SK1842003A3 - Novel heteroaryl derivatives and the use thereof as pharmaceuticals - Google Patents
Novel heteroaryl derivatives and the use thereof as pharmaceuticals Download PDFInfo
- Publication number
- SK1842003A3 SK1842003A3 SK1842003A SK1842003A SK1842003A3 SK 1842003 A3 SK1842003 A3 SK 1842003A3 SK 1842003 A SK1842003 A SK 1842003A SK 1842003 A SK1842003 A SK 1842003A SK 1842003 A3 SK1842003 A3 SK 1842003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- radical
- substituted
- alkylamino
- unsubstituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových heteroarylových derivátov so všeobecným vzorcom 1, ich výroby a použitia ako liečivá, predovšetkým na liečenie nádorov.
Podstata vynálezu
Podľa jedného aspektu vynálezu sa pripravili nové chinolínové deriváty so všeobecným vzorcom 1
R, Ri, R2, R3 môžu byť naviazané ľubovoľne na C2 až Cg atómy uhlíka chinolínu, sú rovnaké alebo rozdielne a nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, priamy alebo rozvetvený (Ci-Cg)alkyl, (C3-C7)cykloalkyl, priamy alebo rozvetvený (Ci-Cg)alkylkarbonyl, s výhodou acetyl, priamu alebo rozvetvenú (Ci-Cg)alkoxyskupinu, atóm halogénu, aryl(CjC8)alkoxyskupinu, s výhodou benzyloxy alebo fenyletoxyskupinu, nitro, amino, mono(C 1-C4)alkylaminoskupinu, di(Ci-C4)alkylaminoskupinu, (Cj-Cgjalkoxykarbonyl2 aminoskupinu, (CI-C6)alkoxykarbonylamino(C1-C8)alkyl, kyano, priamy alebo rozvetvený kyano(CrC6)aIkyl, karboxy, (Cr C8)alkoxykarbonyl, (C]-C4)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetylskupinu, karboxy(C!-Cg)alkyl alebo (C1-Cg)alkoxykarbonyl(Ci-C6)alkyl, (C2-C6)alkenyl, s výhodou allyl, (C2-C6)alkinyl, s výhodou etinyl alebo propargyl, priamy alebo rozvetvený kyano(C!Có)alkyl, s výhodou kyanometyl, aryl, kde arylový zvyšok je nesubstituovaný alebo môže byť substituovaný jednou alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm halogénu, priamy alebo rozvetvený (Ci-Cg)alkyl, '(C3C7)cykloalkyl, karboxy, priamy alebo rozvetvený (CiC8)alkoxykarbonyl, s výhodou terc-butoxykarbonyl, trifluórmetyl, hydroxy, priamy alebo rozvetvený (C]-C8)alkoxyl, s výhodou metoxy alebo etoxy, benzyloxy, nitro, amino, mono(C]-C4)alkylamino, di(Ci-C4)alkylamino, kyano, priamy alebo rozvetvený kyano(Ci-C6)alkyl, pričom dodatočne R a R! alebo R2 a R3 môžu tvoriť kondenzovaný aromatický šesťčlenný kruh s chinolínovým kruhom za vzniku akridínového kruhu, ktorý môže byť opäť substituovaný zvyškami R, Rj, R2 a R3 na ľubovoľnom atóme uhlíka kruhového systému, pričom zvyšky R, R], R2 a R3 majú vyššie uvedený význam;
Zje atóm kyslíka alebo síry, kde chinolínový heterocyklus je substituovaný zvyškom ktorý môže byť naviazaný ku štruktúre chinolínového kruhu na uhlíka 2 až 8;
P, Q nezávisle od seba znamenajú kyslík alebo každý dva atómy vodíka (teda -CH2~);
X je atóm dusíka alebo C-R5, kde R5 znamená vodík alebo (C]-C6)alkyl n, m nezávisle od seba znamenajú celé číslo v rozmedzí 0 až 3, s tým, že keď n = 0, X znamená skupinu CR5R6, kde R5 a R6 nezávisle od seba sú atóm vodíka alebo (Ci-C6)alkyl, a dusíkový atóm susediaci s C=Z-skupinou je substituovaný atómom vodíka alebo skupinou (Ci-C6)alkyl,
R4 je priamy alebo rozvetvený (C1-C20)alkylový zvyšok, ktorý je nasýtený alebo môže byť nenasýtený s jednou až tromi dvojitými a/alebo trojitými väzbami a ktorý je nesubstituovaný alebo môže byť substituovaný ľubovoľne na rovnakom alebo rôznom atóme uhlíka jednou, dvomi alebo viacerými skupinami zvolenými zo súboru zahŕňajúceho aryl, heteroaryl, atóm halogénu, kyano, (Cj-Cgjalkoxykarbonylamino, (Ci-C6)alkoxy, amino, mono(Ci-C4)alkylamino alebo di(C1-C4)alkylamino; (C6CI4)arylový zvyšok, (C6-Ci4)aryl(Ci-C4)alkylový zvyšok alebo (C2-CI0)heteroarylový zvyšok alebo (C2-C10)heteroaryl(CiC4)alkylový zvyšok, kde heteroarylové skupiny obsahujú jeden alebo viaceré heteroatómy zvolené zo skupiny atóm dusíka, atóm síry alebo atóm kyslíka, a kde (Ci-C4)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jednou alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi skupinami (Ci-C6)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a (C6-Ci4)arylový zvyšok alebo (C2-C10)heteroarylový zvyšok nesubstituovaný alebo môže byť substituovaný jednou alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi skupinami ako priamy alebo rozvetvený (Cj-C8)alkyl, (C3-C7)cykloalkyl, halogén, kyano, (C ľCéjalkoxykarbonylamino, (Ci-C6)alkoxy, karboxy, (Cr
C8)alkoxykarbonyl, priamy alebo rozvetvený (Ci-C6)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, hydroxy, priamy alebo rozvetvený (CjC8)alkoxy, s výhodou metoxy alebo etoxy, kde susedné kyslíkové atómy môžu byť spojené taktiež (Cj-Cjjalkylénovou skupinou, s výhodou metylénovou skupinou, benzyloxy, nitro, amino, mono(C]-C4)alkylamino, di(Ci-C4)alkylamino, aryl, ktorý je nesubstituovaný alebo zo svojej strany substituovaný jednou alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi skupinami ako (Ci-Cg)alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, (C3C7)cykloalkyl, karboxy, (Ci-C8)alkoxykarbonyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, trifluórmetyl, hydroxy, (Ci-C8)alkoxy s priamym alebo rozvetveným reťazcom, s výhodou metoxy alebo etoxy, benzyloxy, nitro, amino, mono(Ci-C4)alkylamino, di(Ci-C4)alkylamino, kyano, kyano(C!-C6)alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
ako aj jeho štruktúrne izoméry a steroeoizoméry, predovšetkým tautoméry, diastereoméry a enantioméry, a jeho farmaceutický prijateľné soli, predovšetkým adičné soli s kyselinami.
Tak je možné napríklad zlúčeniny podľa vynálezu so všeobecným vzorcom (1), ktoré majú jedno alebo viacero chirálnych centier a ktoré vystupujú ako racemáty, deliť známymi metódami na ich optické izoméry, teda enantioméry alebo diastereoméry. Delenie je možné uskutočňovať stĺpcovým delením na chirálnych pásoch alebo kryštalizáciou z opticky aktívneho roztoku alebo s použitím opticky aktívnej kyseliny alebo bázy alebo derivatizáciou s opticky aktívnym činidlom, ako napríklad s opticky aktívnym alkoholom a následným odštiepením zvyšku.
Ďalej je možné chinolínové deriváty so všeobecným vzorcom (1) podľa vynálezu meniť na ich soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, predovšetkým na farmaceutické použitia na ich fyziologicky prijateľné soli. Ako kyseliny prichádzajú do úvahy napríklad kyselina solná, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina fumarová, kyselina jantárová, kyselina mliečna, kyselina citrónová, kyselina octová, kyselina vínna, kyselina jablčná, kyselina embónová, kyselina malónová, kyselina trifluóroctová alebo kyselina maleínová.
Okrem toho sa dajú zmeniť podľa vynálezu zlúčeniny so všeobecným vzorcom (1), ak tieto obsahujú dostatočne kyslé skupiny ako karboxylovú skupinu, na požadované soli s anorganickými alebo organickými bázami, predovšetkým na farmaceutické použitia na ich fyziologicky prijateľné soli. Ako bázy prichádzajú do úvahy napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, lyzín, cyklohexylamín, atanolamín, dietanolamín a trietanolamín.
