CZ9902016A3 - Substituované pyrimidinonové a pyridonové sloučeniny a způsoby jejich použití - Google Patents

Substituované pyrimidinonové a pyridonové sloučeniny a způsoby jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ9902016A3
CZ9902016A3 CZ992016A CZ201699A CZ9902016A3 CZ 9902016 A3 CZ9902016 A3 CZ 9902016A3 CZ 992016 A CZ992016 A CZ 992016A CZ 201699 A CZ201699 A CZ 201699A CZ 9902016 A3 CZ9902016 A3 CZ 9902016A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
alkyl
alkoxy
optionally substituted
hydroxy
Prior art date
Application number
CZ992016A
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrike D. Spohr
Michael J. Malone
Nathan B. Mantlo
Jeffery A. Zablocki
Original Assignee
Amgen Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amgen Inc. filed Critical Amgen Inc.
Publication of CZ9902016A3 publication Critical patent/CZ9902016A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Description

Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných pyrimidinonových a pyridonových sloučenin a jejich použití.
Dosavadní stav techniky
Toto je řádná přihláška odvozená od US prozatímní přihlášky č. 60/032128 podané 5. prosince 1996,
US prozatímní přihlášky č. 60/050950 podané 13. června 1997 a US řádné patentové přihlášky (číslo dosud nepřiděleno) podané 21. listopadu 1997, uváděné zde jako odkaz.
Předkládaný vynález zahrnuje novou třídu sloučenin užitečných při léčbě nemocí, jako jsou nemoci a choroby vyvolané TNF-a, IL-Ιβ, IL-6 a/nebo IL-8, jako jsou bolest a diabet. Zejména jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné pro profylaxi a léčbu nemocí nebo stavů zahrnující zánět. Vynález se také týká meziproduktů a způsobů užitečných k přípravě takových sloučenin.
Interleukin-1 (IL-1) a Tumor Necrosis Factor α (TNF-α) jsou pro-zánětlivé cytokiny vylučované různými buňkami, zahrnující monocyty a makrofágy, jako odezvu na řadu zánětlivých stimulů (například lipopolysacharid - LPS) nebo vnější buněčný stres (například osmotický šok a peroxid).
Zvýšené úrovně TNF-α a/nebo IL-1 nad bazální úrovně způsobují vyvolání nebo zjitření řady chorobných stavů, včetně revmatické artritidy; Pagetovy choroby; osteoporézy; násobného myelomu; uveititidy; akutní a myelogenní leukemie; pankreatické destrukce buněk β; osteoartritidy; revmatické spondylitidy; artritidy způsobené dnou; zánětu střeva; syndromu respirační úzkosti u dospělých (ARDS); psoriázy; Crohnovy nemoci; alergické rinitidy; ulcerativní kolitidy; anafylaxie,· kontaktní dermatitidy; astma; degenerace svalů;
• · · · · * · · · · ···· ·· · ···· • ··· · · · ······ « · · · · · . · ······ ·· · · · ··
- 2 kachexie; Reiterova syndromu; diabetů typu I a typu II; resorpce kostí; reakce mezi transplantátem a hostitelem; ischemického reperfuzního poranění; aterosklerózy; mozkového traumatu; násobné sklerózy; cerebrální malárie; sepse; septického šoku; syndromu toxického šoku; horečky, a myalgie způsobené infekcí. HIV-1, HIV-2, HIV-3, cytomegalovirus (CMV), chřipka, herpetický virus (zahrnující HSV-1 a HSV-2) a pásový opar znovu vzplanou TNF-o;.
Bylo uvedeno, že TNF-α hraje roli při poranění hlavy, mrtvici a ischemii. Například u zvířecích modelů s poraněním hlavy (krysa) zvýšené úrovně TNF-o; v pohmožděné hemisféře (Shohami a kol., J. Cereb. Blood Flow Metab. 14, 615 (1994)) . U krysího modelu ischemie, kde střední cerebrální artérie okludovala, úrovně TNF-o; mRNA odvozené od TNF-o; se zvýšily (Feurstein a kol., Neuosci. Lett. 164, 125 (1993)). Bylo popsáno, že podání TNF-o; do krysího mozku vede k podstatné neutrofilní akumulaci ve vlásečnicich a přilnavosti v malých krevních cévách. TNF-o; podporuje infiltraci dalších cytokinů (IL-Ιβ, IL-6) a také chemokinů, které podporují neutrofilní infiltraci do míst postižených infarktem (Feurstein, Stroke 25, 1481 (1994)). TNF-o; také hraje roli u diabetů typu II (Endocrinol. 130, 43-52, 1994; a Endocrinol. 136, 1474-1481, 1995) .
TNF-α také hraje roli při podpoře určitých virových životních cyklů a chorobných stavů s nimi spojených.
Například TNF-α vylučovaný monocyty indukovanými zvýšenými úrovněmi exprese HIV v chronicky infikovaných klonech T buněk (Clouse a kol., J. Immunol. 142, 431 (1989)). Lahdervirta a kol., (Am. J. Med. 85, 289 (1988)) diskutovali úlohu TNF-α v HIV asociovaných stavech kachexie a svalové degradace. TNF-o; leží výše v cytokinové kaskádě zánětu. Jako výsledek, zvýšené úrovně TNF-o; mohou vést ke zvýšeným úrovním ostatních zánětlivých a prozánětlivých cytokinů, jako jsou IL-1, IL-6 a IL-8 .
Zvýšené úrovně IL-1 nad bazální úrovně byly impliklovány při vyvolání nebo novém vzplanutí řady chorobných stavů, včetně revmatické artritidy;
osteoartritidy; revmatické spondylitidy; artritidy způsobené dnou; zánětu střeva; syndromu respirační úzkosti u dospělých (ARDS); psoriázy; Crohnovy nemoci; ulcerativní kolitidy; anafylaxie; degenerace svalů; kachexie; Reiterova syndromu; diabetů typu I a typu II; resorpce kostí; ischemického reperfuzního poranění; aterosklerózy; mozkového traumatu; násobné sklerózy; sepse; septického šoku; a syndromu toxického šoku. Viry citlivé na inhibici TNF-α, například HIV-1, HIV-2, HIV-3 jsou také ovlivněny IL-1.
TNF-of a IL-1 hraji úlohu při pankreatické destrukci buněk β a diabetů. Pankreatické buňky β produkují inzulín, který pomáhá vyvolávat krevní glukózovou homeostázu. Zhoršení pankreatických buněk β často doprovází diabet typu I. Pankreatické β buněčné funkční abnormality se také mohou vyskytovat u pacientů s diabetem typu II. Diabet typu II je charakterizován funkční rezistencí k inzulínu. Dále, diabet typu II je také často doprovázen zvýšenými hladinami plazmového glukagonu a zvýšenými rychlostmi produkce hepatické glukózy. Glukagon je regulační hormon, který tlumí jaterní glukoneogenézovou inhibici inzulínem. Glukagonové antagonisty byly nalezeny v játrech, ledvinách a tukových tkáních. Tak jsou glukagonové antagonisty užitečné pro zmírnění hladin glukózy (WO 97/16442, uváděná zde jako odkaz). Má se za to, že antagonizací glukanových receptorů citlivost inzulínu v játrech se zlepší, čímž dojde ke zmenšení glukoneogenéze a snížení rychlosti v produkci rychlosti hepatické glukózy.
V revmatických artritidových modelech u živočichů, vedou násobné intraartikulární injekce IL-1 k akutním a destruktivním formám artritidy (Chandrasekhar a kol.,
Clinical Immunol Immunopathol. 55, 382 (1990). Ve studiích, používajících kultivovaných revmatických synoviálních buněk, je IL-1 silnější induktor stromelysinu než je TNF-a (Firestein, Am. J. Pathol. 140, 1309 (1992)). Na místech lokální injekce byla pozorováno neutrofilní, lymfocytové a monocytové vycestování. Toto vycestování je přisuzováno indukci chemokinů (například IL-8) a zlepšené regulaci adheze molekul (Dinarello, Eur. Cytokine Netw. 5, 517-531 (1994)).
IL-l také hraje úlohu při podpoře některých virových životních cyklů. Například cytokinem zavedené zvýšení exprese HIV v chronicky infikované makrofágové linii je spojováno s původním a selektivním zvýšením při produkci IL-1 (Folks a kol., J. Immunol. 136, 40 (1986)). Beutler a kol. (J.
Immunol. 135, 3969 (1985)) diskutovali úlohu IL-1 v kachexii. Baracos a kol. (New Eng. J. Med. 308, 553 (1983)) diskutovali úlohu IL-1 při degeneraci svalů.
Při revmatické artritidě, jak IL-1 tak TNF-α indukují synoviocyty a chondrocyty k produkci kolagenázy a neutrálních proteáz, které vedou ke tkáňové destrukci v artritických kloubech. V modelu artritidy (kolagenem indukovaná artritida (CIA) u krys a myší) , intraartikulární podání TNF-α před nebo po indukci CIA vede ke zrychlenému počátku artritidy a mnohem vážnějšímu průběhu nemoci (Brahn a kol., Lymphokine Cytokine Res. 11, 253 (1992); a Cooper,
Clin. Exp. Immunol. 898, 244 (1992)).
IL-8 hraje úlohu při aktivaci nebo příčinách řady chorobných stavů, ve kterých je důkladná neutrofilní infiltrace na místa zánětu nebo poranění (například ischemie) vyvolána chemotaktickou povahou IL-8, zahrnující, nikoliv však s omezením následující: astma, zánětlivé nemoci střev, psoriázu, syndrom respirační úzkosti u dospělých, srdeční a reneální reperfuzní poranění, trombózu a glomerulonefritidu. Vedle chemotaxického účinku na neutrofily, IL-8 má také schopnost aktivovat neutrofily. Tak snížení hladin IL-8 může vést ke zmenšení neutrofilní infiltrace.
Byly provedeny některé kroky k blokování účinku TNF-a.
Jeden z těchto kroků zahrnuje použití rozpustných receptorů pro TNF-α (například TNFR-55 nebo TNFR-75) , které demonstrovaly účinnost na chorobné stavy vyvolané TNF-a u živočišných modelů. Druhý krok spočívá v neutralizaci TNF-a • · za použití monoklonální protilátky specifické k TNF-α, cA2 a demonstruje zlepšení u oteklého kloubu ve II fázi lidské revmatoidní artritidy (Feldmann a kol., Immunological Reviews, str. 195-223 (1995)). Tyto kroky blokují účinky TNF-α a IL-1 bud' proteinovou sekvestrací nebo receptorovým antagonismem.
US 5 100 897, uváděný zde jako odkaz popisuje pyrimidinonové sloučeniny používané jako antagonisty angiotensinu II, kde jeden z pyrimidinonových kruhových dusíkových atomů je substituován substituovanou fenylmethylovou nebo fenethylovou skupinou.
US 5 162 325, uváděný zde jako odkaz, popisuje pyrimidinonové sloučeniny používané jako antagonisty angiotensinu II, kde jeden z pyrimidinonových kruhových dusíkových atomů je substituován substituovanou fenylmethylovou skupinou.
EP 0 481 448, uváděný zde jako odkaz, popisuje pyrimidinonové sloučeniny používané jako antagonisty angiotensinu II, kde jeden z pyrimidinonových kruhových dusíkových atomů je substituován substituovanou fenylovou, fenylmethylovou nebo fenethylovou skupinou.
CA 2 020 370, uváděný zde jako odkaz, popisuje pyrimidinonové sloučeniny používané jako antagonisty angiotensinu II, kde jeden z pyrimidinonových kruhových dusíkových atomů je substituován bifenylalifatickou uhlovodíkovou skupinou.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález zahrnuje novou třídu sloučenin užitečných při profylaxi a léčbě nemocí, jako jsou nemoci vyvolané TNF-a, IL-Ιβ, IL-6 a/nebo IL-8 a ostatních chorob, jako je bolest a diabet. Zejména jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné pro profylaxi a léčbu nemocí nebo stavů zahrnujících zánět. Vynález také zahrnuje farmaceutické prostředky zahrnující tyto sloučeniny, způsob profylaxe a • · · léčby nemocí vyvolaných TNF-gí, IL-lS, IL-6 a/nebo IL-8, jako jsou zánět bolest a diabet, za použití sloučenin a prostředků podle vynálezu a meziprodukty a postupy užitečné k přípravě sloučenin podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou reprezentovány následujícím obecným vzorcem:
kde přerušovaná čára znamená dvojnou vazbu mezi C(R) a V nebo W (tj., -V=C(R)- nebo -W=C(R)- a V, W, X, R, R11 a R12 mají význam uvedený dále.
Shora uvedené pouze shrnuje některé aspekty vynálezu a v žádném případě neomezuje rozsah vynálezu. Všechny patenty a ostatní publikace zde citované jsou uváděné jako odkaz.
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce:
nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, kde kde X znamená 0, S nebo NR5; výhodně X znamená 0, S,· a nejvýhodněji X znamená 0;
• · • · · · • ·
s tím, že kombinace celkového počtu arylové, heteroarylové, cykloalkylové a heterocyklické skupiny ve skupině -VC(R)W- je 0 až 3, výhodně 0 až 2, nejvýhodněji 0 až 1;
první výhodná podskupina
druhá výhodná podskupina
je
Á T Rl N nebo ^4 • · • · • ·
třetí výhodná podskupina
výhodněj i,
Mí \
R21
Z
nebo
U je NR21 nebo CHR21; výhodně je U NR21;
n je celé číslo 0 až 3,R-L a R2 jsou každé nezávisle -Y nebo -Z-Y a Rg a R4 jsou nezávisle -Z-Y; s tím, že R4 je jiné než substituovaný-aryl (substituovaný-aryl)methyl nebo (substituovaný-aryl)ethyl a celkový počet arylových, heteroarylových, cykloalkylových a heterocyklických skupin v každém -Y a -Z-Y je 0 až 3, výhodně 0 až 2, jvýhodněji 0 až 1;
výhodně R2 znamená vodík, C-j_-C4 alkyl, halo, kyano, hydroxy, C1_C4 al^oxy, C-L-C2 haloalkoxy s 1 až 3 atomy halogenu, C1“C4 alkylthio, amino, C^-C^ alkylamino, di- (Ci~C4 alkyl) amino, nebo C-j_-C2 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu; výhodněji R2 znamená vodík, C-j_-C4 alkyl, halo, hydroxy, Cl-C4 alkoxy, trifluormethoxy nebo trifluormethyl; nejvýhodněji R2 je atom vodíku;
výhodně Rg je atom vodíku nebo (1) C-j_-Cg alkylová nebo C2-C8 alkenylová skupina, případně substituovaná (a) 1 až 3 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di-(C1-C4 alkyl) amino, C-^-Cg alkanoylamino, (C-l-C4 alkoxy)karbonylamino, Ci_C4 alkylsulfonylamino, hydroxy,
CiC4 alkoxy, C-^-^ alkylthio nebo halo, a (b) 1 až 2 heterocyklickými, arylovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až 3 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di- (¢^-C4) alkylamino, C-^-Cg alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, C-^-C^ alkylsulfonylamino, hydroxy, C-^-C^ alkoxy, C1-C4 alkylthio, halo, C1-C4 alkyl, trifluormethoxy nebo trifluormethylovými skupinami; nebo (2) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C^-C^ alkylamino, di - (C-]_-C4 alkyl) amino, C-^-Cg alkanoylamino, (C-l-C4 alkoxy)karbonylamino, C-|_-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy,
C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, kyano, halo, C^-C^ alkyl, • ···
- 10 trifluormethoxy nebo trifluormethylovými skupinami;
výhodněji je R3 atom vodíku nebo (1) C-^-Cg alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, C4-C4 alkylamino, di-(C1-C4 alkyl)amino, hydroxy, C4-C4 alkoxy, nebo arylovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až 3 skupinami amino, C1_C4 alkylamino, di-(C4-C4)alkylamino, C1~C4 alkoxy, Ci~C4 alkylthio, halo, C4-C4 alkyl, trifluormethoxy nebo trifluormethylovými skupinami; nebo (2) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C4-C4 alkylamino, di-(C4-C4 alkyl)amino, C1-C4 alkoxy, C^-C^ alkylthio, kyano, halo, Cl-C4 alkyl, trifluormethoxy nebo trifluormethylovými skupinami;
výhodněji je Rg atom vodíku nebo C-j_-Cg alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, Cj-C4 alkylamino, di-(C-^-C^ alkyl) amino, hydroxy, C4-C4 alkoxy, nebo arylovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až 3 skupinami amino, C^-C4 alkylamino, di-(C4-C4) alkylamino, C1-C4 alkoxy, C^-C^ alkylthio, halo, cl-<“4 aíkyl, trifluormethoxy nebo trifluormethylovými skupinami;
výhodněji je Rg atom vodíku nebo C-^-C^ alkyl; výhodněji je R atom vodíku, methylová nebo ethylová skupina;
výhodně R4 je atom vodíku nebo (1) C]_-Cg alkylová nebo C2-Cg alkenylová skupina, případně substituovaná (a) 1 až 3 skupinami amino, C-j_-C4 alkylamino, di-(C-|_-C4 alkyl) amino, C-^-Cg alkanoylamino, (04-04 alkoxy)karbonylamino, C4-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C-^-C^ alkylthio nebo halo, a (b) 1 až 2 heterocyklickými, arylovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až 3 skupinami amino, C4-C4 alkylamino, di-(C4-C4) alkylamino, C-^-Cg alkanoylamino, (Ci~C4 alkoxy)karbonylamino, C-j_-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, halo, 04-04 alkyl, trifluormethoxy nebo trifluormethylovými skupinami; nebo (2) heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C4-C4 alkylamino, di-(C4-C4 alkyl) amino, C^-Cg alkanoylamino, (C-^-C^ alkoxy)karbonylamino, C4-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy,
C1-C4 alkoxy, C4-C4 alkylthio, kyano, halo, C4-C4 alkyl, trifluormethoxy nebo trifluormethylovými skupinami;
výhodněji je R4 atom vodíku nebo (1) Cý-Cg alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, C4-C4 alkylamino, di-(C4-C4 alkyl)amino, hydroxy, C4-C4 alkoxy, nebo arylovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až 3 skupinami amino, C1_C4 alkylamino, di-(04-04)alkylamino, C-]_-C4 alkoxy, C-^-C^ alkylthio, halo, C4-C4 alkyl, trifluormethoxy nebo trifluormethylovými skupinami; nebo (2) heteroarylová skupina případně substituovaná až 3 skupinami amino, C-j_-C4 alkylamino, di-(04-04 alkyl)amino, C4-C4 alkoxy, C4-C4 alkylthio, kyano, halo, cl-<“4 alkyl< trif luormethoxy nebo trif luormethylovými skupinami;
výhodněji je R4 atom vodíku nebo C-^-Cg alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, 04-04 alkylamino, di-(C4-C4 alkyl)amino, hydroxy, C4-C4 alkoxy, nebo arylovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až 3 skupinami amino, <Β-04 alkylamino, di-(C4-C4) alkylamino, C4-C4 alkoxy, C]_-C4 alkylthio, halo, C1-C4 alkyl, trifluormethoxy nebo trifluormethylovými skupinami;
výhodněji je R4 atom vodíku nebo C4-C4 alkyl; výhodněji je R4 atom vodíku, methylová nebo ethylová skupina;
···· kde každé Z je nezávisle (1) alkylová, alkenylová nebo alkinylová skupina, případně substituovaná (a) 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio nebo halo, a (b) 1 až 2 heterocyklickými, arylovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, halo, alkyl nebo haloalkyl;
(2) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkyl nebo haloalkyl; nebo (3) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, kyano, halo, alkyl nebo haloalkyl;
výhodně každé Z je nezávisle (1) CJ-Cg alkylová, C2-Cg alkenylová nebo C2-Cg alkinylová skupina, případně substituovaná (a) 1 až 3 skupinami amino, C1_C4 alkylamino, di- (Ci~C4 alkyl) amino, C-^-Cg alkanoylamino, (Cf-CJ alkoxy) karbonylamino, alkylsulf onylamino, hydroxy, CJ-CJ alkoxy, CJ-CJ alkylthio nebo halo, a (b) 1 až heterocyklickými, arylovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až 3 skupinami amino, C-l-C4 alkylamino, di-(C-^-CJ) alkylamino, C-^-Cg alkanoylamino, (Ci-C4 alkoxy)karbonylamino, C1-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C-^-CJ alkoxy, C-]_-C4 alkylthio, halo, CJ-C4 alkyl nebo C1-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
(2) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C4-C4 alkylamino, di-(C-|_-C4 alkyl) amino,
Cf-Cg alkanoylamino, (C-]_-C4 alkoxy)karbonylamino, C1-C4 alkylsulf onylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C-j_-C4 alkylthio, ···· • · · 9 · · · ·····» • · · · · · · ······ ·· · ·· « ·
- 13 clc4 alkyl nebo C2-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu; nebo (3) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná až 3 skupinami amino, C2-C4 alkylamino, di-(C2-C4 alkyl) amino, C-^-Cg alkanoylamino, (C2-C4 alkoxy) karbonylamino, C2-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy,
C1-C4 alkoxy, C2-C4 alkylthio, kyano, halo, C2-C4 alkyl nebo C-j_-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
výhodněji každé Z je nezávisle (1) C-j_-Cg alkylová, C2-Cg alkenylová nebo C2-Cg alkinylová skupina, případně substituovaná (a) 1 až 3 skupinami amino, C-l-04 alkylamino, di-(C1-C4 alkyl) amino, Ο-^Ος alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy) karbonylamino, C2-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C2-C4 alkoxy, C2-C4 alkylthio nebo halo, a (b) 1 až heterocyklickými, aryiovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až 3 skupinami amino, 02-04 alkylamino, di-(02-C4)alkylamino, 02~05 alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, C2-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C2-C4 alkoxy, C2-C4 alkylthio, halo, C2-C4 alkyl nebo C2-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
(2) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, C2-C4 alkylamino, di-(C2-C4 alkyl)amino, cl_(“5 alkanoylamino, (C2-C4 alkoxy) karbonylamino, C2-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C2-C4 alkoxy, C2-C4 alkylthio, O1-C4 alkyl nebo C2-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu; nebo (3) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 aŽ 3 skupinami amino, C2-C4 alkylamino, di-(C2-C4 alkyl)amino, C2~C5 alkanoylamino, (C2-C4 alkoxy)karbonylamino, C2-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, cl_<“4 alkoxy, ci_c4 alkylthio, kyano, halo, C2-C4 alkyl nebo C1-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
ještě výhodněji každé Z je nezávisle (1) C2~Cg alkylová nebo C2-Cg alkenylová skupina, případně substituovaná (a) 1 až 3 skupinami amino, Cx-C4 alkylamino, di-(Cx-C4 alkyl) amino, Cx-C5 alkanoylamino, (CX~C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, Cx-C4 alkoxy, Cx-C4 alkylthio nebo halo, a (b) 1 až 2 heterocyklickými, arylovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až 3 skupinami amino, Cx-C4 alkylamino, di-(Cx-C4)alkylamino, cl“c5 alkanoylamino, (Cx-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, Cx-C4 alkoxy, Cx-C4 alkylthio, halo, Cx-C4 alkyl nebo Cx-C2 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
(2) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, di-(<2χ-04 alkyl) amino, (Cx-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, Cx-C4 alkoxy, CX~C4 alkylthio nebo Cx-C4 alkylovými skupinami; nebo (3) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, Cx-C4 alkylamino, di-(Cx-C4 alkyl)amino, Cx-C5 alkanoylamino, (Cx-C4 alkoxy)karbonylamino, Cx-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy,
Cx-C4 alkoxy, Cx-C4 alkylthio, kyano, halo, Cx-C4 alkyl nebo Cx-C2 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
ještě výhodněji každé Z je nezávisle (1) Cx-C4 alkylová nebo C2-Cg alkenylová skupina, případně substituovaná (a) 1 až 3 skupinami amino, di-(Cx-C2 alkyl) amino, C-^-C^ alkanoylamino, (Cx-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, Cx-C2 alkoxy, Cx-C2 alkylthio nebo halo, a (b) 1 až 2 heterocyklickými, arylovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až 3 skupinami amino, Cx-C4 alkylamino, di-(Cx-C2)alkylamino, C1~C5 alkanoylamino, (Cx-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, clc4 alkoxy, Cx-C4 alkylthio, halo, Cx-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
(2) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, di-(CX~C2 alkyl)amino, (Cx-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, Cx-C2 alkoxy, Cx-C2 alkylthio nebo Cx-C4 alkylovými skupinami; nebo (3) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná •4 ····
4· až 3 skupinami amino, di-(C-j_-C2 alkyl) amino, C^-Cg alkanoylamino, (C-j_-C4 alkoxy) karbonylamino, hydroxy, (2^-02 alkoxy, Ci-C2 alkylthio, kyano, halo, C-^^ alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
ještě výhodněji každé Z je nezávisle (1) C1-C4 alkylová nebo C2-Cg alkenylová skupina, případně substituovaná (a) 1 až 3 skupinami amino, di-(C-^-C^, alkyl) amino, (C-^-C^ alkoxy) karbonylamino, hydroxy, C1-C2 alkoxy, C^-C^ alkylthio nebo halo, a (b) 1 až 2 arylovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až skupinami amino, di-(Ci“C2) alkylamino, acetamido, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C^-C^ alkoxy, C1-C2 alkylthio, halo, C^-C^ alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
(2) arylová nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, di-(C-l-C^ alkyl) amino, acetamido, (C-^-C^. alkoxy) karbonylamino, hydroxy, C-^-C2 alkoxy, C1-C2 alkylthio, kyano, halo, C^-C^ alkylovými nebo trifluormethylovými skupinami;
ještě výhodněji každé Z je nezávisle C-^-C^ alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, di-(C1-C2 alkyl)amino, (Cj-C^ alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C-^-C^ alkoxy, C^-C^ alkylthio, halo nebo arylovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až 2 skupinami hydroxy, CÁ-C2 alkoxy, CiC2 alkylthio, halo, C1”C4 alky! nebo trifluormethylovými skupinami; a nejvýhodněji každé Z je nezávisle alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, terč.butoxykarbonylamino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio nebo halogenovými skupinami;
každé Y je nezávisle (1) atom vodíku;
·· · ·
- 16 (2) atom halogenu nebo nitroskupina;
(3) skupina -C(O)-R20 nebo -C(NR5)-NR5R21;
(4) skupina -0R21, -O-C(O)-R21, -0-C(0)-NR5R21 nebo
-0-C(0)-NR22-S(O)2-R20;
(5) skupina -SR21, -S(O)-R20, -S(O)2-R2Q, -S(0)2-NR5R21,
-S(0)2-NR22-C(0)-R21, -S(0)2-NR22-C(0)-OR20 nebo
-S(0)2-NR22-C(0)-NR5R21 nebo (6) Skupina -NR5R21, -NR22-C(0)-R21, -NR22-C(0)-0R2Q, -NR22-C(O)-NR5R21, -NR22-C(NR5)-NR5R21, -NR22-S(0)2-R20 nebo -NR22-S(O)2-NR5R21;
výhodně každé Y je nezávisle (1) atom vodíku;
(2) atom halogenu;
(3) skupina -C(O)-R2Q nebo -C(NR5)-NR5R21;
(4) skupina -0R21, -O-C(O)-R21 nebo -0-C(0)-NR5R21;
(5) skupina -SR21, -S(O)-R2q, -S(O)2-R20 nebo -S(0)2-NR5R21; nebo (6) skupina -NR5R21, -NR22-C(0)-R21, -NR22-C(0)-OR2q, -NR22-C(O)-NR5R21, -NR22-C(NR5)-NR5R21, -NR22-S(0)2-R20 nebo -nr22-s(0)2-nr5r21;
nebo ještě výhodněji každé Y je nezávisle (1) atom vodíku;
(2) skupina -C(O)-R2q;
(3) skupina -0R21, -SR21, -S(O)-R20, -S(0)2-R20 nebo -S(0)2-NR5R21; nebo (4) skupina -NR^R21, -NR22-C(0)-R21, -NR22~C(0)-OR2q, — NR22 — C (0) — NR^R2, — NR22 — S (0) 2 — R2 q ^®bo -NR22 — S (0) 2 — NR^R2;
nebo ještě výhodněji každé Y je nezávisle (1) atom vodíku;
(2) skupina -C(O)-R20;
(3) skupina -0R21, -SR21, -S(O)-R2q, -S(O)2-R2q nebo -S(0)2-NR5R21; nebo (4) skupina -NR5R21, -NR22-C(0)-R21 nebo -NR22-S(0)2-R2q;
nebo ještě výhodněji každé Y je nezávisle (1) skupina -C(O)-R20;
(2) skupina -OR21, -SR21, -S(O)-R2q, -S(O)2R20 neko
-S(O)2-NR5R21; nebo (3) skupina -NR5R21, -NR22-C(0)-R21 nebo -NR22-S(0)2~R20' nejvýhodněji každé Y je nezávisle skupina -0R21, -SR21 nebo NR5R2l' kde každé Rg je nezávisle (1) atom vodíku;
(2) alkylová, alkenylová nebo alkinylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, -SOgH nebo halo; nebo (3) aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 substituenty amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkyl nebo haloalkyl;
výhodně každé R5 je nezávisle (1) atom vodíku;
(2) C-j_-Cg alkylová, C2-Cg alkenylová nebo C2~Cg alkinylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino,
Ci~C4 alkylamino, di-(C-l~C4 alkyl)amino, hydroxy, C-l~C4 alkoxy, C-|_-C4 alkylthio, -SOgH nebo halo; nebo (3) aryl, heteroaryl, aryl - C-l-C4-alkyl, heteroaryl-C4-C4-alkyl, heterocyklyl, heterocyklyl-C-l-C4-alkyl, Cg-Cg cykloalkyl nebo C3-Cg-cykloalkyl-C-L~C4-alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 substituenty amino, C-l~C4 alkylamino, di-(C-l-C4-alkyl) amino, hydroxy, C-l~C4 alkoxy, C-l-C4 alkylthio, C-l~C4 alkyl nebo haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
- 18 ještě výhodněji každé Rg je nezávisle (1) atom vodíku;
(2) C2-C4 alkylová, C2-Cg alkenylová nebo C2-Cg alkinylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C1_C4 alkylamino, di-(C1~C4 alkyl)amino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C-^-^ alkylthio, -SOgH nebo halo; nebo (3) aryl, heteroaryl, arylalkyl, heteroaryl-C-j_-C4-alkyl, heterocyklyl, heterocyklyl-C1-C4-alkyl, Cg-Cg cykloalkyl nebo
Cg -Cg-cykloalkyl-C1-C4-alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C1~C4 alkylamino, di-(C-L-C4-alkyl) amino, hydroxy, C-|_-C4 alkoxy, C-^-C^j alkylthio, Ci~C4 alkyl nebo haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
ještě výhodněji každé Rg je nezávisle (1) atom vodíku;
(2) C1-C4 alkylová nebo C2-Cg alkenylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, di-(C^-C,^ alkyl)amino, hydroxy, C4-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, -SOgH nebo halo; nebo (3) fenyl-C1-C2-alkyl, heteroaryl-C1-C2-alkyl, heterocyklyl-C1~C2-alkyl nebo Cg - Cg-cykloalkylalkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 substituenty amino, di-(C4-C4-alkyl) amino, hydroxy, ^-04 alkoxy, C4-C4 alkylthio, C1-C4 alkyl nebo Cg-C2 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
ještě výhodněji každé Rg je nezávisle (1) atom vodíku;
(2) C-|_-C4 alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, di-(C1-C2-alkyl)amino, hydroxy, C1-C2 alkoxy, ^^2 alkylthio, nebo halo; nebo (3) fenyl-C1-C2-alkyl, heteroaryl-C1-C2~alkyl, heterocyklyl-C1-C2-alkyl nebo
Cg-Cg-cykloalkyl-C1-C2-alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 substituenty amino, di-(Cg-C2-alkyl) amino, hydroxy, Cg-^ alkoxy, C1-C2
alkylthio, methoxy, methylthio, C-^-C^ alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
ještě výhodněji každé Rg je nezávisle (1) atom vodíku;
(2) C]_-C4 alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 atomy halogenu; nebo (3) fenyl-C2-C2-alkyl nebo heteroaryl-C1-C2-alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
ještě výhodněji každé Rg je nezávisle vodík nebo C4-C4 alkylová skupina; a nejvýhodněji každé Rg je atom vodíku;
kde každé R2q je nezávisle (1) alkylová, alkenylová nebo alkinylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino,
N-(alkoxykarbonyl)-N-(alkyl)amino, aminokarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, halo nebo aralkoxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dilakylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, alkanoyl, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, halo, alkyl nebo haloalkyl;
(2) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkyl nebo haloalkyl; nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, ···· ·· · ·Β·
- 20 alkoxykarbonyl, hydroxy, alkoxy, alkylthio, kyano, halo, azido, alkyl nebo haloalkyl;
výhodně každé R2q je nezávisle (1) C1-Cg alkylová, C2-Cg alkenylová nebo C2-Cg alkinylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, cl-<“4 alkylamino< di-(C-]_-C4 alkyl)amino, C1-C5 alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy) karbonylamino, N-((Cg-C4 alkoxy)karbonyl)-N-(C1-C4 alkyl)amino, aminokarbonylamino, Ci~C4 alkylsulf onylamino, hydroxy, alkoxy, C-]_-C4 alkylthio, C1-C4 alkylsulfinyl, C1-C4 alkylsulfonyl, halo nebo aryl-C1-C4-alkoxy, aryl-C-L-C4-alkylthio, aryl-C1-C4-alkylsulfonyl, Cg-Cg cykloalkyl, heterocyklyl, aryl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až 3 skupinami amino, C-j_-C4 alkylamino, di-(¢^-04 alkyl) amino, C-j^-Cg alkanoylamino, (C^-C^ alkoxy) karbonylamino, C-L-C4 alkylsulf onylamino, C-^-Cg alkanoyl, hydroxy, C1~C4 alkoxy, cl-<4 alkylthio, Ci~C4 alkylsulf inyl, C1-C4 alkylsulf onyl, halo, C1-C4 alkyl nebo C^-C^ haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
(2) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di-(Cg-C^ alkyl)amino, C1_C5 alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy) karbonylamino, C-^-C^ alkylsulfonylamino, hydroxy, Cg-C4 alkoxy, Cg-C^ alkylthio, Ci“C4 alkyl nebo C1-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu; nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, Cg-C4 alkylamino, di- (C-L-C4 alkyl) amino, C-^-Cg alkanoylamino, (C-]_-C4 alkoxy) karbonylamino, C1-C4 alkylsulfonylamino, (C]_-C4 alkoxy)karbonyl, hydroxy, Ci_C4 alkoxy, C-^-C^ alkylthio, kyano, halo, azido, C1-C4 alkyl nebo C1-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
ještě výhodněji každé R20 je nezávisle (1) C-^-Cg alkylová, C2-C5 alkenylová nebo C2-C5 alkinylová ··· • ·
- 21 skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino,
C1-C4 alkylamino, di-(C1-C4 alkyl)amino, C1-C5 alkanoylamino, (Ci~C4 alkoxy)karbonylamino, N-((C4-C4 alkoxy)karbonyl)-N-(C4-C4 alkyl)amino, aminokarbonylamino, Ci~C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, 04-04 alkoxy, C1-C4 alkylthio, C4-C4 alkylsulfinyl, C1-C4 alkylsulfonyl, halo nebo aryl-C4-C4-alkoxy, aryl-C-L-C^-alkylthio, aryl-C1-C4-alkylsulfonyl, C3-Cg cykloalkyl, heterocyklyl, aryl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až 3 skupinami amino, C4-C4 alkylamino, di-(C4-C4 alkyl)amino, C1_C5 alkanoylamino, (Ci-C4 alkoxy)karbonylamino, C4-C4 alkylsulfonylamino, C-^-Cg alkanoyl, hydroxy, Cj-C4 alkoxy, C4-C4 alkylthio, C4-C4 alkylsulfinyl, C1-C4 alkylsulfonyl, halo, Cj-C4 alkyl nebo C1-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
(2) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, 04-04 alkylamino, di-(C4-C4 alkyl)amino, C-^-Cg alkanoylamino, (C4-C4 alkoxy)karbonylamino, 04-04 alkylsulfonylamino, hydroxy, ¢4-04 alkoxy, C4-C4 alkylthio, C1_C4 alkyl nebo Cl-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu; nebo (3) aryl nebo heteroarylové skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C4-C4 alkylamino, di-(C4-C4 alkyl) amino, C-^-Cg alkanoylamino, (C4-C4 alkoxy) karbonylamino, C4-C4 alkylsulfonylamino, (C4-C4 alkoxy)karbonyl, hydroxy, 04-04 alkoxy, 04-04 alkylthio, kyano, halo, azido, C4-C4 alkyl nebo C1-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
ještě výhodněji každé R20 je nezávisle (1) Ο-^-Οθ alkylová, C2-Cg alkenylové skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C4-C4 alkylamino, di-(C4-C4 alkyl)amino, C^-Cg alkanoylamino, (02-04 alkoxy)karbonylamino, N-((C4-C4 alkoxy)karbonyl)-Ν-(04-04 alkyl)amino, aminokarbonylamino, hydroxy, 04-04 alkoxy, cl”c4 alkylthio, 0^-04 alkylsulfinyl, Ci_C4 alkylsulfonyl, ·· ····
- 22 halo nebo aryl-Cý-C^-alkoxy, aryl-Cý-C^-alkylthio, aryl-C1-C4-alkylsulfonyl, Cý-Cg cykloalkyl, heterocyklyl, aryl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až 3 skupinami amino, Cý-C^ alkylamino, di-(C-j_-C4 alkyl) amino, C1-C5 alkanoylamino, (C4-C4 alkoxy)karbonylamino, C1~C4 alkylsulfonylamino, Cý-Cg alkanoyl, hydroxy, C4-C4 alkoxy, C1_C4 alkylthi·0/ halo, Cý-C^ alkyl nebo C1-C2 haloalkyl s 1 až 3 halogenu;
(2) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di-(C4-C4 alkyl)amino, cl_c5 alkanoylamino, (Cý-C^ alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C-j_-C4 alkylthio nebo Cý-C4 alkyl; nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di-(Cý-C^ alkyl)amino, Cý-Cg alkanoylamino, (Cý-C^ alkoxy)karbonylamino, Cý-C^ alkylsulfonylamino, (C^-C^ alkoxy)karbonyl, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, kyano, halo, azido, C-L~C4 alkyl nebo Cý-C^ haloalkyl s 1 až 3 3 atomy halogenu;
ještě výhodněji každé R2q je nezávisle (1) C1-Cg alkylová nebo C2-Cg alkenylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, Cý-C^ alkylamino, di-(C1-C4 alkyl)amino, Cý-Cg alkanoylamino, (C-j_-C4 alkoxy)karbonylamino, N-((C1-C4 alkoxy)karbonyl)-N-(Cý-C^ alkyl)amino, aminokarbonylamino, hydroxy, C4-C4 alkoxy,
ClC4 alkylthio, C1-C4 alkylsulfinyl, Cý-C^ alkylsulfonyl, halo nebo aryl-C-j_-C4-alkoxy, aryl-C1-C4-alkylthio, aryl-C1-C4-alkylsulfonyl, C3-Cg cykloalkyl, heterocyklyl, aryl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až skupinami amino, Cý-C^ alkylamino, di-(Cý-C^ alkyl)amino, Cl-C5 alkanoylamino, (Cý-C^ alkoxy)karbonylamino, Cý-C^ alkylsulfonylamino, Cý-Cg alkanoyl, hydroxy, C-j_-C4 alkoxy, Ci~C4 alkylthio, halo, Cý-C^ alkyl nebo Cý-C^ haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
(2) heterocyklická skupina, případně substituovaná l až 2 • ΦΦΦ ·· ···· ·· φφ • · « • φ φ *·« «Φφ skupinami amino, di-(C-^-C^ alkyl) amino, (C-l~C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, 04-04 alkylthio nebo C4 alkyl; nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, C4-C4 alkylamino, di-(C1-C4 alkyl)amino, acetamido, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, CiC4 alkylsulfonylamino, (C4-C4 alkoxy)karbonyl, hydroxy, 04-04 alkoxy, C1-C4 alkylthio, kyano, halo, azido, alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
ještě výhodněji každé R2q je nezávisle (1) C-l-Cg alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C-lC4 alkylamino, di-(C4-C4 alkyl)amino, C1C5 alkanoylamino, (C-]_-C4 alkoxy)karbonylamino, N-((C4-C4 alkoxy) karbonyl)-N-(C-l-C4 alkyUamino, aminokarbonylamino, hydroxy, C4-C4 alkoxy, 04-04 alkylthio, C-lC4 alkylsulfinyl, cl_c4 alkylsulfonyl, halo nebo Cg-C6 cykloalkyl, heterocyklyl, aryl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až 2 skupinami amino, di-(C1-C4 alkyl)amino, Cl-C5 alkanoylamino, (^-04 alkoxy) karbonylamino, 04-04 alkylsulf onylamino, hydroxy, C-l~C4 alkoxy, C4-C4 alkylthio, halo, C-lC4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
(2) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 2 hydroxy, C4-C4 alkoxy, C-l~C4 alkylthio nebo C-l~C4 alkyl; nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná až 2 skupinami (C-l~C4 alkoxy) karbonylamino, amino, C-l~C4 alkylamino, di-(C-l-C4 alkyl) amino, hydroxy, C-l-C4 alkoxy, cl”c4 alkylthio, kyano, halo, azido, C4-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
ještě výhodněji každé R20 je nezávisle (1) C1~Cg alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, methylamino, dimethylamino, terč.butoxykarbonylamino, N-((terč.butoxy)karbonyl)-N(methyl)amino, aminokarbonylamino, hydroxy, butoxy, methoxy, butylthio, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, halo nebo C5-Cg cykloalkyl, heterocyklyl, fenyl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
(2) heterocyklická skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami hydroxy nebo C-]_-C4 alkyl; nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
ještě výhodněji každé R2q je nezávisle (1) C-^-Cg alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, methylamino, dimethylamino, terč.butoxykarbonylamino, N-((terč.butoxy)karbonyl)-N(methyl)amino, aminokarbonylamino, hydroxy, butoxy, methoxy, butylthio, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, halo nebo Cg-Cg cykloalkyl, heterocyklyl, fenyl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
(2) heterocyklická skupina nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
nejvýhodněji každé R2q je nezávisle (1) C-j_-Cg alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, methylamino, dimethylamino, hydroxy, nebo fenylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
(2) heterocyklická skupina nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
4444
44
44
4 4 4 «
4 4 4
444 444 ·· ····
44 každé R21 je nezávisle vodík nebo R20;
každé R22 je nezávisle (1) atom vodíku;
(2) alkylová skupina případně substituovaná heterocyklickou, arylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, kyano, halo, alkyl nebo haloalkyl; nebo (3) heterocyklické, arylová nebo heteroarylové skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, kyano, halo, alkyl nebo haloalkyl; s tím, že když Z je vazba a Y je -NR22 _C(0)-NH2, potom R22 je jiná než případně substituovaná arylová skupina;
výhodněji každé R22 je nezávisle (1) atom vodíku;
(2) C4-C4 alkylová skupina případně substituovaná heterocyklickou, arylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, di-(C-^-C^ alkyl) amino, C^-Cg alkanoylamino, (Ci~C4 alkoxy)karbonylamino, C-^-C^ alkylsulfonylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C4~C4 alkylthio, C]_-C4 alkylsulf inyl, Cl~C4 alkylsulfonyl, kyano, halo, alkyl nebo C1-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu; nebo (3) heterocyklické, aryl nebo heteroarylové skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, Ci_C4 alkylamino, di-(C-]_-C4 alkyl) amino, C^-Cg alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, C^_C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C1C4 alkoxy, cic4 alkylthio, C-i_-C4 alkylsulf inyl, C^-C^ alkylsulfonyl, kyano, halo, C2-C4 alkyl nebo C^-C^ haloalkyl • · · · • · · · · · • · s 1 až 3 atomy halogenu; s tím, že když Z je vazba a Y je -NR22-C(O)-NH2, potom R22 je jiná než případně substituovaná arylová skupina;
ještě výhodněji každé R22 je nezávisle (1) atom vodíku;
(2) C1-C4 alkylová skupina případně substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou l až skupinami amino, di-(C1-C2 alkyl) amino, C-^-C^ alkanoylamino, (C-j_-C4 alkoxy) karbonylamino, hydroxy, C-l-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, kyano, halo, C1-C4 alkyl nebo C-]_-C2 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
ještě výhodněji každé R22 je nezávisle vodík nebo C1-C4 alkyl a nejvýhodněji každé R22 j® nezávisle vodík nebo methylová skupina;
R11 a r12 3 sou každý nezávisle aryl nebo heteroarylové skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami:
(1) R30;
(2) atom halogenu nebo kyanoskupina;
(3) skupina -C(O)-R3q, -C(O)-OR2g, -C(0)-NR31R32 nebo -C(NR31)-NR31R32;
(4) skupina -0R2g, -0-C(0)-R2g, -0-C(0)-NR31R32 nebo -0-C(0)-NR33-S(O)2-R30;
(5) skupina - SR2 g , -S(0)- R3 θ, -S(O)2~R3q, -S(0)2 -NR32.R3 2 z
-S(O)2-NR33-C(O)-R3q, -S(0)2-NR33-C(0)-OR30 nebo
-S(0)2-NR33-C(0)-NR31R32; nebo (6) skupina -NR31R32, -NR33-C(0)-R2g, -NR33-C(0)-0R3Q, -nr33-c(o)-nr31r32, -nr33-c(nr31)-nr31r32, -nr33-s(o)2-r30 nebo -NR33-S(0)2-NR31R32;
s tím, že (1) R]^2L 3e O3-11® než 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl,
4-chinolyl nebo 6-isochinolinová skupina případně substituovaná 1 až 2 substituenty; a (2) celkový počet aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocyklických skupin substituovaných na každém R-^ a R12 le 0 • ··· ·· 9999 • 9 99 výhodně je R-^-j. a R12 každý nezávisle aryl nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami:
(1) R3o ;
(2) atom halogenu nebo kyanoskupina;
(3) skupina -C(O)-R3q, -C(O)-OR29, -C(O)-NR31R32 nebo
-C(NR31)-NR31R32;
(4) skupina -OR29, -O-C(O)-R29, -O-C(0)-NR31R32 nebo
-0-C(0)-NR33-S(0)2-R30;
(5) skupina -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(0)2-NR31R32,
-S(0)2-NR33-C(O)-R30, -S(0)2-NR33-C(O)-OR30 nebo -S(O)2-NR33-C(°)-NR3iR32; nebo (6) skupina -NR31R32, -NR33-C(0)-R29, -NR33-C(0)-0R3Q, -nr33-c(o)-nr31r32, -nr33-c(nr31)-nr31r32, -nr33-s(o)2-r30 nebo -NR33-S(0)2-NR31R32;
s tím, že (1) R-^ je jiné než 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl, 4-chinolyl nebo 6-isochinolinová skupina případně substituovaná 1 až 2 substituenty; a (2) celkový počet aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocyklických skupin substituovaných na každém R41 a R12 je 0 až 1;
ještě výhodněji je R-^ a R12 každý nezávisle aryl nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami:
(1) R30;
(2) atom halogenu nebo kyanoskupina;
(3) skupina -C(O)-R30, -C(O)-OR29, -C(0)-NR31R32 nebo -C(NR31)-NR31R32; nebo (4) skupina -OR29, -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2R30, —S(0)2~NR3^R32' _^R31R32f NR33 —(θ)”h2^ nebo
-NR33-C(0)-OR30;
ještě výhodněji je R·^ arylová skupina a R12 je heteroarylová skupina, kde arylová a heteroarylová skupina je případně substituovaná 1 až 2 skupinami:
(1) r30'; • · · 4 • · ·
(2) atom halogenu nebo kyanoskupina;
(3) skupina -C(O)-R30, -C(O)-OR29, -C(0)-NR31R32 nebo
-C(NR31)-NR31R32; nebo (4) skupina -OR29, -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2R3q,
-S(0)2-NR31R32, -NR31R32 nebo -NR33-C(0)-R29 ještě výhodněji je Ri;l arylová skupina a R12 je heteroarylová skupina, kde arylová a heteroarylová skupina je případně substituovaná 1 až 2 skupinami:
(1) R3o ;
(2) atom halogenu nebo kyanoskupina; nebo (3) skupina - C (0) -NR3 j_R3 2 < ~ 9 / ~ SR2 9 ' _(θ) - k3 o' ~ θ 2F3 0’
-S(0)2-NR31R32 , -NR31R32 nebo -NR33-C(0)-R29;
ještě výhodněji je R-^ arylová skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami z (1) R30; (2) atom halogenu nebo kyanoskupina; nebo (3) skupina -C(0)-NR31R32, -OR29, -SR29,
-S(0)-R3 Q, - S (0) 2 R3 o , _ S (0) 2 - NR3 ]_F-3 2 » —NR31^32 n^bo -NR33-C(0)-R29; výhodněji R1;L je arylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, kyano, methoxy, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, aminokarbonyl, methyl nebo trifluormethylovými skupinami; výhodněji je R-^ nesubstituované fenylová nebo naftylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, kyano, methoxy, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, aminokarbonyl, methyl nebo trifluormethylovými skupinami; a nej výhodně j i R-j_3_ je nesubstituované fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, kyano, methoxy, methylthio, methylsulfonyl, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
ještě výhodněji je R12 heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami vybranými z (1) R30; (2) atom halogenu nebo kyanová skupina; (3) -C(0)-NR31R32, -OR29, • ·· · • · a · · ·
-SR29, “nr3ir32 nebo -NR33-C(O)-R29; ještě výhodněji je R12 heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami vybranými z amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, kyano, methoxy, methyl nebo trifluormethylových skupin; ještě výhodněji R12 je 4-pyridyl, 4-chinolinyl, 4-imidazolyl nebo 4-pyrimidinylová skupina, případně substituovaná amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, kyano, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami; a ještě výhodněji je R12 4-pyridylová skupina, případně substituovaná amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, kyano, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
kde každé R30 je nezávisle (1) alkylová, alkenylová nebo alkinylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami -NR31R31, ~CO2R23' hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, kyano, halo nebo aralkoxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, heterocyklyl, aryl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, kyano, halo, alkyl nebo haloalkyl;
(2) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, kyano, alkyl nebo haloalkyl; nebo (3) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, kyano, halo, alkyl nebo haloalkyl;
výhodně každé R3q je nezávisle (1) C1-C4 alkylová, C2-C4 alkenylová nebo C2-C4 alkinylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami -NR31R31,
-CO2R23, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C-^-C^ alkylthio, C^-C^ alkylsulf inyl, C-j_-C4 alkylsulf onyl, kyano, halo nebo aryl - C-^ - C4 - alkoxy, aryl - C-^ - C4 - alkyl thio, aryl-C1-C4-alkylsulfonyl, heterocyklyl, aryl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až 3 skupinami amino, CJ-C4 alkylamino, di-(C-^-CJ alkyl)amino, C-^-Cg alkanoylamino, (Ci~C4 alkoxy)karbonylamino, C4-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, CJ-CJ alkoxy, C1-C4 alkylthio, alkylsulfinyl, C1_C4 alkyl sul fonyl, kyano, halo, C4-C4 alkyl nebo C-^-CJ haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
(2) heterocyklická skupina, případně substituovaná l až 3 skupinami amino, CJ-CJ alkylamino, di- (C-j_-C4 alkyl) amino,
Cf-Cg alkanoylamino, (Č1-C4 alkoxy)karbonylamino, C4-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C1_C4 alkylthio, kyano, CJ-CJ alkyl nebo CJ-CJ haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu; nebo (3) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C4-C4 alkylamino, di-(C4-C4 alkyl)amino, CJ-Cg alkanoylamino, (C4-C4 alkoxy)karbonylamino, C4~C4 alkylsulfonylamino, hydroxy,
Cf-C4 alkoxy, C-^-CJ alkylthio, kyano, halo, C4-C4 alkyl nebo C1C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
výhodněji každé R3q je nezávisle (1) CJ-CJ alkylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami:
(a) “NR^jRg^;
(b) C-j_-C4 alkoxykarbonyl nebo fenoxykarbonyl nebo fenylmethoxykarbonylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 substituenty amino, alkylamino, di-(C-^-C^j-alkyl) amino,
Ci-Cg alkanoylamino, (ci~C4 alkoxy) karbonylamino, C1-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, CJ-CJ alkoxy, C4-C4 alkylthio, kyano, halo, C1-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami; nebo (c) hydroxy, C-l-CJ alkoxy, CJ-CJ alkylthio nebo fenyl-C1-C4-alkoxy, fenyl-C1-C4-alkylthio, heterocyklyl, fenyl nebo heteroaryl, případně substituovaná 1 až 3 • · • · · · • β ·«· ·· · · · · · skupinami amino, alkylamino, di-(C^^-C^. alkyl) amino,
C1-C5 alkanoylamino, (C-^-C^ alkoxy)karbonylamino, hydroxy, Cl-C4 alkoxy, C-j_-C4 alkylthio, kyano, halo, C4-C4 alkyl nebo C^-C^ haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
(2) Cj-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu; nebo (3) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, Ci_C4 alkylamino, di-(C4-C4 alkyl) amino, C-^-Cg alkanoylamino, (C]_~C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C4-C4 alkoxy, C4-C4 alkylthio, kyano, halo, C4-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
ještě výhodněji každé R3q je nezávisle (1) Cý-C^ alkylová skupina případně substituovaná (a) amino, C4-C4 alkylamino nebo di-(C-L-C4-alkyl) amino skupinami; nebo (b) hydroxy, alkoxy, heterocyklyl, fenyl nebo heteroaryl, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, Ci~C4 alkylamino, di-(C4-C4 alkyl)amino, Cý-Cg alkanoylamino, (CiC4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C4-C4 alkoxy, C4-C4 alkylthio, kyano, halo, C4-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
(2) C-^-C2 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu; nebo (3) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná až 3 skupinami amino, C4-C4 alkylamino, di-(C4-C4 alkyl)amino, C^-Cg alkanoylamino, (C4~C4 alkoxy) karbonylamino, hydroxy, C-]_-C4 alkoxy, C4-C4 alkylthio, kyano, halo, C4-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
ještě výhodněji každé Rg0 je nezávisle (1) C4-C4 alkylová skupina případně substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, di-(C4-C2 alkyl)amino, acetamido, hydroxy, Ci~C2 alkoxy, halo, C4-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
(2) trifluormethylová skupina (3) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná • · ·
- 32 1 až 3 skupinami amino, di-(0^-02 alkyl)amino, acetamido, hydroxy, C^-C^ alkoxy, halo, Ci-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
ještě výhodněji každé R30 je nezávisle (1) alkylová skupina případně substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
(2) trifluormethylová skupina; nebo (3) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná až 3 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
nejvýhodněji každé R3q je nezávisle (1) C^-C^ alkylová skupina případně substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
(2) trifluormethylová skupina; nebo (3) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
každé R2g je nezávisle atom vodíku nebo R30; a nejvýhodněji je R2g arylová nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
každé R31 je nezávisle (1) atom vodíku;
(2) alkylová skupina, případně substituovaná cykloalkylovou, arylovou, heterocyklickou nebo heteroarylovou skupinou, • ·
- 33 případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, kyano, alkyl nebo haloalkyl; nebo (3) arylová, heteroarylová, heterocyklická nebo cykloalkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, kyano, alkyl nebo haloalkyl;
výhodněji každé Rg4 je nezávisle (1) atom vodíku;
(2) C1-C4 alkylová skupina, případně substituovaná Cg-Cg cykloalkylovou, arylovou, heterocyklickou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di-(04^4 alkyl)amino, Cl-C5 alkanoylamino, (C4-C4 alkoxy) karbonylamino, ^-04 alkylsulfonylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, kyano, C1-C4 alkyl nebo C4-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu; nebo (3) arylová, heteroarylová, heterocyklická nebo Cg-Cg cykloalkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di-(C4-C4 alkyl)amino,
Ci-Cg alkanoylamino, (CiC4 alkoxy)karbonylamino, Ci-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C-j_-C4 alkoxy, C4-C4 alkylthio, kyano, C-^-^ alkyl nebo ^-04 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
ještě výhodněji každé Rgi je nezávisle (1) atom vodíku;
(2) Ci~C4 alkylová skupina, případně substituovaná fenýlovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až skupinami amino, Ci~C4 alkylamino, di-(Ci-C4 alkyl) amino, C-^-Cg alkanoylamino, (Cjalkoxy)karbonylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, kyano, C^-^ alkyl nebo trifluormethylovými skupinami ;
»
- 34 ještě výhodněji je každé R31 nezávisle vodík nebo C-l-C4 alkylová skupina; a nejvýhodněji je každá R31 nezávisle vodík, methylová nebo ethylová skupina;
každé R32 Ďe nezávisle (1) atom vodíku;
(2) alkylová skupina, případně substituovaná cyklóalkylovou, arylovou, heterocyklickou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, kyano, alkyl nebo haloalkyl; nebo (3) arylová, heteroarylová, heterocyklické nebo cykloalkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, kyano, alkyl nebo haloalkyl;
výhodněji každé Rg2 je nezávisle (1) atom vodíku;
(2) alkylová skupina, případně substituovaná Cg-Cg cyklóalkylovou, arylovou, heterocyklickou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di-(C-^-C^ alkyl) amino, Cf-Cg alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy) karbonylamino, C-^^ alkylsulfonylamino, hydroxy, C^-C^ alkoxy, C1-C4 alkylthio, kyano, C4-C4 alkyl nebo C1-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu; nebo (3) arylová, heteroarylová, heterocyklické nebo Cg-Cg cykloalkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C-]_-C4 alkylamino, di-(C1-C4 alkyl) amino, clc5 alkanoylamino, (ci_C4 alkoxy)karbonylamino, C1-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C-^-C^^ alkylthio, kyano, C^-C^ alkyl nebo C^-C^ haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
···· • · ·· ještě výhodněji každé R32 je nezávisle (1) atom vodíku;
(2) C-l-C4 alkylová skupina, případně substituovaná C3-Cg cykloalkylovou, arylovou, heterocyklickou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, C-l-C^ alkylamino, di-(C-jgC.^ alkyl) amino, C1_C5 alkanoylamino, (C4-C4 alkoxy)karbonylamino, Ci_C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, Ci~C4 alkoxy, alkylthio, kyano, C^-C^ alkyl nebo C4-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu; nebo (3) arylová, heteroarylová, heterocyklické nebo C3-Cg cykloalkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C4-C4 alkylamino, di- (C-^-C^ alkyl) amino, C1_C5 Alkanoylamino, (C-j_-C4 alkoxy) karbonylamino, C-l-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C4-C4 alkoxy, C-l-C4 alkylthio, kyano, C4-C4 alkyl nebo C-l-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
ještě výhodněji každé R32 je nezávisle (1) atom vodíku;
(2) C-l-C4 alkylová skupina, případně substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až skupinami amino, C4-C4 alkylamino, di-(C4-C4 alkyl) amino, C-]_-Cg alkanoylamino, (C-^alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C4-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami; nebo (3) fenylová nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C4-C4 alkylamino, di-(C1-C4 alkyl) amino, C-jgCg alkanoylamino, (C-^alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C4-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
ještě výhodněji každé R32 je nezávisle (1) atom vodíku;
(2) C-l-C4 alkylová skupina nebo C-j_-C2 alkylová skupina • · · · • · • · · ·
- 36 substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
(3) fenylová nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
nejvýhodněji každé R32 je nezávisle (1) atom vodíku nebo C^-C^ alkylová skupina; nebo (2) fenylová nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
kde každé R33 je nezávisle (1) atom vodíku; nebo (2) alkylová skupina případně substituovaná heterocyklickou, arylovou, heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, kyano, alkyl nebo haloalkyl;
výhodně každé R33 je nezávisle (1) atom vodíku; nebo (2) alkylová skupina případně substituovaná heterocyklickou, arylovou, heteroarylovou skupinou, případně substituovanou až 3 skupinami amino, alkylamino, di- (C1-C4 alkyl) amino, C-^-Cg alkanoylamino, alkoxy)karbonylamino, CiC4 alkylsulfonylamino, hydroxy, Ci-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, kyano, alkyl nebo C-^-C^ haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
výhodněji je každé R33 nezávisle atom vodíku nebo C1-C4 alkylová skupina; a nejvýhodněji je každé R33 nezávisle atom • · · • · « ·
- 37 vodíku nebo methylová skupina.
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat obecně několik asymetrických center a jsou typicky zobrazeny ve formě racemických směsi. Vynález zahrnuje racemické směsi, částečně racemické směsi a jednotlivé enantiomery a diastereomery.
Sloučeniny, které jsou předmětem zájmu jsou představovány následujícím vzorcem
CH3
Ri kde R11, R12 a R1 jsou jedna z kombinací uvedených v následující tabulce.
