JPS6163680A - ピリミド〔１，２−ａ〕ベンズイミダゾ−ル誘導体及びその製造方法 - Google Patents
ピリミド〔１，２−ａ〕ベンズイミダゾ−ル誘導体及びその製造方法Info
- Publication number
- JPS6163680A JPS6163680A JP18609884A JP18609884A JPS6163680A JP S6163680 A JPS6163680 A JP S6163680A JP 18609884 A JP18609884 A JP 18609884A JP 18609884 A JP18609884 A JP 18609884A JP S6163680 A JPS6163680 A JP S6163680A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- pyrimido
- haloketene
- benzimidazole derivative
- tables
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明に、制癌作用、免疫調整作用、抗アレルギー作用
などのすぐれた生理活性を有する新規なビリミｙＣｉ、
２−ａ）ベンズイミダゾール誘導体及びその製造方法に
関するものである。
などのすぐれた生理活性を有する新規なビリミｙＣｉ、
２−ａ）ベンズイミダゾール誘導体及びその製造方法に
関するものである。
従来、ヨーアリリデンアミノピリジンとハロケテンとを
反応させると、［！＋ｅ］付加体であるピリミドピリジ
ンが生成することが知られている〔例えば、加藤ら、ジ
ャーナル オプ ヘテロサイクリック ケミストリー（
Ｊ、 Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ。
反応させると、［！＋ｅ］付加体であるピリミドピリジ
ンが生成することが知られている〔例えば、加藤ら、ジ
ャーナル オプ ヘテロサイクリック ケミストリー（
Ｊ、 Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ。
Ｃｈ＠ｍ、 ） ２／ ％’Ｉ （７７（／ ９ざｌＩ
）〕。
）〕。
本発明は、すぐれた生理活性を有する新規など” ミド
Ｃ／ ＋ ２− ａ 〕ベンズイミダゾールお導体を提
供するものであって、上記反応をアミノ含菫素複素壌を
有する特定のシップ塩基との反応に拡大したものである
。すなわち、前記アミノ含電素複素壌を有するシップ塩
基とクロロケテン又はクロロフェニルケテンとの反応に
よりビリミ）’（／。
Ｃ／ ＋ ２− ａ 〕ベンズイミダゾールお導体を提
供するものであって、上記反応をアミノ含菫素複素壌を
有する特定のシップ塩基との反応に拡大したものである
。すなわち、前記アミノ含電素複素壌を有するシップ塩
基とクロロケテン又はクロロフェニルケテンとの反応に
よりビリミ）’（／。
λ−ａ〕ベンズイミダゾール誘導体を合成し、生理活性
を調べたところ、Ｉｎ ｖｌｔｒｏ で制癌効果が見
出されたのである。
を調べたところ、Ｉｎ ｖｌｔｒｏ で制癌効果が見
出されたのである。
本発明は、一般式（Ｉ）：
（式中、Ｒは水素又はフェニル基を示す。）で表わ寧れ
るピリミド（７，２−ａ）ベンズイミダゾール誘導体を
提供するものである。
るピリミド（７，２−ａ）ベンズイミダゾール誘導体を
提供するものである。
きらに、本発明は、一般式（ＩＩ）
で表わされるシッフ塩基と、一般式（１）０：で表わさ
れるハロケテンとを反応させることを特徴とする一般式
（１）で表わされるピリミド〔／、２−ａ）ベンズイミ
ダゾール誘導体の製造方法を提供するものである。問、
式（２））中のＲは、式（１）と同じ意味を有する。
れるハロケテンとを反応させることを特徴とする一般式
（１）で表わされるピリミド〔／、２−ａ）ベンズイミ
ダゾール誘導体の製造方法を提供するものである。問、
式（２））中のＲは、式（１）と同じ意味を有する。
本発明の化合物は、このような方法で製造されるが、一
般式（［［Ｄで表わされるハロケテン１）反応性が強く
不安定性な化合物であるので、一般式（Ｖ）：ＣＪ
（Ｊ （式中、Ｒは式（１）と同じ意味を有する。）で表わさ
れるアセチルクロリド誘導体と脂肪族第３アミン、特に
トリアルキル（炭素数／〜３）アミンあるいは、／、ｇ
−ジアゾビシクロ（Ｓ 、 ４ｔ。
般式（［［Ｄで表わされるハロケテン１）反応性が強く
不安定性な化合物であるので、一般式（Ｖ）：ＣＪ
（Ｊ （式中、Ｒは式（１）と同じ意味を有する。）で表わさ
れるアセチルクロリド誘導体と脂肪族第３アミン、特に
トリアルキル（炭素数／〜３）アミンあるいは、／、ｇ
−ジアゾビシクロ（Ｓ 、 ４ｔ。
