BG107508A - Нови хетероарилови производни и тяхното използване като лекарствени средства - Google Patents

Нови хетероарилови производни и тяхното използване като лекарствени средства Download PDF

Info

Publication number
BG107508A
BG107508A BG107508A BG10750803A BG107508A BG 107508 A BG107508 A BG 107508A BG 107508 A BG107508 A BG 107508A BG 10750803 A BG10750803 A BG 10750803A BG 107508 A BG107508 A BG 107508A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
mono
radical
alkylamino
unsubstituted
Prior art date
Application number
BG107508A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Emig
Eckhard Gunther
Juergen Schmidt
Bernhard Kutscher
Bernd Nickel
Original Assignee
Zentaris Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentaris Gmbh filed Critical Zentaris Gmbh
Publication of BG107508A publication Critical patent/BG107508A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до нови хетероарилови производни с обща формула@@до тяхното получаване и доизползването им като лекарствени средства, по-специално за лечение на тумори.

Description

Това изобретение се отнася до нови хетероарилови производни с общата формула 1, до тяхното получаване и до използването им като лекарствени средства, по-специално за лечение на тумори.
Техническа същност на изобретението
Съгласно един вариант на изобретението, се осигуряват нови хинолинови производни с формула 1
формула 1 в която
R, Ri, R2, R3 могат да са свързани по избор с хинолиновите въглеродни атоми С2 до С8, които са еднакви или различни и независимо един от друг означават водород, линеен или разклонен (Сг С8)-алкил, (Сз-С7)-циклоалкил, линеен или разклонен (Ci-Cg)алкилкарбонил, предимно ацетил, линеен или разклонен (СгС8)алкокси, халоген, арил-(С1-С8)-алкокси, предимно бензилокси или фенилетилокси, нитро, амино, моно-(Сх-С4)-алкиламино, ди-(Сх-С4)алкиламино, (С1-С8)-алкоксикарбониламино, (Сх-Сб)-алкоксикарбониламино-(С1-С8)-алкил, циано, линеен или разклонен циано-(СхСв)-алкил, карбокси, (С1-С8)-алкоксикарбонил-, (Сх-С4)-алкил заместен с един или няколко флуорни атоми, предимно трифлуорометил, карбокси-(Сх-С8)-алкил или (Сх-С8)-алкоксикарбонил-(Сх-Сб)-алкил, (С2-Сб)-алкенил, предимно алил, (С2-Сб)-алкинил, предимно етинил или пропаргил, линеен или разклонен циано-(Сх-Сб)-алкил, предимно цианометил, арил, при което ариловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата халоген, линеен или разклонен (СхС8)-алкил, (Сз-С7)-циклоалкил, карбокси, линеен или разклонен (СхС8)-алкоксикарбонил, предимно трет-бутоксикарбонил, с трифлуорометил, хидрокси, линеен или разклонен (Сх-С8)-алкокси, предимно метокси или етокси, бензилокси, нитро, амино, моно-(Сх-С4)алкиламино, ди-(Сх-С4)-алкиламино, циано, линеен или разклонен циано-(Сх-Сб)-алкил, където допълнително R и Rx или R2 и R3 могат да образуват кондензиран ароматен 6-членен пръстен с хинолиновия пръстен, при което се образува акридинов пръстен, който от своя страна може да бъде заместен при кой да е пръстенен С атом с радикалите R, Rx, R2 и R3 с по-горе споменатите значения;
Z означава кислород или сяра, при което радикалът,
заместен при хинолиновия хетероцикъл, може да бъде свързан с С-атомите C2-Cs на хинолиновия пръстен;
Р, Q независимо един от друг представляват кислород или съответно два водородни атома (т.е. -СН2-);
• ·· · • ·
X означава азот или C-R5, където R5 представлява водород или (СгСб)алкил;
п, m независимо един от друг означават цяло число между 0-3, при условие, че когато n=0, X означава CR5R6 група, където R5 и R6 независимо един от друг представляват водород или (Сх-Сб)-алкил и че при азотния атом, съседен на C=Z-rpynaTa е заместен водороден атом или (СгСб)-алкилова група;
R4 означава линеен или разклонен (Сх-С2о)-алкилов радикал, който може да бъде наситен или ненаситен с една до три двойни и/или тройни връзки, и който може да бъде незаместен или евентуално заместен при един и същ или различни С атоми с един, два или няколко арил, хетероарил, халоген, циано, (Сх-Сб)-алкоксикарбониламино, (Сх-Сб)-алкокси, амино, моно-(Сх-С4)-алкиламино или ди-(Сх-С4)-алкиламино; (Сб-С14)-арилов радикал, (С6-Сх4)-арил-(Сх-С4)алкилов радикал, или (С2-Схо)-хетероарилов или (С2-Сх0)-хетероарил(Сх-С-4)-алкилов радикал, съдържащ един или няколко хетероатоми, избрани от групата N, О и S, при което (С]-С4)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (Сх-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и при което (Сб-Сх4)-ариловият или (Сг-Схо)хетероариловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата линеен или разклонен (Сх-С8)-алкил, (Сз-С7)-циклоалкил, халоген, циано, (Сх-Сб)-алкоксикарбониламино, (Сх-Сб)-алкокси, карбокси, (СхС8)-алкоксикарбонил, линеен или разклонен (Сх-Сб)-алкил заместен с един или няколко флуорни атоми, предимно трифлуорометил, хидрокси, линеен или разклонен (Сх-С8)-алкокси, предимно метокси или етокси, където съседни кислородни атоми могат също така да бъдат свързани чрез (Сх-С2)-алкиленови групи, предимно чрез метиленова група, бензилокси, нитро, амино, моно-(Сх-С4)алкиламино, ди-(Сх-С4)-алкиламино, арил, който от своя страна може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата линеен или разклонен (С1-С8)-алкил, (Сз-С7)-циклоалкил, карбокси, линеен или разклонен (Ci-C8)алкоксикарбонил, с трифлуорометил, хидрокси, линеен или разклонен (С1-С8)-алкокси, предимно метокси или етокси, бензилокси, нитро, амино, моно-(С1-С4)-алкиламино, ди-(С1-С4)-алкиламино, циано, линеен или разклонен циано-(С1-Сб)-алкил;
както и техни структурни изомери и стереоизомери, поспециално тавтомери, диастереоизомери и енантиомери и техните фармацевтично приемливи соли, по-специално киселиноприсъединителни соли;
Така например, съединенията с общата формула (1) съгласно изобретението, които имат един или повече хирални центрове и които се намират под формата на рацемати могат да се разделят чрез добре известни методи на техните оптични изомери, т.е. енантиомери или диастереоизомери. Разделянето може да се проведе чрез разделяне в колона върху хирални фази или чрез прекристализация от оптично активен разтворител или като се използва оптично активна киселина или база или чрез получаване с оптично активен реагент, като например, оптично активен алкохол, и следващо отстраняване на остатъка.
Освен това, хинолиновите производни с обща формула (1) съгласно изобретението могат да се превърнат в техните соли с неорганични или органични киселини, по-специално, за приложение във фармацията, в техните физиологично поносими соли. Подходящи киселини за тази цел са, например, солна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, фумарова киселина, янтарна киселина, млечна киселина, лимонена киселина, оцетна киселина, винена киселина, ябълчна киселина, ембонова киселина, малонова киселина, трифлуороцетна киселина или малеинова киселина.
Освен това, съединенията с общата формула (1) съгласно изобретението могат, ако съдържат достатъчно кисела група, като например карбокси група, да бъдат превърнати при необходимост в техните соли с неорганични или органични бази, по-специално, за приложение във фармацията, в техните физиологично поносими соли. Подходящи за тази цел бази са, например, натриев хидроксид, калиев хидроксид, калциев хидроксид, лизин, циклохексиламин, етаноламин, диетаноламин и триетаноламин.