• · · · ·· ···♦
R11 Ř12 R1
Fenyl 4-pyridyl 1-piperazinyl
4-fluorfenyl 4-pyridyl 1-piperazinyl
3-fluorfenyl 4-pyridyl 1-piperazinyl
2-fluorfenyl 4-pyridyl 1-piperazinyl
4-chlorfenyl 4-pyridyl 1-piperazinyl
3-chlorfenyl 4-pyridyl 1-piperazinyl
2-chlorfenyl 4-pyridyl 1-piperazinyl
4-tolyl 4-pyridyl 1-piperazinyl
3-tolyl 4-pyridyl 1-piperazinyl
2-tolyl 4-pyridyl 1-piperazinyl
4-trifluormethylfenyl 4-pyridyl 1-piperazinyl
3-trifluormethylfenyl 4-pyridyl 1-piperazinyl
2,6-dichlorfenyl 4-pyridyl 1-piperazinyl
2,6-dimethylfenyl 4-pyridyl 1-piperazinyl
3,4-dichlorfenyl 4-pyridyl 1-piperazinyl
3,4-dimethylfenyl 4-pyridyl 1-piperazinyl
2,4-dichlorfenyl 4-pyridyl 1-piperazinyl
2,4-dimethylfenyl 4-pyridyl 1-piperazinyl
Fenyl 2-amino-4-pyridyl 1-piperazinyl
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 1-piperazinyl
3-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 1-piperazinyl
2-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 1-piperazinyl
4-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 1-piperazinyl
3-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 1-piperazinyl
2-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 1-piperazinyl
4-tolyl 2-amino-4-pyridyl 1-piperazinyl
3-tolyl 2-amino-4-pyridyl 1-piperazinyl
2-tolyl 2-amino-4-pyridyl 1-piperazinyl
4-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 1-piperazinyl
3-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 1-piperazinyl
2,6-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 1-piperazinyl
2,6-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 1-piperazinyl
3,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 1-piperazinyl
3,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 1-piperazinyl
2,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 1-piperazinyl
2,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 1-piperazinyl
Fenyl 2-acetamido-4-pyridyl 1-piperazinyl
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 1-piperazinyl
3-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 1-piperazinyl
2-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 1-piperazinyl
4-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 1-piperazinyl
3-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 1-piperazinyl
2-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 1-piperazinyl
4-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 1-piperazinyl
3-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 1-piperazinyl
2-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 1-piperazinyl
« · ·« • · · ♦ • fl · fl • flfl flflfl « · • · · · • « · flfl
4-trifluormethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 1-piperazinyl
3-trifluormethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 1-piperazinyl
2,6-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 1-piperazinyl
2,6-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 1-piperazinyl
3,4-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 1-piperazinyl
3,4-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 1-piperazinyl
2,4-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 1-piperazinyl
2,4-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 1-piperazinyl
Fenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 1-piperazinyl
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 1-piperazinyl
3-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 1-piperazinyl
2-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 1-piperazinyl
4-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 1-piperazinyl
3-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 1-piperazinyl
2-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 1-piperazinyl
4-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 1-piperazinyl
3-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 1-piperazinyl
2-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 1-piperazinyl
4-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 1-piperazinyl
3-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 1 -piperazinyl
2,6-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 1-piperazinyl
2,6-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 1-piperazinyl
3,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 1-piperazinyl
3,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 1-piperazinyl
2,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 1-piperazinyl
2,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 1-piperazinyl
Fenyl 4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
4-fluorfenyl 4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
3-fluorfenyl 4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
2-fluorfenyl 4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
4-chlorfenyl 4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
3-chlorfenyl 4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
2-chlorfenyl 4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
4-tolyl 4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
3-tolyl 4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
2-tolyl 4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
4-trifluormethylfenyl 4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
3 -trifluormethylfenyl 4-pyridyl 2-(2-
• · · · ···· • 0 ► · · · · « · » ··
chlorfenyl)ethylamino
2,6-dichlorfenyl 4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
2,6-dimethylfenyl 4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
3,4-dichlorfenyl 4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
3,4-dimethylfenyl 4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
2,4-dichlorfenyl 4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
2,4-dimethylfenyl 4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
4-fluorfenyl 4-pyridyl 3-(3fluorfenyl)propylamino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrmidinyl 3-(3fluorfenyl)propylamino
benzyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
benzyl 4-pyridyl 2-(4fluorfenyl)ethylamino
2-thienyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2-thienyl 4-pyridyl 2-(4fluorfenyl)ethylamino
cyklohexyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
cyklohexyl 4-pyridyl 2-(4fluorfenyl)ethylamino
terč.butyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
terc.butyl 4-pyridyl 2-(4fluorfenyl)ethylamino
4-fluorfenyl 4-piperidinyl 3-fenylpropylamino
4-fluorfenyl 4-piperidinyl 2-(4fluorfenyl)ethylamino
4-fluorfenyl 4-pyranyl 3-fenylpropylamino
4-fluorfenyl 4-pyranyl 2-(4fluorfenyl)ethylamino
Fenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
3-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
2-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
4-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
3-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
2-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
» · • · · • · ·
4-tolyl 2-amino-4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
3-tolyl 2-amino-4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
2-tolyl 2-amino-4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
4-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
3-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
2,6-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
2,6-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
3,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
3,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
2,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
2,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
Fenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
3-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
2-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
4-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
3-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
2-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
4-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
3-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
2-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
4-trifluormethyl fenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
3-trifluormethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
2,6-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
2,6-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(2-
• · · · ···· ·· · · · · · • » ·· 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9
chlorfenyl)ethylamino
3,4-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
3,4-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
2,4-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
2,4-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
Fenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
3-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
2-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
4-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
3-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
2-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
4-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
3-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
2-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
4-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
3-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
2,6-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
2,6-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
3,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
3,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
2,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
2,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(2chlorfenyl)ethylamino
Fenyl 4-pyridyl 3 -imidazolylpropylamino
4-fluorfenyl' 4-pyridyl 3 -imidazolylpropylamino
3-fluorfenyl 4-pyridyl 3 -imidazolylpropylamino
2-fluorfenyl t-pycWj 3-imidazolylpropylamino
·♦
4-chlorfenyl 4-pyridyl 3- midazolylpropylamino
3-chlorfenyl 4-pyridyl 3- midazolylpropylamino
2-chlorfenyl 4-pyridyl 3- midazolylpropylamino
4-tolyl 4-pyridyl 3- midazolylpropylamino
3-tolyl 4-pyridyl 3- midazolylpropylamino
2-tolyl 4-pyridyl 3- midazolylpropylamino
4-trifluormethylfenyl 4-pyridyl 3- midazolylpropylamino
3-trifluormethylfenyl 4-pyridyl 3- midazolylpropylamino
2,6-dichlorfenyl 4-pyridyl 3- midazolylpropylamino
2,6-dimethylfenyl 4-pyridyl 3- midazolylpropylamino
3,4-dichlorfenyl 4-pyridyl 3- midazolylpropylamino
3,4-dimethylfenyl 4-pyridyl 3- midazolylpropylamino
2,4-dichlorfenyl 4-pyridyl 3- midazolylpropylamino
2,4-dimethylfenyl 4-pyridyl 3- midazolylpropylamino
Fenyl 2-amino-4-pyridyl 3- midazolylpropylamino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 3- midazolylpropylamino
3-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 3- midazolylpropylamino
2-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 3- midazolylpropylamino
4-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 3- midazolylpropylamino
3-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 3- midazolylpropylamino
2-chlorfeny! 2-amino-4-pyridyl 3- midazolylpropylamino
4-tolyl 2-amino-4-pyridyl 3- midazolylpropylamino
3-tolyl 2-amino-4-pyridyl 3- midazolylpropylamino
2-tolyl 2-amino-4-pyridyl 3- midazolylpropylamino
4-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 3- midazolylpropylamino
3-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 3- midazolylpropylamino
2,6-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 3- midazolylpropylamino
2,6-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 3- midazolylpropylamino
3,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 3- midazolylpropylamino
3,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyI 3- midazolylpropylamino
2,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 3- midazolylpropylamino
2,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 3- midazolylpropylamino
Fenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3- midazolylpropylamino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3- midazolylpropylamino
3-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3- midazolylpropylamino
2-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3- midazolylpropylamino
4-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3- midazolylpropylamino
3-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3- midazolylpropylamino
2-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3- midazolylpropylamino
4-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 3- midazolylpropylamino
3-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 3- midazolylpropylamino
2-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 3- midazolylpropylamino
4-trifluormethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3- midazolylpropylamino
3 -trifluormethylfeny 1 2-acetamido-4-pyridyl 3- midazolylpropylamino
2,6-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3- midazolylpropylamino
2,6-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3- midazolylpropylamino
3,4-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3- midazolylpropylamino
3,4-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3- midazolylpropylamino
2,4-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-imidazolylpropylamino
2,4-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-imidazolylpropylamino
Fenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-imidazolylpropylamino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-imidazolylpropylamino
3-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-imidazolylpropylamino
2-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-imidazolylpropylamino
4-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-imidazolylpropylamino
3-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-imidazolylpropylamino
2-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-imidazolylpropylamino
4-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-imidazolylpropylamino
3-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-imidazolylpropylamino
2-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-imidazolylpropylamino
4-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-imidazolylpropylamino
3-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-imidazolylpropylamino
2,6-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-imidazolylpropylamino
2,6-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-imidazolylpropylamino
3,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-imidazolylpropylamino
3,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-imidazolylpropylamino
2,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-imidazolylpropylamino
4-fluorfenyl 4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl-lmethyl)ethyl)amino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl-lmethyl)ethyl)amino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(2-chlorfenyl-lmethyl)ethyl)amino
3-fluorfenyl 4-pyridyl (S)-tetrahydroisochinol-3ylmethylenamino
2-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl (S)-3-benzylpiperazinyl
3-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (S)-2-N-isopropylamino3-fenylpropylamino
2-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (S)-2-N-glycylamino-3fenylpropylamino
4-tolyl 4-pyridyl (S)-2-amino-3fenylpropylamino
3-tolyl 2-amino-4-pyridyl (R)-2-amino-3fenylpropylamino
2-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-amino-3fenylpropylamino
4-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (S)-2-amino-3-(2fluorfenyl)propylamino
3-trifluormethylfenyl 4-pyridyl (S)-2-amino-3-(2methylfenyl)propylamino
2,6-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 3-amino-3-(2fluorfenyl)propylamino
2,6-dimethylfenyl 2-acetami do-4-pyri dy 1 3-amino-3-(2methylfenyl)propylamino
3,4-dichlorfeňyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-amino-2-methyl-3fenylpropylamino
3,4-dimethylfenyl 4-pyridyl 3 -amino-2-methyl-3 -
• · ····
fenylpropylamino
3-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl (S)-2-amino-3fenylpropylamino
2-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (S)-2-amino-3-(2fluorfenyljpropylamino''
3-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (S)-2-amino-3-(2methylfenyljpropylamino
2-chlorfenyl 4-pyridyl (S)-2-N-isopropylamino3-fenylpropylamino
4-tolyl 2-amino-4-pyridyl (S)-2-N-glycylamino-3fenylpropylamino
3-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-amino-2-methy 1-3 fenylpropylamino
2-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl (R)-2-amino-3fenylpropylamino
4-trifluormethylfenyl 4-pyridyl 3-amino-3fenylpropylamino
3-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 3-amino-3-(2fluorfenyljpropylamino
2,6-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-amino-3-(2methylfenyljpropylamino
2,6-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-amino-2-methyl-3fenylpropylamino
3,4-dichlorfenyl 4-pyridyl (S)-tetrahydroisochinol-3ylmethylamino
3,4-dimethylfenyl 4-pyridyl (S)-3-benzylpiperazinyl
a Rir
CH3 R12
N R1 kde R11, R12 a R1 jsou jedna z kombinací uvedených v následující tabulce:
R11 R17 R1
Fenyl 4-pyridyl 4-pyridyl
4-fluorfenyl 4-pyridyl 4-pyridyl
3-fluorfenyl 4-pyridyl 4-pyridyl
2-fluorfenyl 4-pyridyl 4-pyridyl
4-chlorfenyl 4-pyridyl 4-pyridyl
3-chlorfenyl 4-pyridyl 4-pyridyl
2-chlorfenyl 4-pyridyl 4-pyridyl
4-tolyl 4-pyridyl 4-pyridyl
3-tolyl 4-pyridyl 4-pyridyl
2-tolyl 4-pyridyl 4-pyridyl
4-trifluormethylfenyl 4-pyridyl 4-pyridyl
♦ ·· • ·
3 -trifluormethylfenyl 4-pyridyl 4-pyridyl
2,6-dichlorfenyl 4-pyridyl 4-pyridyl
2,6-dimethylfenyl 4-pyridyl 4-pyridyl
3,4-dichlorfenyl 4-pyridyl 4-pyridyl
3,4-dimethylfenyl 4-pyridyl 4-pyridyl
2,4-dichlorfenyl 4-pyridyl 4-pyridyl
2,4-dimethylfenyl 4-pyridyl 4-pyridyl
Fenyl 2-amino-4-pyridyl 4-pyridyl
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-pyridyl
3-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-pyridyl
2-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-pyridyl
4-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-pyridyl
3-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-pyridyl
2-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-pyridyl
4-tolyl 2-amino-4-pyridyl 4-pyridyl
3-tolyl 2-amino-4-pyridyl 4-pyridyl
2-tolyl 2-amino-4-pyridyl 4-pyridyl
4-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-pyridyl
3-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-pyridyl
2,6-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-pyridyl
2,6-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-pyridyl
3,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-pyridyl
3,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-pyridyl
2,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-pyridyl
2,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-pyridyl
Fenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-pyridyl
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-pyridyl
3-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-pyridyl
2-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-pyridyl
4-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-pyridyl
3-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-pyridyl
2-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-pyridyl
4-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-pyridyl
3-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-pyridyl
2-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-pyridyl
4-trifluormethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-pyridyl
3-trifluormethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-pyridyl
2,6-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-pyridyl
2,6-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-pyridyl
3,4-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-pyridyl
3,4-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-pyridyl
2,4-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-pyridyl
2,4-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-pyridyl
Fenyl 2-atnino-4-pyrimidinyl 4-pyridyl
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-pyridyl
3-fluorfenyl . 2-amino-4-pyrimidinyl 4-pyridyl
2-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-pyridyl
4-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-pyridyl
• a
3-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-pyridyl
2-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-pyridyl
4-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-pyridyl
3-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-pyridyl
2-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-pyridyl
4-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-pyridyl
3-trifluormethylfenyl 2-amino~4-pyrimidinyl 4-pyridyl
2,6-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-pyridyl
2,6-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-pyridyl
3,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-pyridyl
3,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-pyridyl
2,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-pyridyl
2,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-pyridyl
Fenyl 4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
4-fluorfenyl 4-pyridyl 4-methylsulfínylfenyl
3-fluorfenyl 4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
2-fluorfenyl 4-pyridyl 4-methylsulfínylfenyl
4-chlorfenyl 4-pyridyl 4-methylsulfmylfenyl
3-chlorfenyl 4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
2-chlorfenyl 4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
4-tolyl 4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
3-tolyl 4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
2-tolyl 4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
4-trifluormethylfenyl 4-pyridyl 4-methylsulfmylfenyl
3-trifluormethylfenyl 4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
2,6-dichlorfenyl 4-pyridyl 4-methylsulfmylfenyl
2,6-dimethylfenyl 4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
3,4-dichlorfenyl 4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
3,4-dimethylfenyl 4-pyridyl 4-methylsulfmylfenyl
2,4-dichlorfenyl 4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
2,4-dimethylfenyl 4-pyridyl 4-methylsulfmylfenyl
Fenyl 2-amino-4-pyridyl 4-methylsulfínylfenyl
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-methylsulfmylfenyl
3-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-methylsulfmylfenyl
2-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-methylsulfmylfenyl
4-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-methylsulfmylfenyl
3-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-methylsulfmylfenyl
2-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-methylsulfmylfenyl
4-tolyl 2-amino-4-pyridyl 4-methylsulfmylfenyl
3-tolyl 2-amino-4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
2-tolyl 2-amino-4-pyridyl 4-methylsulfmylfenyl
4-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-methylsulfmylfenyl
3-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-methylsulfmylfenyl
2,6-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-methylsulfmylfenyl
2,6-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-methylsulfmylfenyl
3,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
3,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-methylsulfmylfenyl
2,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-methylsulfmylfenyl
• · ·
2,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
Fenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-methylsulfínylfenyl
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
3-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
2-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
4-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
3-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
2-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
4-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
3-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
2-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
4-trifluormethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
3 -trifluormethy lfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
2,6-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-methylsulfmylfenyl
2,6-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
3,4-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
3,4-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-methylsulfmylfenyl
2,4-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-methylsulfínylfenyl
2,4-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-methylsulfinylfenyl
Fenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-methylsulfmylfenyl
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-methylsulfmylfenyl
3-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-methylsulfinylfenyl
2-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-methylsulfmylfenyl
4-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-methylsulfinylfenyl
3-chlorfenyi 2-amino-4-pyrimidinyl 4-methylsulfmylfenyl
2-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-methylsulfinylfenyl
4-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-methylsulfmylfenyl
3-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-methylsulfinylfenyl
2-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-methylsulfinylfenyl
4-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-methylsulfmylfenyl
3 -trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-methylsulfinylfenyl
2,6-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-methylsulfmylfenyl
2,6-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-methylsulfmylfenyl
3,4-dichlorfenyl 2~amino-4-pyrimidinyl 4-methylsulfmylfenyl
3,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-methylsulfmylfenyl
2,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-methylsulfinylfenyl
2,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 4-methylsulfmylfenyl
Fenyl 4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
4-fluorfenyl 4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
3-fluorfenyl 4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
2-fluorfenyl 4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
4-chlorfenyl 4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
3-chlorfenyl 4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
2-chlorfenyl 4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
4-tolyl 4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
3-tolyl 4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
2-tolyl 4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
4-trifluormethylfenyl 4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
Α« ·Α
A AAAA
A AAAA
A A A·A AAA
A A ♦
3-trifluormethylfenyl 4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
2,6-dichlorfenyl 4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
2,6-dimethylfenyl 4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
3,4-dichlorfenyl 4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
3,4-dimethylfenyl 4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
2,4-dichlorfenyl 4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
2,4-dimethylfenyl 4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
Fenyl 2-amino-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
3-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
2-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
4-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
3-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
2-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
4-tolyl 2-amino-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
3-tolyl 2-amino-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
2-tolyl 2-amino-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
4-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
3-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
2,6-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
2,6-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
3,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
3,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
2,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2,6-dichlorbeznyl
2,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
Fenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
3-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
2-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
4-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
3-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
2-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
4-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
3-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
2-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
4-trifluormethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
3-trifluormethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
2,6-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
2,6-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
3,4-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
3,4-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
2,4-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2,6-dichlorbeznyl
2,4-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
Fenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2,6-dichlorbenzyl
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2,6-dichlorbenzyl
3-fluorfenyl . 2-amino-4-pyrimidinyl 2,6-dichlorbenzyl
2-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2,6-dichlorbenzyl
4-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2,6-dichlorbenzyl
φφ »» • · · · • φ · φ φφφ «φφ • · φφ φφ • φφφφ φφ φφφφ φφ φ φ « β • φφφ · φ φ • φ · · φ · • φφφφ φφφ φφφ ·· φ
3-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2,6-dichlorbenzyl
2-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2,6-dichlorbenzyl
4-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2,6-dichlorbenzyl
3-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2,6-dichlorbenzyl
2-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2,6-dichlorbenzyl
4-trifluormethylfenyl 2-atnino-4-pyrimidinyl 2,6-dichlorbenzyl
3 -trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2,6-dichlorbenzyl
2,6-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2,6-dichlorbenzyl
2,6-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2,6-dichlorbenzyl
3,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2,6-dichlorbenzyl
3,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2,6-dichlorbenzyl
2,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2,6-dichlorbeznyl
2,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2,6-dichlorbenzyl
Fenyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-fluorfenyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3-fluorfenyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2-fluorfenyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-chlorfenyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3-chlorfenyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2-chlorfenyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-tolyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3-tolyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2-tolyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-trifluormethylfenyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3-trifluormethylfenyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2,6-dichlorfenyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2,6-dimethylfenyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3,4-dichlorfenyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3,4-dimethylfenyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2,4-dichlorfenyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2,4-dimethylfenyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
Fenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-tolyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3-tolyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2-tolyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2,6-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2,6-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethyIamino
• ···· ·· fl • flflfl • · · • · • flfl flflfl •fl fl··· • · · • flfl • flfl • flfl • fl · • fl flfl fl flfl · • · · · • flfl flflfl • · • fl ··
2,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
Fenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-fluorfenyl 2-acetami do-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-trifluormethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3-trifluormethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2,6-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2,6-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3,4-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3,4-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2,4-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2,4-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
Fenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyrimidiny] 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2,6-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2,6-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
3,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyi)ethylamino
Fenyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
4-fluorfenyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3-fluorfenyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2-fluorfenyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
4-chlorfenyl 4-pyridyl 3 -fenylpropylamino
3-chlorfenyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2-chlorfenyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
4-tolyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3-tolyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2-tolyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
4-trifluormethylfenyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
• · • · · · · • · · ·
3-trifluormethylfenyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2,6-dichlorfenyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2,6-dimethylfenyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3,4-dichlorfenyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3,4-dimethylfenyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2,4-dichlorfenyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2,4-dimethylfenyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
Fenyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
4-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
4-tolyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3-tolyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2-tolyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
4-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2,6-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2,6-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
Fenyl 2-acetamido-4-pyridyI 3-fenylpropylamino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
4-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyrídyl 3-fenylpropylamino
4-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3-tolyl 2-acetamÍdo-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl 3 -fenylpropylamino
4-trifluormethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3 -trifluormethy 1 feny 1 2-acetamido-4-pyridyl 3 -fenylpropylamino
2,6-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3 -fenylpropylamino
2,6-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3,4-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
3,4-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2,4-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2,4-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3 -fenylpropylamino
Fenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-fenylpropylamino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-fenylpropylamino
3-fluorfenyl . 2-amino-4-pyrimidinyl 3 -fenylpropylamino
2-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3 -fenylpropylamino
4-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3 -fenylpropylamino
• · • · • · • · · I
3-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-fenylpropylamino
2-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-fenylpropylamino
4-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-fenylpropylamino
3-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-fenylpropylamino
2-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-fenylpropylamino
4-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-fenylpropylamino
3-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-fenylpropylamino
2,6-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-fenylpropylamino
2,6-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-fenylpropylamino
3,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-fenylpropylamino
3,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-fenylpropylamino
2,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-fenylpropylamino
2,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-fenylpropylamino
Fenyl 4-pyridyl (l-methyl-3-fenyl)propylamino
4-fluorfenyl 4-pyridyl (1 -methyl-3-fenyI)propylamino
3-fluorfenyl 4-pyridyl (1 -methyl-3-fenyl)propylamino
2-fluorfenyl 4-pyridyl (l-methyl-3-fenyl)propylamino
4-chlorfenyl 4-pyridyl (l-methyl-3-fenyl)propylamino
3-chlorfenyl 4-pyridyl (1 -methyl-3-fenyl)propylamino
2-chlorfenyl 4-pyridyl (1 -methyl-3-fenyl)propylamino
4-tolyl 4-pyridyl (l-methyl-3-fenyl)propylamino
3-tolyl 4-pyridyl (1 -methyl-3-fenyl)propylamino
2-tolyl 4-pyridyl (1 -methyl-3-fenyl)propylamino
4-trifluormethylfenyl 4-pyridyl (1 -methyl-3-fenyl)propylamino
3-trifluormethylfenyl 4-pyridyl (1 -methyl-3-fenyl)propylamino
2,6-dichlorfenyl 4-pyridyl (1 -methyl-3-fenyl)propylamino
2,6-dimethylfenyl 4-pyridyl (l-methyl-3-fenyl)propylamino
3,4-dichlorfenyl 4-pyridyl (1 -methyl-3-fenyl)propylamino
3,4-dimethylfenyl 4-pyridyl (1 -methyl-3-fenyl)propylamino
2,4-dichlorfenyl 4-pyridyl (l-methyl-3-fenyl)propylamino
2,4-dimethylfenyl 4-pyridyl (l-methyl-3-fenyl)propylamino
Fenyl 2-amino-4-pyridyl (1 -methyl-3-fenyl)propylamino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl (1 -methyl-3-fenyl)propylamino
3-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl (l-methyl-3-fenyl)propylamino
2-fluorfenyl 2-amino-4-pyridyl (l-methyl-3-fenyl)propylamino
4-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl (l-methyl-3-fenyl)propylamino
3-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl (1 -methyl-3-fenyl)propylamino
2-chlorfenyl 2-amino-4-pyridyl (1 -methyl-3 -fenyl)propylamino
4-tolyl 2-amino-4-pyridyl (1 -methyl-3 -fenyl)propylamino
3-tolyl 2-amino-4-pyridyl (1 -methyl-3 -fenyl)propylamino
2-tolyl 2-amino-4-pyridyl (l-methyl-3-fenyl)propylamino
4-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyridyl (l-methyl-3-fenyl)propylamino
3-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyridyl (1 -methyl-3 -fenyl)propylamino
2,6-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl (1 -methyl-3-fenyl)propylamino
2,6-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl (1 -methyl-3 -feny I)propylamino
3,4-dichiorfenyl 2-amino-4-pyridyl (1 -methyl-3 -fenyl)propylamino
3,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl (1 -methyl -3 -fenyl)propylamino
2,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyridyl (1 -methyl-3 -fenyl)propylamino
2,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyridyl (l-methyl-3-fenyl)propylamino
Fenyl 2-acetamido-4-pyridyl (1 -methyl-3-fenyl)propylamino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (l-methyl-3-fenyl)propylamino
3-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (l-methyl-3-fenyl)propylamino
2-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (1 -methyl-3 -fenyl)propylamino
4-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (1 -methyl-3-fenyl)propylamino
3-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (l-methyl-3-fenyl)propylamino
2-chlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (1 -methyl-3-fenyl)propylamino
4-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl (1 -methyl-3-fenyl)propylamino
3-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl (l-methyl-3-fenyl)propylamino
2-tolyl 2-acetamido-4-pyridyl (1 -methyl-3-fenyl)propylamino
4-trifluormethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (1 -methyl-3 -fenyl)propylamino
3 -trifluormethy 1 feny 1 2-acetamido-4-pyridyl (1 -methyl-3 -fenyl)propylamino
2,6-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (l-methyl-3-fenyl)propylamino
2,6-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (1 -methyl-3-fenyl)propylamino
3,4-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (l-methyl-3-fenyl)propylamino
3,4-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (l-methyl-3-fenyl)propylamino
2,4-dichlorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (l-methyl-3-fenyl)propylamino
2,4-dimethylfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (1 -methyl-3-fenyl)propylamino
Fenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (1 -methyl-3-fenyl)propylamino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (1 -methyl-3-fenyl)propylamino
3-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (1 -methyl-3-fenyl)propylamino
2-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (l-methyl-3-fenyl)propylamino
4-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (1 -methyl-3-fenyl)propylamino
3-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (I -methyl-3-fenyl)propylamino
2-chlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (1 -methyl-3-fenyl)propylamino
4-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl (1 -methyl-3 -fenyl)propylamino
3-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl (1 -methyl-3-fenyl)propylamino
2-tolyl 2-amino-4-pyrimidinyl (l-methyl-3-fenyl)propy!amino
4-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (l-methyl-3-fenyl)propylamino
3-trifluormethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (1 -methyl-3-fenyl)propylamino
2,6-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (l-methyl-3-fenyl)propylamino
2,6-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (l-methyl-3-fenyl)propylamino
3,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (1 -methyl-3-fenyl)propylamino
3,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (1 -methyl-3 -fenyl)propylamino
2,4-dichlorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (1 -methyl-3-fenyl)propylamino
2,4-dimethylfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (l-methyl-3-fenyl)propylamino
4-fluorfenyl 4-pyridyl 4-fluorbenzylamino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-fluorbenzylamino
4-fluorfenyl 2-amino-4.pyrimidinyl 4-fluorbenzylamino
4-fluorfenyl 4-pyridyl (2-(4-fluorfenyl)-1 methylethyl)amino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (2-(4-fluorfenyl)-lmethylethyl)amino
4-fluorfenyl 2-amino-4.pyrimidinyl (2-(4-fluorfenyl)-1 methylethyl)amino
4-fluorfenyl 4-pyridyl (l,l-dimethyl-2-(4fluorfenyl)ethyl)amino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (l,l-dimethyl-2-(4-
• · · · • · · ·
• · · · • · • · · ·
fluorfenyl)ethyl)amino
4-fluorfenyl 2-amino-4.pyrimidinyl (l,l-dimethyl-2-(4fluorfenyl)ethyl)amino
4-fluorfenyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)-2methylethylamino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)-2methylethylamino
4-fluorfenyl 2-amino-4.pyrimidinyl 2-(4-fluorfenyl)-2methylethylamino
4-fluorfenyl 4-pyridyl (2-methyl-2-fenylethyl)amino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (2-methyl-2-fenylethyl)amino
4-fluorfenyl 2-amino-4.pyrimidinyl (2-methyl-2-fenylethyl)amino
4-fluorfenyl 4-pyridyl methyl-(2-fenylethyl)amino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl methyl-(2-fenylethyl)amino
4-fluorfenyl 2-amino-4.pyrimidinyl methyl-(2-fenylethyl)amino
4-fluorfenyl 4-pyridyl (2-(4trifluormethylfenyl)ethyl)amino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (2-(4trifluormethylfenyl)ethyl)amino
4-fluorfenyl 2-amino-4.pyrimidinyl (2-(4trifluormethylfenyl)ethyl)amino
4-fluorfenyl 4-pyridyl 2-(4-tolyl)ethylamino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-tolyl)ethylamino
4-fluorfenyl 2-amino-4.pyrimidinyl 2-(4-tolyl)ethylamino
4-fluorfenyl 4-pyridyl (2-(3-fluorfenyl)ethyl)amino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (2-(3-fluorfenyl)ethyl)amino
4-fluorfenyl 2-amino-4.pyrimidinyl (2-(3-fluorfenyl)ethyl)amino
4-fluorfenyl 4-pyridyl (2-(2-fluorfenyl)ethyl)amino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (2-(2-fluorfenyl)ethyl)amino
4-fluorfenyl 2-amino-4.pyrimidinyl (2-(2-fluorfenyl)ethyl)amino
4-fluorfenyl 4-pyridyl methyl-(2-(2-pyridyl)ethyl)amino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl methyl-(2-(2-pyridyl)ethyl)amino
4-fluorfenyl 2-amino-4.pyrimidinyl methyl-(2-(2-pyridyl)ethyl)amino
4-fluorfenyl 4-pyridyl (1,1 -dimethyl-3fenylpropyl)amino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (l,l-dimethyl-3fenylpropyl)amino
4-fluorfenyl 2-amino-4.pyrimidinyl (l,l-dimethyl-3fenylpropyl)amino
4-fluorfenyl 4-pyridyl (3-(4-fluorfenyl)propyl)amino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (3 -(4-fluorfenyl)propyl)amino
4-fluorfenyl 2-amino-4.pyrimidinyl (3-(4-fluorfenyl)propyl)amino
4-fluorfenyl 4-pyridyl (3-(4-fluorfenyl)-1methylpropyl)amino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (3-(4-fluorfenyl)-1 methylpropyl)amino
4-fluorfenyl 2-amino-4.pyrimidinyl (3 -(4-fluorfenyl)-1 methylpropyl)amino
4-fluorfenyl 4-pyridyl (l,l-dimethyl-3-(4-
fluorfenyl)propyl)amino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (l,l-dimethyl-3-(4fluorfenyl)propyl)amino
4-fluorfenyl 2-amino-4.pyrimidinyl (l,l-dimethyl-3-(4fluorfenyl)propyl)amino
4-fluorfenyl 4-pyridyl (3-(2-fluorfenyl)propyl)amino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (3 -(2-fluorfenyl)propyl)amino
4-fluorfenyl 2-amino-4.pyrimidinyl (3 -(2-fluorfenyl)propyl)amino
4-fluorfenyl 4-pyridyl (3-methyl-3-fenylpropyl)amino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (3 -methyl-3 -fenylpropyl)amino
4-fluorfenyl 2-amino-4.pyrimidinyl (3 -methyl-3 -fenylpropyl)amino
4-fluorfenyl 4-pyridyl (2-methyl-3-fenylpropyl)amino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (2-methyl-3 -feny lpropyl)amino
4-fluorfenyl 2-amino-4.pyrimidinyl (2-methyl-3-fenylpropyl)amino
4-fluorfenyl 4-pyridyl (3,3-dimethylbutyl)amino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (3,3-dimethylbutyl)amino
4-fluorfenyl 2-amino-4.pyrimidinyl (3,3-dimethylbutyl)amino
4-fluorfenyl 4-pyridyl isoamylamino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl isoamylamino
4-fluorfenyl 2-amino-4.pyrimidinyl isoamylamino
4-fluorfenyl 4-pyridyl amylamino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl amylamino
4-fluorfenyl 2-amino-4.pyrimidinyl amylamino
4-fluorfenyl 4-pyridyl (2,5-dimethyl)pentylamino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (2,5-dimethyl)pentylamino
4-fluorfenyl 2-amino-4.pyrimidinyl (2,5-dimethyl)pentylamino
4-fluorfenyl 4-pyridyl piperazinyl
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl piperazinyl
4-fluorfenyl 2-amino-4.pyrimidinyl piperazinyl
4-fluorfenyl 4-pyridyl (3-(3-fluorfenyl)propyl)amino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (3-(3-fluorfenyl)propyl)amino
4-fluorfenyl 2-amino-4.pyrimidinyl (3-(3 -fluorfenyl)propyl)amino
benzyl 4-pyridyl 3-fenypropylamino
benzyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2-thienyl 4-pyridyl 3 -fenypropylamino
2-thienyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
cyklohexyl 4-pyridyl 3-fenypropylamino
cyklohexyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
terc.butyl 4-pyridyl 3-fenypropylamino
terč. butyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-fluorfenyl 4-piperidinyl 3-fenypropylamino
4-fluorfenyl 4-piperidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-fluorfenyl 4-pyranyl 3-fenypropylamino
4-fluorfenyl 4-pyranyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
Fenyl 4-pyridyl 3 -fenyl-2-amino-propylamino
4-fluorfenyl . 4-pyridyl 3-fenyl-2-amino-propylamino
3-fluorfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-2-amino-propylamino
2-fluorfenyl 4-pyridyl 3 -fenyl-2-amino-propylamino
4-chlorfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-2-amino-propylamino
3-chlorfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-2-amino-propylamino
2-chlorfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-2-amino-propylamino
4-tolyl 4-pyridyl 3-fenyi-2-amino-propylamino
3-tolyl 4-pyridyl 3-fenyl-2-amino-propylamino
2-tolyl 4-pyridyl 3-fenyl-2-amino-propylammo
4-trifluormethylfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-2-amino-propylamino
3-trifIuormethylfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-2-amino-propylamino
2,6-dichlorfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-2-amino-propylamino
2,6-dimethylfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-2-amino-propylamino
3,4-dichlorfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-2-amino-propylamino
3,4-dimethylfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-2-amino-propylamino
2,4-dichlorfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-2-amino-propylamino
2,4-dimethylfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-2-amino-propylamino
Fenyl 4-pyridyl 3-fenyl-3-amino-propylamino
4-fluorfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-3-amino-propylamino
3-fluorfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-3-amino-propylamino
2-fluorfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-3-amino-propylamino
4-chlorfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-3-amino-propylamino
3-chlorfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-3-amino-propylamino
2-chlorfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-3-amino-propylamino
4-tolyl 4-pyridyl 3-fenyl-3-amino-propylamino
3-tolyl 4-pyridyl 3-fenyl-3-amino-propylamino
2-tolyl 4-pyridyl 3-fenyl-3-amino-propylamino
4-trifluormethylfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-3-amino-propylamino
3-trifluormethylfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-3-amino-propylamino
2,6-dichlorfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-3-amino-propylamino
2,6-dimethylfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-3-amino-propylamino
3,4-dichlorfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-3-amino-propylamino
3,4-dimethylfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-3-amino-propylamino
2,4-dichlorfenyl 4-pyridyl 3-fenyI-3-amino-propylamino
2,4-dimethylfenyl 4-pyridyl 3-fenyl-3-amino-propylamino
a
O
II
Rn· . /CH2CH3
N
Rl2
Ri kde R”,R12aR' jsou jedna z kombinací uvedených v následující tabulce:
R“ R12 R1
4-fluorfenyl 4-pyridyl (2-(4-fluorfenyl)ethyl)amino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (2-(4-fluorfenyl)ethyl)amino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (2-(4-fluorfenyl)ethyl)amino
4-fluorfenyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-fenylpropylamino
» · · · • · · · • ·
4-fluorfenyl 4-pyridyl (S)-2-amino-3fenylpropylamino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (S)-2-amino-3fenylpropylamino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (S)-2-amino-3fenylpropylamino
4-fluorfenyl 4-pyridyl 3 -ami no-3 -feny lpropylamino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3 -ami no-3 -fenylpropyíamino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3 -ami no-3 -fenylpropyíamino
4-fluorfenyl 4-pyridyl 3-amino-2-methyl-3fenylpropylamino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-amino-2-methyl-3fenylpropylamino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl 3-amino-2-methyl-3fenylpropylamino
4-fluorfenyl 4-pyridyl (S)-tertahydroi sochinol-3 ylmethylenymino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (S)-tertahydroisochinol-3ylmethylenymino
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (S)-tertahydroisochinol-3ylmethylenymino
4-fluorfenyl 4-pyridyl (S)-3-benzylpiperazinyl
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (S)-3-benzylpiperazinyl
4-fluorfenyl 2-amino-4-pyrimidinyl (S)-3-benzylpiperazinyl
a
kde R2 je H, methyl nebo benzyl, a R11, R12, a R1 jsou jedna z kombinací, uvedených v následující tabulce;
R1 R12 R‘
Fenyl 4-pyridyl fenyl
4-fluorfenyl 4-pyridyl fenyl
Fenyl 2-acetamido-4-pyridyl fenyl
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl fenyl
Fenyl 4-pyridyl 4-ethylfenyl
4-fluorfenyl 4-pyridyl 4-ethylfenyl
Fenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-ethylfenyl
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 4-ethylfenyl
Fenyl 4-pyridyl 2,4-dimethylfenyl
4-fluorfenyl 4-pyridyl 2,4-dimethylfenyl
Fenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2,4-dimethylfenyl
• · · · • · · ·
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2,4-dimethylfenyl
Fenyl 4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
4-fluorfenyl 4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
Fenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2,6-dichlorbenzyl
Fenyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-fluorfenyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
Fenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
Fenyl 4-pyridyl 3 -fenylpropylamino
4-fluorfenyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
Fenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropyiamino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-fenylpropylamino
Fenyl 4-pyridyl l-piperazinyl
4-fluorfenyl 4-pyridyl l-piperazinyl
Fenyl 2-acetamido-4-pyridyl l-piperazinyl
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl l-piperazinyl
benzyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
benzyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
2-thienyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
2-thienyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
cyklohexyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
cyklohexyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
terč.butyl 4-pyridyl 3-fenylpropylamino
terc.butyl 4-pyridyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-fluorfenyl 4-piperidinyl 3-fenylpropylamino
4-fluorfenyl 4-piperidinyl 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
4-fluorfenyl 4-pyranyl 3-fenylpropylamino
4-fluorfenyl 4-pyranyI 2-(4-fluorfenyl)ethylamino
Fenyl 4-pyridyl (S)-2-amino-3fenylpropylamino
4-fluorfenyl 4-pyridyl (S)-2-amino-3fenylpropylamino
Fenyl 2-acetamido-4-pyridyl (S)-2-amino-3fenylpropylamino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (S)-2-amino-3fenylpropylamino
Fenyl 4-pyridyl 3 -amino-3 -fenylpropylamino
4-fluorfenyl 4-pyridyl 3-amino-3-fenylpropylamino
Fenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3 -amino-3 -fenylpropylamino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3 -amino-3 -fenylpropylamino
Fenyl 4-pyridyl 3 -amino-2-methyl-3 fenylpropylamino
4-fluorfenyl 4-pyridyl 3-amino-2-methyl-3fenylpropylamino
Fenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-amino-2-methyl-3fenylpropylamino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl 3-amino-2-methyl-3fenylpropylamino
• · · · • · · · • ·
Fenyl 4-pyridyl (S)-tetrahydroisochinol-3ylmethylenamino
4-fluorfenyl 4-pyridyl (S)-tetrahydroisochinol-3ylmethylenamino
Fenyl 2-acetamido-4-pyridyl (S)-tetrahydroisochinol-3ylmethylenamino
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (S)-tetrahydroisochinol-3ylmethylenamino
Fenyl 4-pyridyl (S)-3-benzylpiperazinyl
4-fluorfenyl 4-pyridyl (S)-3-benzylpiperazinyl
Fenyl 2-acetamido-4-pyridyl (S)-3-benzylpiperazinyl
4-fluorfenyl 2-acetamido-4-pyridyl (S)-3-benzylpiperazinyl
Další výhodné sloučeniny jsou uvedeny v příkladech dále.
Výrazy uvedené v dokumentu se používají v následujícím významu:
Alkyl, samotný nebo v kombinaci, znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 15 atomů uhlíku (Cg-Cgg) , výhodněji 1 až 8 atomů uhlíku (C-L-Cg) , ještě výhodněji 1 až 6 atomů uhlíku (C-Cg), ještě výhodněji 1 až 4 atomy uhlíku (C^-C^) , ještě výhodněji 1 až 3 atomy uhlíku (C1-C3) a nejvýhodněji 1 až 2 atomy uhlíku (C-^-C^)· Příklady takových skupin zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, isoamyl, hexyl, oktyl a pod.
Hydroxyalkyl, samotný nebo v kombinaci, znamená alkylovou skupinu jak je definována shora, kde alespoň jeden atom vodíku je nahrazen hydroxylovou skupinou, výhodně 1 až 3 atomy vodíku jsou nahrazeny hydroxylovými skupinami, výhodněji 1 až 2 atomy vodíku jsou nahrazeny hydroxylovými skupinami a nejvýhodněji je jeden atom vodíku nahrazen hydroxylovou skupinou. Příklady takových skupin zahrnují hydroxymethyl, 1-, 2-hydroxyethyl, 1-, 2-, 3-hydroxypropyl,
1,2-dihydroxy-2-propyl, 1,3-dihydroxybutyl,
1,2,3,4,5,6-hexahydroxy-2-hexyl a pod.
Alkenyl, samotný nebo v kombinaci, znamená přímou nebo rozvětvenou uhlovodíkovou skupinu obsahující jednu nebo více dvojných vazeb, výhodně 1 až 2 dvojné vazby, výhodněji jednu dvojnou vazbu a obsahující 2 až 15 atomů uhlíku (C2-C1g), výhodněji 2 až 8 atomů uhlíku (C2-Cg), ještě výhodněji 2 až 6 atomů uhlíku (C2-Cg), ještě výhodněji 2 až 4 atomy uhlíku (C2-C4) a ještě výhodněji 2 až 3 atomy uhlíku (C2-Cg).
Příklady alkenylových skupin zahrnují ethenyl, propenyl,
2-methylpropenyl, 1,4-butadienyl a pod.
• · · «
« • · ·
- 62 Alkoxy, samotný nebo v kombinaci, znamená skupinu typu R-0-, kde R znamená alkylovou skupinu jak je definována shora a 0 znamená atom kyslíku. Příklady takových alkoxylových skupin zahrnují methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sek.butoxy, terč.butoxy a pod.
Alkoxykarbonyl, samotný nebo v kombinaci, znamená skupinu typu R-O-C(0)-, kde R-0- znamená alkoxylovou skupinu jak je definována shora a C(0) znamená karbonylovou skupinu.
Alkoxykarbonylamino, samotný nebo v kombinaci, znamená skupinu typu R-O-C(0)-NH-, kde R-O-C(0) znamená alkoxykarbonylovou skupinu jak je definována shora, kde aminová skupina může být případně substituována alkylem, arylem, aralkylem, cykloalkylem, cykloalkylalkylem a pod.
Alkylthio, samotný nebo v kombinaci, znamená skupinu typu R-S-, kde R znamená alkylovou skupinu jak je definována shora a S je atom síry. Příklady takových alkylthiových skupin zahrnují methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, sek.butylthio, terč.butylthio a pod.
Alkylsulfinyl, samotný nebo v kombinaci, znamená skupinu typu R-S(O)-, kde R znamená alkylovou skupinu jak je definována shora a S(0) znamená monookysličený atom síry. Příklady takových alkylsulfinylových skupin zahrnují methylsulfinyl, ethylsulfinyl, n-propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, n-butylsulfinyl, isobutylsulfinyl, sek.butylsulfinyl, terč.butylsulfinyl a pod.
Alkylsulfonyl, samotný nebo v kombinaci, znamená skupinu typu R-S(O)2-, kde R znamená alkylovou skupinu jak je definována shora a S(0)2 znamená diokysličený atom síry.
Příklady takových alkylsulfonylových skupin zahrnují • · ·
methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sek.butylsulfonyl, terč.butylsulfonyl a pod.
Aryl, samotný nebo v kombinaci, znamená fenylovou nebo bifenylovou skupinu, která je případně benzo kondenzovaná nebo heterocyklo kondenzovaná a která je případně substituovaná jedním nebo více substituenty, vybranými ze souboru, který zahrnuje alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, amino, azido, nitro, kyano, haloalkyl, karboxy, alkoxykarbonyl, cykloalkyl, alkanoylamino, amido, amidino, alkoxykarbonylamino,
N-alkylamidino, alkylamino, dialkylamino, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, N-alkylamido,
N,N-dialkylamido, aralkoxykarbonylamino, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, oxo a pod. Příklady takových skupin zahrnují fenyl, o-tolyl, 4-methoxyfenyl,
2-(terč.butoxy)fenyl, 3-methyl-4-methoxyfenyl, 2-CF3-fenyl,
2- fluorfenyl, 2-chlorfenyl, 3-nitrofenyl, 3-aminofenyl,
3- acetamidofenyl, 2-amino-3-(aminomethyl)fenyl,
6-methyl-3 -acetamidof enyl, 6-methyl-2-aminofenyl,
6-methyl-2,3-diaminofenyl, 2-amino-3-methylfenyl,
4,6-dimethyl-2-aminofenyl, 4-hydroxyfenyl,
3- methyl-4-hydroxyfenyl, 4-(2-methoxyfenyl)fenyl,
2-amino-l-naftyl, 2-naftyl, 3-amino-2-naftyl, l-methyl-3-amino-2-naftyl, 2,3-diamino-l-naftyl,
4,8-dimethoxy-2-naftyl a pod.
Aralkyl a arylalkyl, samotný nebo v kombinaci, znamená alkylovou skupinu jak je definována shora, ve které je alespoň jeden atom vodíku, výhodně 1 až 2 atomy vodíku nahrazen arylovou skupinou jak je definována shora, například benzyl, 1-, 2-fenylethyl, dibenzylmethyl, hydroxyfenylmethyl, methylfenylmethyl, difenylmethyl, dichlorfenylmethyl,
4- methoxyfenylmethyl a pod.
Aralkoxy, samotný nebo v kombinaci, znamená alkoxy skupinu
• · ·· · ·
- 64 jak je definována shora, ve které je alespoň jeden atom vodíku, výhodně 1 až 2 atomy vodíku nahrazen arylovou skupinou, jak je definována shora, například benzyloxy, 1-, 2-fenylethoxy, dibenzylmethoxy, hydroxyfenylmethoxy, methylfenylmethoxy, dichlorfenylmethoxy,
4-methoxyfenylmethoxy a pod.
Aralkoxykarbonyl, samotný nebo v kombinaci, znamená skupinu typu R-O-C(O)-, kde R-0- znamená aralkoxylovou skupinu jak je definována shora a -C(O)- znamená karbonylovou skupinu.
Alkanoyl, samotný nebo v kombinaci, znamená skupinu typu R-C(O)-, kde R znamená alkylovou skupinu jak je definována shora a -C(O)- znamená karbonylovou skupinu. Příklady takových alkanoylových skupin zahrnují acetyl, trifluoracetyl, hydroxyacetyl, propionyl, butyryl, valeryl,
4-methylvaleryl a pod.
Alkanoylamino, samotný nebo v kombinaci, znamená skupinu typu R-C(O)-NH-, kde R-C(O)- znamená alkanoylovou skupinu jak je definována shora, kde aminová skupina může být případně substituována skupinami jako je alkyl, aryl, aralkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl a pod.
Aminokarbonyl, samotný nebo v kombinaci, znamená aminovou skupinu substituovanou karbonylovou (karbamoyl) skupinou, kde aminová skupina může být případně mono- nebo di-substituována, skupinami, jako je alkyl, aryl, aralkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkanoyl, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl a pod.
Aminosulfonyl, samotný nebo v kombinaci, znamená amin substituovaný sulfonylovou skupinou.
Benzo, samotný nebo v kombinaci, znamená dvojmocnou skupinu tutt
AAA A A A AAAA
A A · · · · A AAAA • A A · A A · AAAAAA • AAAA · A
AAAAAA AA A AA AA
- 65 CgH4= odvozenou od benzenu. Kondenzovaný benzo tvoří kruhový systém, ve kterém má benzenová a cykloalkylová nebo arylová skupina dva atomy uhlíku společné, například tetrahydronaftalen a pod.
Bicyklický, jak se zde používá, znamená jak kondenzované kruhové systémy, jako je naftyl a β-karbolinyl, tak substituované kruhové systémy, jako je bifenyl, fenylpyridyl a difenylpiperazinyl.
Cykloalkyl, samotný nebo v kombinaci, znamená nasycenou nebo částečně nasycenou, výhodně s jednou dvojnou vazbou, monocyklickou, bicyklickou nebo tricyklickou karbocyklickou alkylovou skupinu, výhodně monocyklickou, obsahující výhodně 5 až 12 atomů uhlíku (C5-C12), výhodněji 5 až 10 atomů uhlíku (C5-C10), ještě výhodněji 5 až 7 atomů uhlíku (C5-C7), která je případně benzo kondenzovaná nebo heterocyklo kondenzovaná a která je případně substituována jak je uvedeno v definici arylové skupiny. Příklady takových cykloalkylových skupin zahrnují cyklopentyl, cyklohexyl, dihydroxycyklohexyl, ethylendioxycyklohexyl, cykloheptyl, oktahydronaftyl, tetrahydronaftyl, oktahydrochinolinyl, dimethoxytetrahydronaftyl, 2,3-dihydro-ΙΗ-indenyl, azabicyklo[3.2.1]oktyl a pod.
Heteroatomy znamenají heteroatomy dusíku, kyslíku a síry.
Heterocyklo kondenzovaný tvoří kruhový systém, ve kterém heterocyklylová nebo heteroarylová skupina s 5 až 6 členy a cykloalkylová nebo arylová skupina mají dva atomy uhlíku společné, například indol, isochinolin, tetrahydrochinolin, methylendioxybenzen a pod.
Heterocyklyl znamená nasycenou nebo částečně nenasycenou, výhodně.s jednou dvojnou vazbou, monocyklickou nebo bicyklickou, výhodně monocyklickou, heterocyklickou skupinu, •4 44·4
- 66 obsahující alespoň jeden, výhodně 1 až 4, výhodněji 1 až 3, ještě výhodněji 1 až 2 atomy dusíku, kyslíku nebo síry jako členy kruhu a mající výhodně 3 až 8 členů v každém kruhu, výhodněji 5 až 8 členů v každém kruhu a ještě výhodněji 5 až 6 členů v každém kruhu. Heterocyklyl také zahrnuje sulfonové a sulfoxidové deriváty v případě síry jako člen kruhu a N-oxidy terciárního atomu dusíku jako člena kruhu a karbocyklické kondenzované, výhodně se 3 až 6 atomy uhlíku v kruhu, výhodněji 5 až 6 atomy uhlíku v kruhu a benzo kondenzované kruhové systémy. Heterocyklylová skupina může být případně substituovaná alespoň na jednom, výhodně 1 až 4, výhodněji 1 až 3, ještě výhodněji 1 až 2 atomech uhlíku halogenem, alkylem, alkoxy, hydroxy, oxo, thioxo, arylem, aralkylem, heteroarylem, heteroaralkylem, amidino,
N-alkylamidino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino a pod., a/nebo na sekundárním atomu dusíku hydroxy, alkylem, aralkoxykarbonylem, alkanoylem, alkoxykarbonylem, heteroaralkylem, arylem nebo aralkylem. Výhodněji je heterocyklyl, samotný nebo v kombinaci, monocyklický nebo bicyklický heterocyklický kruhový systém obsahující 5 až 8 členů v kruhu, kde 1 až 3 kruhové členy jsou kyslík, síra nebo dusík, který je výhodně částečně nenasycený benzo-kondenzovaný a případně substituovaný 1 až 2 oxo nebo thioxo skupinami. Příklady takových heterocyklylových skupin zahrnují pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiamorfolinyl, 4-benzyl-piperazin-l-yl, pyrimidinyl, tetrahydrofuryl, pyrazolidonyl, pyrazolinyl, pyridazinonyl, pyrrolidonyl, tetrahydrothienyl a jeho sulfoxidové a sulfonové deriváty, 2,3-dihydroindonyl, tetrahydrochinolinyl,
1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-tetra-1-oxoisochinolinyl, 2,3-dihydrobenzofuryl, benzopyranyl, methylendioxyfenyl, ethylendioxyfenyl a pod.
Heteroaryl znamená monocyklickou nebo bicyklickou, výhodně monocyklickou, aromatickou heterocyklickou skupinu, mající alespoň jeden, výhodně 1 až 4, výhodněji 1 až 3, ještě • · ·
- 67 výhodněji 1 až 2 atomy dusíku, kyslíku a síry jako členy kruhu a mající výhodně 5 až 6 členů v každém kruhu, která je případně nasycená a karbocyklicky kondenzovaná a obsahuje 3 až 4 atomy uhlíku (Cg-C4) za vzniku 5 až 6 členů v kruhu a která je případně substituována jak je uvedeno shora pro definici arylové skupiny. Příklady takových heteroarylových skupin zahrnují imidazolyl, l-benzyloxykarbonylimidazol-4-yl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridyl, 3-(2-methyl)pyridyl,
3-(4-trifluormethyl)pyridyl, pyrimidinyl,
5-(4-trifluormethyl)pyrimidinyl, pyrazinyl, triazolyl, furyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, indolyl, chinolinyl,
5,6,7,8-tetrahydrochinolyl, 5,6,7,8-tetrahydroisochinolinyl, chinoxalinyl, benzothiazolyl, benzofuryl, benzimidazolyl, benzoxazolyl a pod.
Heteroaralkyl a heteroarylalkyl, samotný nebo v kombinaci znamená alkylovou skupinu, jak je definována shora, kde je alespoň jeden atom vodíku, výhodně 1 až 2 atomy nahrazeny heteroarylovou skupinou jak je definována shora, jako je 3-furylpropyl, 2-pyrrolyl propyl, chlorochinolinylmethyl, 2-thienylethyl, pyridylmethyl, 1-imidazolylethyl a pod.
Halogen a halo, samotný nebo v kombinaci, znamená fluor, chlor, brom a jod.
Haloalkyl, samotný nebo v kombinaci, znamená alkylovou skupinu, jak je definována shora a která má alespoň jeden atom vodíku, výhodně 1 až 3 atomy vodíku nahrazeny halogenem, výhodně fluorem nebo chlorem. Příklady takových haloalkylových skupin zahrnují 1,1,1-trifluorethyl, chlormethyl, 1-bromethyl, fluormethyl,difiuormethyl, trifluormethyl, bis(trifluormethyl)methyl a pod.
Farmakologicky přijatelná sůl znamená sůl připravenou známými způsoby, které jsou odborníkovi známé.
Farmakologicky přijatelné soli zahrnují bázické soli ···« • « · fc ·· ··
- 68 anorganických nebo organických kyselin, zahrnující, nikoliv však s omezením, soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou sírovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou jablečnou, kyselinou octovou, kyselinou šúavelovou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou mléčnou, kyselinou fumarovou, kyselinou jantarovou, kyselinou maleinovou, kyselinou salicylovou, kyselinou benzoovou, kyselinou mandlovou a pod. Jestliže sloučeniny podle vynálezu obsahují kyselou funkci, jako je karboxylová skupina, vhodné farmaceuticky přijatelné kationtové páry pro karboxylovou skupinu jsou odborníkům známé a zahrnují kationty alkalických kovů, alkalických zemin, kvarterní amoniové kationty a pod. Další příklady farmaceuticky přijatelných solí viz dále a Berge a kol., J. Pharm. Sci. 66, 1 (1977).
Cytokin znamená vylučovaný protein, který působí na funkci ostatních buněk, zejména pokud se týká modulace interakce mezi buňkami imunitního systému nebo buňkami zahrnutými v zánětlivé odezvě. Příklady cytokinů zahrnují, nikoliv však s omezením, interleukin 1 (IL-1), výhodně IL-Ιβ, interleukin 6 (IL-6) , interleukin 8 (IL-8) a TNF, výhodně TNF-qí (tumor necrosis factor-α).
TNF, IL-1, IL-6, a/nebo IL-8 vyvolané nemoci nebo chorobné stavy znamenají všechny chorobné stavy, kde hraje TNF, IL-1, IL-6 a/nebo IL-8 roli buď přímo jako TNF, IL-1, IL-6, a/nebo IL-8 samotný nebo TNF, IL-1, IL-6, a/nebo IL-8 indukující jiný cytokin který se uvolní. Například chorobný stav, ve kterém IL-l hraje důležitou úlohu, ale kde produkce nebo působení IL-1 je výsledkem TNF je považován jako za vyvolaný TNF.
Odštěpující se skupina se obecně týká skupin, které se snadno nahradí nukleofilem, jako je aminový, thiolový nebo alkoholový nukleofil. Takové odštěpující se skupiny jsou • · ·· • ·· «·«· ·· ·· • · * fl fl · · · • · · · · fl • · «· ··
- 69 dobře známé ve stavu techniky. Příklady takových skupin zahrnují, nikoliv však s omezením, N-hydroxysukcinimid, N-hydroxybenzotriazol, halogenidy, trifláty, tosyláty a pod. Výhodné odštěpující se skupiny jsou na vhodných místech indikovány.
Chránící skupina se obecně týká skupin, které jsou velmi dobře známé ve stavu techniky a které se používají k ochraně vybranných skupin, jako jsou karboxy, amino, hydroxy, merkapto, a pod. od nežádoucích reakcí, jako nukleofilní, elektrofilní, oxidační redukční a pod. Výhodné chránící skupiny jsou indikovány na příslušných místech. Příklady amin chránících skupin zahrnují, nikoliv však s omezením, aralkyl, substituovaný aralkyl, cykloalkenylalkyl a substituovaný cykloalkenylalkyl, allyl, substituovaný allyl, acyl, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, silyl a pod. Příklady aralkylu zahrnují, nikoliv však s omezením, benzyl, o-methylbenzyl, trityl a benzhydryl, které mohou být případně substituovány halogenem, alkylem, alkoxy, hydroxy, nitro, acylamino, acylem a pod. a soli, jako jsou fosfoniové a amonné soli. Příklady arylových skupin zahrnují fenyl, naftyl, indanyl, antracenyl, 9-(9-fenylfluorfenyl), fenantryl, durenyl a pod. Příklady cykloalkenylalkylové nebo substituované cykloalkenylalkylové skupiny výhodně obsahují 6 až 10 atomů uhlíku a zahrnují, nikoliv však s omezením, cyklohexenylmethyl a pod. Vhodné acylové, alkoxykarbonylové a aralkoxykarbonylové skupiny zahrnují benzyloxykarbonyl, terč.butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl, benzoyl, substituovaný benzoyl, butyryl, acetyl, trifluoracetyl, trichloracetyl, ftaloyl a pod. Rovněž mohou být použity směsi k ochraně stejné aminoskupiny, například primární aminoskupina může být chráněna jak aralkylovou skupinou, tak aralkoxykarbonylovou skupinou. Amin chránící skupiny mohou také tvořit heterocyklický kruh s dusíkem, ke kterému jsou vázány, například 1,2-bis(methylen)benzen, ftalimidyl, sukcinimidyl, maleimidyl a pod. a tyto heterocyklické ···· ·· ·« • · · · · • · · · · • « ······ • · · • ·· «· ·· · · · • ··« · · • · · · · • · · · ··· ··· ·· ·· ···· skupiny mohou obsahovat arylové a cykloalkylové kruhy. Dále, heterocyklické skupiny mohou být mono-, di- nebo trisubstituované, jako je nitroftalimidyl. Aminové skupiny také mohou být chráněny proti nežádoucím reakcím, jako je oxidace tvořením adičních solí, jako jsou soli odvozené od kyseliny chlorovodíkové, kyseliny toluensulfonové a kyseliny trifluoroctové a pod. Řada amin chránících skupin je také vhodná pro chránění karboxy, hydroxy a merkaptoskupin. Například aralkylové skupiny. Alkylové skupiny, jako je terč.butyl jsou také vhodné skupiny pro ochranu hydroxy a merkaptoskupin.
Silylové chránící skupiny jsou atomy křemíku případně substituované jednou nebo více alkylovými, arylovými nebo aralkylovými skupinami. Vhodné silylové chránící skupiny zahrnují, nikoliv však s omezením, trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, terč.butyldimethylsilyl, dimethylfenylsilyl, 1,2-bis(dimethylsilyl)benzen,
1,2-bis(dimethylsilyl)ethan a difenylmethylsilyl. Silylace aminoskupin poskytuje mono- nebo di-silylaminové skupiny. Silylace aminoalkoholových sloučenin může vést k Ν,N,O-tri-silylovým derivátům. Odstranění silylové funkce z silyl etherové funkce se snadno provede působením například s hydroxidem kovu nebo fluoridem amonným, buď jako diskrétní reakční stupeň nebo in šitu během reakce s alkoholovou skupinou. Vhodná silylační činidla jsou například trimethylsilylchlorid, terč.butyl-dimethylsilylchlorid, fenyldimethylsilylchlorid, difenylmethylsilylchlorid nebo jejich kombinační produkty s imidazolem nebo DMF. Způsoby silylace aminů a odstranění silylových chránících skupin je velmi dobře známé odborníkům. Způsoby přípravy těchto aminových derivátů z odpovídajících aminokyselin, amidů aminokyselin nebo esterů aminokyselin jsou rovněž známé odborníkům v organické chemii včetně odborníků zabývajících se chemií aminokyselin, esterů aminokyselin nebo aminoalkoholů.