Podľa výhodnej formy uskutočnenia sa pripravia chinolínové deriváty so všeobecným vzorcom (1), v ktorom R, R1; R2> R3, X, Z, P, Q, n a m majú vyššie uvedený význam a
R4 znamená priamy alebo rozvetvený (Ci-C20)alkylový zvyšok, ktorý je nasýtený alebo môže byť nenasýtený s jednou až tromi dvojitými a/alebo trojitými väzbami a ktorý je nesubstituovaný alebo môže byť substituovaný ľubovoľne na rovnakom alebo rôznom atóme uhlíka jednou, dvomi alebo viacerými skupinami zvolenými zo súboru zahŕňajúceho aryl, heteroaryl, atóm halogénu, (C]-C6)alkoxy, amino, mono(Cr C4)alkylamino alebo di(C!-C4)alkylamino;
fenylový alebo naftylový zvyšok, ktoré sú nesubstituované alebo môžu byť raz alebo viac substituované rovnakými alebo rôznymi skupinami ako (C]-C8)alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, (C3-C7)cykloalkyl, halogén, karboxy, (C]-Cg)alkoxykarbonyl, (Ci-C6)alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, hydroxy, (CjCg)alkoxy s priamym alebo rozvetveným reťazcom, s výhodou metoxy alebo etoxy, kde susedné atómy kyslíka môžu byť spojené (Ci-C2)alkylénovou skupinou, s výhodou metylénovou skupinou, benzyloxy, nitro, amino, rnono(C1-C4)alkylamino, di(C]-C4)alkylamino, aryl, ktorý je nesubstituovaný alebo zo svojej strany substituovaný jednou alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi skupinami ako (Ci-Cg)alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, (C3-C7)cykloalkyl, karboxy, (CiC8)alkoxykarbonyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, trifluórmetyl, hydroxy, (C(-C8)alkoxy s priamym alebo rozvetveným reťazcom, s výhodou metoxy alebo etoxy, benzyloxy, nitro, amino, mono(Ci-C4)alkylamino, di(Cr C4)alkylamino, kyano, kyano(Ci-C6)alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
2-,4-,5- alebo 6-pyrimidinylový zvyšok alebo 2-,4-,5alebo 6-pyrimidinyl(C]-C4)alkylový zvyšok, kde (Cr C4)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (CiC6)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
2-,4-,5- alebo 6-pyrimidinylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz až trikrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (Ci-C6)alkyl, halogén, nitro, amino, mono(C i-C6)alkylamino, di(CiC6)alkylamino, hydroxy, (Ci-C6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (C]-C6)alkoxykarbonyl, (C1-C6)alkoxykarbonylamino alebo (Cr C6)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-Ci0)aryl alebo (C6-C10)aryl(C1C6)alkyl;
3-,4-,5- alebo 6-pyriazinylový zvyšok alebo 3-,4-,5alebo 6-pyriazinyl(Ci-C4)alkylový zvyšok, kde (Cj-C4)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo jednou alebo viac substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (CiCé)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy(=0)a
3-,4-,5- alebo 6-pyriazinylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz až trikrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (Ci-C6)alkyl, halogén, nitro, amino, mono(Ci-C6)alkylamino, di(Cr C6)alkylamino, hydroxy, (C1-C6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (C1-C6)alkoxykarbonyl, (Ci-C6)alkoxykarbonylamino alebo (CjC6)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-CI0)aryl alebo (C6-C10)aryl(ClC6)alkyl;
2-,3-,5- alebo 6-pyriazinylový zvyšok alebo 2-,3-,5alebo 6-pyriazinyl(Ci-C4)alkylový zvyšok, kde (Ci-C4)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (Cr C6)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
2-,3-,5- alebo 6-pyriazinylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz až trikrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (C1-C6)alkyl, halogén, nitro, amino, mono(C i-C6)alkylamino, di(CiC6)alkylamino, hydroxy, (CrC6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C6)alkoxykarbonyl, (Ci-C6)alkoxykarbonylamino alebo (Ci
C6)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-C10)aryl alebo (Cg-CjojarylfC]C6)alkyl;
3-,4-,5-,6-,7- alebo 8-chinolinylový zvyšok alebo 3-,4-,5,6-,7- alebo 8-chinolinyl(Ci-C4)alkylový zvyšok, kde (Cr C4)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (Cr C6)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
3-,4-,5-,6-,7- alebo 8-chinolinylový zvyšok môže· byť nesubstituovaný alebo raz až päťkrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (Ci-C6)alkyl, halogén, nitro, arnino, monoíCj-Céjalkylamino, di(CiC6)alkylamino, hydroxy, (C]-C6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C6)alkoxykarbonyl, (Ci-C6)alkoxykarbonylamino alebo (CjCg)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-C10)aryl alebo (C6-C10)aryl(CiC6)alkyl;
2-,4-,5-,6-,7- alebo 8-chinazolinylový zvyšok alebo 2-,4,5-,6-,7- alebo 8-chinazolinyl(C1-C4)alkylový zvyšok, kde (CiC4)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (Cr C6)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
2-,4-,5-,6-,7- alebo 8-chinazolinylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz až päťkrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (Ci-C6)alkyl, halogén, nitro, arnino, mono(Ci-C6)alkylamino, di(CjC6)alkylamino, hydroxy, (Ci-C6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C6)alkoxykarbonyl, (C]-C6)alkoxykarbonylamino alebo (Cr C6)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-Ci0)aryl alebo (C6-Cio)aryl(CjC6)alkyl;
2-,3-,5-,6-,7- alebo 8-chinoxalinylový zvyšok alebo 2-,3,5-,6-,7- alebo 8-chinoxalinyl(Ci-C4)alkylový zvyšok, kde (CiC4)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (CjC6)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
2-,3-,5-,6-,7- alebo 8-chinoxalinylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz až päťkrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (Ci-C6)alkyl, halogén, nitro, amino, mono(C]-C6)alkylamino, di(CiC6)alkylamino, hydroxy, (Cj-Cô^lkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C6)alkoxykarbonyl, (Ci-Có)alkoxykarbonylamino alebo (CiC6)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-Cio)aryl alebo (C6-Ci0)aryl(CiC6)alkyl;
1-,4-,5-,6-,7- alebo 8-ftalazinylový zvyšok alebo 1-,4-,5,6-,7- alebo 8-ftalazinyl(C]-C4)alkylový zvyšok, kde (Cr C4)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (CjC6)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
1-,4-,5-,6-,7- alebo 8-ftalazinylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz až päťkrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (Ci-Cé)alkyl, halogén, nitro, amino, mono(Ci-C6)alkylamino, di(CjC6)alkylamino, hydroxy, (Ci-C6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C6)alkoxykarbonyl, (Ci-C6)alkoxykarbonylamino alebo (CiC6)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-Ci0)aryl alebo (C6-C10)aryl(CiC6)alkyl;
2-,3-,4-,5-,6-,7- alebo 8-chinolylový zvyšok alebo 2-,3,4-,5-,6-,7- alebo 8-chinolyl(Ci-C4)alkyIový zvyšok, kde (CiC4)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (C]C6)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
2-,3-,4-,5-,6-,7- alebo 8-chinolylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz až šesťkrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (CrC6)alkyl, s výhodou metyl, predovšetkým s výhodou 2-metyl, halogén, nitro, amino, mono(C]-C6)alkylamino, di(C]-C6)alkylamino, hydroxy, (Ci-C6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cr C6)alkoxykarbonyl, (CľCJalkoxykarbonylamino alebo (Cr Cô)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-Ci0)aryl alebo (C6-Ci0)aryl(CiC6)alkyl;
1-,3-,4-,5-,6-,7- alebo 8-izochinolylový zvyšok alebo 1,3-,4-,5-,6-,7- alebo 8-izochinolyl(Ci-C4)alkylový zvyšok, kde (Ci-C4)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (CrCéjalkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
1-,3-,4-,5-,6-,7- alebo 8-izochinolylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz až šesťkrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (Ci-C6)alkyl, halogén, nitro, amino, mono(C]-C6)alkylamino, di(C4C6)alkylamino, hydroxy, (Ci-C6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C6)alkoxykarbonyl, (C!-C6)alkoxykarbonylamino alebo (Cr
C6)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-Ci0)aryl alebo (C6-C10)aryl(C1C6)alkyl;
2-,6-,8- alebo 9-[9H]-purínový zvyšok alebo 2-,6-,8alebo 9-[9H]-purín(Ci-C4)alkylový zvyšok, kde (Ci-C4)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (Cr C6)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
2-,6-,8- alebo 9-[9H]-purínový zvyšok môže· byť nesubstituovaný alebo raz až trikrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (C]-C6)alkyl, halogén, nitro, amino, mono(C1-C6)alkylamino, di(CjC6)alkylamino, hydroxy, (C!-C6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-Cé)alkoxykarbonyl, (Ci-C6)alkoxykarbonylamino alebo (CjC6)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-C10)aryl alebo (C6-Ci0)aryl(C1C6)alkyl;
2-,6-,7- alebo 8-[7H]-purínový zvyšok alebo 2-,6-,7alebo 8-[7H]-purín(Ci-C4)alkylový zvyšok, kde (Cj-C4)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (CiC6)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
2-,6-,7- alebo 8-[7H]-purínový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz až trikrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (Ci-C6)alkyl, halogén, nitro, amino, mono(C rC6)alkylamino, di(C!C6)alkylamino, hydroxy, (Ci-C6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C6)alkoxykarbonyl, (Ci-C6)alkoxykarbonylamino alebo (Cr
C6)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-Ci0)aryl alebo (Ce-CiojaryúCjC6)alkyl;
1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- alebo 9-akridylový zvyšok alebo 1,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- alebo 9-akridyl(C1-C4)alkylový, kde (Cr C6)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (C[Cejalkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- alebo 9-akridylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz až osemkrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (CiC6)alkyl, halogén, nitro, amino, mono(Ci-C6)alkylamino, di(C[C6)alkylamino, hydroxy, (Ci-C6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C6)alkoxykarbonyl, (C]-C6)alkoxykarbonylamino alebo (CiC^jalkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-Ci0)aryl alebo (C6-CI0)aryl(CiC6)alkyl;
1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- alebo 9-fenatridinylový zvyšok alebo 1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- alebo 9-fenatridinyl (Cj-Cô) alkylový, kde (C]-C6)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (Ci-Côjalkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- alebo 9-fenatridinylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz až osemkrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (CjCJalkyl, halogén, nitro, amino, mono(Ci-C6)alkylamino, di(CjC6)alkylamino, hydroxy, (Ci-Cé)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (C[-C6)alkoxykarbonyl, (C]-C6)alkoxykarbonylamino alebo (Cj13
C6)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-Ci0)aryl alebo (C6-C10)aryl(CiC6)alkyl;
2-,3-,4-,5- alebo 6-pyridylový zvyšok, kde 2-,3-,4-,5alebo 6-pyridylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz až štyrikrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (Ci-C6)alkyl, halogén, nitro, amino, mono(C]C6)alkylamino, di(C]-C6)alkylamino, hydroxy, (C]-C6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C6)alkoxykarbonyl, (CjC6)alkoxykarbonylamino alebo (Ci-Côjalkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (Cé-Cio)aryl alebo (C6-C10)aryl(C1-C6)alkyl;
2-,3-,4-,5- alebo 6-pyridyl(C1-C6)alkylový zvyšok, kde (Ci-C6)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (Cj-Côjalkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
2-,3-,4-,5- alebo 6-pyridylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz až štyrikrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (Ci-C6)alkyl, halogén, nitro, amino, mono(Ci-C(5)alkylamino, di(CiC6)alkylamino, hydroxy, (Ci-C6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (C!-C6)alkoxykarbonyl, (Ci-C6)alkoxykarbonylamino alebo (Cr C6)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-Cio)aryl alebo (C6-Ci0)aryl(C1C6)alkyl;