Съгласно един предпочитан вариант се осигуряват, хинолинови производни с формула 1, в която R, Rl, R2, R3, X, Z, Р, Q, η и m имат по-горе дадените значения и
R4 означава линеен или разклонен (С1-С2о)-алкилов радикал, който може да бъде наситен или ненаситен с една до три двойни и/или тройни връзки, и който може да бъде незаместен или евентуално заместен при един и същ или различни С атоми с един, два или няколко арил, хетероарил, халоген, (С1-С6)-алкокси, амино, моно-(Сг С4)-алкиламино или ди-(С1-С4)-алкиламино;
фенилов радикал или нафтилов радикал, всеки от които може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата линеен или разклонен (С1-С8)-алкил, (Сз-С7)-циклоалкил, халоген, карбокси, (Сх-С8)-алкоксикарбонил, линеен или разклонен (Сх-Сб)-алкил, заместен с един или няколко флуорни атоми, предимно трифлуорометил, хидрокси, линеен или разклонен (С1-С8)-алкокси, предимно метокси или етокси, където съседни кислородни атоми могат също така да бъдат свързани чрез (CiС2)-алкиленови групи, предимно метиленова група, бензилокси, нитро, амино, моно-(С1-С4)-алкиламино, ди-(СгС4)-алкиламино, арил, който от своя страна може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата линеен или разклонен (С1-С8)-алкил, (С3-С7)-циклоалкил, карбокси, линеен или разклонен (Сф-С8)-алкоксикарбонил, с трифлуорометил, хидрокси, • · . · линеен или разклонен (Сх-С8)-алкокси, предимно метокси или етокси, бензилокси, нитро, амино, моно-(СгС4)-алкиламино, ди-(Сх-С4)алкиламино, циано, линеен или разклонен циано-(С1-С6)-алкил;
2- , 4-, 5- или б-пиримидинилов радикал, или 2-, 4-, 5- или 6пиримидинил-(С1-С4)-алкилов радикал, при което (С1-С4)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (Сх-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 4-, 5- или 6-пиримидиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до трикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (С1-С6)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (С]-С6)-алкокси, бензилокси, карбокси, (Сх-Сб)-алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино или (С1-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил и (Сб-С1о)-арил-(С1-Сб)-алкил;
3- , 4-, 5- или 6-пиридазинилов радикал, или 3-, 4-, 5- или 6пиридазинил-(С1-С4)-алкилов радикал, при което (Сх-С4)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (Сх-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 3-, 4-, 5- или 6-пиридазиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до трикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (Сх-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(Сх-Сб)-алкиламино, ди-(Сх-Сб)-алкиламино, хидрокси, (Сх-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (Сх-Сб)-алкоксикарбонил, (Сх-Сб)-алкоксикарбониламино или (Сх-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Схо)-арил и (Сб-Схо)-арил-(Сх-Сб)-алкил;
2-, 3-, 5- или 6-пиразинилов радикал, или 2-, 3-, 5- или 6пиразинил-(Сх-С4)-алкилов радикал, при което (Сх-С4)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (Сх-Сб)-алкил, халоген • 4 • · · · или оксо (=0), и 2-, 3-, 5- или 6-пиразиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до трикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (СрСб)алкокси, бензилокси, карбокси, (СгСб)-алкоксикарбонил, (Сх-Сб)алкоксикарбониламино или (С1-С6)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)арил и (Сб-С1о)-арил-(С1-Сб)-алкил;
3-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-цинолинилов радикал, или 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-цинолинил-(С1-С4)-алкилов радикал, при което (С1-С4)алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (С1-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8цинолиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до петкратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (С1-С6)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-С6)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино или (С1-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил и (С6-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
2-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-хиназолинилов, или 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8хиназолинил-(С1-С4)-алкилов радикал, при което (С1-С4)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (С1-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-хиназолиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до петкратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (С1-С6)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (С1-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (Ci-Ce)алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино или (С1-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (С6-Сю)-арил и (С6-С1о)-арил-(С1-С6)-алкил;
2-, 3-, 5-, 6-, 7-, или 8-хиноксалинилов радикал, или 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, или 8-хиноксалинил-(С1-С4)-алкилов радикал, при което (Сх-С4)алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (Сх-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, или 8хиноксалиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до петкратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(Сх-Сб)-алкиламино, ди-(С1-С6)-алкиламино, хидрокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (Сх-Сб)-алкоксикарбониламино или (С1-С6)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (С6-Сю)-арил и (С6-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
1- , 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-фталазинилов радикал, или 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-фталазинил-(С1-С4)-алкилов радикал, при което (Сх-С4)алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (С1-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8фталазиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до петкратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(Сх-Сб)-алкиламино, ди-(Сх-Сб)-алкиламино, хидрокси, (Сх-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (Сх-Сб)-алкоксикарбонил, (Сх-Сб)-алкоксикарбониламино или (Сх-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (С6-Сх0)-арил и (Св-Схо)-арил-(Сх-Сб)-алкил;
2- , 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолилов радикал, или 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7 или 8-хинолил-(Сх-С4)-алкилов радикал, при което (Сх-С4)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (Сх-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолиловият радикал може
да бъде незаместен или моно- до шесткратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (Сх-Сб)-алкил, предимно метил, особено 2-метил, халоген, нитро, амино, моно-(Сх-Св)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (С1-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (СгСб)-алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино или (С1-С6)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил и (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
1- , 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолилов радикал, или 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил-(С1-С4)-алкилов радикал, при което (С1-С4)алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8изохинолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- до шесткратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (Сх-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(Сх-Сб)-алкиламино, ди-(Сх-Сб)-алкиламино, хидрокси, (Сх-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (Сх-Сб)-алкоксикарбонил, (Сх-Сб)-алкоксикарбониламино или (Сх-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (С6-Схо)-арил и (Сб-Схо)-арил-(Сх-Сб)-алкил;
2- , 6-, 8- или 9-[9Н]-пуринилов, или 2-, 6-, 8- или 9-[9Н]-пуринил(Сх-С4)-алкилов радикал, при което (Сх-С4)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (Сх-С6)-алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 6-, 8- или 9-[9Н]-пуриниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до трикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (Сх-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(Сх-Сб)алкиламино, ди-(Сх-С6)-алкиламино, хидрокси, (Сх-С6)-алкокси, бензилокси, карбокси, (Сх-Сб)-алкоксикарбонил, (Сх-С6)-алкоксикарбониламино или (Сх-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Схо)-арил и (Сб-Схо)арил-(Сх-С6)-алкил;
” ·· ·· ··· ·· ·»
2-, 6-, 7- или 8-[7Н]-пуринилов, или 2-, 6-, 7- или 8-[7Н]-пуринил(СрС^-алкилов радикал, при което (С1-С4)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (С]-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 6-, 7- или 8-[7Н]-пуриниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до трикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино или (СгСб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил и (C6-Cio)L арил-(С1-С6)-алкил;
1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинилов радикал, или 1-, 2-, 3, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинил-(С1-С4)-алкилов радикал, при което (С]-С6)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (С]-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9акридиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до осемкратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (С]-С6)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (С1-С6)-алкоксикарбониламино или (С1-С6)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил и (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-фенантридинилов радикал, или 1-,
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-фенантридинил-(С1-С6)-алкил радикал, при което (Сд-Сбфалкиловият радикал може да бъде незаместен или моноили многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (С1-С6)-алкил, халоген или оксо (=Q), и 1-, 2-, 3-, 4-, 5, 6-, 7-, 8- или 9-фенантридиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до осемкратно заместен с еднакви или различни заместители
--- - w - - vv • · · · · 1 :· ·· ···· ·· · · · ·· от групата (С1-С6)-алкйл,*‘халоген,* π’πτρδ*, аМино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (Сх-Сб)-алкокси, (Сб-Сю)арил-(Сх-Сб)-алкокси, предимно бензилокси, карбокси, (Ci-Ce)алкоксикарбонил, (Сх-Сб)-алкокси-карбониламино или (С1-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил и (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
2-, 3-, 4-, 5- или 6-пиридилов радикал при което 2-, 3-, 4-, 5- или 6-пиридиловият радикал може да бъде незаместен или моно- до четирикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С]-Сб)-алкиламино, ди-(С1-С6)-алкиламино, хидрокси, (Сх-Сб)-алкокси, бензилокси, w карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (С]-Сб)-алкоксикарбониламино или (С1-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Схо)-арил и (Сб-С1о)-арил-(С1-Сб)-алкил;
2-, 3-, 4-, 5- или 6-пиридинил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (С1-Сб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (С1-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 3-, 4-, 5- или 6пиридиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до четирикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(Сх-Сб)-алкиламино, ди-(Сд-Сб)-алкиламино, хидрокси, (Сх-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-Сб)-алкоксикарбонил, (Сх-Сб)-алкоксикарбониламино или (С]-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил и (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
2-, 3-, 4- или 5-тиенилов радикал, или 2-, 3-, 4- или 5-тиенил-(СхСб)-алкилоВ: радикал, при което (Сх-Сб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 3-, 4- или 5-тиениловият радикал може да бъде незаместен или моно- до трикратно заместен с еднакви или различни заместители от : : . : : 12: .: : ·.
