には、アルカリ金属とアルカリ土類金属、例えばリチウム、ナトリウ
ム、カリウム、マグネシウム及びカルシウムの塩；アンモニア及びアミン、例え
ばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン
、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、N,N'-ビス(ヒドロキシエチル)ジピ
ペラジン、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール、エタノールアミン、N-メチルグ
ルカミン及びL-グルカミンの塩；又は塩基性アミノ酸、例えばリジン、δ-ヒド
ロキシリジン及びアルギニンとの塩が含まれる。酸性化合物の塩基付加塩は、当
該分野で周知の標準的な方法にしたがって製造される。
【００２４】 塩基性基が存在する場合、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐
酸との塩；有機酸、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエン
スルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、
シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、乳酸、グリ
コール酸、グルクロン酸、アルコルビン酸、ニコチン酸及びサリチル酸；又は酸
性アミノ酸、例えばアスパラギン酸及びグルタミン酸との塩が例に含まれる。
【００２５】 塩基性化合物の酸付加塩は、当該分野で周知の標準的な手法により製造される
。その手法には、適当な酸を含むアルコール水溶液中に遊離の塩基を溶解し、溶
液の蒸留によって、又は塩が直接分離したり、第二の有機溶媒で沈澱するか、も
しくは溶液の濃縮によって得られる場合に、有機溶媒中での遊離塩基と酸との反
応によって、塩を単離することを含むが、それらに限定されない。酸付加塩の調
整に使用できる酸は、遊離塩基と組み合わさった場合に、医薬的に許容される塩
、つまりアニオンが医薬的な用量の塩で動物の生体に比較的無害で、遊離塩基に
固有の有益な特性がアニオンに起因する副作用を伴わない塩を生じるものを含む
ことが好ましい。塩基性化合物の医薬的に許容される塩が好ましいが、全ての酸
付加塩が、この発明の範囲に含まれる。
【００２６】 上記の式(I)によって示されるピリミドン誘導体及びその塩に加えて、その溶
媒和物と水和物も本発明の範囲に含まれる。上記の式(I)で示されるピリミドン
誘導体は、1以上の不斉炭素原子を有していてもよい。そのような不斉炭素原子
の立体化学に関し、原子は独立して(R)及び(S)配置のいずれであってもよく、ピ
リミドン誘導体は光学異性体又はジアステレオ異性体のような立体異性体として
存在してもよい。純粋型のいずれの立体異性体、立体異性体、ラセミ化合物のあ
らゆる混合物なども、この発明の範囲に含まれる。 この発明の好ましい化合物例を、以下の表１に示す。しかし、この発明の範囲
は、これらの化合物に限定されない。
【００２７】 式(I)によって示されるこの発明の好ましい化合物は、以下をも含む： (1) R3が、C1-2アルキル基、C1-2アルコキシ基またはハロゲン原子で置換され
得る3-又は4-ピリジル基、より好ましくは4-ピリジル基を示す化合物； (2) R1が、水素原子又はフェニル基で置換されうるC1-3アルキル基を示す化合
物； (3) R2が、非置換C1-10アルキル基を示す化合物； (4) R2が、置換C1-6アルキル基、置換され得るC3-6シクロアルキル基、置換さ
れ得るインダニル基又は置換され得るC2-4アルケニル基を示す化合物； (5) R1が水素原子又はC1-3アルキル基を示し、R2が置換され得るC1-6アルキル
基、置換され得るC3-6シクロアルキル基、置換され得るインダニル基を示す化合
物； (6) R1とR2がともにC2-6アルキレン基を形成する化合物。
【００２８】 式(I)によって示されるこの発明のさらに好ましい化合物には、以下も含まれ
る： (1) R3が非置換4-ピリジル基を示す化合物； (2) R1が水素原子又はフェニル基で置換され得るC1-3アルキル基を示し、R2がC 3-6 シクロアルキルで置換され得るC1-6アルキル基、アダマンチル、C1-6アルコ
キシ基、ヒドロキシル基、フェニルチオ基、アミノ、C1-6モノアルキルアミノ基
、C2-12ジアルキルアミノ基、フェニルアミノ基、C1-6アシルオキシ、置換され
得るフェニル基、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を
1〜4個有し、置換され得る環構成原子を全部で5〜10個有する複素環式環、好ま
しくはインドール環又は置換インドール環、チオフェン又は置換チオフェン環、
ピリジン環及びピペリジン環から選択される複素環式環を示す化合物； (3) R3が、より好ましい化合物について(1)に詳述されるとおりであり、かつR1
とR2が(2)に詳述される化合物； (4) R1が水素原子又はC1-3アルキル基を示し、かつR2がインダニル基または置
換インダニル基を示す化合物。
【００２９】 式(I)で示されるこの発明の特に好ましい化合物には、以下が含まれる： 2-[[2-(フェニル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピリミジン-4(3H
)-オン、 2-[[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピリ
ミジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(3-メトキシフェニル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピリ
ミジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(2-メトキシフェニル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピリ
ミジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(2-フルオロフェニル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピリ
ミジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(3-フルオロフェニル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピリ
ミジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(4-フルオロフェニル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピリ
ミジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(4-ブロモフェニル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピリミ
ジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(2-クロロフェニル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピリミ
ジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピ
リミジン-4(3H)-オン、
【００３０】 2-[[2-(4-アミノフェニル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピリミ
ジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イル
ピリミジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(2,5-ジメトキシフェニル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イル
ピリミジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピリミ
ジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピ
リミジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(4-メチルフェニル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピリミ
ジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(4-アミノスルホニルフェニル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-
イルピリミジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(3-クロロフェニル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピリミ
ジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(チオフェン-2-イル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピリミ
ジン-4(3H)-オン、 2-[[4-(フェニル)ブチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピリミジン-4(3H
)-オン、
【００３１】 2-[[2-(4-フェニルメトキシフェニル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-
イルピリミジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(4-フェニルフェニル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピリ
ミジン-4(3H)-オン、 2-[(フェニルメチル)アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピリミジン-4(3H)-オ
ン、 2-[[(2-メトキシフェニル)メチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピリミ
ジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(2,5-ジメトキシフェニル)エチル]メチルアミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4
-イルピリミジン-4(3H)-オン、 2-[[[3-(3-アミノプロポキシ)フェニル]メチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4
-イルピリミジン-4(3H)-オン、 2-[[[3-(アミノメチル)フェニル]メチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イル
ピリミジン-4(3H)-オン、 2-[[3-(フェニル)プロピル]アミノ]-3-フェニルメチル-6-ピリジン-4-イルピリ
ミジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピ
リミジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジ
ン-4-イルピリミジン-4(3H)-オン、
【００３２】 2-[[2-(5-フェニルメトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ]-3-メチル-6
-ピリジン-4-イルピリミジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(7-メチル-1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-
4-イルピリミジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-
4-イルピリミジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)エチル]メチルアミノ]-3-メチル-6-ピ
リジン-4-イルピリミジン-4(3H)-オン、 2-(シクロペンチルアミノ)-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピリミジン-4(3H)-オン
、 2-(エチルアミノ)-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピリミジン-4(3H)-オン、 2-[(インダン-2-イル)アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピリミジン-4(3H)-
オン、 2-(ピペリジン-1-イル)-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピリミジン-4(3H)-オン、 2-(ピロリジン-1-イル)-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピリミジン-4(3H)-オン、 2-(5-アミノ-ペンチルアミノ)-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-
オン、
【００３３】 2-(4-アミノ-ブチルアミノ)-3-(3-フェニル-プロピル)-6-ピリジン-4-イル-3H-
ピリミジン-4-オン、 2-(6-アミノ-ヘキシルアミノ)-3-(3-フェニル-プロピル)-6-ピリジン-4-イル-3H
-ピリミジン-4-オン、 2-(5-アミノ-ペンチルアミノ)-3-フェネチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン
-4-オン、 2-(6-アミノ-ヘキシルアミノ)-3-フェネチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン
-4-オン、 2-(4-アミノ-ブチルアミノ)-3-フェネチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4
-オン、 2-シクロヘキシルアミノ-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン、 2-ブチルアミノ-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン、 3-メチル-2-ペンチルアミノ-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン、 2-ヘキシルアミノ-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン、 2-ヘプチルアミノ-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン、
【００３４】 3-メチル-2-オクチルアミノ-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン、 3-メチル-2-ノニルアミノ-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン、 2-デシルアミノ-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン、 2-(2-シクロヘキシル-エチルアミノ)-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジ
ン-4-オン、 3-メチル-2-(3-メチル-ブチルアミノ)-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オ
ン、 2-(シクロヘキシルメチル-アミノ)-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン
-4-オン、 3-メチル-2-(2-プロポキシ-エチルアミノ)-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4
-オン、 2-(3-シクロヘキシル-プロピルアミノ)-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミ
ジン-4-オン、 2-(3-エトキシ-プロピルアミノ)-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4