2-,3-,4- alebo 5-tienylový zvyšok alebo 2-,3-,4- alebo 5tienyl(Ci-C6)alkylový zvyšok, kde (Cj-C6)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (Cj-Cgjalkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
2-,3-,4- alebo 5-tienylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz až trikrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (C 1-C6)alkyl, halogén, nitro, amino, mono(C]-C6)alkylamino, di(CiC6)alkylamino, hydroxy, (Ci-Có)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-Cô)alkoxykarbonyl, (Ci-C6)alkoxykarbonylamino alebo (¢^C6)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-Ci0)aryl alebo (C6-Ci0)aryl(CiC6)alkyl;
2-,4- alebo 5-tiazolylový zvyšok alebo 2-,4- alebo 5tiazolyl(Ci-C6)alkylový zvyšok, kde (Cj-C6)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (CjC6)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
2- ,4- alebo 5-tiazolylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo dvakrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (CjC6)alkyl, halogén, nitro, amino, mono(Ci-C6)alkylamino, di(CjC6)alkylamino, hydroxy, (CrC6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (C]-C6)alkoxykarbonyl, (Ci-C6)alkoxykarbonylamino alebo (Cr C6)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-Ci0)aryl alebo (C6-C]0)aryl(CiC6)alkyl;
3- ,4- alebo 5-izotiazolylový zvyšok alebo 3-,4- alebo 5izotiazolyl(Ci-C6)alkylový zvyšok, kde (C!-C6)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (Cľ
C6)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
3-,4- alebo 5-izotiazolylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo dvakrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (Cr C6)alkyl, halogén, nitro, amino, mono(Ci-C6)alkylamino, di/Cľ C6)alkylamino, hydroxy, (C^-C^alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C6)alkoxykarbonyl, (Cj-Côjalkoxykarbonylamino alebo (Cr C6)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-Ci0)aryl alebo (C6-Ci0)aryl(CiC6)alkyl;
2-,4-,5-,6- alebo 7-benztiazolylový zvyšok alebo 2-,4-,5,6- alebo 7-benztiazolyl(Ci-C6)alkylový zvyšok, kde (Cr C6)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (CjC6)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
2-,4-,5-,6- alebo 7-benztiazolylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz až štyrikrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (Ci-C6)alkyl, halogén, nitro, amino, monotCj-Cgjalkylamino, di(CiC6)alkylamino, hydroxy, (Ci-C6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (C1-C6)alkoxykarbonyl, (Ci-C6)alkoxykarbonylamino alebo (CiC6)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (Cô-Cio)aryl alebo (C6-Ci0)aryl(CiC6)alkyl;
1-,2-,4- alebo 5-imidazolylový zvyšok alebo 1-,2-,4alebo 5-imidazolyl(Ci-C6)alkylový zvyšok, kde (C]-C6)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (Cr
Céjalkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
1-,2-,4- alebo 5-imidazolylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz až trikrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (C !-C6)alkyl, halogén, nitro, amino, mono(Ci-C6)alkylamino, di(CiC6)alkylamino, hydroxy, (Ci-C6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C6)alkoxykarbonyl, (Ci-C6)alkoxykarbonylamino alebo (C]Cô)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-C10)aryl alebo (Cé-C^jarylCCjC6)alkyl;
1-,3-,4- alebo 5-pyrazolylový zvyšok alebo 1-,3-,4- alebo 5-pyrazolyl(C]-C6)alkylový zvyšok, kde (C^Côjalkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo ráz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (CjCgjalkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
1-,3-,4- alebo 5-pyrazolylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz až trikrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (Ci-Cójalkyl, halogén, nitro, amino, mono(Ci-C6)alkylamino, di(C!C6)alkylamino, hydroxy, (Ci-C6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C6)alkoxykarbonyl, (Ci-Cňjalkoxykarbonylamino alebo (Cr C6)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-Ci0)aryl alebo (C6-Ci0)aryl(Cr C6)alkyl;
1-,2-,3-,4- alebo 5-pyrrolylový zvyšok alebo 1-,2-,3-,4alebo 5-pyrrolyl(Ci-C6)alkylový zvyšok, kde (Ci-C6)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (CiC6)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
1-,2-,3-,4- alebo 5-pyrrolylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz až štyrikrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (C]-C6)alkyl, halogén, nitro, amino, mono(Cl-C6)alkylamino, di(Cr C6)alkylamino, hydroxy, (Ci-C6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (C]-C6)alkoxykarbonyl, (Ci-C6)alkoxykarbonylamino alebo (CiCé)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-Ci0)aryl alebo (C6-Cio)ary-l(CiC6)alkyl;
l-,3- alebo 5-[l.2.4]-triazolylový zvyšok alebo l-,3alebo 5-[1.2.4]-triazol(Ci-C6)alkylový zvyšok, kde (CjC6)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (CiCôjalkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a l-,3- alebo 5-[l .2.4]-triazolylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo dvakrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (CiC6)alkyl, halogén, nitro, amino, mono(Ci-C6)alkylamino, di(CiC6)alkylamino, hydroxy, (C!-C6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (C]-C6)alkoxykarbonyl, (Cq-C^alkoxykarbonylamino alebo (C]C6)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-Ci0)aryl alebo (C6-Cio)aryl(Cr C6)alkyl;
l-,4- alebo 5-[l.2.3]-triazolylový zvyšok alebo l-,4alebo 5-[l .2.3]-triazol(Ci-C6)alkylový zvyšok, kde (CiC6)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (CiC6)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a l-,4- alebo 5-[l ,2.3]-triazolylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo dvakrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (CjC6)alkyl, halogén, nitro, amino, mono(Ci-C6)alkylamino, di(C]C6)alkylamino, hydroxy, (Ci-C6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C6)alkoxykarbonyl, (Ci-C^alkoxykarbonylamino alebo (CiC6)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-C10)aryl alebo (C6-Ci0)aryl(CiC6)alkyl;
1- alebo 5-[lH]-tetrazolylový zvyšok alebo 1- alebo 5[lH]-tetrazol(Ci-C6)alkylový zvyšok, kde (C]-C6)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (Cr C6)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
1- alebo 5-[lH]-tetrazolylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný skupinami ako atóm vodíka, (C!-C6)alkyl, halogén, nitro, amino, mono(Ci~ C6)alkylamino, di(Ci-C6)alkylamino, hydroxy, (Ci-C6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C6)alkoxykarbonyl, (Cr C6)alkoxykarbonylamino alebo (Ci-C6)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-Ci0)aryl alebo (Ce-CiojaryRCľCójalkyl;
2- alebo 5-[2H]-tetrazolylový zvyšok alebo 2- alebo 5[2H]-tetrazol(Ci-C6)alkylový zvyšok, kde (Ci-C6)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (Cr
C6)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
2- alebo 5-[2H]-tetrazolylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný skupinami ako atóm vodíka, (Ci-C6)alkyl, halogén, nitro, amino, mono(CiC6)alkylamino, di(C i-C6)alkylamino, hydroxy, (CrC6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cj-Cgjalkoxykarbonyl, (C[C6)alkoxykarbonylamino alebo (Ci-C6)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-Ci0)aryl alebo (C6-Ci0)aryl(Ci-C6)alkyl; ·
2-,4- alebo 6-[l.3.5]-triazinylový zvyšok alebo 2-,4alebo 6-[1.3.5]-triazin(C]-C6)alkylový zvyšok, kde (Cr Cé)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (CiC6)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
2-,4- alebo 6-[l .3.5]-triazinylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo dvakrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (CiC6)alkyl, halogén, nitro, amino, mono(C]-C6)alkylamino, di(Cr C6)alkylamino, hydroxy, (Ci-C6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C6)alkoxykarbonyl, (C]-C6)alkoxykarbonylamino alebo (Cr C6)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-C10)aryl alebo (C6-Cio)aryl(CjC6)alkyl;
2-,4- alebo 5-oxazolylový zvyšok alebo 2-,4- alebo 5oxazolCCľ-CJalkylový zvyšok, kde (Ci-C6)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (CjC6)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=O) a
2- ,4- alebo 5-oxazolylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo dvakrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (CjC6)alkyl, halogén, nitro, amino, mono(Ci-C6)alkylamino, di(C!C6)alkylamino, hydroxy, (Ci-C6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C6)alkoxykarbonyl, (Ci-C6)alkoxykarbonylamino alebo (Cr Cô)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-Cio)aryl alebo (C6-Ci0)aryl(Cr C6)alkyl;
3- ,4- alebo 5-izoxazolylový zvyšok alebo 3-,4- alebo 5izoxazolCCi-Cgjalkylový zvyšok, kde (Ci-C6)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (CjCgjalkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
3-,4- alebo 5-izoxazolylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo dvakrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (C]C6)alkyl, halogén, nitro, amino, mono(Ci-C6)alkylamino, di(C!C6)alkylamino, hydroxy, (Ci-C6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C6)alkoxykarbonyl, (Ci-C6)alkoxykarbonylamino alebo (CjC6)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-C10)aryl alebo (C6-Ci0)aryl(CiC6)alkyl;
1-,2-,3-,4-,5-,6- alebo 7-indolový zvyšok alebo 1-,2-,3,4-,5-,6- alebo 7-indol(CI-C6)alkylový zvyšok, kde (CjC6)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (CjC6)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
1-,2-,3-,4-,5-,6- alebo 7-indolový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz až šesťkrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (CrCgjalkyl, halogén, nitro, amino, mono(Ci-C6)alkylamino, di(CiC6)alkylamino, hydroxy, (Ci-C6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C6)alkoxykarbonyl, (Ci-Céjalkoxykarbonylamino alebo (CjC6)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-C10)aryl alebo (C6-Ci0)aryl(CiC6)alkyl;
ako aj ich izoméry, predovšetkým tautoméry, diastereoméry a enantioméry, a ich farmaceutický prijateľné soli, predovšetkým adičné soli s kyselinami.
Podľa ďalšej formy uskutočnenia sa chinolínové deriváty so všeobecným vzorcom (1) vyznačujú tým, že R, Rls R2, R3, X, Z, P, Q, n a m majú vyššie uvedený význam a R4 znamená fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jednou až piatimi rovnakými alebo rôznymi (CrCgjalkoxyskupinami, kde susedné atómy kyslíka môžu byť spojené taktiež (Cg-C^alkylénovou skupinou.
Podľa ďalšej formy uskutočnenia sa chinolínové deriváty so všeobecným vzorcom (1) vyznačujú tím, že R, Rls R2, R3, X, Z, P, Q, n a m majú vyššie uvedený význam a R4 znamená 3,5dimetoxyfenyl.
Podľa ďalšej formy uskutočnenia sa chinolínové deriváty so všeobecným vzorcom (1) vyznačujú tým, že R4 má vyššie uvedený význam a R, Rj, R2, R3 znamenajú každý jeden atóm vodíka, Zje atóm kyslíka a X je atóm dusíka, P a Q každý znamenajú dva atómy vodíka (teda -CH2-), m je rovné nule a n znamená celé číslo 2.
Podľa ďalšej formy uskutočnenia sa chinolínové deriváty so všeobecným vzorcom (1) vyznačujú tým, že R, Rls R2, R3 znamenajú každý jeden atóm vodíka, Zje atóm kyslíka, X je atóm dusíka, P a Q každý znamenajú dva atómy vodíka (teda CH2-), m je rovné nule, n znamená celé číslo 2 a R4 znamená 3,5-dimetoxyfenylový zvyšok.
Ďalším aspektom vynálezu je spôsob výroby chinolínových derivátov so všeobecným vzorcom (1), ktorý sa vyznačuje tým, že sa nechá reagovať chinolínkarboxylová kyselina so všeobecným vzorcom (2),
v ktorom R, Ri, R2, R3 majú vyššie uvedený význam, Z znamená atóm kyslíka alebo síry a Y je odstupujúca skupina ako halogén, hydroxy, (Ci-C6)alkoxy s výhodou metoxy a etoxy, -O-tosyl, -Omesyl alebo imidazolyl, s amínom so všeobecným vzorcom (3)
kde R4, X, P, Q, m a n majú vyššie uvedený význam, prípadne s použitím riediaceho činidla a pomocnej látky so súčasnou tvorbou požadovaného chinolínového derivátu.