«••«•a····· • · · · ····· ···· групата водород, (Сх-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(Сх-Сб)алкиламино, ди-(Сх-Сб)-алкиламино, хидрокси, (Сх-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (Сх-Сб)-алкоксикарбонил, (Сх-Сб)-алкоксикарбониламино или (Сх-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Схо)-арил и (Сб-Сю)арил-(Сх-Сб)-алкил;
2- , 4-, или 5-тиазолилов радикал, или 2-, 4-, или 5-тиазолил-(СхСб)-алкилов радикал, при което (Сх-Сб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (Сх-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 4-, или 5-тиазолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или двукратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (Сх-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(Сх-Сб)алкиламино, ди-(Сх-Сб)-алкиламино, хидрокси, (Сх-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (Сх-Сб)-алкоксикарбонил, (Сх-Сб)-алкоксикарбониламино или (Сх-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-С10)-арил и (Сб-Схо)арил-(Сх-Сб)-алкил;
3- , 4-, или 5-изотиазолилов радикал, или 3-, 4-, или 5изотиазолил-(Сх-Сб)-алкилов радикал, при което (Сх-Сб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднаьсви или различни заместители от групата (Сх-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 3-, 4-, или 5-изотиазолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или двукратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (Сх-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(Сх-С6)-алкиламино, ди-(Сх-Сб)-алкиламино, хидрокси, (Сх-Сб)алкокси, бензилокси, карбокси, (Сх-Сб)-алкоксикарбонил, (Сх-Сб)алкоксикарбониламино или (Сх-С6)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Схо)арил и (Сб-Схо)-арил-(Сх-Сб)-алкил
• · · · • · · : : 1'з: • · · · · ·
• · · • · · • · · • · · · · • · · · • · · ·
2-, 4-, 5-, 6-, или 7-бензотиазолилов радикал, или 2-, 4-, 5-, 6-, или 7-бензотиазолил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (СрСб)алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (С1-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 4-, 5-, 6-, или 7бензотиазолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- до четирикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (СгСб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(Сх-Сб)-алкиламино, ди-(Сх-С6)-алкиламино, хидрокси, (Сх-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (Сх-Сб)-алкоксикарбонил, (Сх-Сб)-алкоксикарбониламино или (Сх-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Схо)-арил и (Сб-Схо)-арил-(Сх-Сб)-алкил;
1-, 2-, 4-, или 5-имидазолилов радикал, или 1-, 2-, 4-, или 5имидазолил-(Сх-Сб)-алкилов радикал, при което (Сх-Сб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (Сх-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, 2-, 4-, или 5-имидазолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- до трикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (Сх-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(Сх-Сб)-алкиламино, ди-(Сх-Сб)-алкиламино, хидрокси, (Сх-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (Сх-С6)-алкоксикарбонил, (Сх-Сб)-алкоксикарбониламино или (Сх-С6)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Схо)-арил и (Сб-Схо)-арил-(Сх-Сб)-алкил;
1-, 3-, 4-, или 5-пиразолилов радикал, или 1-, 3-, 4- или 5пиразолил-(Сх-С6)-алкилов радикал, при което (Сх-С6)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (Сх-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, 3-, 4- или 5-пиразолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- до трикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (Сх-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, ···· ·· ·· * ·· ···· ··· ···· ·· · : : . : : 14: . : ; ·.
• · · · ·· · ···· • · ·· ·· ♦ ·· · · «· моно-(Сх-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (С]-Сб)алкокси, бензилокси, карбокси, (СгСб)-алкоксикарбонил, (СрСб)алкоксикарбониламино или (С1-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)арил и (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
1-, 2-, 3-, 4-, или 5-пиролилов радикал, или 1-, 2-, 3-, 4-, или 5пиролил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (С1-Сб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (С1-С6)-алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, 2-, 3-, 4- или 5-пиролиловият радикал може да бъде незаместен или моно- до четирикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С]-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (С]-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (СгСб)-алкоксикарбонил, (С1-Сб)-алкоксикарбониламино или (С1-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен е флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил и (Сб-Сю)-арил-(С1-С6)-алкил;
1-, 3-, или 5-[1.2.4]-триазолилов радикал, или 1-, 3-, или 5-[1.2.4]триазолил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (С1-Сб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (СгСб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, 3-, или 5-[1.2.4]-триазолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или двукратно заместен с еднакви или различни заместители от групата (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-Сб)-алкиламино, хидрокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонил, (CiСб)-алкоксикарбониламино или (С1-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Св-Сю)арил и (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
1-, 4-, или 5-[1.2.3]-триазолилов радикал, или 1-, 4-, или 5-[1.2.3]триазолил-(С1-С6)-алкилов радикал, при което (С1-Сб)-алкиловият
радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (Сх-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, 4-, или 5-[1.2.3]-триазолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или двукратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (Сх-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(Сх-Сб)-алкиламино, ди-(Сх-Сб)-алкиламино, хидрокси, (Сх-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (Сх-Сб)-алкоксикарбонил, (СгСб)-алкоксикарбониламино или (Сх-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)-арил и (Сб-Схо)-арил-(Сх-Сб)-алкил;
1- или 5-[1Н]-тетразолилов радикал, или 1-, или 5-[1Н]тетразолил-(Сх-Сб)-алкилов радикал, при което (Сх-Сб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (Сх-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, или 5-[1Н]-тетразолиловият радикал може да бъде незаместен или заместен с водород, (Сх-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(Сх-Сб)-алкиламино, ди-(С3-Сб)-алкиламино, хидрокси, (Сх-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (Сх-Сб)-алкоксикарбонил, (СхСб)-алкоксикарбониламино или (Сх-С6)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)арил и (Сб-Схо)-арил-(С1-С6)-алкил;
2- или 5-[2Н]-тетразолилов радикал, или 2- или 5-[2Н]тетразолил-(Сх-Сб)-алкилов радикал, при което (Сх-Сб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (Сх-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 2- или 5-[2Н]-тетразолиловият радикал може да бъде незаместен или заместен с водород, (Сх-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(Сх-Сб)-алкиламино, ди-(С1-С6)-алкиламино, хидрокси, (Сх-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (Сх-Сб)-алкоксикарбонил, (Ср Сб)-алкоксикарбониламино или (Сх-Сб)-алкил, който е моно- или
• · · · * · · : : 16: • « · · · · • · ·
• · · • · е · ·
многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)арил и (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
2-, 4-, или 6-[1.3.5]-триазинилов радикал, или 2-, 4-, или 6-[1.3.5]триазинил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (С1-Сб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (Сх-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 4-, или 6-[1.3.5]-триазиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- или двукратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (С1-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(С1-С6)-алкиламино, хидрокси, (С1-С6)-алкокси, бензилокси, карбокси, (Сх-Сб)-алкоксикарбонил, (Сх-Сб)-алкоксикарбониламино или (Сх-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Схо)-арил и (Сб-Схо)-арил-(Сх-Сб)-алкил;
2- , 4-, или 5-оксазолилов радикал, или 2-, 4-, или 5-оксазолил-(СхС6)-алкилов радикал, при което (Сх-Сб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (Сх-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 4-, или 5-оксазолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или двукратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (Сх-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(Сх-Сб)алкиламино, ди-(Сх-Сб)-алкиламино, хидрокси, (Сх-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (Сх-Сб)-алкоксикарбонил, (Сх-Сб)-алкоксикарбониламино или (Сх-Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-С10)-арил и (С6-Схо)арил-(С 1 -Сб)-алкил;
3- , 4-, или 5-изоксазолилов радикал, или 3-, 4-, или 5изоксазолил-(Сх-Сб)-алкилов радикал, при което (Сх-Сб)-алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (Сх-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 3-, 4-, или 5-изоксазолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или двукратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (Сх-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(С1-Сб)-алкиламино, ди-(Сх-Сб)-алкиламино, хидрокси, (Сх-Сб)алкокси, бензилокси, карбокси, (С1-С6)-алкоксикарбонил, (Cx-C6)алкоксикарбониламино или (С1-С6)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (Сб-Сю)арил и (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкил;
1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолилов радикал, или 1-, 2-, 3-, 4-, 5,6- или 7-индолил-(С1-Сб)-алкилов радикал, при което (С1-Сб)-алкилов радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата (С1-Сб)-алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- до шесткратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, (Сх-Сб)-алкил, халоген, нитро, амино, моно-(Сх-Сб)-алкиламино, ди-(Сх-Сб)-алкиламино, хидрокси, (Сх-Сб)-алкокси, бензилокси, карбокси, (Сх-Сб)-алкоксикарбонил, (Сх-Сб)-алкоксикарбониламино или (Сх -Сб)-алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, (С6-СХо)-арил и (Сб-СХо)-арил-(Сх-С6)-алкил;
както и изомерите, по-специално тавтомерите, диастереоизомерите и енантиомерите и техните фармацевтично приемливи соли, по-специално киселиноприсъединителни соли.
Съгласно един друг вариант, се осигуряват хинолинови производни с формула (1) които се характеризират с това, че R, Rx, R2, R3, X, Z, Р, Q, η и m имат по-горе дадените значения и R4 представлява фенил, който е незаместен или заместен с една до пет еднакви или различни (Сх-Сб)-алкокси групи, където съседни кислородни атоми могат също така да бъдат свързани чрез (Сх-С2)-алкиленови групи.
Съгласно един друг вариант, се осигуряват хинолинови производни с формула (1) които се характеризират с това, че R, Rx, R2, ·· ·· ·· ··· ·· ··
Яз, X, Z, Р, Q, η и m имат по-горе дадените значения и R4 представлява
3,5-диметоксифенил.
Съгласно един друг вариант, се осигуряват хинолинови производни с формула (1), които се характеризират с това, че R4 има по-горе дадените значения, R, Rb R2, R3 съответно представляват водороден атом, Z представлява кислороден атом и X представлява азотен атом, Р и Q съответно представляват два водородни атоми (т.е. СН2-), m е нула и η означава цялото число 2.