-オン、 2-[(5-アミノ-ペンチル)-フェネチル-アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-
ピリミジン-4-オン、
【００３５】 2-(5-ヒドロキシ-ペンチルアミノ)-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン
-4-オン、 2-(4-ヒドロキシ-ブチルアミノ)-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4
-オン、 2-(3-イソプロポキシ-プロピルアミノ)-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミ
ジン-4-オン、 3-メチル-2-(3-プロポキシ-プロピルアミノ)-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン
-4-オン、 2-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-
ピリミジン-4-オン、 2-(2-シクロペンチル-エチルアミノ)-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジ
ン-4-オン、 3-メチル-2-(3-ピペリジン-1-イル-プロピルアミノ)-6-ピリジン-4-イル-3H-ピ
リミジン-4-オン、 2-[(3-シクロヘキシル-プロピル)-メチル-アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イル
-3H-ピリミジン-4-オン、 酢酸2-(1-メチル-6-オキソ-4-ピリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イ
ルアミノ)-1-フェニルエチルエステル、 2-(2-アダマンタン-1-イル-エチルアミノ)-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピ
リミジン-4-オン、
【００３６】 2-[3-(3-ヒドロキシ-プロポキシ)-ベンジルアミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イ
ル-3H-ピリミジン-4-オン、 3-メチル-2-[3-(2-ピペリジン-4-イル-エトキシ)-ベンジルアミノ]-6-ピリジン-
4-イル-3H-ピリミジン-4-オン、 酢酸3-｛3-[(1-メチル-6-オキソ-4-ピリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-
2-イルアミノ)-メチル]-フェノキシ｝-プロピルエステル、 2-[3-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-ベンジルアミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4
-イル-3H-ピリミジン-4-オン、 3-メチル-2-｛メチル-[2-(4-メチルアミノメチル-フェニル)-エチル]-アミノ｝-
6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン、 2-[(4-アミノ-ブチル)フェネチル-アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピ
リミジン-4-オン、 3-(3-アミノ-プロピル)-2-(3-フェニル-プロピルアミノ)-6-ピリジン-4-イル-3H
-ピリミジン-4-オン、 3-メチル-2-(3-フェニル-プロピルアミノ)-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4
-オン、 3-(5-アミノ-ペンチル)-2-(3-フェニル-プロピルアミノ)-6-ピリジン-4-イル-3H
-ピリミジン-4-オン、
【００３７】 3-(4-アミノ-ブチル)-2-(3-フェニル-プロピルアミノ)-6-ピリジン-4-イル-3H-
ピリミジン-4-オン、 3-メチル-6-ピリジン-4-イル-2-[3-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-ベンジル
アミノ]-3H-ピリミジン-4-オン、 3-(6-アミノ-ヘキシル)-2-(3-フェニル-プロピルアミノ)-6-ピリジン-4-イル-3H
-ピリミジン-4-オン、 3-(6-アミノ-ヘキシル)-2-フェネチルアミノ-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン
-4-オン、 3-(2-アミノ-エチル)-2-(3-フェニル-プロピルアミノ)-6-ピリジン-4-イル-3H-
ピリミジン-4-オン、 3-(3-アミノ-プロピル)-2-[2-(2-メトキシ-フェニル)-エチルアミノ]-6-ピリジ
ン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン、 3-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-(3-フェニル-プロピルアミノ)-6-ピリジン-4-イル3
H-ピリミジン-4-オン、 3-(2-ジメチルアミノ-エチル)-2-(3-フェニル-プロピルアミノ)-6-ピリジン-4-
イル-3H-ピリミジン-4-オン、 3-(5-アミノ-ペンチル)-2-フェネチルアミノ-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン
-4-オン、 3-(4-アミノ-ブチル)-2-フェネチルアミノ-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4
-オン、
【００３８】 2-(4-アミノ-ブチルアミノ)-3-ベンジル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-
オン、 2-(6-アミノ-ヘキシルアミノ)-3-ベンジル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4
-オン、 3-メチル-2-(2-フェニルチオ-エチルアミノ)-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン
-4-オン、 3-メチル-2-(2-フェニルアミノ-エチルアミノ)-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジ
ン-4-オン、 3-メチル-2-(2-フェノキシ-エチルアミノ)-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4
-オン、 3-メチル-2-(3-フェニル-アリルアミノ)-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-
オン、 3-メチル-2-(3-フェニル-プロピルアミノ)-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4
-オン、及び 3-メチル-6-ピリジン-4-イル-2(2-ピリジン-2-イル-エチルアミノ)-3H-ピリミジ
ン-4-オン。
【００３９】 さらなる対象として、この発明は、上記の式(I)によって示されるピリミドン
化合物の製造方法にも関する。 これらの化合物は、例えば後述する方法にしたがって製造することができる。
1. 製造方法１ 上記の式(I)で示されるピリミドン化合物は、図式１にしたがって製造できる
：
【００４０】
【化３】 (上記の図式において、R1、R2、R3及びR4の定義は、式(I)の化合物について記述
した定義と同一である)
【００４１】 R3が式(I)の化合物について定義されるような上記の式(III)によって示される
2-メチルチオ誘導体を、例えば炭酸カリウムのような塩基の存在下で式(IV)の化
合物(Yは例えば臭素又はヨウ素のようなハロゲン原子を示す)と反応させ、式(II
)の化合物を得ることができる。反応は、ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムア
ミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドンなどのような非プロトン
性極性溶媒中で、-10〜+20℃の適温で通常の空気下で行なうことができる。 次に、式(II)の化合物を式(V)のアミンと反応させ、上記の式(I)の化合物を得