Postup syntézy
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (1) je možné získať podľa nasledujúcej schémy 1.
Schéma 1
Východiskové zlúčeniny (2) a (3) sú buď komerčne dostupné alebo je ich možné pripraviť známymi postupmi. Produkty (2) a (3) predstavujú plnohodnotné medziprodukty na prípravu chinolínových derivátov so všeobecným vzorcom (1) podľa vynálezu.
Prípadne používané rozpúšťadlá a pomocné látky a používané reakčné parametre ako reakčná teplota a doba reakcie sú odborníkovi v odbore známe na základe odborných znalostí.
Chinolínové deriváty podľa vynálezu so všeobecným vzorcom (1) sú vhodné ako liečivá, predovšetkým ako protinádorové činidlá na liečenie cicavcov, predovšetkým ľudí, ale taktiež domácich zvierat ako koní, kráv, psov, mačiek, zajacov, oviec, hydiny a podobne.
Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sa uvádza spôsob boja proti nádorom u cicavcov, predovšetkým u ľudí, ktorý sa vyznačuje tým, že sa podá chinolínový derivát so všeobecným vzorcom (1) cicavcovi v množstve účinnom na liečenie nádorov. Podaná terapeuticky efektívna dávka každého chinolínového derivátu podľa vynálezu na liečení sa riadi okrem iného druhom a štádiom nádorového ochorenia, vekom a pohlavím pacienta, spôsobom podania a dĺžkou liečby. Je možné podávať orálne, rektálne, bukálne (napr. sublingulálne), parenterálne (napr. subkutánne, intramuskulárne, intradermálne alebo intravonózne), topicky alebo transdermálne.
Podľa ďalšieho aspektu vynálezu sa uvádza liečivo na ošetrenie nádorov, ktoré sa vyznačuje tým, že obsahuje ako účinný podiel aspoň jeden chinolínový derivát podľa jedného z nárokov 1 až 5 alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, prípadne spoločne so zvyčajnými farmaceutický prijateľnými pomocnými činidlami, prídavnými látkami a nosičmi. Jedná sa pri tom o pevné, polopevné, kvapalné prostriedky alebo prostriedky vo forme aerosólu. Vhodnými pevnými prostriedkami sú napríklad kapsule, prášky, granuláty, tablety. Vhodnými polopevnými prostriedkami sú napríklad masti, krémy, gély, pasty, suspenzie, emulzie typu olej vo vode a voda v oleji. Vhodnými kvapalnými prostriedkami sú napríklad sterilné vodné prostriedky na parenterálne podanie, ktoré sú izotonické s krvou pacienta.
Vynález bude bližšie vysvetlený na základe nasledujúceho príkladu bez toho, aby ním bol obmedzený.
Príklady uskutočnenia
1-(3,5-Dimetoxy fény 1)-4-(4-chinolylkarbonyl)piperazín g (11,5 mmol) 4-karboxychinolínovej sa suspendovalo v 80 ml DMF. Počas miešania sa k tejto zmesi pridal Nmetylmorfolín 1,74 g (17,2 mmol), potom roztok Py-BOP (1benzotriazolyltripyrrolidínfosfóniumhexafluórfosfát) 8,95 g (17,2 mmol) a 2,56 g (11,5 mmol) 1-(3,5dimetoxyfenyl)piperazínu v 25 ml DMF. Zmes sa miešala 12 hodín pri izbovej teplote, DMF sa oddestilavalo vo vákuu a zvyšok sa prečistil cez stĺpec silikagélu (Silikagél 60 firmy Merck AG, Darmstadt) s použitím elučného činidla dichlormetán/metanol /25% amoniak (90:10:1 V/V/V).
výťažok: 3,4 g (78,3 % teória) teplota topenia: 146-148 °C
1. Antiproliferatívny účinok na rôzne nádorové bunkové línie
Látka D-4341 1 sa podrobila proliferatívnemu testu na etablovaných nádorových bunkových líniách na svoju antiproliferatívnu aktivitu. Použitý test stanovil bunkovú aktivitu dehydrogenázy a umožnil stanovenie bunkovej vitality a nepriamo počet buniek. U použitých bunkových línií sa jednalo o ľudský cervikálny karcinóm bunkovej línie KB / HeLa (ATCC CCL17), murínovú lymfocytovú leukémiu L1210 (ATCC CCL219), ľudský adenokarcinóm prsníka línie MCF7 (ATCC HTB22) a o adenokarcinóm ovárií línie SKOV-3 (ATCC HTB77). Jedná sa pri tom o veľmi dobre charakterizované etablované bunkové línie, ktoré sa získali z ATCC a boli dané do kultivácie.
V tabuľke 1 ukázané výsledky dokladajú veľmi silný antiproliferatívny účinok D-43411 na bunkové línie SKOV-3, L1210 a HeLa/KB. Na základe zvláštnosti pomalého rastu línie MCF7 je účinok D-4341 1 počas 48 hodín pokusu len nepatrný (18% inhibícia pri 3,16 pg/ml; preto údaj >3,16).
Tabuľka 1: Cytotoxicita na nádorových bunkových líniách in vitro (hodnoty stanovené z 5 látkových koncentrácií)
D-číslo | Štruktúra | MG | XTT - Assay IC50j^g/ml] | |||
SKOV-3 | L1210 | KB/HeLa | MCF7 | |||
D-43411 | 429 | <0,0003 | <0,0003 | <0,0003 | >3,16 |
2. Metóda
XTT-test na bunkovú aktivitu dehydrogenázy
Adherentne rastúce nádorové bunkové línie HeLa/KB, SKOV-3 a MCF7, ako aj v suspenzii rastúce L1210 línie leukémie sa kultivovali pri štandardných podmienkach v kultivačnom boxe plnenom plynom pri 37 °C, 5% CO2 a 95% vlhkosti vzduchu.
1. deň pokusu sa adhrentné bunky oddelili tripsínom/EDTA a centrifugáciou sa peletovali. Následne sa bunková peleta resuspendovala v kultivačnom médiu RPMI na zodpovedajúci počet buniek a premiestnila sa do 96 jamkovej platne mikrotitra. Platne sa kultivovali cez noc v kultivačnom boxe plnenom plynom. Testované látky sa premiestnili ako kmeňové roztoky do DMSO a 2. deň pokusu sa zriedili kultivačným médiom na zodpovedajúce koncentrácie. Látky v kultivačnom médiu sa potom pridali k bunkám a inkubovali sa počas 45 hodín v kultivačnom boxe plnenom plynom. Ako kontrola slúžili bunky, ktoré neboli ošetrené testovanou látkou.
Na XTT-assay sa rozpustil 1 mg/ml XTT (sodná soľ kyseliny 3 '-[l-(fenylaminokarbonyl)-3,4-tetrazólium]-bis(4metoxy-6-nitro)benzénsulfónovej) v médiu RPMI-1640 bez fenolovej červene. Dodatočne sa pripravil roztok 0,383 mg/ml PMS (N-metyldibenzopyrazinmetylsulfát) v roztoku soli (PBS) pufrovanej fosfátom. 4. deň pokusu sa do bunkových platní, ktoré sa medzi tým inkubovali 45 hodín s testovanými látkami, pipetovalo 75 μΐ/jamku zmesi XTT-PMS. K tomu sa krátko pred použitím primiešal roztok XTT s roztokom PMS v pomere 50:1 (obj.:obj.). Hneď potom sa bunkové platne inkubovali počas ďalších 3 hodín v kultivačnom boxe plnenom plynom a fotometrom sa stanovila optická hustota (hrúbka) (OD490nm).
Pomocou stanovených OD490nm sa spočítala percentuálna inhibícia relatívne ku kontrole. Antiproliferatívny účinok sa odhadol pomocou regresnej analýzy.
Príklad 1
Tableta s 50 mg účinnej látky
Zloženie:
(1) účinná látka | 50,0 mg |
(2) mliečny cukor | 98,0 mg |
(3) kukuričný škrob | 50,0 mg |
(4) polyvinylpyrrolidón | 15,0 mg |
(5) stearát horečnatý | 2,0 mg |
spolu | 215,0 mg |
Príprava:
(1), (2) a (3) sa zmiešajú a vodným roztokom (4) sa granulujú. K vysušenému granulátu sa primieša (5). Z tejto zmesi sa lisujú tablety.
Príklad 2
Kapsule s 50 mg účinnej látky
Zloženie:
(1) účinná látka 50,0mg (2) kukuričný škrob sušený 58,0mg (3) mliečny cukor práškový 50,0mg (4) stearát horečnatý 2,0 mg spolu 160,0 mg
Príprava:
(1) sa roztrela s (3). Táto roztretá zmes sa pridala počas intenzívneho miešania k zmesi z (2) a (4). Touto práškovou zmesou sa plnili tvrdé želatínové púzdra kapsule veľkosť 3 na stroji na plnenie kapsúl.