Chránící skupiny se odstraní za podmínek, které népůsobí na zbývající část molekuly. Tyto metody jsou dobře známé odborníkům a zahrnují hydrolýzu, hydrogenolýzu a pod. Výhodný způsob zahrnuje odstranění chránící skupiny jako je odstranění benzyloxykarbonylové skupiny hydrogenolýzou za použití palladia na uhlíku ve vhodném rozpouštědlovém systému, jako je alkohol, kyselina octová a pod. nebo jejich směsi, terč.Butoxykarbonylová chránící skupina může být odstraněna za použití anorganické nebo organické kyseliny, jako je HC1 nebo kyselina trifluoroctová ve vhodném rozpouštědlovém systému, jako je dioxan nebo methylenchlorid. Výsledná aminová sůl může být snadno neutralizována za získání volného aminu. Karboxyl chránící skupina, jako je methylová, ethylová, benzylová, terč.butylová,
4-methoxyfenylmethylová a pod. skupiny se mohou odstranit hydrolýzou nebo hydrogenolýzou, které jsou odborníkům známé.
Symboly používané shora mají následující významy:
-CRxRy-
-C(0)-NRxRy
-C(NR)-NR-
-S(0)2-
Do rozsahu vynálezu jsou rovněž zahrnuty prekurzory léčiv sloučenin podle vynálezu. Prekurzor léčiv je aktivní nebo neaktivní sloučenina, která je chemicky modifikována in vivo fyziologickým působením, jako je hydrolýza, metabolismus a • ·
- 72 pod. na sloučeninu podle vynálezu následující podání prekurzoru pacientovi. Způsoby a techniky používané při přípravě a použití prekurzorů léčiv jsou odborníkům dobře známé. Obecná diskuse prekurzorů léčiv zahrnující estery je uvedena ve Svensson a Tunek Drug Metabolism Reviews (1988) a Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985). Příklady maskovaných aniontů zahrnují různé estery jako je alkyl (například methyl, ethyl), cykloalkyl (například cyklohexyl), aralkyl (například benzyl, p-methoxybenzyl) a alkylkarbonyloxyalkyl (například pivaloyloxymethyl). Aminy jsou maskovány jako arylkarbonyloxymethylové substituované deriváty, které jsou štěpeny esterázou in vivo za uvolňování volného léčiva a foramldehydu (Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989)). Rovněž prekurzory léčiv obsahující kyselé NH skupiny, jako jsou imidazol, imid, indol a pod. jsou maskovány N-acyloxymethylovými skupinami (Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Hydroxylové skupiny jsou maskovány jako estery a ethery. EP 039 051 (Sloan and Little, 4/11/81) popisuje prekurzovy léčiv na Mannichově bázi kyseliny hydroxamové, jejich přípravu a použití.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny podle jedné nebo více z následujících způsobů. Je třeba uvést, že obecné postupy jsou uvedeny ve vztahu ke sloučeninám majícím nespecifikovanou stereochemii. Nicméně tyto postupy jsou aplikovatelné pro sloučeniny se specifickou stereochemii, například kde je stereochemie skupiny (S) nebo (R). Dále, sloučeniny mající jednu stereochemii (například (R)) mohou být často použity při přípravě sloučenin majících opačnou stereochemii (tj. (S)) za použití známých metod, například inverze.
4(3H)-Pyrimidinony
Příprava 4(3H)-pyrimidinonů II (nebo jejich tautomerů
4-hydroxypyrimidinů) je uvedena ve schématu 1 (přehled syntetických metod viz. D.J. Brown, Heterocyclic Compounds:
• · ·
- 73 The pyrimidines, shora). Tento postup zahrnuje cyklizační reakci mezi esterem kyseliny akrylové XII a amidinem V následovanou oxidací vzniklého dihydropyrimidinonu XII za získání II.
Schéma 1
Při přípravě 2-substituovaných 5-(4-fluorfenyl)-6- (4-pyridyl)-4-hydroxypyrimidinů II (Schéma 2), disubstituovaný ester kyseliny akrylové se může připravit konvenčně kondenzací pyridin-4-karboxaldehydu s 4-fluorfenyloctovou kyselinou, následovanou esterifikaci. XII může reagovat s různými amidiny V při zvýšené teplotě. Jako dehydrogenační činidlo pro konverzi XIII na II jsou vhodné dusitan sodný/kyselina octová.
• ·
• · · ·
- 74 Schéma 2
Další výhodné sloučeniny vzorce II, kde R12 je jakýkoliv heteroarylový kruh definovaný v R12 se mohou získat vhodným výběrem výchozího materiálu. Takové výchozí materiály zahrnují, ale bez omezení 2-methylpyridin-4-karboxaldehyd,
2,6-dimethylpyridin-4-karboxaldehyd (Mathes a Sauermilch, Chem. Ber. 88, 1276-1283 (1955)), chinolin-4-karboxaldehyd, pyrimidin-4 - karboxaldehyd, 6 -methylpyrimidin-4-karboxaldehyd, 2-methylpyrimidin-4-karboxaldehyd, 2,6-dimethylpyrimidin-4-karboxaldehyd (Bredereck a kol., Chem. Ber. 97, 3407-3417 (1964)). Použití 2-nitropyridin-4-karboxaldehydu by vedlo k derivátu obecného vzorce II, kde R12 znamená
2-nitro-4-pyridylovou skupinu. Katalytická redukce nitro na aminoskupinu poskytuje 2-amino-4-pyridyl derivát II. Krok zobrazený ve schématu 2 je použitelný při použití jiných • · ·
- 75 aryloctových kyselin vedoucí ke sloučeninám vzorce II s různými arylovými skupinami jako R11.
Pyrimidinon II (R' = H) mohou být substituovány v poloze N-3 reakcí například s alkylhalogenidem, jako je methyljodid nebo ethylbromid v přítomnosti vhodné báze, jako je uhličitan draselný a pod.
Schéma 3
Další krok (Schéma 3) vedoucí k 5,6-diaryl-4-hydroxypyrimidinům zahrnuje cyklizaci b-ketoesteru XIV s močovinou za získání thiouracilového derivátu XV. XV se může
S-monomethylovat na XVI. Reakcí XVI s primárními a sekundárními aminy se získají 2-amino substituované 4-hydroxypyrimidiny II. Další 2-thioetherové deriváty II, kde R1 = SR21 se mohou získat například alkylací XV s • · · ·
- 76 alkylhalogenidy. Zpracování.XV nebo XVI Raneyovým niklem a
H2 poskytuje sloučeniny struktury II, kde R1 znamená H.
Ačkoliv schéma 3 zobrazuje syntézy, kde R12 je 4-pyridyl, tento krok může být rovněž aplikován u jiného heteroarylového kruhu v rámci definice R12 vhodným výběrem výchozího materiálu. Takové výchozí materiály zahrnují, nikoliv však s omezením, ethyl 2-methyl isonikotinát (Efimovsky a Rumpf, Bull. Soc. Chim. Fr. 648-649 (1954)), methylpyrimidin-4-karboxylát, methyl 2-methylpyrimidin-4-karboxylát, methyl 6-methylpyrimidin-4-karboxylát a methyl 2,6-dimethylpyrimidin-4-karboxylát (Sakasi a kol., Heterocycles 13, 235 (1978)). Podobně, methyl
2-nitroisonikotinát (Stanonis, J. Org. Chem. 22, 475 (1957)) může reagovat s esterem kyseliny aryloctové a následované cyklizací vzniklého b-ketoesteru s thiomočovinou, analogicky schématu 3. Následující katalytickou redukcí nitroskupiny na aminoskupinu poskytne pyrimidinon II, kde R12 znamená 2-amino-4-pyridylovou skupinu (Schéma 4).
Schéma 4
Dále, methyl 2-acetamidoisonikotinát (Schéma 5) může reagovat analogicky schématu 3 po vhodném chránění amidového dusíku například terč.butyldimethylsilyloxymethylovou skupinou (Benneche a kol., Acta Chem. Scand. B 42 384-389 (1988)), terč.butyldimethylsilylovou skupinou, benzyloxymethylovou skupinou, benzylovou skupinou nebo pod • · · • ft ft • · · · · ·
- 77 Schéma 5
Odstraněním chránící skupiny P-^ vzniklého pyrimidinu II vhodným činidlem (například tetrabutylamoniumfluoridem v případě že P-^ je terč .butyldimethylsilyloxymethyl) se získá pyrimidinon II s R představovaným 2-acetamido-4-pyridylovou skupinou. Samozřejmě, ethyl p-fluorfenylacetát může být substituován jakýmkoliv alkylarylacetátem v postupu ilustrovaném ve schématu 3 za poskytnutí sloučenin vzorce II s různými R11 arylovými substituenty.
V dalším postupu mohou být pyrimidinony II připraveny kopulaci vhodného derivátu XVIII (L je odcházející skupina, jako je atom halogenu a pod.) s vhodným arylovým ekvivalentem.
XVIII
Takové aryl/heteroaryl kuplování je odborníkům velmi dobře známé a zahrnuje organokovovou složku pro reakci s reaktivním derivátem, například halogenovým derivátem druhé sloučeniny v přítomnosti katalyzátoru. Organokovová složka může být poskytnuta buď pyrimidinonem, kdy arylová složka poskytuje reaktivní halogenový ekvivalent, nebo pyrimidinon může být ve formě reaktivního 5-halogenového derivátu pro reakci s organokovovou arylovou sloučeninou. Podle toho
5-brom a 5-jod deriváty XVIII (L = Br, I) mohou být zpracovány aryalkylovými sloučeninami cínu, například trimethylcínbenzenem v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran v přítomnosti palladiového katalyzátoru, jako je di(trifenylfosfin)palladium(II)dichlorid. (Peters a kol., J. Heterocyclic Chem. 27, 2165-2173 (1990). Alternativně, halogenový derivát XVIII může být převeden na trialkylcínový derivát (L - Bu^Sn) reakcí například s tributylcínchloridem, následovanou lithiací s butyllithiem a potom může reagovat s arylhalogenidem v přítomnosti katalyzátoru (Sandosham a Undheim, Acta Chem. Scand. 43, 684-689 (1989)). Oba kroky povedou k pyrimidinům II, kde R11 znamená arylovou nebo heteroarylovou skupinu.
Jak je uvedeno v literatuře (Kabbe, Lieb. Ann. Chem. 704, 144 (1967); DE patent 1271116 (1968)) a zobrazeno ve schématu 12, 5-aryl-2,6-dipyridyl-4-hydroxy-pyrimidiny II se mohou připravit v jednostupňové syntéze reakcí kyanopyridinu s arylacetylesterem, jako je ethylfenylacetát v přítomnosti methoxidu sodného.
Schéma 6
O
II
Ve schématu 7 se sloučeniny podle vynálezu vzorce XXX mohou snadno připravit reakci methylthiomeziproduktu XXXI s c π η aminem NHRR , například zahříváním směsi výhodně na teplotu větší než 100 °C, výhodněji na teplotu 150 až 210 °C. Alternativně, sloučeniny vzorce XXX se mohou snadno připravit reakcí methylsulfonylového meziproduktu XXXII s aminem NHR3R , například zahříváním směsi výhodně na teplotu větší než 40 °C, výhodněji 50 až 210 °C.
» · · ··· «
- 79 Schéma 7
O
XXXI
. cr 01 v
Aminy vzorce NHRJR jsou komercne dostupné nebo se mohou snadno připravit odborníkem z komerčně dostupných výchozích materiálu. Například amid, nitro nebo kyano skupina může být redukována při redukčních podmínkách v přítomnosti redukčního činidla, jako je lithiumaluminiumhydrid a pod., za vzniku odpovídajícího aminu. Alkylace a acylace aminoskupin je velmi dobře známá ve stavu techniky. Chirální a achirální substituované aminy se mohou připravit z chirálních amidů aminokyselin (například alkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, cykloalkylalkyl a pod substituovaného glycinu, β-alaninu a pod.) za použití způsobů velmi dobře známých ve stavu techniky, jako jsou H. Brunner, P. Hankofer, U. Holzinger, B. Treittinger a H.
Schoenenberger, Eur. J. Med. Chem. 25, 35-34, 1990; M. Freiberger a R. B. Hasbrouck, J. Am. Chem. Soc. 82, 696-698, 1960; Dornow a Fust, Chem. Ber. 87, 984, 1954; M. Kojima a J. Fujita, Bull. Chem. Soc. Jpn. 55, 1454-1459, 1982; W Wheeler a D. O Bannon, Journal of Labelled Compounds and
Radiopharmeceuticals XXXI, 306, 1992; a S. Davies, N.
Garrido, O. Ichihara a I. Walters, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1153, 1993.
Jak je zobrazeno ve schématu 8, vhodná cesta k 2(IH)-pyridonům III zahrnuje cyklizační reakci mezi a,b-nenasyceným ketonem XXII a dostatečně reaktivním, substituovaným acetamidem v přítomnosti báze (El-Rayyes a Al-Hajjar·, J. Heterocycl. Chem. 21, 1473 (1984)) a následnou dehydrogenací.
• · · ·
- 80 Schéma 8
O
Podle toho (Schéma 9), pyridin-4-karboxaldehyd nebo jiné heteroaromatické pyrimidin-4-karboxaldehydy nebo * · · · chinolin-4-karboxyaldehydy mohou reagovat s acetylarylovými, acetylheteroarylovými nebo acetylcykloalkylovými deriváty v přítomnosti piperidinu a kyseliny octové při zvýšené teplotě (Bayer a Hartmann, Are. Pharm. (Weinheim) 324, 815 (1991)) a rovněž pinakolonem (CH3-CO-C(CH3)3) v přítomnosti hydroxidu sodného za vzniku nenasyceného ketonu XXII (nebo analogického ketonu z odpovídajícího heteroaromatického 4-karboxyaldehydu). Reakce XXII s fenylacetamidem v přítomnosti ethoxidu sodného pak může vést přes 3,4-dihydropyridon na 6-substituované 3-fenyl-4-(heteroaryl)-2(IH)-pyridony vzorce III.
Ve schématu 10 je uvedena vhodná cesta vedoucí k
6-chlor-2(IH)-pyridonu XXIV, univerzální meziprodukt pro další modifikace v poloze 6. Tento krok (G. Simchen, Chem.
Ber. 103, 389-397 (1970) je založen na konverzi chloridu nenasycené kyanokarboxylové kyseliny XXIII na XXIV v přítomnosti chlorovodíku.
Schéma 10
R
R
XXXV
-<
Reakcí XXIV s amoniakem (Katritzky a Rachwal, J.
Heterocyclic Chem. 32, 1007 (1995)), primárními a sekundárními aminy se získají 2-amino substituované pyridony
III. Dále, XXIV může reagovat za katalýzy palladia nebo niklu křížovou kopulační reakcí s alkyl nebo aryl boronovou kyselinou nebo alkyl nebo aryl halogenidem zinku za poskytnutí pyridonu III, kde R3 znamená alkyl, aryl nebo heteroaryl.
Dále, pyridon III může být substituován v N-1 poloze reakcí například s alkylhalogenidem v přítomnosti vhodné báze jako je uhličitan draselný.
Stupeň, který může vést k pyrimidinonu obecného vzorce III je zobrazen ve schématu 11.
Schéma 11
XXVIII XXIX
Podle tohoto stupně (Shaw a Warrener, J. Chem. Soc. 153-156 (1958); Hronowski a Szarek, Can. J. Chem. 63, 2787 (1985); Agathocleous a Shaw, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 2555 (1993)), reaguje ethoxyakryloylisothiokyanát XXVI s primárním aminem za vzniku adičního produktu acylthiomočoviny XXVII, který se může cyklizovat při bázických nebo kyselých podmínkách na thiouracilovou sloučeninu XXVIII. XXVIII se může potom methylovat na methylthioderivát XXIX, meziprodukt, který se použije pro další transformace ve 2 poloze.
• · · · ·· ····
- 83 Kondenzované 4(3Η)-pyrimidinony
Jak je uvedeno ve schématech 12 a 13, zavedení vhodné skupiny R4 alkylaci XXXIII poskytuje meziprodukt k 5, 6 nebo 7 členným kruhovým systémům vzorce I, kde R1 a V nebo W jsou spojeny. Syntézy využívají haloalkylamin, kde aminoskupina je chráněná reakci s 1,2-bis(chlordimethylsilyl)ethanem za poskytnutí cyklického derivátu (viz: Basha a Debernardis Tetrahedron Lett 5271, 1984), který chrání amin v následujícím alkylačním stupni (hydrid sodný, DMF)
XXXIII
Schéma 12
XXXIV
XXXVI xxxv
Schéma 13
• · fl fl
- 84 • fl ····
Odstranění chráněné aminové skupiny se může dokončit působením kyseliny (p-toluensulfonová kyselina) nebo tetrabutylamoniumfluoridem. Volný amin může být potom cyklizován intramolekulárním způsobem zahříváním na vyšší teplotu. Bromalkylaminy jsou buď komerčně dostupné (například 3-brompropylamin hydrobromid, 2-bromethylamin hydrobromid) nebo se mohou připravit z odpovídajícího haloalkylazidu a náslesdující redukcí azidu na amin (viz·. Hendry a kol. Tetrahedron Lett 4597 (1987)). Může se použít většina funkcionalizovaných halogenalkylaminů, pokud jsou funkční skupiny tolerovány při transformacích uvedených ve schématu 12 včetně bromderivátů získaných z aminokyselinových prekurzorů jak popsal Baldwin a kol. (Synlett. 51-53, 1993) a Leanna kol. (Tetrahedron Lett. 4485, 1993).
Alternativně, kondenzovaný kruhový systém se může připravit adicí hydroxyalkylaminu, jak je uvedeno ve schématu 14. Aminová složka hydroxylaminu nahradí 2-methylthioskupinu za vzniku sloučeniny XXXVII, a následuje konverze alkoholu na vhodnou odštěpující se skupinu (například methansulfonát nebo trifluormethansulfonát). Uzavření kruhu může být dokončeno působením přebytku hydridu sodného v DMF za získání XXXVI.
• 94»
·· ·· • · ’ » · • · » · · «
- 85 Schéma 14
6,5 kondenzované kruhové systémy se mohou získat jak je uvedeno ve schématu 15. Alkylace N-3 dusíku s 3-brom-l-trimethylsilylpropinem může být následována nahrazením 2-methylthioskupiny vhodnou aminovou složkou, což je doloženo, nikoliv však s omezením, fenylakylaminem. 2-aminoskupina se cyklizuje na acetylen jak je uvedeno za ztráty trimethylsilylové skupiny. Tato transformace je ilustrována v příkladech dále, kde 3-fenyl-l-propylamin a benzylamin reagují s 3-(3-trimethylsilyl-2-propinyl)-5-(4-fluorfenyl)-2-methylthio-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonem za vzniku odpovídajícího 6, 5 kondenzovaného systému.
«<·«· ·< ···· ·« *· • · · fr · · · ··· ··« ·< · ··· »* »·
XXXIII
Schéma 15
TMS xxxx
Schéma 16
Sloučeniny podle vynálezu, kde U je CHR21 se mohou připravit podle schématu 2 shora, kde R-j_ obsahuje odštěpující se skupinu nebo skupinu která může být přeměněna na • · · · • · • · · · · · · • · · · · · ·
- 87 odštěpující se skupinu (L*), která reaguje s pyrimidinovými atomy dusíku za vzniku kondenzovaného kruhu (viz schéma 16).
Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Obecný postup přípravy 2-substituovaných 5-(4-fluorfenyl)-6- (4-pyridyl) -4 (3H)pyrimidonů
a. 2-(4-Fluorfenyl)-3-(4-pyridyl)akrylová kyselina: Směs 4-fluorfenyloctové kyseliny (9 g, 58,4 mmol), 4-pyridinkarboxaldehydu (5,6 ml, 58,6 mmol), pyridinu (6 ml) a acetanhydridu (6 ml) se zahřívá na 150 °C po dobu 1 hodiny a následuje odpaření a kodestilace s vodou. Vzniklý materiál se krystaluje po přidání ethanolu. Pevná látka se filtruje a promyje ethanolem a ethylacetátem a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 244,0 (M+H)+; C14H1qFNO2 požadováno 243,2 1H-NMR (DMSO-dg): d 8,43, 6,98 (2d, vždy 2H, Pyrid.), 7,73 (s, 1H, CH=), 7,21 (d, 4H, PhF).
b. Ethyl 2-(4-fluorfenyl)-3-(4-pyridyl)akrylát: Koncentrovaná kyselina sírová (2,2 ml) se přidá opatrně k suspenzi
2-(4-fluorfenyl)-3-(4-pyridyl)akrylové kyseliny (6,7 g, 27,5 mmol) v ethanolu (120 ml) a směs se zahřívá pod refluxem 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se převede do dichlormethanu a organický roztok se promyje vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodou a následuje sušení a odpaření. Mžikovou chromatografii na silikagelu (hexan-aceton = 2:1) se získá čistá sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z) :
271,8 (M+H)+; C16H14FNO2 požadováno 271,3 ^H-NMR (CDClg) :
8,44, 6,88 (2m, každý 2H, Pyrid.), 7.72 (s, IH, CH=), 7,16 7,06 (2m, každý 2H, PhF), 4,28 (q, 2H, CH2), 1,28 (t, 3H, ch3) .
c. Obecný postup. Míchaná směs ethyl 2-(4-fluorfenyl)-3-(4-pyridyl)akrylátu (357 mg, 1,38 mmol), amidinhydrochloridu (2,61 mmol) a methoxidu sodnho (250 mg, 4,62 mmol) v ethanolu (5 ml) se zahřívá v zatavené trubce na teplotu 120 °C po dobu 3 hodin. Směs se potom neutralizuje 2N kyselinou chlorovodíkovou a odpaří se. Zbytek se převede do kyseliny octové (25 ml) a zpracuje se dusitanem sodným (670 mg, 9,71 mmol) při teplotě 44 °C po dobu 20 minut. Po odpaření se vzniklý produkt převede do dichlormethanu a roztok se promyje vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodou a suší se a odpaří. Produkt se čistí rekrystalizací z methanolu. Jestliže je surový produkt z dusitanové oxidace ve vodě rozpustný, jako je tomu v případě 5-(4-fluorfenyl)-2-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu, neprovede se žádné zpracování vodou a materiál získaný odpařením se podrobí sloupcové chromatografii na silikagelu (5% methanol/dichlormethan) a následuje rekrystalizace.
Následující sloučeniny se připraví za použití příslušného amidinhydrochloridu:
• · • · · · · ·
- 89 1-1 5-(4-Fluorfenyl)-2-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon:
MS (m/z): 282,2 (M+H)+; ^ιθΗΐ2ΡΝ3° P°žadováno 281,3 ^-H-NMR (DMSO-dg): d 8,46 (m, 3H, Pyrid.), 7,2-7,03 (m, 6H, PhF,
Pyrid.). 2,38 (s, 3H, CH3).
R-L = ch31-2 5-(4-Fluorfenyl)-2-isopropyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: MS (m/z): 310,0 (M+H)+; ClgH16FN3O požadováno 309,4 ^H-NMR (DMSO-dg): d 8,45 (m, 2H, Pyrid.), 7,21-7,03 (m, 6H, PhF,
Pyrid.), 2,90 (m, IH, CH(CH3)2), 1,26, 1,24 (2s, vždy 3H,
2CH3).
R1 = (CH3)2CH1-3 2-(2,6-Dichlorbenzyl)-5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: MS (m/z): 426,0 (M)+; C^H^Cl^l^O požadováno 426,3 1H-NMR (DMSO-dg): d 8,37 (m, 2H, Pyrid.), 7,50 (d, 2H, PhCl2), 7,35 (t, IH, PhCl2), 7,18-7,08 (m, 4H, PhF), 6,96 (m,
2H, Pyrid.), 4,36 (s, 2H, CH2).
1-4 5-(4-Fluorfenyl)-2-fenyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: MS (m/z): 344,2 (M+H)+; C21H14FN3° požadováno 343,4 1H-NMR (DMSO-dg): d 8,49 (m, 2H, Pyrid.), 8,20 (d, 2H, Ph) ,
7,66-7,50 (m, 3H, Pyrid., Ph), 7,32-7,11 (m, 6H, PhF, Ph).
Příklad 2
Obecný postup přípravy 2-N substituovaných 2-amino-5- (4- 90 -fluorf enyl) -3 -methyl -6 - (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinonu
Stupeň A. 5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-2-methylthio-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
Methyljodid (418 ml, 6,67 mmol) se přidá při teplotě místnosti k míchané směsi 5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-2-thiouracilu (1,0 g, 3,34 mmol) a uhličitanu draselného (923 mg, 6,68 mmol) v N,N-dimethylformamidu (30 ml). Míchání pokračuje 3 hodiny a následuje odpaření a mžiková chromatografie na sloupci silikagelu (hexan-aceton = 3:1, 2:1, 1:1) nebo IatrobeadsR (chloroform-methanol = 90:7; chloroform-methanol-triethylamin = 90:7:3). Druhá hlavní frakce poskytuje sloučeninu uvedenou v názvu jako pevný produkt. MS (m/z): 328,0 (M+H)+; C1?H14FN3OS požadováno 327,4. 1H-NMR (DMSO-dg): d 8,50, 7,26 (2m, vždy 2H, Pyrid.), 7,18, 7,14 (2m, vždy 2H, PhF), 3,52 (s, 3H, NCH3), 2,65 (s, 3H, SCH3).
Stupeň B. Obecný postup:
Směs 5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-2-methylthio-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu (103 mg, 0,32 mmol) a aminu • · · ·
- 91 HNR5R21 (1,2-3,2 mmol) se zahřívá na 190 až 200 °C po dobu 2 až 48 hodin. Vzniklý produkt se čistí mžikovou chromatografii na sloupci silikagelu (hexan-aceton nebo methanol-dichlormethan nebo methanol-dichlormethan-konc. hydroxid amonný) za poskytnutí požadované sloučeniny.
Následující sloučeniny se připraví za použiti shora uvedeného postupu a vhodného aminu:
2-1 2-(n-Butylamino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: Reakce se provede v zatavené trubce při 190 °C po dobu 5 hodin. MS (m/z): 353,0 (M+H)+; C20H21FN4° požadováno 352,4.
R1 = CH3(CH2)3NH2-2 5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-2-(pentylamino)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: Reakce se provede v zatavené trubce při 190 °C po dobu 2,5 hodin. MS (m/z): 366,8 (M+H)+; C21H23FN4O požadováno 366,4.
R1 = CH3(CH2)4NH2-3 2-(3,3-Dimethylbutylamino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: Reakce se provede v zatavené trubce při 190 °C po dobu 5 hodin. MS (m/z): 381,2 (M+H)+; C22H25FN4° požadováno 380,5.
R1 = (CH3)3C(CH2)2NH2-4 2-(Benzylamino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: Reakce se provede při 185 °C po dobu 5 hodin. MS (m/z): 387,2 (M+H)+; C23H19FN4O požadováno 386,4.
2-5 2-(4-Fluorbenzylamino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: Reakce se provede při 190 °C ···· • · po dobu 24 hodin. MS (m/z): 405,2 (M+H)+; C23H18F2N4° požadováno 404,4.
2-6 2-(3-Fluorbenzylamino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: Reakce se provede při 195 °C po dobu 40 hodin. MS (m/z): 405,0 (M+H)+; C23H18F2N4° požadováno 404,4.
R1 = F
2-7 5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-((R-l-fenylethyl)amino)-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: Reakce se provede při 180 °C po dobu 4 dnů. MS (m/z): 401,0 (M+H)+; C24H21FN4O požadováno 400,5.
I
R1 = F
2-8 2-(2-(2-Chlorfenyl)-ethylamino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: Reakce se provede při 190 °C po dobu 5 hodin. MS (m/z): 435,2 (M+H)+; C24H2qC1FN4O požadováno 434,9.
2-9 5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-(4-fluorfenyl)ethylamino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: Reakce se provede • · • · • · · · • · · · • ·
- 93 při 190 °C po dobu 5 hodin. MS (m/z): 419,2 (M+H)+; C24H20F2N4° požadováno 418,5.
2-10 5-(2-Fluorfenyl)-2-(2-(3-fluorfenyl)ethylamino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: Reakce se provede při 190 °C po dobu 24 hodin. MS (m/z): 419,2 (M+H)+; ^24Η20Ρ2Ν4° požadováno 418,5.
H
2-11 5-(2-Fluorfenyl)-2-(2-(2-fluorfenyl)ethylamino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: Reakce se provede při 190 °C po dobu 12 hodin. MS (m/z): 419,0 (M+H)+; C24H2qF2N4O požadováno 418,5.
R‘- tj
2-12 5-(2-Fluorfenyl)-2-((2-hydroxy-2-fenyl)ethylamino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: Reakce se provede při 190 °C po dobu 1,5 hodin. MS (m/z): 417,0 (M+H)+; *“24Η21ΡΝ4θ2 P°žadováno 416,5.
2-13 5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl--2-((3-fenylpropyl)amino)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: Reakce se provede při 190 °C • ·
• ·
- 94 po dobu 6 hodin. MS (m/z): 415,0 (M+H)+; C25H23FN4O požadováno 414,5. ^-H-NMR (CDC13): d 8,49, 7,20 (2m, vždy 2H, Pyrid.), 7,35 (t, 2H, Ph) , 7,30-7,25 (m, 3H, Ph) , 7,12, 6,97 (2m, vždy 2H, PhF), 4,61 (t, IH, NH) , 3,67 (q, 2H, CH2N) , 3,28 (S, 3H, CH3) , 2,82 (t, 2H, CH3Ph) , 2,12 (m, 2H, CH2) .
2-14 5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl--2- ( (l-methyl-3-fenylpropyl) amino)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: Reakce se provede při 200 °C po dobu 48 hodin. MS (m/z): 429,0 (M+H)+; C2gH25FN4O požadováno 428,5.
2-15 5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-2-((R-l-methyl-3-fenylpropyl) amino)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: Reakce se provede při 200 °C po dobu 48 hodin. MS (m/z): 429,0 (M+H)+; C2gH25FN4O požadováno 428,5.
2-16 2-((3,3-Difenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: Reakce se provede při 190 °C po dobu 6 hodin. MS (m/z): 490,8 (M+H)+; C31H27FN4O požadováno 490,6.
A A ·· • · · ·
A A A A
A A AA
2-17 5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-2-((2-fenylaminoethyl)amino) -6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: Reakce se provede při 190 °C po dobu 4 hodin. MS (m/z): 416,2 (M+H)+; C24H22FN5° požadováno 415,5.
2-18 5-(4-Fluorfenyl)-2-((3-imidazolylpropyl)amino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: Reakce se provede při 190 °C po dobu 2 hodin. MS (m/z): 405,0 (M+H)+; C22h21FN6° požadováno 404,5.
2-19 5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-2-(2-(piperazin-l-yl)ethylamino) -6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: Reakce se provede při 190 °C po dobu 30 minut. MS (m/z): 409,2 (M+H)+; C22H25FN6° Požadováno 408,5.
2-20 5 -{4 -Fluorfenyl)-3-methyl- 6 -(4-pyridyl)-2 -(3 -(pyrrolidin-l-yl)propylamino-4(3H)-pyrimidinon: Reakce se fl···
• fl · · fl · · · t fl · · • * fl · · fl * ♦ fl · · 4
- 96 provede při 190 °C po dobu 2 hodin. MS (m/z): 408,2 (M+H)+; C23H26FN6° požadováno 407,5.
2-21 Hydrochlorid 2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino-5- (4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu: Reakce se provede při 190 °C po dobu 2,5 hodiny. MS (m/z):
2-22 Hydrochlorid 2-(((S)-2-N-ethyl-3-fenylpropyl)amino-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu: Reakce se provede při 190 °C po dobu 4 hodin. MS (m/z): 458,3 (M+H)+; C27H28FN5° požadováno 457,6 (volná báze).
2-23 Hydrochlorid 2-((2-amino-2-methy1-3-fenylpropyl)amino-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu: Reakce se provede při 190 °C po dobu 4 hodin. MS (m/z):
444,0 (M+H)+; C26H26FN5° požadováno 443,5 (volná báze).
2-24 Hýdrochlorid 2-((2-aminomethyl-3-fenylpropyl)amino-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu:
• fl·· • · · • >· fc · · • < · • · · • · · «· · ·* *»· • · · · • · · · «I u · ·*»· • · «· ··
- 97 Reakce se provede při 190 °Č po dobu 1 hodiny. MS (m/z): 444,0 (M+H)+; C26H26FN4° požadováno 443,5 (volná báze).
R1
2-25 Hydrochlorid 2-((3-amino-3-fenylpropyl)amino-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl) -4(3H)-pyrimidinonu: Reakce se provede při 190 °C po dobu 2,5 hodiny. MS (m/z): 430,0 (M+H)+; C25H24FN5° požadováno 429,5 (volná báze).
2-26 Hydrochlorid 5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-2-(3-(2-methylfenyl)propyl)amino-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu: Reakce se provede při 190 °C po dobu 4 hodiny. MS (m/z):
429,5 (M+H)+; C2gH25FN4O požadováno 428,5.
2-27 Hydrochlorid 5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-2-((R,S)-2-amino-3-(2-fluorfenyl)propyl)amino-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu: Reakce se provede při 190 °C po dobu 7 hodin. MS (m/z): 448 (M+H)+.
2-28 Hydrochlorid 2-(((R)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H) -pyrimidinonu:
Reakce se provede při 190 °C po dobu 2 hodin. MS (m/z): 430,2 • · · · • · • · • · « • · ·
- 98 (M+H)+; C25H24FN5° požadováno 429,5 (volná báze).
2-29 Hydrochiorid 2-(((S)-2-N-methyl-3-fenylpropyl)amino)-5-(4 -fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu:
Reakce se provede při 190 °C po dobu 4 hodin. MS (m/z):
444,0 (M+H)+; C26H26FN5® požadováno 443,5 (volná báze).
2-30 2-((2-Fenylthioethyl)amino-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: Reakce se provede při 190 °C po dobu 16 hodin. MS (m/z): 433,0 (M+H)+.
2-31 2-((2-Hydroxyethyl)amino-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: Reakce se provede při 190 °C po dobu 16 hodin. MS (m/z): 341 (M+H)+.
HO. /
N
R1 = H
2-32 2-((2-Dimethyl-3-hydroxypropyl)amino-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: Reakce se provede při 190 *?c po dobu 16 hodin. MS (m/z) : 383 (M+H) + .
• ·· · • · · · · · ·· ··
- 99 2-33 2-((2,2-Dimethyl-3-fenylthiopropyl) amino-5- (4-fluorfenyl) -3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: K roztoku trifenylfosfinu (262 mg, 0,29 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) se při 0 °C přidá diisopropylazodikarboxylát (DIAD) (56 ml,
0,29 mmol) . Po 30 minutách se při teplotě 0 °C přidá 2-((2- dimethyl-3-hydroxypropyl) amino) -5- (4-fluorfenyl) -3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon (50 mg, 0,14 mmol) a 2,6-dichlorthiofenol v tetrahydrofuranu (2 ml) . Po 16 hodinách se reakční směs koncentruje pod proudem dusíku. Reakční směs se čistí mžikovou chromatografií (gradient ethylacetát:CHClg 1:3, potom 1:2, potom 1:1, potom 2:1 a potom 3:1) a získá se sloučenina uvedená v názvu: MS (m/z) 544 (M+H)+.
2-34 2- ( (3-Amino-3- (2 - f luorf enyl) propyl) amino) -5- (4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon se připraví z 5- (4-fluorfenyl) -3-methyl-2-methylthio-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinonu a 1-(2-fluorfenyl)-1,3-propandiaminu podle obecného postupu. Reakce se provede při 190 °C po dobu 3 hodin. MS (m/z): 448,1 (M+H)+; C25H23F2N5® Požadováno 447,5 (volná báze).
2-35 Hydrochlorid 2-((3-amino-3-(2-methylfenyl)propyl)amino)-5- (4-fluorfenyl) -3-methyl-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinonu se připraví z 5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-2-methylthio-6-(4pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinonu a 1- (2-methylfenyl) -1,3-propandiaminu podle obecného postupu. Reakce se provede při 185 °C po dobu 4 hodin. MS (m/z): 444,5 (M+H)+; C26H26FN5® požadováno
443,5 (volná báze).
• · · · • · · · • 9 • · ·
I • · · ·
- 100 -
2-36 Hydrochlorid 2-(((S)-3-amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu se připraví z 5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-2-methylthio-6-(4pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu a (S)-1-fenyl-l,3-propandiaminu podle obecného postupu. Reakce se provede při 190 °C po dobu
2.5 hodiny. MS (m/z) : 430,2 (M+H)+; ^25^24^^50 požadováno
429.5 (volná báze).
2-37 Hydrochlorid 2-(((R)-3-amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu se připraví z 5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-2-methylthio-6-(4pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu a (R)-1-fenyl-l,3-propandiaminu podle obecného postupu. Reakce se provede při 190 °C po dobu
3.5 hodiny. MS (m/z): 430,7 (M+H)+; C2gH24FNgO požadováno
429.5 (volná báze).
NH2
2-38 Hydrochlorid 2-(((2R,3R)-3-amino-2-methyl-3-fenylpropyl) amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu se připraví z 5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-2-methylthio-6-(4pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu a (2R,3R)-2-methyl-3-fenyl-1,3-propandiaminu podle obecného postupu. Reakce se provede při 190 °C po dobu 3 hodin. MS (m/z): 444,5 (M+H)+; C2gH2gFN5O požadováno 443,5 (volná báze).
• · · · • · • · · · • ·
101
R'
2-39 Hydrochlorid 2-(((2S, 3S)-3-amino-2-methyl-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu se připraví z 5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-2-methylthio-6-(4pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu a (2S, 3S)-2-methyl-3-fenyl-1,3-propandiaminu podle obecného postupu. Reakce se provede při 190 °C po dobu 2 hodin. MS (m/z): 444,4 (M+H)+; C26H26FN5(2 požadováno 443,5 (volná báze).
NH·
Analogicky se mohou připravit z odpovídajících diaminů izomery 2-(((2S,3R)-3-amino-2-methyl-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu a 2- ( ( (2R,3S)-3-amino-2-methyl-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu.
2-40 5-(4-Fluorfenyl)-2-((-3-hydroxy-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: Reakce se provede při 190 °C po dobu 3 hodin. MS (m/z) : 431,2 (M+H) + ;
C25H23FN4°2 Požadováno 430,5.
HO
Příklad 3
Postup přípravy N-substituovaných pyrimidinonu • 9 • · · 9
9«
9
- 102 -
2-(2,6-Dichlorbenzyl)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: Methyljodid (41 ml, 0,65 mmol) se přidá k míchané směsi 2-(2,6-dichlorbenzyl)-5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu (280 mg, 0,61 mmol) a uhličitanu draselného (181 mg, 1,30 mmol) v
N,N-dimethylformamidu (2 ml). Míchání pokračuje 2 hodiny a následuje odpaření a mžiková chromatografie výsledného produktu na sloupci silikagelu (hexan-aceton =3:1) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka. MS (m/z): 440,2 (M+H)+; C23H1gCl2FN3O požadováno 440,3.
Příklad 4
Obecný postup přípravy 2-N a 2 '-N substituovaných 2-amino-5- (4-fluorfenyl) -3-methyl-6- (4- (2-amino)pyridyl)) -4 (3H) -pyrimidinonu.
Stupeň A. 5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-2-methylthio-6-(4-(2acetamido)pyridyl))-4(3H)-pyrimidinon: K roztoku 5-(4-fluorfenyl)-6-(4-(2-acetamido)pyridyl)-2-thiouracilu (600 mg, 1,68 mmol) v DMF (35 ml) se přidá v průběhu 1 minuty při 23 °C práškový hydrid sodný (60% olejová disperze, 221 mg, 5,56 mmol). Po 45 minutách se přidá po kapkách jodomethan (210 ml, • · · · » · · · » · · · • · · · · · • · • · · ft
- 103 3,3 7 mmol) . Po 45 minutách se reakční směs koncentruje ve vakuu. Zbytek se podrobí čištění mžikovou chromatografii (gradient hexan:acetonu 4:1; potom 3:1; potom 2:1; potom 1:1) a získá se žádaný produkt.
Stupeň B. 5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-2-((3-fenylpropyl)amino)~ -6-(4-(2-amino)pyridyl))-4(3H)-pyrimidinonu : Čistá směs 5-(4-fluorfenyl) -3-methyl-2-methylthio-6- (4- (2-acetamido)pyridyl) ) -4 (3H)-pyrimidinonu (50 mg, 0,13 mmol) a 3-fenyl-l-propylaminu (88 mg, 0,65 mmol) se zahřívá na teplotu 190 °C po dobu 17 hodin. Po ochlazení na 23 °C se reakční směs čistí mžikovou chromatografii (gradient 1% MeOH:CHCl3 potom 2%, potom 3%, potom 4%, potom 5%) a získá se žádaný produkt: MS (m/z) 430 (M+H)+.
R32 = H
Následující sloučeniny se připraví za použití shora uvedeného postupu a příslušného aminu:
4- 1 5- (4- Fluorfenyl) -3-methyl-2 - ( (3 -fenylpropyl) amino) -6-(4-(2-acetamido)pyridyl))-4(3H)-pyrimidinon: K roztoku
5- (4-fluorfenyl)-3-methyl-2- ( (3-fenylpropyl)amino)-6-(4-(2-amino)pyridyl))-4(3H)-pyrimidinonu (11 mg, 0,026 mmol) v 600 μΐ pyridinu se přidá při 23 °C acetylchlorid (5 μί, 0,064 mmol) . Po 2 hodinách se reakční produkt ochladí vodou (5 μΐ) a reakční směs se koncentruje v proudu dusíku. Reakční směs se podrobí přímo čištění mžikovou chromatogrfaií (gradient 1% MeOH:CHCl3, potom 2% a potom 3%) a získá se sloučenina uvedená v názvu: MS (m/z) 472 (M+H)+.
• · · · • · • ·
- 104 -
Rn = Ac
4- 2 5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-2-((3-fenylpropyl)amino)-6-(4-(2-methoxyacetamido)pyridyl))-4(3H)-pyrimidinon: K roztoku
5- (4-fluorfenyl)-3-methyl-2-((3-fenylpropyl)amino)-6-(4-(2-amino)pyridyl))-4(3H)-pyrimidinonu (11 mg, 0,026 mmol) v 600 μΐ pyridinu se přidá při 23 °C methoxyacetylchlorid (5 μΐ, 0,064 mmol). Po 2 hodinách se reakční produkt ochladí vodou (5 μΐ) a reakční směs se koncentruje v proudu dusíku. Reakční směs se podrobí přímo čištění mžikovou chromatografii (gradient 1% MeOH:CHCl3, potom 2% a potom 3%) a získá se sloučenina uvedená v názvu: MS (m/z) 502 (M+H)+.
4-3 5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-2-((3-fenylpropyl)amino)-6-(4-(2-acetoxyacetamido)pyridyl))-4(3H)-pyrimidinon: Reakce se provede podle způsobu uvedeném shora náhradou acetylchloridu acetoxyacetylchloridem a po chromatografii se získá sloučenina uvedeá v názvu: MS (m/z) 530 (M+)+.
4- 4 5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-2-((3-fenylpropyl)amino)-6-(4-(2-hydroxyacetamido)pyridyl))-4(3H)-pyrimidinon: K roztoku
5- (4-fluorfenyl)-3-methyl-2-((3-fenylpropyl)amino)-6-(4-(2-acetoxyacetamido)pyridyl))-4(3H)-pyrimidinonu (2 mg, • · · ·
- 105 0,003 mmol) v 900 μΐ : 100 μΐ vody se přidá při 23 °C uhličitan draselný (4 mg, 0,032 mmol) ve formě pevné látky. Po 3 hodinách se reakční směs koncentruje v proudu dusíku. Reakční směs se zředí chloroformem (20 ml), suší (Na2SO4), a koncentrací se získá sloučenina uvedená v názvu: MS (m/z) 488 (M+H)+.
R31 = C(O)CH2OH
4- 5 5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-2-((3-fenylpropyl)amino)-6- (4-(2-methylsulfonamido)pyridyl))-4(3H)-pyrimidinon: K roztoku
5- (4-fluorfenyl)-3-methyl-2-((3-fenylpropyl)amino)-6-(4- (2-amino)pyridyl))-4(3H)-pyrimidinonu (11 mg, 0,026 mmol) v 600 μΐ pyridinu se přidá při 23 °C methansulfonylchlorid (4 μΐ, 0,051 mmol). Po 2 hodinách se reakční produkt ochladí vodou (5 μΐ) a reakční směs se koncentruje v proudu dusíku. Reakční směs se podrobí přímo čištění mžikovou chromatografii (gradient 1% MeOH:CHCl3, potom 2%) a získá se sloučenina uvedená v názvu: MS (m/z) 508 (M+H)+.
R1: = SO,Me
4- 6 5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-2-((3-fenylpropyl)amino)-6- (4-(2-benzylamino)pyridyl))-4(3H)-pyrimidinon: K roztoku
5- (4-fluorfenyl)-3-methyl-2-((3-fenylpropyl)amino)-6 - (4-(2-amino)pyridyl))-4(3H)-pyrimidinonu (11 mg, 0,026 mmol) v
600 μΐ 1,2-dichlorethanu se přidá při 23 °C benzaldehyd (8,9 mg, 0,084 mmol) a triacetoxyborohydrid sodný (14,8 mg, 0,070 mmol). Po 16 hodinách se reakční produkt ochladí vodou (15 μΐ) a reakční směs se koncentruje v proudu dusíku. Reakční • · · · • ·
- 106 směs se podrobí přímo čištění mžikovou chromatografii (gradient 1% MeOH:CHClg( potom 2%, potom 3%; potom 4%; potom 5%) a získá se sloučenina uvedená v názvu: MS (m/z) 458 (M+H)+.
R31 = CH2Ph
4-7 5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-2-((3-fenylpropyl)amino)-6-(4-(2-(2-methoxyfenyl)methylamino)pyridyl))-4(3H)-pyrimidinon Reakční směs se připraví shora uvedeným způsobem náhradou benzaldehydu 2-methoxybenzaldehydem a po chromatografii se získá sloučenina uvedená v názvu: MS (m/z) 550 (M+H)+.
4-8 5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-2-((3-fenylpropyl)amino)-6-(4-(2-ethylamino)pyridyl))-4(3H)-pyrimidinon: Reakční směs se připraví shora uvedeným způsobem náhradou benzaldehydu acetaldehydem a po chromatografii se získá sloučenina uvedená v názvu: MS (m/z) 458 (M+H)+.
R31 = Et
4-9 5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-2-((3-fenylpropyl)amino)-6-(4-(2-(di-(3-methylbutyl)amino)pyridyl))-4(3H)-pyrimidinon:
• · · · • · • · · · * ·· ·
- 107 Reakční směs se připraví shora uvedeným způsobem náhradou benzaldehydu izovaleraldehydem a po chromatografii se získá sloučenina uvedená v názvu·. MS (m/z) 570 (M+H)+.
R32 = CH2CH2CH(CH3)2 R31 = CH2CH2CHXCH3)2
4-10 5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-2-((3-fenylpropyl)amino)-6- (4- (2- (diethylamino)pyridyl) ) -4 (3H) -pyrimidinon: Reakční směs se připraví shora uvedeným způsobem náhradou benzaldehydu acetaldehydem a po chromatografii se získá sloučenina uvedená v názvu: MS (m/z) 486 (M+H)+.
R31 = Et
4-11 5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-2-((3-fenylpropyl)amino)-6- (4- (2-fenyl aminokarbonyl amino) pyridyl)) -4 (3H) -pyrimidinon:
K roztoku 5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-2-((3-fenylpropyl)amino)-6-(4-(2-amino)pyridyl))-4(3H)-pyrimidinonu (11 mg, 0,026 mmol) v 600 μΐ dioxanu se přidá při 23 °C fenylizokyanát (3,3 mg, 0,03 mmol) . Po 16 hodinách se reakční produkt ochladí vodou (15 μΐ) a reakční směs se koncentruje v proudu dusíku. Reakční směs se podrobí přímo čištění mžikovou chromatografií (gradient 1% MeOH:CHCl3, potom 2%, potom 3%; potom 4%; potom 5%) a získá se sloučenina uvedená v názvu: MS (m/z) 549 (M+H)+.
R31 = NH(CO)NHPh • · • · ·
108
4-12 5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-2-((3-fenylpropyl)amino)-6- (4- (2- (methylaminokarbonylamino)pyridyl) ) -4 (3H) -pyrimidinon: Reakční směs se připraví shora uvedeným způsobem náhradou fenylizokyanátu methylizokyanátem a po chromatografii se získá sloučenina uvedená v názvu: MS (m/z) 487 (M+H)+.
H
RJ1 = NH(C0)NHMe
4-13 5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-2-((3-fenylpropyl)amino)-6 - (4- (2-(2'amino-1'-oxoethylamino)pyridyl))-4(3H)-pyrimidinon
Obecný postup pro směsné anhydridové kuplování Isobutylchlorformiát (32 ml, 0,24 mmol) se přidá po kapkách k -20-30 °C roztoku N-a-terč.Boc.glycinu (5,6 mg, 0,05 mmol) a pyridinu (0,6 ml). Po 20 minutách se přidá v jedné dávce při -20-30 °C 5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-2-((3-fenylpropyl)amino)-6-(4-(2-amino)pyridyl))-4(3H)-pyrimidinon (11 mg, 0,026 mmol) a pyridin (0,6 ml). Reakční směs se nechá ohřát na 23 °C. Po 16 hodinách při 23 °C se reakční směs vlije do nasyceného hydrogenuhličitanu (20 ml), extrahuje se ethylacetátem (2 x 50 ml), promyje se solankou (1 x 50 ml) a suší se (Na2SO4). Reakční směs se čistí mžikovou chromatografii (gradient 1% MeOH:CHCl3, potom 2%, potom 3%, potom 4%, potom 5%) a získá se N-Boc chráněná sloučenina uvedená v názvu. Surová sloučenina uvedená v názvu se získá po zpracování 50% směsí kyseliny trifluoroctové a chloroformu (1 ml) po dobu 16 hodin. Po koncentraci v proudu dusíku se reakční směs čistí mžikovou chromatografii (gradient 1% MeOH:CHClg, potom 2%, potom 3%, potom 4%, potom 5%) a získá se sloučenina uvedená v názvu: MS (m/z): 487 (m+H)+.
• ·
- 109 -
4-14 5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-2-((3-fenylpropyl)amino)-6-(4-(2-(4-amino-1'-oxobutylamino)pyridyl))-4(3H)-pyrimidinon: Reakční směs se připraví způsobem uvedeným shora následujícím nahrazením: N-terč.Boc-g-aminobutanová kyselina se použije místo N-α-terč.Boc.glycinu a po odstranění ochranné skupiny se získá sloučenina uvedená v názvu: MS (m/z).· 515 (m+H)+.
R =
NH (CO) CH2CH2CH2NH2
4-15 5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-2-((3-fenylpropyl)amino)-6-(4-(2-(3amino-1'-oxopropylamino)pyridyl))-4(3H)-pyrimidinon Reakční směs se připraví způsobem uvedeným shora následujícím nahrazením: N-terc.Boc-S-alanin se použije místo
Ν-α-terc.Boc.glycinu a po odstranění ochranné skupiny se získá sloučenina uvedená v názvu: MS (m/z): 501 (m+H)+.
R” - NH(CO)CH2CH2NH2
4-16 Hydrochiorid 2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-(2-aminopyridyl))-4(3H)pyrimidinonu: Reakční směs se připraví při 190 °C po dobu 6 hodin shora uvedeným způsobem substitucí 3-fenyl-l-propylaminu (S)-1,2-diamino-3-fenylpropanem. MS (m/z): 445 (M+H)+;
·· ·· · ·
- 110 R1 =
R-1 = R32 =
4-17 Hydrochlorid 2-(((S)-2-dimethylamino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-(2-aminopyridyl))-4(3H)pyrimidinonu: Reakční směs se připraví při 190 °C po dobu 6 hodin shora uvedeným způsobem substitucí 3-fenyl-l-propylaminu l-amino-2(S)-dimethylamino-3-fenylpropanem. MS (m/z): 473 (M+H)+;
R31 = H
4- 18 Hydrochlorid 2-(((S)-2-dimethylamino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-(2-acetamidopyridyl))-4(3H) pyrimidinonu: Reakce se provede podle příkladu XX náhradou
5- (4-fluorfenyl)-3-methyl-2-((3-fenylpropyl)amino)-6-(4-(2-amino)pyridyl))-4(3H)-pyrimidinonu hydrochloridem 2-(((S)-2-dimethylamino-3-fenylpropyl) amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-(2-aminopyridyl))-4(3H)-pyrimidinonem a získá se sloučenina uvedená v názvu: MS (m/z): 515 (M+H)+;
R31 = Ac
4-19 Hydrochlorid 2-(((R,S)-3-amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-(2-aminopyridyl))-4(3H)-pyrimidinonu: Reakce se provede při 190 °C po dobu 12 hodin shora uvedeným způsobem náhradou 3-fenyl-l-propylaminu (3 R,S)-1,3-diamino-3-fenylpropanem: MS (m/z): 445 (M+H)+.
• · · · ··
- 111 -
R31 = Η
4-20 5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-2-(fenylmethylamino)-6-(4- (2-(3-fenyl-1'-oxopropylamino)pyridyl))-(4-(2-amino)pyridyl))-4(3H)-pyrimidinon: Čistá směs 5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-2-methylthio-6-(4-(2-acetamido)pyridyl))-4(3H)-pyrimidinonu (260 mg, 0,13 mmol) a benzylaminu (88 mg, 2,71 mmol) se zahřívá na 190 °C po dobu 17 hodin. Po ochlazení na 23 °C se reakční směs podrobí přímo čištění mžikovou chromatografií (gradient 1% MeOH:CHCI, potom 2%, potom 3%, potom 4%, potom 5%) a získá se 5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-2-(fenylmethylamino)-6-(4-(2-amino)pyridyl))-4(3H)-pyrimidinon. 5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-2-(fenylmethylamino)-6-(4(2-amino)pyridyl))-4(3H)-pyrimidinon se konvertuje způsobem uvedeným shora náhradou acetylchloridu hydrocinnamoylchloridem a 5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-2-((3-fenylpropylamino)-6-(4-(2amino)pyridyl))-4(3H)-pyrimidinonu s 5-(4-fluorfenyl)-3-methyl2 -{fenylmethylamino)-6 -(4 -(2-amino)pyridyl))-4(3H)-pyrimidinonem Sloučenina uvedená v názvu se získá po chromatografií: MS (m/z) 534 (M+H) + .
R1 = NHCH2Ph
R32 = H
R31 = (CO)CH2CH2Ph
Příklad 5
Obecný postup přípravy 5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-2-thioalkyl-4 (3H) -pyrimidinonu
Stupeň A. Ethyl 2-(4-fluorfenyl)-3-oxo-3-(4-pyridyl)propionát·.
• ·
(Podle: Legrand a Lozacha, Bull. Soc. Chim (1955)) .
Fr., 79-81
Směs ethyl 4-fluorfenylacetátu (13 g, 71,35 mmol), ethylizonikotinátu (10,7 ml, 71,4 mmol) a sodíkových kuliček (1,64 g, 71,34 mmol) se zahřívá pod argonem na teplotu 90 až 95 °C. Směs se začne zahřívat pod refluxem a postupně začne tuhnout. Po 2,5 hodinách se směs neutralizuje za chlazení zředěnou kyselinou octovou a následuje extrakce dichlormethanem. Organický roztok se promyje vodou, suší a odpaří. Mžiková chromatografie na sloupci silikagelu (hexan-aceton = 4:1, 3:1, 2:1) poskytuje sloučeninu uvedenou v názvu jako olej. MS (m/z): 287,8 (M+H)+; C16H14FNO3 požadováno 287,3 ^H-NMR (CDC13), keton : enolu = 1 : 0,33): d 13,50 (s, 0,3H, OH-E), 8,81 (m, 2H, Pyrid.-K), 8,48 (m, 0,66 H, Pyrid.-E), 7,72 (m, 2H, Pyrid.-K), 7,38 (m, 2H, PhF-K), 7,14-7,04 (m, 2H, PhF-K; cca 0,65H, Pyrid.-E; cca 0,65H, PhF-Ε), 6,96 (t, 0,64H, PhF-Ε), 5,51 (s, IH, CH-K), 4,23-4,2 (m, CH2-K,E), 1,26 (t, CH3-K,E).
Stupeň B. 5-(4-Fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-2-thiouracil:
Míchaná směs ethyl 2-(4-fluorfenyl)-3-oxo-3-(4-pyridyl)propionátu (22,3 g, 77,6 mmol) a thiomočoviny (5,9 ·· ···· ·· ··
- 113 g, 77,6 mmol) reaguje při teplotě 190 °C pod argonem po dobu 40 minut. Teplota reakční směsi se nechá upravit na teplotu místnosti, převede se do acetonu a sraženina se filtruje a poskytne sloučeninu uvedenou v názvu. MS (m/z): 300,2 (M+H)+; C15H10FN3OS požadováno 299,3 1H-NMR (DMSO-dg): d 12,74, 12,65 (2s, 2H), 8,51 (m, 2H, Pyrid.), 7,26 (m, 2H, Pyrid.), 7,09 a 7,03 (2m, vždy 2H, PhF).
Alternativně se suspendují za účinného míchání ethyl 2-(4-fluorfenyl)-3-oxo-3-(4-pyridyl)propionát (2,87 g, 10 mmol) a thiomočovina (2,28 g, 30 mmol) v bezvodém p-xylenu (50 ml) . Ke směsi se přidá pyridinium p-toluensulfonát (100 mg) a směs se zahřívá 12 až 16 hodin za použití Dean-Starkova zařízení a kontinuálního odstraňování vody (0,2 ml). Reakční směs se ochladí a tmavě hnědá pevná látka se filtruje za použití Buchnerovy nálevky. Ochlazená pevná látka se suspenduje v acetonu (25 ml) a filtruje se. Acetonový promývací produkt obsahuje stopy thiomočoviny, která se odstraní triturací s horkou vodou (20 až 30 ml). Produkt se filtruje a suší na vzduchu.
Stupeň C. Obecný postup:
Arylalkylbromid (0,36 mmol) se přidá po kapkách k míchané směsi 5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-2-thiouracilu (100 mg, 0,33 mmol) a uhličitanu draselného (46 mg, 0,33 mmol) v N,N-dimethylformamidu (4,6 ml) . Míchání pokračuje 3 hodiny a následuje odpaření. Mžikovou chromatografii na sloupci silikagelu (hexan-aceton =3:1, 2:1, 1:1) a rekrystalizací z horkého methanolu se získá požadovaná sloučenina.
Následující sloučeniny se získají za použití vhodného arylalkylbromidu podle shora uvedeného postupu:
5-1 5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-fenylethyl)thio-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: MS (m/z): 404,2 (M+H)+; C^H-^gF^OS požadováno 403,4. 1H-NMR (DMSO-dg): d 13,08 (bs, 0,7H), 8,49 (m, 2H, Pyrid.), 7,30-7,06 (m, 11H, Pyrid., Ph, PhF), 3,41 «··· • fr fr··· ··· ··· • fr • fr ··
- 114 (dd, 2H, CH2S), 3,00 (t, 2H, CH2).
R1
5-2 5- (4-Fluorfenyl) -2- (3-fenylpropyl) thio-6- (4-pyridyl) -4 (3H)-pyrimidinon·. MS (m/z): 418,0 (M+H) + ; C24H20FN3OS požadováno 417,5. -H-NMR (DMSO-dg) : d 13,10 (bs, 0,7H), 8,47 (m, 2H, Pyrid.), 7,29-7,06 (m, 11H, Pyrid., Ph, PhF), 3,18 (t, 2H, CH2S), 2,71 (t, 2H, CH2Ph), 2,03 (m, 2H, CH2).
R1
5-3 5- (4-Fluorfenyl) -2- (2-fenoxyethyl) thio-6- (4-pyridyl) -4(3H)-pyrimidinon: MS (m/z): 420,0 (M+H)+; ^23Η18ΡΝ3°2^ požadováno 419,5. -H-NMR (DMSO-dg) : d 13,20 (bs, 0,7H), 8,46 (m, 2H, Pyrid.), 7,24-7,07 (m, 8H, Pyrid., Ph, PhF), 6,95 (d, 2H, Ph), 6,92 (t, překrytí, IH, Ph), 4,30 (t, 2H, CHO), 3,58 (t, 2H, CH2S).
R* =
5-4 5- (4-Fluorfenyl) -2- (2-fenylaminoethyl) thio-6- (4-pyridyl)
-4(3H)-pyrimidinon: MS (m/z): 419,0 (M+H)+; C23H19FN4OS požadováno 418,5. -H-NMR (DMSO-dg): d 13,20 (bs, 0,8H), 8,48,
7,22 (2m, vždy 2H, Pyrid.), 7,16, 7,10 (2m, vždy 2H, PhF),
6,89 (t, 2H, Ph), 6,54 (d, 2H, Ph), 6,48 (t, IH, Ph), 5,90 (bs, 0,6H, NH), 3,43-3,25 (m, 2CH2).