てもよい。反応は、25℃〜還流温度の適当な温度で、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0
]ウンデク(undec)-7-エン(DBU)の存在下のピリジン中で行うことができる。 式(III)の化合物は、図式2に記載の方法にしたがって製造できる。
【００４２】
【化４】 (上記の図式において、Rはアルキル基を示し、R2とR3の定義は式(I)の化合物に
ついて記述した定義と同一である)
【００４３】 この方法によれば、式(VI)の3-ケトエステルを、水酸化カリウムのような塩基
の存在下で2-メチル-2-チオプソイドユレアスルフェートと反応させる。反応は
、25〜100℃の適当な温度で、通常の空気下、水又はアルコール、例えばエタノ
ール、プロパノール及びブタノールの溶媒中で行うことができる。 式(IV)、(V)及び式(VI)の化合物は、市場で入手可能であるか、あるいは当該
分野で公知の方法にしたがって合成してもよい。 例えば式(VI)の化合物(R、R2及びR3は上記のとおり)は、C1-4アルキル基、C1- 4 アルコキシ基又はハロゲンで任意に置換されるニコチン酸を、マロン酸モノエ
ステルと反応させて製造することができる。反応は、当業者に周知の方法を用い
て、例えばテトラヒドロフランのような溶媒中、20〜70℃の温度範囲で、カップ
リング剤、例えば1,1'-カルボニルビス-1H-イミダゾールの存在下で行うことが
できる。
【００４４】 2. 製造方法２ あるいは、上記式(I)によって示されるピリミドン化合物は、図式２によって
製造してもよい。
【００４５】
【化５】
【００４６】 R1が水素原子を示す式(I)の化合物は、それ自体当業者に周知の方法により、
例えば0〜10℃の温度範囲でジメチルアセタミド又はジメチルホルムアミドのよ
うな非プロトン性極性中で、R1が水素原子を示す(I)を水素化ナトリウムと反応
させることにより、アルキル化させることができる。任意に置換されるC1-6アル
キルハライドのようなアルキル化剤を加え、R1が任意に置換されたC1-6アルキル
基を示す上記の式(I)化合物を得る。 さらに、適用可能な場合には、式(I)の化合物を誘導化して、当業者に周知の
方法を用いて、式(I)の他の化合物を生ずることができる。例えばC6,10アリール
基または複素環式環がヒドロキシル基で置換される際に、ヒドロキシル基をアル
キル化してC1-6アルコキシ基を生ずるか、又はC6-10アリール基、C6,10アリール
基又は複素環式環がアミノ基又はアミノアルキル基で置換される際に、アミノ官
能性をアルキル化、アシル化などして、相当する誘導体を生ずることができる。
【００４７】 上記の反応では、官能基の保護又は脱保護が時々必要である。適当な保護基は
官能基のタイプによって選択でき、文献に記載の方法を適用してもよい。保護及
び脱保護方法の保護基の例は、例えばProtective groups in Organic Synthesis
(Greeneら)第二版(John Wiley & Sons, Inc., New York)に示されている。
【００４８】 この発明の化合物は、GSK3βに阻害活性を有する。したがって、この発明の化
合物は、アルツハイマー疾患のような神経変性疾患の予防及び/又は治療上の処
置を可能にする薬剤の製造用の有効成分として有用である。さらに、この発明の
化合物は、神経変性疾患、例えばパーキンソン病、タウパシー(例えば前頭側頭
骨痴呆、皮質基底変性、ピック症、進行性核上性麻痺)及び血管性痴呆を含む他
の痴呆症；急性発作及び他の外傷性損傷；脳血管障害(例えば加齢に関連する黄
斑変性)；脳及び脊髄の外傷；末梢ニューロパシー；網膜症及び緑内障；及び他
の疾患、例えば非インシュリン依存性糖尿病(例えばII型糖尿病)及び肥満；躁欝
病；精神分裂病；脱毛症；乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、T又はB-細胞白血病
のような癌及び幾つかのウイルス誘発性腫瘍の予防及び/又は治療上の処置用薬
剤を製造するための有効成分としても有用である。
【００４９】 この発明はさらに、有効量の式(I)化合物を必要とする哺乳動物に投与するこ
とからなる、GSK3βの異常活性によって引起こされる神経変性疾患及び上記疾患
の治療方法に関する。
【００５０】 この発明の薬剤の有効成分として、上記の式(I)で示される化合物及び医薬的
に許容されるその塩、その溶媒和物及び水和物からなる群から選択される物質を
用いることができる。物質は、それ自体、この発明の薬剤として投与できるが、
有効成分としての上記物質と1以上の医薬上の添加剤とからなる医薬組成物の形
態で薬剤を投与することが望ましい。この発明の薬剤の有効成分としては、2以
上の上記物質を組合わせて用いることができる。上記の医薬組成物は、上記疾患
の治療用の別の薬剤の有効成分で補充してもよい。医薬組成物の形態は特に限定
されず、経口又は非経口の投与用のいずれの製剤としても組成物を提供できる。
例えば、医薬組成物は、例えば顆粒剤、微粒剤、粉剤、硬カプセル剤、軟カプセ
ル剤、シロップ、エマルジョン、懸濁剤、液剤などの経口投与用の医薬組成物形
態、あるいは静脈、筋肉内又は皮下投与用注射、点滴、経皮製剤、経粘膜製剤、
点鼻剤、吸入剤、坐薬などの非経口投与用の医薬組成物形態として処方されても
よい。注射又は点滴は、凍結乾燥製剤形態のような粉末状の製剤として調製して
もよく、生理食塩水のような適当な水性媒体での使用直前に溶解して使用しても
よい。ポリマーで被覆したような持続放出性製剤は、直接大脳内に投与してもよ
い。
【００５１】 医薬組成物の製造に用いられる医薬添加剤のタイプ、有効成分に対する医薬添
加剤の含量比及び医薬組成物の製造方法は、当業者によって適宜選択される。無
機又は有機の物質、又は固体又は液体物質は、医薬添加剤としても使用できる。
一般に、医薬添加剤は、有効成分の重量に基づいて1〜90重量％の比で導入され
てもよい。
【００５２】 固体の医薬組成物の製造に用いられる賦形剤の例には、例えばラクトース、ス
クロース、澱粉、タルク、セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウ
ムなどが含まれる。経口投与用の液体組成物の製造には、水又は植物油のような
従来の不活性希釈剤を用いてもよい。液体組成物は、不活性希釈剤に加えて、補
助剤、例えば湿潤化剤、懸濁助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤及び保存剤を含んで
いてもよい。液体組成物は、ゼラチンのような吸収性物質からなるカプセルに充
填してもよい。非経口投与用組成物、例えば注射剤、坐薬の製造に用いられる溶
媒又は懸濁媒体の例には、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール
、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチンなどが含まれる。坐薬に用
いられる基本物質の例には、例えばカカオバター、乳化カカオバター、ラウリン
脂質、ウィテップゾールが含まれる。
【００５３】 この発明の薬剤の投与の用量と頻度は特に制限されず、予防及び/又は治療上
の処置、疾患のタイプ、患者の体重又は年齢、疾患の重篤度などの条件によって
適宜選択される。一般に、成人に対する経口投与の一日当たりの用量は0.01〜1,
000mgであってもよく(有効成分の重量)、用量を、1日に1回又は小分けにして1日
に数回、又は数日間に1回投与してもよい。薬剤が注射剤として用いられる場合
、投与は、成人に対し一日当たり0.001〜100mgの用量(有効成分の重量)で連続的
に又は断続的に行うことが好ましい。
【００５４】化学実施例 以下の一般的な実施例を参照して、この発明をより詳細に説明するが、この発
明の範囲はこれらの実施例に限定されない。 実施例１：置換2-アミノ-3-メチルピリミジノンの製造(方法１) 1.1 エチル3-(4-ピリジル)-3-オキソプロピオネートの製造 イソニコチン酸(35.56g, 289mmol)をテトラヒドロフラン(700ml)中の1,1'-カ
ルボニルビス-1H-イミダゾール(46.98g, 290mmol)の溶液に加え、得られた溶液
を1.5時間50℃で攪拌した。室温に冷却後、マロン酸モノエステルカリウム塩(51
.7g, 304mmol)と塩化マグネシウム(34.33g, 361mmol)を加え、混合物を1時間還
流し、次いで6時間50℃で加熱した。溶媒を減圧下で除き、希酢酸を加えて残渣