Claims (11)
1. Chinolínové deriváty so všeobecným vzorcom 1 v ktorom
R, Ri, R2, R3 môžu byť naviazané ľubovoľne na C2 až C8 atómy uhlíka chinolínu, sú rovnaké alebo rozdielne a nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, priamy alebo rozvetvený (Ci-C8)alkyl, (C3-C7)cykloalkyl, priamy alebo rozvetvený (Ci-C8)alkylkarbonyl, s výhodou acetyl, priamu alebo rozvetvenú (Ci-C8)alkoxyskupinu, atóm halogénu, aryl(C]C8)alkoxyskupinu, s výhodou benzyloxy alebo fenyletoxyskupinu, nitro, amino, mono(Ci-C4)alkylamino-skupinu, di(CiC4)alkylaminoskupinu, (CcCgjalkoxykarbonylaminoskupinu, (Ci-Có)alkoxykarbonylamino(Ci-C8)alkyl, kyano, priamy alebo rozvetvený kyano(C1-C6)alkyl, karboxy, (CrCgjalkoxykarbonyl, (CrC4)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetylskupinu, karboxy(Ci-C8)alkyl alebo (C i-C8)alkoxykarbony l(C]-C6)alkyl, (C2-C6)alkenyl, s výhodou allyl, (C2-C6)alkinyl, s výhodou etinyl alebo propargyl, priamy alebo rozvetvený kyano(Ci-Cg)alkyl, s výhodou kyanometyl, aryl, kde arylový zvyšok je nesubstituovaný alebo môže byť substituovaný jednou alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm halogénu, priamy alebo rozvetvený (Ci-C8)alkyl, (C3-C7)cykloalkyl, karboxy, priamy alebo rozvetvený (C!-C8)alkoxykarbonyl, s výhodou tercbutoxykarbonyl, trifluórmetyl, hydroxy, priamy alebo rozvetvený (Ci-C8)alkoxyl, s výhodou metoxy alebo etoxy, benzyloxy, nitro, amino, mono(Ci-C4)alkylamino, di(CiC4)alkylamino, kyano, priamy alebo rozvetvený kyano(C[C6)alkyl, pričom dodatočne R a R; alebo R2 a R3 môžu tvoriť kondenzovaný aromatický šesťčlenný kruh s chinolínovým kruhom za vzniku akridínového kruhu, ktorý môže byť opäť substituovaný zvyškami R, Rj, R2 a R3 na ľubovoľnom atóme uhlíka kruhového systému, pričom zvyšky R, R!? R2 a R3 majú vyššie uvedený význam;
Zje atóm kyslíka alebo síry, kde chinolínový heterocyklus je substituovaný zvyškom ktorý môže byť naviazaný ku Štruktúre chinolínového kruhu na uhlíku 2 až 8;
P, Q nezávisle od seba znamenajú kyslík alebo každý dva atómy vodíka (teda -CH2-);
X je atóm dusíka alebo C-R5, kde R5 znamená vodík alebo (CrC6)alkyl n, m nezávisle od seba znamenajú celé číslo v rozmedzí 0 až 3, s tým, že keď n=0 X znamená skupinu CR5R6, kde R5 a R6 nezávisle od seba sú atóm vodíka alebo (CľCôjalkyl, a dusíkový atóm susediaci s OZ-skupinou je substituovaný atómom vodíka alebo skupinou (Ci-C6)alkyl,
R4 je priamy alebo rozvetvený (C]-C20)alkylový zvyšok, ktorý je nasýtený alebo môže byť nenasýtený s jednou až tromi dvojitými a/alebo trojitými väzbami a ktorý je nesubstituovaný alebo môže byť substituovaný ľubovoľne na rovnakom alebo rôznom atóme uhlíka jednou, dvomi alebo viacerými skupinami zvolenými zo súboru zahŕňajúceho aryl, heteroaryl, atóm halogénu, kyano, (Ci-C6)alkoxykarbonylamino, (Ci-Côjalkoxy, amino, mono(Ci-C4)alkylamino alebo di(Ci-C4)alkylamino; (C6Ci4)arylový zvyšok, (C6-Ci4)aryl(Ci-C4)alkylový zvyšok alebo (C2-Cio)heteroarylový zvyšok alebo (C2-Cio)heteroaryl(CiC4)alkylový zvyšok, kde heteroarylové skupiny obsahujú jeden alebo viacero heteroatómov zvolených zo skupiny atóm dusíka, atóm síry alebo atóm kyslíka, a kde (C[-C4)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jednou alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi skupinami (Ci-C6)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a (C6-Ci4)arylový zvyšok alebo (C2-Ci0)heteroarylový zvyšok nesubstituovaný alebo môže byť substituovaný jednou alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi skupinami ako priamy alebo rozvetvený (C1-C8)alkyl, (C3-C7)cykloalkyl, halogén, kyano, (C]-C6)alkoxykarbonylamino, (Ci-C6)alkoxy, karboxy, (CjC8)alkoxykarbonyl, priamy alebo rozvetvený (CrC6)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, hydroxy, priamy alebo rozvetvený (Cr C8)alkoxy, s výhodou metoxy alebo etoxy, kde susedné kyslíkové atómy môžu byť spojené taktiež (Ci-C2)alkylénovou skupinou, s výhodou metylénovou skupinou, benzyloxy, nitro, amino, mono(Ci-C4)alkylamino, di(Ci-C4)alkylamino, aryl, ktorý je nesubstituovaný alebo zo svojej strany substituovaný jednou alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi skupinami, ako (C1-C8)alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, (C3C7)cykloalkyl, karboxy, (C]-Cg)alkoxykarbonyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, trifluórmetyl, hydroxy, (Cj-Cgjalkoxy s priamym alebo rozvetveným reťazcom, s výhodou metoxy alebo etoxy, benzyloxy, nitro, amino, mono(Ci-C4)alkylamino, di(C1-C4)alkylamino, kyano, kyano(C]-C6)alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
ako aj jeho štruktúrne izoméry a steroeoizoméry, predovšetkým tautoméry, diastereoméry a enantioméry, a jeho farmaceutický prijateľné soli, predovšetkým adičné soli s kyselinami.
2. Chinolínový derivát so všeobecným vzorcom 1, vyznačujúci sa tým, že R, Rls R2; R3, X, Z, P, Q, n a m majú význam uvedený v nároku 1 a
R4 znamená priamy alebo rozvetvený (Ci-C2o)alkylový zvyšok, ktorý je nasýtený alebo môže byť nenasýtený s jednou až tromi dvojitými a/alebo trojitými väzbami a ktorý je nesubstituovaný alebo môže byť substituovaný ľubovoľne na rovnakom alebo rôznom atóme uhlíka jednou, dvomi alebo viacerými skupinami zvolenými zo súboru zahŕňajúceho aryl, heteroaryl, atóm halogénu, (CrC6)alkoxy, amino, mono(CiC4)alkylamino alebo di(Ci-C4)alkylamino;
fenylový alebo naftylový zvyšok, ktoré sú nesubstituované alebo môžu byť raz alebo viackrát substituované rovnakými alebo rôznymi skupinami ako (CjC8)alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, (C3C7)cykloalkyl, halogén, karboxy, (Ci-C8)alkoxykarbonyl, (CiC6)alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, hydroxy, (Cj-C8)alkoxy s priamym alebo rozvetveným reťazcom, s výhodou metoxy alebo etoxy, kde susedné atómy kyslíka môžu byť spojené (Ci-C2)alkylénovou skupinou, s výhodou metylénovou skupinou, benzyloxy, nitro, amino, mono(Ci-C4)alkylamino, di(Ci-C4)alkylamino, aryl, ktorý je nesubstituovaný alebo zo svojej strany substituovaný jednou alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi skupinami ako (Ci-Cg)alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, (C3C7)cykloalkyl, karboxy, (Ci-Cg)alkoxykarbonyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, trifluórmetyl, hydroxy, (C]-Cg)alkoxy s priamym alebo rozvetveným reťazcom, s výhodou metoxy alebo etoxy, benzyloxy, nitro, amino, mono(C1-C4)alkylamino, di(C1-C4)alkylamino, kyano, kyano(C]-C6)alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
2-,4-,5- alebo 6-pyrimidinylový zvyšok alebo 2-,4-,5alebo 6-pyrimidinyl(Ci-C4)alkylový zvyšok, kde (C]C4)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (C]C6)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
2- ,4-,5- alebo 6-pyrimidinylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz až trikrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (Ci-C6)alkyl, halogén, nitro, amino, mono(Ci-C6)alkylamino, di(Cr C6)alkylamino, hydroxy, (Ci-C6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C6)alkoxykarbonyl, (Ci-C6)alkoxykarbonylamino alebo (CjC6)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-Ci0)aryl alebo (C6-Cl0)aryl(Cr C6)alkyl;
3- ,4-,5- alebo 6-pyridazinylový zvyšok alebo 3-,4-,5alebo 6-pyridazinyl(Ci-C4)alkylový zvyšok, kde (CrC4)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (Cr
C6)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
3-,4-,5- alebo 6-pyriazinylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz až trikrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (Ci-C6)alkyl, halogén, nitro, amino, mono(Ci-C6)alkylamino, di(CiC6)alkylamino, hydroxy, (C!-C6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (CrC6)alkoxykarbonyl, (Ci-Cgjalkoxykarbonylamino alebo (CjC6)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-Cio)aryl alebo (C6-C10)aryl(C1C6)alkyl;
2-,3-,5- alebo 6-pyrazinylový zvyšok alebo 2-,3-,5- alebo 6-pyrazinyI(Ci-C4)alkylový zvyšok, kde (C[-C4)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (CiC6)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
2- ,3-,5- alebo 6-pyrazinylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz až trikrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (C1-C6)alkyl, halogén, nitro, amino, mono(C1-C6)alkylamino, di(Cr C6)alkylamino, hydroxy, (Ci-C6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (C1-C6)alkoxykarbonyl, (C]-C6)alkoxykarbonylamino alebo (Cr C6)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-Ci0)aryl alebo (C6-C10)aryl(CiC6)alkyl;
3- ,4-,5-,6-,7- alebo 8-chinolinylový zvyšok alebo 3-,4-,5,6-,7- alebo 8-chinoIinyl(Ci-C4)alkylový zvyšok, kde (Cr C4)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (Cr
C6)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
3-,4-,5-,6-,7- alebo 8-chinolinylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz až päťkrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (C j-Cô)alky 1, halogén, nitro, amino, mono(Ci-C6)alkylamino, di(Cr C6)alkylamino, hydroxy, (C!-C6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C6)alkoxykarbonyl, (CrC6)alkoxykarbonylamino alebo (CiCe)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-Cio)aryl alebo (C6-Cio)aryl(C!CJalkyl;
2-,4-,5-,6-,7- alebo 8-chinazolinylový zvyšok alebo 2-,4,5-,6-,7- alebo 8-chinazolinyl(Ci-C4)alkylový zvyšok, kde (C[C4)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (CiC6)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
2-,4-,5-,6-,7- alebo 8-chinazolinylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz až päťkrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (C !-C6)alkyl, halogén, nitro, amino, mono(Ci-C6)alkylamino, di(CiC6)alkylamino, hydroxy, (C]-C6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (CrC6)alkoxykarbonyl, (Ci-C6)alkoxykarbonylamino alebo (Cr C6)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-C10)aryl alebo (C6-C]0)aryl(CiC6)alkyl;
2-,3-,5-,6-,7- alebo 8-chinoxalinylový zvyšok alebo 2-,3,5-,6-,7- alebo 8-chinoxalinyl(Ci-C4)alkylový zvyšok, kde (CiC4)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (CjCôjalkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
2-,3-,5-.6-,7- alebo 8-chinoxalinylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz až päťkrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (C i-C6)alky 1, halogén, nitro, amino, mono/Cj-CUalkylamino, di(CiC6)alkylamino, hydroxy, (Ci-C6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C6)alkoxykarbonyl, (Ci-Côjalkoxykarbonylamino alebo (CjCé)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-Ci0)aryl alebo (C6-C]0)aryl(CiC6)alkyl;