０〕−７−ウンデセン（ＯａＵ）とを反応系中で処理し
、上記ハコケテンをつくり、これと一般式（ＩＩ）で表
わされるシック塩基とを反応させるのが好ましい。
、上記ハコケテンをつくり、これと一般式（ＩＩ）で表
わされるシック塩基とを反応させるのが好ましい。
具体的には、式（ＩＩ）のシップ塩基の無水７．２−ジ
メトキシエタン（ＤＭε）懸濁液にトリメチルアミンと
無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ ）ｇ液を
加える。次に、その溶液に式（■の了セチルクロリド誘
導体の無水ＤＭＥ浴液を食塩−氷冷却＜−ｉｓ〜−５℃
）攪拌下、徐々に加え、室温で３〜２０時間反応させる
ことにより得られる。闇、原料のシッフ塩基は、ブイ、
バーンら（Ｖ、 Ｈａｈｎ ａｔ ａｌｌ ） Ａｒｈ
ｉｖ、Ｋｅｍ、 ２ ｉｓ 、２ ／（７９５弘）や板
本ら、ケミカル アンド ファーマス−ティカル プリ
ティン（Ｃｈｅｍ、 Ｆａｒｍ。
メトキシエタン（ＤＭε）懸濁液にトリメチルアミンと
無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ ）ｇ液を
加える。次に、その溶液に式（■の了セチルクロリド誘
導体の無水ＤＭＥ浴液を食塩−氷冷却＜−ｉｓ〜−５℃
）攪拌下、徐々に加え、室温で３〜２０時間反応させる
ことにより得られる。闇、原料のシッフ塩基は、ブイ、
バーンら（Ｖ、 Ｈａｈｎ ａｔ ａｌｌ ） Ａｒｈ
ｉｖ、Ｋｅｍ、 ２ ｉｓ 、２ ／（７９５弘）や板
本ら、ケミカル アンド ファーマス−ティカル プリ
ティン（Ｃｈｅｍ、 Ｆａｒｍ。
Ｂｕｌｌ、）２’Ａ％２３３２（／９７４）の方法など
によって容易に合成される。
によって容易に合成される。
本発明のピリミド〔／、２−ａ〕ベンズイミダゾール誘
導体は、制癌作用、免疫ｄ！！作用、抗アレルギー作用
などのすぐれた生理活性を有するものであり、そのｔま
又は製薬上許容される担体とともに、液状、粉状、カプ
セル、顆粒状等任意の形態で使用可能である。
導体は、制癌作用、免疫ｄ！！作用、抗アレルギー作用
などのすぐれた生理活性を有するものであり、そのｔま
又は製薬上許容される担体とともに、液状、粉状、カプ
セル、顆粒状等任意の形態で使用可能である。
以下、実施例によプ本発明の詳細な説明するが、本発明
はこれらに限定されるものではない。
はこれらに限定されるものではない。
実施例１
前記の式（…）で表わされるシップ塩基＜２．！；／？
、０．０１モル）を無水ｏＭＥ（／ＡＯｍｊ）に懸濁さ
せ、トリエチルアミン（／、！；２Ｐ、ｏ、ｏｉｓモル
）と無水ＤＭＦ （／（７ゴ）を加えた。その溶液に％
食塩−氷冷却（−／ｊ〜−ｉ０”ｃ）攪拌下、クロルア
セチルクロリド（１，３ＡＰ、０．０／２モル）の無水
ＤＭＥ（１０ｄ）浴液を滴下した。滴下終了後、室温に
戻し３時間攪拌後、溶媒を減圧下で留去し、得られた残
漬をクロロホルム（３００ｍｌ ）に浴解し、クロロホ
ルムｊ−を水（１００ｒｒｔｌＸ、３）で洗浄した。無
水ｖＬ酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した
。得られた結晶をアセトン（Ｓ ＯＩｌｌ ）、エタノ
ール（！；０ａｌ）で順次洗浄し、その洗浄液を＠縮し
て結晶性残渣を得た。エーテル（２θＯａｇ ）にて洗
浄後、アセトン上り丹結晶して、融点が２９９−３０／
”Ｃの無色針状晶χ得た。収′曖は０．！ｒＯＰＣＩ７
％）であった。
、０．０１モル）を無水ｏＭＥ（／ＡＯｍｊ）に懸濁さ
せ、トリエチルアミン（／、！；２Ｐ、ｏ、ｏｉｓモル
）と無水ＤＭＦ （／（７ゴ）を加えた。その溶液に％
食塩−氷冷却（−／ｊ〜−ｉ０”ｃ）攪拌下、クロルア
セチルクロリド（１，３ＡＰ、０．０／２モル）の無水
ＤＭＥ（１０ｄ）浴液を滴下した。滴下終了後、室温に
戻し３時間攪拌後、溶媒を減圧下で留去し、得られた残
漬をクロロホルム（３００ｍｌ ）に浴解し、クロロホ
ルムｊ−を水（１００ｒｒｔｌＸ、３）で洗浄した。無
水ｖＬ酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した
。得られた結晶をアセトン（Ｓ ＯＩｌｌ ）、エタノ
ール（！；０ａｌ）で順次洗浄し、その洗浄液を＠縮し
て結晶性残渣を得た。エーテル（２θＯａｇ ）にて洗
浄後、アセトン上り丹結晶して、融点が２９９−３０／
”Ｃの無色針状晶χ得た。収′曖は０．！ｒＯＰＣＩ７
％）であった。
得られた化会物の特性１）ｉ！を表−１に示す。
実用例コ
前記の式（１））で表わされるシッフ塩基（２，！ｒ／
？、０ 、０ ／ モル）を無水（＋） Ｍ Ｅ ）
（／ｇＯｒｎｌ）に清濁させ、トリエチルアミン（／、
、！ｒ、２Ｐ、０−０ ／ ３ モル）とｓ水（ＯＭＦ
）（１０ｙ）を加えた。その溶液に、食塩−水冷却＜
−ｉｓ〜−１９℃）？ｌＰ４下、クロロフェニルアセチ
ルクロリド（２，２７’／、０．０／２モル）の無水Ｄ
ＭＥ（１０ゴ）ω液を滴下した。を陶工終了後、室温に
戻し１６時間攪拌後、Ｍ媒を減圧下で留去し、得られた
残漬をクロロホルム（３θＯｔｌ）ＪＩＣＭＭしクロロ
ホルムノーを水（１００ｄｌＸＪ）で洗浄した。
？、０ 、０ ／ モル）を無水（＋） Ｍ Ｅ ）
（／ｇＯｒｎｌ）に清濁させ、トリエチルアミン（／、
、！ｒ、２Ｐ、０−０ ／ ３ モル）とｓ水（ＯＭＦ
）（１０ｙ）を加えた。その溶液に、食塩−水冷却＜
−ｉｓ〜−１９℃）？ｌＰ４下、クロロフェニルアセチ
ルクロリド（２，２７’／、０．０／２モル）の無水Ｄ
ＭＥ（１０ゴ）ω液を滴下した。を陶工終了後、室温に
戻し１６時間攪拌後、Ｍ媒を減圧下で留去し、得られた
残漬をクロロホルム（３θＯｔｌ）ＪＩＣＭＭしクロロ
ホルムノーを水（１００ｄｌＸＪ）で洗浄した。
無水ＷＮナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒な留去した
。得られた結晶をアセトン（ｊ Ｏｔｎｌ ）にて洗浄
後、エタノールより再拮晶し、融点が３７ｏ℃以上の無
色針状晶を得た。収量は、０．’１ｇＰ（２１５％）で
あった。
。得られた結晶をアセトン（ｊ Ｏｔｎｌ ）にて洗浄
後、エタノールより再拮晶し、融点が３７ｏ℃以上の無
色針状晶を得た。収量は、０．’１ｇＰ（２１５％）で
あった。
得られ走化合物の特性値を表−１に示す。
実廊例３
実施例／及びコでつくっな化合物について、ヒト白面病
細胞であるにＳルコな用いて、癌細胞の増殖抑制効果を
調べた。
細胞であるにＳルコな用いて、癌細胞の増殖抑制効果を
調べた。
０＃科及び試験方法
ＩＩＰｉｉよう細＠：ヒト白血病細胞でめるに５６２を
用いた。
用いた。
細胞培養： １０％牛脂児血ｆｌｔ 、−２ｍＭのし一
グルタミン、抗生物質としてペニシリンｉｏｏｕ７ｍｔ
１スト奮／デトマイシン１ｏｏｚり／ｍｅを含んだＲＰ
Ｍ／／６４ｔＯ（完全培地）を用いて培養した腫よう細
胞を新解な培地でｊ Ｘ ／ （７’ ｃａｇｅ ／
ｖｔｌとなるように調整してｑ６穴マイクロプレート
（Ｆａｌｃｏｎ ： ３０７２ ）に細胞浮遊液を０
．．１ｔｔＪ（／ ｘ ／ ０’ ｃｅ、、１３１３
／ｗｅ、８１３ ）ｆツ’ｔ ｔｋ、検体ヲ終Ｇユ度が
ｌｏ−４ないし／ Ｑ−’ Ｍになるように＃４整して
力０え、３７℃、５ｘｃｏ２の培養器で３日間培養した
。
グルタミン、抗生物質としてペニシリンｉｏｏｕ７ｍｔ
１スト奮／デトマイシン１ｏｏｚり／ｍｅを含んだＲＰ
Ｍ／／６４ｔＯ（完全培地）を用いて培養した腫よう細
胞を新解な培地でｊ Ｘ ／ （７’ ｃａｇｅ ／
ｖｔｌとなるように調整してｑ６穴マイクロプレート
（Ｆａｌｃｏｎ ： ３０７２ ）に細胞浮遊液を０
．．１ｔｔＪ（／ ｘ ／ ０’ ｃｅ、、１３１３
／ｗｅ、８１３ ）ｆツ’ｔ ｔｋ、検体ヲ終Ｇユ度が
ｌｏ−４ないし／ Ｑ−’ Ｍになるように＃４整して
力０え、３７℃、５ｘｃｏ２の培養器で３日間培養した
。
逆体の調整：検体は１０−Ｍになるように完全培地ある
いはツメチルスルホキサイド（ＯＭＳＯ）でｔｎｍｒ、
た後、完全培地で適当に稀釈して試験する濃度のｌＯ倍
濃度の４のを作り、予じめ膣よう細胞をまいであるマイ
クロプレート＆′Ｃ２０μ形ずつ加えた。
いはツメチルスルホキサイド（ＯＭＳＯ）でｔｎｍｒ、
た後、完全培地で適当に稀釈して試験する濃度のｌＯ倍
濃度の４のを作り、予じめ膣よう細胞をまいであるマイ
クロプレート＆′Ｃ２０μ形ずつ加えた。
５Ｈ−チミジンの取りこみ：培養３臼目にｓＨ−千ミジ
ン０ 、ｊｐＣＩ／１０ｐ−（３を各ｗｅｌｌ に加
え、６時間後にセル ハーベスタ−（Ｌａｂｏ Ｍａｓ
ｈ ）を用いて細胞をろ紙上に回収して乾燥させた俊、
液体シンチ、レージコンカウンターで測定した。
ン０ 、ｊｐＣＩ／１０ｐ−（３を各ｗｅｌｌ に加
え、６時間後にセル ハーベスタ−（Ｌａｂｏ Ｍａｓ
ｈ ）を用いて細胞をろ紙上に回収して乾燥させた俊、
液体シンチ、レージコンカウンターで測定した。
対照薬：対照薬としてアトリアジン（八ＣＡＲ。
協和醗酵）を用いて検体と同様に試験した。
コントロール：無処置の腫よう細胞の５Ｈ−チミジンの
取りこみ葉を水溶性の検体のコントロールとした（コン
トロールは検体毎にとり、を高、最低値を除いた平均を
コントロール値とした）。
取りこみ葉を水溶性の検体のコントロールとした（コン
トロールは検体毎にとり、を高、最低値を除いた平均を
コントロール値とした）。
ＤＭＳＯ溶性の検体に対するコントロールは、各濃度の
検体醪液中に金管れるのと同時になる様に稀釈したＤＭ
ＳＯ溶液を加えたものをＤＭＳＯコントロールとした。
検体醪液中に金管れるのと同時になる様に稀釈したＤＭ
ＳＯ溶液を加えたものをＤＭＳＯコントロールとした。
０結果
−ヒ記の方法により、生物活性試鹸を行なったところ、
ヒト白面病細胞に３−４２ において、Ｈ−チミゾンの
敗り込みをａｌ’ｆ／θ−４Ｍで有意に抑制した。周、
対照薬アトリアジンとほぼ同等の効果であった。
ヒト白面病細胞に３−４２ において、Ｈ−チミゾンの
敗り込みをａｌ’ｆ／θ−４Ｍで有意に抑制した。周、
対照薬アトリアジンとほぼ同等の効果であった。
Claims (3)
- （１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・・
（ I ） （式中、Ｒは水素又はフエニル基を示す。）で表わされ
るピリミド〔１，２−ａ〕ベンズイミダゾール誘導体。 - （２）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（II） で表わされるシツフ塩基と、一般式（III）：▲数式、
化学式、表等があります▼・・・・・・・・・・・・（
III） （式中、Ｒは水素又はフエニル基を示す。）で表わされ
るハロケテンとを反応させることを特徴とする一般式（
IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・・
（IV） （式中、Ｒは式（III）と同じ意味を有する。）で表わ
されるピリミド〔１，２−ａ〕ベンズイミダゾール誘導
体の製造方法。 - （３）一般式（III）で表わされるハロケテンが、反応
系中で、一般式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・・
・・・（Ｖ） （式中、Ｒは上記と同じ意味を有する。） で表わされるアセチルクロリド誘導体と脂肪族第３アミ
ンとの反応によつて生成するものである特許請求の範囲
第（２）項記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18609884A JPS6163680A (ja) | 1984-09-05 | 1984-09-05 | ピリミド〔１，２−ａ〕ベンズイミダゾ−ル誘導体及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18609884A JPS6163680A (ja) | 1984-09-05 | 1984-09-05 | ピリミド〔１，２−ａ〕ベンズイミダゾ−ル誘導体及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6163680A true JPS6163680A (ja) | 1986-04-01 |
| JPH0557990B2 JPH0557990B2 (ja) | 1993-08-25 |
Family
ID=16182328
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18609884A Granted JPS6163680A (ja) | 1984-09-05 | 1984-09-05 | ピリミド〔１，２−ａ〕ベンズイミダゾ−ル誘導体及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6163680A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998024780A3 (en) * | 1996-12-05 | 1998-07-30 | Amgen Inc | Substituted pyrimidinone and pyridinone compounds and their use |
-
1984
- 1984-09-05 JP JP18609884A patent/JPS6163680A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998024780A3 (en) * | 1996-12-05 | 1998-07-30 | Amgen Inc | Substituted pyrimidinone and pyridinone compounds and their use |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0557990B2 (ja) | 1993-08-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2267488C2 (ru) | Производные акридина, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| EP0001981B1 (de) | Neue 9-(Omega-heteroarylamino-alkylamino)-erythromycine, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0133674B1 (de) | Neue Nitroxylverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende diagnostische Mittel | |