を急冷した。有機相を酢酸エチルで抽出し(3回)、合わせた抽出物を希二炭酸水
性ナトリウムとブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラ
フィーで残渣を精製し(溶出：ヘキサン/酢酸エチル=2/1〜1/1)、ヘキサン-酢酸
エチルからの再結晶により、表題化合物41.52g(74％)を得た。
【００５５】 1.2 2-(メチルチオ)-6-ピリジニル-4-イルピリミジン-4(1H)-オンの製造 水48ml中5.76g(20.7mmol)の2-メチル-2-チオプソイドユレアスルフェートの溶
液に、水酸化カリウム4.85g(86.52mmol)を加えた。混合物を攪拌し、8.0g(41.4m
mol)のエチル3-(4-ピリジル)-3-オキソプロピオネートを加え、48時間攪拌を維
持した。 沈殿物を濾過で回収し、水、次いでエーテルで洗浄した。生成物を真空で90℃
で乾燥させ、白色固形物6.26g 69％を得た。Mp:328〜330℃。
【００５６】 1.3 3-メチル-2-(メチルチオ)-6-ピリジン-4-イル-ピリミジン-4(3H)-オンの製
造 ジメチルホルムアミド50ml中3.0g(13.7mmol)の2-メチルチオ-6-(4-ピリジル)
ピリミジン-4-オンに、炭酸カリウム2.08g(15.05mmol)を加え、次いでヨウ化メ
チル0.85ml(13.68mmol)を0℃で加え、1.5時間攪拌を維持した。 反応混合物を冷水に加え、ジクロロメタンで抽出した。 溶媒を蒸留し、得られた固体をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、ジ
クロロメタン/メタノール(99:1〜90:10)の混合物で溶出し、白色固体2.36g 78
％を得た。Mp:176〜178℃。
【００５７】 1.4 置換2-アミノ-3-メチルピリミジノンの製造 1当量の3-メチル-2-(メチルチオ)-6-ピリジン-4-イル-ピリミジン-(3H)-オン
及び1〜5当量の式HNR4R5のアミンの溶液を、3当量のDBU(1,8-ジアザビシクロ[5.
4.0]ウンデク-7-エン)を含むピリジン(0.1〜1M)に懸濁し、24時間還流した。 冷却した溶液を、飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽
出した。有機相を乾燥させ、蒸留して粗生成物を得て、これをシリカゲルのクロ
マトグラフィーで精製した。
【００５８】 2. 置換2-アルキルアミノ-3-アルキルピリミジノンの製造(方法2) N,N-ジメチルアセトアミド(0.35ml)中の置換2-アミノ-3-メチルピリミジノン
の冷却(0℃)溶液(1当量、0.1モル)に、水素化ナトリウム(0.11モル)を加えた。
混合物を5分攪拌し、ヨウ化アルキル(0.1mmol)を加え、0℃でさらに20分、室温
で40分攪拌した。水(10ml)を加え、反応混合物を酢酸エチル(3X3ml)で抽出した
。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸留して残渣を得て、シリカゲ
ルのクロマトグラフィーで精製した。 この発明を例示する上記式(I)の化合物の化学構造と物理データのリストを表
１に示す。化合物は、実施例にしたがって製造した。 表１：次頁 表中：Meは、メチル基を示す。 Phは、フェニル基を示す。
【００５９】
【表１】
【００６０】
【表１つづき】
【００６１】
【表１つづき】
【００６２】
【表１つづき】
【００６３】
【表１つづき】
【００６４】
【表１つづき】
【００６５】
【表１つづき】
【００６６】
【表１つづき】
【００６７】
【表１つづき】
【００６８】
【表１つづき】
【００６９】
【表１つづき】
【００７０】
【表１つづき】
【００７１】試験例：GSK3βに対するこの発明の薬剤の阻害活性 2つの異なるプロトコルを用いることができる。 第一プロトコル：予めリン酸化したGS1ペプチド7.5μMとATP 10μM (300,000cpm
の33P-ATPを含む)を、GSK3βの存在下1時間室温で25mM Tris-HCl(pH 7.5)、0.6m
M DTT、6mM MgCl2、0.6mM EGTA、0.05mg/ml BSA緩衝液中でインキュベートした(
総反応容量：100μl)。 第二プロトコル：予めリン酸化したGS1ペプチド4.1μMとATP 42μM (260,000cpm
の33P-ATPを含む)を、GSK3βの存在下2時間室温で80mM Mes-NaOH(pH 6.5)、1mM
酢酸マグネシウム、0.5mM EGTA、5mM 2-メルカプトエタノール、0.02％ ツイン
20、10％グリセロール緩衝液中でインキュベートした。阻害剤は、DMSOに溶解さ
せた(反応媒体中の最終溶媒濃度：1％)。
【００７２】 反応を、ポリリン酸(80％P2O5)25g、85％ H3PO4 126ml、500mlまでのH2Oから
なる溶液100μlで止め、次いで使用前に1:100に希釈した。反応混合物のアリコ
ートをワットマンP81カチオン交換フィルターに移し、上記溶液で洗浄した。導
入された33Pの放射活性は、液体シンチレーション分光計で測定した。 リン酸化GS-1ペプチドは以下の配列を有していた： NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH。 この発明の化合物のGSK3β阻害活性を、IC50で示す。一例として、表１の化合
物のIC50の範囲は0.1〜10μmol濃度である。
【００７３】処方例 (1) 錠剤 以下の成分を通常の方法で混合し、従来の装置を用いて圧縮した。 実施例１の化合物 30mg 結晶性セルロース 60mg コーンスターチ 100mg ラクトース 200mg ステアリン酸マグネシウム 4mg
【００７４】 (2) 軟カプセル剤 以下の成分を通常の方法で混合し、軟カプセルに充填した。 実施例１の化合物 30mg オリーブオイル 300mg レシチン 20mg (3) 非経口製剤 以下の成分を通常の方法で混合し、1mlのアンプルに含有される注射剤を調製
した。 実施例１の化合物 3mg 塩化ナトリウム 4mg 注射用蒸留水 1ml
【００７５】工業上の適用性 この発明の化合物は、GSK3βの異常活性によって引起こされる神経変性疾患の
予防及び/又は治療上の処置用薬剤の有効成分として有用なGSK3β阻害活性を有
する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 11/00 11/00 15/00 15/00 17/02 17/02 17/14 17/14 19/00 19/00 25/00 25/00 25/02 25/02 25/18 25/18 25/24 25/24 25/26 25/26 25/28 25/28 27/02 27/02 27/06 27/06 31/12 31/12 35/00 35/00 35/02 35/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 409/14 409/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 安藤 亮一 神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000 三菱 ウェルファーマ株式会社内 横浜リサーチ センター (72)発明者 有友 啓一 神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000 三菱 ウェルファーマ株式会社内 横浜リサーチ センター (72)発明者 フロスト，ジョナサン，ライド フランス、エフ−91320 ヴィスー、リュ デュ パルク、12 (72)発明者 リ，アドリアン，タク フランス，エフ−92260 フォントネ オ ローズ、リュ ピエール ボナール、14 (72)発明者 照田 文 神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000 三菱 ウェルファーマ株式会社内 横浜リサーチ センター (72)発明者 上原 史朗 神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000 三菱 ウェルファーマ株式会社内 横浜リサーチ センター (72)発明者 渡邉 和俊 神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000 三菱 ウェルファーマ株式会社内 横浜リサーチ センター Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 BB07 BB09 CC29 CC92 DD03 DD10 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC42 GA04 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA20 ZA33 ZA36 ZA59 ZA70 ZA81 ZA92 ZA96 ZB26 ZB27 ZB33 ZC20 ZC21 ZC35