1-,4-,5-,6-,7- alebo 8-ftalazinylový zvyšok alebo 1-,4-,5,6-,7- alebo 8-ftalazinyl(Ci-C4)alkylový zvyšok, kde (Cr C4)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (Cr C6)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
1- ,4-,5-,6-,7- alebo 8-ftalazinylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz až päťkrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (Ci-Cô)alkyl, halogén, nitro, amino, mono(Ci-C6)alkylamino, di(C[C6)alkylamino, hydroxy, (Ci-C6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (C[-C6)alkoxykarbonyl, (Ci-C6)alkoxykarbonylamino alebo (Cr C6)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-Ci0)aryl alebo (Cg-CjojaryKCr C6)alkyl;
2- ,3-,4-,5-,6-,7- alebo 8-chinolylový zvyšok alebo 2-,3,4-,5-,6-,7- alebo 8-chinolyl(Ci-C4)alkylový zvyšok, kde (CiC4)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (Cr
C6)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
2-,3-,4-,5-,6-,7- alebo 8-chinolylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz až šesťkrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (C]-C6)alkyl, s výhodou metyl, predovšetkým s výhodou 2-metyl, halogén, nitro, amino, mono(Ci-C6)alkylamino, di(Ci-C6)alkylamino, hydroxy, (Ci-C6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (C]C6)alkoxykarbonyl, (Ci-C6)alkoxykarbonylamino alebo (C,C6)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-Ci0)aryl alebo (C6-C]o)aryl(CiC6)alkyl;
1-,3-,4-,5-,6-,7- alebo 8-izochinolylový zvyšok alebo 1,3-,4-,5-,6-,7- alebo 8-izochinolyl(C!-C4)alkylový zvyšok, kde (C]-C4)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (C]-C6)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy(=0)a
1- ,3-,4-,5-,6-,7- alebo 8-izochinolylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz až šesťkrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (C1-C6)alkyl, halogén, nitro, amino, mono(Ci-C6)alkylamino, di(CiC6)alkylamino, hydroxy, (Ci-C6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (C[-C6)alkoxykarbonyl, (Ci-C6)alkoxykarbonylamino alebo (CiCe)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-C10)aryl alebo (C6-C10)aryl(C1C6)alkyl;
2- ,6-,8- alebo 9-[9H]-purínový zvyšok alebo 2-,6-,8alebo 9-[9H]-purín(Ci-C4)alkylový zvyšok, kde (C!-C4)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (CjC6)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
2-,6-,8- alebo 9-[9H]-purínový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz až trikrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (Cj-Cgjalkyl, halogén, nitro, amino, mono(C]-C6)alkylamino, di(CjC6)alkylamino, hydroxy, (Cj-C6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (C!-C6)alkoxykarbonyl, (Ci-C6)alkoxykarbonylamino alebo (Cr C6)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-Ci0)aryl alebo (C6-C10)aryl(C]C6)alkyl;
2-,6-,7- alebo 8-[7H]-purínový zvyšok alebo 2-,6-,7alebo 8-[7H]-purín(Ci-C4)alkylový zvyšok, kde (Ci-C4)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (C]C6)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
2-,6-,7- alebo 8-[7H]-purínový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz až trikrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (Ci-C6)alkyl, halogén, nitro, amino, monolTj-Côjalkylamino, di(CiC6)alkylamino, hydroxy, (CrC6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C6)alkoxykarbonyl, (Ci-C6)alkoxykarbonylamino alebo (CjC6)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-Ci0)aryl alebo (C6-C10)aryl(C1C6)alkyl;
1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- alebo 9-akridylový zvyšok alebo 1,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- alebo 9-akridyl(C1-C4)alkylový, kde (Ci
C6)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (CjC6)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- alebo 9-akridylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz až osemkrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (CiCé)alkyl, halogén, nitro, amino, mono(Ci-C6)alkylamino, di(C!C6)alkylamino, hydroxy, (C]-C6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cj-Cgjalkoxykarbonyl, (Ci-C6)alkoxykarbonylamino alebo (CiCó)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-C10)aryl alebo (C6-Ci0)aryl(CiC6)alkyl;
1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- alebo 9-fenatridinylový zvyšok alebo 1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- alebo 9-fenatridinyl(Ci-C6) alkylový, kde (Ci-C6)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (Ci-C6)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
1- ,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- alebo 9-fenatridinylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz až osemkrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (CiC6)alkyl, halogén, nitro, amino, mono(Ci-C6)alkylamino, di(Cr C6)alkylamino, hydroxy, (Ci-C6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (C]-C6)alkoxykarbonyl, (Ci-C6)alkoxykarbonylamino alebo (CiCé)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-C10)aryl alebo (C6-C]0)aryl(CiC6)alkyl;
2- ,3-,4-,5- alebo 6-pyridylový zvyšok, kde 2-,3-,4-,5alebo 6-pyridylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz až Štyrikrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (C[-C6)alkyl, halogén, nitro, amino, mono(CiC6)alkylamino, di(C]-C6)aIkylamino, hydroxy, (C]-C6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-Cg)alkoxykarbonyl, (CiC6)alkoxykarbonylamino alebo (Ci-C6)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-Ci0)aryl alebo (Cô-CiojaryRCj-Cgjalkyl;
2-,3-,4-,5- alebo 6-pyridyl(CrC6)alkylový zvyšok, kde (Ci-C6)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (C]-C6)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
2-,3-,4-,5- alebo 6-pyridylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz až štyrikrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (Cj-Cgjalkyl, halogén, nitro, amino, mono(C1-C6)alkylamino, di(CiC6)alkylamino, hydroxy, (Ci-C6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C6)alkoxykarbonyl, (CľCéjalkoxykarbonylamino alebo (CiC6)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-Ci0)aryl alebo (C6-C10)aryl(Cr C6)alkyl;
2-,3-,4- alebo 5-tienylový zvyšok alebo 2-,3-,4- alebo 5tienyRCrCéjalkylový zvyšok, kde (Cj-Cgjalkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (Ci-Côjalkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
2-,3-,4- alebo 5-tienylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz až trikrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (Cj-C6)alkyl, halogén, nitro, amino, mono(C]-C6)alkylamino, di(C!Cô)alkylamino, hydroxy, (Ci-C6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C6)alkoxykarbonyl, (Ci-C6)alkoxykarbonylamino alebo (ChC6)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-C10)aryI alebo (Cg-C^jary^C!C6)alkyl;
2-,4- alebo 5-tiazolylový zvyšok alebo 2-,4- alebo 5tiazolyl(Ci-C6)alkylový zvyšok, kde (Cj-Côjalkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami · (C[C6)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
2- ,4- alebo 5-tiazolylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo dvakrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (CjC6)alkyl, halogén, nitro, amino, mono(Ci-C6)alkylamino, di(Cr C6)alkylamino, hydroxy, (Ci-Cg)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cj-CJalkoxykarbonyl, (Ci-Cg)alkoxykarbonylamino alebo (CiCé)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-Ci0)aryl alebo (Cg-CiojaryKCľ C6)alkyl;
3- ,4- alebo 5-izotiazolylový zvyšok alebo 3-,4- alebo 5izotiazolyl(Ci-C6)alkylový zvyšok, kde (Ci-C6)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (CiC6)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
3-,4- alebo 5-izotiazolylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo dvakrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (CiC6)alkyl, halogén, nitro, amino, mono(C!-C6)alkylamino, di(Cj
C6)alkylamino, hydroxy, (Ci-C6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (C]-C6)alkoxykarbonyl, (C 1-C6)alkoxykarbonylamino alebo (CjC6)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-Ci0)aryl alebo (C6-C 10)aryl(Ci C6)alkyl;
2-,4-,5-,6- alebo 7-benztiazolylový zvyšok alebo 2-,4-,5,6- alebo 7-benztiazolyl(Ci-C6)alkylový zvyšok, kde (CjCg)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (C]C6)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a 2-,4-,5-,6- alebo 7-benztiazolylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz až štyrikrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (C j - C 6) alky 1, halogén, nitro, amino, mono(Ci-C6)alkylamino, di(CiCgjalkylamino, hydroxy, (Ci-Cg)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cj-Cejalkoxykarbonyl, (Ci-C6)alkoxykarbonylamino alebo (CiCé)alky 1 substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (Cé-Cio)aryl alebo (C6-Ci0)aryl(CiC6)alkyl;
1-,2-,4- alebo 5-imidazolylový zvyšok alebo 1-,2-,4alebo 5-imidazolyl(CrC6)alkylový zvyšok, kde (Cj-Cgjalkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (CjC6)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
1-,2-,4- alebo 5-imidazolylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz až trikrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (Ci-C6)alkyl, halogén, nitro, amino, mono(Ci-C6)alkylamino, di(CiC6)alkylamino, hydroxy, (Ci-C6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C6)alkoxykarbonyl, (Ci-C6)alkoxykarbonylamino alebo (CiC6)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-Ci0)aryl alebo (C6-C10)aryl(C1C6)alkyl;
1-,3-,4- alebo 5-pyrazolylový zvyšok alebo 1-,3-,4- alebo S-pyrazolylCCi-Cgjalkylový zvyšok, kde (C]-C6)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (CiCéjalkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
1-,3-,4- alebo 5-pyrazolylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz až trikrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (C]-C6)alkyl, halogén, nitro, amino, mono(Ci-C6)alkylamino, di(CiC6)alkylamino, hydroxy, (Ci-Cgjalkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C6)alkoxykarbonyl, (Ci-Cejalkoxykarbonylamino alebo (CiC6)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (Cé-Cio)aryl alebo (C6-C10)aryl(CiC6)alkyl;
1-,2-,3-,4- alebo 5-pyrrolylový zvyšok alebo 1-,2-,3-,4alebo 5-pyrrolyl(Ci-C6)alkylový zvyšok, kde (Ci-C6)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (CtC6)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