·· ···· ····
- 115 R1
Příklad 6
Obecný postup přípravy 2-N substituovaných 2-amino-5- (4- fluorfenyl) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinonů
Stupeň A. 5-(4-Fluorfenyl)-2-methylthio-6- (4-pyridyl) -4(3H)-pyrimidinon:
Methyljodid (90 ml, 1,44 mmol) se přidá po kapkách při teplotě ledové lázně k míchané směsi 5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-2-thiouracilu (430 mg, 1,44 mmol) a uhličitanu draselného (198 mg, 1,43 mmol) v N,N-dimethylformamidu (13 ml) . Po 4 0 minutách se směs odpaří a surový produkt se čistí mžikovou chromatografíí na silikagelu (hexan-aceton = 2:1, l-.l, 1:2) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka. MS (m/z): 314,2 (M+H)+; ci6Hi2FN30S požadováno 313,3. 1H-NMR (DMSO-dg): d 13,10 (bs), 8,47, 7,22 (2m, vždy 2H, Pyrid.), 7,16, 7,10 (2m, vždy 2H, PhF), 2,56 (s, 3H, CH3).
Stupeň B. Obecný postup:
···· • · t«
Směs 5-(4-fluorfenyl)-2-methylthio-6 -(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu (100 mg, 0,32 mmol) a aminu HNR^r21 (i mmol) se zahřívá na 180 °C po dobu 2 hodin. Vzniklý produkt se čistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu (hexan-aceton nebo methanol-dichlormethan nebo dichlormethan-methanol-konc. hydroxid amonný) a získá se požadovaná sloučenina.
Následující sloučeniny se připraví za použití obecného postupu uvedeném shora a vhodného aminu·.
6-1 2-(2-(2-Chlorfenyl)ethylamino)-5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: MS (m/z): 421,2 (M+H)+; C23H18C1FN4° Požadováno 420,9. 1H-NMR (DMSO-dg): d 11,24 (bs), 8,44, 7,16 (2m, vždy 2H, Pyrid.), 7,43, 7,38 (2dd, vždy IH, PhCl), 7,30, 7,26 (2dt, vždy IH, PhCl), 7,10-7,00 (m, 2H, PhF), 6,74 (bs, IH, NH); 3,60 (q, 2H, CH2), 3,03 (t, 2H, ch2) .
6-2 5-(4-Fluorfenyl)-2-((3-fenylpropyl)amino)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: MS (m/z): 401,2 (M+H)+;
C24H21FN4° požadováno 400,5. 1H-NMR (DMSO-dg): d 11,16 (bs), 8,44, 7,14 (2m, vždy 2H, Pyrid.), 7,32-7,01 (m, 9H, Ph,
PhF), 6,7 (bs, NH), 3,36 (q, 2H, CH2N), 2,67 (t, 2H, CH2Ph),
1,89 (m, 2H, CH2).
• · » · * ·
99
9 9 9
9 9 9
999 9 9 9 • ·
9 9 9
- 117 6-3 5-(4-Fluorfenyl)-2-((l-methyl-3-fenylpropyl)amino)-6-(4
-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: Reakce vyžduje 15 hodin při 180 °C. MS (m/z): 415,0 (M+H)+; £25Η23ΡΝ4θ požadováno 414,5. -'H-NMR (CDC13) : d 8,48 (m, 2H, Pyrid.), 7,28-7,08 (m, 9H, Pyrid., Ph, PhF), 6,94 (m, 2H, PhF), 5,67 (bs, IH, NH),
4,08 (m, IH, CHCHg), 2,61 (t, 2H, CH2Ph), 1,67 (m, 2H, CH2), 1,08 (d, 3H, CH3).
6-4 5-(4-Fluorfenyl)-2-((3-imidazolylpropyl)amino)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: MS (m/z): 391,0 (M+H)+; C21H19FN6° požadováno 390,4. ^-H-NMR (DMSO-dg): d 11,24 (bs) , 8,42, 7,12 (2m, vždy 2H, Pyrid.), 7,62, 7,18 (2s, vždy IH, Imid.), 7,08-6,99 (m, 4H, PhF), 6,88 (ε, IH, Imid.), 4,02 (t, 2H, CH2N), 3,28 (překryto signálem vody, CH2NH), 2,00 (m, 2H, CH) .
6-5 Hydrochlorid 2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu: Reakce se provede při 170 °C po dobu 7 hodin. MS (m/z): 416,1 (M+H)+; C26H22FN5° požadováno 415,5.
4· 4444 • · 4 4
4 4 9
4449 4 · • 4 4 4 9
4 4 4
449 4 49 94
44
9 4 9 4 « · · « · • · »44 494
4 4
4 4 4 4
- 118 Příklad 7
5- (4 -Fluor fenyl) -2-hydrazino-6 - (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinon
Směs 5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-2-thiouracilu (500 mg, 1,66 mmol) a hydrazinhydrátu (800 ml, cca 14 mmol) se zahřívá na 120 °C po dobu 60 minut. Směs se odpaří a reakční produkt se rekrystaluje z horkého methanolu a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 298,0 (M+H)+;
C15H12FN5° Požadováno 297,3. ^-H-NMR (DMSO-dg): d 8,41, 7,12 (2m, vždy 2H, Pyrid.), 7,05, 7,00 (2m, 7,00 (2m, vždy 2H,
PhF) .
R1 = NH-NH2
Příklad 8
Obecný postup přípravy 5-aryl-2, 6-dipyridyl- (3H) -pyrimidinonů
8-1
• 9 ····
8-4
N
119 • Β · · ·
9 9 9 ·
CN F· +
N
N
Tyto sloučeniny se připraví podle postupu popsaném v literatuře (Kabbe, shora, patent DE 1271116 (1968)) následovně:
Míchaná směs ethylfenylacetátu (3,13 mmol), kyanopyridinu (6,24 mmol) a methoxidu sodného (3,5 mmol) v n-butanolu (1,2 ml) se zahřívá při teplotě 110 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se koncentruje a rozpustí se ve vodě (4 ml) a následuje přidání vodného nasyceného chloridu amonného (2 ml) . Sraženina se filtruje a rekrystaluje se z horkého methanolu.
Za použití tohoto postupu a příslušných výchozích materiálů se připraví následující sloučeniny:
8-1 5-Fenyl-2,6-bis-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon: MS (m/z) 327,2 (M+H)+; C2qH14N40 požadováno 326,4. ^H-NMR (DMSO-dg): d 8,78, 8,47, 8,13 (3m, vždy2H, Pyrid.), 7,40-7,14 (m, 7H, Ph,
8-2 5-(4-Fluorfenyl)-2,6-bis-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon:
MS (m/z): 345,2 (M+H)+; C20H13FN4O požadováno 344,4. ^H-NMR (DMSO-dg): d 8,80, 8,49, 8,13 (3m, vždy 2H, Pyrid.),
7,40-7,08 (m, 6H, PhF, Pyrid.).
8-3 2,5,6-Tris-(4-pyridyl)-4 (3H)-pyrimidinon se připraví podle obecného postupu reakcí ethyl 4-pyridylacetátu a
4-kyanopyridinu v přítomnosti methoxidu sodného. MS (m/z):
328,2 (M+H)+; Cl9H13N5O požadováno 327,4 1H-NMR (DMSO-dg):
8,65, 8,45,.8,35, 8,18, 7,25, 7,13 (6m, vždy2H, Pyrid.).
• ·· ·
120
8-4 5-(4-Fluorfenyl)-2,6-bis-(3-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: MS (m/z): 345,2 (M+H)+; C2qHi2FN4O požadováno 344,4 2H-NMR
Příklad 9
3- (3-Trimethylsilyl-2-propinyl) - 5- (4-fluorfenyl) -2-methylthio-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinon
TMS
Příprava sloučeniny uvedené v názvu se provede stejným způsobem jako 3-ethyl-5-(4-fluorfenyl)-2-methylthio-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu s následujícím nahrazením: 3-brom-l-(trimethylsilyl)-1-propin se použije místo ethylbromidu.
Příklad 10
6- (4-Fluorfenyl) -2-methyl-l- (3-fenylpropyl) - 7 -pyr idin-4-yl-lH-imidazo (1,2-a)pyrimidin-5-on
Ph
Čistá směs 3-(3-trimethylsilyl-2-propinyl)-5-(4-fluorfenyl)-2-methylthio-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu (50 mg, 0,12 mmol) a 3-fenyl-1-propylaminu (67 mg, 0,47 mmol) se zahřívá'na 190 °C po dobu 17 hodin. Po ochlazení na 23 °C se reakční směs přímo čistí mžikovou chromatografii (gradient 1%
- 121 MeOH:CHCl3, potom 2%, potom 3%) a získá se žádaný produkt: MS (m/z) 439 (M+H)+.
Příklad 11
6- (4-Fluorf enyl) -2-methyl -1 -benzyl - 7-pyridin-4 -yl -IH-imidazo-
Příprava sloučeniny uvedené v názvu se provede stejným způsobem jako u 6-(4-fluorfenyl)-2-methyl-l-(3-fenylpropyl)-7-pyridin-4-yl-lH-imidazo(1,2-a)pyrimidin-5-onu s následujícím nahrazením: 3-feny1-1-propylamin se nahradí benzylaminem; MS (m/z): 411 (M+H)+.
Příklad 12
Obecný postup přípravy 6-substituovaných 3-fenyl-4-(4-pyri dyl) -2 (IH) - pyr i don u
Stupeň A. Obecný postup přípravy l-aryl-3-(4-pyridyl)-2-propen-l-onu
Při teplotě ledové lázně se' smíchá piperidin (206 ml), kyselina octová (206 ml) a 4-pyridinkarboxaldehyd (1,6 ml,
16,6 mmol). Potom se přidá při teplotě místnosti acetofenon (12,0 mmol). a směs se zahřívá na 130 °C po dobu 1,5 hodiny.
Reakční směs se zředí dichlormethanem, promyje se vodným • · · · ··· ·· · ···· ···· ·· · ···· • · · · ·· · ······ • · · · · · · ······ ·· · ·· · ·
- 122 hydrogenuhličitaném sodným a vodou a následuje sušení a odpaření. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (hexan-aceton = 3:1).
Podle tohoto postupu se připraví následující sloučeniny za použití příslušného acetofenonového derivátu:
1-Fenyl-3 -(4-pyridyl)-2-propen-1-on: MS (m/z): 210,1 (M+H)+; C14H11NO požadováno 209,3.
1-(4-Methylfenyl)-3-(4-pyridyl)-2-propen-1-on: MS (m/z):
224,2 (M+H)+; C15H13NO požadováno 223,3.
1-(4-Ethylfenyl)-3-(4-pyridyl)-2-propen-1-on: MS (m/z):
237.8 (M+H)+; ^χθΗ-^ΝΟ požadováno 237,3.
1-(4-Isopropylfenyl)-3-(4-pyridyl)-2-propen-l-on: MS (m/z):
252,0 (M+H)+; C17H17NO požadováno 251,3.
1-(2-Methylfenyl)-3-(4-pyridyl)-3-propen-1-on: MS (m/z):
223.8 (M+H)+; C15H13NO požadováno 223,3.
1-(2,4-Dimethylfenyl)-3-(4-pyridyl)-2-propen-l-on: MS (m/z): 238,0 (M+H) + ; CjgH-^gNO požadováno 237,3.
1-(2-Methoxyfenyl)-3-(4-pyridyl)-2-propen-l-on: MS (m/z):
240,0 (M+H)+; C15H13NO2 požadováno 239,3.
1-(4-Chlorfenyl)-3-(4-pyridyl)-2-propen-l-on: MS (m/z):
244,0 (M+H)+; C14H10C1NO požadováno 243,7.
1-(4-Kyanofenyl)-3-(4-pyridyl)-2-propen-l-on: MS (m/z):
235,1 (M+H)+; C15H1qN2O požadováno 234,3.
1-(a-Naftyl)-3-(4-pyridyl)-2-propen-l-on: MS (m/z):
260,0 (M+H)+; ClgH13NO požadováno 259,3.
1,3-Bis-(4-pyridyl)-2-propen-l-on: MS (m/z): 211,0 (M+H)+; C13H10N2° požadováno 210,2.
3-(4-pyridyl-1-(2-thienyl)-2-propen-l-on: MS (m/z): 216,0 (M+H)+ C12H9NOS požadováno 215,3.
1-(2-Furyl-3-(4-pyridyl-2-propen-1-on: MS (m/z): 200,0 (M+H)+; Ci2H9NO2 požadováno 199,2.
1-Cyklohexyl-3-(4-pyridyl-2-propen-l-on se připraví stejným způsobem za použití acetylcyklohexanu: MS (m/z): 216,2 (M+H)+; C14H17NO požadováno 215,3.
l-terc.Butyl-3-(4-pyridyl)-2-propen-l-on: Směs 3,3-dimethyl-
- 123 -2-butanonu (2,5 ml, 20,0 mmol), 4-pyridinkarboxaldehydu (2,15 ml, 22,3 mmol), ethanolu (7,6 ml) a 4,5% vodného hydroxidu sodného (4,6 ml) se udržuje při teplotě místnosti 12 hodin. Směs se zředí dichlormethanem, promyje se vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, suší se a odpaří. Následná sloupcová chrornatografie (hexan - ethylacetát = 3-. 1) poskytne sloučeninu uvedenou v názvu. MS (m/z): 190,4 (M+H) + -· C12H15N0 požadováno 189,3.
Stupeň B. Obecný postup přípravy 6-substituovaných 3-fenyl-4-(4-pyridyl)-2(1H)-pyridonů
Sodík (40 mg, 1,74 mmol) se rozpustí v míchané směsi fenylacetamidu (880 mg, 6,51 mmol) a ethanolu (5 ml). Pokud to rozpustnost umožní, 1-substituovaný 3-(4-pyridyl)-2-propen -1-on (5,4 mmol) se přidá po částech jako ethanolický roztok (20 ml) k refluxujíčímu fenylacetamidovému roztoku nebo se přidá při teplotě místnosti jako pevná látka. Směs se udržuje pod refluxem po dobu 1,5 hodiny a potom se nechá dosáhnout teploty místnosti. Přidá se 2N kyselina chlorovodíková k úpravě pH na hodnotu 5 a následuje přidání několika ml vody. Produkt, který krystaluje z této směsi se filtruje, promyje se následně ethanolem, vodou, ethanolem a rekrystaluje z methanolu. Jestliže produkt nekrystaluje z reakční směsi po přidání kyseliny chlorovodíkové, směs se odpaří a zbytek se převede do dichlormethanu. Organický roztok se promyje vodou, suší se a odpaří. Vzniklý produkt krystaluje z horkého acetonu a rekrystaluje z methanolu.
Následující sloučeniny se připraví podle tohoto
124 • ···· ··«··« ·· ·· ··· · · · ···· postupu za použití 2-(4-pyridyl)-2-propen-1-onových popsaných v příkladu 12.a:
12-1 3,6-Difenyl-4-(4-pyridyl)-2(IH)-pyridon: MS (m/z): 325,4 (M+H)+; C22H16N2O požadováno 324,4. 1H-NMR (DMSO-dg): d 8,63 (m, 2H, Pyrid.), 7,86 (m, 2H) , 7,58-7,45, 7,29-7,08 (2m) .
12-2 6-(4-Methylfenyl)-3-fenyl-4-(4-pyridyl)-2(IH)-pyridon:
MS (m/z): 339,2 (M+H)+; Ο23Η1θΝ2Ο požadováno 338,4. 1H-NMR (DMSO-dg): d 8,44 (m, 2H, Pyrid.), 7,79 (d, 2H) , 7,32 (d,
2H), 7,26-7,01 (m, 7H, Ph, Pyrid.), 6,67 (bs, IH).
12-3 6-(4-Ethylfenyl)-3-fenyl-4-(4-pyridyl)-2(IH)-pyridon: MS (m/z): 353,0 (M+H)+; Ο24Η2θΝ2Ο požadováno 352,4. 1H-NMR (DMSO-dg): d 8,42 (m, 2H, Pyrid.), 7,79 (d, 2H), 7,33 (d,
2H), 7,24-7,06 (m, 7H, Ph, Pyrid.), 6,65 (bs, IH, CH=), 2,66 (q, 2H, CH2), 1,21 (t, 3H, CH3).
12-4 6-(4-Isopropylfenyl)-3-fenyl-4-(4-pyridyl)-2(IH)-pyridon
MS (m/z): 367,0 (M+H)+; C2gH22N2O požadováno 366,5. 1H-NMR (DMSO-dg): d 8,45 (m, 2H, Pyrid.), 7,82 (d, 2H) , 7,39 (d,
2H), 7,28-7,10 (m, 7H, Ph, Pyrid.), 6,67 (bs, IH, CH=), 2,98 (m, IH, CH(CH3)2), 1,27, 1,25 (2s, vždy3H, 2CH3).
• V ·· · ·
- 125 R1 = H3Ch3c
12-5 6-(2-Methylfenyl)-3-fenyl-4-(4-pyridyl)-2(IH)-pyridon:
MS (m/z): 339,2 (M+H)+; C23H18N2® požadováno 338,4. 1H-NMR (DMSO-dg): d 8,40 (m, 2H, Pyrid.), 7,45-7,09 (m, 11H, Ph, Pyrid.), 6,21 (bs, IH, CH=), 2,39 (s, 3H, CH3).
R1
12-6 6- (2,4-Dimethylfenyl)-3-fenyl-4-(4-pyridyl)-2(IH)-pyridon
MS (m/z): 353,0 (M+H)+; C24H20N2O požadováno 352,4. 1H-NMR (DMSO-dg): d 8,42 (m, 2H, Pyrid.), 7,29 (d, IH), 7,23-7,06 (m, 9H, Ph, Pyrid.), 6,17 (bs, IH, CH=), 2,34, 2,31 (2s, vždy 3H, 2CH3).
12-7 6-(2-Methoxyfenyl)-3-fenyl-4-(4-pyridyl)-2(IH)-pyridon:
MS (m/z): 355,0 (M+H)+; C23H18N2^2 P°žadováno 354,4. 1H-NMR (DMSO-dg): d 8,41 (m, 2H, Pyrid.), 7,49 (bd, IH), 7,44 (m,
IH), 7,24-7,06 (m, 8H, Ph, Pyrid.), 7,02 (dt, IH), 6,32 (bs, IH, CH=), 3,82 (s, 3H, CH3).
12-8 6-(4-Chlorfenyl)-3-fenyl-4-(4-pyridyl)-2(IH)-pyridon:
• · • · ·
126
MS (m/z): 359,2 (M+H)+; C22H15<“‘I'N2O požadováno 358,8. 1H-NMR (DMSO-dg): d 8,42 (m, 2H, Pyrid.), 7,93 (bd, 2H), 7,54 (m, 2H) , 7,26-7,08 (m, 7H, Ph, Pyrid.), 6,80 (bs, IH, CH=) .
12-9 6-(4-Kyanofenyl)-3-fenyl-4-(4-pyridyl)-2(IH)-pyridon:
MS (m/z): 350,2 (M+H) + ; C23H15N3O požadováno 349,4. -^H-NMR (DMSO-dg): d 8,45 (m, 2H, Pyrid.), 8,16 (bd, 2H), 7,98 (d, 2H) , 7,32-7,00 (m, 8H, Ph, Pyrid., CH=) .
NC
12-10 6-(a-Naftyl)-3-fenyl-4-(4-pyridyl)-2(IH)-pyridon:
MS (m/z): 375,0 (M+H)+; C2gHlgN2O požadováno 374,5. ^dí-lSIMR (DMSO-dg): d 8,38 (m, 2H, Pyrid.), 8,06-7,98 (m, 3H), 7,67 (dd, IH), 7,62-7,54 (m, 3H), 7,25-7,11 (m, 7H, Ph, Pyrid.), 6,38 (bs, IH, CH=).
12-11 3-Fenyl-4,6-bis-(4-pyridyl)-2(IH)-pyridon:
MS (m/z): 326,0 (M+H)+; C21H15N3O požadováno 325,4. 1H-NMR (DMSO-dg): d 8,69, 8,43 (2m, vždy 2H, Pyrid.), 7,92 (bs, 2H) 7,28-7,05 (m, 8H).
R1 = (Γ • · ·
- 127 12-12 3-Fenyl-4-(4-pyridyl)-6-(2-thienyl)-2(IH)-pyridon:
MS (m/z): 331,0 (M+H)+; C2qH14N2OS požadováno 330,4. 1H-NMR (DMSO-dg): d 8,44 (m, 2H, Pyrid.), 7,90, 7,70 (2bd, vždy IH)
7,28-7,08 (m, 9H).
12-13 6-(2-Furyl)-3-fenyl-4-(4-pyridyl)-2(IH)-pyridon: MS (m/z): 315,0 (M+H)+; C20H14N2°2 požadováno 314,4. 1H-NMR (DMSO-dg): d 8,44 (m, 2Η, Pyrid.), 7,90 (s, IH), 7,43 (bs, IH) , 7,27-7,08 (m, 7Η, Ph, Pyrid.), 6,71 (m, 2Η) .
12-14 6-Cyklohexyl-3-fenyl-4-(4-pyridyl)-2(IH)-pyridon: MS (m/z): 331,2 (M+H) +; C22H22N2O požadováno 330,4. -'-H-NMR (DMSO-dg): d 8,40 (m, 2H, Pyrid.), 7,22-7,13, 7,10-7,03 (2m, 7H, Ph, Pyrid.), 6,04 (bs, IH, CH=), 1,95-1,15 (m, 11H, cyklohex.).
k = Cr
12-15 6-terc.Butyl-3-fenyl-4-(4-pyridyl)-2(IH)-pyridon: MS (m/z): 305,0 (M+H)+; C2qH2qN2O požadováno 304,4. 1H-NMR (DMSO-dg): d 8,39 (m, 2H, Pyrid.), 7,20-7,12, 7,10-7,02 (2m, 7H, Ph, Pyrid.), 6,02 (bs, IH, CH=), 1,31 (s, 9H, 3CH3).
R1 = (CH3)3CPříklad 13 • · · • · · ·
128
Postup přípravy (S)-1,2-benzylethylendiaminu
NH2 (S)-1,2-Benzylethylendiamin: Diamin se připraví podle literatury (H. Brunner, P. Hankofer, U. Holzinger, B.
Treittinger a H. Schoenenberger, Eur. J. Med. Chem. 25, 35-44 (1990)) redukcí amidu L-fenylalaninu lithiumaluminiumhydridem (R)-enantiomer se připraví stejným způsobem z amidu
D-fenylalaninu.
Příklad 14
Postup přípravy 2- (((S)-2-acetamido-3-f enylpropyl)-amino)-5- (4-fluorfenyl) -3-methyl - 6 - (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinonu
2-(((S)-2-Acetamido-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: Roztok 2-( ( (S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu (25 mg, 0,058 mmol) a anhydridu kyseliny octové (200 ml) v methanolu (2 ml) se udržuje při teplotě místnosti 1 hodinu. Odpařením a chromatografií vzniklého produktu na sloupci silikagelu (10% methanol/dichlormethan) se získá sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 472,3 (M+H)+; C27H2gFN5O2 požadováno 471,5.
Příklad 15
Postup přípravy hydrochloridu 5- (4-fluorfenyl) -2- (((S) -2-N* · • · «
- 129 -isopropylamino-3 -fenylpropyl) amino) -3-methyl-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinonu
Hydrochiorid 5-(4-fluorfenyl)-2-(((S)-2-N-isopropylamino-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-(3H)-pyrimidinonu; Triacetoxyborohydrid sodný (23 mg, 0,109 mmol) se přidá k míchané směsi hydrochloridu 2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-(3H)-pyrimidinonu (50 mg, 0,107 mmol), triethylaminu (15 ml, 0,108 mmol) a acetonu (7,9 ml, 0,108 mmol) v 1,2-dichlorethanu (0,8 ml). Po 4 hodinách se reakční směs ochladí přidáním nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného a následuje extrakce s dichlormethanem, sušení organického roztoku a odpaření. Chrornatografii na sloupci silikagelu (10% methanol/chloroform) se získá sloučenina uvedená v názvu jako volná báze, která se konvertuje na monohydrochlorid přidáním 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (21 mml, 0,08 mmol) k jejímu methanolickému roztoku (1 ml) a následným odpařením. MS (m/z): 472,1 (M+H)+; C2gH3QFNgO požadováno 471,6 (volná báze).
Příklad 16
Postup přípravy hydrochloridu 5- (4-fluorfenyl)-2-(((S)-2-N- cyklohexyl amino-3-f enylpropyl) amino) -3-methyl-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinonu *» ·»
Hydrochlorid 5-(4-fluorfenyl)-2-(((S)-2-N-cyklohexylamino-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-6 - (4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu S využitím cyklohexanonu se 5-(4-fluorfenyl)-2-(((S)-2-N-cyklohexylamino-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon připraví stejným způsobem jako 5-(4-fluorfenyl)-2-(((S)-2-N-isopropylamino-3-fenylpropyl)amino) -3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: MS (m/z): 511,6 (M)+; C31H34FN5O požadováno 511,6 (volná báze).
Přklad 17
Postup přípravy hydrochloridu 2- (((S) -2-N-n-butylamino-3-f enylpropyl) amino) -5- (4-fluorfenyl) -3-methyl-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrmidinonu
Hydrochlorid 2-(((S)-2-N-n-butylamino-3-fenylpropyl)amino) -5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrmidinonu: Triacetoxyborohydrid sodný (28 mg, 0,13 mmol) se přidá k míchané směsi 2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrmidinonu (41 mg, 0,095 mmol) a butyraldehydu (8,5 ml, 0,094 mmol) v ··· » *· 4444 • 4 ·* • 4 4 · · · · • «44 444 • Λ
4 44
4* * · 4 • · ♦ · · 4 • >4444 • · 4 4 4
444 444 «* t
- 131 1,2-dichlorethanu (0,8 ml). Po 2 hodinách se reakční směs ochladí přidáním nasycenho vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a následuje extrakce dichlormethanem, sušení organického roztoku a odpaření. Chromatografii na sloupci silikagelu (5% methanol/chloroform) se získá sloučenina uvedená v názvu jako volná báze, která se převede na monohydrochlorid přidáním 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (12 mml, 0,048 mmol) k jejímu methanolickmu roztoku (1 ml) a následným odpařením. MS (m/z) : 486,2 (M+H)+; C29H32FN5O požadováno 485,6 (volná báze).
Příklad 18
Postup přípravy
(S) -2-N, N-dimethylamino-3 - fenylpropylaminu
(S)-2-N,N-Dimethylamino-3-fenylpropylamin: Triacetoxyhydrid sodný (13,0 g, 61,3 mmol) se přidá k míchané směsi amidu fenylalaninu (3,6 g, 21,9 mmol) a 37% roztoku formaldehydu (4,4 ml, 58,7 mmol) v 1,2-dichlorethanu (77 ml). Po míchání po 2 hodiny se reakční směs ochladí přidáním do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po přidání pelet hydroxidu draselného následuje extrakce dichlormethanem, sušení organického roztoku a odpaření. Vzniklý (S)-2-N,N-dimethylamino-3-fenylformaldehyd se redukuje lithiumaluminiumhydridem podle literatury (H. Brunner, P.
Hankofer, U. Holzinger, B. Treittinger a H. Schoenenberger,
Eur. J. Med. Chem. 25, 35-44, (1990)) a získá se sloučenina uvedená v názvu.
Příklad 19
132
Postup přípravy hydrochloridu 2- (((S) -2-N,N-dimethylamino-3- fenylpropyl) amino) -5- (4-f luorf enyl-3-methyl-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinonu
Stupeň A. 5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-2-methylsulfonyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: Směs 5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-2-methylthio-6-(4-pyridyl)-4 (3H)-pyrimidinonu (400 mg, 1,22 mmol) a OxonuR (peroxymonosulfát draselný, 2,3 g, 3,74 mmol) v methanolu (100 ml) a vodě (45 ml) se míchá 13 hodin. Rozpouštědlo se koncentruje na přibližně 50 ml a následuje extrakce dichlormethanem, sušení organického roztoku a odpaření. Vzniklá pevná bílá látka se použije bez dalšího čištění v dalším stupni.
Stupeň B. Hydrochlorid 2-(((S)-2-N,N-dimethylamino-3-fenylpropyl) amino) - 5- (4-fluorfenyl-3-methyl-6- (4-pyridyl) -4(3H)-pyrimidinonu: Směs surového 5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-2-methylsulfonyl-6-(4-pyridyl)-4 (3H) -pyrimidinonu (430 mg, 1,19 mmol) a (S)-2-N,N-dimethylamino-3-fenylpropylaminu (600 mml, cca 3,4 mmol) se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a potom se krátce ohřeje na 50 °C. Sloupcová chromatografie na silikagelu (3-5% methanol/chloroform) poskytuje sloučeninu uvedenou v názvu jako volnou bázi, která se převede na monohydrochlorid přidáním 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (160 mml, 0,64 mmol) do jejího methanolického roztoku (4 ml) a následuje odpaření. MS (m/z): 458,0 (M+H)+; C27H28FN5O požadováno 457,5 (volná báze).
• · · ·
- 133 Příklad 20
5-(4-fluorfenyl)-6- (4- (2-acetamido) pyridyl)-2-thioalkyl-4 (3H) -pyrimidinony
Stupeň A. Ethyl 2-(4-fluorfenyl)-3-oxo-3-(4-(2-acetamido)pyridyl))propionát:
Roztok 2-chlorisonikotinové kyseliny (25,0 g, 0,16 mol) v 65 ml koncentrovaného hydroxidu amonného se zahřívá na 205 °C v ocelové bombě po dobu 72 hodin. Po ochlazení na 23 °C se roztok okyselí na pH 1 použitím 6N HCI a následně se filtruje k odstranění nezreagovaného výchozího materiálu. Roztok se koncentruje na jednu čtvrtinu původního objemu (přibližně 200 ml) ve vakuu a opatrně se upraví pH na hodnotu 6 za použití 1 N NaOH. Zakalený roztok se uchová při 0 °C po dobu 20 hodin a požadovaná 2-aminoisonikotinová kyselina se odfltruje. K suspenzi 2-aminoisonikotinové kyseliny v ethanolu (600 ml) se přidá 47,1 ml 4 N bezvodé HCI v dioxanu. Po zahřívání při teplotě refluxu po dobu 20 hodin se přidá dalších 47,1 ml 4 N bezvodé HCI v dioxanu a reakční směs se zahřívá při teplotě refluxu dalších 20 hodin. Koncentrace s proudem dusíku v digestoři byla následovaná další koncentrací ve vakuu a zbývající pevná látka se zředila nasyceným hydrogenuhličitanem (2 00 ml) , extrahovala se ethylacetátem (2 x 200 ml) a sušila se (Na2SO4). Po koncentraci ve vakuu se získá žádaný 2-aminoisonikotinát. K roztoku ethyl 2-aminoisonikotinové kyseliny v pyridinu (45 ml) se při teplotě 0 °C pod atmosférou argonu přidá po kapkách během 5 minut acetylchlorid. Po 2 hodinách při 0 °C se reakční směs vlije do 300 g ledu, extrahuje se ethylacetátem (2 x 300 ml), promyje se vodou (2 x 100 ml) a solankou (2 x 100 ml) a suší se (NaS04). Po koncentraci ve vakuu se zbytek čistí mžikovou chromatografii (gradient ethylacetát : hexanu 1:4 a potom ethylacetát : hexanu 1:1) a získá se ethyl 2-acetamidoisonikotinát.
- 134 K roztoku diisopropylaminu (14,15 ml, 101 mmol) a THF (40 ml) se při -78 °C přidá po kapkách během 5 minut n-butyllithium (38,1 ml, 95 mmol). Po 10 minutách se přidá ethyl 4-fluorfenylacetát (17,3 g, 95 mmol) ve 40 ml suchého THF. Po 10 minutách se přidá ethyl 2-acetamidoisonikotinát (6,0 g, 2 9 mmol) v 20 ml suchého THF. Reakční směs se nechá ohřát přes noc na teplotu 23 °C a potom se přidá v jedné dávce kyselina octová (95 mmol). Reakční směs se koncentruje ve vakuu, potom se opakovaně rozdělí mezi nasycený hydrogenuhličitan (200 ml) a ether (300 ml) , spojené hydrogenuhličitanové vrstvy se neutralizují 10% kyselinou citrónovou a extrahují se ethylacetátem (2 x 300 ml) . Organické vrstvy se suší (Na2SO4), koncentrují se ve vakuu a získá se ethyl 2-(4-fluorfenyl)-3-oxo-3-(4-(2-acetamido)pyridyl)propionát.
Stupeň B. 5-(4-Fluorfenyl)-6-(4-(2-acetamido)pyridyl) )-2-thiouracil:
Ethyl 2-(4-fluorfenyl)-3-oxo-3-(4-(2-acetamido) pyridyl)propionát (1,3 g, 3,78 mmol) a thiomočovina (863 mg, 11,3 mmol) se suspendují v bezvodém p-xylenu (15 ml) za velmi intenzivního míchání. Ke směsi se přidá pyridinium p-toluensulfonát (38 mg) a směs se zahřívá pod refluxem 12 až 16 hodin za použití Dean-Starkovy aparatury s kontinuálním odstraňováním vody (0,1 ml) . Reakční směs se ochladí a tmavě hnědá pevná látka se filtruje za použití Buchnerovy nálevky. Sebraná pevná látka se suspenduje v acetonu (25 ml) a filtruje se. Acetonový promývaci produkt obsahuje stopy thiomočoviny, které se odstraní triturací s horkou vodou (20 až 30 ml). Produkt se filtruje a suší se na vzduchu a následuje azeotropování s toluenem.
Příklad 21
Postup přípravy (S)-2-N-ethylamino-3-fenylpropylaminu •Φ AAAA
A A A A ► A A · » A A A
A · · AAA A ·
A A A *
- 135 -
(S)-2-N-Ethylamino-3-fenylpropylamin: Anhydrid kyseliny octové (1,2 ml, 12,7 mmol) se přidá za míchání k roztoku amidu L-fenylalaninu (1,0 g, 6,10 mmol) v methanolu (25 ml). Po 1,5 hodině při teplotě místnosti se směs odpaří a následuje sušení ve vakuu. Vzniklý amid L-N-ethylfenylalaninu (6,1 mmol) se redukuje při teplotě 55 °C po dobu 4 hodin aluminiumhydridem (570 mg, 15,0 mmol) v tetrahydrofuranu (65 ml). Reakční směs se vlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a následuje extrakce dichlormethanem a sušení a odpařeni. Sloupcová chromatografie na silikagelu (chloroform : methanol : triethylamin = 90:7:3) poskytuje amin jako nažloutlý olej. MS (m/z): 179,1 (M+H)+; c11H18n2 P°žadováno 178,3.
Příklad 22
Postup přípravy 2-amino-2 -methyl-3 -fenylpropylaminu
NH,
2-Amino-2-methyl-3-fenylpropylamin: Roztok komerčně dostupného methylesteru D,L-a-methylfenylalaninu (5,0 g, 25,7 mmol) ve vodném 28% hydroxidu amonném (50 ml) se udržuje při teplotě místnosti po dobu 3 dnů. Vzniklá bílá sraženina amidu D,L-a-methylfenylalaninu se filtruje a suší (2,5 g). Tento materiál (2,0 g, 11,22 mmol) se redukuje lithiumaluminiumhydridem (1,3 g, 34,26 mmol) ve vroucím tetrahydrofuranu po dobu 24 hodin. Reakční směs se ochladí přidáním dekahydrátu
136 síranu sodného při teplotě ledové lázně. Soli se odfiltrují a následuje odpaření a získá se sloučenina uvedená v názvu jako olej. MS (m/z): 165,1 (m+H)+; C10H16N2 požadováno 164,2. Alternativní přípravu popsali M. Freiberger a R. B.
Hasbrouck, J. Am. Chem. Soc. 82, 696-698 (1960) .
Příklad 23
Postup přípravy 2-methyl-3-fenylpropylaminu
2-Methyl-3-fenylpropylamin: Směs komerčně dostupného
2-methyl-3-fenylpropylamidu (4,32 g, 26,5 mmol) a lithiumaluminiumhydridu (1,3 g, 34,3 mmol) v tetrahydrofuranu (184 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Směs se vlije do vodného nasyceného roztoku síranu sodného a extrahuje se dichlormethanem a následuje sušení organického roztoku a odpaření a získá se amin jako olej. Další přípravy uvedl například Dornoww a Fust, Chem. Ber. 87, 984 (1954) .
Příklad 24
Postup přípravy hydrochloridu 5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-2- ((2 -me thyl - 3 - fenylpropyl) amino) - 6- (4 -pyri dyl) -4 (3H) -pyrimi dinonu
CH3 • · · • ·
- 137 Hydrochlorid 5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-2-((2-methyl-3-fenylpropyl)amino)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu: Směs surového 5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-2-methylsulfonyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu (520 mg, 1,45 mmol) a 2-methyl-3-fenylpropylaminu (1,5 g, 10,1 mmol) se zahřívá při 50 °C po dobu 30 minut. Sloupcová chromatografie na silikagelu (2-5% methanol/dichlormethan; hexan-aceton = 2:1) poskytne sloučeninu uvedenou v názvu. MS (m/z): 429,4 (M+H)+; C2gH25FN4O požadováno 428,5 (volná báze).
Příklad 25
Postup přípravy 1 -fenyl-1,3-propandiaminu
1-Fenyl-1,3-propandiamin: 3-Fenyl-3-aminopropionová kyselina (S. G. Cohen a S. Y. Weinstein, J. Am. Chem. Soc. 86,
725-728, 1964) se převede do 1-fenyl-1,3-propandiaminu jak je uvedeno v literatuře (M. Kojima a J. Fujita, Bull. Chem. Soc. Jpn. 55, 1454-1459 (1982)).
Analogicky se připraví 1-(2-fluorfenyl)-1,3-propandiamin,
1-(2-methylfenyl)-1,3-propandiamin a 1-(2-chlorfenyl)-1,3-propandiamin.
Příklad 26
Postup přípravy 3-ethyl-5- (4-fluorfenyl) -2-methylthio-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimdinonu
- 138 3-Ethyl-5- (4-fluorfenyl) -2-methylthio-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimdinon: Ethylbromid (600 ml, 8,03 mmol) se přidá při teplotě místnosti k míchané směsi 5-(4-fluorfenyl)-2-methylthio-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimdinonu (1,8 g, 5,97 mmol) a hydridu sodného (60% olejová suspenze, 320 mg, 8 mmol) v N,N-dimethylformamidu (60 ml) . Potom se po 2 a 3,5 hodinách přidá další ethylbromid (2 x 600 ml, 2 x 8,03 mmol). Po 8 hodinách se reakční směs neutralizuje kyselinou octovou a odpaří se. Zbytek se převede do dichlorméthanu, organický roztok se promyje vodou, suší se a odpaří. Mžikovou chromatografii na silikagelu (hexan-aceton =3:1, 2:1) se získá druhá hlavní frakce sloučeniny uvedené v názvu jako pevná látka.
Příklad 27
Postup přípravy 3-ethyl-5-(4-fluorfenyl) -2-methylsulfonyl-6 - (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinonu
3-Ethyl-5- (4-fluorfenyl) -2-methylsulfonyl-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinonu: Směs 3-ethyl-5-(4-fluorfenyl)-2-methylthio-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu (300 mg, 0,88 mmol) a OxonuR (peroxymonosulfát draselný, 2,54 g, 4,14 mmol) v methanolu (71 ml) a vodě (33 ml) se míchá 14 hodin. Rozpouštědlo se koncentruje na přibližně 35 ml a následuje extrakce dichlormethanem, sušení a odpaření. Vzniklá bílá pevná látka se použije bez dalšího čištění v dalším stupni.
Příklad 28 • · ·
- 139 Postup přípravy hydrochloridu 2-( ( (S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino) -3-ethyl-5- (4-fluorfenyl) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinonu
Hydrochlorid 2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-3-ethyl-5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu: Směs 3-ethyl-5-(4-fluorfenyl)-2-methylthio-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu (150 mg, 0,44 mmol) a (S)-1,2-benzylethylendiaminu (200 ml, cca 1,3 mmol) se zahřívá na teplotu 190 °C po dobu 4,5 hodiny. Sloupcovou chromatografií na IatrobeadsR (chloroform : methanol : triethylamin = 90 : 7 : 3) se získá sloučenina uvedená v názvu jako volná báze, která se převede na krystalizující monohydrochlorid přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové (165 ml, 0,33 mmol) a methanolu (1,5 ml) . Filtrací se získá sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 444,0 (M+H)+; požadováno 443,5 (volná báze).
Příklad 29
Postup přípravy hydrochloridu 3-ethyl-5- (4-fluorfenyl) -2- ((2-methyl-3-fenylpropyl) amino) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) pyrimidinonu
Hydrochlorid 3-ethyl-5-(4-fluorfenyl)-2-((2-methyl-3-fenylpropyl) amino)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu: Směs surového 3-ethyl-5-(4-fluorfenyl)-2-methylsulfonyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu (320 mg, 0,89 mmol) a 2-methyl-3-fenylpropylaminu • · · · · ·
140 ·· (600 ml, cca 4 mmol) se zahřívá na 60 °C po dobu 2 hodin. Sloupcovou chromatografii na silikagelu (hexan-aceton = 2 :
1; 2-5% methanol/dichlormethan) se získá sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 443,2 (M+H)+; C27H27FN4O požadováno 442,5.
Přiklad 30
Postup přípravy 3-(2-methylfenyl)propylaminu
CH3
3-(2-Methylfenyl)propylamin: Diethyl kyanomethylfosfonát (5,0 ml, 30,9 mmol) se přidá pod argonem k míchané suspenzi hydridu sodného (60% olejová suspenze, 1,24 g, 31 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml). Po 30 minutách se přidá 2-methylbenzaldehyd (3,6 ml, 31,1 mmol) a míchání pokračuje 1 hodinu. Reakční směs se ochladí přidáním vody a extrahuje se dichlormethan a následuje sušení a odpaření organického roztoku. Sloupcovou chromatografii (hexan; hexan : ethylacetátu =3 : 1) se získá 2-(2-methylfenyl)akrylonitrii jako olej. Tento materiál (3,8 g), 10% palladium na uhlíku (3,8 g) a 12 N kyselina chlorovodíková (11,8 ml, 142 mmol) v methanolu (125 ml) se hydrogenuje vodíkem při atmosférickém tlaku po dobu 2 dnů. Katalyzátor se odstraní filtrací a rozpouštědlo se odpaří. Vzniklý materiál se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Vodná vrstva se alkalizuje 10 N hydroxidem sodným a extrahuje se dichlormethanem a následuje sušení a odpaření. Vzniklý materiál se čistí na silikagelové koloně (chloroform : methanol : triethylamin = 85 : 10 : 5) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako olej.
Příklad 31
Postup přípravy 2-amíno-3-(2-fluorfenyl)propylaminu
-·· • · • ·
- 141 -
Stupeň A. Methyl 2-amino-3-(2-fluorfenyl)propionát: 5 g (27,3 mmol) (D,L)-(2-fluorfenyl)alaninu se suspenduje v 50 ml methanolické HCI a míchá se při teplotě místnosti po dobu 3 dnů. reakční směs se koncentruje ve vakuu a suší se a získá se žlutý olej. MS (m/z): 198 (M+H) + ; C10H12FNO požadováno 197,2 .
Stupeň B. 2-Amino-3-(2-fluorfenyl)propionamid: Methyl
2-amino-3-(2-fluorfenyl)propionát se suspenduje v 50 ml 30% hydroxidu amonného a míchá se při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Směs se filtruje, promyje se studenou vodou a 2-amino-3-(2-fluorfenyl)propionamid se sebere jako bílá pevná látka.
MS (m/z): 183,1 (M+H)+; CgH-^F^O požadováno 182,2.
Stupeň C. 2-Amino-3-(2-fluorfényl)propylamin: 2-Amino-3-(2-fluorfenyl)propionamid se přidá opatrně pod argonem ke studené (5 °C) směsi LAH (1,0 g, 26,3 mmol) a 20 ml THF.
Reakční směs se zahřívá při teplotě refluxu 10 hodin. Reakční směs se ochladí na 5 °C a opatrně se zpracuje Na2SO4.10 H20. Vzniklá směs se míchá 18 hodin a potom se filtruje k odstranění pevných látek. Filtrát se koncentruje ve vakuu a získá se jantarový olej. MS (m/z): 169 (M+H)+; C9H13FN2 požadováno 168,19.
Příklad 32
Postup přípravy hydrochloridu 5- (4-fluorfenyl)-2-(((S) -2-N-glycylamino-3-fenylpropyl) amino) -3-methyl-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinonu
• ·
Hydrochlorid 5-(4-fluorfenyl)-2-(((S)-2-N-glycylamino-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu: Ethylchlorformiát (56,8 μΐ, 0,59 mmol) se přidá při teplotě ledové lázně k míchané směsi N-(terč.butoxykarbonyl)glycinu (104 mg, 0,59 mmol) a 4-methylmorfolinu (65,3 μΐ, 0,59 mmol) v tetrahydrofuranu (9 ml). Po 50 minutách se přidá při teplotě ledové lázně roztok 2-( ( (S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino) -5- (4-fluorfenyl) -3-methyl-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinonu (250 mg, 0,58 mmol) v tetrahydrofuranu (9 m) . V průběhu 2 hodin se nechá teplota upravit na teplotu místnosti. Směs se zředí dichlormethanem, promyje se vodným hydrogenuhličitanem sodným a následuje sušení organického roztoku a odpařeni. Vzniklý materiál se rozpustí v methanolu (1,2 ml) a přidá se 4N chlorovodík v dioxanu (1,2 ml). Po 1 hodině při teplotě místnosti se směs odpaří a zbytek se převede do dichlormethanu a následuje promytí vodným hydrogenuhličitanem sodným, sušení organického roztoku a odpařeni. Sloupcovou chromatografii na silikagelu (dichlormethan - methanol - konc. hydroxid amonný = 93 : 7 : 0,7) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako volná báze, která se převede na hydrochlorid přidáním 4N chlorovodíku v dioxanu (112 μΐ, 0,45 mmol) k jejímu metanolickému roztoku (3 ml) a následuje odpaření. MS (m/z): 487,1 (M+H)+; požadováno 486,6 (volná báze) .
Podle toho se připraví hydrochlorid 2-(((S)-2-N-glycylamino-3-fenylpropyl) amino) -3-methyl-5- (3-methylfenyl) -6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu z 2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl) amino))-3-methyl-5-(3-methylfenyl-6-(4-pyridyl)-(3H)- 143 pyrimidinonu.
Přiklad 33
Postup přípravy 5- (4-fluorfenyl) -2- (((S) -2-hydroxyacetamido-3-fenylpropyl) amino) -3-methyl-6 - (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinonu
5-(4-Fluorfenyl)-2-(((S)-2-hydroxyacetamido-3-fenylpropyl) amino) -3-methyl-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinon.· Acetoxyacetylchlorid (55 μΐ, 0,51 mmol) se přidá při teplotě lázně k míchanému roztoku 2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu (200 mg, 0,466 mmol) a triethylaminu (130 μΐ, 0,93 mmol) v dichlormethanu (4 ml). Po 50 minutách se reakční směs ochladí přidáním kapky methanolu a následuje odpaření. Vzniklý materiál se převede do směsi methanolu/vody/triethylaminu v poměru 1:1:1 (3 ml) a nechá se stát přes noc. Odpařením a následnou sloupcovou chromatografii (3-7% methanol/chloroform) se získá sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 488,3 (M+H)+; C27H26FN5°3 P°žadováno 487,5
Příklad 34
Postup přípravy 5- (4-fluorfenyl) -2- (2- ((3-N-methylureido) -3- fenylpropyl) amino) -3-methyl-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinonu ·· ···· ··'
- 144 -
5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-((3-N-methylureido)-3-fenylpropyl)amino) -3-methyl-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinonu .· Methyl i sokyanát (6 μΐ, 0,102 mmol) se přidá při 15 °C k roztoku 2-( ( (S)-2amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu (43,6 mg, 0,102 mmol) v dioxanu (1,5 ml). Po 15 minutách se rozpouštědlo odpaří a reakční produkt se podrobí sloupcové chromatografií na silikagelu (5-7% methanol/chloroform) a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 486,6 (M+H)+; C27H27FNgO2 požadováno 486,6.
Příklad 35
Postup přípravy hydrochloridu 5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6- (4-pyridyl) -2- ((2-pyrrolidinyl-3 - fenylpropyl) amino) -4 (3H) -pyrimidinonu
Hydrochlorid 5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-2-(((S)-2-pyrrolidinyl-3-fenylpropyl)amino)-4(3H)-pyrimidinonu: Hydrid sodný (60% olejová suspenze, 84 mg, 2,1 mmol) se přidá při teplotě ledové lázně k roztoku 2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu (300 mg, 0,70 mmol) v N,N-dimethylformamidu (8 ml). Po 30 minutách se přidá 1,4-dibrombutan (108 μΐ, 0,91 • ··· • · · ♦- 145 mmol). Míchání pokračuje po dobu 30 minut při teplotě ledové lázně a potom 30 minut při teplotě místnosti. Směs se neutralizuje kyselinou octovou a následuje odpaření. Surový produkt se čistí sloupcovou chrornatografii na silikagelu (dichlormethan - methanol =93 : 7; dichlormethan - methanol - konc. hydroxid amonný =93 : 7 : 0,7). Vzniklý produkt se převede na hydrochiorid přidáním 4N chlorovodíku v dioxanu (37 μΐ) k jeho methanolickému roztoku (2 ml) a následně se odpaří. MS (m/z): 484,6 (M+H)+; C29H30FN5° Požadováno 483,6 (volná báze).
Příklad 36
Postup přípravy hydrochloridu 5-(4-fluorfenyl)-2- (((S)-3-N-i sopropylamino - 3 -f enylpropyl) amino) - 3 -me thyl -6(4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinonu
Hydrochiorid 5-(4-fluorfenyl) -2-(((S)-3-N-isopropylamino-3fenylpropyl)amino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu: Triacetoxyborohydrid sodný (12,9 mg, 0,061 mmol) se přidá k míchané směsi 2-(((S)-3-amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu (21,8 mg, 0,051 mmol) a acetonu (4,5 μΐ, 0,061 mmol) v
1,2-dichlorethanu (0,4 ml). Po 2,5 hodinách se reakční směs ochladí přidáním nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného a následuje extrakce dichlormethanem, sušení organického roztoku a odpaření. Chrornatografii na sloupci silikagelu (10% methanol/chloroform) se získá sloučenina uvedená v názvu jako volná báze, která se převede na monohydrochlorid přidním 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu
φ.φ . φφφφ
- 146 (12,2 μΐ) k jejímu methanolickému roztoku (1 ml) a následným odpařením. MS (m/z): 472,0 (M+H)+; C2gH30FN5O požadováno 471,6 (volná báze).
Příklad 37
Postup přípravy hydrochlorídu 5- (4-fluorfenyl) -2- (((R) -3-N-isopropylamino-3 - fenylpropyl) amino) -3-methyl-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinonů
Hydrochlorid 5-(4-fluorfenyl)-2-(((R)-3-N-isopropylamino-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonů se připraví z 5-(4-fluorfenyl)-2-(((R)-3-N-isopropylamino-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonů jak je popsáno pro jeho S-enantiomer. MS (m/z): 472,1 (M+H)+; C28H30FN5® požadováno 471,6 (volná báze).
Přiklad 38
Postup přípravy 2-(((S) -3-acetamido-3-fenylpropyl) amino) -5- (4-fluorfenyl) -3-methyl-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinonů
2-(((S)-3-Acetamido-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: Roztok 2-(((S)-3·· · ·
- 147 -amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu (23,8 mg, 0,055 mmol) a anhydridu kyseliny octové (20 μΐ, 0,21 mmol) v methanolu (1 ml) se udržuje při teplotě místnosti 30 minut. Po odpaření se provede sloupcová chrornatografie (dichlormethan - methanol hydroxid amonný = 93 : 7 : 0,7) a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 472,2 (m+H)+; C27H26FN5°2 požadováno 471,5 .
Příklad 39
Postup přípravy (S) -1-fenyl-l, 3-propandiaminu
NH-tBOC
NH2
NH2 (S)-1-Fenyl-l,3-propandiamin: S-3-N-terc.butoxykarbonylamino-3-fenylpropionitril se připraví podle literatury (W. J. Wheeler a D. D. 0'Bannon, J. Label.Compds. Radiopharm. XXXI (4), 305-315, 1992) z D-(-)-a-fenylglycinolu. K redukci (D. Mitchell a Τ. M. Koening, Synth. Comm. 25 (8), 1231-1238, 1995) se přidá po kapkách boran-methylsulfidový komplex (2N, ml, 6 mmol) k roztoku nitrilu (1 g, 4,06 mmol) v tetrahydrofuranu (6 ml). Methylsulfid se oddestiluje a vzniklý roztok se zahřívá při teplotě refluxu 2,5 hodin. Za chlazeni ledem se přidá methanolický chlorovodík (IN, 3 ml) a následuje odpaření. Zbytek se převede do methanolu (10 ml) a přidá se 4N chlorovodík v dioxanu (10 ml) . Po 1 hodině při teplotě místnosti se směs odpaří a vodný roztok vzniklého produktu se promyje dichlormethanem. Vodný roztok se alkalizuje přidáním pevného hydroxidu draselného a opakují se dichlormethanové extrakce. Sušením a odpařením dichlormethanového roztoku se získá surový diamin jako olej. MS (m/z): 150,8 (M+)+; C9H14N2 požadováno 150,2.
·« ····
- 148 Enantiometričky (R)-1-fenyl-l,3-propandiamin se připraví analogicky z L-(+)-a-fenylglycinolu. MS (m/z): 150,9 (M+H)+; CgH14N2 požadováno 150,2.
Příklad 40
Postup přípravy (2R,3R)-2-methyl-3-fenyl-l,3-propandiaminu
Stupeň A: Methyl (2S,3R,aS)-3-(N-benzyl-N-a-methylbenzylamino)-2-methyl-3-fenylpropionát se připraví jak je popsáno pro 2R,3S,aR-enantiomer (S. G. Davies a I. A. S. Walters, J. Chem. Soc. Perkin Trans.I, 1129-1139 (1994)).
Stupeň B: Methyl (2S,3R)-3-amino-2-methyl-3-fenylpropionát: Směs methyl (2S,3R,aS)-3 -(N-benzyl-N-a-methylbenzylamino)-2 methyl-3-fenylpropionátu (13,0 g, 33,5 mmol) a 10% palladia na uhlíku (13,0 g) v ledové kyselině octové (260 ml) se hydrogenuje pod demižonem vodíku 24 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací a následuje odpaření a kodestilací s toluenem ze získá sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka. MS (m/z): 194,2 (M+H)+; C11HigN02 požadováno 193,3.
Stupeň C: (2S, 3R)-3-Amino-2-methyl-3-fenylpropionamid: Roztok methyl (2S,3R)-3-amino-2-methyl-3-fenylpropionátu (6,3 g, 33 mmol) v 2N methanolickém amoniaku (20 ml) a hydroxidu «· ·*··
- 149 amonného (28-30%, 40 ml) se míchá při teplotě místnosti. Po 4 dnech se směs odpaří a následuje chromatografie na krátké koloně silikagelu (dichlormethan - methanol - konc. hydroxid amonný = 97 : 7 : 0,7; 90 : 10 : 0,8) a získá se amid jako bílá pevná látka. MS (m/z): 179,2 (M+H) + ; C-LqH-L4N2O požadováno 178,2.
Stupeň D: (2R,3R)-2-Methyl-3-fenyl-1,3-propandiamin:
Lithiumaluminiumhydrid (2,3 g, 60,60 mmol) se přidá při teplotě ledové lázně po částech k míchanému roztoku (2S,3R)-3-amino-2-methyl-3-fenylpropionamidu (2,6 g, 14,59 mmol) v tetrahydrofuranu (54 ml). Po 45 minutách se směs zahřívá při teplotě refluxu 16 hodin. Za chlazení v ledové lázni se reakční směs ochladí přidáním po částech dekahydrátu síranu sodného a methanolu dokud se vyvíjí vodík. Pevné látky se odstraní filtrací a promyjí se dichlorrnethanem. Spojené filtráty se odpaří a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 165,2 (M+H)+; požadováno 164,3.
Podle toho se enantiomer (2S,3S)-2-methyl-3-fenyl-1,3-propandiaminu připraví z methyl (2R,3S,aR)-3-(N-benzyl-N-a-methylbenzylamino)-2-methyl-3-fenylpropionátu. MS (m/z): 165,3 (M+H)+; G-LQH1gN2 požadováno 164,3.
Analogicky se mohou připravit enantiomery (2R,3S)-2-methyl-3-fenyl-l,3-propandiaminu a (2S,3R)-2-methyl-3-fenyl-1,3-propandiaminu z terč.butyl (2S,3S,aR)- a (2R,3R,aS)-3-(N-benzyl-N-a-methylbenzylamino)-2-methyl-3-fenylpropionátu (S. Davies a kol., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1153-1155, 1993) .
Příklad 41
Postup přípravy hydrochloridu 2- ((S) -3-benzylpiperazinyl) -5- (4-fluorfenyl) -3 -methyl-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinonu ·«··
4» β···' ·· '
- 150 -
Stupeň A: (S)-2-Benzylpiperazin: Při teplotě ledové lázně se přidá po částech lithiumaluminiumhydrid (1,6 g, 42,16 mmol) k míchané směsi (S)-2-benzylpiperazin-3,6-dionu (3,0 g, 14,70 mmol) (komerčně dostupný) a tetrahydrofuranu (80 ml). Po 30 minutách při teplotě ledové lázně se směs refluxuje za míchání 4 hodiny. Reakční směs se ochladí přidáním po částech dekahydrátu síranu sodného a methanolu dokud se vyvíjí vodík. Směs se potom filtruje a pevné látky se promyjí několikrát dichlormethanem. Spojené filtráty se odpaří a získá se bílá pevná látka. MS (m/z): 177,1 (M+H)+; C11H1gN2 požadováno 176,3 .
Stupeň B: Hydrochlorid 2-((S)-3-benzylpiperazinyl)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu: Směs surového 5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-2-methylsulfonyl-6-(4pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu (434 mg, 1,21 mmol) a (S)-2-benzylpiperazinu (426 mg, 2,42 mmol) se zahřívá na 105 °C po dobu 1 hodiny. Surový reakční produkt se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (dichlormethan methan =93 : 7; dichlormethan - methanol - konc. hydroxid amonný = 97 : 7 : 0,7). Výsledný materiál se převede na hydrochlorid přidáním 4N chlorovodíku v dioxanu (75 μΐ) k jeho methanolickému roztoku (3 ml) a následuje odpaření. MS (m/z): 456-,5 (M+H)+; C27H2gFNgO požadováno 455,5 (volná báze).
fcfcfcfc
- 151 • fc · · · • ··· · · • fcfcfcfc • fcfcfc • fcfc ··· ·· • fc fcfcfcfc • fc fcfc • · · · · • · · · · • · fcfcfc ··· • fcfc • ·· fcfc
Příklad 42
Postup přípravy 5- (4-fluorf enyl) -3-methyl-2- (3-fenylpropoxy) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinonu
5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-2-(3-fenylpropoxy)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: Hydrid sodný (60% olejová suspenze, 111 mg, 2,79 mmol) se přidá k míchanému roztoku 3-fenylpropanolu (387 mg, 2,85 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml). Po skončení vývoje vodíku se přidá 5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-2-methylsulfonyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon (100 mg, 0,279 mmol) a směs se zahřívá na 60 °C po dobu 30 minut. Reakční směs se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organický roztok se promyje solankou, suší a odpaří. Sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan - ethylacetát = 2 : 1) se získá sloučenina uvedená v názvu. MS /m/z): 416,1 (M+H)+; C25H22FN3O2 požadováno 415,5.
Příklad 43
Postup přípravy 5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-2-(4-fenylbutyl)~ -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinonu
F·
- 152 Stupeň A: 5-(4-Fluorfenyl)-2-(4-fenylbutyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: Ethyl 2-(4-fluorfenyl)-3-oxo-3-(4-pyridyl) propionát (293 mg, 1,02 mmol), 4-fenylbutankarboxamidin (315 mg, 1,79 mmol) a pyridinium p-toluensulfonát (10 mg) se suspendují v p-xylenu (10 ml). Za účinného míchání se směs zahřívá při teplotě refluxu za použití Dean-Starkovy aparatury za konstantního odstraňování vody. Po 16 hodinách se rozpouštědlo odpaří a produkt se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (3% methanol/dichlormethan) a následuje rekrystalizace z acetonu. MS (m/z): 400,3 (M+H)+; C25H22FN3® požadováno 399,5.
Stupeň B: 5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-2-(4-fenylbutyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)pyrimidinon: Methyljodid (22 μΐ, 0,351 mmol) se přidá k míchané směsi 5-(4-fluorfenyl)-2-(4-fenylbutyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu (140 mg, 0,351 mmol) a uhličitanu draselného (49 mg, 0,351 mmol) v
N,N-dimethylformamidu (5 ml). Po 75 minutách se směs odpaří a produkt se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (hexan - aceton = 3 : 1; 2 : 1) a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 414,3 (M+H)+; C26H24FN3° požadováno 413,5.