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(I) 【化１】 [式中、R1は、水素原子又はC6,10のアリール基で置換され得るC1-6アルキル基を
    示し； R2は、置換され得るC1-10アルキル基、置換され得るC2-6アルケニル基、置換さ
    れ得るC3-6アルキニル基、置換され得るC3-6シクロアルキル基または置換され得
    るC6-10アリール基を示し； 又は、R1とR2は、置換され得るC2-6アルキレン基をともに形成し； 又は、R1とR2は、式-(CH2)2-X-(CH2)2-又は-(CH2)2-X-(CH2)3- (Xは置換され得
    る酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を示す)の鎖をともに形成し； R3は、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基またはハロゲン原子で任意に置換され
    る2、3又は4-ピリジル基を示し；かつ R4は、ヒドロキシル基、アミノで任意に置換されるC1-10アルキル基、置換され
    得るC1-6モノアルキルアミノ基、C2-12ジアルキルアミノ基又はC6,10アリール基
    を示す]によって示されるピリミドン誘導体又はその塩、溶媒和物もしくは水和
    物。
  2. 【請求項２】 R3が非置換4-ピリジル基を示す請求項１に記載のピリミドン
    誘導体又はその塩、溶媒和物もしくは水和物。
  3. 【請求項３】 R1が水素原子又はフェニル基で置換され得るC1-3アルキル基
    を示す請求項１に記載のピリミドン誘導体又はその塩、溶媒和物もしくは水和物
    。
  4. 【請求項４】 R2が、非置換C1-10アルキル基を示す請求項１に記載のピリ
    ミドン誘導体又はその塩、溶媒和物もしくは水和物。
  5. 【請求項５】 R2が、置換C1-6アルキル基、置換され得るC3-6シクロアルキ
    ル基、置換され得るインダニル基または置換され得るC2-4アルケニル基を示す、
    請求項１に記載のピリミドン誘導体又はその塩、溶媒和物もしくは水和物。
  6. 【請求項６】 R1とR2が、C2-6アルキレン基をともに形成する請求項１に記
    載のピリミドン誘導体又はその塩、溶媒和物もしくは水和物。
  7. 【請求項７】 R1が、水素原子又はフェニル基で置換され得るC1-3アルキル
    基を示し、R2がC3-6シクロアルキルで置換され得るC1-6アルキル基、アダマンチ
    ル、C1-6アルコキシ基、ヒドロキシル基、フェニルチオ基、アミノ、C1-6モノア
    ルキルアミノ基、C2-12ジアルキルアミノ基、フェニルアミノ基、C1-6アシルオ
    キシ、置換され得るフェニル基、インドール環又は置換インドール環、チオフェ
    ン又は置換チオフェン環、ピリジン環及びピペリジン環から選択される複素環式
    環を示す請求項１に記載のピリミドン誘導体又はその塩、溶媒和物もしくは水和
    物。
  8. 【請求項８】 2-[[2-(フェニル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-
    イルピリミジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピリ
    ミジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(3-メトキシフェニル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピリ
    ミジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(2-メトキシフェニル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピリ
    ミジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(2-フルオロフェニル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピリ
    ミジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(3-フルオロフェニル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピリ
    ミジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(4-フルオロフェニル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピリ
    ミジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(4-ブロモフェニル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピリミ
    ジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(2-クロロフェニル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピリミ
    ジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(2,4-ジクロロフェニル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピ
    リミジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(4-アミノフェニル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピリミ
    ジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イル
    ピリミジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(2,5-ジメトキシフェニル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イル
    ピリミジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(4-クロロフェニル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピリミ
    ジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(4-ヒドロキシフェニル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピ
    リミジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(4-メチルフェニル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピリミ
    ジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(4-アミノスルホニルフェニル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-
    イルピリミジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(3-クロロフェニル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピリミ
    ジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(チオフェン-2-イル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピリミ
    ジン-4(3H)-オン、 2-[[4-(フェニル)ブチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピリミジン-4(3H
    )-オン、 2-[[2-(4-フェニルメトキシフェニル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-
    イルピリミジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(4-フェニルフェニル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピリ
    ミジン-4(3H)-オン、 2-[(フェニルメチル)アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピリミジン-4(3H)-オ
    ン、 2-[[2-(メトキシフェニル)メチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピリミ
    ジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(2,5-ジメトキシフェニル)エチル]メチルアミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4
    -イルピリミジン-4(3H)-オン、 2-[[[3-(3-アミノプロポキシ)フェニル]メチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4
    -イルピリミジン-4(3H)-オン、 2-[[[3-(アミノメチル)フェニル]メチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イル
    ピリミジン-4(3H)-オン、 2-[[3-(フェニル)プロピル]アミノ]-3-フェニルメチル-6-ピリジン-4-イルピリ
    ミジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピ
    リミジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジ
    ン-4-イルピリミジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(5-フェニルメトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ]-3-メチル-6
    -ピリジン-4-イルピリミジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(7-メチル-1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-
    4-イルピリミジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-
    4-イルピリミジン-4(3H)-オン、 2-[[2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)エチル]メチルアミノ]-3-メチル-6-ピ
    リジン-4-イルピリミジン-4(3H)-オン、 2-(シクロペンチルアミノ)-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピリミジン-4(3H)-オン
    、 2-(エチルアミノ)-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピリミジン-4(3H)-オン、 2-[(インダン-2-イル)アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピリミジン-4(3H)-
    オン、 2-(ピペリジン-1-イル)-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピリミジン-4(3H)-オン、 2-(ピロリジン-1-イル)-3-メチル-6-ピリジン-4-イルピリミジン-4(3H)-オン、 2-(5-アミノ-ペンチルアミノ)-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-
    オン、 2-(4-アミノ-ブチルアミノ)-3-(3-フェニル-プロピル)-6-ピリジン-4-イル-3H-
    ピリミジン-4-オン、 2-(6-アミノ-ヘキシルアミノ)-3-(3-フェニル-プロピル)-6-ピリジン-4-イル-3H
    -ピリミジン-4-オン、 2-(5-アミノ-ペンチルアミノ)-3-フェネチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン
    -4-オン、 2-(6-アミノ-ヘキシルアミノ)-3-フェネチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン
    -4-オン、 2-(4-アミノ-ブチルアミノ)-3-フェネチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4
    -オン、 2-シクロヘキシルアミノ-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン、 2-ブチルアミノ-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン、 3-メチル-2-ペンチルアミノ-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン、 2-ヘキシルアミノ-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン、 2-ヘプチルアミノ-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン、 3-メチル-2-オクチルアミノ-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン、 3-メチル-2-ノニルアミノ-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン、 2-デシルアミノ-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン、 2-(2-シクロヘキシル-エチルアミノ)-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジ
    ン-4-オン、 3-メチル-2-(3-メチル-ブチルアミノ)-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オ
    ン、 2-(シクロヘキシルメチル-アミノ)-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン
    -4-オン、 3-メチル-2-(2-プロポキシ-エチルアミノ)-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4
    -オン、 2-(3-シクロヘキシル-プロピルアミノ)-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミ
    ジン-4-オン、 2-(3-エトキシ-プロピルアミノ)-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4
    -オン、 2-[(5-アミノ-ペンチル)-フェネチル-アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-
    ピリミジン-4-オン、 2-(5-ヒドロキシ-ペンチルアミノ)-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン
    -4-オン、 2-(4-ヒドロキシ-ブチルアミノ)-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4