| BG107506A (bg) | Нови хетероарилови производни и тяхното използване като лекарствени средства | |
| BG107508A (bg) | Нови хетероарилови производни и тяхното използване като лекарствени средства | |
| EP0193249A2 (en) | Benzoyl urea derivatives having ati-tumor activity | |
| SU727142A3 (ru) | Способ получени замещенных 1-сульфонилбензимидазолов | |
| JP3579423B2 (ja) | ロバプラチナ三水和物 | |
| SU873872A3 (ru) | Способ получени производных аминопропанола или их солей | |
| Jaycox et al. | Potential DNA bis‐intercalating agents: Synthesis and antitumor activity of novel, conformationally restricted bis (9‐aminoacridines) | |
| JPS6163680A (ja) | ピリミド〔１，２−ａ〕ベンズイミダゾ−ル誘導体及びその製造方法 | |
| JPH046192B2 (ja) | ||
| JPH0578352A (ja) | １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩の新規な結晶体および該結晶体の製造方法 | |
| CN112679409B (zh) | 一种4-吲哚-取代硫半脲衍生物及其制备方法和应用 | |
| EP0454060B1 (de) | 3-(Mercaptoalkyl)-chinazolin-2,4(1H,3H)-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen | |
| JP2023551134A (ja) | Ｃｄｃ７阻害剤としての塩及びその結晶形 | |
| SU1258325A3 (ru) | Способ получени производных @ -фталидил-5-фторурацила | |
| Tsou et al. | Synthesis of 5-iodo-3-indolylphosphodiesters of 5-fluorodeoxyuridine as possible chromogenic cancer chemotherapeutic agents | |
| KR20190107931A (ko) | 화합물, 상기 화합물을 포함하는 프로브 조성물, 상기 화합물의 제조방법, 및 미토콘드리아 내 atp를 모니터링하는 방법 | |
| SU544369A3 (ru) | Способ получени алкоксиациламинофенилацетамидинов | |
| CN114230616B (zh) | 一种癌细胞靶向的抗癌Pt配合物及其制备方法与应用 | |
| CN108676002B (zh) | 9-氮(6’-氨基)己基杂双环[3.3.1]壬烷偶联罗丹明b类化合物及用途 | |
| WO1985005359A1 (en) | Novel radioactive iodospiroperidol and process for its preparation | |
| SU1056616A1 (ru) | Йодметилаты 3-аминопроизводных 1,5-дигидропиридазино-[3,4-в]хиноксалина, обладающие противотуберкулезной активностью IN VIтRо | |
| CN107556309B (zh) | 多取代四氢萘啶类化合物的药物用途及其制备方法 |