Съгласно един друг вариант, хинолинови производни с формула (1) които се характеризират с това, че R, Ri, R2, R3 съответно представляват водороден атом, Z представлява кислороден атом, X представлява азотен атом, Р и Q съответно представляват два водородни атоми (т.е. -СН2-), m е нула, η представлява цялото число 2 и R4 представлява 3,5-диметоксифенилов радикал.
Съгласно един друг вариант на изобретението, се осигурява метод за получаване на хинолинови производни с формула (1), който се характеризира с това, че хинолинкарбоксилна киселина с общата формула (2)
в която R, Rl, R2, R3 имат по-горе дадените значения, Z означава кислороден или серен атом и Y представлява отцепваща се група като например халоген, хидрокси, (Сх-С6)-алкокси, предимно метокси или етокси, -О-тозил, -О-мезил или имидазолил, взаимодейства с амин с общата формула (3) • · · · • · • · ···· • · · • · · • · · · ·· ·· (CH2)rn формула 3 в която R4, X, Р, Q, m и η имат значенията, дадени по-горе, като се използват, ако е необходимо, разредители и помощни средства, при което се получават желаните хинолинови производни.
Схема на синтез:
Съединенията с общата формула 1 могат да се получат съгласно схема 1 по-долу:
Схема 1
Ру-ВОР
------->
Ν-метил морфолин
Изходните съединения (2) и (3) или се намират в търговската мрежа или могат да се получат по известни методи. Изходните съединения (2) и (3) са ценни междинни съединения за получаване на хинолинови производни с формула (1) съгласно изобретението.
Евентуално използваните разтворители и помощни вещества, и необходимите реакционни параметри, като например реакционна •a · · ·♦ температура и реакционно време, са известни на специалиста в областта, от професионалния им опит.
Хинолиновите производни с формула (1) съгласно изобретението са подходящи лекарствени средства, по-специално като противотуморни средства, за лечение на бозайници, по-специално на хора, но също така и на домашни животни като например коне, крави, кучета, котки, зайци, овце, птици и др.
Съгласно един друг вариант на изобретението, се осигурява метод за борба с тумори при бозайници., по-специално на хора, който се характеризира с това, че най-малко едно хинолиново производно с общата формула (1) се прилага към бозайник в количество, ефективно за лечение на тумори. Терапевтично ефективната доза от съответното за прилагане хинолиново производно съгласно изобретението зависи между другото от вида и стадия на развитие на туморното заболяване, от възрастта и пола на пациента, от начина на прилагане и продължителността на лечение. Прилагането може да се извърши орално, ректално, букално (например под езика), парентерално (например субкутанно, интрамускулно, интрадермално или интравенозно), локално или трансдермално.
Съгласно един друг вариант на изобретението, се осигуряват лекарствени средства за лечение на тумори, които се характеризират с това, че като активно вещество включват най-малко едно хинолиново производно съгласно коя да е от претенциите 1 до 4 или негова фармацевтично приемлива сол, евентуално заедно с фармацевтично приемливи помощни средства, допълнителни вещества и носители. При това става въпрос за твърди, полутвърди, течни или аерозолни препарати. Подходящи твърди препарати са например, капсули, прахове, гранули, таблетки. Подходящи полутвърди препарати са например, мехлеми, кремове, телове, унгвенти, суспензии, емулсии на масло във вода и на вода в масло. Подходящи течни препарати са ··· ··«·. · · · • · · · · · · · · · ···· ·· · ···· • · ·· ·· ··· · · · · например, стерилни течни препарати за парентерално приложение, които са изотонични с кръвта на пациента.
Изобретението се илюстрира по-подробно с дадения по-долу пример, без да се ограничава от примера.
Пример за изпълнение на изобретението
1-(3,5-диметоксифенил)-4-(4-хинолил-карбонил)пиперазин g (11.5 mmol) хинолин-4-карбоксилна киселина се суспендират в 80 ml DMF. При разбъркване, към тази смес се добавят 1.74 g (17.2 mmol) N-метилморфолин и след това разтвор на 8.95 g (17.2 mmol) РуВОР (1-бензотриазолилтрипиролидинофосфониев хексафлуорофосфат) и 2.56 g (11.5 mmol) 1-(3,5-диметоксифенил)пиперазин в 25 ml DMF. Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 12 h, DMF се отдестилира при понижено налягане и остатъкът се пречиства върху колона със силикагел (Kieselgel 60, Merck AG, Darmstadt) като за подвижна фаза се използва дихлорометан/метанол/25 % амоняк (90:10:1 об/об/об).
Добив:: 3.4 g (78.3% от теор. стойност)
Т.т.: 146-148° С.
1. Антипролиферативно действие при различни туморни клетъчни линии
Веществото D-43411 се изследва при установени туморни клетъчни линии за антипролиферативно действие. Използваният анализ определя клетъчната дехидрогеназна активност и позволява определяне на клетъчната виталност и индиректно на броя на клетките. Използваните клетъчни линии са клетъчна линия на човешки цервикален карцином KB/HeLa (ATCC CCL17), мишата лимфоцитна левкемия L1210 (ATCC CCL-219), линията на човешки аденокарцином на гърдата MCF7 (ATCC НТВ22) и линията на овариален аденокарцином SKOV-3 (АТСС НТВ77). Те представляват добре характеризирани установени клетъчни линии, които са получени от АТСС и са взети като култура.
Представените в Таблица 1 резултати показват силно антипролиферативно действие на D43411 върху клетъчните линии SKOV-3, L1210 и HeLa/Kb. Поради особеността на клетъчната линия MCF7 бавно да нараства, действието на D-43411 е само незначително в опитния период от 48 часа (18% инхибиране при 3.16 pg/ml; поради това и показанието >3.16).
Таблица 1 Цитотоксичност при туморни клетъчни линии in vitro (стойностите са определени от 5 концентрации на веществото)
ХТТ-проба IC50 [pg/ml]
D- номер структурна ф-ла MG SKOV-3 L1210 KB/HeLa MCF7
D-43411 ZCH3 0 А г^г/^Ло-СНз н 429 <0.0003 <0.0003 <0.0003 >3.16
2. Метод
ХТТ-тест за клетъчна дехидрогеназна активност
Адхерентно растящите туморни клетъчни линии HeLa/KB, SKOV-3 и MCF7, както и растящите в суспензия L1210 линии на левкемия се инкубират в инкубатор при стандартни условия при 37°С, 5% СО2 и 95% влага на въздуха.
През 1-вия ден на опита адхерентните клетки се отделят с трипсин/ EDTA и се пелетират чрез центрофугиране. След това клетъчната утайка се ресуспендира в културална среда RPMI със • · • Λ ····
съответния брой клетки и се прехвърля в 96 ямково микротитърно плато. След това платата се инкубират през нощта. Изпитваните вещества се приготвят като изходни разтвори в DMSO и през 2-рия ден на опита се разреждат с културална среда до съответната концентрация. След това веществата в културална среда се прибавят към клетките и се инкубира 45 часа. За контрола служат клетки, които не са обработени с вещества за изпитване.
За ХТТ анализа се разтваря 1 mg/ml ХТТ (натриев 3’-[1(фениламинокарбонил)-3,4-тетразолий]-бис(4-метокси-6-нитро)бензенсулфонова киселина) в среда RPMI-1640 без фенолово червено. Допълнително се приготвя разтвор от 0.383 mg/ml PMS (N-метил дибензопиразин метилсулфат) в солеви фосфатен буфер (PBS). На 4-ия ден върху платата с клетки , които междувременно са инкубирани 45 часа се отпипетирват 75 μΐ/ямка смес ХТТ-PMS. За тази цел, непосредствено преди употреба се смесва разтвора на ХТТ с разтвора на PMS в съотношение 50:1 (об/об). След това платата с клетките се инкубират допълнително 3 часа и след това с фотометър се определя ОПТИЧНата ПЛЪТНОСТ (OD490nm)·
Посредством определената OD490nm се изчислява процентното инхибиране спрямо контролата. Антипролиферативното действие се оценява посредством регресионен анализ.
Пример 1
Таблетки, съдържащи 50 mg активно вещество
състав:
1. активно вещество 50,0 mg
2. млечна захар 98,0 mg
3. царевично нишесте 50,0 mg
4. поливинилпиролидон 15,0 mg
5. магнезиев стеарат 2,0 mg
общо 215,0 mg
• * ··
Получаване:
1), 2) и 3) се смесват и се гранулират с воден разтвор на 4). Към изсушения гранулат се добавя 5). От тази смес се пресоват таблетки.
Пример II
Капсули, съдържащи 50 mg активно вещество
състав:
1. активно вещество 50,0 mg
2. царевично нишесте (изсушено) 58,0 mg
3. млечна захар, пулверизирана 50,0 mg
5. магнезиев стеарат 2,0 mg
общо 160,0 mg
Получаване:
1. се стрива с 3. Тази стрита смес се добавя към смес от 2. и 4 при интензивно смесване. Тази прахообразна смес се пълни на машина за пълнене на капсули в твърди желатинови капсули 3 размер.