    -オン、 2-(3-イソプロポキシ-プロピルアミノ)-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミ
    ジン-4-オン、 3-メチル-2-(3-プロポキシ-プロピルアミノ)-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン
    -4-オン、 2-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-
    ピリミジン-4-オン、 2-(2-シクロペンチル-エチルアミノ)-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジ
    ン-4-オン、 3-メチル-2-(3-ピペリジン-1-イル-プロピルアミノ)-6-ピリジン-4-イル-3H-ピ
    リミジン-4-オン、 2-[(3-シクロヘキシル-プロピル)-メチル-アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イル
    -3H-ピリミジン-4-オン、 酢酸2-(1-メチル-6-オキソ-4-ピリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-2-イ
    ルアミノ)-1-フェニルエチルエステル、 2-(2-アダマンタン-1-イル-エチルアミノ)-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピ
    リミジン-4-オン、 2-[3-(3-ヒドロキシ-プロポキシ)-ベンジルアミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イ
    ル-3H-ピリミジン-4-オン、 3-メチル-2-[3-(2-ピペリジン-4-イル-エトキシ)-ベンジルアミノ]-6-ピリジン-
    4-イル-3H-ピリミジン-4-オン、 酢酸3-｛3-[(1-メチル-6-オキソ-4-ピリジン-4-イル-1,6-ジヒドロ-ピリミジン-
    2-イルアミノ)-メチル]-フェノキシ｝-プロピルエステル、 2-[3-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-ベンジルアミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4
    -イル-3H-ピリミジン-4-オン、 3-メチル-2-｛メチル-[2-(4-メチルアミノメチル-フェニル)-エチル]-アミノ｝-
    6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン、 2-[(4-アミノ-ブチル)フェネチル-アミノ]-3-メチル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピ
    リミジン-4-オン、 3-(3-アミノ-プロピル)-2-(3-フェニル-プロピルアミノ)-6-ピリジン-4-イル-3H
    -ピリミジン-4-オン、 3-メチル-2-(3-フェニル-プロピルアミノ)-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4
    -オン、 3-(5-アミノ-ペンチル)-2-(3-フェニル-プロピルアミノ)-6-ピリジン-4-イル-3H
    -ピリミジン-4-オン、 3-(4-アミノ-ブチル)-2-(3-フェニル-プロピルアミノ)-6-ピリジン-4-イル-3H-
    ピリミジン-4-オン、 3-メチル-6-ピリジン-4-イル-2-[3-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-ベンジル
    アミノ]-3H-ピリミジン-4-オン、 3-(6-アミノ-ヘキシル)-2-(3-フェニル-プロピルアミノ)-6-ピリジン-4-イル-3H
    -ピリミジン-4-オン、 3-(6-アミノ-ヘキシル)-2-フェネチルアミノ-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン
    -4-オン、 3-(2-アミノ-エチル)-2-(3-フェニル-プロピルアミノ)-6-ピリジン-4-イル-3H-
    ピリミジン-4-オン、 3-(3-アミノ-プロピル)-2-[2-(2-メトキシ-フェニル)-エチルアミノ]-6-ピリジ
    ン-4-イル-3H-ピリミジン-4-オン、 3-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-(3-フェニル-プロピルアミノ)-6-ピリジン-4-イル3
    H-ピリミジン-4-オン、 3-(2-ジメチルアミノ-エチル)-2-(3-フェニル-プロピルアミノ)-6-ピリジン-4-
    イル-3H-ピリミジン-4-オン、 3-(5-アミノ-ペンチル)-2-フェネチルアミノ-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン
    -4-オン、 3-(4-アミノ-ブチル)-2-フェネチルアミノ-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4
    -オン、 2-(4-アミノ-ブチルアミノ)-3-ベンジル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-
    オン、 2-(6-アミノ-ヘキシルアミノ)-3-ベンジル-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4
    -オン、 3-メチル-2-(2-フェニルチオ-エチルアミノ)-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン
    -4-オン、 3-メチル-2-(2-フェニルアミノ-エチルアミノ)-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジ
    ン-4-オン、 3-メチル-2-(2-フェノキシ-エチルアミノ)-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4
    -オン、 3-メチル-2-(3-フェニル-アリルアミノ)-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4-
    オン、 3-メチル-2-(3-フェニル-プロピルアミノ)-6-ピリジン-4-イル-3H-ピリミジン-4
    -オン、及び 3-メチル-6-ピリジン-4-イル-2(2-ピリジン-2-イル-エチルアミノ)-3H-ピリミジ
    ン-4-オン からなる群から選択されるピリミドン誘導体又はその塩、溶媒和物もしくは水和
    物。
  9. 【請求項９】 請求項１に記載のピリミドン誘導体からなる群から選択され
    る物質を有効成分として含む薬剤。
  10. 【請求項１０】 請求項１に記載の式(I)で示されるピリミドン誘導体又は
    その塩、又はその溶媒和物もしくは水和物の群から選択されるGSK3β阻害剤。
  11. 【請求項１１】 異常なGSK3β活性によって引起こされる疾患の予防及び/
    又は治療上の処置用薬剤の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
  12. 【請求項１２】 神経変性疾患の予防及び/又は治療上の処置用薬剤の製造
    のための請求項１〜８に記載の化合物の使用。
  13. 【請求項１３】 疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、タウパシー
    、血管性痴呆；急性発作、外傷性損傷；脳血管障害、脳外傷、脊髄外傷；末梢ニ
    ューロパシー；網膜症又は緑内障からなる群から選択される請求項１２に記載の
    化合物の使用。
  14. 【請求項１４】 非インシュリン依存性糖尿病；肥満；躁欝病；精神分裂病
    ；脱毛症；又は癌の予防上及び/又は治療上の処置用薬剤の製造のための請求項
    １〜８に記載の化合物の使用。
  15. 【請求項１５】 癌が、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、TもしくはB-細胞
    白血病又はウイルス誘発性腫瘍である請求項１４に記載の使用。
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