Příklad 44
Sloučeniny uvedené v tabulce I se připraví za použití postupů příkladů 1 až 43.
- 153 Tabulka I ·· ·· • · · • · ·
MS (m/z}: 464.0 (M)+; C25H23FN5O požadov. 463,9 9
MS (m/z): 498.0 (M)+; C25H22FN5O požadov. 498,4
MS (m/z): 479.7 (M) + ; C29H26FN5O požadov. 479,6
MS (m/z): 464.1 (M)+;. C25H23CIFN5O požadov. 463,9
MS (m/z): 416.1 (M+H)+;
MS (m/z): 448.3 (M+H)+;
MS (m/z): 448.2 (M+H)+; C25H22F2N5O požadov. 447,3
MS (m/z): 414.0 (M+H)+; C21H24FN5OS požadov. 413,5
MS (m/z): 486.1 (M+H)+; C27H24FN5OS požadov. 485,4
MS (m/z): 428.1 (M+H)+; C25H22FN5O požadov 427,5
MS (m/z): 442.1 (M+H)+;
C26H24FN5O pOžadov. 413,5 ’ • · ·
- 154 Příklad 45
Sloučeniny uvedené v tabulce II se mohou připravit za použití postupu příkladu 1 az 43, kde R·'··'· znamená
3- methylfenyl, 3-chlorfenyl, 3-trifluormethylfenyl,
4- fluorfenyl, 4-methylfenyl, 4-chlorfenyl a
3,4-dimethylfenyl.
Tabulka II
F
Příklad 46
Postup přípravy 3-methyl-2- (2 (S)-amino-3-£enylpropylamino)-5- (3-trifluormethylfenyl) - 6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinon
Stupeň A. 6-(4-Pyridyl)-2-thiouracil: Ethylisonikotinoylacetát (5 g, 25,89 mmol) a thiomočovina (5,94 g, 77,64 mmol) se suspendují v bezvodém p-xylenu (100 ml) za intenzivního míchání. Ke směsi se přidá pyridinium p-toluensulfonát (150 mg) a směs se refluxuje 12 až 16 hodin za použití
Dean-Starkovy aparatury za kontinuálního odstraňování vody (0,5 ml). Reakční směs se ochladí a tmavě hnědá pevná látka
- 156 se odfiltruje. Sebraná pevná látka se suspenduje v acetonu (25 ml) a filtruje se. Acetonová promývací kapalina obsahuje stopy thiomočoviny, které se odstraní triturací s horkou vodou (20-30 ml) . Sloučenina uvedená v názvu se izoluje filtrací. MS (m/z): 206,2 CgH7N3OS požadováno 205,3. 1H-NMR (DMSO-dg): d 12,65 (bm, 2H, NH a SH), 8,71 (m, 2H, pyrid.),
7.66 (m, 2H, Pyrid.), 6,25 (s, IH, H-5) .
Stupeň B. 3-Methyl-6-(4-pyridyl)-2-methylthio-4(3H)-pyrimidinon: 6-(4-Pyridyl)-2-thiouracil (1,5 g, 7,299 mol) se rozpustí v DMF (50 ml) a směs se ochladí na 0 °C. Přidá se hydrid sodný (0,437 g, 0,730 g 60% v oleji, 18,25 mmol) a reakční směs se míchá 30 minut. Během 15 minut se přidá po kapkách methyljodid (1,2 ml, 2,6 g, 18,25 mmol). Tvorba dimethylové sloučeniny se sleduje TLC. Reakční směs se koncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelové koloně za použití směsi hexanu a acetonu (9:1, 4:1 a 2:1) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka: MS (m/z): 234,1 C11H11N3OS Požadováno 233,2; 1H-NMR (CDC13): d 8,75 (m, 2H, pyridyl), 7,8 (m, 2H, pyridyl), 6,75 (s, IH), 3,58 (s, 3H, N-CH3), 2,72 (s, 3H, S-CH3).
Stupeň C. 3-Methyl-5-brom-6-(4-pyridyl)-2-methylthio-4(3H) -pyrimidinon: 3-Methyl-6-(4-pyridyl)-2-methylthio-4(3H)-pyrimidinon (1,00 g, 4,29 mmol) se disperguje v kyselině octové (24 ml) a k čirému roztoku se přidá brom (0,5 ml,
1,5 g, 9,38 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Směs se koncentruje a zbytek se odpaří s toluenem dokud se veškerý brom neodstraní. Surová sloučenina je připravena k použití v dalším stupni. MS (m/z): 312 a 314. C-L-^H-^QBrN-^OS požadováno 311 a 313. 1H-NMR (DMSO-dg): d 8,75 (m, 2H, pyridyl), 8,19 (m, 2H, pyridyl),
3.67 (s, 3H, N-CH3), 2,80 (s, 3H, S-CH3).
Stupeň D.. 3-Methyl-5-(3-trifluormethylfenyl)-6-(4-pyridyl)-2-thiomethyl-4(3H)-pyrimidinon: 3-Methyl-5-brom-6-(4··· ·· · · · · · ···· ·· · ···· • ··· ·· · ······ • · · · · · · «····· ·· · ·· ··
- 157 -pyridyl)-2-methylthio-4(3H)-pyrimidinon (1,2 g, 3,8 mmol) se disperguje v 2M roztoku uhličitanu sodného (30 ml) a světle žlutá barva bromu zmizí a v reakční směsi vznikne bezbarvá sraženina. Ke shora uvedené směsi se přidá trifluormethylbenzenboronová kyselina (1,0 g, 5,27 mmol) a toluen (30 ml) a reakční směs se odplyní. Potom se přidá tetrakistrifenylfosfin Pd(0) (350 mg). Reakční směs se refluxuje 8 až 13 hodin. Tvoření produktu se monitoruje TLC. Směs se ochladí, zředí se toluenem (20 ml) a promyje se vodou. Organická vrstva se suší nad síranem sodným, koncentruje se a produkt se izoluje chromatografii na silikagelu a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (M/z): 378,4 ci8H14F3N3OS požadováno 377,39; 1H-NMR (CDC13): d 8,5 (m, 2H, pyridyl), 7,45 (s, IH) , 7,17-7,25 (m, 3H, pyridyl a Ph-CF3), 6,95 (d, IH, Ph-CF3),
3,67 (N-CH3), 2,8 (S-CH3).
Stupeň E. 3-Methyl-2-(2(S)-amino-3-fenylpropylamino)-5-(3-trifluormethylfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: 3-Methyl-5-(3-trifluormethylfenyl)-6-(4-pyridyl)-2-thiomethyl-4(3H)-pyrimidinon (0,7 g, 1,85 mmol) a (S)-2-amino-3-fenyl-1-propylamin (0,9 ml, 6,00 mmol se smíchají v baňce s kulatým dnem a zahřívá se na teplotu 185 °C po dobu 3 hodin. Směs se oddělí na silikagelu (dichlormethan : methanol : hydroxid amonný 92 : 7 : l) a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 480, C26H24F3N5O požadováno 479,51; 1H-NMR (CDC1): d 8,49 (m, 2H, pyridyl), 7,51-7,17 (m, 11H, Ph a pyridyl), 5,81 (bm, IH, NH), 3,91 (m, IH, CH), 3,53 (s, 3H, N-CH3), 3,35 (m, 2H, CH2), 2,94 (dd, IH, CH2), 2,82 (dd, IH, CH2).
Příklad 47
Za použití odpovídajících výchozích materiálů a použitím postupu pro 3-methyl-2-(2(S)-amino-3-fenylpropylamino)-5-(3-trifluormethylfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon se připraví následující sloučeniny uvedené v tabulce III.
158
O
R30 R31 MS (m/z)
4-tolyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl 426
4-trifluormethylfenyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl 480
3-isopropylfenyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl 454
3 -chlor-4-fluorfenyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl 464
3,5-bis(trifluormethyl)fenyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl 548
3,4-dichlorfenyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl 482
1 -naftyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl 462
3-fluorfenyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl 430
3-chlorfenyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl
3-methylfenyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl
4-chlorfenyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl
2-chlorfenyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl
2-thienyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl
3,4-dimethylfenyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl 440,6
3,5-dichlorfenyl 3-fenylpropyl 467
4-tolyl 3-fenylpropyl 411
3-trifluormethylfenyl 3-fenylpropyl 465
4-methoxyfenyl 3-fenylpropyl 427
4-trifluormethylfenyl 3-fenylpropyl 465
3-chlorfenyl 3-fenylpropyl
3-methylfenyl 3-fenylpropyl
4-chlorfenyl 3-fenylpropyl
2-chlorfenyl 3-fenylpropyl
3-nitro fenyl 3-fenylpropyl
3-methoxyfenyl 3-fenylpropyl
2-fluorfenyl 3-fenylpropyl
benzothienyl 3-fenylpropyl
3-fluorfenyl 2-methyl-3 -fenylpropyl 429
1-naftyl 2-methyl-3 -fenylpropyl 461
3 -trifluormethylfenyl 2(S)-dimethylamino-3-fenylpropyl
3-methylfenyl 2(S)-dimethylamino-3-fenylpropyl
3-chlorfenyl 2(S)-N,N-dimethylamino-3-fenylpropyl
3-nítrofenyl 2(S)-N,N-dimethyl amino-3 -fenylpropyl
3-methoxyfenyl 2 (S )-N,N-dimethy lamino-3 -fenylpropyl
2-fluorfenyl 2(S)-N,N-dimethylamino-3-fenylpropyl
3-trifluormethylfenyl (S)-tetrahydroizochinol-3ylmethylenamino 492,1
3-methylfenyl (S)-tetrahydroizochinol-3yl methy lenamino 438
3,4-dimethylfenyl 3-amino-3-fenylpropylamin 440,6
3-methylfenyl 3-amino-3-fenylpropylamin
benzothienyl 3-amino-3-fenylpropylamin
benzofuranyl 3-amino-3-fenylpropylamin
• · · · • · · · ··· · · · · · · · ··«· ·· · ···· • ··· · · · ······ • · · · · · · ··· ··· 99 9 99 99
- 159 Příklad 48
3-Methyl-5- (4-methylsulfinylfenyl) - 6- (4-pyridyl) -2-thiomethyl-4 (3H)-pyrimidinon. Sloučenina uvedená v názvu se připraví způsobem příkladu 34-D náhradou 3-trifluormethylboronové kyseliny 4-methylsulfinylbenzenboronovou kyselinou.
Příklad 49
3-Methyl-2- (3(S)-(1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl)methylamino) -5- (4-methylthiofenyl) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinon: Sloučenina uvedená v názvu se připraví stejným způsobem jako v příkladu 34, stupni D s následující náhradou 3-methyl-5- (3-trifluormethylfenyl) -6- (4-pyridyl) -2-thiomethyl-4 (3H) -pyrimidinonu 3-methyl-5-(4-methylsulfinylfenyl)-6-(4-pyridyl)-2-thiomethyl-4(3H)-pyrimidonem a (S)-2-amino-3fenyl-l-propylaminu 3 (S)- (1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl)methylaminem: MS (m/z) 470 (M+H)+
Příklad 50
-Methyl-2- (3 (S) -1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl)methylamino) -5- (4-methylsulfonylfenyl) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinon: K roztoku 3-methyl-2-(3(S)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl) methylamino) -5-(4-methylthiofenyl)-6-(4-pyridyl) 4(3H)-pyrimidinonu (50 mg, 0,11 mmol) ve směsi methanolu a vody (15 ml:10 ml)se přidá při teplotě 23 °C oxon (127 mg,
0,21 mmol) jako pevná látka v jedné dávce. Po 16 hodinách se reakční směs koncentruje pod proudem dusíku. Reakční směs se čistí přímo preparativní deskovou chromatografii silikagel 3, síla desky 2 mm 5% methanol v methylenchloridu) a získá se sloučenina uvedená v názvu: MS (m/z) 502 (M+H)+.
Příklad 51
Hydrochlorid 2-(( (S)-3-amino-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-6·· · · · ·
- 160 -(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)-4(3H)-pyrimidinonu se připraví z 3-methyl-2-methylthio-6-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl) -4(3H)-pyrimidinonu a (S)-1-fenyl-l,3-propandiaminu podle obecného postupu. Reakce se provede při 190 °C po dobu 1 hodiny. MS (m/z): 480,0 (M+H)+; C26H24F3N5° požadováno
479.5 (volná báze).
Příklad 52
Hydrochlorid 2-( ( (R)-3-amino-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-5- (3-trifluormethylfenyl)-4(3H)-pyrimidinonu se připraví z 3-methyl-2-methylthio-6-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl ) -4 (3H) -pyrimidinonu a (R)-1-fenyl-l,3-propandiaminu podle obecného postupu. Reakce se provede při 190 °C po dobu
3.5 hodiny. MS (m/z): 480,4 (M+H)+; C26H24F3N5° požadováno
479.5 (volná báze).
Příklad 53
Postup přípravy 2-chlor-3-methyl-5- (3-methylfenyl) -6- (4- pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinonu
Stupeň A. 3-Methyl-5-(3-methylfenyl)-6-(4-pyridyl)-2,4 (IH,3H)-pyrimidindionu: 10 N hydroxid sodný (25 ml) a voda (50 ml) se přidají k roztoku 3-methyl-5-(3-methylfenyl)-2-methylthio-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidindionu (16,7 g,
0,05 mol) v dioxanu (65 ml). Směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 16 hodin. Teplota směsi se nechá upravit na teplotu místnosti a hodnota pH se upraví na 9 pomocí 1 N kyseliny chlorovodíkové. Sraženina se filtruje, promyje se vodou a • · · ·· ··4 ·
- 161 sušením se získá sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 292 (M-H)+; C17H15N3O2 požadováno 293,3.
Stupeň B: 2-Chlor-3-methyl-5-(3-methylfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon: Směs 3-methyl-5-(3-methylfenyl)-6-(4pyridyl)-2,4 (IH,3H)-pyrimidinonu (12,5 g, 0,043 mol) a oxychloridu fosforečného (65 ml) se zahřívá při teplotě refluxu 16 hodin. Přebytek oxychloridu fosforečného se odstraní odpařením s toluenem. Zbytek se opatrně rozdělí mezi dichlormethan a vodný hydrogenuhlíčitan sodný. Organický roztok se promyje vodou, suší a odpařením se získá sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 312 (M)+; C17H14C1N3O požadováno 311,8.
2-Chlor-3-methyl-6-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)-4(3H)-pyrimidinon se připraví stejným způsobem.
Příklad 54
Postup přípravy hydrochlorídu 2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino) -3-methyl-5- (3-methylfenyl) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) pyrimidinonu
Hydrochlorid 2-(((S)-2-amino-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-5- (3-methylfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu: Roztok 2-chlor-3-methyl-5-(3-methylfenylj-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu (3,34 g, 10,71 mmol) a (S)-1-benzyl-l,2-ethandiaminu (2,3 g, 15,31 mmol) v ethanolu (50 ml) se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a surový produkt krystaluje z methanolu. MS (m/z): 426 (M+H)+;
• · ·
162 ^26Η27Ν5θ požadována 425,5 (volná báze).
Příklad 55
Postup přípravy hydrochloridu 2-( (3-amino-2,2-dimethyl-3-fenylpropyl) amino) -3-methyl- 5- (3-methylfenyl) - 6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinonu
NH2
Hydrochiorid 2-((3-amino-2,2-dimethyl-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-5-(3-methylfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu: Roztok 2-chlor-3-methyl-5-(3-methylfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinonu (228 mg, 0,73 mmol) a 3-fenyl-2,2-dimethyl-1,3-propandiaminu (178 mg, 1 mmol)(připraven podle: W. Ten Hoeve a H. Wynberg, Synth. Commun. (15), 2215-2221, 1994) v ethanolu (4 ml) se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a surový produkt se čistí sloupcovou chrornatografii na silikagelu. MS (m/z): 454 (M+H)+; C28H31N5° požadováno 453,6 (volná báze).
Podle toho se připraví hydrochiorid 2-( (3-amino-2,2-dimethyl3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl) -4 (3H) -pyrimidinonu . MS (m/z): 508 (M+H)+; C28H28F3N5° požadováno 507,6 (volná báze).
Příklad 56
Postup přípravy hydrochloridu 2- (((S) -3-amino-3-fenylpropyl) amino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-5- (3-trifluormethylfenyl) -4 (3H) -pyrimidinonu • ·· ····· ··· ·· · · · · · ··· · · · ··· ··· • · · · · · ··· · · · · · ··
- 163 -
Hydrochlorid 2-(((S)-3-amino-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)-4(3H)-pyrimidinonu: Vodný roztok uhličitanu sodného (2 ml) se přidá k roztoku hydrochloridu 2-chlor-3-methyl-6-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl) -4 (3H) -pyrimidinonu (730 mg, 2 mmol) a (S)-l-fenyl-1,3-propandiaminu (360 mg, 2,4 mmol) v ethanolu (10 ml). Směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti 4 hodiny. Směs se potom odpaří a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organický roztok se suší a odpaří a následuje sloupcová chromatografie na silikagelu (dichlormethan : methanol : konc. hydroxid amonný =93 : 7 : 0,7). MS (m/z): 480 (M+H)+; (~26H24F3N5° požadováno 479,5 (volná báze) .
Příklad 57
Postup přípravy 3-methyl-2-methylthio-5-(3-methyl fenyl)-6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinonu
3-Methyl-2-methylthio-5- (3-methylfenyl) -6- (4-pyridyl) -4 (3H) -pyrimidinonu: Roztok terč. butoxidu draselného (ÍM v terč.butanolu, 11, 1 mol) se přidá po kapkách k míchanému roztoku ethyl 3-methylfenylacetátu (178 g, 1 mol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (21). V průběhu 4,5 hodin se k reakční ·· ·» • · · · • · · · • · · · · · ····
- 164 směsi čerpá roztok 4-kyanopyridinu (104,11 g, 1 mol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (1 1). Směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny a potom se přidá po kapkách během 10 minut roztok methylizothiokyanátu (68,4 ml, 1 mol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (50 ml). Po míchání po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti se reakční směs ochladí na 3 °C a po kapkách během 10 minut se přidá methyljodid (62,3 ml, 1 mol). Míchání pokračuje při teplotě místnosti přes noc. Směs se ochladí na 3 °C a do reakční směsi se čerpá v průběhu 6 hodin voda (4 1). Sraženina se odstraní filtrací, promyje se vodou a suší se ve vakuové peci a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 324 (M+H)+; C-j_gH17NgOS požadováno 323,4.
Příklad 58
Za použití odpovídajících -výchozích materiálů a použiti postupu pro 6-(4-fluorfenyl)-2-methyl-1-(3-fenylpropyl) -7-pyridin--yl-lH-imidazo(1,2-a)pyrimidin-5-onu se připraví následující sloučeniny uvedené v tabulce IV. Požadované pyrimidinony s různými substituenty R11 se mohou připravit použitím obecných postupů popsaných shora.
• ·
A
165 ·« ·· · · « « · • · · • « · • · ·
Tabulka IV
O
Rn R-21
3,5-dichlorfenyl 2( S)-amino-3 -fenylpropyl
4-methoxyfenyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl
3-tolyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl
3-chlorfenyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl
4-fluorfenyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl
2-naftyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl
n-butyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl
2-thiofen 2(S)-amino-3-fenylpropyl
3-thiofen 2(S)-amino-3-fenylpropyl
3-aminofenyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl
2-(5-chlorthiofen) 2(S)-amino-3-fenylpropyl
3-isopropylfenyl 3-fenylpropyl
3-tolyl 3-fenylpropyl
3-chlorfenyl 3-fenylpropyl
3 -chlor-4-fluorfeny 1 3-fenylpropyl
3,5-ditrifluormethyIfenyl 3-fenylpropyl
4-fluorfenyl 3-fenylpropyl
3,4-dichlorfenyl 3-fenylpropyl
1 -naftyl 3-fenylpropyl
3-fluorfenyl 3-fenylpropyl
2-naftyl 3-fenylpropyl
n-butyl 3-fenylpropyl
2-thiofen 3-fenylpropyl
3-thiofen 3-fenylpropyl
3-aminofenyl 3-fenylpropyl
2-(5-chlorthiofen) 3-fenylpropyl
3,5-dichlorfenyl 3 -methyl-3 -fenylpropyl
4-tolyl 3-methyl-3-fenylpropyl
3 -trifluormethylfenyl 3 -methyl-3 -fenylpropyl
4-methoxyfenyl 3-methyl-3-fenylpropyl
4-trifluormethylfenyl 3 -methyl-3 -fenylpropyl
3-isopropylfenyl 3 -methyl-3 -fenylpropyl
3-tolyl 3 -methyl-3 -fenylpropyl
3-chlorfenyl 3-methyl-3-fenylpropyl
3 -chlor-4-fluorfenyl 3-methyl-3-fenylpropyl
3,5-ditrifluorméthylfenyl 3-methyl-3-fenylpropyl
4-fluorfenyl 3-methyl-3-fenylpropyl
3,4-dichlorfenyl 3 -methyl-3 -fenylpropyl
2-naftyl 3-methyl-3-fenylpropyl
166 φφφφ φφ φφφ» φφ «φ φ · φ φ φ · « φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ » φφφ φφφ φφφ · φ φ φ φ · φ > · φφφφ
n-butyl 3-methyl-3-fenylpropyl
2-thiofen 3 -methy 1 -3 -fenylpropyl
3-thiofen 3 -methyl-3 -fenylpropyl
3-aminofenyl 3 -methyl-3 -fenylpropyl
2-(5-chlorthiofen) 3-methyl-3-fenylpropyl
3,5-dichlorfenyl 3-amino-3-fenylpropyl
4-tolyl 3 -amino-3 -fenylpropyl
3-trifluormethylfenyl 3 -ami no-3 -fenylpropyl
4-methoxyfenyl 3 -amino-3 -fenylpropyl
4-trifluormethylfenyl 3-amino-3-fenylpropyl
3-isopropylfenyl 3 -amino-3 -fenylpropyl
3-tolyl 3 -amino-3 -fenylpropyl
3-chlorfenyl 3-amino-3-fenylpropyl
3 -chlor-4-fluorfenyl 3-amino-3-fenylpropyl
3,5-ditrifluormethylfenyl 3-amino-3-fenylpropyl
4-fluorfenyl 3-amino-3-fenylpropyl
3,4-dichlorfenyl 3-amino-3-fenylpropyl
1-naftyl 3-amino-3-fenylpropyl
3-fluorfenyl 3-amino-3-fenylpropyl
2-naftyl 3 -amino-3 -fenylpropyl
n-butyl 3-amino-3-fenylpropyl
2-thiofen 3-amino-3-fenylpropyl
3-thiofen 3-amino-3-fenylpropyl
3-aminofenyl 3-amino-3-fenylpropyl
2-(5-chlorthiofen) 3-amino-3-fenylpropyl
3,5-dichlorfenyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
4-tolyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
3-trifluormethylfenyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
4-methoxyfenyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
4-trifluormethylfenyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
3-isopropylfenyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
3-tolyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
3-chlorfenyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
3 -chlor-4-fluorfenyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
3,5 -ditrifluormethylfeny 1 2(R)-amino-3-fenylpropyl
4-fluorfenyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
3,4-dichlorfenyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
1 -naftyl 2(R)-amino-3 -fenylpropyl
3-fluorfenyl 2(R)-amino-3 -fenylpropyl
2-naftyl 2(R)-ami no-3 -fenylpropyl
n-butyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
2-thiofen 2(R)-amino-3 -fenylpropyl
3-thiofen 2(R)-amino-3 -fenylpropyl
3-aminofenyl 2(R)-amino-3 -fenylpropyl
2-(5-chlorthiofen) 2(R)-amino-3 -fenylpropyl
3,5-dichlorfenyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
4-tolyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
« ···· ·· · • · ·· • · · • fr ·····« frfr ·· • · · · • · · · • ··· ··· • · ·»□ ··
167 • · · • · · • · · • · · ·· Jk fr· fr···
3 -trifluormethylfenyl 2-methyl-2-amino-3 fenylpropyl
4-methoxyfenyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
4-trifluormethylfenyl 2-methyl-2-amino-3 fenylpropyl
3-isopropylfenyl 2-methyl-2-amino-3 fenylpropyl
3-tolyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3-chlorfenyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3 -chlor-4-fluorfenyl 2-methyl-2-amino-3 fenylpropyl
3,5 -ditrifluormethylfenyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
4-fluorfenyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3,4-dichlorfenyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
1 -naftyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3-fluorfenyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
2-naftyl 2-methyl-2-amino-3fenyl propyl
n-butyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
2-thiofen 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3-thiofen 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3-aminofenyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
2-(5-chlorthiofen) 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3,5-dichlorfenyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
4-tolyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
3 -trifluormethylfenyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
4-methoxyfenyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
4-trifluormethylfenyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
3-isopropylfenyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
3-tolyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
3-chlorfenyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
3 -chlor-4-fluorfenyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
3,5 -ditrifluormethylfenyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
4-fluorfenyl - 2-methyl-3 -fenylpropyl
3,4-dichlorfenyl 2-methyl-3-fenylpropyl
1-naftyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
• · ·
168
3-fluorfenyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
2-naftyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
n-butyl 2-methyl-3-fenylpropyl
2-thiofen 2-methyl-3 -fenylpropyl
3-thiofen 2-methyl-3 -fenylpropyl
3-amino fenyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
2-(5-chlorthiofen) 2-methyl-3 -fenylpropyl
3,5-dichlorfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
4-tolyl 2-(N,N-dimethyl amino)-3 fenylpropyl
3-trifluormethylfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
4-methoxyfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
4-trifluormethylfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
3-isopropylfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
3-tolyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
3-chlorfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
3 -chlor-4-fluorfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
3,5-ditrifluormethylfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
4-fluorfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
3,4-dichlorfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
1-naftyl 2-(N,N-dimethyIamino)-3fenylpropyl
3-fluorfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
2-naftyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
n-butyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
2-thiofen 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
3-thiofen 2-(N,N-dimethylamino)-3 fenylpropyl
3-amino fenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3 fenylpropyl
2-(5-chlorthiofen) 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
3,5-dichlorfenyl 2-(N-methyIamino)-3fenylpropyl
000 000
169
4-tolyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
3-trifluormethylfenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
4-methoxyfenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
4-trifluormethylfenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
3-isopropylfenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
3-tolyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
3-chlorfenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
3 -chlor-4-fluorfenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
3,5-ditrifluormethylfenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
4-fluorfenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
3,4-dichlorfenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
1 -naftyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
3-fluorfenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
2-naftyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
n-butyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
2-thiofen 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
3-thiofen 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
3-aminofenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
2-(5-chlorthiofen) 2-(N-methylamino)-3 fenylpropyl
Příklad 59
Sloučeniny v tabulce V se mohou připravit za použití vhodných výchozích materiálů a následujících postupů. Požadované pyrimidiniony s různými R11 substituenty se mohou připravit za použití obecných postupů popsaných shora. Kondenzovaný 6,5 kruhový systém se může připravit jak je popsáno shora při R21 jako vodík. Ostatní skupiny R21 se mohou zavést reduktivním aminačním postupem za použití odpovídajícího aldehydu s vhodnou amin chránící skupinou (skupina boc). například N-bocfenylalanal může být chráněn z odpovídajícího Weinrebova amidu redukcí s lithiumaluminiumhydridem jak je popsáno v literatuře (Konieczny a • · · · • · · ·
170
Cusham Tetrahedron Lett 6939, 1992). N-Boc-fenylalanal může pak reagovat s aminovou skupinou za použití triacetoxiborohydridu sodného. Alternativně, alkohol N-Boc-fenylalanolu může být aktivován při Mitsunobuových podmínkách (trifenylfosfm, diisopropylazodikarboxylát) a reaguje s aminoskupinou 6,5-kondenzovaného systému a následným odstraněním Boc skupiny (kyselina trifluoroctová).
Tabulka V.
O
R.i R21
3,5-dichlorfenyl 2(S)-amino-3 -fenylpropyl
4-methoxyfenyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl
3-tolyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl
3-chlorfenyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl
4-fluorfenyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl
2-naftyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl
n-butyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl
2-thiofen 2(S)-amino-3-fenylpropyl
3-thio fen 2(S)-amino-3-fenylpropyl
3-aminofenyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl
2-(5-chlorthiofen) 2(S)-amino-3-fenylpropyl
3-isopropylfenyl 3-fenylpropyl
3-tolyl 3-fenyl propyl
3-chlorfenyl 3-fenylpropyl
3 -chlor-4-fluorfeny 1 3-fenylpropyl
3,5-ditrifluormethylfenyl 3-fenylpropyl
4-fluorfenyl 3-fenylpropyl
3,4-dichlorfenyl 3-fenylpropyl
1 -naftyl 3-fenylpropyl
3-fluorfenyl 3-fenylpropyl
2-naftyl 3-fenylpropyl
n-butyl 3-fenylpropyl
2-thiofen 3-fenylpropyl
3-thiofen 3-fenylpropyl
3-aminofenyl 3-fenylpropyl
2-(5-chlorthiofen) 3-fenylpropyl
3,5-dichlorfenyl 3 -methyl-3 -fenylpropyl
4-tolyl 3-methyl-3-fenylpropyl
3-trifluormethylfenyl 3-methyl-3-fenylpropyI
4-methoxyfenyl 3-methyl-3-fenylpropyl
• · · · • ·
171 • 4 4 · 4 · · ··· ·· · · · · 4 «444 44 4 4444
444 44 4 444444
4 4 4 4 4 4
444444 44 4 44 44
4-trifluormethylfenyl 3-methyl-3-fenylpropyl
3-isopropylfenyl 3 -methyl-3 -fenylpropyl
3-tolyl 3-methyl-3-fenylpropyl
3-chlorfenyl 3 -methyl -3 -fenylpropyl
3 -chlor-4-fluorfenyl 3 -methyl-3 -fenylpropyl
3,5 -ditrifluormethyl fenyl 3 -methyl-3 -fenylpropyl
4-fluorfenyl 3-methyl-3-fenylpropyl
3,4-dichlorfenyl 3 -methyl-3 -fenylpropyl
2-naftyl 3 -methyl-3 -fenylpropyl
n-butyl 3 -methyl-3 -fenylpropyl
2-thiofen 3 -methyl-3 -fenylpropyl
3-thiofen 3 -methyl-3 -fenylpropyl
3-aminofenyl 3 -methyl-3 -fenylpropyl
2-(5-chlorthiofen) 3-methyl-3-fenylpropyl
3,5-dichlorfenyl 3-amino-3-fenylpropyl
4-tolyl 3-amino-3-fenylpropyl
3-trifluormethylfenyl 3 -amino-3 -fenylpropyl
4-methoxyfenyl 3-amino-3-fenylpropyl
4-trifluormethylfenyl 3-amino-3-fenylpropyl
3-isopropylfenyl 3-amino-3-fenylpropyl
3-tolyl 3-amino-3-fenylpropyl
3-chlorfenyl 3-amino-3-fenylpropyl
3-chlor-4-fluorfenyl 3-amino-3-fenylpropyl
3,5 -ditrifluormethylfenyl 3-amino-3-fenylpropyl
4-fluorfenyl 3-amino-3-fenylpropyl
3,4-dichlorfenyl 3-amino-3-fenylpropyl
1-naftyl 3-amino-3-fenylpropyl
3-fluorfenyl 3-amino-3-fenylpropyl
2-naftyl 3-amino-3-fenylpropyl
n-butyl 3-amino-3-fenylpropyl
2-thiofen 3-amino-3-fenylpropyl
3-thiofen 3-amino-3-fenylpropyl
3-aminofenyl 3-amino-3-fenylpropyl
2-(5-chlorthiofen) 3-amino-3-fenylpropyl
3,5-dichlorfenyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
4-tolyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
3 -trifluormethylfenyl 2(R)-ami no-3 -fenylpropyl
4-methoxyfenyl 2(R)-ami no-3 -fenylpropyl
4-trifluormethylfenyl 2(R)-amino-3 -fenylpropyl
3-isopropylfenyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
3-tolyl 2(R)-amino-3 -fenylpropyl
3-chlorfenyl 2(R)-ami no-3 -fenyl propyl
3 -chlor-4-fluorfenyl 2(R)-amino-3 -fenylpropyl
3,5 -ditrifluormethylfenyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
4-fluorfenyl 2(R)-amino-3 -fenylpropyl
3,4-dichlorfenyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
1-naftyl 2(R)-amino-3 -fenylpropyl
3-fluorfenyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
♦ · • · ·
172
2-naftyl 2(R)-amino-3 -fenylpropyl
n-butyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
2-thiofen 2(R)-atnino-3-fenylpropyl
3-thiofen 2(R)-amino-3 -fenylpropyl
3-aminofenyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
2-(5-chlorthiofen) 2(R)-amino-3 -fenylpropyl
3,5-dichlorfenyl 2-methyl-2-amino-3fenyl propyl
4-tolyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3-trifluormethylfenyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
4-methoxyfenyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
4-trifluormethylfenyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3-isopropylfenyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3-tolyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3-chlorfenyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3 -chlor-4-fluorfeny 1 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3,5-ditrifluormethylfenyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
4-fluorfenyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3,4-dichlorfenyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
1 -naftyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3-fluorfenyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
2-naftyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
n-butyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
2-thiofen 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3-thiofen 2-methyl-2-amino-3 fenylpropyl
3-aminofenyl 2-methyl-2-amino-3 fenylpropyl
2-(5-chlorthiofen) 2-methyl-2-amino-3 fenylpropyl
3,5-dichlorfenyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
4-tolyl 2-methyl-3-fenylpropyl
3 -trifluormethylfenyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
173
4-methoxyfenyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
4-trifluormethylfenyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
3-isopropylfenyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
3-tolyl 2-methyl-3-fenylpropyl
3-chlorfenyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
3 -chlor-4-fluorfenyl 2-methyl-3-fenylpropyl
3,5-ditrifluormethylfenyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
4-fluorfenyl 2-methyl-3-fenylpropyl
3,4-dichlorfenyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
1-naftyl 2-methyl-3-fenylpropyl
3-fluorfenyl 2-methyl-3-fenylpropyl
2-naftyl 2-methyl-3-fenylpropyl
n-butyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
2-thiofen 2-methyl-3 -fenylpropyl
3-thiofen 2-methyl-3-fenylpropyl
3-aminofenyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
2-(5-chlorthiofen) 2-methyl-3-fenylpropyl
3,5-dichlorfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
4-tolyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
3-trifluormethylfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
4-methoxyfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
4-trifluormethylfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
3-isopropylfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
3-tolyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
3-chlorfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
3 -chlor-4-fluorfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
3,5-ditrifluormethylfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
4-fluorfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
3,4-dichlorfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
1-naftyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
3-fluorfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
2-naftyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
n-butyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
• · · • «
174
2-thiofen 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
3-thiofen 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
3-aminofenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
2-(5-chlorthiofen) 2-(N,N-dimethylamino)-3 fenylpropyl
3,5-dichlorfenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
4-tolyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
3 -trifluormethyl fenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
4-methoxyfenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
4-trifluormethylfenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
3-isopropylfenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
3-tolyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
3-chlorfenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
3 -chlor-4-fluorfeny 1 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
3,5-ditrifluormethylfenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
4-fluorfenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
3,4-dichlorfenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
1-naftyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
3-fluorfenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
2-naftyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
n-butyl 2-(N-methylamino)-3 fenylpropyl
2-thiofen 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
3-thiofen 2-(N-methylamino)-3 fenylpropyl
3-aminofenyl 2-(N-methylamino)-3 fenylpropyl
2-(5-chlorthiofen) 2-(N-methylamino)-3 fenylpropyl
175 ·· · ·
Příklad 60
Sloučeniny uvedené v tabulce VI se mohou připravit za použití přísluných výchozích materiálů a postupů popsaných shora.
Tabulka VI O
Rii R21
3,5-dichlorfenyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl
4-methoxyfenyl 2(S)-amino-3 -feny lpropyl
3-tolyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl
3-chlorfenyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl
4-fluorfenyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl
2-naftyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl
n-butyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl
2-thiofen 2(S)-amino-3-fenylpropyl
3-thiofen 2(S)-amino-3-feny lpropyl
3-aminofenyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl
2-(5-chlorthiofen) 2(S)-amino-3-fenylpropyl
3-isopropylfenyl 3-fenylpropyl
3-tolyl 3-fenylpropyl
3-chlorfenyl 3-fenylpropyl
3-chlor-4-fluorfenyl 3-fenylpropyl
3,5 -ditrifluormethylfeny 1 3-fenylpropyl
4-fluorfenyl 3-fenylpropyl
3,4-dichlorfenyl 3-fenylpropyl
1-naftyl 3-fenylpropyl
3-fluorfenyl 3-fenylpropyl
2-naftyl 3-fenylpropyl
n-butyl 3-fenylpropyl
2-thiofen 3-fenylpropyl
3-thiofen 3-fenylpropyl
3-aminofenyl 3-fenylpropyl
2-(5-chlorthiofen) 3-fenylpropyl
3,5-dichlorfenyl 3 -methyl-3 -fenylpropyl
4-tolyl 3 -methyl-3 -fenylpropyl
3-trifluormethylfenyl 3-methyl-3-fenylpropyl
4-methoxyfenyl 3-methyl-3-fenylpropyl
4-trifluormethylfenyl 3-methyl-3-fenylpropyl
3-isopropylfenyl 3 -methyl-3 -fenyl propyl
3-tolyl 3-methyI-3-fenylpropyl
···· ·· ···· ·· ·· • ·· · · · · · ··· · · · ····
3-chlorfenyl 3-methyl-3-fenylpropyl
3 -chlor-4-fluorfenyl 3-methyl-3-fenylpropyl
3,5 -ditrifluormethylfeny 1 3 -methyl-3 -fenylpropyl
4-fluorfenyl 3-methyl-3-fenylpropyl
3,4-dichlorfenyl 3-methyl-3-fenylpropyl
2-naftyl 3-methyl-3-fenylpropyl
n-butyl 3-methyl-3-fenylpropyl
2-thiofen 3 -methyl-3 -fenylpropyl
3-thiofen 3-methyl-3-fenylpropyl
3-aminofenyl 3 -methyl-3 -fenylpropyl
2-(5-chlorthiofen) 3-methyl-3-fenylpropyl
3,5-dichlorfenyl 3-amino-3-fenylpropyl
4-tolyl 3 - am i no - 3 -feny 1 p ropyl
3 -trifl uormethyl feny] 3 -amino-3 -fenylpropyl
4-methoxyfenyl 3-amino-3-fenylpropyl
4-trifluormethylfenyl 3-amino-3-fenylpropyl
3-isopropylfenyl 3-amino-3-fenylpropyl
3-tolyl 3-amino-3-fenylpropyl
3-chlorfenyl 3-amino-3-fenylpropyl
3 -chlor-4-fluorfenyl 3-amino-3-fenylpropyl
3,5-ditrifluormethylfenyl 3-amino-3-fenylpropyl
4-fluorfenyl 3-amino-3-fenylpropyl
3,4-dichlorfenyl 3-amino-3-fenylpropyl
1-naftyl 3-amino-3-fenylpropyl
3-fluorfenyl 3-amino-3-fenylpropyl
2-naftyl 3-amino-3-fenylpropyl
n-butyl 3-amino-3-fenylpropyl
2-thiofen 3-amino-3-fenylpropyl
3-thiofen 3-amino-3-fenylpropyl
3-aminofenyl 3-amino-3-fenylpropyl
2-(5-chlorthiofen) 3-amino-3-fenylpropyl
3,5-dichlorfenyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
4-tolyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
3 -trifluormethylfenyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
4-methoxyfenyl 2(R)-amino-3 -fenylpropyl
4-trifluormethylfenyl 2(R)-amino-3-fenylpropyI
3-isopropylfenyl 2(R)-amino-3 -fenylpropyl
3-tolyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
3-chlorfenyl 2(R)-amino-3 -fenylpropyl
3-chlor-4-fluorfenyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
3,5 -ditrifluormethylfenyl 2(R)-amino-3 -fenylpropyl
4-fluorfenyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
3,4-dichlorfenyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
1-naftyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
3-fluorfenyl 2(R)-amino-3 -fenylpropyl
2-naftyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
n-butyl 2(R)-amino-3 -fenylpropyl
2-thiofen 2(R)-amino-3 -fenylpropyl
9999
177 • ·· ····· ··· 9 9 9 9 9 9 9
3-thiofen 2(R)-amino-3-fenylpropyl
3-aminofenyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
2-(5-chlorthiofen) 2(R)-amino-3-fenylpropyl
3,5-dichlorfenyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
4-tolyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3-trifluormethylfenyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
4-methoxyfenyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
4-trifluormethylfenyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3-isopropylfenyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3-tolyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3-chlorfenyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3-chlor-4-fluorfenyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3,5-ditrifluormethylfeny l 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
4-fluorfenyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3,4-dichlorfenyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
1-naftyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3-fluorfenyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
2-naftyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
n-butyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
2-thiofen 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3-thiofen 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3-aminofenyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
2-(5-chlorthiofen) 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3,5-dichlorfenyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
4-tolyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
3 -trifluormethylfenyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
4-methoxyfenyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
4-trifluormethylfenyl 2-methyl-3-fenylpropyl
3-isopropylfenyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
178 ····
3-tolyl 2-methyl-3-fenylpropyl
3-chlorfenyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
3 -chlor-4-fluorfenyl 2-methyl -3 -fenylpropyl
3,5 -ditrifluormethylfeny 1 2-methyI-3 -fenylpropyl
4-fluorfenyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
3,4-dichlorfenyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
1-naftyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
3-fluorfenyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
2-naftyl 2-methyl-3-fenylpropyl
n-butyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
2-thiofen 2-methyl-3-fenylpropyl
3-thiofen 2-methyl-3 -fenylpropyl
3-aminofenyl 2-methyl-3-fenylpropyl
2-(5-chlorthiofen) 2-methyl-3 -fenylpropyl
3,5-dichlorfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
4-tolyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
3 -trifluormethylfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
4-methoxyfenyl 2-(N,N-dimethyIamino)-3fenylpropyl
4-trifluormethylfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
3-isopropylfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
3-tolyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
3-chlorfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
3 -chlor-4-fluorfeny 1 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
3,5-ditrifluormethylfeny 1 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
4-fluorfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenyl propyl
3,4-dichlorfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
1-naftyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
3-fluorfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
2-naftyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
n-butyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
2-thiofen 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
3-thiofen 2-(N,N-dimethylamíno)-3-
• · · · • ·
179
3-aminofenyl fenylpropyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
2-(5-chlorthiofen) 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
3,5-dichlorfenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
4-tolyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
3 -trifluormethylfenyl 2-(N-methylamino)-3 fenylpropyl
4-methoxyfenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
4-trifluormethylfenyl 2-(N-methylamino)-3 fenylpropyl
3-isopropylfenyl 2-(N-methylamino)-3 fenylpropyl
3-tolyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
3-chlorfenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
3 -chlor-4-fluorfeny 1 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
3,5-ditrifluormethylfenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
4-fluorfenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
3,4-dichlorfenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
1-naftyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
3-fluorfenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
2-naftyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
n-butyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
2-thiofen 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
3-thiofen 2-(N-methylamino)-3 fenylpropyl
3-aminofenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
2-(5-chlorthiofen) 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
Příklad 61 • · · · • · · · • · · · • · · ·
180
Sloučeniny uvedené v tabulce VII se mohou připravit za použití přísluných výchozích materiálů a postupů popsaných shora.
Tabulka VII O
Ru R21
3,5-dichlorfenyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl
4-methoxyfenyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl
3-tolyl 2(S)-amino-3 -fenylpropyl
3-chlorfenyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl
4-fluorfenyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl
2-naftyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl
n-butyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl
2-thiofen 2(S)-amino-3-fenylpropyl
3-thiofen 2(S)-amino-3-fenylpropyl
3-aminofenyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl
2-(5-chlorthiofen) 2(S)-amino-3-fenylpropyl
3-isopropylfenyl 3-fenylpropyl
3-tolyl 3-fenylpropyl
3-chlorfenyl 3-fenylpropyl
3 -chlor-4-fluorfenyl 3-fenylpropyl
3,5-ditrifluormethylfeny l 3-fenylpropyl
4-fluorfenyl 3-fenylpropyl
3,4-dichlorfenyl 3-fenylpropyl
1-naftyl 3-fenylpropyl
3-fluorfenyl 3-fenylpropyl
2-naftyl 3-fenylpropyl
n-butyl 3-fenylpropyl
2-thiofen 3-fenylpropyl
3-thiofen 3-fenylpropyl
3-aminofenyl 3-fenylpropyl
2-(5-chlorthiofen) 3-fenylpropyl
3,5-dichlorfenyl 3-methyl-3-fenylpropyl
4-tolyl 3-methyl-3-fenylpropyl
3-trifluormethylfenyl 3 -methyl-3 -fenylpropyl
4-methoxyfenyl 3-methyl-3-fenylpropyl
4-trifluormethylfenyl 3-methyl-3-fenylpropyl
3-isopropylfenyl 3 -methyl-3 -fenylpropyl
3-tolyl 3 -methyl-3 -fenylpropyl
3-chlorfenyl 3 -methyl-3 -fenylpropyl
3 -chlor-4-fluorfenyl 3-methyl-3-fenylpropyl
3,5-ditrifluormethylfenyl 3-methyl-3-fenylpropyl
• · • · · · · · · • · · · · · ·
181
4-fluorfenyl 3-methyl-3-fenylpropyl
3,4-dichlorfenyl 3 -methyl-3 -fenylpropyl
2-naftyl 3-methyl-3-fenylpropyl
n-butyl 3 -methyl-3 -fenylpropyl
2-thiofen 3 -methyl-3 -fenylpropyl
3-thiofen 3 -methyl-3 -fenylpropyl
3-aminofenyl 3 -methyl-3 -fenylpropyl
2-(5-chlorthiofen) 3 -methyl-3 -fenylpropyl
3,5-dichlorfenyl 3 -ami no-3 -fenylpropyl
4-tolyl 3 -amino-3 -fenylpropyl
3 -trifluormethy lfenyl 3 -amino-3 -fenylpropyl
4-methoxyfenyl 3 -ami no-3 -fenylpropyl
4-trifluormethylfenyl 3-amino-3-fenylpropyl
3-isopropylfenyI 3-amino-3-fenylpropyI
3-tolyl 3-amino-3-fenylpropyl
3-chlorfenyl 3-amino-3-fenylpropyl
3-chlor-4-fluorfenyl 3-amino-3-fenylpropyl
3,5-ditrifluormethylfenyl 3-amino-3-fenylpropyl
4-fluorfenyl 3-amino-3-fenylpropyl
3,4-dichlorfenyl 3 -amino-3 -feny 1 propyl
1 -naftyl 3-amino-3-fenylpropyl
3-fluorfenyl 3-amino-3-fenylpropyl
2-naftyl 3-amino-3-fenylpropyl
n-butyl 3-amino-3-fenylpropyl
2-thiofen 3-amino-3-fenylpropyl
3-thiofen 3-amino-3-fenylpropyl
3-aminofenyl 3-amino-3-fenylpropyl
2-(5-chlorthiofen) 3-amino-3-fenylpropyl
3,5-dichlorfenyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
4-tolyl 2(R)-amino-3 -fenylpropyl
3-trifluormethylfenyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
4-methoxyfenyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
4-trifluormethylfenyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
3-isopropylfenyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
3-tolyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
3-chlorfenyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
3 -chlor-4-fluorfenyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
3,5 -ditrifluormethylfenyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
4-fluorfenyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
3,4-dichlorfenyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
1-naftyl 2(R)-amino-3 -fenylpropyl
3-fluorfenyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
2-naftyl 2(R)-amino-3 -fenylpropyl
n-butyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
2-thiofen 2(R)-amino-3 -fenylpropyl
3-thiofen 2(R)-amino-3-fenylpropyl
3-aminofenyl 2(R)-amino-3 -fenylpropyl
2-(5-chlorthiofen) 2(R)-amino-3-fenylpropyl
182 ·· ···· ·· ···· • · · • · ·
3,5-dichlorfenyl 2-methyl-2-amino-3 fenylpropyl
4-tolyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3 -trifluormethylfenyl 2-methyl-2-amino-3 fenylpropyl
4-methoxyfenyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
4-trifluormethylfenyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3-isopropylfenyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3-tolyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3-chlorfenyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3 -chlor-4-fluorfeny 1 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3,5-ditrifluormethylfenyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
4-fluorfenyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3,4-dichlorfenyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
1-naftyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3-fluorfenyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
2-naftyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
n-butyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
2-thiofen 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3-thiofen 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3-aminofenyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
2-(5-chlorthiofen) 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3,5-dichlorfenyl 2-methyl-3-fenylpropyl
4-tolyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
3 -trifluormethylfenyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
4-methoxyfenyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
4-trifluormethylfenyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
3-isopropylfenyl 2-methyl -3 -fenylpropyl
3-tolyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
3-chlorfenyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
3 -chlor-4-fluorfenyl 2-methyl-3-fenylpropyl
183 • ··· • * · • ft ··· ·
·· » ft • ftft
3,5 -ditrifluormethylfeny 1 2-methyl-3 -fenylpropyl
4-fluorfenyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
3,4-dichlorfenyl 2-methyl-3 -fenyl propyl
1-naftyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
3-fluorfenyl 2-methyl-3-fenylpropyl
2-naftyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
n-butyl 2-methyl-3-fenylpropyl
2-thiofen 2-methyl-3 -fenylpropyl
3-thiofen 2-methyl-3 -fenylpropyl
3-amino fenyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
2-(5-chlorthiofen) 2-methyl-3-fenylpropyl
3,5-dichlorfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
4-tolyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
3 -trifl uormethy 1 fenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
4-methoxyfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
4-trifluormethylfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
3-isopropylfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
3-tolyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
3-chlorfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
3-chlor-4-fluorfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
3,5-ditrifluormethylfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
4-fluorfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
3,4-dichlorfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
1-naftyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
3-fluorfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
2-naftyl 2-(N,N-dimethylamino)-3 fenylpropyl
n-butyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
2-thiofen 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
3-thiofen 2-(N,N-dimethylamino)-3 fenylpropyl
3-amino fenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
99
9 9 9
9 9 9
9 999 • · «* ··
9 9 9 9
9999 9 9 9 • · · · · · « · · 9 ·
A»·*·· 99 9
184 « ··* ·· *··
2-(5-chlorthiofen) 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
3,5-dichlorfenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
4-tolyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
3 -trifluormethylfeny 1 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
4-methoxyfenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
4-trifluormethylfenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
3-isopropylfenyl 2-(N-methylamino)-3 fenylpropyl
3-tolyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
3-chlorfenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
3 -chlor-4-fluorfenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
3,5-ditrifluormethylfenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
4-fluorfenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
3,4-dichlorfenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
1-naftyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
3-fluorfenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
2-naftyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
n-butyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
2-thiofen 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
3-thiofen 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
3-aminofenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
2-(5-chlorthiofen) 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
Příklad 62
Sloučeniny uvedené v tabulce VIII se mohou připravit za použití příslušných výchozích materiálů a za použití postupu pro 3-methyl-2-(2(S)« ···· • · · • ··· • >
• · ··« ···
185 amino-3-fenylpropylamino)-5-(3-trifluormethylfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)pyrimidinonu.
·· «··» • · · • · · • · ·
Φ · ·
Φ· · ·· 99 • · 9 9 * 9 · 9 • 9·· ··· • · «9 ··
Tabulka VIII
O
Ru R21
3,5-dichlorfenyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl
4-methoxyfenyl 2(S)-amino-3 -fenylpropyl
3-tolyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl
3-chlorfenyl 2(S)-amino-3 -fenylpropyl
4-fluorfenyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl
2-naftyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl
n-butyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl
2-thiofen 2(S)-amino-3-fenylpropyl
3-thiofen 2(S)-amino-3-fenylpropyl
3-aminofenyl 2(S)-amino-3-fenylpropyl
2-(5-chlorthiofen) 2(S)-amino-3-fenylpropyl
3-isopropylfenyl 3-fenylpropyl
3-tolyl 3-fenylpropyl
3-chlorfenyl 3-fenylpropyl
3-chlor-4-fluorfenyl 3-fenylpropyl
3,5-ditrifluormethylfenyl 3-fenylpropyl
4-fluorfenyl 3-fenylpropyl
3,4-dichlorfenyl 3-fenylpropyl
1 -naftyl 3-fenylpropyl
3-fluorfenyl 3-fenylpropyl
2-naftyl 3-fenylpropyl
n-butyl 3-fenylpropyl
2-thiofen 3-fenylpropyl
3-thiofen 3-fenylpropyl
3-aminofenyl 3-fenylpropyl
2-(5-chlorthiofen) 3-fenylpropyl
3,5-dichlorfenyl 3 -methyl-3 -fenylpropyl
4-tolyl 3-methyl-3-fenylpropyl
3-trifluormethylfenyl 3 -methyl -3 -fenylpropyl
4-methoxyfenyl 3-methyl-3-fenylpropyl
4-trifluormethylfenyl 3 -methyl-3 -fenylpropyl
3-isopropylfenyl 3-methyl-3-fenylpropyl
3-tolyl 3 -methyl-3 -fenylpropyl
3-chlorfenyl 3-methyl-3-fenyIpropyl
3 -chlor-4-fluorfeny 1 3-methyl-3-fenylpropyl
3,5-ditrifluormethylfenyl 3 -methyl-3 -fenylpropyl
186
4-fluorfenyl 3-methyl-3-fenylpropyl
3,4-dichlorfenyl 3-methyl-3-fenylpropyl
2-naftyl 3 -methyl-3 -fenylpropyl
n-butyl 3 -methyl-3 -fenylpropyl
2-thiofen 3 -methyl-3 -fenylpropyl
3-thiofen 3 -methyl-3 -fenylpropyl
3-aminofenyl 3 -methyl-3 -fenylpropyl
2-(5-chlorthiofen) 3-methyl-3-fenylpropyl
3,5-dichlorfenyl 3-amino-3-fenylpropyl
4-tolyl 3-amino-3-fenylpropyl
3-trifluormethylfenyl 3-amino-3-fenylpropyl
4-methoxyfenyl 3-amino-3-fenylpropyl
4-trifluormethylfenyl 3-amino-3-fenylpropyl
3-isopropylfenyl 3-amino-3-fenylpropyl
3-tolyl 3-amino-3-fenylpropyl
3-chlorfenyl 3-amino-3-fenylpropyl
3 -chlor-4-fluorfenyl 3-amino-3-fenylpropyl
3,5-ditrifluormethylfenyl 3-amino-3-fenylpropyl
4-fluorfenyl 3-amino-3-fenylpropyl
3,4-dichlorfenyl 3-amino-3-fenyIpropyl
1-naftyl 3-amino-3-fenylpropyl
3-fluorfenyl 3-amino-3-fenylpropyl
2-naftyl 3-amino-3-fenylpropyl
n-butyl 3-amino-3-fenylpropyl
2-thiofen 3-amino-3-fenylpropyl
3-thiofen 3-amino-3-fenylpropyl
3-aminofenyl 3-amino-3-fenylpropyl
2-(5-chlorthiofen) 3-amino-3-fenylpropyl
3,5-dichlorfenyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
4-tolyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
3-trifluormethylfenyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
4-methoxyfenyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
4-trifluormethylfenyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
3-isopropylfenyl 2(R)-amino-3-fenyIpropyI
3-tolyl 2(R)-amino-3 -fenylpropyl
3-chlorfenyl 2(R)-amino-3 -fenylpropyl
3 -chlor-4-fluorfenyl 2(R)-ami no-3 -fenylpropyl
3,5 -ditrifluormethylfeny 1 2(R)-amino-3-fenylpropyl
4-fluorfenyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
3,4-dichlorfenyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
1-naftyl 2(R)-amino-3 -fenylpropyl
3-fluorfenyl 2(R)-ami no-3 -fenylpropyl
2-naftyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
n-butyl 2(R)-amino-3-fenylpropyl
2-thiofen 2(R)-amino-3-fenylpropyl
3-thiofen 2(R)-amino-3-fenylpropyl
3-aminofenyl 2(R)-amino-3 -fenylpropyl
2-(5-chlorthiofen) 2(R)-amino-3-fenylpropyl
· '· · ·
187
3,5-dichlorfenyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
4-tolyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3-trifluormethylfenyl 2-methyl-2-amino-3 fenylpropyl
4-methoxyfenyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
4-trifluormethylfenyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3-isopropylfenyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3-tolyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3-chlorfenyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3 -chlor-4-fluorfenyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3,5-ditrifluormethylfeny l 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
4-fluorfenyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3,4-dichlorfenyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
1-naftyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3-fluorfenyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
2-naftyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
n-butyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
2-thiofen 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3-thiofen 2-methyl-2-amino-3 fenylpropyl
3-aminofenyl 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
2-(5-chlorthiofen) 2-methyl-2-amino-3fenylpropyl
3,5-dichlorfenyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
4-tolyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
3 -trifluormethylfenyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
4-methoxyfenyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
4-trifluormethylfenyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
3-isopropylfenyl 2-methyl-3-fenylpropyl
3-tolyl 2-methyl-3-fenylpropyl
3-chlorfenyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
3 -chlor-4-fluorfenyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
• ·· ·
188
3,5 -ditrifluormethylfeny 1 2-methyl-3 -fenylpropyl
4-fluorfenyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
3,4-dichlorfenyl 2-methy 1-3 -fenylpropyl
1-naftyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
3-fluorfenyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
2-naftyl 2-methyl-3-fenylpropyl
n-butyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
2-thiofen 2-methyl-3 -fenylpropyl
3-thiofen 2-methyl-3-fenylpropyl
3-aminofenyl 2-methyl-3 -fenylpropyl
2-(5-chlorthiofen) 2-methyl-3 -fenylpropyl
3,5-dichlorfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
4-tolyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
3 -trifluormethylfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
4-methoxyfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
4-trifluormethylfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenyl propyl
3-isopropylfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
3-tolyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
3-chlorfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
3 -chlor-4-fluorfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
3,5-ditrifluormethylfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
4-fluorfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
3,4-dichlorfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
l-naftyl 2-(N,N-dimethylamino)-3 fenylpropyl
3-fluorfenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
2-naftyl 2-(N,N-dimethylamino)-3 fenylpropyl
n-butyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
2-thiofen 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
3-thiofen 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
3-aminofenyl 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
189
2-(5-chlorthiofen) 2-(N,N-dimethylamino)-3fenylpropyl
3,5-dichlorfenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
4-tolyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
3-trifluormethylfenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
4-methoxyfenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
4-trifluormethylfenyl 2-(N-methylamino)-3fenyl propyl
3-isopropylfenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
3-tolyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
3-chlorfenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
3 -chlor-4-fluorfenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
3,5 -ditrifluormethylfeny 1 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
4-fluorfenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
3,4-dichlorfenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
1-naftyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
3-fluorfenyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
2-naftyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
n-butyl 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
2-thiofen 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
3-thiofen 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
3-aminofenyl 2-(N-methy lamino)-3 fenylpropyl
2-(5 -chlorthiofen) 2-(N-methylamino)-3fenylpropyl
Příklad 63
Postup přípravy 2-((2-(3-trifluormethylfenyl)fenylmethyl)amino-3-methyl-5(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H) -pyrimidinomt • · · ·
190
Stupeň A. 2-((2-bromfenylmethyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-3methyl-(4(3H)-pyrimidinon. Sloučenina, 3-methyl-5-(4-fluorfenyl)-6-(4pyridyl)-2-thiomethyl-4(3H)-pyrimidinon (470 mg, 1,44 mmol) se rozpustí ve směsi methanolu a vody (1,8:1, 40 ml a 22,5 ml). Potom se přidá k ochlazené reakční směsi (4 °C) peroxymonosulfát draselný (OXONE Aldrich Chem Co., 2,5 g, 4,1 mmol) a reakce pokračuje při teplotě místnosti 16 hodin. Reakční směs se koncentruje a extrahuje díchlormethanem a organická vrstva se promyje vodou, suší nad Na2SO4 a koncentruje. Zbytek (500 mg) a o-brombenzylamin se smíchají v 1,4-dioxanu (20 ml). Čirý roztok se zahřívá při 85 °C po dobu 18 hodin a postup reakce se sleduje TLC. Reakční směs se koncentruje a chromatografuje na silikagelu a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 466,9 C23HigBrFN4O požadováno: 465,33 1H-NMR (CDC13) : d 8,49 (dd, 2H, pyridyl), 7,67 6,81 (m, 12H, Ph a pyridyl), 5,44 (t, IH, NH), 4,92 (d 2H, CH2-Ph), 3,6 (s, 3H, N-CH3).
Stupeň B. 2-((2-(3-trifluormethylfenyl)fenylmethyl)amino)-3-methyl-5-(4fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)pyrimidinon: 2-((2bromfenylmethyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-3-methyl-4(3H)pyrimidinon (175 mg, 0,38 mmol) se disperguje ve 2M roztoku uhličitanu sodného (12 ml) a ke směsi se přidá 3-trifluormethylbenzen-boronová kyselina (170 mg, 0,89 mmol), toluen (12 ml), a reakční směs se odplyní a přidá se katalyzátor tetrakistrifenylfosfin Pd (0) (50 mg). Reakční směs se refluxuje 16 hodin. Tvoření produktu se sleduje TLC. Poté se směs ochladí, zředí toluenem (12 ml) a promyje se vodou. Organická vrstva se suší nad síranem sodným, koncentruje a produkt se čistí chromatografií na silikagelu a získá se sloučenina uvedená v názvu. MS (m/z): 531,1 C3oH22F4N40 požadováno: 530,53; 1 H-NMR (CDC13): d 8,43 (m, 2H, pyridyl), 7,697,12 (m, 6H, pyridyl a Ph-CF3), 4,85 (m 3H, CH2-Ph a NH), 3,32 (N-CH3).