1-,2-,3-,4- alebo 5-pyrrolylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz až štyrikrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (C!-C6)alkyl, halogén, nitro, amino, mono(C]-C6)alkylamino, di(CiC6)alkylamino, hydroxy, (CrC6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C6)alkoxykarbonyl, (Ci-C6)alkoxykarbonylamino alebo (Cj44
C6)alky 1 substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-C]0)aryl alebo (C6-Ci0)aryl(C1C6)alkyl;
l-,3- alebo 5-[ 1,2.4]-triazolylový zvyšok alebo l-,3alebo 5-[ 1.2.4]-triazol(Ci-Cg)alkylový zvyšok, kde (CiCg)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (CiC6)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a l-,3- alebo 5-[l .2.4]-triazolylový zvyšok môže· byť nesubstituovaný alebo raz alebo dvakrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (C]C6)alkyl, halogén, nitro, amino, mono(Ci-C6)alkyIamino, di(CjC6)alkylamino, hydroxy, (Ci-Cg)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-Cô)alkoxykarbonyl, (Ci-C6)alkoxykarbonylamino alebo (C]C6)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (Cg-Cio)aryl alebo (C6-Ci0)aryl(CiC6)alkyl;
1 -,4- alebo 5-[l .2.3]-triazolylový zvyšok alebo l-,4alebo 5-[1.2.3]-triazol(C]-C6)alkylový zvyšok, kde (Cr C6)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (CjC6)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
1-,4- alebo 5-[l ,2.3]-triazolylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo dvakrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (CjC6)alkyl, halogén, nitro, amino, mono(Ci-C6)alkylamino, di(CiC6)alkylamino, hydroxy, (Ci-C6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C6)alkoxykarbonyl, (C!-C6)alkoxykarbonylamino alebo (Cj45
C6)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-Ci0)aryl alebo (C6-C10)aryl(CiC6)alkyl;
1- alebo 5-[lH]-tetrazolylový zvyšok alebo 1- alebo 5[lH]-tetrazol(Ci-C6)alkylový zvyšok, kde (C;-C6)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (Cr C6)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
1- alebo 5-[lH]-tetrazolylový zvyšok môže· byť nesubstituovaný alebo substituovaný skupinami ako atóm vodíka, (Ci-C6)alkyl, halogén, nitro, amino, mono(CiC6)alkylamino, di(Ci-C6)alkylamino, hydroxy, (C!-C6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C6)alkoxykarbonyl, (CiCéjalkoxykarbonylamino alebo (Ci-Cg)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-Ci0)aryl alebo (C6-C]0)aryl(Ci-C6)alkyl;
2- alebo 5-[2H]-tetrazolylový zvyšok alebo 2- alebo 5[2H]-tetrazol(Ci-C6)alkylový zvyšok, kde (C]-C6)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (CiC6)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
2- alebo 5-[2H]-tetrazolylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný skupinami ako atóm vodíka, (Ci-Cô)alkyl, halogén, nitro, amino, mono^C6)alkylamino, di(Ci-C6)alkylamino, hydroxy, (Ci-C6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (C i-C6)alkoxykarbonyl, (C]C6)alkoxykarbonylamino alebo (C[-C6)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-Cio)aryl alebo (C6-Ci0)aryl(C1-C6)alkyl;
2-,4- alebo 6-[1.3.5]-triazinylový zvyšok alebo 2-,4alebo 6-[1.3.5]-triazin(Ci-C6)alkylový zvyšok, kde (CjC6)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (C]C6)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
2-,4- alebo 6-[l .3.5]-triazinylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo dvakrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (Cr Cgjalkyl, halogén, nitro, amino, mono(Cj-Cgjalkvlamino, di(C!C6)alkylamino, hydroxy, (Ci-Cô)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (Ci-C6)alkoxykarbonyl, (Ci-C6)alkoxykarbonylamino alebo (Cr C6)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-Ci0)aryl alebo (C6-Cio)aryl(CiC6)alkyl;
2-,4- alebo 5-oxazolylový zvyšok alebo 2-,4- alebo 5oxazol(Ci-C6)alkylový zvyšok, kde (CrC6)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (CjC6)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
2-,4- alebo 5-oxazolylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo dvakrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (C(C6)alkyl, halogén, nitro, amino, mono(C1-C6)alkylamino, di(Cr C6)alkylamino, hydroxy, (Cj-Cgjalkoxy, benzyloxy, karboxy, (Cj-Céjalkoxykarbonyl, (Ci-C6)alkoxykarbonylamino alebo (Cr C6)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-C10)aryl alebo (C6-C10)aryl(Cr C6)alkyl;
3-,4- alebo 5-izoxazolylový zvyšok alebo 3-,4- alebo 5izoxazol(Ci-C6)alkylový zvyšok, kde (Ci-C6)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (Cr C6)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
3-,4- alebo 5-izoxazolylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo dvakrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (CjC6)alkyl, halogén, nitro, arnino, mono(Ci-C6)alkylamino, di(C]C6)alkylamino, hydroxy, (C]-C6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (CrC6)alkoxykarbonyl, (C1-C6)alkoxykarbonylamino alebo (Cr C6)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-Ci0)aryl alebo (C6-C10)aryl(CiC6)alkyl;
1-,2-,3-,4-,5-,6- alebo 7-indolový zvyšok alebo 1-,2-,3,4-,5-,6- alebo 7-indol(Ci-C6)alkylový zvyšok, kde (Cr Cé)alkylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz alebo viackrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami (Cr C6)alkylom, atómom halogénu alebo skupinou oxy (=0) a
1-,2-,3-,4-,5-,6- alebo 7-indolový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz až šesťkrát substituovaný rovnakými alebo rôznymi skupinami ako atóm vodíka, (Ci-Cé)alkyl, halogén, nitro, arnino, mono(CI-C6)alkylamino, di(C[C6)alkylamino, hydroxy, (Ci-C6)alkoxy, benzyloxy, karboxy, (C]-C6)alkoxykarbonyl, (Ci-CJalkoxykarbonylamino alebo (C]Cô)alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, s výhodou trifluórmetyl, (C6-Ci0)aryl alebo (C6-C10)aryl(CiC6)alkyl.
3. Chinolínový derivát podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že R, Rj, R2, R3, X, Z, P, Q, n a m majú vyššie uvedený význam a R4 znamená fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jednou až piatymi rovnakými alebo rôznymi (C]-C6)alkoxyskupinami, kde susedné atómy kyslíka môžu byť spojené taktiež (C!-C2)alkylénovou skupinou.
4. Chinolínový derivát podľa niektorého z nárokov 1 až 3 vyznačujúci sa tým, že R, Rb R2, R3, X, Z, P, Q, n a m majú vyššie uvedený význam a R4 znamená 3,5-dimetoxyfenyl.
5. Chinolínový derivát podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov vyznačujúci sa tým, že R4 má vyššie uvedený význam a R, R15 R2, R3 znamenajú každý jeden atóm vodíka, Zje atóm kyslíka a X je atóm dusíka, P a Q každý znamenajú dva atómy vodíka (teda -CH2-), m je rovné nule a n znamená celé číslo 2.
6. Chinolínový derivát podľa niektorého z nárokov 1 až 5 vyznačujúci sa tým, že R, Rj, R2, R3 znamenajú každý jeden atóm vodíka, Zje atóm kyslíka, X je atóm dusíka, P a Q každý znamenajú dva atómy vodíka (teda -CH2-), m je rovné nule, n znamená celé číslo 2 a R4 znamená 3,5-dimetoxyfenylový zvyšok.
7. Chinolínový derivát podľa niektorého z nárokov 1 až 6 na použitie ako liečivo.
8. Použitie chinolínového derivátu podľa niektorého z nárokov 1 až 6 na výrobu liečiva na liečenie nádorov u cicavcov.
9. Spôsob výroby chinolínového derivátu podľa niektorého z nárokov 1 až 6 vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať chinolínkarboxylová kyselina so všeobecným vzorcom v ktorom R, Rj, R2, R3 majú vyššie uvedený význam, Z znamená atóm kyslíka alebo síry a Y je odstupujúca skupina ako halogén, hydroxy, (Ci-C6)alkoxy s výhodou metoxy a etoxy, -O-tosyl, -0mesyl alebo imidazolyl, s aminom so všeobecným vzorcom (3) (CH2fo „R4 HN^ X kde R4, X, P, Q, m a n majú vyššie uvedený význam, prípadne s použitím riediaceho činidla a pomocnej látky so súčasnou tvorbou požadovaného chinolínového derivátu.
10. Spôsob liečenia nádorov u cicavcov vyznačujúci sa tým, že sa podá cicavcovi aspoň jeden chinolínový derivát podľa niektorého z nárokov 1 až 6 v dávke účinnej na liečbu nádorov.
11. Liečivo vyznačujúce sa tým, že obsahuje ako účinný podiel chinolínový derivát podľa niektorého z nárokov 1 až 6 prípadne spoločne s obvyklými farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami, prídavnými látkami a nosičmi.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10035928A DE10035928A1 (de) | 2000-07-21 | 2000-07-21 | Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
PCT/EP2001/008261 WO2002008192A1 (de) | 2000-07-21 | 2001-07-18 | Neue heteroaryl-derivate und deren verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK1842003A3 true SK1842003A3 (en) | 2004-10-05 |
Family
ID=7649980
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1842003A SK1842003A3 (en) | 2000-07-21 | 2001-07-18 | Novel heteroaryl derivatives and the use thereof as pharmaceuticals |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US6890926B2 (sk) |
EP (1) | EP1305290A1 (sk) |
JP (1) | JP2004504381A (sk) |
KR (1) | KR20030022287A (sk) |
CN (1) | CN1443171A (sk) |
AR (1) | AR033678A1 (sk) |
AU (2) | AU2001279757B2 (sk) |
BG (1) | BG107508A (sk) |
BR (1) | BR0112589A (sk) |
CA (1) | CA2353369A1 (sk) |
CZ (1) | CZ2003415A3 (sk) |
DE (1) | DE10035928A1 (sk) |
HU (1) | HUP0300838A2 (sk) |
IL (1) | IL153361A0 (sk) |
MX (1) | MXPA02012565A (sk) |
NO (1) | NO20030298D0 (sk) |
NZ (1) | NZ524154A (sk) |
PL (1) | PL358788A1 (sk) |
RU (1) | RU2265602C2 (sk) |
SK (1) | SK1842003A3 (sk) |
TW (1) | TWI228505B (sk) |
WO (1) | WO2002008192A1 (sk) |
ZA (1) | ZA200210180B (sk) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MXPA04012959A (es) * | 2002-06-29 | 2005-05-16 | Zentaris Gmbh | Arilcarbonilpiperacinas y heteroarilcarbonilpiperacinas y su uso para tratamiento de enfermedades de tumor benigno y maligno. |
CN1668604A (zh) * | 2002-07-17 | 2005-09-14 | 赞塔里斯有限公司 | 新颖的蒽衍生物及其作为药物的用途 |
EP1590329A1 (fr) * | 2003-01-28 | 2005-11-02 | Aventis Pharma S.A. | Produits n-aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation |
PE20050226A1 (es) * | 2003-06-04 | 2005-05-18 | Aventis Pharma Sa | Productos aril-heteroaromaticos y composiciones que los contienen |
FR2855825B1 (fr) * | 2003-06-04 | 2008-08-22 | Aventis Pharma Sa | Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation |
EP1706392A2 (en) * | 2004-01-08 | 2006-10-04 | Syngenta Participations AG | Pesticidal heterocyclic dihaloallyl compounds |
DE102004003428A1 (de) * | 2004-01-23 | 2005-08-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue langwirksame Beta-2-Agonisten, und deren Verwendung als Arzneimittel |
FR2871157A1 (fr) * | 2004-06-04 | 2005-12-09 | Aventis Pharma Sa | Produits biaryl aromatiques, compositions les contenant et utilisation |
CN1830964B (zh) * | 2005-03-11 | 2011-06-15 | 中国科学院上海药物研究所 | 4-取代苯氨基-3-硝基喹啉类化合物及其制备方法和用途 |