Claims (11)

1. Хинолинови производни с формулата 1, тц
Q формула 1 в която R, Rb R2, R3 могат да са свързани по избор с хинолиновите въглеродни атоми С2 до С8, които са еднакви или различни и независимо един от друг означават водород, линеен или разклонен Ομ8 алкил, С3.7 циклоалкил, линеен или разклонен Ομ8 алкилкарбонил, предимно ацетил, линеен или разклонен ϋμ8 алкокси, халоген, арил-Сь 8 алкокси, предимно бензилокси или фенилетилокси, нитро, амино, Μ0Η0-ϋμ4 алкиламино, ΛΗ-ϋμ4 алкиламино, Ομ8 алкоксикарбониламино, Ομβ алкоксикарбониламино^.s алкил, циано, линеен или разклонен циано-(С]-Сб)-алкил, карбокси, Ομ8 алкоксикарбонил, ϋμ4 алкил, заместен с един или няколко флуорни атоми, предимно трифлуорометил, карбокси^.8 алкил или Сь8 алкоксикарбонил^.6 алкил, С2_б алкенил, предимно алил, С2.б алкинил, предимно етинил или пропаргил, линеен или разклонен циано^.б алкил, предимно цианометил, арил, при което ариловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата халоген, линеен или разклонен Ομ8 алкил, С3.7 циклоалкил, карбокси, линеен или разклонен ϋμ8 алкоксикарбонил, предимно трет-бутоксикарбонил, с трифлуорометил, хидрокси, линеен или разклонен Ομ8 алкокси, предимно метокси или етокси, бензилокси, нитро, амино, ΜθΗθ-Ομ4 алкиламино, ΛΗ-Ομ4 • · · · • · • · • · · · алкиламино, циано, линеен или разклонен циано-См алкил, при което допълнително R и Rj или R2 и R3 могат да образуват кондензиран ароматен 6-членен пръстен с хинолиновия пръстен, при което се образува акридинов пръстен, който от своя страна може да бъде заместен с радикалите R, Ri, R2 и R3 с по-горе дадените значения при кой да е въглероден атом от пръстена;
Z означава кислород или сяра, при което радикалът, заместен при хинолиновия хетероцикъл може да бъде свързан с С-атомите С2.8 на хинолиновия пръстен;
X означава азот или C-R5, където R5 означава водород или Ci-6 алкил;
n,m означават независимо един от друг цяло число между 0 и 3, при условието, че когато η означава 0, X е CR5R6 група, в която R5 и R6 означават независимо един от друг водород или Ci_6 алкил, и че при азотния атом, съседен на C=Z-rpynaTa е заместен водороден атом или Сьб алкилова група;
R4 означава линеен или разклонен Ci_2o алкилов радикал, който може да бъде наситен или ненаситен с една до три двойни и/или тройни връзки, и който може да бъде незаместен или евентуално може да бъде заместен при един и същ или различни С атоми с един, два или няколко арил, хетероарил, халоген, циано, См алкоксикарбониламино, Сьб алкокси, амино, моно-См алкиламино или ДИ-С1.4 алкиламино; Сб14 арилов радикал, Сб-14 арил-См алкилов радикал, или С2.ю хетероарил или С2.ю хетероарил-С1.4 алкилов радикал, съдържащ един или няколко хетероатоми N, 0 и S, при което См алкиловият радикал може да бъде • · ·· незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата ϋμβ алкил, халоген или оксо (=0), и при което Сб-14 ариловият или С2.ю хетероариловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата линеен или разклонен Ci-8 алкил, С3.7 циклоалкил, халоген, циано, Съб алкоксикарбониламино, С^б алкокси, карбокси, С1_8 алкоксикарбонил, линеен или разклонен Съб алкил заместен с един или няколко флуорни атоми, предимно трифлуорометил, хидрокси, линеен или разклонен Ci_8 алкокси, предимно метокси или етокси, където съседни кислородни атоми могат също така да бъдат свързани чрез Ci_2 алкиленови групи, предимно метиленова група, бензилокси, нитро, амино, МОНО-С1.4 алкиламино, ДИ-С1.4 алкиламино, арил, който от своя страна може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата линеен или разклонен Ci_8 алкил, С3.7 циклоалкил, карбокси, линеен или разклонен Ci_8 алкоксикарбонил, с трифлуорометил, хидрокси, линеен или разклонен Ci_8 алкокси,предимно метокси или етокси бензилокси, нитро, амино, моноС1_4 алкиламино, ди-См алкиламино, циано, линеен или разклонен циано-С1_б алкил;
както и техни структурни изомери и стереоизомери, по-специално тавтомери, диастереоизомери и енантиомери и техните фармацевтично приемливи соли, по-специално киселиноприсъединителни соли
2. Хинолиново производно с формула 1 съгласно претенция 1, където R, Ri, R2, R3, X, Z, Р, Q, η и m имат значенията, дадени в претенция 1и
R4 означава линеен или разклонен Ci.2o алкилов радикал, който може да бъде наситен или ненаситен с една до три двойни и/или тройни връзки, и който може да бъде незаместен или евентуално заместен при един и същ или различни С атоми с един, два или • · · · • · • · • · · · няколко арил, хетероарил, халоген,’ См* алкокси, амино, моно- С1.4 алкиламино или ди-См алкиламино;
фенилов пръстен или нафтилов пръстен, всеки от които може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата линеен или разклонен См алкил, С3.7 циклоалкил, халоген, циано, Ci-б алкоксикарбониламино, Ci_6 алкокси, карбокси, С1_8 алкоксикарбонил, линеен или разклонен См алкил заместен с един или няколко флуорни атоми, предимно трифлуорометил, хидрокси, линеен или разклонен См алкокси, предимно метокси или етокси, бензилокси, нитро, амино, моно-См алкиламино, ди-См алкиламино, арил, който от своя страна може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата линеен или разклонен См алкил, С3.7 циклоалкил, карбокси, линеен или разклонен Ср8 алкоксикарбонил, с трифлуорометил, хидрокси, линеен или разклонен См алкокси, предимно метокси или етокси, бензилокси, нитро, амино, моно-Сьд алкиламино, ДИ-С1.4 алкиламино, циано, линеен или разклонен цианоС1-6 алкил;
2-, 4-, 5- или 6-пиримидинилов радикал, или 2-, 4-, 5- или 6пиримидинил-С1-4 алкилов радикал, където С1.4 алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата Ci_6 алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 4-, 5- или 6-пиримидиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до трикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, См алкил, халоген, нитро, амино, моно-См алкиламино, ди-См алкиламино, хидрокси, См алкокси, бензилокси, карбокси, Ci_6 алкоксикарбонил, См алкоксикарбониламино или См алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, С6-ю арил или Сб-ю арилСм алкил;
• · · · « · • · • · · · · ·
3-, 4-, 5- или 6-пиридазинилов радикал, или 3-, 4-, 5- или 6пиридазинил-С1.4 алкилов радикал, където С1.4 алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата Ci-б алкил, халоген или оксо (=0), и 3-, 4-, 5- или 6-пиридазиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до трикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, Ci_6 алкил, халоген, нитро, амино, MOHO-Ci-6 алкиламино, ди-Сц.б алкиламино, хидрокси, Ci_6 алкокси, бензилокси, карбокси, Ci-б алкоксикарбонил, Сьб алкоксикарбониламино или Сьб алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арилw С1.6 алкил;
2- , 3-, 5- или 6-пиразинилов радикал, или 2-, 3-, 5- или 6пиразинил-С1-4 алкилов радикал, където С1.4 алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата Ci_6 алкил, халоген или оксо (=0), и
2-, 3-, 5- или 6-пиразиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до трикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, Ci-β алкил, халоген, нитро, амино, моно-Сц.б алкиламино, ди-Су-б алкиламино, хидрокси, С^б алкокси, бензилокси, карбокси, Сьб алкоксикарбонил, Ci_6 алкокси-карбониламино или Сфв алкил, които е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арил-Съб алкил;
3- , 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-цинолинилов радикал, или 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-цинолинил-С1.4 алкилов радикал, където С1.4 алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата Cj_6 алкил, халоген или оксо (=0), и 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-цинолиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до петкратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, Срб алкил, халоген, нитро, амино, MOHO-Ci-6 алкиламино, ди-Сьб алкиламино, хидрокси, Сц.б • · 4 · · 4 : :.: :3o: .: : ·.
·. ·..· *..· .:.