Příklad 64
Sloučeniny uvedené v tabulce IX se mohou připravit za použití příslušných výchozích materiálů a za použití postupu pro 2-((2-(3trifluormethylfenyl)fenyymethyl)amino)-3-methyl-5-(4-fluorfenyl)-6-(4pyridyl)-4(3H)-pyrimidinin.
191 • fcfcfc • * fcfcfcfc fcfc fc ·
Tabulka ÍX
R.. R40
4-fluorfenyl 3,5-dichlorfenyl
4-fluorfenyl 4-tolyl
4-fluorfenyl 4-methoxyfenyl
4-fluorfenyl 4-trifluormethylfenyl
4-fluorfenyl 3-isopropylfenyl
4-fluorfenyl 3-tolyl
4-fluorfenyl 3-chlorfenyl
4-fluorfenyl 3-chlor-4-fluorfenyl
4-fluorfenyl 3,5-ditrifluormethylfenyl
4-fluorfenyl 4-fluorfenyl
4-fluorfenyl 3,4-dichlorfenyl
4-fluorfenyl 1-naftyl
4-fluorfenyl 3-fluorfenyl
4-fluorfenyl 2-naftyl
4-fluorfenyl n-butyl
4-fluorfenyl 2-thiofen
4-fluorfenyl 3-thiofen
4-fluorfenyl 3-aminofenyl
4-fluorfenyl 2-(5-chlorthiofen)
3 -trifluormethylfenyl 3,5-dichlorfenyl
3 -trifluormethyl fenyl 4-tolyl
3 -trifluormethylfenyl 3-trifluormethylfenyl
3 -trifluormethyl fenyl 4-methoxyfenyl
3 -trifluormethyl fenyl 4-trifluormethylfenyl
3 -tri fluormethy 1 fenyl 3-isopropylfenyl
3-trifluormethylfenyl 3-tolyl
3-trifluormethylfenyl 3-chlorfenyl
3-trifluormethylfenyl 3 -chlor-4-fluorfeny 1
3 -trifluormethyl fenyl 3,5-ditrifluormethyl feny 1
3-trifluormethylfenyl 4-fluorfenyl
3-trifluormethylfenyl 3,4-dichlorfenyl
3 -trifluormethylfenyl 1-naftyl
3 -trifluormethylfenyl 3-fluorfenyl
3 -trifluormethyl feny 1 2-naftyl
3-tri fluormethy 1 feny 1 n-butyl
3-trifluormethylfenyl 2-thiofen
3 -trifluormethyl fenyl 3-thiofen
» · · ·
192
3-trifluormethylfenyl 3-aminofenyl
3 -tri fluormethylfeny l 2-(5-chlorthiofen)
Příklad 65
Sloučeniny uvedené v tabulce X se mohou připravit za použití příslušných výchozích materiálů a za použití postupu pro 2-((3fluormethylfenyl)fenylmethyl)amino)-3-methyl-5-(4-fluorfenyl)-6-(4pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
Tabulka X
O
Ru R40
4-fluorfenyl 3,5-dichlorfenyl
4-fluorfenyl 4-tolyl
4-fluorfenyl 4-methoxyfenyl
4-fluorfenyl 4-trifluormethylfenyl
4-fluorfenyl 3-isopropylfenyl
4-fluorfenyl 3-tolyl
4-fluorfenyl 3-chlorfenyl
4-fluorfenyl 3-chlor-4-fluorfenyl
4-fluorfenyl 3,5 -ditri fluormethylfeny 1
4-fluorfenyl 4-fluorfenyl
4-fluorfenyl 3,4-dichlorfenyl
4-fluorfenyl 1-naftyl
4-fluorfenyl 3-fluorfenyl
4-fluorfenyl 2-naftyl
4-fluorfenyl n-butyl
4-fluorfenyl 2-thiofen
4-fluorfenyl 3-thiofen
4-fluorfenyl 3-aminofenyl
4-fluorfenyl 2-(5-chlorthiofen)
3-trifluormethylfenyl 3,5-dichlorfenyl
3 -trifluormethylfenyl 4-tolyl
3 -trifluormethyl fenyl 3-trifluormethylfenyl
3-trifluormethylfenyl 4-methoxyfenyl
3 -trifluormethyl fenyl 4-trifluormethyl fenyl
3-trifluormethylfenyl 3-isopropylfenyl
3-trifluormethylfenyl 3-tolyl
3-trifluormethylfenyl 3-chlorfenyl
3-trifluormethylfenyl 3 -chlor-4-fluorfeny 1
• · · ·
193
9
3-trifluormethylfenyl 3,5 -ditrifluormethyl feny l
3-trifluormethylfenyl 4-fluorfenyl
3-trifluormethylfenyl 3,4-dichlorfenyl
3-trifluormethylfenyl 1-naftyl
3-trifluormethylfenyl 3-fluorfenyl
3-trifluormethylfenyl 2-naftyl
3-trifluormethylfenyl n-butyl
3-trifluormethylfenyl 2-thiofen
3-trifluormethylfenyl 3-thiofen
3-trifluormethylfenyl 3-aminofenyl
3 -tri fl uormethyl fenyl 2-(5-chlorthiofen)
Příklad 66
Sloučeniny uvedené v tabulce XI se mohou připravit za použití příslušných výchozích materiálů a za použití postupu pro 2-((2-(3trifluormethylfenyl)fenylmethyl)amino)-3-methyl-5-(4-fluorfenyl)-6-(4pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon.
Tabulka XI
O
Rn R40
4-fluorfenyl 3,5-dichlorfenyl
4-fluorfenyl 4-tolyl
4-fluorfenyl 4-methoxyfenyl
4-fluorfenyl 4-trifluormethylfenyl
4-fluorfenyl 3-isopropylfenyl
4-fluorfenyl 3-tolyl
4-fluorfenyl 3-chlorfenyl
4-fluorfenyl 3 -chlor-4-fluorfenyl
4-fluorfenyl 3,5 -ditrifluormethylfenyl
4-fluorfenyl 4-fluorfenyl
4-fluorfenyl 3,4-dichlorfenyl
4-fluorfenyl 1 -naftyl
4-fluorfenyl 3-fluorfenyl
4-fluorfenyl 2-naftyl
4-fluorfenyl n-butyl
4-fluorfenyl 2-thiofen
4-fluorfenyl 3-thiofen
4-fluorfenyl 3-aminofenyl
• · · · · · · • · · ·
194
4-fluorfenyl 2-(5-chlorthiofen)
3-trifluormethylfenyl 3,5-dichlorfenyl
3 -trifluormethylfenyl 4-tolyl
3 -trifluormethylfenyl 3 -trifluormethylfenyl
3 -tri fl uormethy 1 fenyl 4-methoxyfenyl
3 -trifluormethylfenyl 4-trifluormethylfenyl
3-trifluormethylfenyl 3-isopropylfenyl
3-trifluormethylfenyl 3-tolyl
3-trifluormethylfenyl 3-chlorfenyl
3 -trifluormethylfenyl 3 -chlor-4-fluorfeny 1
3-trifluormethylfenyl 3,5 -ditrifluormethylfeny 1
3-trifluormethylfenyl 4-fluorfenyl
3 -trifluormethylfenyl 3,4-dichlorfenyl
3-trifluormethylfenyl 1-naftyl
3 -trifluormethylfenyl 3-fluorfenyl
3 -trifluormethylfenyl 2-naftyl
3 -trifluormethylfenyl n-butyl
3 -trifluormethylfenyl 2-thiofen
3-trifluormethylfenyl 3-thiofen
3-trifluormethylfenyl 3-aminofenyl
3 -trifluormethylfenyl 2-(5-chlorthiofen)
• · • · > · · • · • · · 4 • · «
- 195 Přiklad 67
Biologické zkoušky
K charakterizaci schopnosti sloučenin podle vynálezu inhibovat produkci TNF-o; a IL-1-β se použily následující zkoušky. Druhá zkouška měřila inhibici TNF-α a/nebo IL l-β u myší po orálním podání testovaných sloučenin. Třetí in vitro zkouška, inhibice vazby glukagonu se použila k charakterizaci schopnosti sloučenin podle vynálezu inhibovat glukagonovou vazbu. Čtvrtá in vitro zkouška, inhibice aktivity enzymu cyklooxygenázy (COX-1 a COX-2) se použila k charakterizaci schopnosti sloučenin podle vynálezu inhibovat COX-1 a/nebo COX-2.
Zkouška na produkci TNF monocytem aktivovaným
1ipopolysacharidem
Izolace monocytů
Testované sloučeniny byly hodnoceny in vitro na schopnost inhibovat produkci TNF monocyty aktivovanými bakteriálním lipopolysacharidem (LPS). Čerstvý reziduální zdroj leukocytů se získal z místní krevní banky a periferní krevní mononukleární buňky (PBMCs) se izolovaly odstřeďováním v hustotním gradientu na Ficol-Paque Plus (Pharmacia). Periferní krevní mononukleární buňky se suspendovaly v 2 x 10^/ml v DMEM doplněném na obsah 2% FCS, lOmM, 0,3 mg/ml glutamátu, 100 U/ml penicilinu G a 100 mg/ml streptomycin sulfátu (kompletní prostředí). Buňky byly očkovány na Falconově plotně, 96 jamkové kultivační plotny (200 μΐ/jamku) a kultivovány přes noc při 37 °C a 6 % C02. Neadherentní buňky byly odstraněny promytím čerstvým médiem s 200 μΐ/jamku. Buňky obsahující adherentní buňky ( cca 70 % monocytů) byly doplněny 100 μΐ čerstvého média.
Příprava zásobních roztoků testované sloučeniny ·· ····
- 196 Testované sloučeniny se rozpustily v DMZ. Zásobní roztoky sloučeniny se připravily v počátečních koncentracích 10 až 50 μΜ. Zásobní roztoky se na počátku zředily na 20 až 200 μΜ v kompletním médiu. Potom se připravilo pro každou sloučeninu devět roztoků o dvojnásobné koncentraci pro každou sloučeninu v kompletním médiu.
Ošetření buněk testovanými sloučeninami a aktivace produkce TNF s lipopolysacharidem
Jedna setina mikrolitru každé testované sloučeniny se vložila do jamky obsahující adherentní monocyty a 100 μΐ kompletního média. Monocyty se kultivovaly testovanými sloučeninami 60 minut, a do každé jamky se po této době přidalo 25 μΐ kompletního média obsahující 30 ng/ml lipopolysacharidu z E. coli K532. Buňky se kultivovaly další 4 hodiny. Kulturní supernantanty se potom odstranily a přítomnost TNF v supernatantech se stanovila za použití ELISA.
TNF ELISA
Plotna s 96 jamkami Corning High Binding ELISA se potáhla přes noc (4 °C) 150 μΐ/jamku 3 μg/ml myším antihumánním TNF-α MAb (R&D Systems #MAB210) . Jamky se potom nechaly 1 hodinu při teplotě místnosti s 200 μΐ/jamku pufru ELISA bez CaCl2 doplněné na obsah 20 mg/ml BSA (standartní ELISA pufr: 20 mM, 150 mM NaCl, 2 mM CaCl2, 0,15 mM thimerosal, pH 7,4) . Plotny se potom promyly a doplnily 100 μΐ testovaných supernatantů (zředěny 1:3) nebo standartů. Standarty obsahovaly jedenáct 1,5 násobných zředění ze zásobního roztoku 1 ng/ml rekombinantního lidského TNF (R&D Systems). Plotny se inkubovaly při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny v orbitálním šejkru (300 ot./min.), promyly se a zředily 100 μΐ/jamku s 0,5 μg/ml kozím antihumánním TNF-oí (R&D Systems #AB-210-NA) biotinylovaném v poměru 4:1. Plotny se inkubovaly 40 minut, promyly se a doplnily na 100 μΐ/jamku streptavidinem konjugovaným s alkalickou fosfatázou
- 197 (Jackson ImmunoResearch #016-050-084) při 0,02 gg/ml. Plotny se inkubovaly 30 minut, promyly se a doplnily na 200 μΐ/jamku 1 mg/ml p-nitrofenylfosfátem. Po 30 minutách byly plotny odečteny při 405 nm na plotnovém čtecím zařízení Vmax.
Analýza dat
Standartní data byla proložena do polynomu druhého řádu a neznámé koncentrace TNF-oí byly určeny z jejich OD řešením rovnice pro koncentraci. TNF koncentrace byly potom vyneseny proti koncentracím testované sloučeniny za použití polynomu druhého řádu. Tato rovnice byla použita ke kalkulaci koncentrace testovaných sloučenin, způsobujících 50% inhibici v produkci TNF.
Sloučeniny podle vynálezu také vykazují schopnost inhibovat LPS-indukované uvolnění IL-1-β, IL-6 a/nebo IL-8 z monocytů, což bylo prokázáno měřením koncentrací IL-1-β, IL-6 a/nebo IL-8 metodami, které jsou odborníkům známé. Podobným způsobem, jak je uvedeno shora u zkoušky zahrnující LPS indukované uvolnění TNF-α z monocytů, sloučeniny podle vynálezu vykazují také schopnost inhibovat LPS indukované uvolnění IL-1-β, IL-6 a/nebo IL-8 z monocytů měřením koncentrací IL-1-β, IL-6 a/nebo IL-8 metodami, které jsou odborníkům známé. Tak mohou sloučeniny podle vynálezu snižovat zvýšené úrovně TNF-α, IL-1, IL-6 a IL-8. Snížení zvýšených úrovní těchto zánětlivých cytokinů na bazální úrovně nebo níže je příznivé při regulaci, snížení postupu a léčbě řady chorobných stavů. Všechny tyto sloučeniny jsou užitečné ve způsobech léčení chorobných stavů, kde TNF-O!, IL-1S, 11-6 a IL-8 hrají úlohu u chorob vyvolaných TNF-a zde popsaných.
Inhibice LPS indukované produkce TNF-qí u myší
Samcům DBA/1LACJ myší byla podána dávka vehikula nebo testované sloučeniny ve vehikulu (vehikulum obsahovalo 0,5% tragakant v 0,03 N HC1) 30 minut před injekcí lipopolysacharidu (2 mg/kg, intravenózně). 90 minut po LPS • · · • · • fl ··
- 198 injekci se krev sebrala a sérum se analyzovalo pomocí ELISA pro úrovně TNF.
Následující sloučeniny vykazují účinnosti v monocytové zkoušce (LPS indukované TNF uvolnění) s hodnotami IC^q 20 μΜ nebo méně:
2-(2,6-Dichlorbenzyl)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
2-(Butylamino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
2-(Benzylamino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-((R-l-fenylethyl)amino)-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
2-(2-(2-Chlorfenyl)ethylamino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-(4-fluorfenyl)ethylamino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
5-(4-Fluorfenyl)-2-((2-hydroxy-2-fenyl)ethylamino)-3-methyl-6 -(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-2-((3-fenylpropyl)amino)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-2-((1-methyl-3-fenylpropyl)amino)-6 -(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-2-((R-l-methyl-3-fenylpropyl)amino-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-2-((2-fenylaminoethyl)amino)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
5-(4-Fluorfenyl)-2-((3-imidazolylpropyl)amino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
5- (4-Fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-2-(3-pyrrolidin-l-yl) propylamino)-4(3H)-pyrimidinon
3,6-Difenyl-4-(4-pyridyl)-2(IH)-pyridon
6- (4-Methylfenyl)-3-fenyl-4-(4-pyridyl)-2(IH)-pyridon
6-(4-Ethylfenyl)-3-fenyl-4-(4-pyridyl)-2(IH)-pyridon
6-(2,4-Dimethylfenyl)-3-fenyl-4-(4-pyridyl)-2(IH)-pyridon ·· ··*·
- 199 3-Fenyl-4-(4-pyridyl)-6-(2-thienyl)-2(1H)-pyridon
6-(2-Furyl)-3-fenyl-4-(4-pyridyl)-2(1H)-pyridon
2-(((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
2-(((R)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
2-(((S)-2-N-ethyl-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
2-((2-Amino-2-methyl-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3 -methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
2-((2-Aminoethyl-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon 2-((3-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-2-(3-(2-methylfenyl)propyl)amino-6 -(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-2-((R,S)-2-amino-3-(2' -fluorfenyl) propylamino)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon 2-(((S)-2-Acetamido-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
5-(4-Fluorfenyl)-2-(((S)-2-N-isopropylamino-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon 2- ( ((S)-2-N-n-Butylamino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4- fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon 2-(((S)-2-N,N-Dimethylamino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon 5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-2-((2-methyl-3-fenylpropyl)amino)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
2- ( ((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-3-ethyl-5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
3- Ethyl-5-(4-fluorfenyl)-2-((2-methyl-3-fenylpropyl)amino)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
2- ((2-(3-Trifluormethylfenyl)fenylmethyl)amino)-3-methyl-5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
3- Methyl-2-(2(S)-amino-3-fenylpropylamino)-5-(4-tolyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon ·· ····
-·♦ · • · · • · · ··· <
- 200 3-Methyl-2-(2(S)-amino-3-fenylpropylamino)-5-(4-trifluormethylfenyl) -6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon 3-Methyl-2-(2(S)-amino-3-fenylpropylamino)-5-(3-isopropylfenyl) -6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
3- Methyl-2-(2(S)-amino-3-fenylpropylamino)-5-(3-chlor4- fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
3-Methyl-2-(2(S)-amino-3-fenylpropylamino)-5-(3,5-bis(trif luormethyl)fenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon 3-Methyl-2-(2(S)-amino-3-fenylpropylamino)-5-(3,4dichlorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon 3-Methyl-2-(2(S)-amino-3-fenylpropylamino) -5-(1naftyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
3-Methyl-2-(2(S)-amino-3-fenylpropylamino)-5-(3fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
3-Methyl-2-(2(S)-amino-3-fenylpropylamino)-5-(3trifluormethylfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon 3-Methyl-2-(3-fenylpropylamino)-5-(3,5-dichlorfenyl) -6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
3-Methyl-2-(3-fenylpropylamino)-5-(4-tolyl) - 6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
3-Methyl-2-(3-fenylpropylamino)-5-(3-trifluormethylfenyl)-6 -(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
3-Methyl-2-(3-fenylpropylamino)-5-(4-methoxyfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
3-Methyl-2-(3-fenylpropylamino)-5-(4-trifluormethylfenyl)-6 -(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
3-Methyl-2-(2-methyl-3-fenylpropylamino)-5-(3-fluorfenyl)-6 -(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
3-Methyl-2-(2-methyl-3-fenylpropylamino)-5-(1-naftyl) -6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
5- (4-Fluorfenyl)-2-(((S)-2-N-glycylamino-3-fenylpropyl)amino) -3-methyl-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon
2-(((S) - 2-N-Glycylamino-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-5-(3-methylfenyl)-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon
5-(4-Fluorfenyl)-2-(((S)-2-hydroxyacetamido-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon • 9 9
- 201 5-(4-Fluorfenyl)-2-(((S)-2-pyrrolidinyl-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon 2-((S)-3-Benzylpiperazinyl)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon
2-((3-Amino-3-(2-fluorfenyl)propyl)amino-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon
2-((3-Amino-3-(2-methylfenyl)propyl)amino-5-(4-fluorfenyl)-3
-methyl-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon
2-(((S)-3-Amino-3-fenylpropyl)amino-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon
2-(((R)-3-Amino-3-fenylpropyl)amino-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon
2-(((S)-3-Amino-3-fenylpropyl)amino-3-methyl-6-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)-4-(3H)-pyrimidinon
2-(((R)-3-Amino-3-fenylpropyl)amino-3-methyl-6-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)-4-(3H)-pyrimidinon
2-((3-Amino-3-fenylpropyl)amino-3-methyl-6-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)-4-(3H)-pyrimidinon
2-((3-Amino-3-(2-methylfenyl)propyl)amino-3-methyl-6-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)-4-(3H)-pyrimidinon
2-((3-Amino-3-(2-fluorfenyl)propyl)amino-3-methyl-6-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)-4-(3H)-pyrimidinon
2-((3-Amino-3-(2-fenylpropyl)amino-3-methyl-5-(3-methylfenyl)-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon
2-((3-Amino-3-(2-fluorfenyl)propyl)amino-3-methyl-5-(3-methylfenyl)-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon
-((3-Amino-3-(2-chlorfenyl)propyl)amino-3-methyl-5-(3 -methylfenyl)-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon
2-(((S)-3-Amino-3-fenylpropyl)amino-3-methyl-6-(4-pyridyl)-5-(3,4-dimethylfenyl)-4-(3H)-pyrimidinon
2-(((2R,3R)-3-Amino-2-methyl-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon
2-(((2S,3S)-3-Amino-2-methyl-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon
5-(4-Fluorfenyl)-2-(((S)-3-N-isopropylamino-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon • »·
- 202 5-(4-Fluorfenyl)-2-(((R)-3-N-isopropylamino-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon 5-(4-Fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-2-((S)-tetrahydroizochinol-3-ylmethylamino)-4-(3H)-pyrimidinon
3-Methyl-6-(4-pyridyl)-2-((S)-tetrahydroizochinol-3-ylmethylamino)-5-(3-trifluormethylfenyl)-4-(3H)-pyrimidinon 3-Methyl-5-(3-methylfenyl)-6-(4-pyridyl)-2-((S)-tetrahydroizochinol-3-ylmethylamino)-4-(3H)-pyrimidinon
3-Methyl-5-(4-methylthiofenyl)-6-(4-pyridyl)-2-((S)-tetrahydro izochinol-3-ylmethylamino)-4-(3H)-pyrimidinon
2-(((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino-3-methyl-5-(3-methylfenyl)-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon
5-(4-Fluorfenyl)-2-((3-hydroxy-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon
2-(((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino-5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon
2-(((S)-2-Amino-3-(2-fluorfenyl)propyl)amino-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon
2-(((S)-2-Amino-3-(4-fluorfenyl)propyl)amino-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon
2-(((S)-2-Amino-3-(2-chlorfenyl)propyl)amino-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon
2-(((S)-2-N-Izopropylamino-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)-4-(3H)-pyrimidinon
2-(((S)-2-N-Izopropylamino-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-5-(3-methylfenyl)-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon
5-(3-Clorfenyl-2-(((S)-2-N-Izopropylamino-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon
2-(((S)-2-N,N-Dimethylamino-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-5-(3-methylfenyl)-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon
2-(((S)-2-N,N-Dimethylamino-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-5-(3-chlorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon
2-(((S)-2-N,N-Dimethylamino-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-5-(3-trifluorfenyl)-4-(3H)-pyrimidinon
5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-2-(((S)-2-N-methylamino-3-fenylpropyl)amino)-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon.
···· fcfc • · 4 «fcfc · I • ♦ » i • · <
• ♦ · · ·
- 203 Následující sloučeniny vykazují účinky v monocytové zkoušce (LPS indukovaná uvolněním TNF) s hodnotami IC50 5 μΜ nebo nižší:
2-(2,6-Dichlorbenzyl)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
2-(Benzylamino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-((R-l-fenylethyl)amino) -(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
2-(2-(2-Chlorfenyl)ethylamino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
5-(4-Fluorfenyl)-2-(2-(4-fluorfenyl)ethylamino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-2-((3-fenylpropyl)amino) - 6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-2-((1-methyl-3-fenylpropyl)amino)-6 -(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-2-((R-l-methyl-3-fenylpropyl)amino)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon 5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-2-((2-fenylaminoethyl) amino)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
5- (4-Fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-2-(3-(pyrrolidin-1-yl)propylamino)-4(3H)-pyrimidinon
6- (4-Ethylfenyl)-3-fenyl-4-(4-pyridyl)-2(IH)-pyridon
2-(((S) -2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
2-(((R)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
2-(((S)-2-N-Ethyl-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
2-((2-Amino-2-methyl-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
2-((2-Aminomethyl-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
2-((3-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3·· ··· • · » • · · • · · • · « ·· · »· Φ· • · « '« • · · · • *· · · · · • · « · · *
- 204 -methyl-β-(4-pyridyl)-4(3Η)-pyrimidinon
5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-2-(3-(2-methylfenyl)propyl)amino)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-2-((R,S)-2-amino-3-(2-fluorfenyl) propylamino)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon 2-(((S)-2-Acetamido-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
5-(4-Fluorfenyl)-2-(((S)-2-N-izopropylamino-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon 2-(((S)-2-N-n-Butylamino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon 2-(((S)-2-N,N-Dimethylamino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-S-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon 5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-2-((2-methyl-3-fenylpropyl)amino)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
2- (((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-3-ethyl-5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
3- Ethyl-5-(4-fluorfenyl)-2-((2-methyl-3-fenylpropyl)amino)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
2- ((2-(3-trifluormethylfenyl)fenylmethyl)amino)-3-methyl-5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
3- Methyl-2-(2(S)-amino-3-fenylpropylamino)-5-(4-tolyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
3-Methyl-2-(2(S)-amino-3-fenylpropylamino)-5-(4-trifluormethylfenyl) -6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon 3-Methyl-2-(2(S)-amino-3-fenylpropylamino)-5-(3-izopropylfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon 3-Methyl-2-(2(S)-amino-3-fenylpropylamino)-5-(3-chlor-4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon 3-Methyl-2-(2(S)-amino-3-fenylpropylamino)-5-(3,5-bis(trifluormethyl) fenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon 3-Methyl-2-(2(S)-amino-3-fenylpropylamino)-5-(3,4-dichlorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
3-Methyl-2-(2(S)-amino-3-fenylpropylamino)-5-(1-naftyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
3-Methyl-2-(2(S)-amino-3-fenylpropylamino)-5-(3-fluorfenyl) • ···· «· • frfr * · • ··· · · • · · · · • · · · «····· ·· fr··· frfr ·· • fr · · · • · · · · • · frfr · · · · • · · • frfr ··
- 205 -6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
3-Methyl-2-(2(S)-amino-3-fenylpropylamino)-5-(3-trifluormethylfenyl) -6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon 3-Methyl-2-(3-fenylpropylamino)-5-(3,5-dichlorfenyl)-6-(4pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
3-Methyl-2-(3-fenylpropylamino)-5-(4-tolyl)-6-(4pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
3-Methyl-2-(3-fenylpropylamino)-5-(3-trifluormethylfenyl)-6 -(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
3-Methyl-2-(3-fenylpropylamino)-5-(4-methoxyfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
3-Methyl-2-(3-fenylpropylamino)-5-(4-trifluormethylfenyl)-6 -(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
3-Methyl-2-(2-methyl-3-fenylpropylamino)-5-(fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
3-Methyl-2-(2-methyl-3-fenylpropylamino)-5-(1-naftyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon
5-(4-Fluorfenyl)-2-(((S)-2-N-glycylamino-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon
2-(((S)-2-N-Glycylamino-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-5-(3-methylfenyl)-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon
5-(4-Fluorfenyl)-2-(((S)-2-hydroxyacetamido-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon
5-(4-Fluorfenyl)-2-(((S)-2-pyrrolidinyl-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon
2-((S)-3-Benzylpiparazinyl)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon
2-((3-Amino-3-(2-fluorfenyl)propyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon
2-((3-Amino-3-(2-methylfenyl)propyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)
-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon
2-(((S)-3-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon
2-(((R)-3-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon
2-(((S)-3-Amino-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)
- 206 -5-(3-trifluormethylfenyl)-4-(3H)-pyrimidinon
- ( ( (R) - 3-Amino-3-fenylpropyl) amino) -3-methyl-6- (4-pyridyl) -5-(3-trifluormethylfenyl)-4-(3H)-pyrimidinon
2- ((3-Amino-3-fenylpropyl) amino) -3-methyl-6 - (4-pyridyl) -5-(3-trifluormethylfenyl)-4-(3H)-pyrimidinon
2-((3-Amino-3-(2-methylfenyl)propyl)amino)-3-methyl-6-(4-pyridyl) -5- (3-trifluormethylfenyl) -4- (3H) -pyrimidinon
2- ( (3-Amino-3- (2-fluorfenýl)propyl) amino) -3-methyl-6- (4-pyridyl) -5- (3-trifluormethylfenyl) -4- (3H) -pyrimidinon
2- ( (3-Amino-3-fenylpropyl) amino) -3-methyl-5- (3-methylfenyl) -6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon
2- ( (3-Amino- (2-fluorfenyl)propyl) amino) - 3-methyl-5- (3-methylfenyl)-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon
2- ( (3-Amino- (2-chlorfenyl) propyl) amino) - 3-methyl-5- (3-methylfenyl)-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon
2-(((S) -3-Amino-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-5-(3,4-dimethylfenyl)-4- (3H)-pyrimidinon
2-(((2R, 3R)-3-Amino-2-methyl-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl) -3-methyl-6- (4-pyridyl) -4- (3H) -pyrimidinon
2- (((2S, 3S)-3-Amino-2-methyl-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl) -3-methyl-6- (4-pyridyl) -4- (3H) -pyrimidinon
5- (4-Fluorfenyl) -2- ( ( (S) -3-N-izopropylamino-3-fenylpropyl) amino) -3-methyl-6- (4-pyridyl) -4- (3H) -pyrimidinon 5- (4-Fluorfenyl) -2- ( ( (R) -3-N-izopropylamino-3-fenylpropyl) amino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4- (3H)-pyrimidinon 5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-2-((S)-tetrahydroizochinol-3-ylmethylenamino) -4- (3H) -pyrimidinon
3- Methyl-6-(4-pyridyl)-2-((S)-tetrahydroizochinol-3-ylmethylenamino)-5-(3-trifluormethylfenyl)-4-(3H) pyrimidinon
3-Methyl-5- (3-methylfenyl) -6- (4-pyridyl) -2- ( (S) -tetrahydroizochinol-3-ylmethylenamino)-4-(3H)-pyrimidinon 3-Methyl-5-(4-methylthiofenyl)-6-(4-pyridyl) -2-((S) -tetrahydroizochinol-3-ylmethylenamino) -4- (3H) -pyrimidinon 2 - (((S) -2-Amino-3-fenylpropyl) amino) -3-methyl-5- (3-methyl) fenyl)-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon • · • · · • · · · · ·
- 207 5-(4-Fluorfenyl)-2-((3-hydroxy-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon 2-(((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon
2-(((S)-2-Amino-3-(2-fluorfenyl)propyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon
2-(((S)-2-Amino-3-(4-fluorfenyl)propyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon
2-(((S)-2-Amino-3-(2-chlorfenyl)propyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon
2-(((S)-2-N-Izopropylamino-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)-4-(3H)-pyrimidinon
2-(((S)- 2-N-Izopropylamino-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-5-(3-methylfenyl)-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon
5-(3-Chlorfenyl)-2-(((S)-2-N-Izopropylamino-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon
2-(((S)-2-N,N-Dimethylamino-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-5-(3-methylfenyl)-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon
2-(((S)-2-N,N-Dimethylamino-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-5-(3-chlorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon
2-(((S)-2-N,N-Dimethylamino-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-5-(3-trifluorfenyl)-4-(3H)-pyrimidinon
5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-2-(((S)-2-N-methylamino-3-fenylpropyl)amino)-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují protizánětlivé vlastnosti u zvířecích modelů zánětu, zahrnující karagenanový otok tlapky, kolagenem zavedenou artritidu a adjuvantní artritidu, jako je model karagenanového otoku tlapky (C. A. Winter a kol. Proč. Soc. Exp. Biol. Med.
(1962), díl 111, str. 544; K. F. Swingle, v R. A. Scherrer a M. W. Whitehouse, Eds., Antiinflammatory Agents, Chemistry and Pharmacology, díl 13-11, Academie, New York, 1974, str. 33) a kolagenem zavedená artritida (D. E. Trentham a kol. J. Exp. Med. (1977), díl 146, str. 857; J. S. Courtenay, Nátuře (New Biol.) (1980), díl 283, str. 666).
····..
• · • · ·
- 208 ^2^I-Glukagonová vazebná clona s buňkami CHO/hGLUR
Zkouška je popsána ve WO 97/16442, která je zde uváděna jako odkaz.
Reakční složky
Reakční složky se mohou připravit následovně: (a) připraví se čerstvý ÍM o-fenantrolin (Aldrich) (198,2 mg/ml ethanolu); (b) připraví se čerstvý 0,5M DTT (Sigma); (c) proteázová inhibiční směs (Protease Inhibitor Mix) (1000X):
mg leupeptin, 10 mg benzamidin, 40 mg bacitracin a 5 mg inhibitor trypsinu na bázi sojových bobů na ml DMSO a podíly se uchovají při -20 °C; (d) 250 μΜ lidského glukagonu (Peninsula): solubilizuje se 0,5 mg lékovka v 575 μΐ 0,1Ν kyseliny octové (1 μΐ výtěžek 1 μΜ konečné koncentrace ve zkoušce pro nespecifickou vazbu) a podíly se uchovají při -20 °C; (e) zkušební pufr: 20mM Tris (pH 7,8), 1 mM DTT a 3 mM o-fenantrolin; (f) zkušební pufr s 0,1 % BSA (pouze pro zředění označeného; 0,01 % finální koncentrace ve zkoušce):
μΐ 10% BSA (inaktivován teplem) a 990 μΐ zkušební pufr;
(g) 125I-Glukagon (NEN, receptorová čistota 2200 Ci/mmol): zředí se na 50 000 cpm/25 μΐ ve zkušebním pufru s BSA (okolo 50pM finální koncentrace ve zkoušce).
Sklizeň buněk CHO/hGLUR pro zkoušku
1. Médium se odstraní z nádoby, potom se vypláchne jednou vždy s PBS (prosto Ca, Mg) a disociační kapalinou bez enzymů (Speciality Media, lne.).
2. Přidá se 10 ml enzymu prosté disociační kapaliny a teplota se udržuje při okolo 4 min. na 37 °C.
3. Jemně se odčerpá kapalina, trituruje se, odebere se podíl pro vyhodnocení a zbytek se centrifuguje při 1000 ot./min.
4. Pelety se znovu suspendují ve zkušebním pufru při 75000 buňkách na 100 μΐ.
Membránové preparáty CHO/hGLUR buněk se mohou použít v místě celých buněk ve stejném zkušebním objemu. Finální • · · « • · • · · ·
- 209 koncentrace membránového preparátu se stanoví na dávkovém základě.
Zkouška
Určení inhibice glukagonové vazby se může provést měřením redukce i3-2^-glukagonové vazby v přítomnosti
sloučenin vzorce I. Reakční složky se kombinují následovně:
Sloučenina/ vehikulum 250 μιη Glukagon 125j_ Glukagon CHO/hGLUR Buňky
Celková vazba --/5 μΐ 25 μΐ 100 μΐ
+ Sloučenina 5 μΐ/-- — 25 μΐ 100 μΐ
Nespecifická --/5 μΐ 1 μΐ 25 μΐ 100 μΐ
vazba
Směs se inkubuje 60 minut při 22 °C v šejkru při 275 ot/min. Směs se filtruje přes předem napuštěný (0,5% polyethylimin (PEI)) GF/C filtrační materiál za použití Innotechova nebo Tomtecova sklízeče se čtyřmi promytími ledem chlazeného 20mM Tris pufru (pH 7,8). Radioaktivita na filtrech se stanoví gamascintilačním čítačem.
Tak je prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu také inhibují vazbu glukagonu ke glukagonovým receptorům.
Zkouška aktivity enzymu cyklooxygenázy
Lidská monocytická leukemická buněčná linie, THP-1, diferenciovaná vystavením phorbolovým esterům exprimuje pouze COX-1; lidská osteosarkomová buněčná linie 143B exprimuje především COX-2. Buňky THP-1 jsou běžným způsobem kultivovány v RPMI kompletním médiu doplněném 10% FBS a lidské osteosarkomové buňky (HOCS) jsou kultivovány v minimálním základním médiu doplněném 10% fetálním hovězím sérem (MEM-10%FBS); všechny buněčné kultivace se provádějí při 37 °C ve vlhkém prostředí obsahujícím 5% C02.
• · · • · · • · · · · · • · · · · · • · · · · · ··· • · · · · • · · · ·
- 210 COX-1 zkouška
Při přípravě pro zkoušku COX-1 se buňky THP-1 nechají růst do shluku, rozštěpí se 1:3 do RPMI obsahující 2% FBS a 10 mM phorbol 12 myristát 13-acetát (TPA), a inkubují se 48 hodin v šejkru aby se zabránilo spojení. Buňky se peletují a znovu se suspendují v Hankově pufrovém fyziologickém roztoku při koncentraci 2,5 x 106 buněk/ml a očkují se v 96-jamkových plotnách při hustotě 5 x 105 buněk/ml. Testované sloučeniny se zředí v HBS a přidají se do žádané finální koncentrace a inkubují se další 4 hodiny. Přidá se kyselina arachidonové do finální koncentrace 30 mM, buňky se inkubují 20 minut při 37 °C a enzymová aktivita se stanoví jak je uvedeno dále.
COX-2 zkouška
Pro zkoušku COX-2 jsou subkonfluentní HOSC tripsinizovány a resuspendovány při 3 x 10^ buněk/ml v MEM-FBS obsahující 1 ng lidského IL-lb/ml, očkují se v 96 jamkových tkáňových kulturních plotnách při hustotě 3 x 104 buněk na jamku, inkubují se v šejkru 1 hodinu k rovnoměrné distribuci buněk a následuje další 2 hodinová statická inkubace k dosažení spojení. Médium se potom nahradí MEM obsahujícím 2% FBS (MEM-2%FBS) a 1 ng lidského IL-lb/ml a buňky se inkubují 18 až 22 hodin. Po náhradě média 190 ml MEM, se přidá 10 ml testované sloučeniny zředěné v HBS k dosažení žádané koncentrace a buňky se inkubují 4 hodiny. Supernatanty se odstraní a nahradí se MEM obsahujícím 30 mM arachidonové kyseliny, buňky se inkubují 20 minut při 37 °C a enzymová aktivita se stanoví jak je popsáno dále.
Stanovení aktivity COX
Po inkubaci s arachidonovou kyselinou se reakce zastaví přidáním 1 N HC1, následuje neutralizace 1 N NaOH a odstředění do peletové buněčné zhmožděné tkáně. Aktivita enzymu cyklooxygenázy jak v HOSC, tak THP-1 buněčných supernatantech se stanoví měřením koncentrace PGE2 za použití • · · ·
- 211 komerčně dostupné ELISA (Neogen #404110). Ke kalibraci se použije standartni křivka PGE2 a komerčně dostupné inhibitory COX-1 a COX-2 se použijí jako standartni kontroly.
Sloučeniny podle vynálezu nebo jejich farmaceutické prostředky jsou užitečné pro profylaxi a léčbu revmatické artritidy; Pagetovy choroby; osteoporézy; násobného myelomu; uveititidy; akutní a myelogenní leukemie; pankreatické destrukce buněk S; osteoartritidy; revmatické spondylitidy; artritidy způsobené dnou; zánětu střeva; syndrom respirační úzkosti u dospělých (ARDS); psoriázy; Crohnovy nemoci; alergické rinitidy; ulcerativní kolitidy; anafylaxie; kontaktní dermatitidy; astma; degenerace svalů; kachexie; Reiterova syndromu; diabetů typu I a typu II; resorpce kostí; reakce mezi transplantátem a hostitelem; ischemického reperfuzního poranění; aterosklerózy; mozkového traumatu; Alzheimerovy nemoci, mrtvice, infarktu myokardu, násobné sklerózy; cerebrální malárie; sepse; septického šoku; syndromu toxického šoku; horečky a myalgie způsobené infekcí. HIV-1, HIV-2, HIV-3, cytomegalovirusu (CMV), chřipky, adenovirů, herpetického viru (zahrnující HSV-1 a HSV-2) a pásového oparu a všechny, které jsou citlivé na inhibici TNF-α a/nebo IL-1 nebo antagonismus glukagonu mohou být rovněž pozitivně ovlivněny sloučeninami a způsoby podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu také vykazují analgetické vlastnosti a mohou být užitečné pro léčbu bolestivých chorob, jako je hyperalgezie způsobená přebytkem IL-1. Sloučeniny podle vynálezu mohou také zabránit produkci prostaglandinů inhibici enzymů v humánních cestách arachidonová kyselina/prostaglandin, zahrnující cyklooxygenázu (WO 98/03387, uváděné zde jako jako odkaz.
Vzhledem ke schopnosti snižovat koncentrace TNF-α a IL-1 nebo inhibovat glukagonové vazby k jeho receptoru, sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž užitečným nástrojem pro výzkum nebo studium fyziologie spojené s blokováním těchto účinků.
• · • *
- 212 Způsob podle vynálezu zahrnuje podání účinné dávky sloučeniny podle vynálezu, její farmaceuticky přijatelné soli nebo farmaceutického prostředku subjektu (tj . živočichovi, výhodně savci, nejvýhodněji člověku) v případě potřeby sníženi úrovně TNF-α, IL-1, IL-6, a/nebo úrovně IL-8 a/nebo snížení úrovně glukózy v plazmě a/nebo jestliže je subjekt postižen revmatickou artritidou; Pagetovou chorobou;
osteoporézou; násobným myelomem; uveititidou; akutní a myelogenní leukémií; pankreatickou destrukcí buněk β; osteoartritidou; revmatickou spondylitidou; artritidou způsobené dnou,· zánětem střeva; syndromem respirační úzkosti u dospělých (ARDS); psoriázou; Crohnovou nemocí; alergickou rinitidou; uicerativní kolitidou; anafylaxií; kontaktní dermatitidou; astmatem; degenerací svalů; kachexií;
Reiterovým syndromem; diabetem typu I a typu II; resorpcí kosti; reakci mezi transplantátem a hostitelem; ischemickým reperfuzním poraněním; aterosklerózou; mozkovým traumatem; Alzheimerovou nemocí, mrtvicí, infarktem myokardu, násobnou sklerózou; cerebrální malárií; sepsí; septickým šokem; syndromem toxického šoku; horečkou a myalgií způsobenou infekcí nebo jestliže je subjekt infikován HIV-1, HIV-2, HIV-3, cytomegalovirem (CMV), chřipkou, adenovirem, herpetickým virem (zahrnující HSV-l a HSV-2) a pásovým oparem.
V dalším aspektu vynález zahrnuje použití sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli k přípravě léčiva pro léčbu akutních nebo chronických stavů vyvolaných TNF-α, IL-Ιβ, IL-6 a/nebo IL-8, včetně těch, které byly popsány shora. Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž užitečné při přípravě analgetických léčiv a léčiv pro léčbu bolestivých stavů, jako je hyperalgezie. Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž užitečné při přípravě léčiv k prevenci k tvorbě prostaglandinů inhibicí enzymů v humánní cestě arachidonová kyselina/prostaglandin.
Ještě další aspekt předkládaného vynálezu poskytuje farmaceutický prostředek zahrnující účinné množství snižující • · • · · • · ··· ··· • · · • · · ·· • · ·«»♦
- 213 TNF-α, IL-1S, IL-6 a/nebo IL-8 a nebo účinné množství snižující úroveň glukózy v plazmě, sloučeniny podle vynálezu a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo a je-li to žádoucí, ostatní složky. Sloučeniny podle vynálezu jsou podávány jakoukoliv vhodnou cestou, výhodně ve formě farmaceutického prostředku upraveného pro takovou cestu a v dávce, účinné k požadované léčbě. Terapeuticky účinné množství sloučenin podle vynálezu potřebné k zabránění postupu nebo prevenci poškození tkáně spojené s nemocí jsou snadno určeny odborníkem.
Pro léčbu nemocí vyvolaných TNF-a, IL-Ιβ, IL-6 a IL-8 a nebo hyperglykemie se mohou sloučeniny podle vynálezu podávat orálně, parenterálně, inhalačním sprejem, rektálně nebo topicky v dávkových formulacích obsahujících konvenční, farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvanty a vehikuly. Výraz parenterálni jak se zde používá zahrnuje subkutánní, intravenózní, intramuskulární, intrasternální, infuzní techniky nebo intraperitoneálně.
Dávkový režim pro léčbu nemocí vyvolaných TNF-α, IL-1,
IL-6 a IL-8 a/nebo hyperglykemie sloučeninami podle vynálezu a/nebo prostředky podle vynálezu závisí na mnoha faktorech, zahrnující typ nemoci, věk, hmotnost, pohlaví, stav pacienta, vážnosti stavu, cestě podání a použité sloučenině. Dávkový režim se může velmi měnit, může však být obecně stanoven za použití obvyklých metod. Dávkové úrovně jsou od přibližně 0,01 mg až 30 mg/kg tělesné hmotnosti na den, výhodně od přibližně 0,25 mg do 10 mg/kg, výhodně od přibližně 0,25 mg do 1 mg/kg.
Farmaceuticky aktivní sloučeniny podle vynálezu se mohou zpracovat konvenčními metodami farmacie za účelem přípravy lékařských činidel pro podání pacientům, včetně lidem a ostatním savcům.
Pro orální podání jsou farmaceutické prostředky ve formě například kapslí, tablet, suspenzí nebo kapalin.
Farmaceutický prostředek se výhodně připraví ve formě dávkové jednotky obsahující dané množství aktivní složky. Například může obsahovat množství aktivní složky v rozsahu přibližně
9 • · · • · · *999 • · · 9 9 9 9 • · 9 · 999 999 • 9 9 9 9 ·· 9 ·« ··
- 214 1 až 2000 mg, výhodně od přibližně 1 do 500 mg, výhodněji od přibližně 5 do 150 mg. Vhodná denní dávka pro lidi nebo jiné savce se může lišit v závislosti na stavu pacienta a na ostatních faktorech, ale může být určena za použití obvyklých metod.
Aktivní složka může být také podávána injekcí, jako prostředek s vhodnými nosiči, jako je například fyziologický roztok dextróza nebo voda. Denní parenterální dávka bude od přibližně 0,1 do přibližně 30 mg/kg celkové hmotnosti, výhodně od přibližně 0,1 do přibližně 10 mg/kg a výhodněji od přibližně 0,25 mg do 1 mg/kg.
Injektovatelné preparáty, jako sterilní injektovatelné vodné nebo olejové suzpenze mohou být formulovány za použití známých vhodných disperzačních nebo smáčecích činidel nebo suspenzačních činidel. Sterilní injektovatelný preparát může také být sterilní injektovatelný roztok nebo suspenze v netoxickém, parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například jako roztok v 1-butandiolu. Mezi akceptovatelná vehikula a rozpouštědla mohou být zahrnuta voda, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Jako rozpouštědlo nebo suspenzační médium se obvykle používají sterilní, vázané oleje. Pro tyto účely může být použit jakýkoliv směsný vázaný olej, včetně mono- nebo diglyceridů. Dále, pro přípravu injektovatelných prostředků se také mohou použít mastné kyseliny, jako je kyselina olejová.
Čípky pro rektální podání léčiva se mohou připravit smícháním léčiva s vhodným, nedráždivým excipientem, jako je kakaové máslo a polyethylenglykol, takže jsou pevné při normální teplotě ale kapalné při teplotě rekta a budou proto roztavené v rektu a uvolňovat léčivo.
Vhodná topická dávka aktivní složky sloučeniny podle vynálezu je 0,1 mg až 150 mg podaná jednou až čtyřikrát, výhodně jednou nebo dvakrát denně. Pro topické podání aktivní složka může obsahovat 0,001 % až 10 % hmotn./hmotn., například od 1 % hmotn. do 2 % hmotn. formulace, ačkoliv může • · · · • · · · · · • ·
- 215 obsahovat více než 10 % hmotn./hmotn. , výhodně však ne více než 5 %/hmotn., výhodněji 0,1 až 1 % hmotn. formulace.
Formulace vhodné pro topické podání zahrnují kapalné nebo polokapalné preparáty vhodné pro penetraci kůží (například mazání, omyvadla, masti, krémy nebo pasty) a kapky vhodné pro podání do očí, uší nebo do nosu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou pro podání kombinovány s jednou nebo více pomocnými látkami vhodnými pro určenou cestu podání. Sloučeniny mohou být smíchány s laktózou, sacharózou, škrobovým práškem, estery celulózy alkanových kyselin, kyselinou stearovou, talkem, stearátem hořečnatým, oxidem hořečnatým, sodnými a vápenatými solemi kyseliny fosforečné a kyseliny sírové, akácií, želatinou, alginátem sodným, polyvinylpyrrolidinem a/nebo polyvinylalkoholem a mohou být tabletovány nebo zapouzdřeny pro konvenční podání. Alternativně, sloučeniny podle vynálezu mohou být rozpuštěny ve fyziologickém roztoku, vodě, polyethylenglykolu, propylenglykolu, ethanolu, kukuřičném oleji, arašídovém oleji, bavlníkovém oleji, sezamovém oleji, tragakantové gumě a/nebo různých pufrech. Ostatní pomocné látky a způsoby podání jsou velmi dobře známé v oboru farmacie. Nosiče nebo ředidla mohou zahrnovat zpožďovací materiál, jako je glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát, samotný nebo ve vosku, nebo ostatní materiály známé ve stavu techniky.
Farmaceutické prostředky mohou být provedeny v pevné formě (zahrnující granule, prášky nebo čípky) nebo v kapalné formě (například roztoky, suspenze nebo emulze).
Farmaceutické prostředky mohou být podrobeny konvenčním farmaceutickým operacím, jako je sterilizace a/nebo mohou obsahovat konvenční pomocné látky, jako jsou konzervační činidla, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, pufry a pod.
Pevné dávkové formy pro orální podání mohou zahrnovat kapsle, tablety, prášky a granule. V takových pevných dávkových formách může být aktivní sloučenina smíchána s alespoň.jedním inertním ředidlem, jako je sacharóza, laktóza nebo škrob. Takové dávkové formy mohou obsahovat i další • ·♦·· ·· <···· ·· ·· • · · ·· · · · · · ···· ·· · · · · · • · · · ·· · ······ • · · · · · ·
- 216 látky, jiné než inertní ředidla, například mazadla, jako je stearát hořečnatý. V případě kapslí, tablet nebo prášků, dávkové formy mohou také zahrnovat pufry. Tablety nebo pilulky mohou být dále připraveny s enterickými povlaky.
Kapalné dávkové formy pro orální podání mohou zahrnovat farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy, a elixíry obsahující inertní ředidla, obvykle používaná v oboru, jako je voda. Takové prostředky také mohou obsahovat pomocné látky, například smáčedla, sladidla, aromáty a parfémy.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a jsou proto schopné existovat ve formě optických izomerů a rovněž ve formě jejich racemických nebo neracemických směsí. Optické izomery mohou být získány rozštěpením racemických směsí podle konvenčních způsobů, například tvorbou diastereoizomerních solí, zpracováním s opticky aktivní kyselinou nebo bází. Příklady vhodných kyselin zahrnují kyselinu vinnou, diacetylvinnou, benzoylvinnou, ditoluoylvinnou a kafrsulfonovou kyselinu a potom následuje oddělení směsi diastereoizomerů krystalizací následované uvolněním opticky aktivních bází z těchto solí. Různé postupy pro separaci optických izomerů zahrnují použití chirální chromatografie, vybrané tak, aby bylo dosaženo maximální separace enantiomerů. Další vhodný způsob zahrnuje syntézu kovalentních diastereoizomerních molekul reakcí sloučenin podle vynálezu s opticky čistou kyselinou v aktivní formě nebo s opticky čistým izokyanátem. Syntetizované diastereoizomery se mohou oddělit konvečními způsoby, jako je chromatografie, destilace, krystalizace nebo sublimace a potom se hydrolyzují k získání enantiometricky čisté sloučeniny. Opticky aktivní sloučeniny podle vynálezu se mohou rovněž získat použitím aktivních výchozích materiálů. Tyto izomery mohou být ve formě volné kyseliny, volné báze nebo soli.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou
• · · · » ·
- 217 použít ve formě solí odvozených od anorganických nebo organických kyselin, soli zahrnují, nikoliv však s omezením, následující: acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, hydrogensulfát, butyrát, kafroát, kafrosulfonát, diglukonát, cyklopentinpropionát, dodecylsulfát, ethansulfonát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxy-etansulfonát, laktát, maleát, methansulfonát, nikotinát, 2-naftalensulfonát, oxalát, palmoát, pektinát, persulfát, 2-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartarát, thiokyanát, tosylát, mesylát a undekanoát. Rovněž bázické skupiny mohou být kvartemízovány takovými činidly, jako jsou nižší alkylhalogenidy, jako methyl, ethyl, propyl a butylchloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty, jako jsou dimethyl, diethyl, dibutyl a diamylsulfáty, halogenidy s dlouhým řetězcem, jako decyl, lauryl, myristyl a stearylchloridy, bromidy a jodidy, aralkylhalogenidy, jako jsou fenethylbromidy a ostatní. Takto se získají ve vodě nebo v oleji dispergovatelné produkty.
Příklady kyselin, které se mohou použít k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou zahrnují anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyseliny fosforečná a organické kyseliny, jako kyselina šúavelová, kyselina maleinová, kyselina jantarová a kyselina citrónová. Ostatní příklady zahrnují soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako je sodík, draslík, vápník, hořčík nebo s organickými bázemi.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány jako samotná aktivní farmaceutická činidla nebo mohou být podávány v kombinaci s jednou nebo více sloučeninami nebo ostatními činidly. Jestliže se podávají v kombinaci, terapeutická činidla mohou být formulována jako oddělené prostředky, které jsou podány ve stejnou nebo různou dobu nebo terapeutická činidla tvoří jeden prostředek.
V předcházejícím jsou uvedeny praktické příklady postupů • ·* ·
- 218 přípravy sloučenin podle uvedeného vynálezu a jejich použití pro farmaceutické prostředky, přičemž tyto příklady mají význam pouze ilustrativní a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu, ani definici předmětu vynálezu, která je následuje po těchto příkladech.