CA2678577A1 (en) * | 2007-02-26 | 2008-09-04 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic urea and carbamate inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
JP5451611B2 (ja) * | 2007-07-26 | 2014-03-26 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1のサイクリックインヒビター |
AR069207A1 (es) * | 2007-11-07 | 2010-01-06 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1 |
US8440658B2 (en) | 2007-12-11 | 2013-05-14 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic urea inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
TW200934490A (en) * | 2008-01-07 | 2009-08-16 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
CA2712500A1 (en) * | 2008-01-24 | 2009-07-30 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic carbazate and semicarbazide inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
EP2252598A2 (en) * | 2008-02-11 | 2010-11-24 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | 1,3-oxazepan-2-one and 1,3-diazepan-2-one inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
JP5730021B2 (ja) * | 2008-02-15 | 2015-06-03 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1の阻害剤としてのシクロアルキルラクタム誘導体 |
JP5538356B2 (ja) * | 2008-03-18 | 2014-07-02 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型の阻害剤 |
JP5538365B2 (ja) | 2008-05-01 | 2014-07-02 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1の環状阻害剤 |
EP2291371B1 (en) | 2008-05-01 | 2015-06-10 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
EP2300461B1 (en) * | 2008-05-01 | 2013-04-17 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
JP5451752B2 (ja) * | 2008-05-01 | 2014-03-26 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1の環状インヒビター |
WO2010127237A2 (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
WO2010010157A2 (en) | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | INHIBITORS OF 11beta-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1 |
EP2687525B1 (en) | 2008-07-25 | 2015-09-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Cyclic inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
JP5679997B2 (ja) | 2009-02-04 | 2015-03-04 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1の環状阻害剤 |
TW201039034A (en) * | 2009-04-27 | 2010-11-01 | Chunghwa Picture Tubes Ltd | Pixel structure and the method of forming the same |
MA33216B1 (fr) | 2009-04-30 | 2012-04-02 | Boehringer Ingelheim Int | Inhibiteurs cycliques de la 11béta-hydroxysteroïde déshydrogénase 1 |
US8927539B2 (en) | 2009-06-11 | 2015-01-06 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3-oxazinan-2-one structure |
US8883778B2 (en) | 2009-07-01 | 2014-11-11 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
JP5860042B2 (ja) | 2010-06-16 | 2016-02-16 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 置換5、6及び7員複素環、そのような化合物を含有する医薬及びそれらの使用 |
EP2585444B1 (en) | 2010-06-25 | 2014-10-22 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Azaspirohexanones as inhibitors of 11-beta-hsd1 for the treatment of metabolic disorders |
CA2813671A1 (en) | 2010-11-02 | 2012-05-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders |
WO2018033918A1 (en) * | 2016-08-18 | 2018-02-22 | Vidac Pharma Ltd. | Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions and methods of use thereof |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4656174A (en) * | 1982-07-24 | 1987-04-07 | Pfizer Inc. | Quinoline therapeutic agents |
FR2538388B1 (fr) | 1982-12-24 | 1985-06-21 | Pharmuka Lab | Nouveaux derives de naphtalene- ou azanaphtalenecarboxamide, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme medicaments |
EP0318235A3 (en) * | 1987-11-25 | 1991-05-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Paf antagonist, 1,4-disubstituted piperazine compounds and production thereof |
AU646519B2 (en) | 1990-10-10 | 1994-02-24 | Schering Corporation | Pyridine and pyridine N-oxide derivatives of diaryl methyl piperidines or piperazines, and compositions and methods of use thereof |
JPH09500109A (ja) * | 1993-06-18 | 1997-01-07 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | ファルネシル蛋白質トランスフェラーゼの阻害剤 |
WO1997044036A1 (en) * | 1996-05-20 | 1997-11-27 | Darwin Discovery Limited | Quinoline carboxamides as tnf inhibitors and as pde-iv inhibitors |
WO1997044329A1 (en) | 1996-05-20 | 1997-11-27 | Teijin Limited | Diarylalkyl cyclic diamine derivatives as chemokine receptor antagonists |
PL325341A1 (en) * | 1996-06-29 | 1998-07-20 | Samjin Pharmaceutical Co | Derivatives od piperazine and method of obtaining them |
US5861395A (en) | 1996-09-13 | 1999-01-19 | Schering Corporation | Compounds useful for inhibition of farnesyl proteins transferase |
FR2753706B1 (fr) | 1996-09-20 | 1998-10-30 | Nouvelles amines cycliques n-substituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
EP0957100B1 (en) * | 1997-07-07 | 2004-10-27 | Kowa Co., Ltd. | Diamine derivatives and pharmaceutical containing the same |
DE19743435A1 (de) | 1997-10-01 | 1999-04-08 | Merck Patent Gmbh | Benzamidinderivate |
CN1261098C (zh) * | 1998-08-28 | 2006-06-28 | 西奥斯股份有限公司 | p38-α激酶的抑制剂 |
AU3248600A (en) | 1999-03-03 | 2000-09-21 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferases |
DE10035927A1 (de) * | 2000-07-21 | 2002-03-07 | Asta Medica Ag | Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel |
US6610274B1 (en) * | 2000-12-22 | 2003-08-26 | Wallace J. Gardner | Anti-inflammatory composition comprising tetracycline |
-
2000
- 2000-07-21 DE DE10035928A patent/DE10035928A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-07-18 PL PL01358788A patent/PL358788A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-07-18 JP JP2002514099A patent/JP2004504381A/ja active Pending
- 2001-07-18 NZ NZ524154A patent/NZ524154A/en unknown
- 2001-07-18 HU HU0300838A patent/HUP0300838A2/hu unknown
- 2001-07-18 AU AU2001279757A patent/AU2001279757B2/en not_active Ceased
- 2001-07-18 BR BR0112589-3A patent/BR0112589A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 MX MXPA02012565A patent/MXPA02012565A/es unknown
- 2001-07-18 EP EP01957978A patent/EP1305290A1/de not_active Withdrawn
- 2001-07-18 SK SK1842003A patent/SK1842003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-07-18 AU AU7975701A patent/AU7975701A/xx active Pending
- 2001-07-18 RU RU2003105278/04A patent/RU2265602C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 KR KR10-2003-7000707A patent/KR20030022287A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-07-18 WO PCT/EP2001/008261 patent/WO2002008192A1/de not_active Application Discontinuation
- 2001-07-18 IL IL15336101A patent/IL153361A0/xx unknown
- 2001-07-18 CZ CZ2003415A patent/CZ2003415A3/cs unknown
- 2001-07-18 CN CN01813158A patent/CN1443171A/zh active Pending
- 2001-07-20 AR ARP010103481A patent/AR033678A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-07-20 US US09/910,141 patent/US6890926B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-20 CA CA002353369A patent/CA2353369A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-23 TW TW090117947A patent/TWI228505B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-12-17 ZA ZA200210180A patent/ZA200210180B/xx unknown
-
2003
- 2003-01-20 NO NO20030298A patent/NO20030298D0/no unknown
- 2003-01-30 BG BG107508A patent/BG107508A/bg unknown
- 2003-11-14 US US10/713,859 patent/US7056912B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-12-19 US US10/741,310 patent/US6936615B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-04-14 US US11/105,622 patent/US7026310B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-14 US US11/152,599 patent/US20050245523A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2001279757B2 (en) | 2005-05-26 |
MXPA02012565A (es) | 2003-09-22 |
CN1443171A (zh) | 2003-09-17 |
NO20030298L (no) | 2003-01-20 |
RU2265602C2 (ru) | 2005-12-10 |
US6890926B2 (en) | 2005-05-10 |
ZA200210180B (en) | 2003-02-12 |
US6936615B2 (en) | 2005-08-30 |
AU7975701A (en) | 2002-02-05 |
NO20030298D0 (no) | 2003-01-20 |
US20040132747A1 (en) | 2004-07-08 |
HUP0300838A2 (hu) | 2003-07-28 |
DE10035928A1 (de) | 2002-03-07 |
CA2353369A1 (en) | 2002-01-21 |
US7056912B2 (en) | 2006-06-06 |
NZ524154A (en) | 2005-02-25 |
US20050176744A1 (en) | 2005-08-11 |
IL153361A0 (en) | 2003-07-06 |
JP2004504381A (ja) | 2004-02-12 |
BG107508A (bg) | 2003-09-30 |
BR0112589A (pt) | 2003-05-20 |
EP1305290A1 (de) | 2003-05-02 |
CZ2003415A3 (cs) | 2004-05-12 |
WO2002008192A1 (de) | 2002-01-31 |
AR033678A1 (es) | 2004-01-07 |
US20020103214A1 (en) | 2002-08-01 |
US7026310B2 (en) | 2006-04-11 |
PL358788A1 (en) | 2004-08-23 |
US20050245523A1 (en) | 2005-11-03 |
KR20030022287A (ko) | 2003-03-15 |
US20040097530A1 (en) | 2004-05-20 |
TWI228505B (en) | 2005-03-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK1842003A3 (en) | Novel heteroaryl derivatives and the use thereof as pharmaceuticals | |
RU2267488C2 (ru) | Производные акридина, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
SK1942003A3 (en) | Novel heteroaryl derivatives and use thereof as anti-tumour agents | |
RU2262339C2 (ru) | Производные индолил-3-глиоксиловой кислоты - соединения, обладающие противоопухолевой активностью, фармацевтическая композиция, противоопухолевое средство (варианты) | |
HU219238B (en) | Cyclic polyamines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same | |
CN101774993A (zh) | 白杨素含氮衍生物及其制备方法和用途 | |
RU2270196C9 (ru) | Производные индола, способ их получения, лекарственное средство и способ ингибирования роста опухолевых клеток | |
AU598878B2 (en) | Quinoline base compound, process for the preparation thereof and anticancer agent containing the same as pharmacologically efficacious component | |
SK161199A3 (en) | Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors | |
KR100549631B1 (ko) | 시아노구아니딘, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 제제 | |
US6300345B1 (en) | Cyanoguanidines as cell proliferation inhibitors | |
CN116082216A (zh) | 一类3-芳基吲哚类KDM1A/HDACs双靶点抑制剂及其制备方法和应用 | |
CN113527195B (zh) | 一类5-芳基烟酰胺类lsd1/hdac双靶点抑制剂、其制备方法及应用 | |
CN108299415B (zh) | 一类喹啉醌衍生物及制备方法和用途 | |
JP2000502988A (ja) | 放射線活性化サイトトキシン療法 | |
US20230157978A1 (en) | Ape/ref1 inhibitors for the treatment of cancer | |
US6303641B1 (en) | Cyanoamidines as cell proliferation inhibitors | |
RU2419431C1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ β-КАРБОЛИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, ИХ ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА, СПОСОБ ИХ СИНТЕЗА, А ТАКЖЕ НОВЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ С ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FC9A | Refused patent application |