алкокси, бензилокси, карбокси, Ci_6 алкоксикарбонил, С3.б алкоксикарбониламино или С1_б алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арилС1-6 алкил
2-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-хиназолинилов, или 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8хиназолинил-С1_4 алкилов радикал, където С1.4 алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, СЬб алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-хиназолиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до петкратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, Ci-б алкил, халоген, нитро, амино, moho-Ci_6 алкиламино, ди-С^б алкиламино, хидрокси, Ci.6 алкокси, бензилокси, карбокси, С3.6 алкоксикарбонил, Ci-б алкокси-карбониламино или Ci_6 алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арил-Сьб алкил
2-, 3-, 5-, 6-, 7-, или 8-хиноксалинилов радикал, или 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, или 8-хиноксалинил-С1_4 алкилов радикал, където Ομ4 алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата Сьв алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, или 8-хиноксалиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до петкратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, Ομ6 алкил, халоген, нитро, амино, MOHO-Ci-6 алкиламино, ди-С^б алкиламино, хидрокси, Срб алкокси, бензилокси, карбокси, Ομ6 алкоксикарбонил, Ομό алкоксикарбониламино или Ομ6 алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, С6-ю арил или С6-ю арилϋμβ алкил
1-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-фталазинилов радикал, или 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-фталазинил^.4 алкилов радикал, където ϋμ4 алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен • · ♦ · · · • · с еднакви или различни заместители от групата ϋμ6 алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, или 8-фталазиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до петкратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, Ci_6 алкил, халоген, нитро, амино, moho-Ci-6 алкиламино, ди-Сх.б алкиламино, хидрокси, Cx.6 алкокси, бензилокси, карбокси, Ci-б алкоксикарбонил, С^б алкоксикарбониламино или С1-6 алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арилС1-6 алкил;
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолилов радикал, или 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7 ,, или 8-ХИН0ЛИЛ-С1.4 алкилов радикал, където См алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата Ci-б алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- до шесткратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, Сьв алкил, предимно метил, особено 2-метил, халоген, нитро, амино, моно-Сьб алкиламино, ди-См алкиламино, хидрокси, См алкокси, бензилокси, карбокси, См алкоксикарбонил, Срв алкоксикарбониламино или См алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арил-См алкил
1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолилов радикал, или 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-ИЗОХИНОЛИЛ-С1.4 алкилов радикал, където Сх.4 алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата См алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- до шесткратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, См алкил, халоген, нитро, амино, моно-Срб алкиламино, ди-С^б алкиламино, хидрокси, См алкокси, бензилокси, карбокси, См алкоксикарбонил, Cx.6 алкоксикарбониламино или Ci-б алкил, който е моно- или многократно заместен е флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арилС1-6 алкил;
2-, 6-, 8- или 9-[9Н]-пуринилов, или 2-, 6-, 8- или 9-[9Н]-пуринилCi-4 алкилов радикал, където См алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата См алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 6-, 8- или 9-[9Н]-пуриниловият пръстен може да бъде незаместен или моно- до трикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, См алкил, халоген, нитро, амино, моно-См алкиламино, ди-См алкиламино, хидрокси, С]_в алкокси, бензилокси, карбокси, См алкоксикарбонил, См алкокси-карбониламино или См алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арил-Срв алкил;
2-, 6-, 7- или 8-[7Н]-пуринилов, или 2-, 6-, 7- или 8-[7Н]-пуринилCi-4 алкилов радикал, където Ci_4 алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата Ci_6 алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 6-, 7- или 8-[7Н]-пуриниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до трикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, или Ci_6 алкил, халоген, нитро, амино, моно-С1_б алкиламино, ди-Сх-б алкиламино, хидрокси, См алкокси, бензилокси, карбокси, Ci.6 алкоксикарбонил, См алкокси-карбониламино или Cj.6 алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арил-С1.6 алкил;
1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинилов радикал, или 1-, 2-, 3, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинил-С1-4 алкилов радикал, при което См алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата См алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9акридиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до осемкратно заместен с еднакви или различни заместители от групата • ··· ·· ·· е ·<···>
• · · ····«· *
·.: :зз: .: :·.
···· ·· ·....
·· ·· ·· ··· ·· ·· водород, Ci-б алкил, халоген, нитро, амино, моно-С1.6 алкиламино, диCi-6 алкиламино, хидрокси, Ci-б алкокси, бензилокси, карбокси, Ci_6 алкоксикарбонил, Ci-б алкоксикарбониламино или Ομ6 алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арил-Сьб алкил;
1- , 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-фенантридинилов радикал, или 1-,
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-фенантридинил-С].б алкилов радикал, където Ci-б алкиловият радикал може да бъде незаместен или моноили многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, Съб алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6, 7-, 8- или 9-фенантридиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до осемкратно заместен с еднакви или различни заместители от групата Съб алкил, халоген, нитро, амино, моно-С1.6 алкиламино, диС1-6 алкиламино, хидрокси, Ci_6 алкокси, (Сб-Сю)-арил-(С1-Сб)-алкокси, предимно бензилокси, карбокси, Ci_6 алкоксикарбонил, Ci_6 алкоксикарбониламино или Ci-б алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арилС1-6 алкил;
2- , 3-, 4-, 5- или 6-пиридилов радикал, при което 2-, 3-, 4-, 5- или 6-пиридиловият радикал може да бъде незаместен или моно- до четирикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, Ci-б алкил, халоген, нитро, амино, моно-С1.6 алкиламино, диС1-6 алкиламино, хидрокси, Ci-б алкокси, бензилокси, карбокси, Ci_6 алкоксикарбонил, Съб алкоксикарбониламино или Ci-б алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арил-Съб алкил;
2-, 3-, 4-, 5- или 6-пиридинил-С1.б алкилов радикал, където Съб алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата Ci-б алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 3-, 4-, 5- или 6-пиридиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- до четирикратно заместен • · · · • · • · · · ··· ·»34 ··· ···· ·· · ···· ·· ·· ·· ··· ·· ·· с еднакви или различни заместители от групата водород, Ci_6 алкил, халоген, нитро, амино, моно-С1.6 алкиламино, ди-С^б алкиламино, хидрокси, Сьб алкокси, бензилокси, карбокси, Ci_6 алкоксикарбонил, Сьб алкоксикарбониламино или Ci_6 алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арил-Сгб алкил;
2-, 3-, 4- или 5-тиенилов радикал, или 2-, 3-, 4- или 5-тиенил- Сфб алкилов радикал, където Ομβ алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата ϋμ6 алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 3-, 4- или 5-тиениловият радикал може да бъде незаместен или моно- до трикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, ϋμό алкил, халоген, нитро, амино, моно-Сьб алкиламино, ди-С^б алкиламино, хидрокси, С^б алкокси, бензилокси, карбокси, Сьб алкоксикарбонил, Сьб алкоксикарбониламино или Сьб алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арил-С^б алкил;
2- , 4-, или 5-тиазолилов радикал, или 2-, 4-, или 5-тиазолил Сфб алкилов радикал, където Ci.6 алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата Сьб алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 4-, или 5-тиазолиловият радикал може да бъде незаместен или моноили двукратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, Сьб алкил, халоген, нитро, амино, моно-Сьб алкиламино, ди-Сфв алкиламино, хидрокси, Ci_6 алкокси, бензилокси, карбокси, Сьб алкоксикарбонил, ϋμ6 алкоксикарбониламино или СЬ6 алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арил-Сьб алкил;
3- , 4-, или 5-изотиазолилов радикал, или 3-, 4-, или 5изотиазол ηπ-Ομό алкилов радикал, където ϋμ6 алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с • · • · • · · · · · ···· ··· ···! ·· ·· ·· ··· ·· ..
еднакви или различни заместители от групата Сх_б алкил, халоген или оксо (=0), и 3-, 4-, или 5-изотиазолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или двукратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, С].6 алкил, халоген, нитро, амино, моно-Сьб алкиламино, ди-Сх.б алкиламино, хидрокси, Сх_б алкокси, бензилокси, карбокси, Сх.б алкоксикарбонил, Сх.б алкоксикарбониламино или Сх.б алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арилСЬб алкил;
2-, 4-, 5-, 6-, или 7-бензотиазолилов радикал, или 2-, 4-, 5-, 6-, или 7-бензотиазолил-С1.б алкилов радикал, където Сх.б алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата Срб алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 4-, 5-, 6-, или 7-бензотиазолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- до четирикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, Сх.б алкил, халоген, нитро, амино, моно-Сьб алкиламино, ди-См алкиламино, хидрокси, Сх.б алкокси, бензилокси, карбокси, Ci_6 алкоксикарбонил, Сх.б алкоксикарбониламино или Сх-б алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арилСьб алкил;
1-, 2-, 4-, или 5-имидазолилов радикал, или 1-, 2-, 4-, или 5имидазолил-Сьб алкилов радикал, където Сх.б алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата Сх.б алкил, халоген или оксо (=0), и Г, 2-, 4-, или 5-имидазолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- до трикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, Οχ.6 алкил, халоген, нитро, амино, моно-Сх-б алкиламино, ди-Сх.б алкиламино, хидрокси, Сх_6 алкокси, бензилокси, карбокси, Сх-б алкоксикарбонил, Сх.б алкоксикарбониламино или Сх.б • · · · · · • 4 ···· • · · · ·· ··· · · ·· алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арил-Сьб алкил;
1-, 3-, 4-, или 5-пиразолилов радикал, или 1-, 3-, 4- или 5пиразолил-Сьб алкилов радикал, където Сцб алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата Ci_6 алкил, халоген или оксо (=0), и
1-, 3-, 4- или 5-пиразолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- до трикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, Сцб алкил, халоген, нитро, амино, моно-Сф.б алкиламино, ди-Съб алкиламино, хидрокси, Съв алкокси, бензилокси, карбокси, Сьб алкоксикарбонил, Ci-б алкоксикарбониламино или Сф.б алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арил-Сф.б алкил;
1-, 2-, 3-, 4-, или 5-пиролилов радикал, или 1-, 2-, 3-, 4-, или 5пиролил-С1_б алкилов радикал, където Сф.б алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата Сф.б алкил, халоген или оксо (=0), и
1-, 2-, 3-, 4- или 5-пиролиловият радикал може да бъде незаместен или моно- до четирикратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, Ci_6 алкил, халоген, нитро, амино, моно-Сьб алкиламино, ди-Сьб алкиламино, хидрокси, Сф-б алкокси, бензилокси, карбокси, Ci-6 алкоксикарбонил, Ci_6 алкокси-карбониламино или Сф-б алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арил-Съв алкил;
1-, 3-, или 5-[1.2.4]-триазолилов радикал, или 1-, 3-, или 5-[1.2.4]триазолил-Срб алкилов радикал, където С^б алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, Съб алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, 3-, или 5-[1.2.4]-триазолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или двукратно заместен с еднакви или различни заместители от групата Съб алкил, халоген, нитро, амино, моно-Сх-б алкиламино, ди-Сх.б алкиламино, хидрокси, Сх_6 алкокси, бензилокси, карбокси, Сх-6 алкоксикарбонил, Сх.б алкокси-карбониламино или Сх.б алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-χο арил или Сб-χο арил-Сх.б алкил;
1-, 4-, или 5-[1.2.3]-триазолилов радикал, или 1-, 4-, или 5-[1.2.3]триазолил-Сх-б алкилов радикал, където Сх.б алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата Сх.б алкил, халоген или оксо (=0), и
1-, 4-, или 5-[1.2.3]-триазолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или двукратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, Сх-6 алкил, халоген, нитро, амино, моно-Сх.б алкиламино, ди-Сх.б алкиламино, хидрокси, Сх.б алкокси, бензилокси, карбокси, Сх.б алкоксикарбонил, Сх.б алкоксикарбониламино или Сх.б алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-χο арил или Сб-χο арил-Сх-б алкил;
1- или 5-[1Н]-тетразолилов радикал, или 1-, или 5-[1Н]тетразолил-Сх.б алкилов радикал, където Сх.б алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата Сх.б алкил, халоген или оксо (=0), и
1- , или 5-[1Н]-тетразолиловият радикал може да бъде незаместен или заместен с водород, Сх.б алкил, халоген, нитро, амино, моно-Сх.б алкиламино, ди-Сх.б алкиламино, хидрокси, Сх.б алкокси, бензилокси, карбокси, Сх.б алкоксикарбонил, Сх.б алкокси-карбониламино или Сх.б алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-χο арил или C6-io арил-Сх.б алкил;
2- или 5-[2Н]-тетразолилов радикал, или 2- или 5-[2Н]тетразолил-Сх.б алкилов радикал, където Сх.б алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата Сх.б алкил, халоген или оксо (=0), и
2- или 5-[2Н]-тетразолиловият радикал може да бъде незаместен или заместен с водород, или С3.б алкил, халоген, нитро, амино, моно-Сх.6 • * · · »· алкиламино, ди-С1.б алкиламино, хидрокси, Сх.б алкокси, бензилокси, карбокси, С1-6 алкоксикарбонил, Ci.6 алкоксикарбониламино или Сх.б алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или С6-ю арил-Сх_6 алкил;
2-, 4-, или 6-[1.3.5]-триазинилов радикал, или 2-, 4-, или 6-(1.3.5]триазинил-Ci- 6 алкилов радикал, където Съв алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, Сх.б алкил, халоген или оксо (=0), и 2-, 4-, или 6-[1.3.5]-триазиниловият радикал може да бъде незаместен или моно- или двукратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, ϋχ.6 алкил, халоген, нитро, амино, MOHO-Ci.6 алкиламино, ди-Сх-б алкиламино, хидрокси, Срб алкокси, бензилокси, карбокси, Сх.б алкоксикарбонил, Сх.6 алкоксикарбониламино или Ci.6 алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арилС1-6 алкил;
2- , 4-, или 5-оксазолилов радикал, или 2-, 4-, или 5-оксазолил-Сх-б алкилов радикал, където Сх.б алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата Сх.6 алкил, халоген или оксо (=0), и
2-, 4-, или 5-оксазолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или двукратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, Срб алкил, халоген, нитро, амино, моно-Сх-б алкиламино, ди-Сх-б алкиламино, хидрокси, Сх_б алкокси, бензилокси, карбокси, Cj.6 алкоксикарбонил, Сх.б алкокси-карбониламино или Сх.б алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, С6-хо арил или Сб-ю арил-Сх.6 алкил;
3- , 4-, или 5-изоксазолилов радикал, или 3-, 4-, или 5изоксазолил-Сх.б алкилов радикал, където Сх.б алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата Οχ.6 алкил, халоген или • · ·· ·· оксо (=0), и 3-,
4-, ·· ·· ·· ··· ·· ·· или 5-изоксазолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или двукратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, См алкил, халоген, нитро, амино, моно-С1.б алкиламино, ди-С^б алкиламино, хидрокси, См алкокси, бензилокси, карбокси, См алкоксикарбонил, См алкоксикарбониламино или См алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арилС1-6 алкил;
1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолилов радикал, или 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил-См алкилов радикал, където См алкиловият радикал може да бъде незаместен или моно- или многократно заместен с еднакви или различни заместители от групата См алкил, халоген или оксо (=0), и 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолиловият радикал може да бъде незаместен или моно- до шесткратно заместен с еднакви или различни заместители от групата водород, См алкил, халоген, нитро, амино, моно-См алкиламино, ди-См алкиламино, хидрокси, См алкокси, бензилокси, карбокси, Ci_6 алкоксикарбонил, Ci_6 алкоксикарбониламино или См алкил, който е моно- или многократно заместен с флуор, предимно трифлуорометил, Сб-ю арил или Сб-ю арилСм алкил.
3. Хинолинови производни съгласно претенция 1 или 2, където R, Ri, R2, R3, X, Z, Р, Q, η и m имат по-горе дадените значения, и R4 означава фенил, който е незаместен или заместен с една до пет еднакви или различни См алкокси групи, където съседни кислородни атоми могат да бъдат свързани също така и чрез См алкиленови групи.
4. Хинолинови производни съгласно една от претенциите 1 до 3, където R, Ri, R2, R3, X, Z, Р, Q, η и m имат по-горе дадените значения и R4 означава 3,5-диметоксифенил.
5. Хинолинови производни съгласно една от предходните претенции, където R4 има по-горе дадените значения, R, Rb R2, R3 означават поотделно водород, Z означава кислороден атом, X означава азотен атом, Р и Q означават поотделно два водородни атома (т.е. СН2-), m е нула, и η означава 2.
6. Хинолиново производно съгласно една от претенциите 1 до 5, където R, Ri, R2, R3 означават поотделно водороден атом, Z означава кислороден атом, X означава азотен атом, Р и Q означават поотделно два водородни атома (т.е.-СН2-), m е нула, η означава 2, и R4 означава
3,5-диметоксифенилов радикал.
7. Хинолинови производни съгласно една от претенциите 1 до 6 за използване като лекарствено средство.
8. Използване на хинолинови производни съгласно една от претенциите от 1 до 6 за получаване на лекарствено средство за лечение на тумори при бозайници.
9. Метод за получаване на хинолинови производни съгласно една от претенциите 1 до 6, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на хинолинкарбоксилна киселина с общата формула (2) формула 2 в която R, Rl, R2, R3 имат по-горе дадените значения, Ζ означава кислороден или серен атом, и Υ означава отцепваща се група като халоген, хидрокси, Ci_6 алкокси, предимно метокси и етокси, -О-тозил, -О-мезил, или имидазолил, с амин с формула (3) формула 3 в която R4, X, Р, Q, m и η имат по-горе дадените значения, евентуално при използване на разредители и помощни вещества, при което се получават желаните хинолинови производни.
10. Използване на най-малко едно хинолиново производно съгласно една от претенциите 1 до 6 в доза ефективна за лечение на тумори при бозайници.
11. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че включва като активно вещество най-малко едно хинолиново производно съгласно една от претенциите 1 до 6, евентуално заедно с обичайни фармацевтично поносими помощни и допълнителни средства и носители.
BG107508A 2000-07-21 2003-01-30 Нови хетероарилови производни и тяхното използване като лекарствени средства BG107508A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10035928A DE10035928A1 (de) 2000-07-21 2000-07-21 Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2001/008261 WO2002008192A1 (de) 2000-07-21 2001-07-18 Neue heteroaryl-derivate und deren verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107508A true BG107508A (bg) 2003-09-30

Family

ID=7649980

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107508A BG107508A (bg) 2000-07-21 2003-01-30 Нови хетероарилови производни и тяхното използване като лекарствени средства

Country Status (23)

Country Link
US (5) US6890926B2 (bg)
EP (1) EP1305290A1 (bg)
JP (1) JP2004504381A (bg)
KR (1) KR20030022287A (bg)
CN (1) CN1443171A (bg)
AR (1) AR033678A1 (bg)
AU (2) AU2001279757B2 (bg)
BG (1) BG107508A (bg)
BR (1) BR0112589A (bg)
CA (1) CA2353369A1 (bg)
CZ (1) CZ2003415A3 (bg)
DE (1) DE10035928A1 (bg)
HU (1) HUP0300838A2 (bg)
IL (1) IL153361A0 (bg)
MX (1) MXPA02012565A (bg)
NO (1) NO20030298D0 (bg)
NZ (1) NZ524154A (bg)
PL (1) PL358788A1 (bg)
RU (1) RU2265602C2 (bg)
SK (1) SK1842003A3 (bg)
TW (1) TWI228505B (bg)
WO (1) WO2002008192A1 (bg)
ZA (1) ZA200210180B (bg)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA04012959A (es) * 2002-06-29 2005-05-16 Zentaris Gmbh Arilcarbonilpiperacinas y heteroarilcarbonilpiperacinas y su uso para tratamiento de enfermedades de tumor benigno y maligno.
CN1668604A (zh) * 2002-07-17 2005-09-14 赞塔里斯有限公司 新颖的蒽衍生物及其作为药物的用途
EP1590329A1 (fr) * 2003-01-28 2005-11-02 Aventis Pharma S.A. Produits n-aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation
PE20050226A1 (es) * 2003-06-04 2005-05-18 Aventis Pharma Sa Productos aril-heteroaromaticos y composiciones que los contienen
FR2855825B1 (fr) * 2003-06-04 2008-08-22 Aventis Pharma Sa Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation
EP1706392A2 (en) * 2004-01-08 2006-10-04 Syngenta Participations AG Pesticidal heterocyclic dihaloallyl compounds
DE102004003428A1 (de) * 2004-01-23 2005-08-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue langwirksame Beta-2-Agonisten, und deren Verwendung als Arzneimittel
FR2871157A1 (fr) * 2004-06-04 2005-12-09 Aventis Pharma Sa Produits biaryl aromatiques, compositions les contenant et utilisation
CN1830964B (zh) * 2005-03-11 2011-06-15 中国科学院上海药物研究所 4-取代苯氨基-3-硝基喹啉类化合物及其制备方法和用途
CA2678577A1 (en) * 2007-02-26 2008-09-04 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea and carbamate inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5451611B2 (ja) * 2007-07-26 2014-03-26 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１のサイクリックインヒビター
AR069207A1 (es) * 2007-11-07 2010-01-06 Vitae Pharmaceuticals Inc Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1
US8440658B2 (en) 2007-12-11 2013-05-14 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
TW200934490A (en) * 2008-01-07 2009-08-16 Vitae Pharmaceuticals Inc Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2712500A1 (en) * 2008-01-24 2009-07-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic carbazate and semicarbazide inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2252598A2 (en) * 2008-02-11 2010-11-24 Vitae Pharmaceuticals, Inc. 1,3-oxazepan-2-one and 1,3-diazepan-2-one inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5730021B2 (ja) * 2008-02-15 2015-06-03 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤としてのシクロアルキルラクタム誘導体
JP5538356B2 (ja) * 2008-03-18 2014-07-02 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤
JP5538365B2 (ja) 2008-05-01 2014-07-02 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状阻害剤
EP2291371B1 (en) 2008-05-01 2015-06-10 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2300461B1 (en) * 2008-05-01 2013-04-17 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5451752B2 (ja) * 2008-05-01 2014-03-26 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状インヒビター
WO2010127237A2 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2010010157A2 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh INHIBITORS OF 11beta-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
EP2687525B1 (en) 2008-07-25 2015-09-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclic inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5679997B2 (ja) 2009-02-04 2015-03-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状阻害剤
TW201039034A (en) * 2009-04-27 2010-11-01 Chunghwa Picture Tubes Ltd Pixel structure and the method of forming the same
MA33216B1 (fr) 2009-04-30 2012-04-02 Boehringer Ingelheim Int Inhibiteurs cycliques de la 11béta-hydroxysteroïde déshydrogénase 1
US8927539B2 (en) 2009-06-11 2015-01-06 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3-oxazinan-2-one structure
US8883778B2 (en) 2009-07-01 2014-11-11 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5860042B2 (ja) 2010-06-16 2016-02-16 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 置換５、６及び７員複素環、そのような化合物を含有する医薬及びそれらの使用
EP2585444B1 (en) 2010-06-25 2014-10-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Azaspirohexanones as inhibitors of 11-beta-hsd1 for the treatment of metabolic disorders
CA2813671A1 (en) 2010-11-02 2012-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders
WO2018033918A1 (en) * 2016-08-18 2018-02-22 Vidac Pharma Ltd. Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions and methods of use thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4656174A (en) * 1982-07-24 1987-04-07 Pfizer Inc. Quinoline therapeutic agents
FR2538388B1 (fr) 1982-12-24 1985-06-21 Pharmuka Lab Nouveaux derives de naphtalene- ou azanaphtalenecarboxamide, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicaments
EP0318235A3 (en) * 1987-11-25 1991-05-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Paf antagonist, 1,4-disubstituted piperazine compounds and production thereof
AU646519B2 (en) 1990-10-10 1994-02-24 Schering Corporation Pyridine and pyridine N-oxide derivatives of diaryl methyl piperidines or piperazines, and compositions and methods of use thereof
JPH09500109A (ja) * 1993-06-18 1997-01-07 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼの阻害剤
WO1997044036A1 (en) * 1996-05-20 1997-11-27 Darwin Discovery Limited Quinoline carboxamides as tnf inhibitors and as pde-iv inhibitors
WO1997044329A1 (en) 1996-05-20 1997-11-27 Teijin Limited Diarylalkyl cyclic diamine derivatives as chemokine receptor antagonists
PL325341A1 (en) * 1996-06-29 1998-07-20 Samjin Pharmaceutical Co Derivatives od piperazine and method of obtaining them
US5861395A (en) 1996-09-13 1999-01-19 Schering Corporation Compounds useful for inhibition of farnesyl proteins transferase
FR2753706B1 (fr) 1996-09-20 1998-10-30 Nouvelles amines cycliques n-substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0957100B1 (en) * 1997-07-07 2004-10-27 Kowa Co., Ltd. Diamine derivatives and pharmaceutical containing the same
DE19743435A1 (de) 1997-10-01 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
CN1261098C (zh) * 1998-08-28 2006-06-28 西奥斯股份有限公司 p38－α激酶的抑制剂
AU3248600A (en) 1999-03-03 2000-09-21 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferases
DE10035927A1 (de) * 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
US6610274B1 (en) * 2000-12-22 2003-08-26 Wallace J. Gardner Anti-inflammatory composition comprising tetracycline

Also Published As

Publication number Publication date
AU2001279757B2 (en) 2005-05-26
MXPA02012565A (es) 2003-09-22
CN1443171A (zh) 2003-09-17
NO20030298L (no) 2003-01-20
RU2265602C2 (ru) 2005-12-10
US6890926B2 (en) 2005-05-10
ZA200210180B (en) 2003-02-12
US6936615B2 (en) 2005-08-30
AU7975701A (en) 2002-02-05
NO20030298D0 (no) 2003-01-20
US20040132747A1 (en) 2004-07-08
HUP0300838A2 (hu) 2003-07-28
DE10035928A1 (de) 2002-03-07
CA2353369A1 (en) 2002-01-21
US7056912B2 (en) 2006-06-06
NZ524154A (en) 2005-02-25
US20050176744A1 (en) 2005-08-11
IL153361A0 (en) 2003-07-06
JP2004504381A (ja) 2004-02-12
BR0112589A (pt) 2003-05-20
EP1305290A1 (de) 2003-05-02
CZ2003415A3 (cs) 2004-05-12
WO2002008192A1 (de) 2002-01-31
AR033678A1 (es) 2004-01-07
US20020103214A1 (en) 2002-08-01
US7026310B2 (en) 2006-04-11
PL358788A1 (en) 2004-08-23
US20050245523A1 (en) 2005-11-03
KR20030022287A (ko) 2003-03-15
SK1842003A3 (en) 2004-10-05
US20040097530A1 (en) 2004-05-20
TWI228505B (en) 2005-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107508A (bg) Нови хетероарилови производни и тяхното използване като лекарствени средства
BG107507A (bg) Акридинови производни и тяхното използване като лекарствени средства
BG107506A (bg) Нови хетероарилови производни и тяхното използване като лекарствени средства
US7989453B2 (en) Indole derivatives and their use as medicament
CN113527195B (zh) 一类5-芳基烟酰胺类lsd1/hdac双靶点抑制剂、其制备方法及应用
US20040110756A1 (en) New anthracene derivatives and their use as pharmaceutical preparations