- 219 -

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Pyrimidinonová a pyridinonová sloučenina obecného vzorce:
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde X je 0, S nebo NRg;
    s tím, že kombinované celkové množství arylových, heteroarylových, cykloalkylových a heterocyklických skupin ve skupině -VC(R)W- je 0 až 3;
    U je NR21 nebo CHR21; a n je celé číslo 1 až 3;
    ..... ·' ···· ·· ··#· ·♦· . ·· • fl · · · · · · · ··«· · · · · · · · • ··««· «···«·· • · · · · · · «lb ··»* ·· · ·· ··
    - 220 R1 a r2 znamenaií každé nezávisle -Y nebo -Z-Y, a Rg a R4 jsou každé nezávisle -Z-Y; s tím, že R4 je jiné než vodík, substituovaný-aryl, (substituovaný-aryl)methyl nebo (substituovaný-aryl)ethyl a celkové množství arylových, heteroarylových, cykloalkylových a heterocyklických skupin v každém -Y a -Z-Y je 0 až 3;
    kde každé Z je nezávisle (1) alkylová, alkenylová nebo alkinylová skupina, případně substituovaná (a) 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, kyano nebo halo, a (b) 1 až 2 heterocyklickými, arylovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, halo, alkyl nebo haloalkyl;
    (2) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, kyano, alkyl nebo haloalkyl; nebo (3) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, kyano, halo, alkyl nebo haloalkyl;
    každé Y je nezávisle (1) atom vodíku;
    (2) atom halogenu, kyano nebo nitroskupina;
    (3) skupina -C(O)-R2q, -C(O)-OR21, -C(O)-NRgR21 nebo -C(NR5)-NR5R21;
    (4) skupina -OR21, -O-C(O)-R21, -0-C(O)-NRgR21 nebo -O-C(O)-NR22-S(O)2-R20;
    (5) skupina -SR21, -S(O)-R20, -S(O)2-R20, -S(0)2-NRgR21, -S(O)2-NR22-C(O)-R21, -S(O)2-NR22-C(O)-OR20 nebo
    -S(0)2-NR22-C(0)-NR5R21 nebo «444 »4·· 4·
    4 4 4 4
    4 4 4 4 • 4 444 444 • 4 4
    44 44
    4 4 4
    44» 4 4
    4 4 4 4 • 4 4 4 <4 444 44 »4 »··»
    - 221 (6) skupina ~NR5R21, -NR22-C(O)-R21, -NR22-C(O)-OR2Q, -NR22-C(O)-NR5R21, -NR22-C(NR5)-NR5R21, -NR22-S(O)2-R20 nebo -NR22-S(O)2-NR5R21;
    kde každé R5 je nezávisle (1) atom vodíku;
    (2) alkylová, alkenylová nebo alkinylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, kyano nebo halo; nebo (3) aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocyklická, heterocyklylalkyl, cykloalkyl nebo cykloalkylalkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 substituenty amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, kyano, alkyl nebo haloalkyl; a kde každé R2Q je nezávisle (1) alkylová, alkenylová nebo alkinylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami -CO2R23, amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino,
    N-(alkoxykarbonyl)-N-(alkyl)amino, aminokarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, kyano, halo nebo aralkoxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, cykloalkyl, heterocyklyl, aryl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dilakylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, alkanoyl, alkoxykarbonyl, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, kyano, halo, alklyl nebo haloalkyl;
    (2) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, kyano, alkyl nebo haloalkyl; nebo (3) aryí nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, ·· · ·
    - 222 alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, alkoxykarbonyl, hydroxy, alkoxy, alkylthio, kyano, halo, azido, alkyl nebo haloalkyl;
    každé R21 je nezávisle vodík nebo R20;
    každé R22 je nezávisle (1) atom vodíku;
    (2) alkylová skupina případně substituovaná heterocyklickou, arylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, kyano, halo, alkyl nebo haloalkyl; nebo (3) heterocyklická, arylová nebo heteroarylové skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, kyano, halo, alkyl nebo haloalkyl; a každé R23 je nezávisle atom vodíku nebo alkyl nebo aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, kyano, halo, alkyl nebo haloalkyl; a Rll a r12 3sou každý nezávisle aryl nebo heteroarylové skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami:
    (1) R3 0 ;
    (2) atom halogenu nebo kyanoskupina;
    (3) skupina -C(O)-R30, -C(O)-OR2g, -C(0)-NR31R32 nebo
    -C(NR31)-NR31R32;
    - 223 (4) skupina -0R2g, -O-C(O)-R29, -0-C(O)-NR31R32 nebo
    -O-C(O)-NR33-S(O)2-R30;
    (5) skupina -SR2g, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2-NR31R32,
    -S(O)2-NR33-C(O)-R30, -S(O)2-NR33-C(O)-OR30 nebo
    -S(O)2-NR33-C(O)-NR31R32; nebo (6) skupina -NR31R32, -NR33-C(O)-R29, -NR33-C(0)-OR3q,
    -nr33-c(O)-nr31r32, -nr33-c(nr31)-nr31r32, -nr33-s(o)2-r30 nebo -NR33-S(0)2-NR31R32;
    s tím, že (1) R41 je jiné než 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl,
    4-chinolyl nebo 6-isochinolinová skupina případně substituovaná 1 až 2 substituenty; a (2) celkový počet aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocyklických skupin substituovaných na každém R1;L a R12 je 0 až 1;
    kde každé R3q je nezávisle (1) alkylová, alkenylová nebo alkinylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami -NR31R31, -CO2R23, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, kyano, halo nebo aralkoxy, aralkylthio, aralkylsulfonyl, heterocyklyl, aryl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, kyano, halo, alkyl nebo haloalkyl;
    (2) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, kyano, alkyl nebo haloalkyl; nebo (3) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, kyano, halo, alkyl nebo haloalkyl;
    každé R29 je nezávisle atom vodíku nebo R3Q;
    • · · · • ·
    - 224 každé R31 a R32 jsou nezávisle (1) atom vodíku;
    (2) alkylová skupina, případně substituovaná cykloalkylovou, arylovou, heterocyklickou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, kyano, alkyl nebo haloalkyl; nebo (3) arylová, heteroarylové, heterocyklické nebo cykloalkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, kyano, alkyl nebo haloalkyl; a kde každé R33 je nezávisle (1) atom vodíku; nebo (2) alkylová skupina případně substituovaná heterocyklickou, arylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, alkoxykarbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, alkoxy, alkylthio, kyano, alkyl nebo haloalkyl;
    2. Pyrimidinonová a pyridinonová sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde každé Z je nezávisle (1) C-^-Cg alkylová, C2-Cg alkenylové nebo C2-Cg alkinylové skupina, případně substituovaná (a) 1 až 3 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di-(C1-C4 alkyl) amino, C-^-Cg alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy) karbonylamino, C-j_-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C-]_-C4 alkoxy, Cj-C^ alkylthio, kyano nebo halo, a (b) 1 až 2 heterocyklickými, arylovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až 3 skupinami amino,
    CiC4 alkylamino, di- (C4-C4) alkylamino, C-^-Cg alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy) karbonylamino, C-l-C4 alkylsulfonylamino, • · · · • · 9 · • · ··· ·· · ···· ···· ·· · ···· * · · · · · · ····«· • · · · · · · ······ ·· · ·· · ·
    - 225 hydroxy, C4-C4 alkoxy, C4-C4 alkylthio, kyano, halo, C-j_-C4 alkyl nebo C4-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    (2) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di-(C4-C4 alkyl)amino,
    Cj-Cg alkanoylamino, (C4-C4 alkoxy)karbonylamino, C4-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C4-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, kyano, C4-C4 alkyl nebo C4-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu nebo (3) arylová nebo heteroarylové skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C]_~C4 alkylamino, di-(C4-C4 alkyl) amino, C-^-Cg alkanoylamino, (C4-C4 alkoxy)karbonylamino, C4-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy,
    C4-C4 alkoxy, C-l-C^ alkylthio, kyano, halo, C4-C4 alkyl nebo Ci~C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    každé Y je nezávisle (1) atom vodíku;
    (2) atom halogenu, kyano nebo nitroskupina;
    (3) skupina -C(O)-R20, -C(O)-OR21, -C(O)-NRgR21 nebo -C (NR5) -NR5R21;
    (4) skupina -0R21, -O-C(O)-R21, -0-C(0)-NRgR21 nebo
    -0-C(0)-NR22-S(0)2-R20;
    (5) skupina -SR24, -S(0)-R2q , -S(O)2~R2q, -S(0)2-NRgR24,
    -S(0)2-NR22-C(0)-R21, -S(0)2-NR22-C(0)-OR20 nebo
    -S(0)2-NR22-C(0)-NR5R21 nebo (6) skupina -NRgR24, -NR22-C(O)-R24, -NR22-C(O)-0R2θ ,
    -NR22-C(O)-NR5R21, -NR22-C(NR5)-NR5R21, -NR22-S(0)2-R20 nebo
    -NR22-S(O)2-NR5R2i; každé Rg je nezávisle (1) atom vodíku;
    (2) C^-Cg alkylová, C2-Cg alkenylové nebo C2-Cg alkinylové skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C1C4 alkylamino, di- (C1-C4 alkyl) amino, hydroxy, alkoxy,'C4-C4 alkylthio, kyano nebo halo; nebo (3) aryl, heteroaryl, arylalkyl, • · · ·
    - 226 heteroaryl-C1-C4-alkyl, heterocyklická, heterocyklyl-C1-C4-alkyl, Cg-Cg cykloalkyl nebo
    Cg-Cg-cykloalkyl-C^-C4-alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 substituenty amino, C1-C4 alkylamino, di-(C-l-C4-alkyl) amino, hydroxy, C-j_-C4 alkoxy, C-L-C4 alkylthio, kyano, C-£-C4 alkyl nebo haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    každé R20 je nezávisle (1) C-^-Cg alkylová, C2-Cg alkenylová nebo C2-Cg alkinylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami -CO2R23, amino C1_C4 alkylamino, di-(C1-C4 alkyl) amino, alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, N-((C1-C4 alkoxy)karbonyl)-N-(Cg-C4 alkyl)amino, aminokarbonylamino,
    Ci~C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, Cg-C4 alkoxy, Cg-C4 alkylthio, Cg-C4 alkylsulfinyl, Cg-C4 alkylsulfonyl, kyano, halo nebo aryl-Cg-C4-alkoxy, aryl-Cg-C4-alkylthio, aryl-C-j_-C4-alkyl sulfonyl, Cg-Cg cykloalkyl, heterocyklyl, aryl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až 3 skupinami amino, Cg-C4 alkylamino, di-(Cg-C4 alkyl) amino, Cl-C5 alkanoylamino, (Cg-C4 alkoxy) karbonylamino, Cg-C4 alkylsulf onylamino, Cg-C5 alkanoyl, (Cg-C4 alkoxy) karbonyl, hydroxy, Cg-C4 alkoxy, Cg-C4 alkylthio, Cg-C4 alkylsulfinyl, C1_C4 alkylsulfonyl, kyano, halo, Cg-C4 alkyl nebo Cg-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    (2) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, Cg-C4 alkylamino, di-(Cg-C4 alkyl) amino, C1_C5 alkanoylamino, (Cg-C4 alkoxy) karbonylamino, Cg-C4 alkylsulfonylamino, (Cg-C4) alkoxy)karbonyl, hydroxy, Cg-C4 alkoxy, Cg-C4 alkylthio, Cg-C4 alkyl nebo Cg-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu; nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, Cg-C4 alkylamino, di- (CiC4 alkyl) amino, Cg-C5 alkanoylamino, (Cg-C4 alkoxy) karbonylamino, Cg-C4 alkylsulf onylamino, (Cg-C4 alkoxy)karbonyl, hydroxy, Cg-C4 alkoxy, Cg-C4 alkylthio, kyano, halo, azido, Cg-C4 alkyl nebo Cg-C4 haloalkyl s 1 až
    - 227 3 atomy halogenu;
    každé R21 je nezávisle vodík nebo R20;
    každé R22 je nezávisle (1) atom vodíku;
    (2) Cx-C4 alkylová skupina případně substituovaná heterocyklickou, arylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, Cx-C4 alkylamino, di(Cx-C4 alkyl)amino, Cx-C5 alkanoylamino, (Cx-C4 alkoxy)karbonylamino, Cx-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, Cx-C4 alkoxy, Cx-C4 alkylthio, CX~C4 alkylsulfinyl, C1C4 alkylsulfonyl, kyano, halo, Cx-C4 alkyl nebo Cx-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu; nebo (3) heterocyklická, aryl nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, Cx-C4 alkylamino, di-(Cx-C4)alkylamino, Cx-C5 alkanoylamino, (Cx-C4 alkoxy)karbonylamino, Cx-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C1C4 alkoxy, CX~C4 alkylthio, Cx-C4 alkylsulfinyl, Cx-C4 alkylsulfonyl, kyano, halo, Cx-C4 alkyl nebo Cx-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    každé R23 je nezávisle vodík nebo Cx-C4 alkyl nebo aryl, heteroaryl, aryl-Cx-C4-alkyl nebo heteroaryl-C1-C4-alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C1_C4 alkylamino, di-(Cx-C4 alkyl)amino, Cx-C5 alkanoylamino, (Ci~C4 alkoxy)karbonylamino, Cx-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, Cx-C4 alkoxy, Cx-C4 alkylthio, Cx-C4 alkylsulfinyl C1_C4 alkylsulf onyl, kyano, halo, Cx-C4 alkyl nebo C-j_-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    R11 a r12 ísou každý nezávisle aryl nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami:
    (1) R30;
    (2) atom halogenu nebo kyanoskupina;
    (3) skupina -C(O)-R3q, -C(O)-OR29, -C(0)-NR31R32 nebo • · · · • · ·
    - 228 -C(NR31)-NR31R32;
    (4) skupina -0R2g, -O-C(O)-R2g, -0-C(O)-NR31R32 nebo
    -O-C(O)-NR33-S(O)2-R3q;
    (5) skupina -SR2g, -S(O)-R30, -S(O)2-R30, -S(O)2~NR3iR32,
    -S(O)2-NR33-C(O)-R30, -S(O)2-NR33-C(O)-OR3q nebo
    -S(O)2-NR33-C(O)-NR31R32; nebo (6) skupina -NR3iR32' -NR33-C(O)-R2g, -NR33-C(O)-OR3Q,
    -nr33-c(o)-nr31r32, -nr33-c(nr31)-nr31r32, -nr33-s(o)2-r30 nebo — NR33 — S (O) 2 — NR32LR32 s tim, že (1) R14 je jiné než 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl, 4-chinolyl nebo 6-isochinolinová skupina případně substituovaná 1 až 2 substituenty; a (2) celkový počet aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocyklických skupin substituovaných na každém R41 a R12 je 0 až 1;
    každé R30 je nezávisle (1) C-L-C4 alkylová, C2-C4 alkenylová nebo C2-C4 alkinylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami -NR3iR3i< -CO2R23, hydroxy, Cj-C^ alkoxy, C1-C4 alkylthio, Cj-C4 alkylsulfinyl, Ci“C4 alkylsulfonyl, kyano, halo nebo aryl--C4-alkoxy, aryl-C4-C4-alkylthio, aryl-C1-C4-alkylsulfonyl, heterocyklyl, aryl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až 3 skupinami amino, Cj-C4 alkylamino, di-(C^-C^ alkyl) amino, C^^-Cg alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, C1-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C-j_-C4 alkoxy, Cý-C4 alkylthio, Cý-C4 alkylsulf inyl, Cl~C4 alkylsulfonyl, kyano, halo, Cý-C^ alkyl nebo C^-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    (2) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C-^-^ alkylamino, di-(C-j_-C4 alkyl) amino, cl”c5 alkanoylamino, (C-^-C^ alkoxy) karbonylamino, C3-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C3~C4 alkoxy, C-]_-C4 alkylthio, kyano, C-^-^ alkyl nebo C-j_-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu; nebo (3) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di- (C-^-C^ • · · · < ·
    - 229 alkyl)amino, C1-Cg alkanoylamino, (Ci~C4 alkoxy)karbonylamino, C4-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy,
    C^-C^ alkoxy, C-^-C^ alkylthio, kyano, halo, C^-C^ alkyl nebo C-l-C^ haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    každé R29 je nezávisle atom vodíku nebo R^q;
    každé R31 a Rg2 jsou nezávisle (1) atom vodíku;
    (2) Ci~C4 alkylová skupina, případně substituovaná Cg-Cg cykloalkylovou, arylovou, heterocyklickou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, C4-C4 alkylamino, di-(C-^-C^ alkyl) amino, cl”c5 alkanoylamino, (G1-C4 alkoxy)karbonylamino, alkylsulfonylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C4-C4 alkylthio, kyano, C4-C4 alkyl nebo C4-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu; nebo (3) arylová, heteroarylová, heterocyklická nebo C3-Cg cykloalkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di- (C-^-C^ alkyl) amino,
    C1-C5 alkanoylamino, (G1-C4 alkoxy)karbonylamino, C^-C^ alkylsulfonylamino, hydroxy, Cj,-C4 alkoxy, C-]_-C4 alkylthio, kyano, C-j_-C4 alkyl nebo C^-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu; a každé R33 je nezávisle (1) atom vodíku; nebo (2) C1-C4 alkylová skupina případně substituovaná heterocyklickou, arylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, C^-C^ alkylamino, di-(C1-C4 alkyl)amino, C^-Cg alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, C4-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy,
    Cl~C4 alkoxy, C-^-C^ alkylthio, kyano, C-^-C^ alkyl nebo C-l-C^ haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu; a kde heterocyklyl je skupina tvořící monocyklický nebo • ·
    - 230 bicyklický nasycený heterocyklický systém mající 5 až 8 kruhových členů v kruhu, kde 1 až 3 kruhové členy jsou kyslík, síra nebo dusík, který je případně nenasycený nebo benzo-kondenzovaný a případně substituovaný 1 až 2 oxo nebo thioskupinami; aryl je fenyl nebo naftylová skupina; a heteroaryl je monocyklický nebo bicyklický aromatický heterocyklický systém obsahující 5 až 6 členů kruhu, kde 1 až 3 členy jsou kyslík, síra nebo dusík, který je případně benzo-kondenzovaný nebo kondenzovaný s nasyceným C3-C4 karbocyklickým kruhem.
    3. Pyrimidinonová a pyridinonová sloučenina podle nároku 2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde každé Z je nezávisle (1) Cý-Cg alkylová, C2-Cg alkenylová nebo C2-Cg alkinylová skupina, případně substituovaná (a) 1 až 3 skupinami amino, Cl~C4 alkylamino, di-(Cx-C4 alkyl)amino, Cý-Cg alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, C1-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, Cx-C4 alkoxy, Cx-C4 alkylthio nebo halo, a (b) 1 až 2 heterocyklickými, arylovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až 3 skupinami amino, Cx-C4 alkylamino, di-(Cý-C^)alkylamino, Cý-Cg alkanoylamino, (Ci~C4 alkoxy) karbonylamino, Cx-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, Cx-C4 alkoxy, Cx-C4 alkylthio, kyano, halo, C^-C4 alkyl nebo Cx-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    (2) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, Cx-C4 alkylamino, di-(C1-C4 alkyl)amino, Cl-C5 alkanoylamino, (Ci-C4 alkoxy)karbonylamino, Cx-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, Cx-C4 alkoxy, Cx-C4 alkylthio, C1_C4 nebo Cx-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    nebo (3) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, Cx-C4 alkylamino, di-(Cx-C4 alkyl)amino, Cý-Cg alkanoylamino, (Gx-C4 alkoxy)karbonylamino, Cx-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, ··»·
    - 231 Ci~C4 alkoxy, C-l~C4 alkylthio, kyano, halo, C-l~C4 alkyl nebo C4-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    každé R5 je nezávisle (1) atom vodíku;
    (2) Cg-C4 alkylová, C2~C5 alkenylová nebo C2-C5 alkinylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C1_C4 Alkylamino, di-(C1-C4 alkyl)amino, hydroxy, CiC4 alkoxy, C4-C4 alkylthio nebo halo; nebo (3) aryl, heteroaryl, aryl - C-l-C4-alkyl, heteroaryl - C-j^-C4-alkyl, heterocyklické skupina, heterocyklyl-C1-C4-alkyl, C-^-Cg cykloalkyl nebo
    C3 - Cg-cykloalkyl-C-l-C4-alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C-l-C4 alkylamino, di-(C-l-C4-alkyl) amino, hydroxy, C-l-C4 alkoxy, C-l~C4 alkylthio, kyano, Cg-C4 alkyl nebo haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    každé R20 je nezávisle (1) C-l-Cq alkylová, C2-C5 alkenylová nebo C2~C5 alkinylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami -CO2R23, amino, C-L-C4 alkylamino, di- (C-l~C4 alkyl) amino, CjgCg alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy) karbonylamino, N-( (C-l-C4 alkoxy)karbonyl)-N-(C^-C4 alkyl)amino, aminokarbonylamino,
    C1-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, Cg-C4 alkoxy, C-l~C4 alkylthio, C-l~C4 alkylsulf inyl, C-l-C4 alkylsulfonyl, halo nebo aryl - C-l-C4-alkoxy, aryl-C-LC4-alkylthio, aryl-C-L-C4-alkylsulfonyl, Cg-Cg cykloalkyl, heterocyklyl, aryl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až 3 skupinami amino, Cg-C^j alkylamino, di- (Cg-C4 alkyl) amino, cl_c5 Alkanoylamino, (C-l-C4 alkoxy) karbonylamino, C-l~C4 alkylsulfonylamino, C^-Cg alkanoyl, (C-l-C4 alkoxy)karbonyl, hydroxy, Cg-C4 alkoxy, Cg-C4 alkylthio, (g-c4 alkylsulfinyl, Cl-C4 Alkylsulfonyl, kyano, halo, Cg-C4 alkyl nebo Cg-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    (2) heterocyklické skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C-l~C4 alkylamino, di-(C-l-C4 alkyl) amino, ·· · ·
    - 232 C1“C5 alkanoy lamino, (C-^-C^ alkoxy) karbonylamino, C4-C4 alkylsulfonylamino, (C-C4 alkoxy)karbonyl, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C-j_-C4 alkylthio, Cj-C^ alkyl nebo C1-C4 haloalkyl s l až 3 atomy halogenu; nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C-l-C^ alkylamino, di - (C4-C4 alkyl) amino, C-^-Cg alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy) karbonylamino, C4-C4 alkylsulfonylamino, (C4-C4 alkoxy) karbonyl, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C4-C4 alkylthio, kyano, halo, azido, C4-C4 alkyl nebo C4-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    každé R2i je nezávisle vodík nebo R20;
    každé R30 je nezávisle (1) C]yC4 alkylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami:
    (a) _NR34R34;
    (b) C2-C4 alkoxykarbonyl nebo fenoxykarbonyl nebo fenylmethoxykarbonylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 substituenty amino, alkylamino, di- (C4-C4-alkyl)amino, cl_c5 alkanoylamino, (C-^-C^ alkoxy) karbonylamino, Cj-C^ alkylsulfonylamino, hydroxy, C-]_-C4 alkoxy, C4-C4 alkylthio, kyano, halo, C-j_-C4 alkyl nebo trifluormethyl; nebo (c) hydroxy, C1~C4 alkoxy, C-^-C^j alkylthio nebo fenyl-C1-C4-alkoxy, fenyl-C1-C4-alkylthio, heterocyklická, fenylová nebo heteroarylová skupina, případně substituované 1 až 3 skupinami amino, C-l-C^ alkylamino, di- (C4-C4 alkyl) amino, C-^-Cg alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, Ci_C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, kyano, halo, C]_-C4 alkyl nebo C]_-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    (2) C4-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu; nebo (3) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C4-C4 alkylamino, di-(C1-C4 alkyl) amino, C-^-Cg alkanoylamino, (Ci“C4 ·· ···· • ·· ·
    - 233 alkoxy) karbonylamino, hydroxy, Ci~C4 alkoxy, Ci~C4 alkylthio, kyano, halo, C1-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    každé R2g je nezávisle vodík nebo Rg0;
    každé R31 je nezávisle (1) atom vodíku;
    (2) C1-C4 alkylová skupina, případně substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až skupinami amino, C-j_-C4 alkylamino, di- (C-^-C4 alkyl) amino, C-^-Cg alkanoylamino, (C-^-C^ alkoxy)karbonylamino, hydroxy, Cg-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, kyano, Ci~C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami; a každé Rg2 je nezávisle (1) atom vodíku;
    (2) C;l-C4 alkylová skupina, případně substituovaná Cg-Cg cykloalkylovou, arylovou, heterocyklickou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, C-|_-C4 alkylamino, di-(Cg-C4 alkyl) amino, Ci~Cg alkanoylamino, (C-j_-C4 alkoxy) karbonylamino, C-j_-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, ^-04 alkylthio, kyano, Cg-C4 alkyl nebo Cg-C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu; nebo (3) arylová, heteroarylová, heterocyklické nebo Cg-Cg cykloalkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C-L-C4 alkylamino, di-(C-£-C4 alkyl) amino,
    Ci-Cg alkanoylamino, (Ci-C4 alkoxy)karbonylamino, CiC4 alkylsulfonylamino, hydroxy, Ci~C4 alkoxy, Ci-C4 alkylthio, kyano, Ci~C4 alkyl nebo Ci~C4 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu; a každé Rgg je nezávisle vodík nebo Ci~C4 alkylová skupina.
    4. Pyrimidinonová a pyridinonová sloučenina podle nároku 3 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde • · · · · • · · · ·· ····
    - 234 X j e O nebo S;
    s tím, že kombinovaný celkový počet arylových, heteroarylových, cykloalkylových, heterocyklických skupin ve -VC(R)W- je 0 až 2;
    kde R-^ je -Y nebo -Z-Y, s tím, že (1) celkový počet arylových, heteroarylových, cykloalkylových a heterocyklických skupin v R-j_ je 0 až 3;
    Z je (1) C^-Cg alkylová nebo C2-Cg alkenylová skupina, případně substituovaná (a) 1 až 3 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di-(C4-C4 alkyl)amino, C-^-Cg alkanoylamino, (C-^-C^ alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C^-C^ alkylthio nebo halo, a (b) 1 až 2 heterocyklickými, arylovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až 3 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di-alkylamino,
    Ci-C5 alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C1_C4 alkoxy, C]_-C4 alkylthio, kyano, halo, Cj-C^ alkyl nebo C1“C2 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    (2) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, di-(C-j_-C4 alkyl)amino, alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C-^-C^ alkylthio nebo C1-C4 alkylovými skupinami; nebo (3) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, Cj-C^ alkylamino, di-(C1-C4 alkyl) amino, C-^-Cg alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, C1-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, • ·· · ·· ····
    - 235 C1-C4 alkoxy, 0χ-04 alkylthio, kyano, halo, C1-C4 alkyl nebo C1C2 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    Y je (1) atom vodíku;
    (2) atom halogenu;
    (3) skupina -C(O)-R2Q, -C(O)-OR21, -C(O)-NRgR21 nebo
    -C(NR5)-NRsR21;
    (4) skupina -OR2-p -O-C(O)-R2-^ nebo -0-C (0) -NRgR2-^ ;
    (5) skupina -SR21, -S(O)-R20, -S(O)2-R20 nebo -S(0)2-NRgR21;
    nebo (6) skupina -NRgR21, -NR22~C (0)-R^, -NR22-C (0)-OR2q ,
    -NR22-C(O)-nr5r21, -nr22-c(nr5)-nr5r21, -nr22-s(0)2-R2q nebo -NR22-S(O)2-NR5R21,· každé Rg je nezávisle (1) atom vodíku;
    (2) C-]_-C4 alkylová nebo C2-Cg alkenylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, di-(C1-C4alkyl)amino, hydroxy, C4-C4 alkoxy, C4-C4 alkylthio, nebo halo; nebo (3) fenyl-C1-C2-alkyl, heteroaryl-C1-C2-alkyl, heterocyklyl-C1-C2-alkyl nebo Cg-Cg-cykloalkyl-C1-C2-alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 substituenty amino, di-(C1-C4-alkyl) amino, hydroxy, C-^-^ alkoxy, alkylthio, C-j_-C4 alkyl nebo C-^-^ haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    každé R20 je nezávisle (1) C-^-Cg alkylová, C2~Cg alkenylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami -CO2R23, amino, C4-C4 alkylamino, di-(C1-C4 alkyl)amino, CJ-Cg alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, N-((C1-C4 alkoxy)karbonyl)-N-(C1-C4 alkyl)amino, aminokarbonylamino, hydroxy, alkoxy, C1_C4 alkylthio, C-L-C4 alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, halo nebo aryl-Cj-C^alkoxy, aryl-C1-C4-alkylthio, aryl-C1-C4-alkylsulfonyl, Cg-Cg cykloalkyl, heterocyklyl, • *··· ·« ···· ·· ·| • · · ·· · ···· • ··· · · · · · · · * ··· · · · ······ • · · · · · · ··· ··· ·· · Φβ φφ
    - 236 aryl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di-(C-j_-C4 alkyl) amino, cl_c5 alkanoylamino, (C^-C^ alkoxy) karbonylamino, C1-C4 alkylsulfonylamino, C^-Cg alkanoyl, (Ci-C4 alkoxy) karbonyl, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, kyano, halo, C1-C4 alkyl nebo C1-C2 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    (2) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di- (C-^-C^ alkyl) amino, cl_c5 alkanoylamino, (Ci_C4 alkoxy)karbonylamino, (C1-C4) alkoxy)karbonyl, hydroxy, C^-C^ alkoxy, C4-C4 alkylthio nebo cl-c4 alkyl; nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di - (C],-C4 alkylJamino, C-^-Cg alkanoylamino, (C4-C4 alkoxy)karbonylamino, C1-C4 alkylsulfonylamino, (C1~C4 alkoxy) karbonyl, hydroxy, C4-C4 alkoxy, alkylthio, kyano, halo, azido, alkyl nebo C1-C2 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    každé R21 je nezávisle atom vodíku nebo R2q;
    každé R22 je nezávisle (1) atom vodíku;
    (2) C4-C4 alkylová skupina případně substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až skupinami amino, di-(C-^-C^ alkyl) amino, C-^-Cg alkanoylamino, (C4-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, Ci“C4 alkoxy, C4-C4 alkylthio, kyano, halo, C-^-C^ alkyl nebo C-L-C2 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    každé R23 je nezávisle vodík nebo C-|_-C4 alkyl nebo fenyl, heteroaryl, fenyl-C1-C2-alkyl nebo heteroaryl-C1-C2-alkyl, případně substituovaný 1 až 3 skupinami amino, di-ÍC-^-C^ alkyl)amino, C^-Cg alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, alkoxy, C-^-C^ alkylthio, kyano, halo, C4-C4 alkyl nebo C4-C2 haloalkyl s 1 až 3 atomy ·· ····
    - 237 halogenu;
    R2 je vodík, C2-C4 alkyl, halo, kyano, hydroxy, alkoxy, cl_c2 haloalkoxy s 1 až 3 atomy halogenu, C-^-C^ alkylthio, amino, ¢^-04 alkylamino, di-(C1-C4 alkyl)amino nebo C1-C2 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    R3 je atom vodíku nebo (1) C1-Cg alkylová nebo C2-Cg alkenylová skupina, případně substituovaná (a) 1 až 3 skupinami amino, C]_~C4 alkylamino, di-(0^-04 alkyl) amino, C-^-Cg alkanoylamino, (C-L-C4 alkoxy)karbonylamino, C1-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy,
    C1-C4 alkoxy, Cj-C^ alkylthio nebo halo, a (b) 1 až 2 heterocyklickými, arylovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až 3 skupinami amino, C-^-C^ alkylamino, di-(C^-C^)alkylamino, C1~Cg alkanoylamino, (Ci-C4 alkoxy) karbonylamino, C-^-C^ alkylsulfonylamino, hydroxy, C-]_-C4 alkoxy, C-^-C^ alkylthio, halo, C^-C^ alkyl triflzuormethoxy nebo trifluormethylovými skupinami; nebo (2) arylová nebo heteroarylové skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C-^-C4 alkylamino, di-(C1-C4 alkyl) amino, C^-Cg alkanoylamino, (C-]_-C4 alkoxy) karbonylamino, C-]_-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy,
    CiC4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, kyano, halo, C-]_-C4 alkyl, trifluormethoxy nebo trifluormethylovými skupinami;
    R11 a r12 3SOU každý nezávisle aryl nebo heteroarylové skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami:
    (1) R30;
    (2) atom halogenu nebo kyanoskupina;
    (3) skupina -C(O)-R3q, -C(O)-OR2g, -C(0)-NR31R32 nebo -C(NR31)-NR31R32; nebo (4) skupina -0R2g< -SR2g, -S(0)-R3θ, -S(0)2R3q<
    — S (0) 2 -NR3 q_R3 2 # -^R31R3 2 ' “NR3 3 — C (0) - R2 9 nebo
    -nr33-c(0)-or30 • · • · <· *· ·· ···· ··
    - 238 s tím, že (1) 3e jina než 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl,
    4-chinolyl nebo 6-isochinolinyl, případně substituovaný 1 až 2 substituenty; a (2) celkový počet arylových, heteroarylových, cykloalkylových a heterocyklických skupin substituovaných na každém z R1;L a R12 je 0 až 1;
    každé R30 je nezávisle (1) C^-C^ alkylová skupina případně substituovaná (a) amino, alkylamino nebo di-(C-]_-C4-alkyl) amino skupinami; nebo (b) hydroxy, Cj-C^ alkoxy, heterocyklická, fenylová nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C4-C4 alkylamino, di-(C-^-C^j alkyl) amino, <“1_C5 alkanoylamino, (C-j_-C4 alkoxy) karbonylamino, hydroxy, C1_C4 alkoxy, C^-C^ alkylthio, kyano, halo, Ci_C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    (2) C]_-C2 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu; nebo (3) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C-l-C4 alkylamino, di- (Ci-C4 alkyl) amino, C-^-Cg alkanoylamino, (C4~C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, Ci_C4 alkoxy, C4-C4 alkylthio, kyano, halo, C4-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    každé R2g je nezávisle vodík nebo R3q,· každé R34 je nezávisle vodík nebo C4-C4 alkylová skupina; a každé R32 je nezávisle (1) atom vodíku;
    (2) Cj-C^ alkylová skupina, případně substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, Cj-C^ alkylamino, di-(C-l-C4 alkyl) amino, CiCg alkanoylamino, (C-l-C/j alkoxy)karbonylamino, hydroxy, cl_c4 alkoxy, cic4 aíkyl nebo trifluormethylovými skupinami; nebo (3) fenylová nebo heteroarylová skupina, případně
    9999 ·· ···» • 9 « • · · «99 •99
    9* • 9 9 9 • 9 9 9 * * 9 9 9 9 • 9 • 9 99
    - 239 substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C-^-C4 alkylamino, di-(C^-C^ alkyl) amino, C^-Cg alkanoylamino, (C^-C^ alkoxy) karbonylamino, hydroxy, alkoxy, C4-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami; a každé R33 je nezávisle vodík nebo methylová skupina; a kde heterocyklyl je skupina tvořící monocyklický nebo bicyklický nasycený heterocyklický systém mající 5 až 6 kruhových členů v kruhu, kde 1 až 3 kruhové členy jsou kyslík, síra nebo dusík, který je případně benzo-kondenzovaný a případně substituovaný 1 až 2 oxo nebo thioskupinami; aryl je fenyl nebo naftylová skupina; a heteroaryl je monocyklický nebo bicyklický aromatický heterocyklický systém obsahující 5 až 6 členů kruhu, kde 1 až 3 členy jsou kyslík, síra nebo dusík, který je případně benzo-kondenzovaný nebo kondenzovaný s nasyceným Cg-C4 karbocyklickým kruhem.
    5. Pyrimidinonová a pyridinonová sloučenina podle nároku 4 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde
    Z je (1) C4-C4 alkylová nebo C2-Cg alkenylové skupina, případně substituovaná (a) 1 až 3 skupinami amino, di-(C1-C2 alkyl) amino, C^-Cg alkanoylamino, (C-^-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C1-C2 alkoxy, C4-C2 alkylthio nebo halo, a (b) 1 až 2 heterocyklickými, arylovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až 3 skupinami amino, C-]_-C4 alkylamino, di- (0^-02) alkylamino, C1_C5 alkanoylamino, (Ci-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, Ci~C4 alkoxy, C-^-C^ alkylthio, kyano, halo, C-^-C^ alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    (2) heterocyklické skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, di-(0-^-02 alkyl) amino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C-^-C^ alkoxy, alkylthio frfr ♦
    ·»· ·· ···· • fr · ··· • frfr • fr
    - 240 nebo C-^-C^ alkylovými skupinami; nebo (3) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, di-(C-^-C-^ alkyDamino, C-j_-C^ alkanoylamino, (C^-C^ alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C-j_-C2 alkoxy, C]_-C2 alkylthio, kyano, halo, C-^-C^ alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    každé R5 je nezávisle (1) atom vodíku;
    (2) C^-C^ alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, di-(C1-C2-alkyl)amino, hydroxy, C1-C2 alkoxy, C-^-C2 alkylthio, nebo halo; nebo (3) fenyl-C-^-C^-alkyl, heteroaryl-C1-C2-alkyl, heterocyklyl-C-^-C^-alkyl nebo
    C3-Cg-cykloalkyl-C1-C2-alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, di-(C1-C2-alkyl)amino, hydroxy, C-^-C^ alkoxy, C^-C^ alkylthio, methoxy, methylthio, kyano, C-j_-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    každé R22 je nezávisle atom vodíku nebo C1-C4 alkylová skupina ,· každé R23 je nezávisle vodík nebo C1-C4 alkyl nebo fenyl, heteroaryl, f enyl-C-]_-C2-alkyl nebo heteroaryl-C1-C2-alkyl, případně substituovaný 1 až 3 skupinami amino, di-(^-02 alkyl) amino, C-^-Cg alkanoylamino, (Cj-C4 alkoxy) karbonylamino, hydroxy, C-^-C^ alkoxy, C1-C2 alkylthio, kyano, halo, alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    R3 je atom vodíku nebo (1) C-^-Cg alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, C-]_-C4 alkylamino, di-(C1-C4 alkyDamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, nebo arylovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až 3 skupinami amino,
    Ci-C4 alkylamino, di-(C-l-C^) alkylamino, Ci~C4 alkoxy, C1-C4 • ·· ····
    - 241 alkylthio, halo, Cx-C4 alkyl, trifluormethoxy nebo trifluormethylovými skupinami; nebo (2) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, Cx-C4 alkylamino, di - (Cx-C4 alkyl) amino, C^-C^ alkoxy, Cx-C4 alkylthio, kyano, halo, cl_c4 alky!/ trifluormethoxy nebo trifluormethylovými skupinami;
    R11 3e aryl°va skupina a R12 je heteroarylová skupina, kde arylová a heteroarylová skupina je případně substituovaná 1 až 2 skupinami:
    (1) r3 0 ; (2) atom halogenu nebo kyanoskupina,· (3) skupina -C(O)-R30, -C(O)-OR29, -C(0)-NR31 R32 nebo
    -C(NR31)-NR31 R32; nebo (4) skupina -OR29, -SR29, -S(0)-R30, -S(O)2 R30,
    -S(0)2-NR3iR32, _NR31 R32 nebo -NR33-C(0)-R29;
    s tím, že celkový počet arylových, heteroarylových, cykloalkylových a heterocyklických skupin substituovaných na každém R1X a R12 je 0 až 1;
    každé R3q je nezávisle (1) C-]_-C4 alkylová skupina případně substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, di-(Cx-C2 alkyl)amino, acetamido, hydroxy, C1_C2 alkoxy/ halo, CX-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    (2) trifluormethylová skupina; nebo (3) heteroarylová skupina případně substituovaná až 3 skupinami amino, di-(Cx-C2 alkyl)amino, acetamido, hydroxy, Cx-C2 alkoxy, halo, Cx-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    každé R29 je nezávisle atom vodíku nebo R30. a každé R32 je nezávisle • · · · • · ·
    - 242 (1) atom vodíku;
    (2) C-]_-C4 alkylová skupina nebo C1~C2 alkylová skupina substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, di - (C1-C2 alkyl)amino, acetamido, hydroxy, C-^-C^ alkoxy, C^-C^ alkyl nebo trifluormethylovými skupinami; nebo (3) fenylová nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, di-(Ci~C2 alkyl)amino, acetamido, hydroxy, C^-C^ alkoxy, Cg-C^ alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    kde heterocyklyl je skupina tvořící monocyklický nasycený heterocyklický systém mající 5 až 6 kruhových členů v kruhu, kde 1 až 2 kruhové členy jsou kyslík, síra nebo dusík, který je případně benzo-kondenzovaný a případně substituovaný 1 až 2 oxo nebo thioskupinami; aryl je fenyl nebo naftylová skupina; a heteroaryl je monocyklický aromatický heterocyklický kruhový systém obsahující 5 až 6 členů kruhu, kde 1 až 2 členy jsou kyslík, síra nebo dusík, který je případně benzo-kondenzovaný.
    6. Pyrimidinonová nebo pyridinonová sloučenina podle nároku 5 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde
    Rx je -Y nebo -Z-Y, s tím, že (1) celkový počet arylových, heteroarylových, cykloalkylových a heterocyklických skupin v R-^ je O až 2;
    Z j e (1) C1-C4 alkylová nebo C2-C5 alkenylová skupina, případně substituovaná (a) 1 až 3 skupinami amino, di-(C1-C2 alkyl) amino, (C-|_-C4 alkoxy) karbonylamino, hydroxy, C1-C2 alkoxy, C1-C2 alkylthio nebo halo, a (b) 1 až 2 arylovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až 2 skupinami amino, di-(Ο-^-Ο^.) alkylamino, acetamido, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C1-C2 alkoxy, C1-C2
    - 243 alkylthio, kyano, halo, alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    (2) arylová nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, di-(CiC2 alkyl)amino, acetamido, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C4-C2 alkoxy, C-^-C2 alkylthio, kyano, halo, C-^-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    Y je (1) atom vodíku;
    (2) skupina -C(O)-R2q, -C(O)OR21 nebo -C(0)-NRgR21;
    (3) skupina -0R21, -SR21, -S(O)-R2q, -S(O)2-R2q nebo
    -S(0)2-NR5R21; nebo (4) skupina -NRgR21, -NR22-C(0)-R21, -NR22-C(0)-0R2Q,
    -NR22-C(0)-NR5R21, -NR22-S(0)2-R20 nebo -NR22-S(0)2-NR5R21;
    každé Rg je nezávisle (1) atom vodíku;
    (2) Cj-C4 alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 atomy halogenu; nebo (3) f enyl-C-^-Cg-alkyl nebo heteroaryl-C-^-Cg-alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio, methyl nebo trifluormethyl;
    každé R20 je nezávisle (1) C-l-Cg alkylová nebo C2-Cg alkenylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami -CO2R2g, amino, C4-C4 alkylamino di- (C^-C^ alkyl) amino, C-^Cg alkanoylamino, alkoxy)karbonylamino, N-((C4-C4 alkoxy)karbonýl)-N-(C1~C4 alkyl)amino, aminokarbonylamino, hydroxy, C4~C4 alkoxy,
    Ci~C4 alkylthio, C1-C4 alkylsulf inyl, <21-C4 alkylsulf onyl, halo nebo aryl-CjL-C4-alkoxy, aryl-C1-C4-alkylthio, aryl-C-^-C^alkylsulfonyl, Cg-Cg cykloalkyl, heterocyklyl, aryl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až 3 skupinami amino, C1~C4 alkylamino, di-(C-L-C4 alkyl) amino, C-^-Cg alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy) karbonylamino, C1-C4
    - 244 alkylsulfonylamino, 0χ-05 alkanoyl, hydroxy, Cx-C4 alkoxy, cl_<“4 alkylthio, kyano, halo, Cx-C4 alkyl nebo Cx-C2 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    (2) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, di-(Cx-C4 alkyl)amino, (Cx-C4 alkoxy)karbonylamino, (Cx-C4 alkoxy)karbonyl, hydroxy, Cx-C4 alkoxy, Cx-C4 alkylthio nebo Cx-C4 alkyl; nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, Cx-C4 alkylamino, di-(CX~C4 alkyl)amino, acetamido, (Čx-C4 alkoxy)karbonylamino, Cx-C4 alkylsulfonylamino, (Cx-C4 alkoxy)karbonyl, hydroxy, Cx-C4 alkoxy, Cx-C4 alkylthio, kyano, halo, azido, Cx-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    každé R21 je nezávisle atom vodíku nebo R2q;
    každé R23 je nezávisle vodík nebo Cx-C4 alkyl nebo fenyl-Cx-C2-alkyl nebo heteroaryl-Cx-C2-alkyl, případně substituovaný 1 až 3 skupinami amino, di-(Cx-C2 alkyl)amino, acetamido, (CX~C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, Cx-C2 alkoxy, Cx-C2 alkylthio, kyano, halo, Cx-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    R2 je atom vodíku, Cx-C4 alkyl, halo, kyano, hydroxy, Cx-C4 alkoxy, trifluormethoxy nebo triřluormethylová skupina;
    R3 atom vodíku nebo Cý-Cg alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, Cx-C4 alkylamino, di-(Cx-C4 alkyl)amino, hydroxy, Cx-C4 alkoxy, nebo arylovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až 3 skupinami amino, Cx-C4 alkylamino, di-(Cx-C4)alkylamino, Cx-C4 alkoxy, Cx-C4 alkylthio, halo, Cx-C4 alkyl, trifluormethoxy nebo trifluormethylovými skupinami;
    R1X je arylová skupina a R12 je heteroarylová skupina, kde
    - 245 arylová a heteroarylová skupina je případně substituovaná 1 až 2 skupinami:
    (1) R3 o ;
    (2) atom halogenu nebo kyanoskupina; nebo (3) skupina -C(O)-NR31R32, -OR29, -SR29, -S(O)-R30, -S(O)2R3Q,
    -S(0)2-NR31R32, ~NR3iR32 neb° -NR33-C(0)-R2g;
    s tím, že celkový počet arylových, heteroarylových, cykloalkýlových a heterocyklických skupin substituovaných na každém R41 a R12 je 0 až 1;
    každé R3q je nezávisle (1) ε·£-04 alkylová skupina případně substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    (2) trifluormethylová skupina; nebo (3) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    každé R29 je nezávisle atom vodíku nebo R3Q,· každé R31 je nezávisle atom vodíku, methylová nebo ethylová skupina; a každé R22 je nezávisle (1) atom vodíku;
    (2) 0-|_-04 alkylová skupina nebo C4-C2 alkylová skupina substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    (3) fenylová nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    - 246 7. Pyrimidinonová nebo pyridinonová sloučenina podle nároku 6 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde
    Rg je atom vodíku neb alkylová skupina;
    R^2_ je arylová skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami:
    (1) R30;
    (2) atom halogenu nebo kyanoskupina;
    (3) skupina -C(O)-NR31R32, -OR29, -SR29' S^O^-R30'
    -S(O)2R30, -S(0)2-NR31R32, -NR31R32 nebo -NR33~C(0)-R2g; a r12 3e heteroarylová skupina, kde arylová a heteroarylová skupina je případně substituovaná 1 až 2 skupinami:
    (1) R30;
    (2) atom halogenu nebo kyanoskupina;
    (3) skupina -C (O) -NRg;j_R32, -0R2g, -SR2g, ~NR3iR32 nebo
    -NR33-C(O)-R29;
    s tím, že celkové množství arylových, heteroarylových, cykloalkylových a heterocyklických skupin substituovaných na každém R14 a R12 je 0 až 1;
    R2q je nezávisle (1) C4-C4 alkylová skupina případně substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    (2) trifluormethylová skupina; nebo (3) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    R29 je arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, • · • ·· ·
    - 247 acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami; a r32 3e nezávisle (1) atom vodíku nebo Cx-C4 alkylová skupina; nebo (2) fenylová nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami.
    8. Pyrimidinonová nebo pyridinonová sloučenina podle nároku 7 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde kde Rx je -Y nebo -Z-Y, s tím, že (1) celkový počet arylových, heteroarylových, cykloalkylových a heterocyklických skupin v Rx je 0 až 1.
    Z je
    Cx-C4 alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, di-(Cx-C2 alkyl)amino, (Cx-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, CX~C2 alkoxy, Cx-C2 alkylthio, halo nebo arylovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až 2 skupinami hydroxy, Cx-C2 alkoxy, C1“C2 alkylthio# halo, Cx-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    každé Rg je nezávisle atom vodíku nebo CX~C4 alkylová skupina;
    každé R20 je nezávisle (1) Cx-Cg alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami -CO2R23, amino, Cx-C4 alkylamino, di-(Cx-C4 alkyl)amino, Cý-Cg alkanoylamino, (Cx-C4 alkoxy)karbonylamino, N-((Cx-C4 alkoxy)karbonyl)-N-(CX~C4 alkyl)amino, aminokarbonylamino, hydroxy, Cx-C4 alkoxy, Cl-C4 alkylthio, Cx-C4 alkylsulfinyl, Cx-C4 alkylsulfonyl, • · ··· ···· ·· · ···· • ··· ·· · ······ • · · · · · · ··· ··· ·· · ·· φφ
    - 248 halo nebo C^-Cg cykloalkyl, heterocyklyl, aryl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až 2 skupinami amino, di- (C1-C4 alkyl) amino, alkanoylamino, (C^-C^ alkoxy) karbonylamino, C-L-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, cl-(“4 alkoxy, C;l-C4 alkylthio, kyano, halo, C-^-C^ alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    (2) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami (C-j_-C4 alkoxy) karbonyl, hydroxy, C1-C4 alkoxy, cl_c4 alkylthio nebo C1-C4 alkyl; nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami (C-^-C^ alkoxy) karbonyl, amino, C^-C4 alkylamino, di-(C-L-C4 alkyl)amino, hydroxy, C-j,-C4 alkoxy, Cl-(“4 alkylthio, kyano, halo, azido, C-L-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    každé R21 je nezávisle atom vodíku nebo R2q,· každé R23 je nezávisle vodík nebo C1-C4 alkyl nebo fenyl-C-l-C-2-alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami hydroxy, C-]_-C2 alkoxy, alkylthio, kyano, halo, Ci_C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    R2 je atom vodíku;
    R3 je atom vodíku, methylová nebo ethylová skupina;
    R11 3e arylová skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, kyano, methoxy, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, aminokarbonyl, methyl nebo trifluormethylovými skupinami; a
    R12 je heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, kyano, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami.
    9. Pyrimidinonová nebo pyridinonová sloučenina podle nároku
    249 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde
    Z je C1_C4 alkyl°vá skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, terč.butoxykarbonylamino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio nebo halogen;
    Y j e (1) atom vodíku;
    (2) skupina -C(O)-R2q, -C(O)-OR21 nebo -C(0)-NR5R21;
    (3) skupina -0R21, -SR21, -S(O)-R20, -S(0)2-R20 nebo
    -S(0)2-NR5R21; nebo (4) skupina -NRgR21, -NR22-C(O)-R21 nebo -NR22-S(O)2-R2q;
    R5 je atom vodíku;
    každé R20 je nezávisle (1) Cg-Cg alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami -CO2R22, amino, methylamino, dimethylamino, terč.butoxykarbonylamino, N-((terč.butoxy)karbonyl)-N(methyl)amino, aminokarbonylamino, hydroxy, butoxy, methoxy, butylthio, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, halo nebo C5-Cg cykloalkyl, heterocyklyl, fenyl nebo heteroaryl případně substituované 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    (2) heterocyklická skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami terč.butoxykarbonyl, hydroxy nebo Cg-C4 alkyl; nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    každé R2g je nezávisle atom vodíku nebo R2q,· každé R22 je nezávisle atom vodíku nebo methylová skupina;
    250 • · · · každé R23 je nezávisle atom vodíku nebo C4-C4 alkyl;
    R11 nesubstituovaná fenylová nebo naftylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, kyano, methoxy, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, aminokarbonyl, methyl nebo trifluormethylovými skupinami; a r12 3e 4~Pyridylová skupina, 4-chinolinylová skupina, 4-imidazolylová nebo 4-pyrimidinylová skupina případně substituovaná amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, kyano, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami.
    10. Pyrimidinonová nebo pyridinonová sloučenina podle nároku 9 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde
    Y j e (1) skupina -C(O)-R2q nebo -C(O)-NRgR21;
    (2) skupina -OR21, -SR21, -S(O)-R20, -S(O)2-R20 nebo -S(0)2-NR5R21; nebo (3) skupina -NRgR21, -NR22-C(0)-R21 nebo -NR22-S(O)2~R2q;
    každé R20 je nezávisle (1) C-j_-Cg alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami -CO2R23, amino, methylamino, dimethylamino, terč.butoxykarbonylamino, N-((terč.butoxy)karbonyl)-N(methyl)amino, aminokarbonylamino, hydroxy, butoxy, methoxy, butylthio, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, halo nebo Cg-Cg cykloalkyl, heterocyklyl, fenyl nebo heteroaryl případně substituované 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    (2) heterocyklická skupina případně substituovaná terč.butoxykarbonylovou skupinou; nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, • ·
    - 251 methylthio, halo, methyl nebo trifluormethylovými skupinami; a každé R21 je nezávisle atom vodíku nebo R2q.
    11. Pyrimidinonová nebo pyridinonová sloučenina podle nároku 10 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde
    Y je skupina -0R21, -SR21 nebo -NR5R21;
    každé R20 je nezávisle (1) C^-Cg alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, methylamino, dimethylamino, hydroxy, nebo fenyl nebo heteroaryl případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    (2) heterocyklické skupina nebo (3) aryl nebo heteroarylové skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    každé R21 je nezávisle atom vodíku nebo R2q;
    R11 3e nesubstituovaná fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, kyano, methoxy, methylthio, methylsulfonyl, methyl nebo trifluormethylovými skupinami; a R12 4Pyridylová skupina, případně substituovaná amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, kyano, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami.
    12. Pyrimidinonová nebo pyridinonová sloučenina podle nároku 3 nebo její farmaceuticky přijetelná sůl, kde
    X je 0 nebo S;
    ·*· • · · · · ·
    - 252 -
    Ν Ri nebo R4 s tím, že kombinovaný celkový počet arylových, heteroarylových, cykloalkylových a heterocyklických skupin ve -VC(R)W- je 0 až 2;
    kde R-l je -Y nebo -Z-Y, s tím, že (1) celkový počet arylových, heteroarylových, cykloalkylových a heterocyklických skupin v R-L je 0 až 3;
    Z j e r (1) Cχ-Cθ alkylová nebo C2~Cg alkenylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, alkylamino, di- (C-l~C4 alkyUamino, C^-Cg alkanoylamino, (C-l-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, Ci_C4 alkoxy, C4-C4 alkylthio nebo halo, nebo heterocyklickými, arylovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až 3 skupinami amino, ύ4-04 alkylamino, di-(C1-C4)alkylamino,
    Ci“Cg alkanoylamino, (C-l-C4 alkoxy) karbonylamino, hydroxy, C4-C4 alkoxy, C4-C4 alkylthio, kyano, halo, Cj-C^ alkyl nebo cl-c2 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    (2) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, di- (C;iyC4 alkyUamino, (C-^-C^ alkoxy) karbonylamino, hydroxy, C;£-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio nebo C-l~C4 alkylovými skupinami; nebo (3) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná až 3 skupinami amino, C4~C4 alkylamino, di- (C-^-C^ alkyUamino, C-^-Cg alkanoylamino, (C4-C4 alkoxy) karbonylamino, C-l-C4 alkylsulf onylamino, hydroxy, cl-c4 alkoxy, C-j_-C4 alkylthio, kyano, halo, C-|_-C4 alkyl nebo • · ·* ··»·
    - 253 ClC2 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    Y je (1) atom vodíku;
    (2) atom halogenu;
    (3) skupina -C(O)-R20, -C(O)-OR21, -C(0)-NRgR21 nebo
    -C(NRg)-NR5R21;
    (4) skupina -OR21, -O-C(O)-R21 nebo -0-C(0)-NRgR21;
    (5) skupina -SR21, -S(O)-R20, -S(O)2~R2q nebo -S(0)2-NRgR21; nebo (6) skupina -NRgR21, -NR22-C(0)-R21, -NR22-C(0)-OR2q,
    -NR22-C(O)-NR5R21, -NR22-C(NRg)-NRgR21, -NR22-S(0)2-R2q nebo -NR22-S(O)2-NR5R21;
    každé Rg je nezávisle (1) atom vodíku;
    (2) C4-C4 alkylová nebo C2-Cg alkenylové skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, di-(C-L-C4alkyl) amino, hydroxy, C4-C4 alkoxy, C4-C4 alkylthio, nebo halo; nebo (3) fenyl-C1-C2-alkyl, heteroaryl-C1-C2-alkyl, heterocyklyl-C1-C2-alkyl nebo C3-Cg-cykloalkyl-C1-C2-alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 substituenty amino, di-(C4-C4-alkyl) amino, hydroxy, C4-C4 alkoxy, C-j_-C4 alkylthio, C4-C4 alkyl nebo C4-C2 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    každé R20 je nezávisle (1) C1-Cg alkylová, C2-Cg alkenylové skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami -CO2R23, amino, C4-C4 alkylamino di- (C-^-^ alkyl) amino, C1-Cg alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, N-((C4-C4 alkoxy)karbonyl)-N-(C1-C4 alkyl)amino, aminokarbonylamino, hydroxy, CiC4 alkoxy, C1C4 alkylthio, Cl-C4 alkylsulfinyl, C4-C4 alkylsulfonyl, halo nebo arylalkoxy, aryl-C1-C4-alkylthio, aryl-C1 LC4-alkylsulfonyl, C3-Cg cykloalkyl, heterocyklyl, aryl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až ·«»« · · • ··
    - 254 3 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di-(C1-C4 alkyl) amino, cl_c5 alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, C1-C4 alkylsulfonylamino, C1-Cg alkanoyl, (C4-C4 alkoxy)karbonyl, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C^-CJ alkylthio, kyano, halo, C1-C4 alkyl nebo C-^-02 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    (2) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, CJ-CJ alkylamino, di-(C1-C4 alkyl)amino, C1_C5 alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy) karbonylamino, (C-^-C^j alkoxy)karbonyl, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C4-C4 alkylthio nebo C1-C4 alkyl; nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C4-C4 alkylamino, di-(C4-C4 alkyl)amino, CJ-Cg alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy) karbonylamino, C-^-CJ alkylsulfonylamino, (C-^-CJ alkoxy) karbonyl, hydroxy, C-L-C4 alkoxy, C-^-CJ alkylthio, kyano, halo, azido, C-^-CJ alkyl nebo C4-C2 haloalkyl s 1 až 3 3 atomy halogenu;
    každé R21 je nezávisle atom vodíku nebo R2q,· každé R22 je nezávisle (1) atom vodíku;
    (2) C1-C4 alkylová skupina případně substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až skupinami amino, di-alkyl) amino, C-^-Cg alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C-j_-C4 alkylthio, kyano, halo, C4-C4 alkyl nebo C4-C2 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    každé R23 je nezávisle vodík nebo ε4-04 alkyl nebo fenyl, heteroaryl, fenyl-C1-C2-alkyl nebo heteroaryl-C1-C2-alkyl, případně substituovaný 1 až 3 skupinami amino, di-(C1-C4 alkyl) amino, C-^-Cg alkanoylamino, (C-^-CJ alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, C1~C4 alkylthio, kyano, halo, C-^-CJ alkyl nebo C1-C2 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    • fl··· ·· · · · • flflfl · · • flfl·· • flflfl flflflflfl· flfl ··. flflflfl flfl flfl • flflfl· fl · · · · • · flflfl flflfl • flfl fl flfl flfl
    - 255 R4 je (1) C1-Cg alkylová nebo C2-Cg alkenylová skupina, případně substituovaná (a) 1 až 3 skupinami amino, C-^-C^ alkylamino, di-(C-]_-C4 alkyl) amino, C^-Cg alkanoylamino, (C-^-C^ alkoxy)karbonylamino, C1-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, cl-<“4 alkoxy, C1-C4 alkylthio nebo halo, a (b) 1 až 2 heterocyklickými, arylovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až 3 skupinami amino, C-j_-C4 alkylamino, di-(C-^-C^) alkylamino, C^-Cg alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy) karbonylamino, C-L-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, C-j_-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, halo, C1-C4 alkyl, trifluormethoxy nebo trifluormethylovými skupinami; nebo (2) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná až 3 skupinami amino, C-^-C4 alkylamino, di-(C^-C^ alkyl) amino, C-^-Cg alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, C-]_-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy, Cl-C4 alkoxy, C-L-C4 alkylthio, kyano, halo, C1-C4 alkyl, trifluormethoxy nebo trifluormethylovými skupinami;
    R11 a r12 Ísou každý nezávisle aryl nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami:
    (1) R30;
    (2) atom halogenu nebo kyanoskupina;
    (3) skupina -C(O)-R3q, -C(O)-OR2g, -C(O)-NR31Rg2 nebo -C(NR31)-NR31Rg2; nebo (4) skupina - 0R2 9, ~ SR2 9' -S(O)-R3q, -6(0) 2R3 q , — S (0) 2 — NR3 2.R3 2 , — NR31^32' ” UR3 3 — C (0) “^2 9 Debo
    -NR33-C(O)-or30 s tím, že (1) R-q je jiný než 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl, 4-chinolyl nebo 6-isochinolinyl, případně substituovaný 1 až substituenty; a (2) celkový počet arylových, heteroarylových, cykloalkylových a heterocyklických skupin substituovaných na každém z R31 a R12 je 0 až 1;
    • ·
    - 256 každé R^q je nezávisle (1) C-j_-C4 alkylová skupina případně substituovaná (a) amino, C-^-C^ alkylamino nebo di-(C1-C4-alkyl) amino skupinami; nebo (b) hydroxy, C4-C4 alkoxy, heterocyklická, fenylová nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C4-C4 alkylamino, di-(C4-C4 alkyl)amino, Cj-Cg alkanoylamino, (C4-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C1”C4 alkoxy, ci_<--4 alkylthio, kyano, halo, C4-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    (2) C4-C2 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu; nebo (3) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C4-C4 alkylamino, di-(C4-C4 alkyl)amino, C^-Cg alkanoylamino, (C4-C4 alkoxy) karbonylamino, hydroxy, alkoxy, C-]_-C4 alkylthio, kyano, halo, C1-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    každé R29 je nezávisle vodík nebo Rgg;
    každé R31 je nezávisle vodík nebo C4-C4 alkylová skupina; a každé R32 je nezávisle (1) atom vodíku;
    (2) C4-C4 alkylová skupina, případně substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, 04-04 alkylamino, di-(C1-C4 alkyl)amino, cl_<“5 alkanoylamino, (C4-C4 alkoxy) karbonylamino, hydroxy, C1C4 alkoxy, C4~C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami; nebo (3) fenylová nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C4-C4 alkylamino, di-(C4-C4 alkyl) amino, C^-Cg alkanoylamino, (C-l-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C4-C4 alkoxy, Cj-C^ alkyl nebo trifluormethylovými skupinami; a každé R33 je nezávisle vodík nebo methylová skupina; a »· · · • · · · · • ·
    - 257 kde heterocyklyl je skupina tvořící monocyklický nebo bicyklický nasycený heterocyklický systém mající 5 až 6 kruhových členů v kruhu, kde 1 až 3 kruhové členy jsou kyslík, síra nebo dusík, který je případně benzo-kondenzovaný a případně substituovaný 1 až 2 oxo nebo thioskupinami; aryl je fenyl nebo naftylová skupina; a heteroaryl je monocyklický nebo bicyklický aromatický heterocyklický systém obsahující 5 až 6 členů kruhu, kde 1 až 3 členy jsou kyslík, síra nebo dusík, který je případně benzo-kondenzovaný nebo kondenzovaný s nasyceným Cg-C4 karbocyklickým kruhem.
    13. Pyrimidinonová a pyridinonová sloučenina podle nároku 12 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde
    Z je (1) C-l-C4 alkylová nebo C2-C5 alkenylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, di-(C-L-C2 alkyl) amino, Cl-C5 alkanoylamino, (Cg-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, cl_c2 alkoxy, CiC2 alkylthio nebo halo, nebo heterocyklickými, arylovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až 3 skupinami amino, Cg-C4 alkylamino, di-(C-l-C2) alkylamino, Cg-Cg alkanoylamino, (Cg-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, Cg-C4 alkoxy, Cg-C4 alkylthio, kyano, halo, Cg-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    (2) heterocyklické skupina, případně substituovaná l až 2 skupinami amino, di-(Cg-C2 alkyl)amino, (Cg-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, Cg-C2 alkoxy, C-l-C2 alkylthio nebo Cg-C4 alkylovými skupinami; nebo (3) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, di-(Cg-C2 alkyl) amino, Cg-C5 alkanoylamino, (Cg-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, Cg-C2 alkoxy,-Cg-C2 alkylthio, kyano, halo, <g-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    • · · ·
    - 258 každé Rg je nezávisle (1) atom vodíku;
    (2) C1-C4 alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, di-(C-l-C2-alkyl) amino, hydroxy, C1-C2 alkoxy, C4-C2 alkylthio, nebo halo; nebo (3) fenyl - (2·^-C2-alkyl, heteroaryl-C-l“C2-alkyl, heterocyklyl-C-l-C2-alkyl nebo
    C3 - Cg-cykloalkyl-C-l-C2-alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, di-(C-L-C2-alkyl) amino, hydroxy, C-l-C2 alkoxy, C-l~C2 alkylthio, methoxy, methylthio, kyano, C-l-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    každé R22 je nezávisle atom vodíku nebo C-l~C4 alkylová skupina;
    každé R22 je nezávisle vodík nebo C-l~C4 alkyl nebo fenyl, heteroaryl, f eny 1 - C-l-C2-alkyl nebo heteroaryl-C-L-C-alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, di-(C-l-C2 alkyl) amino, C^-Cg alkanoylamino, (Ci-C4 alkoxy) karbonylamino, hydroxy, C-l~C2 alkoxy, Ci~C2 alkylthio kyano, halo, C-l~C4 alkyl nebo trif luormethylovými skupinami;
    R4 je (1) C-L~Cg alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, C-l~C4 alkylamino, di-(C-l~C4 alkyl) amino, hydroxy, C-l~C4 alkoxy, nebo arylovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až 3 skupinami amino, C]_-C4 alkylamino, di-(C-l-C4) alkylamino, C-l~C4 alkoxy, C-l~C4 alkylthio, halo, Ci“C4 alkyl, trifluormethoxy nebo trifluormethylovými skupinami; nebo (2) heteroarylová skupina případně substituovaná až 3 skupinami amino, C-l~C4 alkylamino, di-(C^alkyl) amino, C-l~C4 alkoxy, C-l-C4 alkylthio, kyano, halo, C1”C4 trifluormethoxy nebo trifluormethylovými • · · ·
    - 259 skupinami;
    Rn je arylová skupina a R12 je heteroarylové skupina, kde arylová a heteroarylové skupina je případně substituovaná 1 až 2 skupinami:
    (1) R3q ;
    (2) atom halogenu nebo kyanoskupina;
    (3) skupina -C(O)-R30, -C(O)-OR2g, -C(0)-NR31R32 nebo -C(NR^i)-NR3iR32! nebo (4) skupina -0R2g, -SR2g, -S(O)-R30, -S(O)2R30,
    - S (0) 2 -NR3 iR3 2 , — NR3 iR3 2 nebo _ NR3 3 -C(0) - ^2 9' s tím, že celkový počet arylových, heteroarylových, cykloalkylových a heterocyklických skupin substituovaných na každém Rn a Ri2 je 0 až 1;
    každé R3q je nezávisle (1) Ci~C4 alkylová skupina případně substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, di-(Ci~C2 alkyl)amino, acetamido, hydroxy, Cl_<2 ®lkoxy, halo, Ci~C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    (2) trifluormethylová skupina; nebo (3) arylová nebo heteroarylové skupina případně substituovaná až 3 skupinami amino, di- (C-£-C2 alkyl) amino, acetamido, hydroxy, Cj-C^ alkoxy, halo, C3~C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    každé R2g je nezávisle atom vodíku nebo R3q. a každé R32 je nezávisle (1) atom vodíku;
    (2) C-j.-C4 alkylová skupina nebo alkylová skupina substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, di-(C3 _C2 alkyl)amino, acetamido, hydroxy, C1-C2 alkoxy, C3-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami; nebo
    - 260 (3) fenylová nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, di - (<7^-02 alkyl) amino, acetamido, hydroxy, C-j_-C2 alkoxy, C1-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami; a kde heterocyklyl je skupina tvořící monocyklický nasycený heterocyklický systém mající 5 až 6 kruhových členů v kruhu, kde 1 až 2 kruhové členy jsou kyslík, síra nebo dusík, který je případně benzo-kondenzovaný a případně substituovaný 1 až 2 oxo nebo thioskupinami; aryl je fenyl nebo naftylová skupina; a heteroaryl je monocyklický aromatický heterocyklický kruhový systém obsahující 5 až 6 členů kruhu, kde 1 až 2 členy jsou kyslík, síra nebo dusík, který je případně benzo-kondenzovaný.
    14. Pyrimidinonová nebo pyridinonová sloučenina podle nároku 13 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde je -Y nebo -Z-Y, s tím, že (1) celkový počet arylových, heteroarylových, cykloalkylových a heterocyklických skupin v je O až 2;
    Z je (1) C^-C^ alkylová nebo C2-C5 alkenylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, di-(Ci-C2 alkyl) amino, (C^-C^ alkoxy) karbonylamino, hydroxy, C^^-02 alkoxy, C-j_-C2 alkylthio nebo halo, nebo arylovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až 2 skupinami amino, di-(C-j_-C2) alkylamino, acetamido, (C1-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, alkoxy, 0-^-02 alkylthio, halo, C]_-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    (2) arylová nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, di-(C-£-C2 alkyl) amino, acetamido, (C-]_-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C1-C2 alkoxy, ΑΆ alkylthio, kyano, halo, C1-C4 alkyl nebo
    - 261 trifluormethylovými skupinami;
    Y j e (1) atom vodíku;
    (2) skupina -C(O)-R20, -C(O)-OR21 nebo -C(0)-NRgR21;
    (3) skupina -0R21, -SR21, -S(O)-R2q, -S(O)2-R20 nebo -S(0)2-NRgR21; nebo (4) skupina -NRgR21, -NR22-C(0)-R21, -NR22~C(0)-OR2q/ -NR22-C(O)-NR5R21, -NR22-S(0)2-R2q nebo -NR22-S(0)2-NRgR21;
    každé Rg je nezávisle (1) atom vodíku;
    (2) alkylová skupina, připadne substituovaná 1 až 3 atomy halogenu; nebo (3) fenyl-Cg-C2-alkyl nebo heteroaryl-C1-C2-alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    každé R20 je nezávisle (1) C]_-Cg alkylová nebo C2 _<“g alkenylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami -CO2R23, amino, C-^-C^ alkylamino, di-(C4-C4 alkyl) amino, C-^-Cg alkanoylamino, (C1_C4 alkoxy) karbonylamino, N-( (Cj_-C4 alkoxy)karbonyl)-N-(C1-C4 alkyl)amino, aminokarbonylamino, hydroxy, C-]_-C4 alkoxy, C]_-C4 alkylthio, C1-C4 alkylsulf inyl, C1-C4 alkylsulfonyl, halo nebo aryl-C1-C4-alkoxy, ary 1-C1-C4-alkyl thio, arylalkyl sulf onyl, Cg-Cg cykloalkyl, heterocyklyl, aryl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až 3 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di- (Cý-C^ alkyl) amino, C-^-Cg alkanoylamino, alkoxy)karbonylamino, Cg-C^ alkylsulfonylamino, Cg-Cg alkanoyl, (C-j_-C4 alkoxy) karbonyl, hydroxy, Cg-C^ alkoxy, clc4 alkylthio, kyano, halo, CiC4 alkyl nebo C1-C2 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    (2) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 2
    - 262 skupinami amino, di-(C-^-C^ alkyl) amino, (C-l-C4 alkoxy)karbonylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonyl, hydroxy, ύ4-04 alkoxy, C1-C4 alkylthio nebo C1-C4 alkyl; nebo (3) aryl nebo heteroarylové skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, C]_-C4 alkylamino, di - (C-^-C^ alkyljamino, acetamido, (C-l-C4 alkoxy) karbonylamino, C-L-C4 alkylsulfonylamino, (C4-C4 alkoxy) karbonyl, hydroxy, C-L-C4 alkoxy, C4-C4 alkylthio, kyano, halo, azido, C4-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    každé R21 je nezávisle atom vodíku nebo R20' každé R23 je nezávisle vodík nebo C1-C4 alkyl nebo fenyl-C1-C2-alkyl nebo heteroaryl-C1-C2-alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, di - (C-l-C2 alkyl)amino, acetamido, (C-l-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, C1_C2 alkoxy, cic2 alkylthio, kyano, halo, alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    R4 je -Cg alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, C^C^ alkylamino, di-(C-l-C4 alkyl) amino, hydroxy, C-l-C4 alkoxy, nebo arylovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až 3 skupinami amino, C1C4 alkylamino, di-(C1~C4) alkylamino, C-l-C4 alkoxy, C-l-C4 alkylthio, halo, C-l~C4 alkyl, trifluormethoxy nebo trifluormethylovými skupinami;
    R11 3e arylová skupina a R12 je heteroarylové skupina, kde arylová a heteroarylové skupina je případně substituovaná 1 až 2 skupinami:
    (1) R30;
    (2) atom halogenu nebo kyanoskupina; nebo (3) skupina -C(0)-NR31R32, -0R2g, -SR2g, -S(O)-R3Q, -S(O)2R30 -S(0)2-NR31R32, -NR31R32 nebo -NR33-C(0)-R2g;
    s tím, že celkový počet arylových, heteroarylových, cykloalkylových a heterocyklických skupin substituovaných na • 00 0 · · 0 0 0 00 0 • •0 00 0 0000 • · · 0 0 0 000 000
    - 263 každém R1X a R12 je θ až 1;
    každé R3q je nezávisle (1) Cx-C4 alkylová skupina případně substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    (2) triřluormethylová skupina; nebo (3) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    každé R29 je nezávisle atom vodíku nebo R3q;
    každé R31 je nezávisle atom vodíku, methylová nebo ethylová skupina; a každé R32 je nezávisle (1) atom vodíku;
    (2) Cx-C4 alkylová skupina nebo Cx-C2 alkylová skupina substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami; nebo (3) fenylová nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    15. Pyrimidinonová nebo pyridinonová sloučenina podle nároku 14 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde r4 le Ci-C4 alkylová skupina;
    R11 3e arylová skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami:
    • · ··· ·
    - 264 (2) atom halogenu nebo kyanoskupina;
    (3) skupina -C(0)-NR31R32< -OR29, -SR29, -S(0)-R30,
    - S (0) 2^30' — (0) 2 ~ NR3 1R3 2' ~NR31R3 2 erio - NR3 3 - C (0) -^-29^ θ r12 heteroarylová skupina, kde arylová a heteroarylová skupina je případně substituovaná 1 až 2 skupinami:
    (1) R30;
    (2) atom halogenu nebo kyanoskupina;
    (3) skupina -C(0)-NR31R32, -OR29, -SR29, -NR31 R32 nebo -NR33-C(O)-R29;
    s tím, že celkové množství arylových, heteroarylových, cykloalkylových a heterocyklických skupin substituovaných na každém RX1 a R12 je 0 až 1;
    r3q je nezávisle (1) Cx-C4 alkylová skupina případně substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    (2) trifluormethylová skupina; nebo (3) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    R2g je arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami; a R32 je nezávisle (1) atom vodíku nebo Cx-C4 alkylová skupina; nebo (2) fenylová nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná l až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými fcfcfc
    - 265 skupinami.
    16. Pyrimidinonová nebo pyridinonová sloučenina podle nároku 15 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde kde Rg je -Y nebo -Z-Y, s tím, že (1) celkový počet arylových, heteroarylových, cykloalkylových a heterocyklických skupin v Rg je 0 až l.
    Z je
    Cg-C4 alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, di-(Cg-C2 alkyl)amino, (Cg-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, Cg-C2 alkoxy, Cg-C2 alkylthio, halo nebo arylovými nebo heteroarylovými skupinami případně substituovanými 1 až 2 skupinami hydroxy, Cg-C2 alkoxy,
    Cg-C2 alkylthio, kyano, halo, Cg-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    každé Rg je nezávisle atom vodíku nebo Cg-C4 alkylová skupina;
    každé R20 je nezávisle (1) Cg-Cg alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami -CO2R2g, amino, Cg-C4 alkylamino, di-(Cg-C4 alkyl)amino, Cg-Cg alkanoylamino, (Cg-C4 alkoxy)karbonylamino, N-((Cg-C4 alkoxy)karbonyl)-N-(Cg-C4 alkyl)amino, aminokarbonylamino, hydroxy, Cg-C4 alkoxy,
    Cg-C4 alkylthio, Cg-C4 alkylsulfinyl, Cg-C4 alkylsulfonyl, halo nebo Cg-Cg cykloalkyl, heterocyklyl, aryl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až 2 skupinami amino, di-(Cg-C4 alkyl) amino, Cg-Cg alkanoylamino, (Cg-C4 alkoxy)karbonylamino, Cg-C4 alkylsulfonylamino, hydroxy,
    Cg-C4 alkoxy, Cg-C4 alkylthio, kyano, halo, Cg-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    (2) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami (Cg-C4 alkoxy)karbonyl, hydroxy, Cg-C4 alkoxy, ftft ftftftft ft* « ···· • ftft ftft · • ftftft ftft · ft » ftftft · · * ftftftft ······ ftft · ftft • · · • · · ftftft ftftft • ft ftft ftft
    - 266 Cx-C4 alkylthio nebo CX~C4 alkyl; nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami (Cx-C4 alkoxy)karbonyl, amino, Cx-C4 alkylamino, di-{Cx-C4 alkyl)amino, hydroxy, Cx-C4 alkoxy, C1_C4 alkylthio, kyano, halo, azido, Cx-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    každé R21 je nezávisle atom vodíku nebo R2Q;
    každé R22 je nezávisle atom vodíku nebo Cx-C4 alkyl nebo fenyl-Cx-C2-alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami hydroxy, Cx-C2 alkoxy, Cx-C2 alkylthio, kyano, halo, Cx-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    R4 je methylová nebo ethylová skupina;
    R11 íe arylová skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, kyano, methoxy, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, aminokarbonyl, methyl nebo trifluormethylovými skupinami; a r12 heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, kyano, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami.
    17. Pyrimidinonová nebo pyridinonová sloučenina podle nároku 16 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde
    Z je cl”c4 alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, terč.butoxykarbonylamino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio nebo halogenem;
    Y je (1) atom vodíku;
    (2) skupina -C(O)-R2q, -C(O)-OR21 nebo -C(0)-NRgR21;
    ·· ···
    - 267 (3) skupina -0R21, -SR21, -S(O)-R20, -S(O)2-R20 nebo
    -S(0)2-NR5R21; nebo (4) skupina -NRgR21, -NR22-C(0)-R21 nebo -NR22-S(0)2-R2q;
    R5 je atom vodíku;
    každé R20 je nezávisle (1) C^-Cg alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami -CO2R23, amino, methylamino, dimethylamino, terč.butoxykarbonylamino, N-((terč.butoxy)karbonyl)-N(methyl)amino, aminokarbonylamino, hydroxy, butoxy, methoxy, butylthio, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, halo nebo C5-Cg cykloalkyl, heterocyklyl, fenyl nebo heteroaryl případně substituované 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    (2) heterocyklická skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami terč.butoxykarbonyl, hydroxy nebo C1-C4 alkyl; nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    každé R21 je nezávisle atom vodíku nebo R20; každé r22 je nezávisle atom vodíku nebo methylová skupina; každé r23 je nezávisle atom vodíku nebo C1-C4 alkyl;
    R11 3e nesubstituovaná fenylová nebo naftylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, kyano, methoxy, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, aminokarbonyl, methyl nebo trifluormethylovými skupinami; a r12 je 4-pyridylová skupina, 4-chinolinylová skupina, 4-imidazolylová nebo 4-pyrimidinylová skupina případně
    - 268 substituovaná amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, kyano, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami.
    18. Pyrimidinonová nebo pyridinonová sloučenina podle nároku nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde
    Y je (1) skupina -C(O)-R2Q nebo -C(0)-NRgR21;
    (2) skupina -0R21, -SR21, -S(O)-R20, -S(O)2-R20 nebo -S(0)2-NRgR21; nebo (3) skupina -NRgR21, -NR22-C(0)-R21 nebo -NR22-S(0)2-R2q;
    každé R20 je nezávisle (1) C-^Cg alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami -CO2R23, amino, methylamino, dimethylamino, terč.butoxykarbonylamino, N-((terč.butoxy)karbonýl)-N(methyl)amino, aminokarbonylamino, hydroxy, butoxy, methoxy, butylthio, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, halo nebo C5-Cg cykloalkyl, heterocyklyl, fenyl nebo heteroaryl případně substituované 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    (2) heterocyklická skupina případně substituovaná terč.butoxykarbonylovou skupinou; nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl nebo trifluormethylovými skupinami; a každé R21 je nezávisle atom vodíku nebo R2q.
    19. Pyrimidinonová nebo pyridinonová sloučenina podle nároku nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde
    Y je skupina -0R21, -SR21 nebo -NRgR21;
    269 • · · A » · · <
    » 9 9 4 • · · · 9 4 ·· každé R20 je nezávisle (1) C-j^-Cg alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, methylamino, dimethylamino, hydroxy, nebo fenyl nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    (2) heterocyklická skupina nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    každé R21 je nezávisle atom vodíku nebo R20;
    Rn je nesubstituovaná fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, kyano, methoxy, methylthio, methylsulfonyl, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;4a r12 3e 4'Pyridylová skupina, případně substituovaná amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, kyano, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami.
    20. Pyrimidinnonová nebo pyridinonová sloučenina podle nároku 3 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl,
    X j e O nebo S;
    N
    R2i r21, nebo • · ·
    - 270 s tím, že kombinovaný celkový počet arylových, heteroarylových, cykloalkylových a heterocyklických skupin ve -VC(R)W- je 0 až 2;
    každé R21 je nezávisle atom vodíku nebo (1) C-j^-Cg alkylová, C2-C5 alkenylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami -CO2R23, amino, C1-C4 alkylamino di-(C4-C4 alkyl) amino, C4-C5 alkanoylamino, (C1-C4 alkoxy) karbonylamino, N-((C4~C4 alkoxy) karbonyl)-N-(C^-C^ alkyl) amino, aminokarbonylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy,
    Ci~C4 alkylthio, C^-C^ alkylsulf inyl, C4-C4 alkylsulf onyl, halo nebo aryl-C4-C4-alkoxy, aryl-C-^-C^-alkylthio, aryl-C-^-C^j-alkylsulfonyl, C^-Cg cykloalkyl, heterocyklyl, aryl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až 3 skupinami amino, C4-C4 alkylamino, di-(Cj-C4 alkyl)amino, C1-C5 alkanoylamino, (C-j_-C4 alkoxy) karbonylamino, C4-C4 alkylsulfonylamino, C-^-Cg alkanoyl, (C^-C^ alkoxy) karbonyl, hydroxy, C4-C4 alkoxy, C4-C4 alkylthio, kyano, halo, C^-C^ alkyl nebo C^-C^ haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    (2) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di-(C4-C4 alkyl)amino,
    C1-C5 alkanoylamino, (C-L-C4 alkoxy) karbonylamino, (C1-C4 alkoxy)karbonyl, hydroxy, C-^-C^ alkoxy, Cj-C^ alkylthio nebo cl“c4 alkyl; nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C4-C4 alkylamino, di-(CiC4 alkyl) amino, C-^-Cg alkanoylamino, (Ci-C4 alkoxy) karbonylamino, C^-C^ alkylsulfonylamino, alkoxy) karbonyl, hydroxy, C-l-C4 alkoxy, C4-C4 alkylthio, kyano, halo, azido, C-l-C^ alkyl nebo Ci~C2 haloalkyl s 1 až 3 3 atomy-halogenu;
    každé R23 je nezávisle vodík nebo C-j_-C4 alkyl nebo fenyl, • · 0 «
    0 0
    00
    271 heteroaryl, fenyl-CJ-C2-alkyl nebo heteroaryl-Cx-C2-alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, di-(Cx-C4 alkyl)amino, Cx-C5 alkanoylamino, (Cx-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, Cx-C4 alkoxy, Cx-C4 alkylthio, kyano, halo, Cx-C4 alkyl nebo Cx-C2 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    R11 a r12 3sou každý nezávisle aryl nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami:
    (1) R30;
    (2) atom halogenu nebo kyanoskupina;
    (3) skupina -C(O)-R30, -C(O)-OR29, -C(0)-NR31R32 nebo -C(NR31)-NR31R32; nebo (4) skupina -OR29, -SR2g, -S(O)-R3Q, -S(O)2R3Q, — s(0)2 — NR3x r32 * ~^r3iR3 2' ~Nr32-č(0)-R29nebo
    -NR33-C(O)-or30 s tím, že (1) R1X je jiný než 4-pyridyl, 4-pyrimidinyl, 4-chinolyl nebo 6-isochinolinyl, případně substituovaný 1 až 2 substituenty; a (2) celkový počet arylových, heteroarylových, cykloalkylových a heterocyklických skupin substituovaných na každém z RX1 a R12 je 0 až 1;
    každé R30 je nezávisle (1) C^-C^ alkylová skupina případně substituovaná (a) amino, Cx-C4 alkylamino nebo di-(Cx-C4-alkyl)amino skupinami; nebo (b) hydroxy, Cx-C4 alkoxy, heterocyklyl, fenyl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až 3 skupinami amino, C1-C4 alkylamino, di-(Cx-C4 alkyl)amino, Cx-Cg alkanoylamino, (C1C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, Cx-C4 alkoxy, Cx-C4 alkylthio, kyano, halo, Cx-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    (2) Cx-C2 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu; nebo (3) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, Cx-C4 alkylamino, di-(Cx-C4 • · · · · • · · • · · · • · fc · · · -fc
    - 272 alkyl)amino, Cg-Cg alkanoylamino, (Cg-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, Cg-C4 alkoxy, Cg-C4 alkylthio, kyano, halo, Cg-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    každé R29 je nezávisle vodík nebo Rgg;
    každé Rgg je nezávisle vodík nebo Cg-C4 alkylová skupina,· a každé Rg2 je nezávisle (1) atom vodíku;
    (2) Cg-C4 alkylová skupina, případně substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, Cg-C4 alkylamino, di-(Cg-C4 alkyl)amino, Cg-Cg alkanoylamino, (Cg-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, Cg-C4 alkoxy, Cg-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami; nebo (3) fenylová nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, Cg-C4 alkylamino, di-(Cg-C4 alkyl)amino, Cg-Cg alkanoylamino, (Cg-C4 alkoxy)karbonylamino, hydroxy, Cg-C4 alkoxy, Cg-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami; a každé Rgg je nezávisle vodík nebo methylová skupina; a kde heterocyklyl je skupina tvořící monocyklický nebo bicyklický nasycený heterocyklický systém mající 5 až 6 kruhových členů v kruhu, kde 1 až 3 kruhové členy jsou kyslík, síra nebo dusík, který je případně benzo-kondenzovaný a případně substituovaný 1 až 2 oxo nebo thioskupinami; aryl je fenyl nebo naftylová skupina; a heteroaryl je monocyklický nebo bicyklický aromatický heterocyklický systém obsahující 5 až 6 členů kruhu, kde 1 až 3 členy jsou kyslík, síra nebo dusík, který je případně benzo-kondenzovaný nebo kondenzovaný s nasyceným Cg-C4 karbocyklickým kruhem.
    ·· ···· ·· ·· • · · · · · . · · · · • · · · · · ' · · · · • · · · ·· · ······ • · · · · · » ······ ·· · ·· · ·
    - 273 21. Pyrimidinonová nebo pyridinonová sloučenina podle nároku 20 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde
    U je NR21 každé R23 je nezávisle vodík nebo C-^-C^ alkyl nebo fenyl, heteroaryl, fenyl-C1-C2-alkyl nebo heteroaryl-C-j_-C2-alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, di-(C1-C2 alkyl) amino, C-^-Cg alkanoylamino, (C-^-C^ alkoxy)karbonylamino, hydroxy, (^-02 alkoxy, C1-C2 alkylthio, kyano, halo, C1-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    R-j_4 je arylová skupina a R12 je heteroarylová skupina, kde arylová a heteroarylová skupina je případně substituovaná 1 až 2 skupinami:
    (1) E30;
    (2) atom halogenu nebo kyanoskupina;
    (3) skupina -C(O)-R30, -C(O)-OR2g, -C(0)-NR31R32 nebo -C(NR31)-NR31E32; nebo (4) skupina -0R2g, -SR2g, -S(O)-R3Q, -S(O)2R30,
    -S(0)2-NR31R32, -NR31R32 nebo -NR33-C(O)-R2g;
    s tím, že celkový počet arylových, heteroarylových, cykloalkylových a heterocyklických skupin substituovaných na každém R1;L a R12 je 0 až 1;
    každé R30 je nezávisle (1) C-^-C^ alkylová skupina případně substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 áž 3 skupinami amino, di-(C^-C^ alkyl)amino, acetamido, hydroxy, cl”c2 alkoxY/ halo, C1-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    (2) trifluormethylová skupina; nebo (3) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, di-(C1-C2 alkyl)amino, acetamido, hydroxy, Cj-C^ alkoxy, halo, C1-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    • · · · «· · ··- · · · · · • · · · ' · · '· · · · 9 ··· 9 9 9 999999
    9 9 9 9 9 9
    99 999 99 9 ·· · ·
    - 274 každé R2g je nezávisle atom vodíku nebo R30. a každé R32 je nezávisle (1) atom vodíku;
    (2) C4-C4 alkylová skupina nebo C-l-C2 alkylová skupina substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, di alkyl)amino, acetamido, hydroxy, Cg-C2 alkoxy, C^-C^ alkyl nebo trifluormethylovými skupinami; nebo (3) fenylová nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, di-(Cg-C2 alkyl)amino, acetamido, hydroxy, Cg-C2 alkoxy, C-]_-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami; a kde heterocyklyl je skupina tvořící monocyklický nasycený heterocyklický systém mající 5 až 6 kruhových členů v kruhu, kde 1 až 2 kruhové členy jsou kyslík, síra nebo dusík, který je případně benzo-kondenzovaný a případně substituovaný 1 až 2 oxo nebo thioskupinami; aryl je fenyl nebo naftylová skupina; a heteroaryl je monocyklický aromatický heterocyklický kruhový systém obsahující 5 až 6 členů kruhu, kde 1 až 2 členy jsou kyslík, síra nebo dusík, který je případně benzo-kondenzovaný.
    22. Pyrimidinonová nebo pyridinonová sloučenina podle nároku 21 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl,
    Rn j • ·
    - 275 každé R21 je nezávisle atom vodíku nebo (1) C-^-Cg alkylová, C2-C5 alkenylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami -CO2R23, amino, C^-C4 alkylamino di-(C-l-C4 alkyl) amino, C-j_-C5 alkanoylamino, (C-l~C4 alkoxy) karbonylamino, N-( (C-j_-C4 alkoxy) karbonyl) -N- (C-^-C^. alkyl)amino, aminokarbonylamino, hydroxy, C1-C4 alkoxy,
    ClC4 alkylthio, C1-C4 alkylsulfinyl, C-l~C4 alkylsulfonyl, halo nebo aryl-C2-C4-alkoxy, aryl-C1-C4-alkylthio, aryl--C4-alkylsulfonyl, Cg-Cg cykloalkyl, heterocyklyl, aryl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až 3 skupinami amino, C-l-C4 alkylamino, di-(C-l-C4 alkyl) amino, C1-C5 alkanoylamino, (02-04 alkoxy) karbonylamino, C-l~C4 alkylsulfonylamino, C^-Cg alkanoyl, (C-l~C4 alkoxy) karbonyl, hydroxy, C-l~C4 alkoxy, C-l-C4 alkylthio, kyano, halo, C-l-C4 alkyl nebo C-l-C2 haloalkyl s 1 až 3 atomy halogenu;
    (2) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, di-(C-l-C4 alkyl) amino, (C-l-C4 alkoxy) karbonylamino, (C-l-C4 alkoxy) karbonyl, hydroxy, C-l“C4 alkoxy, C-l~C4 alkylthio nebo C-l~C4 alkyl; nebo (3) aryl nebo heteroarylové skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, C-l-C4 alkylamino, di- (C1-C4 alkyl) amino, acetamido, (C-l~C4 alkoxy) karbonylamino, C-l-C4 alkylsulfonylamino, (C-l-C4 alkoxy) karbonyl, hydroxy, C-l~C4 alkoxy, C^-C^ alkylthio, kyano, halo, azido, C^-^ alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    každé R23 je nezávisle vodík nebo C-^-^ alkyl nebo fenyl - C-l-C2~ alkyl nebo heteroaryl-C-L-C2~alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, di- (C-lC2 alkyl) amino, acetamido, (C-lC4 alkoxy) karbonylamino, hydroxy,
    C-l-C2 alkoxy, C-l-C2 alkylthio, kyano, halo, C1-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami • · • · ·
    - 276 každé R24 je nezávisle vodík nebo Ci~C4 alkylová skupina;
    R11 3e arylová skupina a R12 je heteroarylová skupina, kde arylová a heteroarylová skupina je případně substituovaná 1 až 2 skupinami:
    (1) R3 q;
    (2) atom halogenu nebo kyanoskupina;
    (3) skupina -C(O)-NR31R32, -OR2g, -SR2g, -S(O)-R3q,
    -S(O)2R30, -S(0)2-NR31R32, -Nr31r32 nebo -NR33-C(0)-R2g; s tím, že celkový počet arylových, heteroarylových, cykloalkylových a heterocyklických skupin substituovaných na každém z R41 a r12 je 0 až 1;
    každé R30 je nezávisle (1) alkylová skupina případně substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    (2) trifluormethylová skupina; nebo (3) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná až 3 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    každé R2g je nezávisle atom vodíku nebo r3q. a každé R31 je nezávisle atom vodíku, methyl nebo ethylová skupina;
    každé R32 je nezávisle (1) atom vodíku;
    (2) C4-C4 alkylová skupina nebo C1-C2 alkylová skupina substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až 3 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami; nebo φ · • Φ # · '· · · ·
    - 277 (3) fenylová nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami.
    23. Pyrimidinonová nebo pyridinonová sloučenina podle nároku 22 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde
    R1X je arylová skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami:
    (1) R30;
    (2) atom halogenu nebo kyanoskupina;
    (3) skupina -C (0) -NRg^R^ > -0R2g, _SR29' -S(O)-R3q, — S(0)2^307 — (θ)2_NRg2' ~NRgxR32 ^cbo — NRg3 ~ C (0)~R29’
    R12 3e heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami:
    (1) R30;
    (2) atom halogenu nebo kyanoskupina;
    (3) skupina -C(O)-NR31Rg2, -0R2g, -SR2g, -NR31R32 nebo -NR33-C(O)-R29;
    s tím, že celkové množství arylových, heteroarylových, cykloalkylových a heterocyklických skupin substituovaných na každém R14 a R12 je 0 až 1;
    R30 je nezávisle (1) alkylová skupina případně substituovaná fenylovou nebo heteroarylovou skupinou, případně substituovanou 1 až skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    (2) trifluormethylová skupina; nebo (3) arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    • · · · • ·
    - 278 R2g je arylová nebo heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami; a
    R32 je nezávisle (1) atom vodíku nebo C4-C4 alkylová skupina; nebo (2) fenylová nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami.
    24. Pyrimidinonová nebo pyridinonová sloučenina podle nároku 23 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, každé R21 je nezávisle atom vodíku nebo (1) C^-Cg alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami -CO2R23, amino, Cj-C4 alkylamino, di-(C1-C4 alkyl)amino, C-pCg alkanoylamino, (C4-C4 alkoxy)karbonylamino, N-((C4-C4 alkoxy)karbonyl)-N-(C4-C4 alkyl) amino, aminokarbonylamino, hydroxy, C-j_-C4 alkoxy, C1_C4 alkylthio, C1-C4 alkylsulfinyl, C1-C4 alkylsulfonyl, halo nebo a Cg-Cg cykloalkyl, heterocyklyl, aryl nebo heteroaryl, případně substituované 1 až 2 skupinami amino, di-(C4-C4 alkyl) amino, C-L-Cg alkanoylamino, (C-]_-C4 alkoxy)karbonylamino, ^-ΰ4 alkylsulfonylamino, (C1-C4 alkoxy) karbonyl, hydroxy, C4-C4 alkoxy, alkylthio, kyano, halo, C4-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    (2) heterocyklická skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami (C4~C4 alkoxy) karbonyl, hydroxy, C-^-C^j alkoxy, Cl-C4 alkylthio nebo C1-C4 alkyl; nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami (C1-C4 alkoxy)karbonyl, amino, C1-C4 alkylamino, di-(C1-C4 alkyl)amino, hydroxy, C1-C4 alkoxy, clc4 alkylthio, kyano, halo, azido, C1-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    • · ·· • ·
    - 279 každé R23 je nezávisle vodík nebo C^-C4 alkyl nebo fenyl-C1-C2-alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 2 skupinami hydroxy, Cy-C2 alkoxy, C1-C2 alkylthio, kyano, halo, C4-C4 alkyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    R11 ie arylová skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, kyano, methoxy, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, aminokarbonyl, methyl nebo trifluormethylovými skupinami; a r12 3e heteroarylová skupina případně substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, kyano, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami.
    25. Pyrimidinonová nebo pyridinonová sloučenina podle nároku 24 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, každé R21 je nezávisle atom vodíku nebo (1) Ci-Cg alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami -CO2R23, amino, methylamino, dimethylamino, terč.butoxykarbonylamino,
    N ( (terč .butoxy) karbonyl) -N- (methyl) amino, aminokarbonyl amino, hydroxy, butoxy, methoxy, butylthio, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, halo nebo Cg-Cg cykloalkyl, heterocyklyl, fenylnebo heteroaryl, případně substituovaný 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    (2) heterocyklická skupina, případně substituovaná • · · · ···· « · 9 · · · · · · · • ··· · · · ' · · · · • 9 9 9 9 9 · ··· ··· • · · · · · * «····· 9 9 9 9 9 9 9
    - 280 terč.butoxykarbonylovou skupinou; nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina, případně substituovaná až 2 skupinami amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    každé R23 je nezávisle vodík nebo Cx-C4 alkylová skupina;
    R11 3e nesubstituovaná fenylová nebo naftylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, kyano, methoxy, methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, aminokarbonyl, methyl nebo trifluormethylovými skupinami; a r12 3e 4-Pyridylová skupina, 4-chinolinylová skupina,
    4-imidazoiyiová nebo 4-pyrimidinylová skupina případně substituovaná amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, kyano, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami.
    26. Pyrimidinonová nebo pyridinonová sloučenina podle nároku 25 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde každé r21 je nezávisle (1) Cx-Cg alkylová skupina, případně substituovaná 1 až 3 skupinami amino, methylamino, dimethylamino, hydroxy, nebo fenyl nebo heteroaryl případně substituované 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    (2) heterocyklická skupina nebo (3) aryl nebo heteroarylová skupina případně substituovaná l až 2 skupinami amino, dimethylamino, hydroxy, methoxy, methylthio, halo, methyl nebo trifluormethylovými skupinami;
    R1X je nesubstituovaná fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1 až 2 skupinami amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, kyano, methoxy, methylthio, methylsulfonyl, methyl nebo trifluormethylovými skupinami; a • · · * ·* 9999 99
    - 281 r12 4-pyridylová skupina, případně substituovaná amino, dimethylamino, acetamido, hydroxy, halo, kyano, methoxy, methyl nebo trifluormethylovými skupinami.
    27. Pyrimidinonová nebo pyridnonová sloučenina podle nároku 1, kterou je
    2-(2,6-Dichlorbenzyl)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon,
    2-(Butylamino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon,
    2-(Benzylamino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon,
    5- (4-Fluorf enyl) -3-methyl - ( (R-l-fenylethyl) amino) - (4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon,
    - (2 - (2-Chlorfenyl) ethylamino) - 5- (4-fluorfenyl) -3-methyl-6- (4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon,
    5- (4-Fluorfényl) -2- (2- (4-fluorfenyl) ethylamino) -3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon,
    5- (4-Fluorf enyl) -2- ( (2-hydroxy-2-fenyl) ethylamino) -3-methyl-6- (4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon,
    5-(4-Fluorfényl)-3-methyl-2- ((3-fenylpropyl)amino)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon,
    5- (4-Fluorfenyl) -3-methyl-2- ( (1-methyl-3-fenylpropyl) amino) -6- (4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon,
    5- (4-Fluorfényl) - 3-methyl-2 - ( (R-1-methyl-3-fenylpropyl) amino-6-(4.pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon,
    5- (4-Fluorfényl) - 3-methyl-2 - ( (2-fenylaminoethyl) amino) -6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon,
    5- (4-Fluorfényl) - 2- ( (3-imidazolylpropyl) amino) - 3-methyl-6- (4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon,
    5- (4-Fluorfenyl) -3-methyl-6- (4-pyridyl) -2- (3-pyrrolidin-l-yl) propylamino)-4(3H)-pyrimidinon,
    3,6-Difenyl-4-(4-pyridyl)-2(IH)-pyridon,
    6- (4-Methylfenyl) -3-fenyl-4- (4-pyridyl) -2 (IH) -pyridon,
    - 282 6-(4-Ethylfenyl)-3-fenyl-4-(4-pyridyl)-2(IH)-pyridon,
    6-(2,4-Dimethylfenyl)-3-fenyl-4-(4-pyridyl)-2(IH)-pyridon,
    3-Fenyl-4-(4-pyridyl)-6-(2-thienyl)-2(IH)-pyridon,
    6-(2-Furyl)-3-fenyl-4-(4-pyridyl)-2(IH)-pyridon,
    2-(((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon,
    2-(((R)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon,
    2-(((S)-2-N-ethyl-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon,
    2-((2-Amino-2-methyl-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon,
    2-((2-Aminoethyl-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon,
    2-((3-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon,
    5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-2-(3-(2-methylfenyl)propyl)amino-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon,
    5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-2-((R,S)-2-amino-3-(2'-iluorfenyl)propylamino)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon,
    2-(((S)-2-Acetamido-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon,
    5-(4-Fluorfenyl)-2-(((S)-2-N-isopropylamino-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon,
    2-(((S)-2-N-n-Butylamino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon,
    2-(((S)-2-N,N-Dimethylamino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon,
    5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-2-((2-methyl-3-fenylpropyl)amino)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon,
    2- (((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-3-ethyl-5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon,
    3- Ethyl-5-(4-fluorfenyl)-2-((2-methyl-3-fenylpropyl)amino)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon,
    2-(((S)-2-Amino-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyridyl)pyrimidin, • · · · • · • ·
    283
    2- ((2-(3-Trifluormethylfenyl)fenylmethyl)amino)-3-methyl-5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon,
    3- Methyl-2-(2(S)-amino-3-fenylpropylamino)-5-(4-tolyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon,
    3-Methyl-2-(2(S)-amino-3-fenylpropylamino)-5-(4-trifluormethylfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon,
    3-Methyl-2-(2(S)-amino-3-fenylpropylamino)-5-(3-isopropylfenyl) -6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon,
    3- Methyl-2-(2(S)-amino-3-fenylpropylamino)-5-(3-chlor4- fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon,
    3-Methyl-2-(2(S)-amino-3-fenylpropylamino)-5-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon,
    3-Methyl-2-(2(S)-amino-3-fenylpropylamino)-5-(3,4dichlorfenyl) -6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon,
    3-Methyl-2-(2(S)-amino-3-fenylpropylamino)-5-(1naftyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon,
    3-Methyl-2-(2(S)-amino-3-fenylpropylamino)-5-(3fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon,
    3-Methyl-2-(2(S)-amino-3-fenylpropylamino)-5-(3trifluormethylfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon,
    3-Methyl-2 -(3 -fenylpropylamino)-5-(3,5-dichlorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon,
    3-Methyl-2-(3-fenylpropylamino)-5-(4-tolyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon,
    3-Methyl-2-(3-fenylpropylamino)-5-(3-trifluormethylfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon,
    3-Methyl-2-(3-fenylpropylamino)-5-(4-methoxyfenyl)-6- (4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon,
    3-Methyl-2-(3-fenylpropylamino)-5-(4-trifluormethylfenyl)-6- (4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon,
    3-Methyl-2-(2-methyl-3-fenylpropylamino)-5-(3-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon,
    3-Methyl-2-(2-methyl-3-fenylpropylamino)-5-(1-naftyl)-6-(4-pyridyl)-4(3H)-pyrimidinon,
    5- (4-Fluorfenyl)-2-(((S)-2-N-glycylamino-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon, ···· • · · ·· ····
    - 284 2- ( ( (S) -2-N-Glycylamino-3-fenylpropyl) amino) -3-methyl-5-(3-methylfenyl)-6-(4-pyridyl)-4- (3H)-pyrimidinon,
    5- (4-Fluorfenyl) -2- ( ( (S) -2-hydroxyacetamido-3-fenylpropyl) amino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon,
    5- (4-Fluorfenyl) - 2- ( ( (S) - 2-pyrrolidinyl-3-fenylpropyl) amino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon,
    2-((S)-3-Benzylpiperazinyl)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6- (4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon,
    2- ( (3-Amino-3- (2-f luorf enyl) propyl) amino-5- (4-fluorfenyl) -3-methyl-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon,
    2- ( (3-Amino-3- (2-methylfenyl) propyl) amino-5- (4-fluorfenyl) -3-methyl-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon,
    2- ( ( (S) -3-Amino-3-fenylpropyl) amino-5 - (4-fluorfenyl) -3-methyl-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon,
    - ( ( (R) - 3-Amino-3-fenylpropyl) amino-5 - (4-fluorfenyl) -3-methyl-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon,
    2- ( ( (S) - 3-Amino-3-fenylpropyl) amino-3-methyl-6 - (4-pyridyl) -5-(3-trifluormethylfenyl)-4-(3H)-pyrimidinon,
    - ( ( (R) - 3-Amino-3-fenylpropyl) amino-3-methyl-6 - (4-pyridyl) -5-(3-trifluormethylfenyl)-4-(3H)-pyrimidinon,
    2- ( (3-Amino-3-fenylpropyl) amino-3-methyl-6- (4-pyridyl) -5-(3-trifluormethylfenyl)-4-(3H)-pyrimidinon,
    2- ( (3-Amino-3- (2-methylf enyl) propyl) amino-3-methyl-6- (4-pyridyl) -5- (3-trifluormethylfenyl) -4- (3H) -pyrimidinon,
    2- ( (3-Amino-3- (2-fluorfenyl) propyl) amino-3-methyl-6- (4-pyridyl) -5- (3-trifluormethylfenyl) -4- (3H) -pyrimidinon,
    2-((3-Amino-3-(2-fenylpropyl)amino-3-methyl-5-(3-methylfenyl)-6-(4-pyridyl)-4- (3H)-pyrimidinon,
    2- ( (3-Amino-3- (2-f luorf enyl) propyl) amino-3-methyl-5- (3-methylfenyl)-6-(4-pyridyl)-4- (3H)-pyrimidinon,
    2- ( (3- Amino-3- (2-chlorfenyl) propyl) amino-3-methyl-5- (3-methylfenyl) -6- (4-pyridyl) -4- (3H) -pyrimidinon,
    2- ( ( (S) -3-Amino-3-fenylpropyl) amino-3-methyl-6 - (4-pyridyl) -5-(3,4?dimethylfenyl)-4-(3H)-pyrimidinon,
    2- ( ( (2R, 3R) -3-Amino-2-methyl-3-fenylpropyl) amino) - 5- (4-fluorfenyl) -3-methyl-6- (4-pyridyl) -4- (3H) -pyrimidinon, • ·
    - 285 2- (((2S,3S)-3-Amino-2-methyl-3-fenylpropyl)amino)-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon,
    5-(4-Fluorfenyl)-2-(((S)-3-N-isopropylamino-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon,
    5-(4-Fluorfenyl)-2-(((R)-3-N-isopropylamino-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon,
    5-(4-Fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-2-((S)-tetrahydroizochinol-3-ylmethylamino)-4-(3H)-pyrimidinon,
    3- Methyl-6-(4-pyridyl)-2-((S)-tetrahydroizochinol-3 -ylmethylamino)-5-(3-trifluormethylfenyl)-4-(3H)-pyrimidinon, 3-Methyl-5-(3-methylfenyl)-6-(4-pyridyl)-2-((S)-tetrahydroizochinol -3 -ylmethylamino) -4-(3H)-pyrimidinon,
    3-Methyl-5-(4-methylthiofenyl)-6-(4-pyridyl)-2-((S)-tetrahydro izochinol-3-ylmethylamino)-4-(3H)-pyrimidinon,
    2- (((S) - 2-Amino-3-fenylpropyl)amino-3-methyl-5-(3-methylfenyl)-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon,
    5-(4-Fluorfenyl)-2-((3-hydroxy-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon,
    2-(((S) -2-Amino-3-fenylpropyl)amino-5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon,
    2-(((S)-2-Amino-3-(2-fluorfenyl)propyl)amino-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon,
    2-(((S)-2-Amino-3-(4-fluorfenyl)propyl)amino-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon,
    2-(((S)-2-Amino-3-(2-chlorfenyl)propyl)amino-5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon,
    2-(((S) -2-N-Izopropylamino-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-5-(3-trifluormethylfenyl)-4-(3H)-pyrimidinon,
    2-(((S) - 2-N-Izopropylamino-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-5-(3-methylfenyl)-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon,
    5-(3-Chlorfenyl-2- ( ( (S)-2-N-Izopropylamino-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon,
    2-(((S) -2-N,N-Dimethylamino-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-5-(3-methylfenyl)-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon,
    2-(((S)-2-N, N-Dimethylamino-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-5-(3-chlorfenyl)-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon, ·« ··
    9 9
    9 9
    - 286 2-(((S)-2-N,N-Dimethylamino-3-fenylpropyl)amino)-3-methyl-6-(4-pyridyl)-5-(3-trifluorfenyl)-4-(3H)-pyrimidinon,
    5-(4-Fluorfenyl)-3-methyl-2-(((S)-2-N-methylamino-3-fenylpropyl)amino)-6-(4-pyridyl)-4-(3H)-pyrimidinon.
    28. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje pyrimidinonovou nebo pyridinonovou sloučeninu podle nároků 1 až 27 a farmaceuticky přijatelný nosič.
    29. Způsob profylaxe nebo léčení zánětu, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství pyrimidinonové nebo pyridinonové sloučeniny podle nároků 1 až 27.
    30. Způsob profylaxe nebo léčení zánětu, vyznačující se tím, že zahrnuje podání účinného množství prostředku podle nároku 28.
    31. Způsob profylaxe nebo léčby revmatické artritidy,
    Pagetovy choroby, osteoporézy, násobného myelomu, uveititidy, akutní nebo chronické myelogenní leukemie, pankreatické destrukce buněk β, osteoartritidy, revmatické spondylitidy, artritidy způsobené dnou, zánětu střeva, syndromu respirační úzkosti u dospělých (ARDS), psoriázy, Crohnovy nemoci, alergické rinitidy, ulcerativní kolitidy, anafylaxie, kontaktní dermatitidy, astma, degenerace svalů, kachexie, Reiterova syndromu, diabetů typu I a typu II, resorpce kostí, reakce mezi transplantátem a hostitelem, Alzheimerovy nemoci, mrtvice, infarktu myokardu, ischemického reperfuzního poranění; aterosklerózy; mozkového traumatu; násobné sklerózy; cerebrální malárie; sepse; septického šoku; syndromu toxického šoku; horečky, myalgie způsobené HIV-1, HIV-2, HIV-3, cytomegalovirusu (CMV), chřipky, adenoviru, herpetického viru a pásového oparu u savců, vyznačující se tím, že savci podá účinné
    - 287 množství pyrimidinonové nebo pyridinonové sloučeniny podle nároku 1 až 27.
    32. Způsob profylaxe nebo léčby revmatické artritidy,
    Pagetovy choroby, osteoporézy, násobného myelomu, uveititidy, akutní nebo chronické myelogenní leukemie, pankreatické destrukce buněk β, osteoartritidy, revmatické spondylitidy, artritidy způsobené dnou, zánětu střeva, syndromu respirační úzkosti u dospělých (ARDS), psoriázy, Crohnovy nemoci, alergické rinitidy, ulcerativní kolitidy, anafylaxie, kontaktní dermatitidy, astma, degenerace svalů, kachexie, Reiterova syndromu, diabetů typu I a typu II, resorpce kostí, reakce mezi transplantátem a hostitelem, Alzheimerovy nemoci, mrtvice, infarktu myokardu, ischemického reperfuzního poranění, aterosklerózy, mozkového traumatu, násobné sklerózy, cerebrální malárie, sepse, septického šoku, syndromu toxického soku, horečky, myalgie způsobené HIV-1, HIV-2, HIV-3, cytomegalovirusu (CMV), chřipky, adenoviru, herpetického viru a pásového oparu u savců, vyznačující se tím, že savci podá účinné množství pyrimidinonové nebo pyridinonové sloučeniny podle nároku 2 8.
    33. Způsob snížení koncentrací TNF-a nebo IL-1 nebo obou v plazmě, vyznačující se tím, že se podá účinné množství pyrimidinonové nebo pyridinonové sloučeniny podle nároku 1 až 27.
    34. Způsob snížení koncentrací TNF-a nebo IL-1 nebo obou v plazmě, vyznačující se tím, že se podá účinné množství prostředku podle nároku 28.
    35. Způsob snížení koncentrací IL-6 a IL-8 nebo obou v plazmě,.vyznačující se tím, že se podá účinné množství pyrimidinonové nebo pyridinonové sloučeniny podle nároku 1 až 27.
    ··' ·· • · · · • · · · • *· · ·· · • · ·« ·· ·· «
    - 288 36. Způsob snížení koncentrací IL-6 a IL-8 nebo obou v plazmě, vyznačující se tím, že se podá účinné množství prostředku podle nároku 28.
    37. Způsob profylaxe nebo léčení diabetů u savců, vyznačující se tím, že se savci podá účinné množství pyrimidinonové nebo pyridinonové sloučeniny podle nároku 1 až 27 k produkci glukagonového antagonistického účinku.
    38. Způsob profylaxe nebo léčení diabetů u savců, vyznačující se tím, že se savci podá účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 28 k produkci glukagonového antagonistického účinku.
    39. Způsob profylaxe nebo léčení bolestivých chorob, vyznačující se tím, že se savci podá účinné množství pyrimidinonové nebo pyridinonové sloučeniny podle nároku 1 až 27.
    40. Způsob profylaxe nebo léčení bolestivých chorob, vyznačující se tím, že se savci podá účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 28.
    41. Způsob snížení produkce prostaglandinů u savce, vyznačující se tím, že se savci podá účinné množství pyrimidinonové nebo pyridinonové sloučeniny podle nároků 1 až 27.
    42. Způsob snížení produkce prostaglandinů u savce, vyznačující se tím, že se savci podá účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 28
    43. Způsob snížení účinku enzymu cyklooxygenázy u savců vyznačující se tím, že se savci podá ·· 44
    4 · ·
    4 · · t«* 4*4
    4
    4 4 4 • 4 ·>·· • 4444
    - 289 účinné množství pyrimidinonové nebo pyridinonové podle nároku 1 až 27.
    44. Způsob podle nároku 42, kde cyklooxygenázový enzym je COX-2.
    45. Způsob snížení účinků enzymu cyklooxygenázy u savce, vyznačující se tím, že se savci podá účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 28.
    46. Způsob podle nároku 45,vyznačující se tím, že cyklooxygenázový enzym je COX-2.
CZ992016A 1996-12-05 1997-12-04 Substituované pyrimidinonové a pyridonové sloučeniny a způsoby jejich použití CZ9902016A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3212896P 1996-12-05 1996-12-05
US5095097P 1997-06-13 1997-06-13
US97605397A 1997-11-21 1997-11-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ9902016A3 true CZ9902016A3 (cs) 1999-11-17

Family

ID=27364029

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ992016A CZ9902016A3 (cs) 1996-12-05 1997-12-04 Substituované pyrimidinonové a pyridonové sloučeniny a způsoby jejich použití

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0948496A2 (cs)
JP (1) JP2002514196A (cs)
KR (1) KR100476586B1 (cs)
CN (1) CN1328277C (cs)
AU (1) AU735901C (cs)
BG (1) BG65129B1 (cs)
BR (1) BR9713863A (cs)
CA (1) CA2274093C (cs)
CZ (1) CZ9902016A3 (cs)
HU (1) HUP0001140A3 (cs)
IL (1) IL130181A0 (cs)
NZ (1) NZ335992A (cs)
WO (1) WO1998024780A2 (cs)

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6410729B1 (en) * 1996-12-05 2002-06-25 Amgen Inc. Substituted pyrimidine compounds and methods of use
US6613942B1 (en) 1997-07-01 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
WO1999032121A1 (en) 1997-12-19 1999-07-01 Smithkline Beecham Corporation Compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositions and uses
US6858617B2 (en) 1998-05-26 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
TWI241298B (en) * 1998-09-25 2005-10-11 Mitsubishi Chem Corp Pyrimidone derivatives
AU1909200A (en) 1998-11-04 2000-05-22 Smithkline Beecham Corporation Pyridin-4-yl or pyrimidin-4-yl substituted pyrazines
GB9910378D0 (en) * 1999-05-05 1999-06-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6503949B1 (en) 1999-05-17 2003-01-07 Noro Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US6403596B1 (en) 1999-06-28 2002-06-11 Merck & Co., Inc. Substituted pyridones having cytokine inhibitory activity
DE60020595T2 (de) 1999-11-23 2006-03-16 Smithkline Beecham Corp. 3,4-dihydro-(1h)chinazolin-2-on-verbindungen als csbp/p38-kinase-inhibitoren
US6759410B1 (en) 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
ATE305787T1 (de) 1999-11-23 2005-10-15 Smithkline Beecham Corp 3,4-dihydro-(1h)chinazolin-2-on-verbindungen als csbp/p39-kinase-inhibitoren
EP1136482A1 (en) 2000-03-23 2001-09-26 Sanofi-Synthelabo 2-Amino-3-(alkyl)-pyrimidone derivatives as GSK3beta inhibitors
JP2005289808A (ja) * 2000-03-23 2005-10-20 Sanofi-Aventis ３−置換−４−ピリミドン誘導体
EP1136099A1 (en) * 2000-03-23 2001-09-26 Sanofi-Synthelabo 2-(Indolylalkylamino)pyrimidone derivatives as GSK3beta inhibitors
EP1136493A1 (en) * 2000-03-23 2001-09-26 Sanofi-Synthelabo 2-(Thienopyridinyl)pyrimidone, 2-(furopyridinyl)pyrimidone 2-(isoquinolinyl)pyrimidone, 2-(pyridoindolyl)pyrimidone and 2-(benzofuropyridinyl)pyrimidone derivatives
US7189717B2 (en) 2000-04-26 2007-03-13 Eisai Co., Ltd. Medicinal compositions promoting bowel movement
NZ522773A (en) 2000-06-12 2005-06-24 Eisai Co Ltd 1,2-dihydropyridine compounds, manufacturing method thereof and use thereof
US7115608B2 (en) * 2000-09-19 2006-10-03 Centre National De La Recherche Schentifique Pyridinone and pyridinethione derivatives having HIV inhibiting properties
GB0024808D0 (en) * 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU2002223500A1 (en) 2000-11-17 2002-05-27 Novo-Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US6706744B2 (en) 2000-11-17 2004-03-16 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US6821960B2 (en) 2000-11-17 2004-11-23 Noyo Nordisk Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists/inverse agonists
PT1674456E (pt) 2001-09-21 2008-09-11 Sanofi Aventis Utilização de 2-fluoro-3-cetoésteres para preparar 3-fluoro- 6,7,8,9-tetra-hidro-4-h-pirimido[1,2-a]pirimidin-4-onas
EP1295885A1 (en) * 2001-09-21 2003-03-26 Sanofi-Synthelabo Substituted 2-pyridinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido(1,2-a)pyrimidin-4-one and 7-pyridinyl-2,3-dihydroimidazo(1,2-a)pyrimidin-5(1H)one derivatives
EP1295884A1 (en) * 2001-09-21 2003-03-26 Sanofi-Synthelabo 2-pyrimidinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]Pyrimidin-4-one and 7-Pyrimidinyl-2,3-Dihydroimidazo[1,2-a]Pyrimidin-5(1H)one derivatives
AU2002337498B2 (en) 2001-09-21 2006-08-10 Mitsubishi Pharma Corporation 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
EP1430056B1 (en) 2001-09-21 2005-10-26 Sanofi-Aventis Substituted 2-pyrimidinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one and 7-pyrimidinyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1h)one derivatives for neurodegenerative disorders
TWI301834B (en) * 2001-10-22 2008-10-11 Eisai R&D Man Co Ltd Pyrimidone compound and pharmaceutical composition including the same
TWI330183B (cs) * 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
US6921762B2 (en) 2001-11-16 2005-07-26 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
US6881746B2 (en) 2001-12-03 2005-04-19 Novo Nordick A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
US6762318B2 (en) 2001-12-03 2004-07-13 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists
EP1458717B1 (en) * 2001-12-21 2005-09-07 Bayer HealthCare AG Aroyl pyridinones
AU2003216591A1 (en) * 2002-04-10 2003-10-20 Orichid Chemicals And Pharmaceuticals Limited Amino substituted pyrimidinone derivatives useful in the treatment of inflammation and immunological
CA2485166A1 (en) 2002-05-21 2003-12-04 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridinone compounds
WO2004004725A2 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
US7683069B2 (en) 2002-12-16 2010-03-23 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
TWI357408B (en) 2003-03-26 2012-02-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 3-substituted-4-pyrimidone derivatives
US20070167621A1 (en) 2003-04-03 2007-07-19 Pharmacia Corporation Substituted pyrimidinones
US7183287B2 (en) * 2003-04-03 2007-02-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrimidinones
CA2533684A1 (en) * 2003-07-25 2005-02-10 Amgen Inc. Substituted pyridones and pyrimidinones with antiinflammatory properties
RU2006107553A (ru) * 2003-08-13 2007-09-20 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед (Jp) Производные 4-пиримидона и их применение в качестве ингибиторов пептидилпептидаз
US7429594B2 (en) 2003-08-20 2008-09-30 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
SE0302486D0 (sv) 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1557417B1 (en) * 2003-12-19 2007-03-07 Sanofi-Aventis Substituted 8'-pyri(mi)dinyl-dihydrospiro-[cycloalkylamine]-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-6-one derivatives
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
EP2708531A1 (en) 2004-10-13 2014-03-19 Pharmacia & Upjohn Company LLC Crystalline Forms Of 3-[5-Chloro-4-[(2,4-difluorobenzyl) oxy]-6-oxopyrimidin-1(6H)-yl]-N-(2-hydroxyethyl)-4-methylbenzamide
MX2007007330A (es) 2004-12-16 2007-10-04 Vertex Pharma Piridonas de utilidad como inhibidores de quinasas .
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
NZ566799A (en) 2005-09-14 2011-04-29 Takeda Pharmaceutical Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
CN101360723A (zh) 2005-09-16 2009-02-04 武田药品工业株式会社 制备嘧啶二酮衍生物的方法
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200808763A (en) 2006-05-08 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds I
TW200808771A (en) 2006-05-08 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds II
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
WO2008104752A1 (en) * 2007-02-26 2008-09-04 Astrazeneca Ab Dihydropyridones as elastase inhibitors
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
KR20100065191A (ko) 2007-09-14 2010-06-15 오르토-맥닐-얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 １,３-이치환된 ４-(아릴-ｘ-페닐)-１ｈ-피리딘-２-온
CN101801951B (zh) 2007-09-14 2013-11-13 杨森制药有限公司 1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2h,1’h-[1,4’]二吡啶-2’-酮
CL2008003301A1 (es) 2007-11-06 2009-10-16 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 3,4-dihidropirazina-2-carboxamida, inhibidores de la elastasa de neutrofilos humanos; composiciones farmacéuticas; procesos de preparación de compuestos y composición farmacéutica; y uso en el tratamiento de síndrome de dificultad respiratoria de los adultos, fibrosis quística, cáncer, entre otras.
RU2510396C2 (ru) 2008-09-02 2014-03-27 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 3-азабицикло[3.1.0]гексильные производные в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
CA2741666C (en) * 2008-10-31 2017-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. P2x3, receptor antagonists for treatment of pain
AU2009319387B2 (en) 2008-11-28 2012-05-10 Addex Pharma S.A. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
TW201036957A (en) 2009-02-20 2010-10-16 Astrazeneca Ab Novel salt 628
JP5707390B2 (ja) 2009-05-12 2015-04-30 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用
RS53075B (en) 2009-05-12 2014-04-30 Janssen Pharmaceuticals Inc. 1,2,4-TRIAZOLO [4,3-A] PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
WO2011039528A1 (en) 2009-10-02 2011-04-07 Astrazeneca Ab 2-pyridone compounds used as inhibitors of neutrophil elastase
EP2643320B1 (en) 2010-11-08 2015-03-04 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2649069B1 (en) 2010-11-08 2015-08-26 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2661435B1 (en) 2010-11-08 2015-08-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
BR112013016033A2 (pt) 2010-12-23 2018-06-05 Pfizer moduladores do receptor de glucagon
IL227559A (en) 2011-02-08 2016-04-21 Pfizer Glucagon receptor modulator
ES2543050T3 (es) 2011-02-28 2015-08-14 Array Biopharma, Inc. Inhibidores de serina/treonina quinasa
WO2013014569A1 (en) 2011-07-22 2013-01-31 Pfizer Inc. Quinolinyl glucagon receptor modulators
US9187462B2 (en) 2011-08-04 2015-11-17 Array Biopharma Inc. Substituted quinazolines as serine/threonine kinase inhibitors
CA2853024C (en) 2011-11-11 2017-08-22 Pfizer Inc. 2-thiopyrimidinones
CN103130787B (zh) * 2011-11-24 2015-06-10 南开大学 嘧啶酮酰胺类化合物及其制备方法、抗hiv活性和抗tmv活性
SI2820009T1 (en) 2012-03-01 2018-05-31 Array Biopharma, Inc. Serine / Threonine kinase inhibitors
BR112015004548A2 (pt) 2012-08-27 2017-08-08 Array Biopharma Inc inibidores de serina/treonina para tratamento de doenças hiperproliferativas
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
ES2860298T3 (es) 2014-01-21 2021-10-04 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden moduladores alostéricos positivos del receptor glutamatérgico metabotrópico de subtipo 2 y su uso
DK3431106T3 (da) 2014-01-21 2021-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse
KR101693781B1 (ko) * 2014-10-06 2017-01-09 한양대학교 에리카산학협력단 다이플루오로알킬기가 도입된 방향족 화합물의 제조 방법
EP3292109A1 (en) 2015-05-05 2018-03-14 Pfizer Inc 2-thiopyrimidinones
CN107200731B (zh) * 2017-06-11 2020-10-23 湖南科技大学 一种含噻唑环吡啶酮衍生物及其制备方法和应用
CN110078674B (zh) * 2019-04-10 2022-11-01 昆明理工大学 一种2-烃基胺基嘧啶酮的制备方法
JOP20220125A1 (ar) 2019-11-25 2023-01-30 Amgen Inc مركبات حلقية غير متجانسة على هيئة مثبطات دلتا-5 ديساتوراز وطرق لاستخدامها
CN115650906A (zh) * 2022-11-04 2023-01-31 苏州艾缇克药物化学有限公司 一种2-氨基异烟酸的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1271116B (de) * 1965-05-04 1968-06-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxypyrimidinen
JPS6163680A (ja) * 1984-09-05 1986-04-01 Kanto Ishi Pharma Co Ltd ピリミド〔１，２−ａ〕ベンズイミダゾ−ル誘導体及びその製造方法
US5620999A (en) * 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
IL123950A (en) * 1995-10-06 2001-04-30 Merck & Co Inc Transformed imidazoles with anti-cancer and cytokine-inhibiting activity and pharmaceutical preparations containing them
WO1997016442A1 (en) * 1995-10-31 1997-05-09 Merck & Co., Inc. Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
AU5525498A (en) 1998-06-29
CN1328277C (zh) 2007-07-25
IL130181A0 (en) 2000-06-01
KR20000069329A (ko) 2000-11-25
EP0948496A2 (en) 1999-10-13
WO1998024780A3 (en) 1998-07-30
HUP0001140A3 (en) 2002-05-28
CN1246857A (zh) 2000-03-08
KR100476586B1 (ko) 2005-03-18
WO1998024780A2 (en) 1998-06-11
AU735901B2 (en) 2001-07-19
CA2274093A1 (en) 1998-06-11
BG103521A (en) 2000-07-31
NZ335992A (en) 2001-09-28
BG65129B1 (bg) 2007-03-30
JP2002514196A (ja) 2002-05-14
HUP0001140A2 (hu) 2001-04-28
BR9713863A (pt) 2000-03-14
CA2274093C (en) 2006-11-07
AU735901C (en) 2004-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ9902016A3 (cs) Substituované pyrimidinonové a pyridonové sloučeniny a způsoby jejich použití
US6420385B1 (en) Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
US6610698B2 (en) Substituted pyrimidine compounds and methods of use
RU2264403C2 (ru) Замещенные 2-арил-3-(гетероарил) имидазо [1,2-а] пиримидины, содержащие их фармацевтические композиции и связанные с ними способы
DE69728688T2 (de) Aryl und heteroaryl substituierte kondensierte pyrrole als entzündunghemmende mittel
TW520362B (en) Substituted pyrimidine compounds and pharmaceutical composition comprising same
JP2001522834A (ja) 抗炎症剤としての置換ピリジン化合物
CZ9902015A3 (cs) Substituované pyrimidinové sloučniny a jejich použití
AU8142901A (en) Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
MXPA99005168A (en) Substituted pyrimidine compounds and their use
EP1314731A2 (en) Substituted pyrimidine compounds and their use
KR20000069328A (ko) 치환된 피리미딘 화합물과 그것의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic